JPH0555509B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗不安薬などの医薬として有用ベンゾ
チエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン化合物に関す
る。
〔従来の技術〕
現在、神経症、うつ病や各種疾患における不
安、緊張などの疾病を改善、治療するための抗不
安薬としてジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系
化合物が用いられている。しかしながら、このベ
ンゾジアゼピン化合物はさらに、鎮静作用、筋弛
緩作用、抗痙攣作用、アルコール増強作用、麻酔
増強作用などの薬理作用を有することから、眠
気、ふらつき、注意力・集中力・反射運動能力な
どの低下などが副作用として問題になることが多
い。
このことから近年これら副作用が弱いか、また
はない、より選択的な抗不安薬の開発が進んでい
る。
このような抗不安薬の研究において、脳内ベン
ゾジアゼピン受容体に親和性を示す非ベンゾジア
ゼピン系化合物（特開昭61−40285号など）が提
供されてきているが、依然として作用の選択性が
不十分であるとか、安全性が低いなどの解決すべ
き課題がある。
ところで、縮合ピリダジン化合物が種々の薬理
作用を有していることは公知である。特に国際出
願WO86／01506には抗不安作用をを有する９−
クロロ−２−フエニル−４，4a，５，６−テト
ラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オ
ンなどの化合物が、ヨーロツパ特許出願公開第
124314号明細書および米国特許第4602019号明細
書には強心作用および抗高血圧作用を有する２，
４，4a，５−テトラヒドロ−７−（1H−イミダゾ
ール−１−イル）−3H−インデノ〔１，２−ｃ〕
ピリダジン−３−オンなどの化合物が、またヨー
ロツパ特許出願公開第169443号明細書および米国
特許第4692447号明細書には降圧作用、血管拡張
作用、抗凝集作用、抗血栓作用および細胞防御作
用を有する８−アミノ−２−ｎ−ブチル−２，
４，4a，５，６，７−ヘキサヒドロ−3H−ベン
ゾ〔６，７〕シクロヘプテン〔１，２−ｃ〕−ピ
リダジン−３−オンなどの化合物が開示されてい
る。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明者らは選択的かつ安全性の高い非ベンゾ
ジアゼピン系抗不安薬を開発することを目的とし
て、鋭意研究を続けてきた。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らの研究により、選択的で、かつすぐ
れた抗不安作用を有し、さらに低毒性のベンゾチ
エピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン化合物を見出す
に至つた。
本発明は一般式
（式中、R1，R2は同一または異なつて水素、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコ
キシまたはC2-5アルカノイルアミノを、R3は水
素、C1-8アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル、
C2-5アルカノイルオキシ−C1-4アルキル、アリー
ル、アリール−C1-4アルキル、ヘテロアリールま
たは芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-4アル
キル、C1-4アルコキシおよびC2-5アルカノイルア
ミノから選ばれる置換基を１〜３個有するアリー
ル、アリール−C1-4アルキルもしくはヘテロアリ
ールを、ｎは０，１または２を、４位と4a位と
の間の結合―――………は単結合または二重結合を示
す。）
で表わされるベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ダジ
ン化合物に関する。
一般式（）の記号を定義により説明すると、
ハロゲンとはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素を、
C1-4アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル
などを、C1-4アルコキシとはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、第３級ブトキシなどを、C2-5アルカ
ノイルアミノとはアセチルアミノ、プロピオニル
アミノ、ブチリルアミノ、ピバロイルアミノなど
を、ヒドロキシ−C1-4アルキルとはヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、
ヒドロキシブチルなどを、C2-5アルカノイルオキ
シ−C1-4アルキルとはアセトキシメチル、アセト
キシエチル、アセトキシプロピル、アセトキシブ
チル、プロピオニルオキシメチル、プヨピオニル
オキシエチル、プロピオニルオキシプロピル、プ
ロピオニルオキシブチルなどを、C1-8アルキルと
は直鎖または分枝鎖状で、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチル、第
３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチ
ルヘキシルなどを、アリール−C1-4アルキルとは
ベンジル、フエニルエチル、フエニルプロピル、
フエニルブチル、ナフチルメチル、ナフチルエチ
ル、ナフチルプロピル、ナフチルブチルなどを、
アリールとはフエニル、ナフチルなどを、ヘテロ
アリールとは２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、２−フ
リル、３−フリルなどを、芳香環上にハロゲン、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよ
びC2-5アルカノイルアミノから選ばれる置換基を
１〜３個有するアリール、アリール−C1-4アルキ
ルもしくはヘテロアリールとは２−クロロフエニ
ル、３−クロロフエニル、４−クロロフエニル、
３，４−ジクロロフエニル、４−プロモフエニ
ル、４−フルオロフエニル、３−トリフルオロメ
チルフエニル、４−ヒドロキシフエニル、４−ア
ミノフエニル、４−シアノフエニル、４−メチル
フエニル、４−メトキシフエニル、４−アセチル
アミノフエニル、４−プロピオニルアミノフエニ
ル、３，４，５−トリメトキシフエニル、４−ク
ロロベンジル、４−メチルベンジル、２，３−ジ
クロロベンジル、４−メトキシベンジル、４−ヒ
ドロキシベンジル、３，４，５−トリメトキシベ
ンジル、２−（４−クロロフエニル）エチル、４
−（４−クロロフエニル）ブチル、５−クロロ−
２−ピリジル、４，５−ジクロロ−２−ピリジ
ル、５−メチル−２−チエニル、５−メチル−３
−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−ク
ロロ−２−フリルなどを示す。
本発明の化合物（）が不斉炭素原子を有する
場合にはラセミ体混合物または光学異性体の形で
得ることができ、さらに化合物（）が少なくと
も２個の不斉原子を有する場合には、個々のジア
ステレオマーまたはそれらの混合物として得られ
る。本発明はこれらの混合物および個々の異性体
をも包含する。また、本発明は立体異性体をも包
含する。
本発明の好ましい化合物としては２−（４−ク
ロロフエニル）−５，６−ジヒドロ−〔〕ベンゾ
チエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−
オン、10−クロロ−２−（４−クロロフエニル）−
５，６−ジヒドロ−〔〕ベンゾチエピノ〔５，
４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、７−オキ
シド、２−（４−クロロフエニル）−５，６−ジヒ
ドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリ
ダジン−３（2H）−オン・７−オキシド、２−（４
−クロロフエニル）−４，4a，５，６−テトラヒ
ドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリ
ダジン−３（2H）−オン・７−オキシド、２−（４
−クロロフエニル）−10−フルオロ−５，６−ジ
ヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オン、２−（４−クロロフエ
ニル）−10−フルオロ−５，６−ジヒドロ−〔１〕
ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オン・７−オキシド、２−（４−ブロモフ
エニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピ
ノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・
７−オキシド、２−（４−ブロモフエニル）−４，
4a，５，６−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエピ
ノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・
７−オキシド、10−フルオロ−２−（４−フルオ
ロフエニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチ
エピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オ
ン、８−クロロ−２−（４−クロロフエニル）−
５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，
４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７−オキ
シド、10−フルオロ−２−（４−フルオロフエニ
ル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７−
オキシドなどがあげられる。
本発明において一般式（）の化合物は、たと
えば以下に示す方法によつて合成することができ
る。
方法 (i)
一般式
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表わされる化合物と、一般式
R3−NHNH2 ()
（式中、R3は前記と同義である。）
で表わされるヒドラジン誘導体またはその水和物
あるいは酸化加塩とを反応させて得られる一般式
（式中、各記は前記と同義である。）
で表わされる化合物を閉環反応に付す方法。
反応は適当な溶媒、たとえばメタノール、エタ
ノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒
中、５〜20時間加熱還流することにより進行し、
一般式（）および一般式（）の化合物を生ず
る。
一般式（）のヒドラジン誘導体が酸付加塩の
場合、脱酸剤（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなど）の存在下に反応させる。一般式（）
の化合物が得られた場合には、酢酸中５〜10時間
加熱還流することにより一般式（）の化合物を
得ることができる。
方法 (ii)
一般式（）においてｎ＝０の化合物を酸化反
応に付すことにより一般式（）中、ｎ＝１また
は２の化合物、すなわちオキシドまたはジオキシ
ド化合物を合成する方法。
反応は適当な溶媒中、酸化剤（過酢酸、過安息
香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、亜臭素酸ナトリウ
ム・３水和物など）の存在下10〜100℃に１〜10
時間保つことにより進行するが、酢酸溶媒中、過
酸化水素の存在下、室温に１〜５時間保つとｎ＝
１の化合物が優先的に得られ、30〜100℃に２〜
10時間保つことによりｎ＝２の化合物が得られ
る。
方法 (iii)
一般式（）においてR3が水素である化合物
と一般式
R4−Ｘ ()
〔式中、R4はC1-8アルキル、ヒドロキシ−
C1-4アルキル、C2-5アルカノイルオキシ−C1-4ア
ルキル、アリール−C1-4アルキルまたは芳香環上
に置換基を有するアリール−C1-4アルキルを、Ｘ
は反応活性な原子または基（塩素、臭素などのハ
ロゲンまたはメタンスルホニルオキシ、トリエン
スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシな
ど）を示す。〕
で表わされる化合物を反応させ、R3がC1-8アル
キル、ヒドロキシ−C1-4アルキル、C2-5アルカノ
イルオキシ−C1-4アルキル、アリール−C1-4アル
キルまたは芳香環上に置換基を有するアリール−
C1-4アルキルである化合物を製造する方法。
反応は適当な溶媒、たとえばベンゼ、トルエ
ン、キシレンなどの非極性溶媒、あるいはＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの
極性溶媒中、脱酸剤（水素化ナトリウム、ナトリ
ウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
など）の存在下、０〜50℃で１〜10時間保つこと
により進行する。
方法 (iv)
一般式（）において４位と4a位との間の結
合が二重結合である場合は、その結合部位が単結
合である化合物に酢酸溶媒中、臭素を滴下するこ
とにより〔ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケ
ミストリー（J.Med.Chem）第14巻、262頁
（1971年）〕合成することができる。反応は酢酸溶
媒中、１〜1.5倍モル量の臭素を20〜60℃で適下
すると好適に進行する。
また、４位と4a位との間の結合が二重結合で
ある一般式（）の化合物はその結合部位が単結
合である化合物にナトリウム−ｍ−ニトロベンゼ
ンスルホネート（Bachmann法、英国特許第
1168291号明細書）を反応させることによつても
も合成することができる。
方法 (v)
上記方法(i)から(iv)により得られた化合物の基
R1，R2または基R3のの置換基を、通常の有機化
学的手法によつて他の基に交換する方法。
そのような方法としては、たとえばニトロ基を
アミノ基に還元する方法、アミノ基を低級アルカ
ノイル化する方法またはアミノ基をシアノ基に変
換する方法（ザンドマイヤー反応、ガツターマン
反応など）があげられる。
このようにして得られる本発明化合物は再結晶
法、カラムクロマト法などの常法により単離精製
することができる。
得られる生成物ががラセミ体であるときは、た
とえば光学活性な酸との塩の分別再結晶により、
もしくは光学活性な担体を充填したカラムをを通
すことにより所望の光学異性体に分割することが
できる。個々のジアステレオマーは分別結晶化、
クロマトグラフイーなどの手段によつて分離する
ことができる。これらは光学活性な原料化合物な
どを用いることによつても得られる。また、立体
異性体は再結晶法、カラムクロマト法などにより
単離することができる。
次に、本発明に包含される実施例記載以外の化
合物をを以下に例示する。
◎10ーフルオロ−２−（４−メトキシフエニル）−
４，4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾ
チエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）
−オン
◎８ークロロ−２−（４−メチルフエニル）−４，
4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オ
ン
◎８−クロロ−２−（４−クロロフエニル）−４，
4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オ
ン
◎９−クロロ−２−（４−クロロフエニル）−４，
4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オ
ン
◎９−クロロ−２−（４−メチルフエニル）−４，
4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オ
ン
◎２−（４−クロロフエニル）−10−メトキシ−
４，4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾ
チエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）
−オン
◎10−メトキシ−２−（４−クロロフエニル）−
４，4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾ
チエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）
−オン
◎10−ヒドロキシ−２−（４−メチルフエニル）−
４，4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾ
チエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）
−オン
◎10−ニトロ−４，4a，５，６−テトラヒドロ
〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジ
ンー３（2H）−オン
◎10−ニトロ−２−フエニル−４，4a，５，６
−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４
ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎10−アミノ−４，4a，５，６−テトラヒドロ
〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジ
ンー３（2H）−オン
◎10−アミノ−２−フエニル−４，4a，５，６
−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４
ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎10−シアノ−４，4a，５，６−テトラヒドロ
〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジ
ンー３（2H）−オン
◎10−アセチルアミノ−４，4a，５，６−テト
ラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）
ピリダジンー３（2H）−オン
◎10−アセチルアミノ−２−フエニル−４，4a，
５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎２−（２−ヒドロキシエチル）−４，4a，５，
６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，
４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎２−（３−アセトキシプロピル）−４，4a，５，
６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，
４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎２−（１−アセトキシブチル）−４，4a，５，
６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，
４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎２−ブチル−４，4a，５，６−テトラヒドロ
〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジ
ンー３（2H）−オン
◎２−ヘキシル−４，4a，５，６−テトラヒド
ロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダ
ジンー３（2H）−オン
◎２−（３−トリフルオロメチルフエニル）−４，
4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オ
ン
◎２−（−ヒドロキシフエニル）−４，4a，５，
６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，
４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎２−（４−ニトロフエニル）−４，4a，５，６
−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４
ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎２−（４−アミノフエニル）−４，4a，５，６
−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４
ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎２−（４−シアノフエニル）−４，4a，５，６
−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４
ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎２−（４−アセチルアミノフエニル）−４，4a，
５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎２−（４−プロピオニルアミノフエニル）−４，
4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オ
ン
◎２−ベンジル−４，4a，５，６−テトラヒド
ロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダ
ジンー３（2H）−オン
◎２−（４−クロロベンジル）−４，4a，５，６
−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４
ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎２−（４−チルベンジル）−４，4a，５，６−
テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ー
ｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎２−（２−フエニルチル）−４，4a，５，６−
テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ー
ｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎２−（４−フエニルブチル）−４，4a，５，６
−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４
ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎８，10−ジメチル−２−フエニル−４，4a，
５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎２−（４−クロロフエニル）−８，10−ジメチル
−４，4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３
（2H）−オン
◎８，10−ジメチル−４，4a，５，６−テトラ
ヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピ
リダジンー３（2H）−オン
◎８，11−ジメチル−４，4a，５，６−テトラ
ヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピ
リダジンー３（2H）−オン
◎８，11−ジメチル−２−フエニル−４，4a，
５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎２−（５−メチル−２−チエニル）−４，4a，
５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎２−（５−メチル−３−チエニル）−４，4a，
５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン
◎２−（５−メチル−２−チエニル）−５，６−ジ
ヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン
◎２−（５−メチル−２−チエニル）−５，６−ジ
ヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン
◎２−（５−メチル−２−チエニル）−５，６−ジ
ヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン・７−オキシド
◎２−（５−メチル−３−チエニル）−５，６−ジ
ヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン・７−オキシド
◎２−（５−メチル−２−チエニル）−４，4a，
５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン・
７，７−ジオキシド
◎２−（５−メチル−３−チエニル）−４，4a，
５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン・
７，７−ジオキシド
◎２−（５−メチル−２−チエニル）−５，６−ジ
ヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン・７，７−ジオキ
シド
◎２−（５−メチル−３−チエニル）−５，６−ジ
ヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン・７，７−ジオキ
シド
本発明における一般式（）の化合物は文献未
載の新規化合物であり、たとえば一般式
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表わされる化合物に、アセトン中、ヨウ化メチ
ルを加え、室温で２〜５時間保持することによつ
て第４級アンモニウム化合物とする。これをメタ
ノールあるいはジメチルホルムアミド中、シアン
化カリウムまたはシアン化ナトリウムを加えて、
40〜50℃で４〜８時間反応させて一般式
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表わされるシアノ体とし、さらに酢酸および濃
塩酸を加え、80〜100℃で８〜10時間保つことに
よつて、一般式
（式中、各記号は前記と同義である。）
の化合物が得られる。
参考までに化合物（′）の代表例を物理恒数
とともに示す。
◎５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピン−４−酢酸、融点164〜
167℃
◎７−クロロ−５−オキシ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−〔１〕ベンゾチエピン−４−酢酸、
融点203〜205℃
◎７−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエピン−４−酢
酸、融点191〜193℃
◎７−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−〔１〕ベンゾチエピン−４−酢酸、
融点200〜202℃
〔作用および発明の効果〕
以下に本発明化合物の有用性を説明するため
に、薬理作用を実験方法とともに示す。
試験に用いた化合物は次の通りである。
化合物Ａ：２−（４−クロロフエニル）−５，６
−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン
化合物Ｂ：10−クロロ−２−（４−クロロフエ
ニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７−
オキシド
化合物Ｃ：２−（４−クロロフエニル）−５，６
−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン・７−オキシド
化合物Ｄ：２−（４−クロロフエニル）−４，
4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピ
ノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン・
７−オキシド
化合物Ｅ：２（４−クロロフエニル）−10フルオ
ロ−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン
化合物Ｆ：２−（４−クロロフエニル）−10−フ
ルオロ−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピ
ノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・
７−オキシド
化合物Ｇ：２−（４−ブロモフエニル）−５，６
−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン・７−オキシド
化合物Ｈ：２−（４−ブロモフエニル）４，
4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピ
ノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン・
７−オキシド
化合物Ｉ：10−フルオロ−２−（４−フルオロ
フエニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン
化合物Ｊ：８−クロロ−２−（４−クロロフエ
ニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７−
オキシド
実験例 １
ベンゾジアゼピン受容体に対する置換能
特異的ベンゾジアゼピン受容体結合力試験をを
ライフ・サイエンス（Life Science）第20巻、
2101頁（1977年）の方法に準じて行なつた。
９〜10週令のウイスター系雄性ラツトの大脳皮
質より粗シナプトソーム画分を分離し、120mM
塩化ナトリウムおよび5mM塩化カリウムを含む
50mMトリス−塩酸緩衝液（PH7.4）に懸濁して
実験に用いた。次に、シナプトソーム懸濁液に数
種類の濃度の試験化合物とトリチウム化ジアゼパ
ム（最終濃度2nM）を加え、０℃で20分間反応
させた。その後、この懸濁液をホワツトマン
（Whatman）GF／Ｂグラスフアイバーフイルタ
ーで濾過し、上記緩衝液でフイルターを洗つた
後、フイルター上に残つた放射能活性を液体シン
チレーシヨンカウンターで測定した。
特異的結合量は、総結合量から10-6Mの非放射
性ジアゼパムの存在下で得られた結合量を差し引
いた値とした。試験化合物のベンゾジアゼピン受
容に対する親和力は、トリチウム化ジアゼパムを
その結合部位から置換する能力によつて評価され
るものであり、Ki値で表わされる。
第１表に試験結果を示す。
実験例 ２
抗ビククリン作用
ライフ・サイエンス（Life Science）第21巻、
1779頁（1977年）の方法に準じて抗ビククリン作
用試験を行つた。
体重20〜28gの雄性ddYマウスを１群７〜14匹
として使用した。試験化合物を経口投与して１時
間後に、（＋）ビククリン0.6mg／Kgを静脈内投与
し５分以内の強直性伸展痙攣の発現の有無を調
べ、50％有効濃度（ED50値）を求めた。
第１表に試験結果を示す。
[Industrial Application Field] The present invention relates to benzothiepino[5,4-c]pyridazine compounds useful as pharmaceuticals such as anxiolytics. [Prior Art] Currently, benzodiazepine compounds such as diazepam are used as anxiolytic drugs to improve and treat diseases such as neurosis, depression, and anxiety and tension in various diseases. However, benzodiazepine compounds also have pharmacological effects such as sedation, muscle relaxation, anticonvulsant effects, alcohol-enhancing effects, and anesthesia-enhancing effects, which can lead to problems such as drowsiness, light-headedness, attention, concentration, and reflex movement ability. Decreased blood pressure is often a problem as a side effect. For this reason, in recent years there has been progress in the development of more selective anxiolytic drugs that have weak or no side effects. In research into such anxiolytics, non-benzodiazepine compounds (such as Japanese Patent Application Laid-open No. 61-40285) that show affinity for benzodiazepine receptors in the brain have been provided, but the selectivity of action is still insufficient. There are issues that need to be resolved, such as safety and low safety. By the way, it is known that fused pyridazine compounds have various pharmacological actions. In particular, international application WO86/01506 describes 9-
Compounds such as chloro-2-phenyl-4,4a,5,6-tetrahydrobenzo[h]cinnolin-3(2H)-one have been disclosed in European patent application publication no.
124314 and U.S. Patent No. 4602019 disclose 2, which has cardiotonic and antihypertensive effects.
4,4a,5-tetrahydro-7-(1H-imidazol-1-yl)-3H-indeno[1,2-c]
Compounds such as pyridazin-3-ones have also been shown to have antihypertensive, vasodilating, antiaggregating, antithrombotic, and cytoprotective effects as described in European Patent Application No. 169,443 and US Pat. No. 4,692,447. 8-amino-2-n-butyl-2,
Compounds such as 4,4a,5,6,7-hexahydro-3H-benzo[6,7]cycloheptene[1,2-c]-pyridazin-3-one are disclosed. [Problems to be Solved by the Invention] The present inventors have continued intensive research with the aim of developing a selective and highly safe non-benzodiazepine anxiolytic drug. [Means for Solving the Problems] Through research conducted by the present inventors, we have discovered a benzothiepino[5,4-c]pyridazine compound that has selective and excellent anxiolytic effects and is low in toxicity. . The present invention is based on the general formula (In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 2-5 alkanoylamino, R 3 is hydrogen, C 1-8 alkyl, hydroxy-C 1-4 alkyl,
C 2-5 alkanoyloxy-C 1-4 alkyl, aryl, aryl-C 1-4 alkyl, heteroaryl or halogen on the aromatic ring, trifluoromethyl,
Aryl, aryl-C 1-4 alkyl or heteroaryl having 1 to 3 substituents selected from hydroxy, amino, nitro, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy and C 2-5 alkanoylamino , n represents 0, 1 or 2, and the bond between the 4th and 4a positions represents a single bond or a double bond. ) It relates to a benzothiepino[5,4-c]dazine compound represented by: To explain the symbols in the general formula () by definition,
Halogens include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
C 1-4 alkyl refers to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, etc., and C 1-4 alkoxy refers to methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy. C 2-5 alkanoylamino means acetylamino, propionylamino, butyrylamino, pivaloylamino, etc. Hydroxy-C 1-4 alkyl means hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl,
Hydroxybutyl, etc., C 2-5 alkanoyloxy-C 1-4 alkyl includes acetoxymethyl, acetoxyethyl, acetoxypropyl, acetoxybutyl, propionyloxymethyl, propionyloxyethyl, propionyloxypropyl, propionyloxybutyl, etc. , C 1-8 alkyl is a straight or branched chain, and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, 2 -ethylhexyl, etc., aryl-C 1-4 alkyl means benzyl, phenylethyl, phenylpropyl,
Phenylbutyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl, naphthylbutyl, etc.
Aryl refers to phenyl, naphthyl, etc.; heteroaryl refers to 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.
Halogen, pyridyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, etc. on the aromatic ring,
Aryl, aryl-C 1-4 alkyl having 1 to 3 substituents selected from trifluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy and C 2-5 alkanoylamino Or heteroaryl is 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl,
3,4-dichlorophenyl, 4-promophenyl, 4-fluorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-aminophenyl, 4-cyanophenyl, 4-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-acetylaminophenyl, 4-propionylaminophenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 4-chlorobenzyl, 4-methylbenzyl, 2,3-dichlorobenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-hydroxy Benzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 2-(4-chlorophenyl)ethyl, 4
-(4-chlorophenyl)butyl, 5-chloro-
2-pyridyl, 4,5-dichloro-2-pyridyl, 5-methyl-2-thienyl, 5-methyl-3
-thienyl, 5-chloro-2-thienyl, 5-chloro-2-furyl, etc. When the compound () of the present invention has an asymmetric carbon atom, it can be obtained in the form of a racemic mixture or an optical isomer, and when the compound () has at least two asymmetric atoms, it can be obtained individually. diastereomers or mixtures thereof. The invention also includes mixtures and individual isomers thereof. The present invention also includes stereoisomers. Preferred compounds of the present invention include 2-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-[]benzothiepino[5,4-c]pyridazine-3(2H)-
on, 10-chloro-2-(4-chlorophenyl)-
5,6-dihydro-[]benzothiepino[5,
4-c]pyridazin-3(2H)-one, 7-oxide, 2-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one・7-oxide, 2-(4
-chlorophenyl)-4,4a,5,6-tetrahydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one 7-oxide, 2-(4
-chlorophenyl)-10-fluoro-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one, 2-(4-chlorophenyl)-10-fluoro-5,6- Dihydro-[1]
Benzothiepino[5,4-c]pyridazine-3
(2H)-one 7-oxide, 2-(4-bromophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one
7-oxide, 2-(4-bromophenyl)-4,
4a,5,6-tetrahydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one.
7-oxide, 10-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one, 8-chloro-2- (4-chlorophenyl)-
5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,
4-c]pyridazin-3(2H)-one 7-oxide, 10-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazine- 3 (2H)-on 7-
Examples include oxides. In the present invention, the compound of general formula () can be synthesized, for example, by the method shown below. Method (i) General formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) A compound represented by the general formula R 3 -NHNH 2 () (In the formula, R 3 has the same meaning as above.) A hydrazine derivative or its General formula obtained by reacting with hydrates or oxidized salts (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) A method of subjecting a compound represented by the following to a ring-closing reaction. The reaction proceeds by heating under reflux for 5 to 20 hours in a suitable solvent, such as an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or propanol.
This gives rise to compounds of general formula () and general formula (). When the hydrazine derivative of general formula () is an acid addition salt, deoxidizing agents (sodium acetate, potassium acetate,
react in the presence of sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.). General formula ()
When a compound of general formula () is obtained, a compound of general formula () can be obtained by heating under reflux in acetic acid for 5 to 10 hours. Method (ii) A method of synthesizing a compound where n=1 or 2 in the general formula (), that is, an oxide or dioxide compound, by subjecting the compound where n=0 in the general formula () to an oxidation reaction. The reaction is carried out in an appropriate solvent in the presence of an oxidizing agent (peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, sodium bromite trihydrate, etc.) at 10 to 100°C for 1 to 10 min.
It progresses by keeping it for a while, but if it is kept at room temperature in an acetic acid solvent in the presence of hydrogen peroxide for 1 to 5 hours, n=
Compound 1 was preferentially obtained and
By holding for 10 hours, a compound with n=2 is obtained. Method (iii) Compounds in which R 3 is hydrogen in general formula () and general formula R 4 -X () [wherein R 4 is C 1-8 alkyl, hydroxy-
C 1-4 alkyl, C 2-5 alkanoyloxy-C 1-4 alkyl, aryl-C 1-4 alkyl or aryl-C 1-4 alkyl having a substituent on the aromatic ring,
represents a reactive atom or group (halogen such as chlorine, bromine, methanesulfonyloxy, trienesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, etc.). ] A compound represented by is reacted, and R 3 is C 1-8 alkyl, hydroxy-C 1-4 alkyl, C 2-5 alkanoyloxy-C 1-4 alkyl, aryl-C 1-4 alkyl, or on an aromatic ring. Aryl having a substituent on -
A method of producing a compound that is C 1-4 alkyl. The reaction may be carried out in a suitable solvent, such as nonpolar solvents such as benzene, toluene, xylene, or N,N
- in a polar solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a deoxidizing agent (sodium hydride, sodium amide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.) at 0 to 50°C. It progresses by keeping it for 10 hours. Method (iv) When the bond between the 4-position and the 4a-position in the general formula () is a double bond, by dropping bromine in an acetic acid solvent to a compound in which the bonding site is a single bond.・Of Medicinal Chemistry (J.Med.Chem) Vol. 14, p. 262 (1971)] can be synthesized. The reaction proceeds suitably when 1 to 1.5 times the molar amount of bromine is added dropwise at 20 to 60°C in an acetic acid solvent. In addition, the compound of the general formula () in which the bond between the 4-position and the 4a-position is a double bond is replaced by sodium-m-nitrobenzenesulfonate (Bachmann method, British patent No.
1168291)). Method (v) Groups of compounds obtained by methods (i) to (iv) above.
A method of replacing a substituent of R 1 , R 2 or group R 3 with another group by a conventional organic chemical method. Such methods include, for example, a method of reducing a nitro group to an amino group, a method of converting an amino group to a lower alkanoyl group, or a method of converting an amino group to a cyano group (Sandmeyer reaction, Gatterman reaction, etc.). The compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified by conventional methods such as recrystallization and column chromatography. When the product obtained is a racemate, for example, by fractional recrystallization of a salt with an optically active acid,
Alternatively, it can be separated into desired optical isomers by passing it through a column packed with an optically active carrier. Individual diastereomers are fractionally crystallized,
It can be separated by means such as chromatography. These can also be obtained by using optically active raw material compounds. Furthermore, stereoisomers can be isolated by recrystallization, column chromatography, and the like. Next, compounds other than those described in the Examples included in the present invention are illustrated below. ◎10-fluoro-2-(4-methoxyphenyl)-
4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazine-3(2H)
-one◎8-chloro-2-(4-methylphenyl)-4,
4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one ◎8-chloro-2-(4-chlorophenyl)-4,
4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one ◎9-chloro-2-(4-chlorophenyl)-4,
4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one ◎9-chloro-2-(4-methylphenyl)-4,
4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one ◎2-(4-chlorophenyl)-10-methoxy-
4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazine-3(2H)
-one◎10-methoxy-2-(4-chlorophenyl)-
4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazine-3(2H)
-one◎10-hydroxy-2-(4-methylphenyl)-
4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazine-3(2H)
-one◎10-nitro-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one◎10-nitro-2-phenyl-4,4a,5,6
-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4
-c) Pyridazin-3(2H)-one◎10-amino-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one◎10-amino-2-phenyl -4, 4a, 5, 6
-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4
-c) Pyridazin-3(2H)-one◎10-cyano-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one◎10-acetylamino-4, 4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c]
Pyridazin-3(2H)-one ◎10-acetylamino-2-phenyl-4,4a,
5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one ◎2-(2-hydroxyethyl)-4,4a,5,
6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,
4-c) Pyridazine-3(2H)-one ◎2-(3-acetoxypropyl)-4,4a,5,
6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,
4-c) Pyridazine-3(2H)-one ◎2-(1-acetoxybutyl)-4,4a,5,
6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,
4-c) Pyridazin-3(2H)-one ◎2-butyl-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one ◎2-hexyl-4, 4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one ◎2-(3-trifluoromethylphenyl)-4,
4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one◎2-(-hydroxyphenyl)-4,4a,5,
6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,
4-c) Pyridazine-3(2H)-one ◎2-(4-nitrophenyl)-4,4a,5,6
-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4
-c) Pyridazine-3(2H)-one ◎2-(4-aminophenyl)-4,4a,5,6
-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4
-c) Pyridazine-3(2H)-one ◎2-(4-cyanophenyl)-4,4a,5,6
-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4
-c) Pyridazine-3(2H)-one ◎2-(4-acetylaminophenyl)-4,4a,
5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one ◎2-(4-propionylaminophenyl)-4,
4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c) pyridazin-3(2H)-one ◎2-benzyl-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c] Pyridazine-3(2H)-one ◎2-(4-chlorobenzyl)-4,4a,5,6
-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4
-c) Pyridazine-3(2H)-one ◎2-(4-Tylbenzyl)-4,4a,5,6-
Tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one ◎2-(2-phenylthyl)-4,4a,5,6-
Tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one◎2-(4-phenylbutyl)-4,4a,5,6
-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4
-c) Pyridazine-3(2H)-one ◎8,10-dimethyl-2-phenyl-4,4a,
5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one◎2-(4-chlorophenyl)-8,10-dimethyl-4,4a,5,6-tetrahydro[1] Benzothiepino[5,4-c)pyridazine-3
(2H)-one◎8,10-dimethyl-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one◎8,11-dimethyl-4,4a, 5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one ◎8,11-dimethyl-2-phenyl-4,4a,
5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one ◎2-(5-methyl-2-thienyl)-4,4a,
5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one ◎2-(5-methyl-3-thienyl)-4,4a,
5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one ◎2-(5-methyl-2-thienyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4 -c]
Pyridazin-3(2H)-one ◎2-(5-methyl-2-thienyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]
Pyridazin-3(2H)-one ◎2-(5-methyl-2-thienyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]
Pyridazin-3(2H)-one 7-oxide ◎2-(5-methyl-3-thienyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]
Pyridazin-3(2H)-one 7-oxide◎2-(5-methyl-2-thienyl)-4,4a,
5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one.
7,7-dioxide◎2-(5-methyl-3-thienyl)-4,4a,
5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one.
7,7-dioxide◎2-(5-methyl-2-thienyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]
Pyridazin-3(2H)-one 7,7-dioxide ◎2-(5-methyl-3-thienyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]
Pyridazin-3(2H)-one 7,7-dioxide The compound of the general formula () in the present invention is a new compound that has not been described in any literature, for example, the compound of the general formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) Methyl iodide is added in acetone to the compound represented by the formula, and the mixture is kept at room temperature for 2 to 5 hours to obtain a quaternary ammonium compound. Add potassium cyanide or sodium cyanide to this in methanol or dimethylformamide,
React at 40-50℃ for 4-8 hours to obtain the general formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) By adding acetic acid and concentrated hydrochloric acid and keeping it at 80 to 100°C for 8 to 10 hours, the general formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) A compound is obtained. For reference, a representative example of compound (') is shown together with its physical constants. ◎5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
[1] Benzothiepine-4-acetic acid, melting point 164~
167℃ ◎7-chloro-5-oxy-2,3,4,5-tetrahydro-[1]benzothiepine-4-acetic acid,
Melting point 203-205℃ ◎7-Fluoro-5-oxo-2,3,4,5-
Tetrahydro-[1]benzothiepine-4-acetic acid, melting point 191-193°C ◎7-Methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-[1]benzothiepine-4-acetic acid,
Melting point: 200-202°C [Actions and Effects of the Invention] In order to explain the usefulness of the compounds of the present invention, pharmacological actions will be shown below along with experimental methods. The compounds used in the test are as follows. Compound A: 2-(4-chlorophenyl)-5,6
-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]
Pyridazin-3(2H)-one Compound B: 10-chloro-2-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one 7 −
Oxide Compound C: 2-(4-chlorophenyl)-5,6
-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]
Pyridazin-3(2H)-one 7-oxide Compound D: 2-(4-chlorophenyl)-4,
4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one.
7-oxide Compound E: 2(4-chlorophenyl)-10fluoro-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one Compound F: 2-(4-chlorophenyl) )-10-Fluoro-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one.
7-oxide Compound G: 2-(4-bromophenyl)-5,6
-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]
Pyridazin-3(2H)-one 7-oxide Compound H: 2-(4-bromophenyl)4,
4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one.
7-oxide Compound I: 10-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one Compound J: 8- Chloro-2-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one 7-
Oxide experiment example 1 Displacement ability for benzodiazepine receptor Specific benzodiazepine receptor binding strength test was carried out in Life Science Vol. 20,
It was carried out according to the method described on page 2101 (1977). Crude synaptosome fraction was isolated from the cerebral cortex of 9-10 week old Wistar male rats, and 120mM
Contains sodium chloride and 5mM potassium chloride
It was suspended in 50mM Tris-HCl buffer (PH7.4) and used in the experiment. Next, several concentrations of the test compound and tritiated diazepam (final concentration 2 nM) were added to the synaptosome suspension and allowed to react at 0°C for 20 minutes. Thereafter, this suspension was filtered through a Whatman GF/B glass fiber filter, the filter was washed with the above buffer solution, and the radioactivity remaining on the filter was measured using a liquid scintillation counter. The amount of specific binding was determined by subtracting the amount of binding obtained in the presence of 10 -6 M non-radioactive diazepam from the total amount of binding. The affinity of a test compound for accepting benzodiazepines is assessed by its ability to displace tritiated diazepam from its binding site and is expressed as a Ki value. Table 1 shows the test results. Experimental example 2 Anti-bicuculline effect Life Science Vol. 21,
An anti-bicuculline effect test was conducted according to the method described on page 1779 (1977). Male ddY mice weighing 20 to 28 g were used in groups of 7 to 14 mice. One hour after oral administration of the test compound, 0.6 mg/Kg of (+) bicuculline was administered intravenously, and the occurrence of tonic extension convulsion within 5 minutes was examined to determine the 50% effective concentration (ED 50 value). Ta. Table 1 shows the test results.
【表】
実験例 ３
抗不安作用
食餌制限によつて自由摂取時の約80％の体重に
維持した一群８匹の雄性ラツトをスキナー箱
（Skinner−box）内（側面にレバー、床にグリツ
ドが備えられている。）に入れ、レバー押しによ
るミルク取りの訓練を行い、十分な訓練によつて
最終的にレバーを20回押すことにより、１回だけ
0.1mlのミルクを獲得できる（定率強化スケジユ
ール、FR20）まで訓練した。次に、10分間の
FR20によるミルク取りを行わせた（安全期）後、
コンフリクトスケジユールでは５分間高周波の警
告音を与え（警告期）、この警告期に動物がレバ
ーを１回押すとその度にミルクを得られるが、そ
の報酬と同時にクリツドを介して0.3秒間のfoot
shock（AC100V、0.4〜0.8mA）を与えた。安全
期と警告期の反復訓練によつて安全期にのみ安定
した連続レバー押し反応を示し、警告期にはほと
んどレバー押し反応を示さず被シヨツク数が10以
下の動物を試験に供した。
試験化合物の経口投与30分後から安全期（10分
間）と警告期（５分間）を交互に４回くり返し、
安全期レバー押し数（計40分間）および警告期被
シヨツク数（百計20分間）を測定し、対照群に比
較して警告期被シヨツク数の有意な増加が認めら
れる投与量を最小有効量（MED、mg／Kg）とし
て求めた。結果を第２表に示す。
実験例 ４
筋弛緩作用
一群10匹の雄性マウスに試験化合物を経口投与
し、１時間後に毎分11回の速さで回転する直径
2.8cmの回転棒にのせ、１分以内に落下する動物
の匹数を数えた。50％の動物を落下させる試験化
合物の投与量を50％有効投与量（ED50、mg／Kg）
としてプロビツト法により求めた。結果は第２表
に示す。
実験例 ５
麻酔増強作用
26℃の恒温室内に入れておいた一群14匹の雄性
マウスに試験化合物を経口投与し、１時間後にヘ
キソバルビタール40mg／Kgを腹腔内投与した。ヘ
キソバルビタール投与15分および30分後に正向反
射（righting reflex）の消失を試験した。50％の
動物において３秒以上にわたる正向反射を消失さ
せる試験化合物の投与量を50％有効投与量
（ED50、mg／Kg）としてプロビツト法により求め
た。結果は第２表に示す。
実験例 ６
アルコール脱強作用
26℃のの恒温室内に入れておいた一群14匹の雄
性マウスに試験化合物を経口投与し、１時間後に
30％エタノール0.1ml／10gを腹腔内投与した。エ
タノール投与15分および30分後に正向反射の消失
を試験した。50％の動物において３秒以上にわた
り正向反射を消失させる試験化合物の投与量を50
％有効投与量（ED50、mg／Kg）としてプロビツ
ト法により求めた。結果は第２表に示す。[Table] Experimental Example 3 Anxiolytic Effect A group of eight male rats, whose body weight was maintained at approximately 80% of their free intake through dietary restriction, were placed in a Skinner box (with a lever on the side and a grid on the floor). ), and trained to take out milk by pressing the lever, and with sufficient training, finally by pressing the lever 20 times, the milk was removed only once.
The animals were trained until they could obtain 0.1 ml of milk (constant rate reinforcement schedule, FR20). Then, for 10 minutes
After milk was extracted using FR20 (safety period),
In the conflict schedule, a high-frequency warning sound is given for 5 minutes (warning period), and each time the animal presses the lever once during this warning period, it receives milk, but at the same time, a 0.3-second foot is given through the clit as a reward.
A shock (AC100V, 0.4-0.8mA) was applied. Through repeated training in the safety period and warning period, animals that exhibited stable continuous lever pressing responses only during the safety period, showed almost no lever pressing responses during the warning period, and received fewer than 10 shots were subjected to the test. 30 minutes after oral administration of the test compound, a safety period (10 minutes) and a warning period (5 minutes) were repeated four times alternately.
The number of lever presses during the safety period (total of 40 minutes) and the number of shots taken during the warning period (100 minutes total) were measured, and the dose at which a significant increase in the number of shots taken during the warning period was observed compared to the control group was determined as the minimum effective dose. (MED, mg/Kg). The results are shown in Table 2. Experimental Example 4 Muscle Relaxation Effect A test compound was orally administered to a group of 10 male mice, and after 1 hour, the diameter rotated at a speed of 11 times per minute.
The animals were placed on a 2.8 cm rotating rod and the number of animals that fell within 1 minute was counted. The dose of the test compound that causes 50% of the animals to fall is the 50% effective dose ( ED50 , mg/Kg)
was calculated using the probit method. The results are shown in Table 2. Experimental Example 5 Anesthesia Enhancement Effect The test compound was orally administered to a group of 14 male mice kept in a constant temperature room at 26°C, and 1 hour later, 40 mg/Kg of hexobarbital was administered intraperitoneally. Loss of righting reflex was tested 15 and 30 minutes after hexobarbital administration. The dose of the test compound that abolished the righting reflex for 3 seconds or more in 50% of the animals was determined by the probit method as the 50% effective dose (ED 50 , mg/Kg). The results are shown in Table 2. Experimental example 6 Alcohol detonic effect A test compound was orally administered to a group of 14 male mice kept in a constant temperature room at 26°C, and 1 hour later
0.1 ml/10 g of 30% ethanol was administered intraperitoneally. The loss of righting reflex was tested 15 and 30 minutes after ethanol administration. A dose of test compound that abolishes the righting reflex for more than 3 seconds in 50% of animals is
The % effective dose (ED 50 , mg/Kg) was determined by the probit method. The results are shown in Table 2.
【表】
本発明化合物をラツトに投与したところ、300
mg／Kg腹腔内投与および1000mg／Kg経口投与にお
いても死亡例はみられなかつた。
上記した実験を含む種々の薬理実験から、本発
明の一般式（）の化合物はベンゾジアゼピン受
容体に対して高い親和性を示し、ビククリン、ペ
ンチレンテトラゾールなどの化学的痙攣誘発剤に
対する拮抗作用を有し、また、ラツトにおける抗
コンフリクト試験において強い抗不安作用を示す
一方、筋弛緩作用、麻酔増強作用、アルコール増
強作用が弱く、かつ毒性も低いことから、本発明
化合物は安全性が高く、しかも選択的な抗不安薬
として有用であることが明らかになつた。本発明
化合物の有用な対象疾病病名としては、たとえば
自律神経失調症、神経性嘔吐症、神経性皮膚炎、
神経性狭心症、神経性呼吸困難症などあるいは各
種疾患により誘発される不安・緊張などの心身
症、不安神経症が挙げられ、これら疾病の予防・
改善または治療に用いることができる。また、ジ
アゼパムなどの既存抗不安薬の過量投与あるいは
中毒に対する中和剤としても有用である。
さらに、本発明のある種の群の化合物は白血球
貧食能亢進作用、マクロフアージの貧食能亢進作
用および感染防御作用などの薬理作用を有し、生
体防御能亢進剤として有用である。これら作用は
次の方法によつて確認することができる。
実験例 ７
白血球の貧食能に対する作用
シユトツセル（Stossel）らの方法〔ジヤーナ
ル・オブ・クリニカル・インベステイゲーシヨン
（Journal of Clinical Investigation）第51巻、
615頁、1972年〕に準じて行なつた。
ICRマウス（体重30〜35g）にグリコーゲンを
腹腔内投与し、３時間後に腹水白血球を採取し、
５×106個／mlの白血球懸濁液を調製した。この
懸濁液200μに試験化合物を加え、さらに100μ
のマウス血清および100μのイースト死菌
（１×108個／ml）を加え、37℃で20分間反応させ
た。ついで反応液中の約200個の白血球を顕微鏡
（倍率400倍）下で観察し、１個以上のイースト死
菌を貧食した白血球数を計数した。対照の白血球
の貧食率に対し、化合物0.1μM添加時の相対的割
合を求めた。
実験例 ８
マクロフアージの貧食能に対する作用
カゼイン・ナトリウムをラツト腹腔内に投与
し、３〜４日後に腹腔内からマクロフアージを採
取した。貧食能を実験例７と同様に0.1μM添加時
の相対的割合を求た。
実験例 ９
感染防御作用
５週令の雄性ICRマウス（体重23〜27g）にシ
クロホスフアマイド200mg／Kgを腹腔内投与し、
４日後にエシユリシア・コリ（E.coli）０−111
株１×10-8CFUをマウスの皮下に接種した（コ
ントロール群）。同様に薬物投与群はシクロホス
フアマイド投与翌日より３日間、３mg／Kgを経口
投与した。E.coli接種７日後のコントロール群に
対する薬物投与群の生存率を比較した。
本発明化合物を医薬として用いる場合には、製
薬上許容される適宜の賦形剤、担体、希釈剤など
の添加剤と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、シ
ロツプ剤、注射剤、坐剤または散剤などの形態で
投与できる。投与量は、たとえば経口投与の場
合、通常成人１日当り５〜500mg程度であり、こ
れを１回または数回に分けて投与することができ
る。
製剤処方例
本発明の化合物（）10mgを含有する錠剤は次
の処方により調製することができる。
化合物（） 10.0mg
乳 糖 58.5mg
トウモロコシデンプン 25.0mg
結晶セルロース 20.0mg
ポリビニルピロリドンＫ−30 2.0mg
タルク 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
120.0mg
化合物（）をアトマイザーにより粉砕し、平
均粒子径10μ以下の微粉とする。化合物（）、
乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロー
スを練合機中で十分に混合したのち、ポリビニル
ピロリドン糊液を加えて練合する。練合物を200
メツシユの篩を通して造粒し、50℃の熱風乾燥機
中で水分３〜４％となるまで乾燥し、24メツシユ
の篩を通したのち、タルクおよびステアリン酸マ
グネシウムをを混合し、ロータリー式打錠機によ
り、直径８mmの平面杵を用いて打錠する。
（実施例）
以下、本発明を実施例により具体的に説明する
が、本発明はこれらにより何ら限定されるもので
はない。
実施例 １
５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピン−４−酢酸4gをエタノール
50mlに溶解し、フエニルヒドラジン2.0mlを加え、
12時間加熱還流後、溶媒を留去し、酢酸20mlを加
え２時間加熱還流する。溶媒を留去し、水を加え
た後、酢酸エチルで抽出する。水洗後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去する。粗生
成物をカラムクロマトグラフイーにて精製後、得
られた結晶をエタノールから再結晶すると、融点
138〜140℃の、２−フエニル−４，4a，５，６
−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ー
ｃ）ピリダジンー３（2H）−オン2.3gが得られる。
実施例 ２
実施例１で用いたフエニルヒドラジンの代わり
に、ヒドラジンを用いて同様の方法により反応お
よび処理を行なうと、融点198〜200℃の４，4a，
５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オンが得ら
れる。
実施例 ３
実施例１で用いたフエニルヒドラジンの代わり
に、４−クロロフエニルヒドラジンを用いて同様
の方法により反応および処理を行なうと、融点
140〜142℃の２−（４−クロロフエニル）−４，
4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピ
ノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オンが
得られる。
実施例 ４
５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピン−４−酢酸4gをエタノール
100mlに溶解し、４−メトキシフエニルヒドラジ
ン・塩酸塩3.5gおよ酢酸ナトリウム1.8gを加え、
12時間加熱還流後、溶媒を留去し、さらに酢酸20
mlを加え、２時間加熱還流する。ついで、溶媒を
留去し、水を加え酢酸エチルで抽出後、水洗し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去す
る。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフイ
ーにて精製し、さらにエタノールから再結晶する
と、融点143〜145℃の２−（４−メトキシフエニ
ル）−４，4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）
−オン1.9gが得られる。
実施例 ５
実施例４で用いた４−メトキシフエニルヒドラ
ジン・塩酸塩の代わりに、、４−メチルフエニル
ヒドラジン・塩酸塩を用いて同様の方法により反
応および処理を行なうと、融点128〜130℃の２−
（４−メチルフエニル）−４，4a，５，６−テト
ラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピ
リダジンー３（2H）−オンが得られる。
実施例 ６
実施例４で用いた４−メトキシフエニルヒドラ
ジン・塩酸塩の代わりに、３−クロロフエニルヒ
ドラジン・塩酸塩を用いて同様の方法により反応
および処理を行なうと、融点122〜123℃の２−
（３−クロロフエニル）−４，4a，５，６−テト
ラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピ
リダジンー３（2H）−オンが得られる。
実施例 ７
実施例４で用いた４−メトキシフエニルヒドラ
ジン・塩酸塩の代わりに、４−ブロモフエニルヒ
ドラジン・塩酸塩を用いて同様の方法により反応
およ処理を行なうと、融点135〜137℃の２−（４
−ブロモフエニル）−４，4a，５，６−テトラヒ
ドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダ
ジンー３（2H）−オンが得られる。
実施例 ８
実施例４で用いた４−メトキシフエニルヒドラ
ジン・塩酸塩の代わりに、２−クロロフエニルヒ
ドラジン・塩酸塩を用いて同様の方法により反応
および処理を行なうと、融点148〜150℃の２−
（２−クロロフエニル）−４，4a，５，６−テト
ラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピ
リダジンー３（2H）−オンが得られる。
実施例 ９
実施例４で用いた５−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエピン−４−酢
酸の代わりに、７−クロロ−５−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエピ
ン−４−酢酸を用いて同様の方法により反応およ
び処理を行なうと、融点159〜161℃の10−クロロ
−２−（４−メトキシフエニル）−４，4a，５，
６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４
ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オンが得られる。
実施例 10
実施例４で用いた５−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエピン−４−酢
酸の代わりに、７−クロロ−５−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエピ
ン−４−酢酸を用い、さらに４−メトキシフエニ
ルヒドラジン・塩酸塩の代わりに、４−クロロフ
エニルヒドラジン・塩塩酸をを用いて同様の方法
により反応および処理を行なうと、融点141〜143
℃の10−クロロ−２−（４−クロロフエニル）−
４，4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチ
エピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オ
ンが得られる。
実施例 11
実施例10で合成した10−クロロ−２−（４−ク
ロロフエニル）−４，4a，５，６−テトラヒドロ
〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジン
ー３（2H）−オン3.0gを酢酸90mlに溶解し、内温
40〜50℃にて臭素0.4mlを加え、さらに同温にて
30分攪拌後、減圧下に濃縮し水を加える。析出し
た結晶を濾取し、クロロホルムに溶解し、水洗後
無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去す
る。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフイ
ーにて精製後、さらにクロロホルム−メタノール
から再結晶すると、融点215〜217℃の10−クロロ
−２−（４−クロロフエニル）−５，６−ジヒドロ
−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジ
ン−３（2H）−オン2.4gが得られる。
実施例 12
実施例11で用いた10−クロロ−２−（４−クロ
ロフエニル）−４，4a，５，６−テトラヒドロ
〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジン
ー３（2H）−オンの代わりに、２−（４−クロロフ
エニル）−４，4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３
（2H）−オンを用いて同様の方法により反応およ
び処理を行なうと、融点185〜186℃の２−（４−
クロロフエニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）
−オンが得られる。
実施例 13
実施例11で合成した10−クロロ−２−（４−ク
ロロフエニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾ
チエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−
オン2.4gにアセトン300mlおよび水25mlを水、攪
拌下、亜臭素酸ナトリウム・３水和物2.8gを加え
る。室温にて18時間攪拌後、減圧下に濃縮し、水
を加え、析出した結晶濾取し、ジメチルホルムア
ミド−水から再結晶すると、融点239〜241℃（分
解）の10−クロロ−２−（４−クロロフエニル）−
５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，
４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７−オキ
シド1.0gが得られる。
実施例 14
実施例13で用いた10−クロロ−２−（４−クロ
ロフエニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチ
エピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オ
ンの代わりに、実施例12で合成した２−（４−ク
ロロフエニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾ
チエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−
オン用いて同様の方法により反応および処理を行
なうと、融点233〜234℃（分解）の２−（４−ク
ロロフエニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾ
チエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−
オン・７−オキシドが得られる。
実施例 15
実施例13で用いた10−クロロ−２−（４−クロ
ロフエニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチ
エピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オ
ンの代わりに、実施例４で合成した２−（４−メ
トキシフエニル）−４，4a，５，６−テトラヒド
ロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジ
ンー３（2H）−オンを用いて同様の方法により反
応および処理を行なうと、融点203〜205℃（分
解）の２−（４−メトキシフエニル）−４，4a，
５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン・７−
オキシドが得られる。
実施例 16
実施例13で用いた10−クロロ−２−（４−クロ
ロフエニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチ
エピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オ
ンの代わりに、実施例１で合成した２−フエニル
−４，4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾ
チエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−
オンを用いて同様の方法により反応および処理を
行なうと、融点187〜190℃（分解）の２−フエニ
ル−４，4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）
−オン・７−オキシドが得られる。
実施例 17
実施例13で用いた10−クロロ−２−（４−クロ
ロフエニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチ
エピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オ
ンの代わりに、実施例３で合成した２−（４−ク
ロロフエニル）−４，4a，５，６−テトラヒドロ
〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジン
ー３（2H）−オンを用いて同様の方法により反応
および処理を行なうと、融点217〜220℃（分解）
の２−（４−クロロフエニル）−４，4a，５，６
−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ー
ｃ）ピリダジンー３（2H）−オン・７−オキシド
が得られる。
実施例 18
実施例17で得られた２−（４−クロロフエニル）
−４，4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾ
チエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−
オン・７−オキシドをヘキサン−酢酸エチル
（３：１）の混合溶媒を溶出液としてシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより分離、精製し、
第１溶出部から得られる結晶をイソプロピルアル
コールから再結晶すると、融点247〜248℃（分
解）の（4aR*，7S*）−２−（４−クロロフエニ
ル）−４，4a，５，６−テトラヒドロ−〔１〕ベ
ンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３
（2H）−オン・７−オキシドが得られる。また、
第２溶出部から得られる結晶をイソプロピルアル
コールから再結晶すると、融点190〜191℃（分
解）の（4aR*，7R*）−２−（４−クロロフエニ
ル）−４，4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）
−オン・７−オキシドが得られる。
実施例 19
実施例13で用いた10−クロロ−２−（４−クロ
ロフエニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチ
エピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オ
ンの代わりに、実施例10で合成した10−クロロ−
２−（４−クロロフエニル）−４，4a，５，６−
テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ー
ｃ）ピリダジンー３（2H）−オンを用いて同様の
方法により反応および処理を行なうと、融点198
〜202℃（分解）の10−クロロ−２−（４−クロロ
フエニル）−４，4a，５，６−テトラヒドロ
〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジン
ー３（2H）−オン・７−オキシドが得られる。
実施例 20
実施例14で合成した２−（４−クロロフエニル）
−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，
４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７−オキ
シド14gを酢酸200mlに溶解し、攪拌下、室温に
て過酸化水素15mlを加える。さらに50〜55℃にて
２時間攪拌後、反応液を水１にあけ、析出した
結晶を濾取する。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにて精製し、クロロホ
ルム−メタノールから再結晶すると、融点310℃
以上の２−（４−クロロフエニル）−５，６−ジヒ
ドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリ
ダジン−３（2H）−オン・７，７−オキシド9.8g
が得られる。
実施例 21
実施例１で用いた５−オキソー２，３，４，５
−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエピン−４−酢
酸の代わりに、７−フルオロ−５−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエピ
ン−４−酢酸を用い、さらにフエニルヒドラジン
の代わりに、４−クロロフエニルヒドラジンをを
用いて同様の方法により反応および処理を行なう
と、融点141〜142℃の２−（４−クロロフエニル）
−10−フルオロ−４，4a，５，６−テトラヒド
ロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジ
ンー３（2H）−オンが得られる。
実施例 22
実施例11で用いた10−クロロ−２−（４−クロ
ロフエニル）−４，4a，５，６−テトラヒドロ
〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジン
ー３（2H）−オンの代わりに、２−（４−クロロフ
エニル）−10−フルオロ−４，4a，５，６−テト
ラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピ
リダジンー３（2H）−オンを用いて同様の方法に
より反応および処理を行なうと、融点160〜162℃
の２−（４−クロロフエニル）−10−フルオロ−
５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，
４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンが得られる。
実施例 23
実施例22で合成した２−（４−クロロフエニル）
−10−フルオロ−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）
−オン1.8g酢酸20mlに溶解し、室温攪拌下、35％
過酸化水素水1.3mlを加える。さらに同温にて５
時間攪拌後、水を加え、析出した結晶を濾取し、
ジメチルホルムアミド−水から再結晶すると、融
点233〜235℃（分解）の２−（４−クロロフエニ
ル）−10−フルオロ−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベ
ンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オン・７−オキシド1.3gが得られる。
実施例 24
９−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−〔１〕ベンゾチエピン−４−酢酸8g
をブタノール100mlに溶解し、４−クロロフエニ
ルヒドラジン5gを加え、16時間加熱還流する。
溶媒を留去し、残査に酢酸20mlを加え、５時間加
熱還流する。溶媒を留去後、残査に水を加え、酢
酸エチルで抽出する。炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにより精製すると淡褐色油状物質3gを
得る。
このものを酢酸30mlに溶解し、室温下臭素0.41
mlを加え、さらに内温40〜50℃で１時間攪拌す
る。反応終了後、溶媒を減圧にて留去し、残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製
後、エタノールから再結晶すると、融点166〜16
℃の８−クロロ−２−（４−クロロフエニル）−
５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，
４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンが得られる。
実施例 25
実施例24で合成した８−クロロ−２−（４−ク
ロロフエニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾ
チエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−
オン0.9gを酢酸20mlに溶解し、室温にて攪拌下、
35％過酸化水素水0.6mlを加え、さらに同温にて
18時間攪拌する。水を加え、析出する結晶を濾取
し、さらにエタノールで洗浄をくり返すと、融点
217〜219℃（分解）の８−クロロ−２−（４−ク
ロロフエニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾ
チエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−
オン・７−オキシド0.7gが得られる。
実施例 26
４，4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾ
チエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−
オン92gを酢酸920mlに加え、50〜60℃で臭素64g
滴下し、同温に１時間保つ。大量水に注ぎ込み、
生じた結晶を濾取する。塩水、次いでエタノール
で洗浄後乾燥すると、−５，６−ジヒドロ−〔１〕
ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オン85g得る。融点31〜313℃（分解）。
実施例 27
実施例26で得た化合物5gジメチルホルムアミ
ド50mlに溶解し、60℃水素化ナトリウム1.0gを添
加後、30分間攪拌する。35〜40℃でヨウ化メチル
5gを滴下し、同温に１時間保つ。反応液を水に
注ぎ、酢酸エチルにて抽出後、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。濃縮して得た結晶を濾取
し、エタノールから再結晶すると、２−メチル−
５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，
４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン2.8gを得る。
融点139〜140℃。
実施例 28
実施例27のヨウ化メチルの代わりにベンジルク
ロライドを用いると、２−ベンジル−５，６−ジ
ヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オンが得られる。融点190〜
192℃。
実施例 29
実施例27ヨウ化メチルの代わりに４−クロロベ
ンジルクロライドを用いると、２−（４−クロロ
ベンジル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン
が得られる。融点224〜225℃。
実施例 30
実施例27のヨウ化メチルの代わりに臭化ブチル
用いると、２−ブチル−５，６−ジヒドロ−〔１〕
ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オンが得られる。融点108〜110℃。
実施例 31
実施例28で得た化合物5.8g酢酸200mlに溶かし、
35％過酸化水素5gを添加し、室温に５時間保つ。
氷水に注ぎ込み、生じた結晶を濾取し、60％酢酸
水溶液から再結晶すると、２−（４−クロロベン
ジル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７−
オキシド4.2gが得られる。融点207〜209℃（分
解）。
実施例 32
実施例31で得た化合物3.4g酢酸200mlに加え、
45〜50℃にて加熱溶解する。35％過酸化水素水
20gを添加し、同温に３時間保つ。大量の水に注
ぎ込み、生じた結晶を濾取し、水洗後、60％酢酸
水溶液から再結晶すると、２−（４−クロロベン
ジル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７，
７−オキシド2.6g得る。融点238〜239℃（分解）。
上記実施例と同様にして以下の化合物が得られ
る。
実施例 33
２−（４−ブロモフエニル）−５，６−ジヒドロ
−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジ
ン−３（2H）−オン・７−オキシド、融点227℃
（分解）。
実施例 34
10−メチル−４，4a，５，６−テトラヒドロ
〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ーｃ）ピリダジン
ー３（2H）−オン、融点185〜187℃
実施例 35
２−（４−クロロフエニル）−10−メチル−４，
4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピ
ノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン、
融点151〜153℃
実施例 36
10−メチル−２−（４−メチルフエニル）−４，
4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピ
ノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン、
融点164〜166℃
実施例 37
２−（４−ブロモフエニル）−４，4a，５，６
−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４ー
ｃ）ピリダジンー３（2H）−オン・７−オキシド、
融点227〜229℃（分解）
実施例 38
２−（４−ブロモフエニル）−５，６−ジヒドロ
−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジ
ン−３（2H）−オン、融点199〜201℃
実施例 39
２−（４−クロロフエニル）−10−メチル−５，
６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、融点182〜184
℃
実施例 40
２−（４−クロロフエニル）−10−メチル−５，
６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７−オキシド、
融点237〜239℃（分解）
実施例 41
10−フルオロ−２−（４−フルオロフエニル）−
４，4a，５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチ
エピノ〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オ
ン、融点175〜177℃
実施例 42
10−フルオロ−２−（４−フルオロフエニル）−
５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，
４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、融点169〜
171℃
実施例 43
10−フルオロ−２−（４−フルオロフエニル）−
５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，
４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７−オキ
シド、融点227〜229℃（分解）
実施例 44
２−（４−フルオロフエニル）−４，4a，５，
６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４
ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン、融点146〜
147℃
実施例 45
２−（４−フルオロフエニル）−５，６−ジヒド
ロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン、融点163〜165℃
実施例 46
２−（４−フルオロフエニル）−５，６−ジヒド
ロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン・７−オキシド、融点225〜
226℃（分解）
実施例 47
２−（３，４−ジクロロフエニル）−４，4a，
５，６−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４ーｃ）ピリダジンー３（2H）−オン、融点
134〜136℃
実施例 48
10−フルオロ−２−（３，４−ジクロロフエニ
ル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、融点
156〜157℃
実施例 49
10−フルオロ−２−（３−トリフルオロメチル
フエニル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オ
ン・７−オキシド、融点203〜204℃（分解）
実施例 50
10−フルオロ−２−（３，４−ジクロロフエニ
ル）−５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、７，
７−ジオキシド、融点253〜255℃（分解）
実施例 51
８−クロロ−２−（４−クロロフエニル）−５，
６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７，７−ジオ
キシド、融点219〜220℃（分解）
本発明を上述の明細書およびそれに包含される
実施例で十分に説明したが、これらは本発明の精
神と範囲に反することなく種々に変更、修飾する
ことができる。[Table] When the compound of the present invention was administered to rats, 300
No deaths were observed with mg/Kg intraperitoneal administration or 1000 mg/Kg oral administration. Various pharmacological experiments, including those described above, have shown that the compound of the general formula () of the present invention exhibits high affinity for benzodiazepine receptors and has an antagonistic effect on chemical convulsant inducers such as bicuculline and pentylenetetrazole. Furthermore, while it shows strong anxiolytic effects in anti-conflict tests in rats, it has weak muscle-relaxing, anesthetic-enhancing, and alcohol-enhancing effects, as well as low toxicity; therefore, the compounds of the present invention are highly safe and are highly selective. It has become clear that it is useful as an anti-anxiety drug. Examples of useful target diseases for the compounds of the present invention include autonomic nervous system imbalance, neurogenic emesis, neurodermatitis,
These include psychosomatic disorders such as angina pectoris, dyspnoea nervosa, anxiety and tension induced by various diseases, and anxiety neurosis.
It can be used for improvement or treatment. It is also useful as a neutralizer for overdosing or poisoning of existing anxiolytics such as diazepam. Furthermore, certain groups of compounds of the present invention have pharmacological effects such as leukocyte anemia-enhancing activity, macrophage anemia-enhancing activity, and infection defense activity, and are useful as biological defense enhancers. These effects can be confirmed by the following method. Experimental Example 7 Effect on leukocyte phagocytosis The method of Stossel et al. [Journal of Clinical Investigation, Vol. 51,
615, 1972]. Glycogen was intraperitoneally administered to ICR mice (body weight 30-35 g), and ascites leukocytes were collected 3 hours later.
A leukocyte suspension of 5×10 6 cells/ml was prepared. Add test compound to 200μ of this suspension and add 100μ
of mouse serum and 100 μ of killed yeast bacteria (1×10 8 cells/ml) were added, and the mixture was allowed to react at 37° C. for 20 minutes. Approximately 200 leukocytes in the reaction solution were then observed under a microscope (400x magnification), and the number of leukocytes that had phagocytosed one or more dead yeast bacteria was counted. The relative percentage of leukocyte phagocytosis when 0.1 μM of the compound was added was determined compared to the control leukocyte phagocytosis rate. Experimental Example 8 Effect of macrophages on poor phagocytosis Sodium caseinate was intraperitoneally administered to rats, and macrophages were collected intraperitoneally 3 to 4 days later. Similar to Experimental Example 7, the relative proportion of oligophagous ability was determined when 0.1 μM was added. Experimental Example 9 Infection protection effect Cyclophosphamide 200mg/Kg was administered intraperitoneally to 5-week-old male ICR mice (body weight 23-27g).
E.coli 0-111 after 4 days
Mice were subcutaneously inoculated with 1×10 −8 CFU of the strain (control group). Similarly, the drug administration group received 3 mg/Kg orally for 3 days starting from the day after administration of cyclophosphamide. Seven days after E. coli inoculation, the survival rate of the drug-administered group was compared with the control group. When the compound of the present invention is used as a medicine, it is mixed with appropriate pharmaceutically acceptable excipients, carriers, diluents, and other additives, and prepared into tablets, capsules, granules, syrups, injections, suppositories, or It can be administered in the form of a powder, etc. For example, in the case of oral administration, the dosage is usually about 5 to 500 mg per day for adults, and this can be administered once or in divided doses. Formulation Example Tablets containing 10 mg of the compound of the present invention can be prepared according to the following formulation. Compound () 10.0mg Lactose 58.5mg Corn starch 25.0mg Crystalline cellulose 20.0mg Polyvinylpyrrolidone K-30 2.0mg Talc 4.0mg Magnesium stearate 0.5mg 120.0mg Compound () was ground with an atomizer to form a fine powder with an average particle size of 10μ or less. shall be. Compound(),
After thoroughly mixing lactose, corn starch, and crystalline cellulose in a kneader, polyvinylpyrrolidone paste is added and kneaded. 200 kneaded mixture
Granulate through a mesh sieve, dry in a hot air dryer at 50°C until the moisture content is 3-4%, pass through a 24 mesh sieve, mix with talc and magnesium stearate, and rotary tablet. The tablets are compressed by a machine using a flat punch with a diameter of 8 mm. (Examples) Hereinafter, the present invention will be specifically explained with reference to Examples, but the present invention is not limited to these in any way. Example 1 5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
[1] 4g of benzothiepine-4-acetic acid in ethanol
Dissolve in 50ml, add 2.0ml of phenylhydrazine,
After heating under reflux for 12 hours, the solvent was distilled off, 20 ml of acetic acid was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The solvent is distilled off, water is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After washing with water, it is dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is distilled off. After the crude product was purified by column chromatography, the resulting crystals were recrystallized from ethanol, and the melting point
2-phenyl-4,4a,5,6 at 138-140℃
2.3 g of -tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one are obtained. Example 2 When hydrazine was used in place of the phenylhydrazine used in Example 1 and the reaction and treatment were carried out in the same manner, 4,4a, with a melting point of 198-200°C, was obtained.
5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one is obtained. Example 3 When the reaction and treatment were carried out in the same manner using 4-chlorophenylhydrazine instead of the phenylhydrazine used in Example 1, the melting point
2-(4-chlorophenyl)-4 at 140-142℃,
4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one is obtained. Example 4 5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
[1] 4g of benzothiepine-4-acetic acid in ethanol
Dissolve in 100ml, add 3.5g of 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride and 1.8g of sodium acetate,
After heating under reflux for 12 hours, the solvent was distilled off, and acetic acid
ml and heated under reflux for 2 hours. Then, the solvent was distilled off, water was added, extracted with ethyl acetate, and washed with water.
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The obtained crude product was purified by column chromatography and further recrystallized from ethanol to obtain 2-(4-methoxyphenyl)-4,4a,5,6-tetrahydro[1] with a melting point of 143-145°C. ]Benzothiepino[5,4-c)pyridazine-3(2H)
- 1.9 g of on is obtained. Example 5 When the reaction and treatment were carried out in the same manner using 4-methylphenylhydrazine hydrochloride instead of the 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride used in Example 4, the melting point was 128-130. 2-℃
(4-Methylphenyl)-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one is obtained. Example 6 When the reaction and treatment were carried out in the same manner using 3-chlorophenylhydrazine hydrochloride instead of the 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride used in Example 4, a reaction product with a melting point of 122 to 123°C was obtained. 2-
(3-chlorophenyl)-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one is obtained. Example 7 When the reaction and treatment were carried out in the same manner using 4-bromophenylhydrazine hydrochloride instead of the 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride used in Example 4, the melting point was 135 to 137. ℃ 2-(4
-bromophenyl)-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one is obtained. Example 8 When the reaction and treatment were carried out in the same manner using 2-chlorophenylhydrazine hydrochloride instead of the 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride used in Example 4, a reaction product with a melting point of 148 to 150°C was obtained. 2-
(2-chlorophenyl)-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one is obtained. Example 9 5-oxo-2,3,4,5 used in Example 4
-tetrahydro-[1]benzothiepine-4-acetic acid instead of 7-chloro-5-oxo-2,
A similar reaction and treatment using 3,4,5-tetrahydro-[1]benzothiepine-4-acetic acid yielded 10-chloro-2-(4-methoxyphenyl)- with a melting point of 159-161°C. 4,4a,5,
6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4
-c) Pyridazin-3(2H)-one is obtained. Example 10 5-oxo-2,3,4,5 used in Example 4
-tetrahydro-[1]benzothiepine-4-acetic acid instead of 7-chloro-5-oxo-2,
Reaction was carried out in the same manner using 3,4,5-tetrahydro-[1]benzothiepine-4-acetic acid and using 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride instead of 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride. and with treatment, melting point 141-143
10-chloro-2-(4-chlorophenyl)- at °C
4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one is obtained. Example 11 3.0 g of 10-chloro-2-(4-chlorophenyl)-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one synthesized in Example 10 Dissolve in 90ml of acetic acid and bring to internal temperature.
Add 0.4ml of bromine at 40-50℃, and then at the same temperature.
After stirring for 30 minutes, concentrate under reduced pressure and add water. The precipitated crystals are collected by filtration, dissolved in chloroform, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. After the obtained crude product was purified by column chromatography and further recrystallized from chloroform-methanol, 10-chloro-2-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-[ 1] 2.4 g of benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one are obtained. Example 12 Substitute for 10-chloro-2-(4-chlorophenyl)-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one used in Example 11 2-(4-chlorophenyl)-4,4a,5,6-tetrahydro[1]
Benzothiepino[5,4-c)pyridazine-3
A similar reaction and treatment using (2H)-one resulted in 2-(4-
chlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazine-3(2H)
-On is obtained. Example 13 10-chloro-2-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazine-3(2H)- synthesized in Example 11
Add 300 ml of acetone and 25 ml of water to 2.4 g of onion, and add 2.8 g of sodium bromite trihydrate while stirring. After stirring at room temperature for 18 hours, it was concentrated under reduced pressure, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from dimethylformamide-water. 4-chlorophenyl)-
5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,
4-c] 1.0 g of pyridazin-3(2H)-one 7-oxide is obtained. Example 14 Instead of 10-chloro-2-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one used in Example 13, 2-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazine-3(2H)- synthesized in Example 12
2-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazine- 3(2H)-
7-oxide is obtained. Example 15 Instead of 10-chloro-2-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one used in Example 13, By the same method using 2-(4-methoxyphenyl)-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one synthesized in Example 4 Upon reaction and treatment, 2-(4-methoxyphenyl)-4,4a, with a melting point of 203-205°C (decomposition),
5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one 7-
Oxide is obtained. Example 16 Instead of 10-chloro-2-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one used in Example 13, 2-phenyl-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazine-3(2H)- synthesized in Example 1
When the reaction and treatment were carried out in a similar manner using (2H)
-one 7-oxide is obtained. Example 17 Instead of 10-chloro-2-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one used in Example 13, Using 2-(4-chlorophenyl)-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one synthesized in Example 3, reaction and reaction were performed in the same manner. When treated, melting point 217-220℃ (decomposition)
2-(4-chlorophenyl)-4,4a,5,6
-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one 7-oxide is obtained. Example 18 2-(4-chlorophenyl) obtained in Example 17
-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazine-3(2H)-
7-oxide was separated and purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of hexane-ethyl acetate (3:1) as the eluent,
When the crystals obtained from the first elution part are recrystallized from isopropyl alcohol, (4aR * ,7S * )-2-(4-chlorophenyl)-4,4a,5,6-tetrahydro has a melting point of 247-248℃ (decomposition). -[1]Benzothiepino[5,4-c)pyridazine-3
(2H)-one 7-oxide is obtained. Also,
When the crystals obtained from the second elution part are recrystallized from isopropyl alcohol, (4aR * ,7R * )-2-(4-chlorophenyl)-4,4a,5,6-tetrahydro, with a melting point of 190-191℃ (decomposition) [1] Benzothiepino[5,4-c)pyridazine-3(2H)
-one 7-oxide is obtained. Example 19 Instead of 10-chloro-2-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one used in Example 13, 10-chloro- synthesized in Example 10
2-(4-chlorophenyl)-4,4a,5,6-
A similar reaction and treatment using tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one results in a melting point of 198
10-chloro-2-(4-chlorophenyl)-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one 7-oxide at ~202°C (decomposition) is obtained. Example 20 2-(4-chlorophenyl) synthesized in Example 14
-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,
4-c] Dissolve 14 g of pyridazin-3(2H)-one 7-oxide in 200 ml of acetic acid, and add 15 ml of hydrogen peroxide at room temperature while stirring. After further stirring for 2 hours at 50 to 55°C, the reaction solution was poured into 1 part of water, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography and recrystallized from chloroform-methanol, resulting in a melting point of 310°C.
9.8 g of the above 2-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one 7,7-oxide
is obtained. Example 21 5-oxo 2,3,4,5 used in Example 1
-tetrahydro-[1]benzothiepine-4-acetic acid instead of 7-fluoro-5-oxo-2,
When the reaction and treatment are carried out in the same manner using 3,4,5-tetrahydro-[1]benzothiepine-4-acetic acid and 4-chlorophenylhydrazine instead of phenylhydrazine, the melting point is 141~ 2-(4-chlorophenyl) at 142℃
-10-Fluoro-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one is obtained. Example 22 Substitute for 10-chloro-2-(4-chlorophenyl)-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one used in Example 11 2-(4-chlorophenyl)-10-fluoro-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one was used to react and react in the same manner. With treatment, melting point 160-162℃
2-(4-chlorophenyl)-10-fluoro-
5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,
4-c]pyridazin-3(2H)-one is obtained. Example 23 2-(4-chlorophenyl) synthesized in Example 22
-10-Fluoro-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazine-3(2H)
-1.8g dissolved in 20ml of acetic acid, stirred at room temperature, 35%
Add 1.3ml of hydrogen peroxide. Furthermore, at the same temperature 5
After stirring for an hour, water was added and the precipitated crystals were collected by filtration.
Dimethylformamide-2-(4-chlorophenyl)-10-fluoro-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazine-3 with a melting point of 233-235°C (decomposition) when recrystallized from water.
1.3 g of (2H)-one 7-oxide are obtained. Example 24 9-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-[1]benzothiepine-4-acetic acid 8 g
was dissolved in 100 ml of butanol, 5 g of 4-chlorophenylhydrazine was added, and the mixture was heated under reflux for 16 hours.
The solvent was distilled off, 20 ml of acetic acid was added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After evaporating the solvent, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, drying over anhydrous magnesium sulfate, and distilling off the solvent. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3 g of a pale brown oil. Dissolve this in 30 ml of acetic acid and add 0.41 bromine at room temperature.
ml and further stirred for 1 hour at an internal temperature of 40-50°C. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography and recrystallized from ethanol, giving a melting point of 166-16.
8-chloro-2-(4-chlorophenyl)- at °C
5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,
4-c]pyridazin-3(2H)-one is obtained. Example 25 8-chloro-2-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazine-3(2H)- synthesized in Example 24
Dissolve 0.9 g of ion in 20 ml of acetic acid and stir at room temperature.
Add 0.6ml of 35% hydrogen peroxide solution, and then at the same temperature.
Stir for 18 hours. By adding water, filtering out the precipitated crystals, and repeating the washing with ethanol, the melting point
8-chloro-2-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazine-3(2H)- at 217-219°C (decomposition)
0.7 g of on.7-oxide is obtained. Example 26 4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazine-3(2H)-
Add 92g of bromine to 920ml of acetic acid and add 64g of bromine at 50-60℃
Drop it and keep at the same temperature for 1 hour. Pour in lots of water,
The resulting crystals are collected by filtration. After washing with brine and then ethanol and drying, -5,6-dihydro-[1]
Benzothiepino[5,4-c]pyridazine-3
Obtain 85 g of (2H)-one. Melting point 31-313°C (decomposition). Example 27 Dissolve 5 g of the compound obtained in Example 26 in 50 ml of dimethylformamide, add 1.0 g of sodium hydride at 60°C, and stir for 30 minutes. Methyl iodide at 35-40℃
Add 5g dropwise and keep at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over magnesium sulfate. The crystals obtained by concentration are collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 2-methyl-
5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,
4-c] 2.8 g of pyridazin-3(2H)-one are obtained.
Melting point 139-140℃. Example 28 When benzyl chloride is used in place of methyl iodide in Example 27, 2-benzyl-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one is obtained. It will be done. Melting point 190~
192℃. Example 29 Example 27 When 4-chlorobenzyl chloride is used in place of methyl iodide, 2-(4-chlorobenzyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazine-3 (2H)-one is obtained. Melting point 224-225℃. Example 30 When butyl bromide is used in place of methyl iodide in Example 27, 2-butyl-5,6-dihydro-[1]
Benzothiepino[5,4-c]pyridazine-3
(2H)-one is obtained. Melting point 108-110℃. Example 31 5.8g of the compound obtained in Example 28 was dissolved in 200ml of acetic acid,
Add 5 g of 35% hydrogen peroxide and keep at room temperature for 5 hours.
Pour into ice water, collect the formed crystals by filtration, and recrystallize from 60% acetic acid aqueous solution to obtain 2-(4-chlorobenzyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazine-3. (2H)-on・7-
4.2 g of oxide are obtained. Melting point 207-209°C (decomposition). Example 32 In addition to 3.4 g of the compound obtained in Example 31 and 200 ml of acetic acid,
Heat and dissolve at 45-50℃. 35% hydrogen peroxide solution
Add 20g and keep at the same temperature for 3 hours. Pour into a large amount of water, collect the resulting crystals by filtration, wash with water, and recrystallize from a 60% acetic acid aqueous solution to obtain 2-(4-chlorobenzyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4- c] Pyridazine-3(2H)-one 7,
2.6 g of 7-oxide are obtained. Melting point 238-239°C (decomposition). The following compounds are obtained in the same manner as in the above examples. Example 33 2-(4-bromophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one 7-oxide, melting point 227°C
(Disassembly). Example 34 10-Methyl-4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one, melting point 185-187°C Example 35 2-(4-chlorophenyl) -10-methyl-4,
4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one,
Melting point 151-153°C Example 36 10-methyl-2-(4-methylphenyl)-4,
4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one,
Melting point 164-166°C Example 37 2-(4-bromophenyl)-4,4a,5,6
-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one 7-oxide,
Melting point 227-229°C (decomposed) Example 38 2-(4-bromophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one, melting point 199-201°C Example 39 2-(4-chlorophenyl)-10-methyl-5,
6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-
c] Pyridazin-3(2H)-one, melting point 182-184
°C Example 40 2-(4-chlorophenyl)-10-methyl-5,
6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-
c] pyridazin-3(2H)-one 7-oxide,
Melting point 237-239°C (decomposition) Example 41 10-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-
4,4a,5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one, melting point 175-177°C Example 42 10-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-
5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,
4-c] Pyridazin-3(2H)-one, melting point 169~
171℃ Example 43 10-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-
5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,
4-c] Pyridazin-3(2H)-one 7-oxide, melting point 227-229°C (decomposition) Example 44 2-(4-fluorophenyl)-4,4a,5,
6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4
-c) Pyridazine-3(2H)-one, melting point 146~
147℃ Example 45 2-(4-fluorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one, melting point 163-165℃ Example 46 2 -(4-fluorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one 7-oxide, melting point 225~
226℃ (decomposition) Example 47 2-(3,4-dichlorophenyl)-4,4a,
5,6-tetrahydro[1]benzothiepino[5,4-c)pyridazin-3(2H)-one, melting point
134-136°C Example 48 10-Fluoro-2-(3,4-dichlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one, melting point
156-157℃ Example 49 10-fluoro-2-(3-trifluoromethylphenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazin-3(2H)-one 7 -oxide, melting point 203-204°C (decomposed) Example 50 10-fluoro-2-(3,4-dichlorophenyl)-5,6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-c]pyridazine-3 (2H)-on, 7,
7-dioxide, melting point 253-255°C (decomposition) Example 51 8-chloro-2-(4-chlorophenyl)-5,
6-dihydro-[1]benzothiepino[5,4-
c] Pyridazin-3(2H)-one 7,7-dioxide, melting point 219-220°C (decomposed) The present invention has been fully explained in the above specification and the examples contained therein; may be modified and modified in various ways without departing from the spirit and scope of the same.
Claims (1)
ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ア
ミノ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アル
コキシまたはC2-5アルカノイルアミノを、R3は
水素、C1-8アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキ
ル、C2-5アルカノイルオキシ−C1-4アルキル、ア
リール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリール
または芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-4
アルキル、C1-4アルコキシおよびC2-5アルカノイ
ルアミノから選ばれる置換基を１〜３個有するア
リール、アリール−C1-4アルキルもしくはヘテロ
アリールを、ｎは０，１または２を、４位と4a
位との間の結合―――………は単結合または二重結合を
示す。） で表わされるベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリ
ダジン化合物。[Claims] 1. General formula (In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and hydrogen,
Halogen, trifluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 2-5 alkanoylamino, R 3 is hydrogen, C 1-8 alkyl, hydroxy-C 1- 4 alkyl, C 2-5 alkanoyloxy-C 1-4 alkyl, aryl, aryl C 1-4 alkyl, heteroaryl or halogen on aromatic ring, trifluoromethyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, C 1-4
Aryl, aryl-C 1-4 alkyl or heteroaryl having 1 to 3 substituents selected from alkyl, C 1-4 alkoxy and C 2-5 alkanoylamino, n is 0, 1 or 2, 4-position and 4a
The bond between the two positions ----- indicates a single bond or a double bond. ) A benzothiepino[5,4-c]pyridazine compound represented by:
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| JP4849787 | 1987-03-02 | ||
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63048464A Granted JPH01250383A (en) | 1987-03-02 | 1988-03-01 | Benzothiepino(5,4-c)pyridazine compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01250383A (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5597918A (en) * | 1991-08-27 | 1997-01-28 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused pyridazine compound |
| CA2116448A1 (en) * | 1991-08-27 | 1993-03-04 | Tohru Nakao | Fused pyridazine compound and pharmaceutical use thereof |
-
1988
- 1988-03-01 JP JP63048464A patent/JPH01250383A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01250383A (en) | 1989-10-05 |
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