JPH05508871A

JPH05508871A - CRF analog

Info

Publication number: JPH05508871A
Application number: JP93500580A
Authority: JP
Inventors: コーンレイク，ウェイン・ディー; エルナンデ，ジャン―フランソワ; リヴィアー，ジーン・エドアード・フレデリック; ヴェール，ワイリー・ウォーカー，ジュニア
Original assignee: ザ・ソーク・インスティチュート・フォー・バイオロジカル・スタディーズ
Priority date: 1991-05-31
Filing date: 1992-05-29
Publication date: 1993-12-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

[Detailed description of the invention]

ＣＲＦ類似体本発明は、ペプチドおよびそれらのペプチドを用いて哺乳動物を薬剤処Ｗする方法に関するものである。より詳細には、本発明はヘンテトラコンタペプチドＣＲＦの類似体、それらのＣＲＦ類似体を含有する医薬組成物、およびそれらのＣＲＦ類似体を用いて哺乳動物を薬剤処置する方法に関するものである。発明の背景実験的および臨床所見は、視床下部が原性脳下垂体の副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞の分泌機能の調節において重要な役割を果たしているという考えを支持している。２５年以上前に、インビトロでインキュベートされた、または組織培養において維持された脳下垂体によるＡＣＴＨの分泌速度を罵める因子が視床下部に存在することが示されたが、１９８１年に羊ＣＲＦ　（ｏＣＲＦ）が同定されて初めて、生理的副腎皮質放出因子（ＣＲＦ）が同定された。米国特許第４．４１５．５５８号に記載されるように、ｏＣＲＦは次の構造を有している（配列番号：１）：Ｓ　ｅｒ−Ｇ　１ｎ−Ｇ　ｌｕ−Ｐ　ｒｏ−Ｐ　ｒｏ−Ｉ　ｌｅ−Ｓ　ｅｒ−Ｌ　ｅｕ−Ａｓｐ−Ｌ　ｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐ　ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌ@ｅｕ− Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｕ−Ｖ　ａｌ−Ｌ　ｅｕ−Ｇ　ｌｕ−Ｍｅｔ−Ｔ　ｈｒ−Ｌ　ｙｓ−Ａ　１ａ−Ａ　５ｐ−Ｇ　ｌｎ−Ｌ　ｅｕ|Ａ　１ａ− Ｇ　１ｎ−Ｇ　１ｎ−Ａ　１ａ−Ｈｉｓ−Ｓ　ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌ　ｙｓ −Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−１１ｅ−Ａ　ｌａ〔式中、Ｃ末端はアミド化されている。コｏＣＲＦはＩＩＫ動物において血圧を低下させ、ＡＣＴＨおよびβ−エンドルフィンの分泌を促進する。その後、ラットＣＲＦ　（ｒＣＲＦ）が単離、精製され、米国特許第４．４８９．１６３号に記載されるように、次の構造を有するヘンテトラコンタペプチドとして同定された（配列番号：２）：Ｓ　ｅｒ−Ｇ　１ｕ−Ｇ　１ｕ−Ｐ　ｒｏ−Ｐ　ｒｏ−Ｉ　ｌｅ−Ｓ　ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐ　ｈｅ−Ｈ１ｓ−Ｌ　ｅ普| Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｕ−Ｖ　ａｌ−Ｌ　ｅｕ−Ｇ　ｌｕ−Ｍｅｔ−Ａ　１ａ−Ａ　ｒｇ−Ａ　１ａ−Ｇ　１ｕ−Ｇ　ｌｎ−Ｌ　ｅｕ|Ａ　１ａ− Ｇ　１ｎ−Ｇ　１ｎ−Ａ　１ａ−Ｈｉｓ−Ｓ　ｅｒ−Ａｓｎ−Ａ　ｒｇ−Ｌ　ｙｓ−Ｌ　ｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇ　ｌｕ−Ｉ　ｌｅ−Ｉ　ｌｅ［式中、Ｃ末端はアミド化されている。コ。これはしばしばラットアムニンと呼ばれる。ヒトＣＲＦの構造はｒＣＲＦと同一であることが明らかとされており、ｒＣＲＦおよびｈＣＲＦの用語は互換性をもって用いられている。高いα−へリックス形成能を有する、次の構造のＣＲＦ類似体（配列番号＝３）：Ｓ　ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇ　ｌｕ−Ｐ　ｒｏ−Ｐ　ｒｏ−Ｉ　ｌｅ−Ｓ　ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａ　５ｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐ　ｈｅ−Ｈ１ｓ−Ｌｅｕ| Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　ｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌ　ｅｕ−Ｇ　ｌｕ−Ｍｅｔ−Ａ　ｌａ−Ｌ　ｙｓ−Ａ　１ａ−Ｇ　１ｕ−Ｇ　１ｎ−Ｇ　１ｕ−`　１ａ− Ｇ　１ｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ａ　１ａ−Ａ　ｌａ−Ｌ　ｅｕ−Ａ　５ｎ−Ａ　ｒｇ−Ｌ　ｅｕ−Ｌ　ｅｕ−Ｌ　ｅｕ−Ｇ　１ｕ−Ｇ　１ｕ−Ａ　ｌ■ ［式中、Ｃ末端はアミド化されている。コが開発されており、これはＡＨＣ（アルファヘリカルＣＲＦ）と称され、米国特許第４．５９４．３２９号に記載されている。合成ｒＣＲＦ、ｏＣＲＦおよびＡＨＣは、インビトロおよびインビボにおいてＡＣＴＨおよびβ−エンドルフィン様活性（β−ＥＮＤ−ＬＩ）を促進し、実質的に血圧を低下させる。発明の要約インビトロで天然のペプチドより高い生物活性を示す４１残基ＣＲＦペプチドの類似体が発見され、これらはＣＲＦアゴニストと称されている。これらのペプチドは、２０位または３９位の少なくとも１つにＡｌａ置換を有し、また場合によっては１２位にｐ−ｐｈｅ、　２４位にＤ−Ａｌａ、または３２位１：　Ｄ　− ＨＩＳ−、あるいはこれらの複数の置換を有し、また、１８．２１、または３８位あるいはこれらの複数がノルロイシンで置換されていてもよい。３７位のＬｅｕ残基またはその他のＬｅｕ残基およびＡｌａ残基は、そのα炭素原子においてメチル基で置換されていてもよく、このような置換は本発明の目的に関しては均等物であると考えられる。また、これらのペプチドは、Ｎ末端から１残基〜約５残基の欠失によって短縮されていてもよく、好ましくは最初の４残基の欠失によって短縮されている。ペプチドのＮ末端はアシル化されていてもよい。本発明による医薬組成物は、これらのＣＲＦ類似体またはそれらの無毒性付加塩を、医学的または獣医学的に許容しつる液体または固体キャリアに分散した状態で含有する。これらのペプチドまたはそれらの医学的もしくは獣医学的に許容しつる付加塩を、本発明に従って哺乳動物、特にヒトに投与することは、ＡＣＴＨ１β−エンドルフィン、β−リボトロピン、その他のプロオピオメラノコルチン遺伝子産物、およびフルチコステロンの分泌を調節するために、および／または静脈内投与により血圧を低下させるために、および／または気分、挙動、および胃腸機能、ならびに自律神経系の活動に影響を与えるために実施しうる。さらにＣＲＦ類似体は、脳下垂体系、心臓血管系、胃腸系または中枢神経系の機能の状態を評価するために用いることもできる。好ましい態様の詳細な説明ペプチドを定義するために用いる命名法はシュローダ−（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ）およびリュブケ（Ｌｕｂｋｅ）の「ザ・ペプチド（＾ｃａｄｅｍｉｅ　Ｐｒｅｓｓ、　１９６５）Ｊに記載されているものである。慣用的表示に従って、Ｎ末端のアミノ基は左に、Ｃ末端のカルボキシル基は右に表わされる。α−アミノ酸残基を識別するための標準的３文字略号を採用し、そのアミノ酸残基が異性体を有する場合には、特に指定しない限り、表示されるアミノ酸のＬ体を意味する。例えば、ＳｅｔはＬ−セリンであり、ＯｒｎはＬ−オルニチンであり、ＮｌｅはＬ− ノルロイシンであり、ＮｖａはＬ−ノルバリンであり、ＨａｒはＬ−ホモアルギニンである。さらに、下記の略号を採用する。ＣＭＬ＝Ｃ’ＣＨ３−Ｌ−ｏイ’ ｉン；Ａｉｂ＝Ｃ’ＣＨｓ−Ｌ−アラニンまたは２−アミノイソブチル酸。本発明は、次の式で表わされるＣＲＦ類似体（配列番号：９）を提供する。Ｓ　ｅｒ−Ｘａａ−Ｇ　１ｕ−Ｐ　ｒｏ−Ｐ　ｒｏ−Ｉ　ｌｅ−Ｓ　ｅｒ−Ｌ　ｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐ　ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌ　ｅ普| Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　ｌｕ−Ｖ　ａｌ−Ｌ　ｅｕ−Ｘ　ａａ−Ｘａａ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａａ−Ｘａａ−Ｘ　ａａ−Ｇ　Ｉｎ−Ｌ　ｅｕ−`　１ａ− Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　１ｎ−Ａ　１ａ−Ｘ　ａａ−Ｓ　ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌ　ｙｓ−Ｌ　ｅｕ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｉ　１ｅ−Ｘａａ［式中、Ｎ末端にＹが存在し、Ｙは７個以下の炭素原子を有するアシル基または水素であり；Ｃ末端はアミド化されており；Ｘａａの添字はＮ末端からの位置を示し、Ｘａａはそれぞれ次の意味を有する：Ｘａａ２はＧｉｎまたはＧｌｕであり；　Ｘａａ、、はＡｌａまたはＧｌｕであり；Ｘａａ２１はＭｅｔまたはＮｌｅであり；ＸａａＨはＡｌａまたはＴｈｒであり；Ｘａａ２３はＡｒｇまたはＬｙｓであり；　Ｘａａ２４はＤ−ＡｌａまたはＡｌａであり；　Ｘａａ２．はＧｌｕまたはＡｓｐであり：ＸａａＨはＤ−ＨｉｓまたはＨｉｓであり；　ＸａａｌｌｌはＭｅｔＳＮｌｅまたはＬｅｕであり：ＸａａＨはＡｌａ、　ＧｌｕまたはＡｓｐであり；　Ｘａａ、、はＩｌｅまたはＡｌａであり：ただしＸａａ２゜およびＸａａ３゜の少なくとも１つはＡｈａである。］。これらのペプチドの無毒性付加塩もまた同様に用いることができる。これらのＣＲＦアゴニスト類似体は、配列をＮ末端かられずかに、例えば約５残基までを短縮した場合においてもその効力を維持する。より広義において、本発明は次の式で表わされるＣＲＦ類似体およびその無毒性塩を提供する（配列番号＋１０）：Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｐ　ｒｏ−Ｉ　ｌｅ−Ｓ　ｅｒ−Ｘａａ−Ｘ　ａａ−Ｌ　ｅｕ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｒｇ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａ＝|Ｘ　ａａ− Ｘ　ａａ−Ｇ　ｌｎ−Ａ　ｌａ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａａ−Ａ　ｓｎ−Ａ　ｒｇ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａ■ ［式中、Ｎ末端にＹが存在し、Ｙは７個以下の炭素原子を有するアシル基または水素であり；Ｃ末端はアミド化されており；　ＸａａｌはＳｅｒまたはＤ−Ｓｅｔであり；Ｘａａ２はＧｌｕ、　Ｇ１ｎ５ｐＧ１ｕまたはＤ−ｐＧｌｕであり；　Ｘａａ３はＧｌｕ、　ＧｌｙまたはＤ−Ｔｙｒであり；Ｘａａ４はＰｒｏまたはＤ−Ｐｒｏであり；　ＸａａｇおよびＸａａ、＠はＬｅｕ。Ｉ　ｌｅ、　ＡｌａＳＧｌｙｌＶａｔ、Ｎ１ｅＳＰｈｅおよびＧｉｎからなる群から選ばれ；　Ｘａａ。はＡｓｐまたはＧｌｕであり；ＸａａｌｌはＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｘａａ、、はＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｌｅｕ、　Ａｌａ、　ｌ１ｅ１Ｇｌｙ、　Ｖａｔ、ＮｌｅまたはＧｉｎであり；Ｘａａ、３はＨｉｓ、　ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｘａａｌ４はＬｅｕまたはＭｅｔであり；Ｘａａ、はＧｌｕまたはＬｙｓであり；ＸａａｌＢはＶａｌ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり；　Ｘａａ２．はＡｌａまたはＧｌｕであり；　Ｘａａ２．はＡｒｇＳＭｅｔＳＮｖａ、Ｉ　１ｅＳＡｌａ、　Ｌｅｕ、、Ｎｌｅ、　Ｖａｌ、ＰｈｅまたはＧｉｎであり；Ｘａａ２２はＡｌａ、　Ｔｈｒ、　ＡｓｐまたはＧｌｕであり：Ｘａａ２ＢはＡｒｇ。Ｏｒｎ、　ＨａｒまたはＬｙｓであり；　Ｘａａ２．はＡｌａ、　Ｄ−Ａｌａ、　Ｍｅｔ、　ＬｅｕＳＩ　ｌｅ、Ｇｌｙ、　Ｖａｌ、Ｎｌｅ、　ＰｈｅまたはＧｉｎであり；　Ｘａａ、はＧｌｕＳＡｌａまたはＡｓｐであり；　Ｘａａ２ｇはＧｌｙ、　Ｇｌｎ、　ＡｓｎまたはＬｙｓであり：　Ｘａａ２ｔはＬｅｕＳｌｉｅ、　ＡｌａｌＶａｌ、Ｎｖａ、　Ｍｅｔ、　Ｎ１ｅＳＰｈｅＳＡｓｐ、　Ａｓｎ、　ＧｉｎまたはＧｌｕであり：ＸａａＨはＡｌａ、　ＡｒｇまたはＬｙｓであり；　Ｘａａ２．はＧｉｎ、　ＡｌａまたはＧｌｕであり；Ｘａａ３２はＬｅｕ、　ＨｉｓＳＤ−ＨｉｓＳＧｌｙ、　ＴｙｒまたはＡｌａであり；　Ｘａａｓｓはｌｉｅ、　Ｓｅｒ。Ａｓｎ５Ｌｅｕ、　ＴｈｒまたはＡｌａであり：　Ｘａａ３ｇは、Ａｓｎ、　Ｌｙｓ、　Ｏｒｎ、　Ａｒｇ、　ＨａｒまたはＬｅｕであり；　Ｘａａ３７はＬｅｕまたはＴｙｒであり：ＸａａｓｍはＭｅｔ、　ＮｌｅまたはＬｅｕであり；　Ｘａａ３．はＡｌａＳＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｘａａ４６はＩ　ｌｅ、　Ｔｈｒ、　Ｇｌｕ。Ａｌａ、、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、　Ｎｌｅ、　Ｐｈｅ、　ＮｖａＳＧｌｙ、　ＡｓｎまたはＧｉｎであり；　Ｘａａ、、はＩ　ｌｅ、　Ａｌａ、　Ｇｌｙ、　Ｖａｌ、ＬｅｕＳＮｌｅＳＰｈｅまたはＧｉｎであり：ただしＸａａｚｏおよびＸａａ、、の少なくとも１つはＡｌａである。コ。また、Ｎ末端から約５残基までの配列は欠失していてもよい。高いα−ヘリックス形成能を有する残基を特に含むこれらの類似体のサブグループは、次の式で表わされる（配列番号：１１）：Ｓ　ｅｒ−Ｘａａ−Ｇ　ｌｕ− Ｐ　ｒｏ−Ｐ　ｒｏ−Ｉ　ｌｅ−Ｓ　ｅｒ−Ｌ　ｅｕ−Ｘａａ−Ｌ　ｅｕ−Ｔｈｒ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ| Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｕ−Ｘ　ａａ−Ｌ　ｅｕ−Ｘ　ａａ−Ｘ　ａａ−Ａ　ｌａ−Ｌ　ｙｓ−Ｘａａ−Ｇ　１ｕ−Ｇ　１ｎ−Ｘａａ−`　１ａ− Ｇ　１ｕ−Ｇ　１ｎ−Ａ　１ａ−Ｘａａ−Ｘ　ａａ−Ａ　ｓｎ−Ａｒｇ−Ｘａａ −Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘ　ａａ［式中、Ｎ末端にＹが存在し、Ｙは７個以下の炭素原子を有するアシル基または水素であり：Ｃ末端はアミド化されており；Ｘａａ２はＧｌｕまたはＧｌｎであり：ＸａａｇはＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｘａａ、２はＰｈｅ、Ｄ−ＰｈｅまたはＬｅｕであり；Ｘａａ１３はＨｉｓまたはＧｌｕであり；Ｘａａ、、はＬｅｕまたはＭｅｔであり；Ｘａａ、はＮｌｅまたはＭｅｔであり；　Ｘａａ、ＨはＡｌａまたはＧｌｕであり：　Ｘａａ２．はＭｅｔＳＮｌｅまたはＩｌｅであり：　Ｘａａ２．はＡｌａまたはＤ −Ａｌａであり；　Ｘａａ２ｔはＧｌｕまたはＬｅｕであり：Ｘａａ３．はＨｉｓ、Ｄ−ＨｉｓまたはＡｌａであり；　ＸａａｓｓはＳｅｒまたはＬｅｕであり；Ｘａａ３６はＬｅｕまたはＬｙｓであり；　Ｘａａ３７はＬｅｕまたはＴｙｒであり；　Ｘａａ、、はＬｅｕまたはＮｌｅであり；ＸａａｚｏはＡｌａ、　ＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｘａａ４ｏはＩｌｅまたはＧｌｕであり；Ｘａａ４．はＩｌｅ、ＡｌａまたはＶａｌであり：ただしＸａａ、、およびＸａａ３゜の少なくとも１つはＡｌａである。コ。また、Ｎ末端から約５残基までの配列は欠失していてもよい。これらのペプチドは、完全な固相法、部分的な固相法、フラグメント縮合法または古典的な溶液添加法等の適当な方法により合成される。各種アミノ酸部分や不安定な側鎖基を適当な保護基（その基が最終的に除去されるまで、その部位で化学反応が起こるのを防ぐ）で保護することは、ペプチドの化学合成において一般的である。また、アミノ酸やフラグメントがカルボキシル基の部位で反応が起こる間、これらのα−アミノ基を保護し、その後α−アミノ保護基を選択的に除去してその位置で次の反応を行わせることも一般的である。したがって、合成の一段階として、ペプチド鎖中に目的とする配列で位置するアミノ酸残基を含み、それぞれの残基に適当な側鎖保護基が結合している中間体化合物が生成することは、一般的である。したがって、このような類似体ペプチドの化学合成によって、配列番号：９の配列に基づき次式（ＩＡ）の中間体が形成される工Ｘ’−３ｅｔ（Ｘリ−Ｘａａ２（Ｘ’またはＸ　５）−Ｇ　１ｕ（Ｘリ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−３ｅｔ（Ｘ２）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（Ｘリ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ（Ｘ”）−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（Ｘ））−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｘ”）−Ｇ　１ｕ（Ｘ　’）−Ｖａｌ−Ｌ　ｅｕ −Ｘａａｚｏ　（Ｘ　’）−Ｘ　ａａ、　、−ＸａａＨ（Ｘ　”）−Ｘａａ、３（Ｘ　”またはＸ６j− Ｘ　ａａ！４−Ｘａａｚｏ　（Ｘ　’）−Ｇ　１ｎ（Ｘ　’）−Ｌ　ｅｕ−Ａ　１ａ−Ｇ　ｉｎ（Ｘ　’）−Ｇ　Ｉｎ（Ｘ　’）−Ａ　１ａ| Ｘａａ３２（Ｘ　’）−Ｓ　ｅｒ（Ｘ　２）−Ａｓｎ（Ｘ　’）−Ａｒｇ（Ｘ　 ”）−Ｌ　ｙｓ（Ｘ　’）−Ｌｅｕ−Ｘａａ３，１−Ｘａａｓ＠（Ｘ’）−１１ｅ−Ｘａａ４．−Ｘ’［式中、Ｘａａ基は上述したとおりである。］。Ｘ１は水素またはα−アミノ保護基である。Ｘｌに包含されるα−アミン保護基は、ポリペプチドの逐次合成の分野において有用であると知られているものである。ＸＩとして用いられるα−アミノ保護基の種類には、（１）アシル型保護基、例えばホルミル、アクリリル（Ａｃｒ）　、ベンゾイル（Ｂｚ）、およびアセチル（Ａｃ）、これらは好ましくはＮ末端においてのみ用いられる：　（２）芳香族ウレタン型保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、およびｐ−クロルベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロムベンジルオキシカルボニル、およびｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等の、置換されたＺ；（３）脂肪族ウレタン型保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル：　（４）シクロアルキルウレタン型保護基、例えばフルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）　、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、およびシクロへキシルオキシカルボニル：および（５）チオウレタン型保護基、例えばフェニルチオカルボニルが含まれる。合成にα−アミノ保護基の酸触媒除去法を用いる合成においては、好ましいα−アミノ保護基はＢＯＣである。しかし、塩基触媒除去法を採用する合成においてはＦＭＯＣが好ましく、この場合には、ｔ−ブチルエステルまたはエーテルおよびＢＯＣ等の、より酸不安定性である側鎖保護基を用いることができる。Ｘ２はＴｈｒまたはＳｅｔのヒドロキシル基のための適当な保護基であり、ＢＯＣ法を用いる場合には、一般に、アセチル（Ａｃ）　、ベンゾイル（Ｂｚ）　、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）　、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルエーテル（Ｂｚｌ）および２，６−ジクロルベンジル（Ｄ　ＣＢ）を含む群から選ばれる。好ましい保護基はＢＯＣ法においてはＢｚｌであり、ＦＭＯＣ法においてはｔ−Ｂｕである。Ｘ２はまた水素原子であってもよく、この場合はヒドロキシル基に保護基が存在しないことを意味する。ＸＳはＡｒｇのグアニジノ基のための適当な保護基であり、一般にニトロ、ｐ− トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）　、Ｚ、アダマンチルオキシカルボニルおよびＢＯＣを含む群から選ばれるか、または水素原子である。ＢＯＣ法においてはＴｏｓ、ＦＭＯＣ法においては４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（ＭＴＲ）またはペンタメチルクロマン−６−スルホニル（ＰＭＣ）が好ましい。Ｘ４は水素原子、もしくはＡｓｎまたはＧｌｎの側鎖アミド基のための適当な保護基であり、好ましくはキサンチル（Ｘａｎ）である。ＡｓｎまたはＧｌｎは、好ましくはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下で側鎖保護基なしにカップリングされる。ＸＳは水素原子、もしくはＡｓｐまたはＧｌｕのβ−もしくはγ−カルボキシル基のための適当なエステル形成保護基であり、一般にシクロヘキシルエステル（ＯＣｈｘ）、ベンジルエステル（ＯＢｚｌ）　、２．６−シクロヘキシルエステル、メチルエステル、エチルエステルおよびｔ−ブチルエステル（Ｏｔ−Ｂｕ）を含む群から選ばれる。ＢＯＣ法においては０Ｃｈｘが、ＦＭＯＣ法においては０ｔ−Ｂｕが好ましい。Ｘ６は水素原子、もしくはＬｙｓの側鎖アミノ基のための適当な保護基である。適当な側鎖アミノ保護基の例は、Ｚ１２−クロルベンジルオキシカルボニル（２ −ＣＦＺ）　、ＴｏｓＳｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）　、ＢＯＣおよび前述の芳香族または脂肪族ウレタン型保護基である。ＢＯＣ法においては２− Ｃ１−Ｚ、ＦＭＯＣにおいてはＢＯＣが好ましい。Ｘ７は、水素原子、またはＨｉｓのイミダゾール窒素のための保護基であり、例えばＴｏｓまたは２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）である。Ｍｅｔが存在する場合、所望によりイオウを酸素で保護してもよい。側鎖アミノ保護基の選択には制限はないが、ただし合成の途中でα−アミノ保護基の除去の間に除去されないものでなければならない。従ってα−アミノ保護基と側鎖アミノ保護基は同一ではありえない。Ｘ８はＮＨ２、エステル等の保護基、または固相合成において固体樹脂支持体への連結のために使用されるアンカー結合であり、好ましくは次の式で表わされるものである。 −ＮＨ−ベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂支持体−ＮＨ−パラメチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂支持体これらのＢＨＡあるいはＭＢＨＡ樹脂からの切断によって、直接ＣＲＦ類似体アミドを得ることができる。これらの樹脂のＮ−メチル誘導体を用いることによって、メチル置換されたアミドを得ることができる。中間体の式においてＸｌ、）：２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の少なくとも１つは保護基である。Ｘａａ基それぞれについて選ばれる特定のアミノ酸によって、前述の、または周知の保護基が結合しているか否かが決定する。ペプチド合成に用いられる特定の側鎖保護基の選択においては、次の一般規則に従う。（ａ）　保護基は試薬に対して安定であるべきであり、合成の各段階でα−アミノ保護基の除去のために選ばれる反応条件下で安定でなければならない。（ｂ）　保護基はカップリング条件下でその保護特性を保持し、離脱してはならない。（Ｃ）　側鎖保護基は、目的とするアミノ酸配列を含む合成が完了した時点で、ペプチド鎖を変性させない反応条件下で除去できなければならない。Ｙで表わされるＮ末端アシル基については、アセチル、ホルミル、アクリリル、およびベンゾイルが好ましい。さらに、前述のように、Ｎ末端がわずかに短縮されても生物学的効力に有意の影響を及ぼすことはない。従って、本明細書には、配列番号＝９によって定義される化合物の製造方法であって、（ａ）　少なくとも１つの保護基と式（ＩＡ）を有するペプチド中間体を形成し［ここでＸｌ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は各々水素あるいは保護基であり、Ｘ＠は保護基、樹脂支持体へのアンカー結合、またはＮＨ２であるコ　；（ｂ）　式（ＩＡ）のペプチド中間体から保護基またはアンカー結合を除去し；そして（Ｃ）　望ましい場合には、得られたペプチドをその無毒性塩に転換する；の各工程からなる方法もまた開示される。ペプチドを化学的合成法により製造する場合、それらは好ましくはメリーフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）の論文（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、、　８５．　ｐ、２１４９　（１９６４））に記載されるような固相合成法を用いて製造される。しかし、先に述べたように当分野で周知の他の同様の化学合成法も使用しうる。固相合成法は保護したα−アミノ酸を適当な樹脂にカップリングすることによって、ペプチドのＣ末端から開始される。この方法はリビエール（Ｒｉｖｉｅｒ）らの米国特許第４．２４４．９４６号（１９８１年１月２１日）に一般的に記載される。ｒＣＲＦ類似体のこのような出発物質は、α−アミノ保護されたＩｌｅをＢＨＡまたはＭＢＨＡ樹脂に結合させることにより製造することができる。ＢＯＣにより保護されたｌｉｅを、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いてＢＨＡまたはＭＢＨＡ樹脂にカップリングさせる。樹脂支持体にＢＯＣ−１１ｅをカップリングさせたのち、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を、ＴＦＡ単独またはジオキサン中のＨＣＩとともに用いて、α−アミノ保声基を除去する。好ましくは、塩化メチレン中５０容量％のＴＦＡを０〜５重量％の１，２−エタンジチオールとともに用いる。この脱保護は約０℃から室温の間の温度で行う。特定のα−アミノ保護基を除去するためのその他の標準的な切断試薬ペプチド」第１巻？２−７５頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　１９６５）に記載されるものを用いてもよい。ｌｉｅのα−アミノ保護基を除去した後、残りのα−アミノ保護および側鎖保護アミノ酸を目的とする順序で段階的にカップリングさせて、先に定義した中間体化合物を得る。あるいは合成において各アミノ酸を別々に付加する代わりに、いくつかのアミノ酸を互いにカップリングさせてから固相反応器に加えてもよい。適当なカップリング試薬の選択は当業者が容易になしつる。カップリング試薬として特に適しているものは、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣＩ）である。ペプチド固相合成に用いられる活性化試薬はペプチドの技術分野においてよく知られている。適当な活性化試薬の例はカルボジイミド類、例えばＤＣＣ，ＤＩＣＩおよびＮ−エチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。ペプチドカップリングにおけるその他の活性化試薬ならびにそれらの使用はシュローダ−とリュブケの上記文献第■章およびカブール（Ｋａｐｏｏｒ）の論文０．　Ｐｈａｒ。Ｓｃｉ、、　５９．１−２７　（１９７０））に記載されている。カップリング用にＡｓｎまたはＧｉｎのカルボキシル末端を活性化するために、ｐ−ニトロフェニルエステル（ＯＮｐ）を用いることもできる。例えば、ＤＭＦと塩化メチレンの５０％混合物中のＨＯｂｔ１当量を用いて、ＢＯＣ−Ａｓｎ　（ＯＮｐ）を −晩カツブリングさせることもでき、この場合にはＤＣＣは加えない。それぞれの保護アミノ酸またはアミノ酸配列は、約４倍の過剰量で固相反応器に導入し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）：ＣＨｚＣ１□（１：　１）の混合媒体中で、あるいはＤＭＦまたはＣＨ２Ｃｌ□単独中でカップリングを行う。カップリングを手動で行う場合には、合成の各段階でのカップリング反応の成就を、カイザー（］：、［Ｂ１５ｅｒ）らの論文（Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　３４．５９５　（１９７０））の記載に従ッテニンヒドリン反応によりモニターする。不完全なカップリングが起こった場合は、α−アミノ保護基を除去する前にそのカップリング反応を繰り返し、その後次のアミノ酸をカップリングさせる。カップリング反応は自動的に、例えばペックマン９９０自動合成機により、リビエール（Ｒｉｖｉｅｒ）らの論文（Ｂｉｏｐｏｌｙ＋１ｅｒｓ、　１７．１９２７−１９３８　（１９７８））に報告されるプログラムを用いて行うことができる。目的とするアミノ酸配列が完成した後、液体フッ化水素等の試薬で処理して中間体ペプチドを樹脂支持体から切り離す。その際液体フッ化水素はペプチドを樹脂から切り離すばかりでなく、残っているすべての側鎖保護基Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７、ならびにα−アミノ保護基Ｘ’（最終ペプチド中に存在させることを意図したアシル基でない場合）を切断し、ペプチドが得られる。切断のためにフッ化水素を使用する場合、反応容器中にスキャベンジャ−としてアニソールまたはクレゾールおよびメチルエチルスルフィドを加える。配列中にＭｅｔが存在する場合、Ｓ−アルキル化が生じる可能性を回避するために、ＨＦを用いる樹脂からのペプチド切断の前に、まずＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／エタンジオールを使用して切断してもよい。次の実施例は、固相法によるＣＲＦ類似体の合成の好ましい方法を示すものである。実施例Ｉ次式（配列番号＝４）で表わされる［Ａ１ａ２０コーｏＣＲＦＳ　ｅｒ−Ｇ　１ｎ−Ｇ　１ｕ−Ｐ　ｒｏ−Ｐ　ｒｏ−１１ｅ−Ｓ　ｅｒ−Ｌ　ｅｕ−Ａｓｐ−Ｌ　ｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐ　ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅ普| Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　ｌｕ−Ｖ　ａｌ−Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｌａ−Ｍｅｔ−Ｔ　ｈｒ−Ｌ　ｙｓ−Ａ　１ａ−Ａ　５ｐ−Ｇ　ｌｎ−Ｌ　ｅｕ|Ａ　１ａ− Ｇ　１ｎ−Ｇ　１ｎ−Ａ　１ａ−Ｈｉｓ−Ｓ　ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌ　ｙｓ −Ｌ　ｅｕ−Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｓｐ−Ｉ　１ｅ−Ａ　ｌａ’［式中、Ｃ末端はアミド化されている。］の合成を、例えばバケム（Ｂａｃｈｅｍ）社から入手しつる、置換範囲的０．１−０．５ｍｍｏｌ／ｇ樹脂の塩酸ＭＢＨＡ樹脂上で段階的に実施した。合成はベックマン９９０Ｂ自動ペプチド合成装置により、適切なプログラムを用いて、下記のように実施した。工程　試薬および操作　混合時間（分）１．　ＣＨ２Ｃｌ２洗浄　８０ｍ１　（２回）　３２、　ＭｅＯＨ洗浄　３０ｍ１　（２回）　３３、　ＣＨｚＣｈ洗浄　８０ｍ１　（３回）　３４、　ＣＪＣ１２７０ｍ１中５０％ＴＨＦ＋５％１，２−エタンジチオール（２回）１２５、　イソプロパツール洗浄　８０ｍ１　（２回）　３６、　ＣＨｚＣｌｚ　７　Ｏｍ　ｌ中１２．５％ＴＥＡ　（２回）　５７、　ＭｅＯＨ洗浄　４０ｍ１　（２回）　３８、　ＣＨ，Ｃ１２洗浄　８０ｍ１　（３回）　３９、　ＤＭＦまたはＣＨｚＣｌｚ　３０ｍ１中（保護された特定のアミノ酸の溶解度による）Ｂｏｃ−アミノ酸（１０ｍｍｏｌ）　（１回）＋　ＣＨ２Ｃ１２中　ＤＣＣ（１０ｍｍｏ　１）　３０〜３００ＢＯＣ−１１ｅのカップリングにより、樹脂１ｇあたり約Ｑ、　３５ｍｍｏｌのＩｌｅが置換された。Ｍｅｔ残基のイオウの望ましくない酸化をもたらす可能性のある酸素を完全に除去するために、用いたすべての溶媒は、好ましくはヘリウム、窒素等の不活性ガスの吹き込みにより、注意深（ガス抜きした。保護基の除去および中和の後、樹脂上でペプチド鎖を段階的に形成した。一般に、樹脂１ｇあたり塩化メチレン中のＢＯＣ−保護アミノ酸１〜２ｍｍｏｌを使用し、塩化メチレン中の２モルＤＣＣを１当量加えて２時間実施した。ＢＯＣ−Ａｒｇ（ＴＯＳ）をカップリングさせる場合には、ＤＭＦと塩化メチレンの５０％混合物を使用した。ＳｅｒおよびＴｈｒのヒドロキシル側鎖保護基としてはＢｚｌを使用した。ＢＯＣ−ＡｓｎまたはＢＯＣ−Ｇｉｎは、１当量のＤＣＣおよび２当量のＨＯＢｔを用いて、ＤＭＦと塩化メチレンの５０％混合物中でカップリングした。Ｌｙｓ側鎖の保護基としては、２−Ｃ１−Ｚを使用した。Ａｒｇのグアニジノ基およびＨｉｓのイミダゾール窒素を保護するためにはＴｏｓを使用し、ＧｌｕまたはＡｓｐの側鎖カルボキシル基は０Ｃｈｘで保護した。合成終了時に次の組成の中間体が得られた：Ｂ　ＯＣ−Ｓ　ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ（ＯＣｈｘ）−Ｐ　ｒｏ−Ｐ　ｒｏ−Ｉ　１ｅ−８ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ− Ａ　ｓｐ（ＯＣｈｘ）−Ｌ　ｅｕ−Ｔ　ｈｒ（Ｂ　ｚｌ）−Ｐ　ｈｅ−Ｈ１ｓ（Ｔｏｓ）−Ｌ　ｅｕ−Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇ　ｌｕ（ＯＣｈｘ）− Ｖａｌ−Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｌａ−Ｍｅｔ−Ｔｈｒ（Ｂ　ｚｌ）−Ｌ　ｙｓ（２−ＣＩ−Ｚ　）−Ａ　１ａ−Ａｓｐ（ＯＣｈｘ）−Ｇ　１ｎ−Ｌ　ｅｕ−Ａ　１ａ− Ｇ　１ｎ−Ｇ　１ｎ−Ａ　１ａ−Ｈ１ｓ（Ｔｏｓ）−Ｓ　ｅｒ（Ｂ　ｚｌ）−Ａｓｎ| Ａｒｇ（Ｔ　ｏｓ）−Ｌ　ｙｓ（２−Ｃ１−Ｚ　）−Ｌ　ｅｕ−Ｌ　ｅｕ−Ａｓｐ（ＯＣｈｘ）−１１ｅ−Ａｌａ−樹脂支持体保護ペプチド−樹脂を切り離して保護基を除去するために、ペプチド−樹脂１ｇあたりアニソール１．０！＋１、メチルエチルスルフィドＱ、　５ｍｌおよびフッ化水素（ＨＦ）１５ｍｌを用いて一２０℃で２０分間および０℃で１時間３０分間処理した。高真空下でＨＦを除去した後、樹脂−ペプチド混合物を乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、次いでガス抜きした２Ｎ水性酢酸またはアセトニトリルと水の１〜１混合物を用いてペプチドアミドを抽出し、濾過して樹脂から分離し、凍結乾燥した。凍結乾燥したペプチドを、次にリビエール（Ｒｉｖｉｅｒ）らの論文（Ｊ、　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、　２８８．３０３−３２８　（１９８４））およびヘーゲル（Ｈｏｅｇｅｒ）らの論文（ＢｉｏＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、　２．３．１３４−１４２　（１９８７））に記載される分取または準分取ＨＰＬＣによって精製した。クロマトグラフ画分はＨＰＬＣで注意深くモニターし、実質的純度を示す画分のみを集めた。このペプチドは、０．４６　Ｘ　２５ｃｍのカラムに５μ諺Ｃ１ｌシリカ（孔径３００人）を充填したウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）　ＨＰ　Ｌ　Ｃシステムを用い、逆相ＨＰＬＣにより、均一であることを確認した。検定は２種類の緩衝液による勾配を用いて、室温において行った。緩衝液Ａは溶液１０１００Ｏにつき１．０■１のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水性ＴＦＡ溶液である。緩衝液ＢはＨ，Ｏで４０ｈｌに希釈した１ｍ１ＴＦＡを６０ｈｌのアセトニトリルに加えたものである。分析ＨＰＬＣは、３０分間にわたり、緩衝液Ｂ５５容量％から緩衝液Ｂ８５容量％の勾配下で行った。流速は２ｍｌ／ｍｆｎであり、保持時間は１７．０分であった。２．２５モルのリン酸トリエチルアンモニウムからなる緩衝液Ａおよびこの緩衝液Ａに６０％のアセトニトリルを含む緩衝液Ｂを用いた場合には、３０分間で緩衝液８５０％から緩衝液Ｂ８０％の勾配条件下で、保持時間は１６．２分であった。上述のようにして合成および精製されたＣＲＦ類似体ペプチドの比旋光度を、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ）モデル２４１旋光計により測定したところ、［α］　、”＝−９１，８°±１．０（ｃ＝１．１％酢酸中、ＨＩＯおよびＴＦＡの存在の修正なし）であった。これは、純度が９５％以上であることを示す。さらに、質量分析（ＭＳ）および細管ゾーン電気泳動により、純度を確認した。正確な配列が得られたか否かを確認するため、４モルのメタンスルホン酸、３μ ｍ／ｍｌのチオグリコールおよびｌ　ｎｍｏｌのＮｌｅ　（内部標準）を含む密封排気試験管内において、１４０℃において９時間、ＣＲＦ類似体を加水分解した。得られた加水分解物について、ベックマン１２１ＭＢアミノ酸分析機を用いてアミノ酸分析を行ったところ、アミノ酸比から４１残基のペプチド構造が得られたことが確認された。実施例■ 次式（配列番号＝５）で表わされる［Ａｌａ”］−ｏＣＲＦを、一般に実施例工に記載される方法を用いて合成した：Ｓ　ｅｒ−Ｇ　１ｎ−Ｇ　ｌｕ−Ｐ　ｒｏ−Ｐ　ｒｏ−Ｉ　ｌｅ−Ｓ　ｅｒ−Ｌ　ｅｕ−Ａ　５ｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐ　ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌ@ｅｕ− Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｕ−Ｖ　ａｌ−Ｌ　ｅｕ−Ｇ　ｌｕ−Ｍｅｔ−Ｔ　ｈｒ−Ｌ　ｙｓ−Ａ　１ａ−Ａ　５ｐ−Ｇ　ｌｎ−Ｌ　ｅｕ|Ａ　１ａ− Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　１ｎ−Ａ　１ａ−Ｈｉｓ−Ｓ　ｅｒ−Ａｓｎ−Ａ　ｒｇ−Ｌ　ｙｓ−Ｌ　ｅｕ−Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｌａ−Ｉ　１ｅ−Ａ　ｌａ［式中、Ｃ末端はアミド化されている。］。このペプチドは、０．４６　Ｘ　２５ｃｍのカラムに５μ冨ＣＩ８シリカ（孔径３００人）を充填したウォーターズ（ｌｌａｔｅｒｓ）　ＨＰ　Ｌ　Ｃシステムを用い、逆相ＨＰＬＣにより、均一であることを確認した。検定は実施例Ｉに記載のものと同じ条件で行い、保持時間はＴＦＡ緩衝液系において１６．６分であった。リン酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＰ）緩衝液系を用いた場合には、保持時間は１７．４分であった。上述のようにして合成および精製されたＣＲＦ類似体ペプチドの比旋光度をパーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ　ＥａＩｌｅｒ）モデル２４１旋光計により測定したところ、［（Ｚ］　ｏ”＝　８１．１°　±１０（ｃ＝０．５．１％酢酸中、Ｈ２ＯおよびＴＦＡの存在の修正なし）であった。これは、純度が約９０％以上であることを示す。得られた精製ペプチドのアミノ酸分析は、製造されたペプチドの式と一致し、４１残基のペプチド構造が得られたことが確認された。これらの合成ＣＲＦアゴニストペプチド［Ａｌａ”コーｏＣＲＦおよび［Ａｌａ ”］−ｏＣＲＦについて、インビトロおよびインビボにおけるＡＣＴＨおよびβ −エンドルフィンの分泌に対する作用を試験した。これらの合成ｏＣＲＦ類似体が培養ラット脳下垂体細胞によるＡＣＴＨおよびβ−エンドルフィンの分泌を促進する効力を、文献（ＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇＹ、　９１．５６２　（１９７２））に一般的に示された方法により測定し、合成ｏＣＲＦと比較した。［Ａ１ａ２０］　−ｏＣＲＦは天然のホルモンと比較して約２〜４倍の効力を有すると考えられた。また［Ａｌａ”］　−ｏＣＲＦに対する同様な試験は、インビトロにおける生物学的効力について天然ホルモンの８５％の増加を示した。インビボ試験はりビニール（Ｃ，Ｒｉｖｉｅｒ）らの論文（Ｓｃｉｅｎｃｅ、　２１８．３７７　（１９８２））に記載される一般的方法を用いて行い、経皮的、例えば静脈注射によって注入した場合、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、血圧を低下させる生物学的効力を示した。実施例■ 実施例工に一般的に記載された方法を用いて、次の配列（配列番号＝６）で表わされるペプチド［Ａｌａ”　”］　−ｏＣＲＦを合成した。Ｓ　ｅｒ−Ｇ　１ｎ−Ｇ　ｌｕ−Ｐ　ｒｏ−Ｐ　ｒｏ−Ｉ　ｌｅ−Ｓ　ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔ　ｈｒ−Ｐ　ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅ普| Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｕ−Ｖ　ａｌ−Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｌａ−Ｍｅｔ−Ｔ　ｈｒ−Ｌ　ｙｓ−Ａ　１ａ−Ａ　５ｐ−Ｇ　ｌｎ−Ｌ　ｅｕ|Ａ　１ａ− Ｇ　１ｎ−Ｇ　Ｉｎ−Ａ　１ａ−Ｈｉｓ−Ｓ　ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌ　ｙｓ −Ｌ　ｅｕ−Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｌａ−Ｉ　１ｅ−Ａ　ｌａこのペプチドを精製し、ＭＳによって均一であることを確認した。得られた精製ペプチドのアミノ酸分析により、このペプチドは製造されたペプチドの配列と一致することが確認された。この４１残基のペプチドは生物学的効力を有しており、経皮的に注射した場合に血圧を低下させた。実施例■ 次の配列で表わされるペプチド［Ｄ−Ｐｈｅ”、Ａｌａ”°］　−ｒＣＲＦ　（３−４１）を合成した。Ｈ−Ｇ　ｌｕ−Ｐ　ｒｏ−Ｐ　ｒｏ−Ｉ　ｌｅ−Ｓ　ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔ　ｈｒ−Ｄ−Ｐ　ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　ｌｕ −Ｖ　ａｌ−Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｌａ−Ｍｅｔ−Ａ　１ａ−Ａ　ｒｇ−Ａ　ｌａ−Ｇ　１ｕ−Ｇ　ｌｎ−Ｌ　ｅｕ−Ａ　１ａ|Ｇ　１ｎ− Ｇ　Ｉｎ−Ａ　１ａ−Ｈｉｓ−Ｓ　ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌ　ｙｓ−Ｌ　ｅｕ −Ｍｅｔ−Ｇ　ｌｕ−Ｉ　ｌｅ−Ｉ　１ｅ−Ｎ　Ｈ２このペプチドは同様に生物学的効力を有しており、経皮的に注射した場合に血圧を昔しく低下させた。実施例Ｖ実施例Ｉに一般的に記載された方法を用いて、次の配列（配列番号＝７）で表わされるペプチド［Ａｌａ”］　−ｒＣＲＦを合成した。Ｓ　ｅｒ−Ｇ　１ｕ−Ｇ　ｌｕ−Ｐ　ｒｏ−Ｐ　ｒｏ−Ｉ　ｌｅ−Ｓ　ｅｔ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐ　ｈｅ−Ｈ１ｓ−Ｌｅｕ| Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｕ−Ｖ　ａｌ−Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｌａ−Ｍｅｔ−Ａ　１ａ−Ａ　ｒｇ−Ａ　１ａ−Ｇ　１ｕ−Ｇ　ｌｎ−Ｌ　ｅｕ|Ａ　１ａ− Ｇ　１ｎ−Ｇ　１ｎ−Ａ　１ａ−Ｈｉｓ−Ｓ　ｅｒ−Ａ　ｓｎ−Ａｒｇ−Ｌ　ｙｓ−Ｌ　ｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇ　ｌｕ−１１ｅ−１１ｅ［式中、Ｃ末端はアミド化されている。］このペプチドは同様に生物学的効力を有しており、経皮的に注射した場合に、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、血圧を著しく低下させた。実施例■ 実施例工に一般的に記載された方法を用いて、次の配列（配列番号：８）で表わされるペプチド［Ａｌａ”］　−ｒ　ＣＲＦを合成した。Ｓ　ｅｒ−Ｇ　１ｕ−Ｇ　ｌｕ−Ｐ　ｒｏ−Ｐ　ｒｏ−１１ｅ−Ｓ　ｅｒ−Ｌ　ｅｕ−Ａｓｐ−Ｌ　ｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐ　ｈｅ−Ｈ１ｓ−Ｌｅ普| Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｕ−Ｖａｌ−Ｌ　ｅｕ−Ｇ　ｌｕ−Ｍｅｔ−Ａ　１ａ−Ａ　ｒｇ−Ａ　１ａ−Ｇ　１ｕ−Ｇ　ｌｎ−Ｌ　ｅｕ−`　１ａ− Ｇ　１ｎ−Ｇ　Ｉｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｓ　ｅｒ−Ａｓｎ−Ａ　ｒｇ−Ｌ　ｙｓ −Ｌ　ｅｕ−Ｍｅｔ−Ａ　ｌａ−１１ｅ−１１ｅ［式中、Ｃ末端はアミド化されている。コこのペプチドは同様に生物学的効力を有しており、経皮的に注射した場合に、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進し、血圧を著しく低下させた。実施例■ 実施例■に記載の方法を用いて、次のＣＲＦアゴニストペプチドを製造した。［アセチル−３ｅｔ’、　Ｄ−Ｐｈｅ”、Ａｌａ”°　ＨｌｅＨ、ｓｓコーｒＣＲＦ［Ｄ−Ｐｈｅ１２．　Ａｌａ”　”コ　−ｏＣＲＦ［Ｄ−Ｐｈｅ”、Ａｌａ ”°”、Ｄ−Ａｌａ”］　−ｒＣＲＦ　（４−４１）［Ｄ−ＰｈｅＩ！、Ｎｌｅ ”、Ａｌａ”］　−ｏＣＲＦ［ホルミル−３ｅｔ’、Ｄ−Ｐｈｅ１！、Ａｌａ” 、Ｎ１ｅ２＋”、Ｄ−Ｈｉｓ”］　−ｒＣＲＦ［Ａｌａ”　２ｓ、Ｄ−Ａｌａ” ］　−ｏＣＲＦ［Ｄ−Ｐｈｅ”、Ａｌａ２ｏ、Ｄ−Ａｌａ”］　−ｒＣＲＦ　（２−４１）［Ａ１ａ２０．Ｄ−Ａｌａ”、Ｎ１ｅ２１”、Ａｌａ”］　−ｏＣＲＦ［ベンゾイル−３ｅｔ’、Ｄ−Ｐｈｅ”、Ａｌａ”、Ｎｌｅ！＋”、Ｄ−Ｈｉｓ３２］　−ｒＣＲＦ［Ｄ−Ｈｉｓ”、Ａｌａ”］　−ｏＣＲＦ［Ｄ−Ｐｈｅ１２．Ａｌａ２０３３．Ｄ−Ａｌａ”、Ｄ−Ｈｉｓ”］　−ｒＣＲＦ　（６−４１）［Ａｌａ”　”、Ｎｌｅ”、Ｄ−Ｈｉｓ”コ　−ｏＣＲＦ［アクリリル−Ｇｌｕ２．Ａｌａ”、Ｎｌｅ””、Ｄ−Ｈｉｓ”］　−ｒＣＲＦ　（２−４１）［Ｎ１ｅ””、Ａｌａ”　２”、Ｄ−Ｈｉｓ”コ　−ＡＨＣ［Ｄ−Ｐｒｏ’、Ｄ−Ｐｈｅ”、Ｎｌｅ”　”、Ａｌａ”　”、ｌｉｅ”、Ａｓｎ”］　−ＡＨＣ［Ｄ− Ｔｙｒ”、Ｎｌｅ”、Ｎｖａ”、Ａｌａ２０　”、Ｄ−Ａｌａ”コ　−ＡＨＣ［Ｇ１ｕ２１３”、Ｄ−ＰｈｅＩ２．Ｎｌｅ”、Ｏｒｎ”、Ａｌａ”］　−ＡＨＣ［Ｄ−Ｐｈｅ”、Ｇｌｕ”、Ａｌａ”、　ｌｉｅ”、Ｌｙｓ”、Ｔｙｒ”、Ｖａｌ”コ　−ＡＨＣ［Ｄ−Ｐｈｅ”、Ａｌａ”　”　”、Ａｒｇ”］　−ＡＨＣ［Ｎ１ｅＩ８　”、　Ａｌａ””コ　−ＡＨＣ［Ａｌａ”］　−ＡＨＣ［Ａｌａ”］　−ＡＨＣ［Ａｌａ”　”、　Ｎｌｅ”、　ＣＭＬ”）］　−ｏＣＲＦ［Ｄ−Ｐｈｅ１２．　Ａｌａ”　”、　Ｎｌｅ””、　ＣＭＬ”コ　−ｏ　ＣＲＦ［Ａｌａ”、　Ｎｌｅ”　ｓｓ、　Ｄ−Ｈｉｓ”、　ＣＭＬ”）］　−ｏＣＲＦこれらのペプチドは、ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を促進する生物学的効力を有していた。実施例■ 実施例■に記載の方法を用いて、ＣＲＦアンタゴニストである次のペプチドを製造した。［Ａｌａ”］　−ＡＨＣ（９−４１）［Ａｌａ”コ　−ＡＨＣ（１２−４１）［Ａｌａ”］　−ｏＣＲＦ　（１０−４１）［Ｄ−Ｐｈｅ”、　Ａ１ｇ！０．　Ｎｌｅ”　”コ　−　ｒＣＲＦ　（１２ −４１）［Ｄ−Ｐｈｅ１２．　Ａｌａ！Ｏ］　−ｏＣＲＦ　（１２−４１）［Ｎ１ｅＩｌ＋　２１．　Ａｌａ２０　ｓｓコ　−ＡＨＣ（１０−４１）［Ｄ−Ｐｈｅ”、　Ａｌａ’°コ　−　ｒＣＲＦ　（１２−４１）［Ｄ−ｐｈｅ”、Ｎｌｅ ”、Ａｌａ”］　−ｏＣＲＦ　（１２−４１）［Ｄ−ＰｈｅＩ！、　Ａｌａ”　 ”コ　−ＡＨＣ（１２−４１）［Ｄ−Ｐｈｅ”、Ａｌａ”、Ｎｌｅ””］　−ｒＣＲＦ　（１２−４１）［Ａｌａ２０．Ｄ−Ａｌａ”］　−ｏＣＲＦ　（１１− ４１）［Ｎｌｅ”　２’、　Ａｌａ２０．　Ｄ−Ｈｉｓ”コ　−ＡＨＣ（１１− ４１）［Ｄ−Ｐｈｅ”、　Ａｌａ”、　Ｄ−Ａｌａ”コ　−　ｒＣＲＦ　（１２ −４１）［Ａｌａ”、Ｎｌｅ”　”、Ｄ−Ｈｉｓ”］　−ｒＣＲＦ　（１０−４１）［Ｄ−Ｈｉｓｓ！、Ａｌａ”］　−ｏＣＲＦ　（９−４１）［Ｄ−Ｐｈｅ” 、Ａｌａ”口、Ｄ−Ｈｉｓ”］　−ｒＣＲＦ　（１２−４１）［Ａｌａ”、Ｎｌｅ！′”、Ａｌａ”］　−ｏＣＲＦ　（９−４１）［Ａｌａ”、Ｎｌｅ”コ　− ｏＣＲＦ　（１０−４１）［ＡｌＢ”、Ｎｌｅ”　”、Ｄ−Ｈｉｓ”］　−ｒＣＲＦ　（９−４１）［Ｎ１ｅ”、Ａｌａ２０．Ｄ−Ａｌａ”］　−ＡＨＣ（１０ −４１）［Ｄ−Ｐｈｅ”、Ｎｌｅ”、Ａｌａ”］　−ＡＨＣ（１２−４１）［Ｄ −Ｐｈｅ”、　Ｎ１ｅＩ８　”、　Ａｌａ”コ　−ＡＨＣ（１２−４１）［Ｄ− Ｐｈｅ”、Ａｌａ”、Ｌｙｓ”］　−ＡＨＣ（１２−４１）［Ａｌｍ”、Ｎｌｅ ”、Ｄ−Ｈｉｓ”、ＣＭＬ”］　−ｏＣＲＦ　（１１−４１）［Ａｌａ”・、Ｎｌｅ”　！’、　ＣＭＬ”）］　−ｏＣＲＦ　（１０−４１）［Ｄ−Ｐｈｅ”、Ａｌａ”、　Ｎｌｅ”　”、　ＣＭＬ”）］　−ｏＣＲＦ　（１２−４１）これらのＣＲＦアンタゴニストペプチドはすべて、様々な促進剤に対するＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−Ｌｌの分泌を抑制すると考えられた。ＣＲＦは脳下垂体−副腎皮質軸を強く刺激し、したがってＣＲＦアゴニストは内生グルココルチコイド産生の低いある種の患者においてこの軸の機能を促進するのに有用であろう。例えばＣＲＦおよびそのアゴニストは、外生グルココルチコイド療法を受けた患者であつて、その脳下垂体副腎皮質機能が抑制された状態にある者において、脳下垂体副腎皮質機能を回復するのに有用であろう。他の調節性ペプチドの大部分は中枢神経系および胃腸管系に対する作用を示すことが見いだされている。ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ分泌はストレスに対する哺乳動物の「必須条件」であるので、ＣＲＦが身体のストレス応答のメディエータ− として脳に著しい作用を及ぼすことは意外ではなかった。例えば脳ＣＲＦは呼吸数を高め、したがって呼吸抑制の治療に有用であると思われる。ＣＲＦおよびその類似体は、正常な、および精神障害のある各個体の気分、学習および挙動を変化させるためにも使用しつる。ＣＲＦアゴニスト類似体はＡＣＴＨ，β−ＥＮＤ１β−リポトロピンその他のプロオピオメラノコルチン遺伝子産物、およびコルチコステロンのレベルを高めるため、これらを投与して脳および抹消に対するこれらの作用を誘発することにより、記憶、気分、痛みの意識など、より詳細には、覚醒、抑うつおよび不安に影響を及ぼすことができる。例えば脳室（ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）内に投与した場合、ＣＲＦはラットにおいて活動度を高め、学習パフォーマンスを改善し、従って天然興奮剤として機能しうる。ＣＲＦアゴニスト類似体は、静脈内投与により、哺乳動物、特にヒトおよびその他の哺乳動物の胃腸管への血流を高めるのにも有用であろう。静脈内に投与した場合、ＣＲＦアゴニストペプチドはすべて、腸間腹血管床を拡張することが示された。またｏＣＲＦは胃酸の生成を抑制し、したがってＣＲＦアゴニストは哺乳動物において胃酸の生成を低下させ、あるいは胃腸機能を抑制することにより、胃潰瘍の治療にも有効であると期待される。ＣＲＦ類似体またはそれらの無毒性付加塩は、医学的または獣医学的に許容しつるキャリアと共に薬剤組成物を形成して、ヒトを含む哺乳動物に静脈内、皮下、筋肉内、経皮的（例えば鼻腔内）、脳を髄内、または経口的に投与することができる。これらのペプチドは少なくとも約９０％、好ましくは少な（とも約９８％の純度を有するべきである。しかしこれより低い純度のものも有効であり、ヒト以外の哺乳動物については十分に使用しうる。この純度は、存在する類似のペプチドおよびペプチドフラグメントすべてに対する、目的とするペプチドの占める重量％を意味する。血圧を低下させ、または内生グルココルチコイド産生を促進するためのヒトに対する投与は、医師により行われる。必要な投与量は、治療すべき特定の状態、その状態の程度、および目的とする治療の期間に応じて異なるであろう。これらのペプチドは、内分泌系または中枢神経系の病的状態を伴う哺乳動物において、適切に投与したのち身体の機能をモニターすることにより、視床下部脳下垂体副腎機能を評価するために使用することもできる。例えばクッシング病およびうつ病等の情動障害を評価するための診断用手段として投与することができる。これらのペプチドはしばしば、医学的または獣医学的に許容しうる無毒性塩、例えば酸付加塩または金属錯体（亜鉛、鉄、カルシウム、バリウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属との錯体、本明細書においてはこれらも付加塩として考える）の形で投与される。これらの酸付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、タンニン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、アルギン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩などである。これらの有効成分を錠剤の形で投与する場合、錠剤はトラガカント、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸等の崩壊剤、およびステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を含みうる。液体での投与が望まれる場合は甘味料や香味料を使用することができ、また等張塩水やリン酸緩衝液を用いて静脈内投与を行うこともできる。このペプチドは医師の指導のもとてヒトに投与されるべきであり、医薬組成物は通常、ペプチドとともに薬学的に許容される慣用の固体または液体キャリアを含む。一般に、投与量は受容者の体重１ｋｇあたりペプチド約１〜約２００μｇであるだろう。場合により、ＡＣＴＨまたはコルチコステロイドの投与の代わりにこれらのペプチドによる対象の治療を実施することができ、その場合は約１０ｎｇ／ｋｇ体重程度の低い用量を採用しつる。本明細書中で用いる温度はすべて℃ であり、比率はすべて容量による。液体物質の％も容量による。本発明を現在本発明者が認める最も優れた方法である好ましい実施態様に関して説明してきたが、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲から逸脱することなく、当分野での通常の知識を有する者に明らかな様々な変更および修正がなされうることを理解すべきである。例えば、前述の実施例に示すように、類似体の効力を損なうことな（、当分野においてよ（知られているように、あるいは一般に受け入れられている等価の残基によって、ＣＲＦペプチド鎖の２０位および３９位以外の位置における置換および修飾を行うことができ、これらの置換を有するペプチドは均等物であると考えられる。生物学的効力を確実にするためには、はぼ７位からＣ末端のアミノ酸配列またはその均等物が合成ペプチド中に存在することが重要であると思われるが、分子の残部は重要ではないと思われる。例えば、生物学的効力に不都合な影響を及ぼすことな（、Ｃ末端の単純アミドの代わりに、低級アルキル置換アミド（メチルアミド、エチルアミド等）を導入することができ、これらのペプチドも本発明の均等物であるとみなされる。 CRF analogs The present invention provides peptides and methods for administering drugs to mammals using these peptides. It is about law. More particularly, the present invention relates to analogs of the hetetracontapeptide CRF, pharmaceutical compositions containing those CRF analogs, and methods of pharmaceutically treating mammals with these CRF analogs. be. BACKGROUND OF THE INVENTION Experimental and clinical findings support the idea that the hypothalamus plays an important role in regulating the secretory function of the adrenocorticotrophin secreting cells of the primary pituitary gland. Incubated in vitro or in tissue culture more than 25 years ago Although it was shown that a factor exists in the hypothalamus that impairs the secretion rate of ACTH by the pituitary gland maintained in the brain, it was not until ovine CRF (oCRF) was identified in 1981 that physiological adrenocortical release was detected. factor (CRF) was identified. As described in U.S. Pat. No. 4.415.558, oCRF has the following structure (SEQ ID NO: 1): Ser-G1n-Glu-Pro-Pro-I le-S er-L eu-Asp-L eu-Thr-P he-His-L@eu- L eu-A rg-G 1u-V al-L eu-G lu-Met-Th hr-L ys- A1a-A5p-Gln-Leu|A1a-G1n-G1n-A1a-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Leu-Asp-11e-Ala [in the formula, The C-terminus is amidated. Co-oCRF lowers blood pressure in IIK animals and stimulates ACTH and β-E Promotes the secretion of endorphins. Rat CRF (rCRF) was subsequently isolated and purified and described in US Patent No. 4.489. As described in No. 163, a hetetracontapeptide having the following structure and was identified as (SEQ ID NO: 2): |L eu-A rg-G 1u-V al-L eu-G lu-Met-A 1a-A rg-A 1a-G 1u-G ln-L eu|A 1a- G 1n-G 1n-A 1a -His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile [wherein, the C-terminus is amidated. Ko. This is often called rat amunin. Structure of human CRF It has been shown that the structure is the same as rCRF, and the terms rCRF and hCRF are used interchangeably. A CRF analog with the following structure (SEQ ID NO: 3) with high α-helix forming ability: S er-Gln-G lu-Pro-Pro-I le-S er-Leu-A 5p-Leu -Thr-P he-H1s-Leu| - G 1u-G In-A 1a-A la-L eu-A 5n-A rg-L eu-L eu-L eu-G 1u-G 1u-A l [wherein, the C-terminus is amidated ing. has been developed, and this is AHC (AHC). ruphahelical CRF) and is described in US Pat. No. 4,594,329. Synthetic rCRF, oCRF and AHC promote ACTH and β-endorphin-like activity (β-END-LI) in vitro and in vivo and substantially lower blood pressure. SUMMARY OF THE INVENTION Analogs of the 41-residue CRF peptide have been discovered that exhibit greater biological activity than the natural peptide in vitro and are termed CRF agonists. these pepti has an Ala substitution in at least one of positions 20 or 39, and optionally has p-phe at position 12, D-Ala at position 24, or 1:D-HIS- at position 32, or a plurality of these substitutions; may be substituted with norleucine. The Leu residue at position 37 or other Leu and Ala residues may be substituted with a methyl group at the alpha carbon atom, and such substitutions are not uniform for the purposes of the present invention. It is considered to be equivalent. These peptides may also be truncated by deletion of 1 to about 5 residues from the N-terminus, preferably by deletion of the first 4 residues. It is abbreviated as . The N-terminus of the peptide may be acylated. Pharmaceutical compositions according to the invention contain these CRF analogs or their non-toxic addition salts dispersed in a medically or veterinarily acceptable liquid or solid carrier. Administration of these peptides, or their medically or veterinarily acceptable addition salts, to mammals, particularly humans, according to the present invention may result in the administration of ACTH 1β-endorphin, β-ribotropin, and other proopiomelanocortin gene products. , and to regulate the secretion of fluticosterone, and/or to lower blood pressure by intravenous administration, and/or to influence mood, behavior, and gastrointestinal function, as well as the activity of the autonomic nervous system. It can be implemented. Additionally, CRF analogs may be used to modify the function of the pituitary system, cardiovascular system, gastrointestinal system, or central nervous system. It can also be used to assess the state of DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The nomenclature used to define peptides is that of Schroder and and Lubke, “The Peptide (＾cademie Press, 1965) J. According to conventional notation, the amino group at the N-terminus is on the left, and the carboxyl group at the C-terminus is on the right. A standard three-letter abbreviation is adopted to identify α-amino acid residues, and the amino acid residue has isomeric forms. Unless otherwise specified, it means the L form of the indicated amino acid. example For example, Set is L-serine, Orn is L-ornithine, Nle is L-norleucine, Nva is L-norvaline, and Har is L-homoarginate. It's nin. Additionally, the following abbreviations will be used. CML=C'CH3-L-o'i; Aib=C'CHs-L-alanine or 2-aminoisobutyric acid. The present invention provides a CRF analog (SEQ ID NO: 9) represented by the following formula. S er-Xaa-G 1u-P ro-P ro-I le-S er-L eu-Asp-Leu-Thr-P he-His-L eu-A rg-G lu-V al- L eu-X aa-Xaa-X aa-X aa-Xaa-X aa-G In-L eu-` 1a- G In-G 1n-A 1a-X aa-S er-Asn-Arg-L y s -Leu-Xaa-Xaa-I1e-Xaa [wherein Y is present at the N-terminus, Y is an acyl group or hydrogen having up to 7 carbon atoms; the C-terminus is amidated; The subscript of Xaa indicates the position from the N-terminus, and each Xaa has the following meaning: Xaa2 is Gin or Glu; Xaa21 is Met or Nle; XaaH is Ala or Thr; Xaa23 is Arg or Lys; Xaa24 is D-Ala or Ala; is Glu or Asp; XaaH is D-His or His; Xaall is MetSNle or is Leu: XaaH is Ala, Glu or Asp; The other one is Aha. ]. Nontoxic addition salts of these peptides may also be used as well. can be done. These CRF agonist analogs maintain their potency even when the sequence is shortened from the N-terminus, eg, by about 5 residues. More broadly, the present invention provides CRF analogs and non-toxic salts thereof of the following formula (SEQ ID NO:+10): aa-L eu-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-L eu-Arg-X aa-X aa-X aa-X aa-X aa-X aa-X aa-X aa-X aa-X aa-X a=|X aa- Y is present at the terminal, Y is an acyl group having up to 7 carbon atoms or hydrogen; the C-terminus is amidated; Xaal is Ser or D-Set; Xaa2 is Glu, G1n5pG1u or D-pGlu; Xaa3 is Glu, Gly or D-Tyr; Xaa4 is Pro or is D-Pro; Xaag and Xaa, @ is Leu. selected from the group consisting of Ile, AlaSGlylVat, N1eSPhe and Gin; Xaa. is Asp or Glu; Xaall is Thr or Ser; Xaal4 is Leu or Met; Xaa is Glu or Lys; XaalB is Val, Nle or Met; Xaa2. is Ala or Glu; Xaa2. is ArgSMetSNva, I1eSAl a, Leu, Nle, Val, Phe or Gin; Xaa22 is Ala, Thr, Asp or Glu; Xaa2B is Arg. Orn, Har or Lys; Xaa2. is Ala, D-Ala, Met, LeuSIle, Gly, Val, Nle, Phe or Gin; Xaa is GluSAla or Asp; Xaa2g is Gly, Gln, Asn or Lys: Xaa2t is LeuSlie , AlalVal, Nva, Met, N1eSPheSAsp, As n, Gin or Glu; XaaH is Ala, Arg or Lys; Xaa2. is Gin, Ala or Glu; Xaa32 is Leu, HisSD-HisSGly, Tyr or Ala; Xaas is lie, Ser. Asn5Leu, Thr or Ala: Xaa3g is Asn, Lys, Orn, Arg, Har or Leu; Xaa37 is Leu or Tyr: Xaasm is Met, Nle or Leu; is AlaSGlu or Asp; Xaa46 is Ile, Thr, Glu. Ala,, Val, Leu, Nle, Phe, NvaSGly, Asn or Gin; Xaa,, is Ile, Ala, Gly, Val, LeuSNleSPhe or Gin, provided that at least one of Xaazo and It is. Ko. In addition, the sequence up to about 5 residues from the N-terminus Columns may be deleted. A subgroup of these analogs specifically containing residues with high α-helix forming ability The group is represented by the following formula (SEQ ID NO: 11): Ser-Xaa-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Xaa-Leu-Thr-Xaa-Xaa -Xaa| 1a - Xaa - and: the C-terminus is amidated Xaa2 is Glu or Gln; Xaag is Asp or Glu; Xaa,2 is Phe, D-Phe or Leu; Xaa13 is His or Glu; Xaa, is Nle or Met; Xaa, H is Ala or Glu: X aa2. is MetSNle or He: Xaa2. is Ala or D-Ala; Xaa2t is Glu or Leu: Xaa3. is His, D-His or Ala; Xaass is Ser or Leu; Xaa36 is Leu or Lys; Xaa37 is Leu or Tyr; Glu or Asp; Xaa4o is He or Glu; Xaa4. is Ile, Ala or Val; however, Xaa, and a small amount of Xaa3° At least one is Ala. Ko. Furthermore, the sequence up to about 5 residues from the N-terminus may be deleted. These peptides can be synthesized using full solid phase, partial solid phase, fragment condensation or is synthesized by any suitable method such as the classical solution addition method. Various amino acid moieties and unstable side chain groups can be protected with appropriate protecting groups (until the group is finally removed). protection (to prevent chemical reactions from occurring) is common in the chemical synthesis of peptides. In addition, reactions occur at the carboxyl group of amino acids and fragments. It is also common to protect these α-amino groups during the reaction, and then selectively remove the α-amino protecting group and allow the next reaction to take place at that position. Therefore, as a step in the synthesis, the amino acid residues located in the desired sequence are included in the peptide chain; It is common for intermediate compounds to be produced in which each residue has a suitable side chain protecting group attached. Therefore, by chemical synthesis of such analog peptides, the sequence of SEQ ID NO: 9 can be obtained. Based on the sequence, an intermediate of the following formula (IA) is formed: -Leu-Asp(X-Leu-Thr(X")-Phe-His(X))-Leu-Leu-Arg(X")-G1u(X')-Val-Leu-Xaazo(X' )-X aa, , -XaaH(X '')-Xaa, 3 (X '' or X6j- ')-GIn(X')-A1a| -Xaas@(X')-11 e-Xaa4.-X' [wherein the Xaa group is as described above]. X1 is hydrogen or an α-amino protecting group. α- included in Xl Amine protecting groups are known to be useful in the field of sequential polypeptide synthesis. Ru. The types of α-amino protecting groups used as XI include (1) acyl protecting groups, e.g. (2) Aromatic urethane-type protecting groups, such as benzyloxycarbonyl (Z), and p -substituted Z, such as -chlorobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbonyl, and p-methoxybenzyloxycarbonyl; (3) aliphatic urethane-type protecting groups, such as t-butyloxy Cal Bonyl (BOC), diisopropylmethoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl Rubonyl, ethoxycarbonyl, and allyloxycarbonyl: (4) and (5) thiourethane-type protecting groups, such as phenylthiocarbonyl. It will be done. In syntheses using acid-catalyzed removal of the alpha-amino protecting group, the preferred alpha-amino protecting group is BOC. death However, FMOC is preferred in syntheses employing base-catalyzed removal methods, in which case more acid-labile side chain protecting groups such as t-butyl esters or ethers and BOC can be used. X2 is a suitable protecting group for the hydroxyl group of Thr or Set, generally acetyl (Ac), benzoyl (Bz), t-butyl (t-Bu), triphenyl when using the BOC method. Methyl (trityl), tetrahydropi selected from the group comprising ranyl, benzyl ether (Bzl) and 2,6-dichlorobenzyl (DCB). Preferred protecting groups are Bzl in the BOC method and t-Bu in the FMOC method. X2 may also be a hydrogen atom, which means that there is no protecting group on the hydroxyl group. XS is a suitable protecting group for the guanidino group of Arg and is generally selected from the group including nitro, p-toluenesulfonyl (Tos), Z, adamantyloxycarbonyl and BOC, or is a hydrogen atom. Tos in the BOC method, 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesul in the FMOC method. Honyl (MTR) or pentamethylchroman-6-sulfonyl (PMC) are preferred. Delicious. X4 is a hydrogen atom or a suitable support for the side chain amide group of Asn or Gln. It is a protecting group, preferably xanthyl (Xan). Asn or Gln is preferably treated with a side chain protecting group in the presence of hydroxybenzotriazole (HOBt). Coupled with. XS is a hydrogen atom or a suitable ester-forming protecting group for the β- or γ-carboxyl group of Asp or Glu, generally cyclohexyl ester (OChx), benzyl ester (OBzl), 2,6-cyclohexyl ester ester, methyl ester, ethyl ester and t-butyl ester (Ot-Bu). 0Chx is preferred in the BOC method, and 0t-Bu is preferred in the FMOC method. X6 is a hydrogen atom or a suitable protecting group for the side chain amino group of Lys. Examples of suitable side chain amino protecting groups are Z12-chlorobenzyloxycarbonyl (2-CFZ), TosSt-amyloxycarbonyl (Aoc), BOC and and the aforementioned aromatic or aliphatic urethane type protecting groups. 2-C1-Z is preferred in the BOC method, and BOC is preferred in the FMOC method. X7 is a hydrogen atom or a protecting group for the imidazole nitrogen of His, e.g. For example Tos or 2,4-dinitrophenyl (DNP). If Met is present, the sulfur may be optionally protected with oxygen. There are no restrictions on the choice of side chain amino protecting group, provided that it is not removed during the removal of the α-amino protecting group during the synthesis. Therefore, the α-amino protecting group and the side chain amino protecting group cannot be the same. X8 is a protecting group such as NH2 or ester, or an anchor bond used for connection to a solid resin support in solid phase synthesis, and is preferably represented by the following formula. -NH-benzhydrylamine (BHA) resin support -NH-paramethylbenzhydrylamine (MBHA) resin support Whether these BHA or MBHA resins The CRF analog amide can be obtained directly by cleavage. By using N-methyl derivatives of these resins, methyl-substituted amides can be obtained. In the formula of the intermediate Xl, ): less than or equal to 2, X3, X4, X5, X6 and X7 One of both is a protecting group. to the specific amino acids chosen for each Xaa group. Thus, it is determined whether the above-mentioned or well-known protecting groups are attached. Pepti The following general rules are followed in selecting the particular side chain protecting group used in the synthesis. (a) The protecting group should be stable to the reagents and the α-amino acid should be protected at each step of the synthesis. It must be stable under the reaction conditions chosen for removal of the protecting group. (b) The protecting group retains its protective properties under the coupling conditions and must not be removed. do not have. (C) The side chain protecting group must be removable once the synthesis containing the desired amino acid sequence is complete, under reaction conditions that do not denature the peptide chain. Regarding the N-terminal acyl group represented by Y, acetyl, formyl, acrylyl, and benzoyl are preferred. Furthermore, as mentioned above, the N-terminus is slightly shortened. biological efficacy is not significantly affected. Accordingly, the present specification includes a method for producing the compound defined by SEQ ID NO:9. (a) form a peptide intermediate having formula (IA) with at least one protecting group [where Xl, X2, X3, X4, X5, X6 and X7 are each hydrogen or a (b) removing the protecting group or anchor bond from the peptide intermediate of formula (IA); Also disclosed are methods comprising the following steps: (C) converting the resulting peptide into its non-toxic salt, if desired. When the peptides are produced by chemical synthesis, they are preferably It is produced using a solid phase synthesis method as described in the article by J. Merrifield, J. Am. Chem. Sac., 85. p. 2149 (1964). However, as noted above, other similar chemical synthesis methods well known in the art may also be used. Solid phase synthesis begins at the C-terminus of the peptide by coupling a protected α-amino acid to a suitable resin. This method is generally described in Rivier et al., US Pat. No. 4,244,946 (January 21, 1981). Such starting materials for rCRF analogs are It can be produced by bonding protected Ile to BHA or MBHA resin. I can do it. The BOC-protected lie is coupled to the BHA or MBHA resin using methylene chloride and dimethylformamide (DMF). After coupling BOC-11e to the resin support, trifluoroacetic acid (TFA) in methylene chloride was used with TFA alone or HCI in dioxane to couple the Remove the Mino voice-holding group. Preferably, 50% by volume TFA in methylene chloride is used with 0-5% by weight 1,2-ethanedithiol. This deprotection is carried out at temperatures between about 0°C and room temperature. Other Standard Cleavage Reagents for Removal of Certain α-Amino Protecting Groups, Peptides, Volume 1? 2-75 (Academic Press, 1965) may be used. After removal of the α-amino protecting group of lie, the remaining α-amino protected and side chain protected amino acids are coupled stepwise in the desired order to yield the intermediate compounds defined above. Alternatively, instead of adding each amino acid separately in the synthesis, Several amino acids may be coupled together and then added to the solid phase reactor. Selection of appropriate coupling reagents is readily within the skill of those skilled in the art. coupling reagent and Particularly suitable as such are N,N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and N,N-diisopropylcarbodiimide (DICI). Activation reagents used in solid phase peptide synthesis are well known in the peptide art. Examples of suitable activating reagents are carbodiimides such as DCC, DIC I and N-ethyl-N-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide. Ru. Other activating reagents and their use in peptide couplings can be found in Schroeder and Lübcke, chapter 1, supra, and in the discussion of Kapoor. Sentence 0. Phar. Sci., 59.1-27 (1970)). To activate the carboxyl terminus of Asn or Gin for coupling, p-nitroph It is also possible to use phenyl esters (ONp). For example, DMF and methylene chloride BOC-Asn (ONp) can also be combined overnight using 1 equivalent of HObt in a 50% mixture of HObt, in which case no DCC is added. Each protected amino acid or amino acid sequence was introduced into a solid-phase reactor in approximately 4-fold excess and mixed with a mixed medium of dimethylformamide (DMF):CHZC1 (1:1). Coupling is performed in vitro or in DMF or CH2Cl alone. Cool If pulling is carried out manually, the coupling reaction at each step of the synthesis can be accomplished as described in the paper by Kaiser et al. (Anal, Biochem, 3 4.595 (1970)). Monitored by the ninhydrin reaction. Ru. If incomplete coupling occurs, the coupling reaction is repeated before removing the α-amino protecting group and then coupling the next amino acid. The coupling reaction can be carried out automatically, e.g. by a Peckman 990 automated synthesizer. This can be done using the program reported in the paper by Rivier et al. (Biopoly+1ers, 17.192 7-1938 (1978)). Ru. After the desired amino acid sequence is completed, the intermediate peptide is separated from the resin support by treatment with a reagent such as liquid hydrogen fluoride. The liquid hydrogen fluoride not only cleaves the peptide from the resin, but also removes all remaining side-chain protecting groups X2, X3, X4, X5, X6, and X7, as well as the α-amino protecting group (if it is not the acyl group intended to be present) is cleaved to yield the peptide. Cut When hydrogen fluoride is used for oxidation, it can be used as a scavenger in the reaction vessel. Add nisole or cresol and methyl ethyl sulfide. If Met is present in the sequence, the BOC protecting group is first removed with trifluoroacetic acid (TFA)/ethanediol before cleavage of the peptide from the resin using HF to avoid the possibility of S-alkylation occurring. You can also cut it using The following example demonstrates a preferred method for the synthesis of CRF analogs by solid phase methods. Ru. Example I [A1a20CooCRFS er-G 1 n-G 1u-Pro-Pro-11e-S er-L eu-Asp-L eu-Thr-P he -His-Lepu| G 1n-A 1a-His-Ser-Asn-Arg-Lys-L eu-L eu-A sp-I 1e-A la' [wherein, the C-terminus is It has been decentralized. ] The synthesis was carried out stepwise on a hydrochloric acid MBHA resin, for example obtained from Bachem, with a substitution range of 0.1-0.5 mmol/g resin. Synthesis was performed using a Beckman 990B automated peptide synthesizer using appropriate protocols. It was carried out as follows using Gram. Process Reagents and Procedures Mixing Time (min) 1. CH2Cl2 washing 80ml (2 times) 32, MeOH washing 30ml (2 times) 33, CHzCh washing 80ml (3 times) 34, 50% THF + 5% 1,2-ethanedithiol (2 times) in CJC1270ml 125, Isopropatz 12.5% TEA in CHzClz 7 Oml (2 times) 5 7. MeOH cleaning 40 ml (2 times) 38. CH, C12 cleaning 80 ml (3 times) 39. DMF or CHzClz in 30ml (protected The coupling of Boc-amino acid (10 mmol) (1 time) + DCC (10 mmol) in CH2C12 (depending on the solubility of the given amino acid) 30-300 BOC-11e displaced approximately Q, 35 mmol of Ile per g of resin. All solvents used are preferably inert, such as helium, nitrogen, etc., to completely remove oxygen that could lead to undesirable oxidation of sulfur in Met residues. The peptide chain was carefully degassed by bubbling with a reactive gas. After removal of the protecting groups and neutralization, the peptide chain was formed stepwise on the resin. 2 mmol was used and carried out for 2 hours with the addition of 1 equivalent of 2 molar DCC in methylene chloride. For coupling BOC-Arg(TOS), a 50% mixture of DMF and methylene chloride was used. Ser Bzl was used as the hydroxyl side chain protecting group of I nged. 2-C1-Z was used as a protecting group for the Lys side chain. Arg's group Tos was used to protect the anidino group and the imidazole nitrogen of His, and the side chain carboxyl group of Glu or Asp was protected with 0Chx. At the end of synthesis An intermediate with the following composition was obtained: BOC-Set(Bzl)-Gln-Glu(OChx)-Pro-Pro-I 1e-8er(Bzl)-Leu-A sp(OChx) -L eu-Th hr(B zl)-P he-H1s(Tos)-L eu-L eu-Arg(Tos)-G lu(OChx)- Val-L eu-A la-Met-Thr(B zl)-Lys(2-C I-Z)-A 1a-Asp(OChx)-G 1n-L eu-A 1a- G 1n-G 1n-A 1a-H1s(Tos)-S er(B zl )-A sn| Arg(Tos)-Lys(2-C1-Z)-Leu-Leu-Asp(OChx)-11e-Ala-Resin support protected peptide-Resin is separated to remove the protecting group 1.0 anisole per gram of peptide-resin to remove! +1, 5 ml of methyl ethyl sulfide Q and 15 ml of hydrogen fluoride (HF) at -20°C for 20 minutes and at 0°C for 1 hour and 30 minutes. After removing the HF under high vacuum, the resin-peptide mixture was washed with dry diethyl ether and then washed with gas. Peptide esterification using 2N aqueous acetic acid or a 1-1 mixture of acetonitrile and water The tidoamide was extracted, filtered and separated from the resin, and lyophilized. The lyophilized peptides were then subjected to the methods described by Rivier et al. (J, Chromatography, 288.303-328 (1984)) and and Hoeger et al. (BioChromatography, 2.3.134-142 (1987)). Chromatographic fractions were carefully monitored by HPLC and only those showing substantial purity were collected. The peptide was confirmed to be homogeneous by reverse phase HPLC using a Waters HPLC system with a 0.46 x 25 cm column packed with 5μ C1l silica (300 pore size). The assay was performed at room temperature using a two-buffer gradient. Buffer A is an aqueous TFA solution containing 1.01 trifluoroacetic acid (TFA) per 10,100 O of solution. Buffer B is made by adding 1 ml TFA diluted to 40 hl with H,O to 60 hl of acetonitrile. It is something that has been learned. Analytical HPLC was performed under a gradient from 55% Buffer B to 85% Buffer B by volume over 30 minutes. The flow rate was 2 ml/mfn and the retention time was 17.0 minutes. When using buffer A consisting of 2.25 moles of triethylammonium phosphate and buffer B containing 60% acetonitrile in buffer A, a gradient from 850% buffer to 80% buffer B was created in 30 minutes. Under these conditions, the retention time was 16.2 minutes. The specific rotation of the CRF analog peptide synthesized and purified as described above was determined by - Measured with a Perkin Elmer Model 241 polarimeter. The result was [α],” = −91,8° ± 1.0 (c = 1.1% in acetic acid, without correction for the presence of HIO and TFA). Aruko and Additionally, purity was confirmed by mass spectrometry (MS) and capillary zone electrophoresis. To check whether the correct sequence was obtained, a dense solution containing 4 mol methanesulfonic acid, 3 μm/ml thioglycol and 1 nmol Nle (internal standard) was used. Hydrolyze the CRF analog in a sealed and evacuated test tube at 140°C for 9 hours. Ta. Amino acid analysis was performed on the obtained hydrolyzate using a Beckman 121MB amino acid analyzer, and a 41-residue peptide structure was obtained from the amino acid ratio. It was confirmed that EXAMPLE [Ala”]-oCRF represented by the following formula (SEQ ID NO: 5) was synthesized using the method generally described in Examples: Ser-G1n-Glu-Pro-Pro -I le-S er-L eu-A 5p-Leu-Thr-P he-His-L@eu- L eu-A rg-G 1u-V al-L eu-G lu-Met-T hr-L ys-A 1a-A 5p-G ln-L eu|A 1a- G In-G 1n-A 1a-His-S er-Asn-A rg-L y s-L eu-L eu-A la-I 1e-A la [wherein, the C-terminus is It has been decentralized. ]. The homogeneity of this peptide was confirmed by reverse phase HPLC using a Waters HPLC system in which a 0.46 x 25 cm column was packed with 5 μm CI8 silica (300 pore size). The assay is described in Example I. The retention time was 16.6 min in the TFA buffer system. It was. When using the triethylammonium phosphate (TEAP) buffer system, the retention time was 17.4 minutes. The specific rotation of the CRF analog peptide synthesized and purified as described above was determined by Measured with a Perkin EaIler model 241 polarimeter. [(Z] o” = 81.1° ±10 (c = 0.5.1% in acetic acid, without correction for the presence of H2O and TFA), which indicates a purity of approximately 90% or higher. Amino acid analysis of the purified peptides obtained matched the formula of the produced peptide, confirming that a peptide structure of 41 residues was obtained.These synthetic CRF agonist peptides [ Ala"-oCRF and [Ala"]-oCRF were tested for their effects on the secretion of ACTH and β-endorphin in vitro and in vivo. promotes secretion The potency of the oCRF was determined by methods commonly described in the literature (Endocrinolog Y, 91.562 (1972)) and compared with synthetic oCRF. [A1 a20]-oCRF was thought to have approximately 2-4 times more potency compared to the natural hormone. A similar test on [Ala"]-oCRF also showed an 85% increase in biological potency over the natural hormone in vitro. In vivo tests were also carried out in a paper by C. Rivier et al. (Science, 218.377). When injected transdermally, e.g. by intravenous injection, it has shown biological efficacy in promoting the secretion of ACTH and β-END-LI and lowering blood pressure. Using the method generally described in Examples, the following sequence (SEQ ID NO: 6) was prepared. The peptide [Ala'''']-oCRF was synthesized. S er-G 1n-G lu-P ro-P ro-I le-S er-L eu-Asp-Leu-T hr-P he-His-Lefu|L eu-A rg-G 1u-V al -L eu-A la-Met-T hr-L ys-A 1a-A 5p-G ln-L eu|A 1a- G 1n-G In-A 1a-His-Ser-Asn-Arg-L ys -Leu-Leu-Ala-Ile-Ala This peptide was purified and confirmed to be homogeneous by MS. Amino acid analysis of the purified peptide obtained confirmed that this peptide matched the sequence of the produced peptide. This 41-residue peptide had biological potency and lowered blood pressure when injected transdermally. EXAMPLE A peptide [D-Phe",Ala"°]-rCRF (3-41) having the following sequence was synthesized. H-G lu-P ro-P ro-I le-S er-Leu-Asp-L eu-T hr-D-P he-His-Leu-Leu-A rg-G lu -V al-L eu- A la-Met-A 1a-A rg-A la-G 1u-G ln-L eu-A 1a|G 1n- G In-A 1a-His-Ser-Asn-Arg-L ys-L eu - Met-Glu-Ile-Ile-N H2 This peptide also has biological potency and has traditionally lowered blood pressure when injected transdermally. Example V Using the method generally described in Example I, the following sequence (SEQ ID NO: 7) was prepared: The peptide [Ala”]-rCRF was synthesized. L eu-A rg-G 1u-V al-L eu-A la-Met-A 1a-A rg-A 1a-G 1u-G ln-L eu|A 1a- G 1n-G 1n-A 1a- His-Ser-A sn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-11e-11e [wherein, the C-terminus is amidated It is. ] This peptide also has biological potency and can be injected transdermally. It promoted the secretion of ACTH and β-END-LI and significantly lowered blood pressure. Examples Using the method generally described in Example Work, the following sequence (SEQ ID NO: 8) was prepared. The peptide [Ala”]-rCRF was synthesized. | -His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Ala-11e-11e [wherein the C-terminus is amidated; this peptide also has biological potency. When injected transdermally, it promotes the secretion of ACTH and β-END-LI and significantly lowers blood pressure. I set it. EXAMPLES The following CRF agonist peptides were produced using the methods described in the Examples. [Acetyl-3et', D-Phe", Ala"° HleH, sscorrC RF [D-Phe12. Ala""co-oCRF[D-Phe", Ala"°", D-Ala"] -rCRF (4-41) [D-PheI! ,Nle”,Ala”]-oCRF[formyl-3et’,D-Phe1! ,Ala",N1e2+",D-His"] -rCRF[Ala"2s,D-Ala"] -oCRF[D-Phe",Ala2o,D-Ala"] -rCRF (2-41)[A1a20.D -Ala", N1e21", Ala"] -oCR F[benzoyl-3et', D-Phe", Ala", Nle! +", D-His32] -rCRF[D-His",Ala"] -oCRF[D-Phe1 2.Ala2033.D-Ala",D-His"] -rCRF (6-41)[Ala"" , Nle”, D-His” - oCRF [acrylyl-Glu2.Ala”, Nle””, D-His”] -rCRF (2-41) [N 1e””, Ala” 2”, D-His "Co-AHC [D-Pro', D-P he", Nle" ", Ala" ", lie", Asn"] -AHC [D-Tyr", Nle", Nva", Ala20 ", D-Ala “Co-AHC[G1u213”, D-PheI2. Nle”, Orn”, Ala”] -AHC [D-Phe”, Glu”, Ala”, lie”, Lys”, Tyr”, Val” co-AHC [D-Phe”, Ala” “”, Arg ”] -AHC [N1eI8 ”, Ala”” -AHC[Ala”] -AHC [Ala”] -AHC [Ala” ”, Nle”, CML”)] -oCRF[D-Phe12. Ala””, Nle””, CML”co-oCRF [Ala”, Nle”ss, D-His”, CML”)] -oCRF These peptides promote the secretion of ACTH and β-END-LI The following peptides, which are CRF antagonists, were produced using the method described in the Examples. Built. [Ala"] -AHC (9-41) [Ala" -AHC (12-41) [Ala"] -oCRF (10-4 1) [D-Phe", A1g! 0. Nle" "co-rCRF (12-41) [D-Phe12. Ala! O] -oCRF (12-41) [N 1eIl+ 21. Ala20 ss -AHC (10-41) [D-Ph e", Ala'° - rCRF (12-41) [D-phe", Nle ", Ala"] -oCRF (12-41) [D- PheI! , Ala""Co-AHC (12-41) [D-Phe", Ala", Nle""] -r CRF (12-41) [Ala20. D-Ala"] -oCRF (11-41) [Nle" 2', Ala20. D-His" co-AHC (11-41) [D-Phe", Ala", D-Ala" co-rCRF (12-41) [Ala", Nle" ", D-His"] -rCRF (10 -4 1) [D-Hiss! , Ala"] -oCRF (9-41) [D-Phe", Ala"mouth, D-His"] -rCRF (12-41) [Ala", Nl e!'", Ala"] -oCRF (9 -41) [Ala", Nle" - oCRF (10-41) [AlB", Nle" ", D-His"] -rC RF (9-41) [N1e", Ala20. D-Ala"] -AHC (10 -41) [D-Phe", Nle", Ala"] -AHC (12-41) [D-Phe", N1eI8", Ala" -AHC (12-41) [D-Phe", Ala", Lys"] -AHC (12-41) [Alm", Nle", D-His", CML"] -oCRF (11-41) [Ala", N le"! ', CML")] -oCRF (10-41) [D-Phe", Ala", Nle" ", CML")] -oCRF (12-41) This All of their CRF antagonist peptides showed ACTH and It was thought to suppress the secretion of β-END-Ll and β-END-Ll. CRF strongly stimulates the pituitary-adrenocortical axis, and therefore CRF agonists may be useful in promoting the function of this axis in certain patients with low endogenous glucocorticoid production. For example, CRF and its agonists can be It may be useful for restoring pituitary adrenocortical function in patients who have undergone intravenous therapy and whose pituitary adrenocortical function is suppressed. Most other regulatory peptides have been shown to have effects on the central nervous system and gastrointestinal system. It has been found that Since ACTH and β-END secretion are mammalian "prerequisites" for stress, it was not surprising that CRF exerts profound effects on the brain as a mediator of the body's stress response. For example, brain CRF increases respiratory rate and therefore appears to be useful in treating respiratory depression. CRF and its Analogs of can alter mood, learning and behavior in normal and mentally disordered individuals. The vine is also used to transform. CRF agonist analogs include ACTH, β-END 1β-lipotropin and other proopiomelanocortin gene products, and cor They are administered to increase ticosterone levels, which have effects on the brain and peripheral organs. By inducing these effects, they can influence memory, mood, pain awareness, and more specifically arousal, depression and anxiety. For example, when administered intraventricularly, CRF increases activity and learning patterns in rats. Improves performance and may therefore act as a natural stimulant. CRF agonist analogs can be administered intravenously to mammals, particularly humans and their It may also be useful in increasing blood flow to the gastrointestinal tract of other mammals. All CRF agonist peptides have been shown to dilate the mesenteric vascular bed when administered intravenously. It was. In addition, oCRF suppresses gastric acid production, and therefore, CRF agonists are expected to be effective in treating gastric ulcers by reducing gastric acid production or suppressing gastrointestinal function in mammals. CRF analogs or their non-toxic addition salts are medically or veterinarily acceptable. The pharmaceutical composition can be administered to mammals including humans intravenously, subcutaneously, intramuscularly, transdermally (e.g., intranasally), intrathecally, or orally. Wear. These peptides should have a purity of at least about 90%, preferably less than (about 98%); however, lower purities are effective and may be sufficient for use in mammals other than humans. This purity is based on similar peptides present. It refers to the weight percent of the peptide of interest relative to all peptides and peptide fragments. Administration to humans to lower blood pressure or stimulate endogenous glucocorticoid production is performed by a physician. The required dosage will vary depending on the particular condition being treated, the severity of the condition, and the intended duration of treatment. These peptides may be used in mammals with pathological conditions of the endocrine or central nervous system. It can also be used to evaluate hypothalamic pituitary adrenal function by monitoring the body's functions after proper administration. For example, Cushing's disease It can be administered as a diagnostic tool to evaluate emotional disorders such as depression. These peptides are often combined with medically or veterinarily acceptable non-toxic salts, e.g. For example, acid addition salts or metal complexes (complexes with metals such as zinc, iron, calcium, barium, magnesium, aluminum, etc., are also considered as addition salts in this specification). It is administered in the form of Examples of these acid addition salts are hydrochloride, hydrobromide, and sulfuric acid salts. acid salts, phosphates, tannates, oxalates, fumarates, gluconates, alkaline Ginate, Maleate, Acetate, Citrate, Benzoate, Succinate, Phosphorus These include golate, ascorbate, and tartrate. When these active ingredients are administered in the form of a tablet, the tablet may contain a binder such as tragacanth, corn starch or gelatin, a disintegrant such as alginic acid, and a lubricant such as magnesium stearate. Sweeteners and flavoring agents can be used if liquid administration is desired; Intravenous administration can also be performed using isotonic saline or phosphate buffer. The peptide should be administered to humans under the guidance of a physician, and the pharmaceutical composition will typically contain a conventional pharmaceutically acceptable solid or liquid carrier along with the peptide. nothing. Generally, the dosage will be from about 1 to about 200 μg of peptide per kg of recipient body weight. In some cases, treatment of subjects with these peptides can be performed in place of administration of ACTH or corticosteroids, in which case doses as low as about 10 ng/kg body weight may be employed. All temperatures used herein are in °C and all ratios are by volume. The percentage of liquid substance also depends on the volume. While the invention has been described in terms of preferred embodiments, which are the best method presently known to the inventors, it is intended that the invention be described without departing from the scope of the invention as set forth in the claims. It should be understood that various changes and modifications may be made that are obvious to those of ordinary skill in the art. For example, as shown in the examples above, the effects of analogs Substitutions and modifications at positions other than positions 20 and 39 of the CRF peptide chain may be made by equivalent residues as known in the art or generally accepted without compromising the strength of the CRF peptide chain. and peptides with these substitutions are considered equivalents. To ensure biological potency, the amino acid sequence from position 7 to the C-terminus or its equivalent must be present in the synthetic peptide. It appears important that the Amides (methylamide, ethylamide, etc.) can be introduced and these peptides are also considered equivalents according to the invention.

[Sequence list]

配列番号：１配列の長さ：４１配列の型二アミノ酸鎖の数ニー末鎖トポロジー二不明配列の種類：ペプチド配列：Ｓｅｒ　Ｇｉｎ　Ｇｌｕ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ａｒｇｌ　５　１０　１５Ｇｌｕ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｍｅｔ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ａｓｐ　Ｇｉｎ　Ｌｅｕ　ＡＬａ　Ｇｌｎ　Ｇｉｎ　Ａｌａ　ＨｉｓＳｅｒ　Ａｓｎ　Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｉｌｅ　Ａｌａ配列番号：２配列の長さ：４１配列の型二アミノ酸鎖の数ニー重鎖トポロジー二不明配列の種類：ペプチド配列：Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ａｒｇｌ　５　１０　１５Ｇｌｕ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｍｅｔ＾ｌａ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｇｌｕ　Ｇｉｎ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｇｌｎ　Ｇｉｎ　Ａｌａ　ＨｉｓＳｅｒ　Ａｓｎ　Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｍｅｔ　Ｇｌｕ　Ｉｌｅ　Ｉｌｅ配列番号：３配列の長さ＝４１配列の型二アミノ酸鎖の数ニー末鎖トポロジー二不明配列の種類：ペプチド配列：Ｓｅｒ　Ｇｌｎ　Ｇｌｕ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ａｒｇｌ　５　１０　１５Ｇｌｕ　Ｍｅｔ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　１ｌｅｔ　Ａｌａ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ｇｌｕ　Ｇｉｎ　Ｇｌｕ　Ａｌａ　Ｇｌｕ　Ｇｉｎ　Ａｌａ　Ａｌ■ Ｌｅｕ　Ａｓｎ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ａｌａ配列番号：４配列の長さ＝４１配列の型二アミノ酸鎖の数ニー末鎖トボロジー：不明配列の種類：ペプチド配列：Ｓｅｒ　Ｇｉｎ　Ｇｌｕ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ａｒｇｌ　５　１０　１５Ｇｌｕ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｍｅｔ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ａｓｐ　Ｇｌｎ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｇｌｎ　Ｇｉｎ　Ａｌａ　ＨｉｓＳｅｒ　Ａｓｎ　Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｉｌｅ　Ａｌａ配列番号＝５配列の長さ：４１配列の型二アミノ酸鎖の数ニー末鎖トポロジー：不明配列の種類：ペプチド配列：Ｓｅｒ　Ｇｉｎ　Ｇｌｕ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ＾ｓｐ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ａｒｇｌ　５　１０　１５Ｇｌｕ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｍｅｔ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ＾ｌａ　Ａｓｐ　Ｇｉｎ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｇｉｎ　Ｇｉｎ＾ｌａ　ＨｉｓＳｅｒ　Ａｓｎ　Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ＾ｌａ　ｒｌｅ＾１ａ配列番号：６配列の長さ：４１配列の型二アミノ酸鎖の数・−重鎖トポロジー二不明配列の種類：ペプチド配列：Ｓｅｒ　Ｇｉｎ　Ｇｌｕ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ａｒｇｌ　５　１０　１５Ｇｌｕ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｍｅｔ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ａｓｐ　Ｇｉｎ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｇｌｎ　Ｇｉｎ　Ａｌａ　ＨｉｓＳｅｒ　Ａｓｎ　Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｉｌｅ　Ａｌａ配列番号：９配列番号＝７配列の長さ＝４１配列の型二アミノ酸鎖の数ニー末鎖トポロジー二不明配列の種類：ペプチド配列：Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ａｒｇｌ　５　１０　１５Ｇｌｕ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｍｅｔ　Ａｌａ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｇｌｕ　Ｇｉｎ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｇｉｎ　Ｇｉｎ　Ａｌａ　Ｈ４５Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｍｅｔ　Ｇｌｕ　Ｉｌｅ　Ｉｌｅ配列番号：８配列の長さ：４１配列の型二アミノ酸鎖の数ニー末鎖トポロジー：不明配列の種類：ペプチド配列：Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ａｒｇｌ　５　１０　１５Ｇｌｕ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　１ｌｅｔ　Ａｌａ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｇｌｕ　Ｇｉｎ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｇｉｎ　Ｇｉｎ　Ａｌａ　Ｈｉ■ Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　１ｌｅｔ　Ａｌａ　Ｉｌｅ　Ｉｌｅ蔦１引１量会、１１配列の長さ＝４１配列の型二アミノ酸鎮の数ニー末鎖トボロジー：不明配列の長さ＝４１配列の型二アミノ酸鎖の数ニー末鎖トポロジー：不明要約書次の式で表わされる、ｈＣＲＦ、ｏＣＲＦおよびアルファヘリカルＣＲＦに基づ＜ＣＲＦ類似体は、ＡＣＴＨ，β−エンドルフィン、β−リボトロピンその他のプロオピオメラノコルチン遺伝子産物およびコルチコステロンのレベルを実質的に高めるために投与することができる。（配列番号：９を参照のこと）：Ｙ−Ｓ　ｅｒ−Ｘａａ２−Ｇ　ｌｕ−Ｐ　ｒｏ−Ｐ　ｒｏ−Ｉ　ｌｅ−Ｓ　ｅｒ −Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐ　ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌ■■ −Ｌ　ｅｕ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｕ−Ｖ　ａｌ−Ｌ　ｅｕ−Ｘ　ａａ２６−Ｘ　１ｌａｉ　ｌ　−ｘ　ａａ３　ｚ−Ｘａａｔｓ−Ｘａａｚ４−wａａｕ−Ｇ　ｉｎ −Ｌ　ｅｕ−Ａ　１ａ−Ｇ　１ｎ−Ｇ　Ｉｎ−、Ａ　１ａ−Ｘ　ａａ３、−　Ｓ　ｅｔ−Ａ　５ｎ−Ａ　ｒｇ−Ｌ　ｙｓ−Ｌ　ｅｕ−ＸａａRｇ−Ｘ　ａａ３ｓ − Ｉ　１ｅ−Ｘａａ４１−ＮＨ２［式中、Ｙは７個以下の炭素原子を有するアシル基または水素であり：Ｘａａ２はＧｌｕまたはＧｉｎであり；　Ｘａａ２６はＡｌａまたはＧｌｕであり；　Ｘａａ２．はＭｅｔまたはＮｌｅであり；　Ｘａａ２□はＡｌａまたはＴｈｒであり；Ｘａａ、はＡｒｇまたはＬｙｓであり：Ｘａａ２４はＤ−ＡｌａまたはＡｌａであり；ＸａａＨはＧｌｕまたはＡｓｐであり：　Ｘａａ３２はＤ−ＨｉｓまたはＨｉｓであり；　ＸａａＨ，はＭｅｔ、　ＮｌｅまたはＬｅｕであり；　Ｘａａ３ｇはＡｌａ、　ＧｌｕまたはＡｓｐであり；Ｘａａ４．はＩｌｅまたはＡｌａであり：ただしＸａａ２ｏおよびＸａａ３ｇの少なくとも１つはＡｌａであり、Ｎ末端から約５残基まで短縮されていてもよい。］。１つの例は［Ａｌａ” ］　−ｏ　ＣＲＦである。これらの類似体またはその薬学的に許容しつる塩は、許容しつる液体または固体のキャリアに分散して、ヒトに投与しつる。 Sequence number: 1 Array length: 41 sequence type diamino acid number of strands knee end strand topology unknown Sequence type: Peptide array: Ser　Gin　Glu　Pro　Pro　Ile　Ser　Leu　Asp　 Leu Thr Phe His Leu Leu Argl 5 10 15 Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gin　Leu　ALa　Gln　Gin　Ala　HisSer　Asn　A rg Lys Leu Leu Asp Ile Ala Sequence number: 2 Array length: 41 sequence type diamino acid chain number knee heavy chain topology unknown Sequence type: Peptide array: Ser　Glu　Glu　Pro　Pro　Ile　Ser　Leu　Asp　 Leu Thr Phe His Leu Leu Argl 5 10 15 Glu　Val　Leu　Glu　Met^la　Arg　Ala　Glu　G in Leu Ala Gln Gin Ala HisSer Asn Ar g Lys Leu Met Glu Ile Ile Sequence number: 3 Array length = 41 sequence type diamino acid number of strands knee end strand topology unknown Sequence type: Peptide array: Ser　Gln　Glu　Pro　Pro　Ile　Ser　Leu　Asp　 Leu Thr Phe His Leu Leu Argl 5 10 15 Glu Met Leu Glu 1let Ala Lys Ala Glu Gin Glu Ala Glu Gin Ala Al■ Leu Asn Arg Leu Leu Leu Glu Glu Ala arrangement Column number: 4 Array length = 41 sequence type diamino acid number of strands knee end strand Tobology: unknown Sequence type: Peptide array: Ser　Gin　Glu　Pro　Pro　Ile　Ser　Leu　Asp　 Leu Thr Phe His Leu Leu Argl 5 10 15 Glu Val Leu Ala Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gin Ala HisSer Asn A rg Lys Leu Leu Asp Ile Ala sequence number = 5 Array length: 41 sequence type diamino acid number of strands knee end strand Topology: unknown Sequence type: Peptide array: Ser　Gin　Glu　Pro　Pro　Ile　Ser　Leu^sp　L eu Thr Phe His Leu Leu Argl 5 10 15 Glu Val Leu Glu Met Thr Lys^la Asp G in Leu Ala Gin Gin^la HisSer Asn Arg Lys Leu Leu^la rle^1a Sequence number: 6 Array length: 41 sequence type diamino acid Number of chains - heavy chain topology unknown Sequence type: Peptide array: Ser　Gin　Glu　Pro　Pro　Ile　Ser　Leu　Asp　 Leu Thr Phe His Leu Leu Argl 5 10 15 Glu Val Leu Ala Met Thr Lys Ala Asp Gin　Leu　Ala　Gln　Gin　Ala　HisSer　Asn　A rg Lys Leu Leu Ala Ile Ala Sequence number: 9 Sequence number = 7 Array length = 41 sequence type diamino acid number of strands knee end strand topology unknown Sequence type: Peptide array: Ser　Glu　Glu　Pro　Pro　Ile　Ser　Leu　Asp　 Leu Thr Phe His Leu Leu Argl 5 10 15 Glu Val Leu Ala Met Ala Arg Ala Glu Gin Leu Ala Gin Gin Ala H45Ser Asn A rg Lys Leu Met Glu Ile Ile Sequence number: 8 Array length: 41 sequence type diamino acid number of strands knee end strand Topology: unknown Sequence type: Peptide array: Ser　Glu　Glu　Pro　Pro　Ile　Ser　Leu　Asp　 Leu Thr Phe His Leu Leu Argl 5 10 15 Glu Val Leu Glu 1let Ala Arg Ala Glu Gin Leu Ala Gin Gin Ala Hi■ Ser　Asn　Arg　Lys　Leu　1let　Ala　Ile　Ile Tsuta 1 draw 1 quantity meeting, 11 Array length = 41 sequence type diamino acid The number of knees at the end of the chain Tobology: unknown Array length = 41 sequence type diamino acid number of strands knee end strand Topology: unknown abstract Based on hCRF, oCRF and alpha helical CRF, expressed by the following formulas: <CRF analogs include ACTH, β-endorphin, β-ribotropin and other Substantially lowers levels of proopiomelanocortin gene products and corticosterone can be administered to increase (See SEQ ID NO: 9): Y-Ser-Xaa2-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser -Leu-Asp-Leu-Thr-P he-His-L■■ -L eu-A rg-G 1u-V al-L eu-X aa26-X 1 lai l -x aa3 z-Xaats-Xaaz4-waau-G in -L eu-A 1a-G 1n-G In-, A 1a-X aa3, -S et-A 5n-A rg-L ys-L eu-XaaRg-X aa3s − I1e-Xaa41-NH2 [wherein Y is an acyl group having up to 7 carbon atoms or hydrogen: Xaa2 is Glu or Gin; Xaa26 is Ala or Glu; aa2. is Met or Nle; Xaa2□ is Ala or Thr Xaa is Arg or Lys: Xaa24 is D-Ala or Al a; XaaH is Glu or Asp: Xaa32 is D-His or or His; XaaH, is Met, Nle or Leu; aa3g is Ala, Glu or Asp; Xaa4. is Ile or A la: provided that at least one of Xaa2o and Xaa3g is Ala. It may also be shortened to about 5 residues from the N-terminus. ]. One example is [Ala” ] -o CRF. These analogs or their pharmaceutically acceptable salts are It is administered to humans by dispersing it in an acceptable liquid or solid carrier.

Claims

[Claims]

1. Sequence of SEQ ID NO: 4 or SEQ ID NO: 5 [wherein the C-terminus is amidated] A peptide having a

2. Sequence of SEQ ID NO: 9 [wherein Y is present at the N-terminus, Y is 7 or less carbon atoms] is an acyl group or hydrogen; the C-terminus is amidated; Xaa2 is Gln or Glu; Xaa20 is Ala or Glu; 1 is Met or Nle; Xaa22 is Thr or Ala; a23 is Lys or Arg; Xaa24 is Ala or D-Ala ri: Xaa25 is Asp or Glu: Xaa32 is His or D-H is; Xaa38 is Leu, Met or Nle; Xaa39 is A sp, Ala or Glu; Xaa41 is Ala or He; At least one of Xaa20 and Xaa39 is Ala, and the N-terminus is 5 may be truncated by deletion up to the residue] or its non-toxic peptides Sex addition salt.

3. 3. The peptide according to claim 2, wherein Xaa20 is Ala.

4. 4. The peptide according to claim 3, wherein Xaa21 is Nle.

5. 3. The peptide according to claim 2, wherein Xaa39 is Ala.

6. 6. The peptide according to claim 5, wherein Xaa21 is Nle.

7. Xaa22 is Ala, Xaa23 is Arg, and Xaa25 is Gl u, Xaa39 is Glu, and Xaa41 is Ile, a claim Item 2. Peptide according to item 2.

8. 8. The peptide according to claim 7, wherein Xaa20 is Ala.

9. 9. The peptide according to claim 8, wherein Xaa38 is Nle.

10. Xaa22 is Thr, Xaa23 is Lys, and Xaa25 is A sp, Xaa39 is Asp, and Xaa41 is Ala, The peptide according to claim 2.

11. 11. The peptide according to claim 10, wherein Xaa20 is Ala.

12. 12. The peptide of claim 11, wherein Xaa36 is Nle.

13. 13. The peptide according to claim 12, wherein Xaa21 is Nle.

14. 11. The peptide according to claim 10, wherein Xaa39 is Ala.

15. A claimant having the sequence SEQ ID NO: 4 [wherein the C-terminus is amidated] The peptide according to claim 2.

16. A claimant having the sequence SEQ ID NO: 5 [wherein the C-terminus is amidated] The peptide according to claim 2.

17. A claimant having the sequence SEQ ID NO: 6 [wherein the C-terminus is amidated] The peptide according to claim 2.

18. an effective amount of the peptide according to any of claims 2 to 17 or its non-toxic addition salts and a medically or veterinarily acceptable liquid or solid carrier. a composition that promotes the secretion of ACTH and β-END-LI in mammals. thing.

19. Sequence of SEQ ID NO: 10 [wherein Y is present at the N-terminus, Y is 7 or less carbons] is an acyl group or hydrogen having an atom; the C-terminus is amidated; 1 is Ser or D-Ser; Xaa2 is Glu, Gln, pGlu or is D-pGlu; Xaa3 is Glu, Gly or D-Tyr; aa4 is Pro or D-Pro; Xaa8 and Xaa19 are Leu, From the group consisting of Ile, Ala, Gly, Va1, Nle, Phe and Gln selected; Xaa9 is Asp or Glu; Xaa11 is Thr or Se r: Xaa12 is Phe, D-Phe, Leu, Ala, He, Gly , Val, Nle or Gln; Xaa13 is His, Tyr or Gln; u; Xaa14 is Leu or Met; Xaa17 is Glu or Lys; Xaa18 is Val, Nle or Met; Xaa20 is Ala or Glu; Xaa21 is Arg, Met, Nva, He, A la, Leu, Nle, Va1, Phe or Gln: Xaa22 is Al a, Thr, Asp or Glu; Xaa23 is Arg, Orn, Har or Lys; Xaa24 is Ala, D-Ala, Met, Leu, Il e, Gly, Val, Nle, Phe or Gln; Xaa25 is Glu , Ala or Asp: Xaa26 is Gly, Gln, Asn or Ly s; Xaa27 is Leu, He, Ala, Val, Nva, Met, N le, Phe, Asp, Asn, Gln or Glu; Xaa28 is Al a, Arg or Lys; Xaa29 is Gln, Ala or Glu ; Xaa32 is Leu, His, D-His, Gly, Tyr or Ala Yes; Xaa33 is He, Ser, Asn, Leu, Thr or Ala. ri; Xaa36 is Asn, Lys, Orn, Arg, Har or Leu ; Xaa37 is Leu or Tyr; Xaa38 is Met, Nle or Leu; Xaa39 is Ala, Glu or Asp; Xaa40 is Ile, Thr, Glu, Ala, Val, Leu, Nle, Phe, Nva, Gly, Asn or Gln: Xaa41 is He, Ala, Gly, V al, Leu, Nle, Phe or Gln; with the exception of Xaa20 and At least one of aa39 is Ala, and the sequence from the N-terminus to about 5 residues is missing. or a non-toxic salt thereof.

20. Sequence of SEQ ID NO: 11 [wherein Y is present at the N-terminus, Y is 7 or less carbons] is an acyl group or hydrogen having an atom; the C-terminus is amidated; 2 is Glu or Gln; Xaa9 is ASp or Glu; Xaa 12 is Phe, D-Phe or Leu: Xaa13 is His or Gl u; Xaa14 is Leu or Met; Xaa18 is Nle or Met; Xaa20 is Ala or Glu and Xaa21 is Met, N le or He; Xaa24 is Ala or D-Ala; 27 is Glu or Leu: Xaa32 is His, D-His or Al a; Xaa33 is Ser or Leu; Xaa36 is Leu or Lys; Xaa37 is Leu or Tyr; Xaa38 is Leu or Tyr; or Nle; Xaa39 is Ala, Glu or Asp; 0 is He or Glu; Xaa41 is He, Ala or Val. However, at least one of Xaa20 and Xaa39 is Ala, and the N-terminus The sequence up to about 5 residues from the end may be deleted].