JPH05508655A

JPH05508655A - Compositions consisting of vitamin D precursors, their analogs and their uses

Info

Publication number: JPH05508655A
Application number: JP91512629A
Authority: JP
Inventors: ホリック、マイケル・エフ; ル、ジレン; チアン、シアオ・クオン
Original assignee: トラスティーズ・オブ・ボストン・ユニバーシティー
Priority date: 1990-06-21
Filing date: 1991-06-21
Publication date: 1993-12-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】ビタミンＤ前駆体からなる組成物、それらの類似体およびそれらの用途発明の分野本発明は化粧品および医化学の分野にある。特に、本発明は年中通してビタミンＤ１それらの誘導体および類似体を提供する局所的組成物に関する。別の態様では、本発明はプレビタミンＤ１それらの誘導体および類似体を産生ずる方法に関する。本発明の局所的組成物は、高北緯および高南緯の使用者に、冬および年中の朝夕に低エネルギー日光に暴露するときでさえ、皮膚中および上でプレビタミンＤ１それらの誘導体および類似体を産生させる。本方法は、低レベルの紫外線に暴露する場合にそれぞれプレビタミンＤ１それらの誘導体および類似体に光異性化するタキステロールおよびルミステロール、それらの誘導体および類似体を使用する。[Detailed description of the invention] Compositions comprising vitamin D precursors, analogs thereof and uses thereof field The present invention is in the field of cosmetics and medicinal chemistry. In particular, the present invention provides vitamins throughout the year. D1 relates to topical compositions providing derivatives and analogues thereof. in another manner The present invention relates to a method for producing previtamin D1 derivatives and analogues thereof. do. The topical compositions of the invention are useful for users in high northern and southern latitudes, both in winter and throughout the year. Even when exposed to low-energy sunlight in the morning and evening of and D1 to produce their derivatives and analogues. This method uses low levels of ultraviolet light Previtamin D1 and their derivatives and analogues, respectively, are photodifferent when exposed to tachysterol and lumisterol, their derivatives and analogues use.

発明の背景ビタミンＤ３は、コレステロールの直接的生物学的前駆体であるプロビタミンＤ、（７−ジヒドロコレステロール）の誘導体である。適当に日光に暴露するときに食物補足剤は通常必要ではない。ホリック等、ブラウンバルド等、ハリソン女・プリンシプルズ・オブ・インターナル・メディシン、第１１版、マツフグロー −ヒル、第１８５７−６９頁（１９８７年）。しかしながら、全ての個体が特に冬において適当なレベルの日光に暴露されるわけではない。Background of the invention Vitamin D3 is provitamin D, the direct biological precursor of cholesterol. , (7-dihydrocholesterol). When properly exposed to sunlight Food supplements are usually not necessary. Holick et al., Braunwald et al., Harrison Woman. ・Principles of Internal Medicine, 11th edition, Matsufugrow - Hill, pp. 1857-69 (1987). However, all individuals are particularly Not all humans are exposed to adequate levels of sunlight in the winter.

皮膚を日光または人工的な紫外線（ＵＶ）放射に暴露する場合、ＵＶ放射が表皮に浸透し、様々な生化学的反応を起こす。プロビタミンＤｓからビタミンＤ、への変換がこれらの反応に含まれる。波長２９０−３１５ｎｍを有する電磁エネルギーがプロビタミンＤ、にょう吸収され、プレビタミンＤｓへのそのフラグメンテーションが生じる。プレビタミンＤｓは生物学的に不活性であるが、それは熱に不安定で自然に温度依存性転位して熱に安定なビタミンＤ３を形成する。生合成後、ビタミンＤ３は表皮からビタミンＤ結合蛋白を経て循環中へ転移する。ホリッり等、サイエンス、第２１１巻、第５９０−５９３Ｍ　（１９８１年）　、ホ’）ツク等、ブラウンバルド等、ハリソンズ・プリンシブルズ・オブ・インターナル・メディシン、第１１版、マツフグロー−ヒル、第１８５７−６９頁（１９８７年）。When the skin is exposed to sunlight or artificial ultraviolet (UV) radiation, UV radiation penetrates into the body and causes various biochemical reactions. From provitamin Ds to vitamin D Conversions of are involved in these reactions. Electromagnetic energy with a wavelength of 290-315 nm Ghee is absorbed into provitamin D, its fragment into previtamin Ds. tion occurs. Previtamin Ds is biologically inactive, but it It is unstable and spontaneously undergoes a temperature-dependent rearrangement to form heat-stable vitamin D3. Ikuai After adulthood, vitamin D3 is transferred from the epidermis into the circulation via vitamin D-binding proteins. Ho Ritt et al., Science, Vol. 211, No. 590-593M (1981), Ho’) Tsuku et al., Braunwald et al., Harrison’s Principles of Inter. Null Medicine, 11th Edition, Matsuf Grow-Hill, pp. 1857-69 (1 987).

ビタミンＤ、の皮膚合成に影響するとしばしば考えられる因子は、年齢、標高、地理的位置、日時および日光を暴露する領域を含む。はとんどのこれらの因子の共通点は、プロビタミンＤ、からビタミンＤ３に変換するのに必要である２９ｏ −３１５ｎｍのエネルギーを有する紫外線の必要量の入手可能性である。マツクローリン等、サイエンス、第２１６巻、第１００１〜１００３頁（１９８２年）。Factors often thought to influence skin synthesis of vitamin D include age, altitude, Includes geographic location, date and time, and area of sun exposure. Most of these factors The common feature is that 29o is necessary to convert provitamin D to vitamin D3. - Availability of the required amount of ultraviolet radiation with an energy of 315 nm. Matsuku Rollin et al., Science, Vol. 216, pp. 1001-1003 (1982) .

皮膚およびプレビタミンＤ３、それからビタミンＤ３へのその光誘導変換におけるビタミンＤ前駆体の利用能は、ビタミンＤ、の有効な生理学的源およびその補充機構である。しかしながら、高北緯の冬の間では、日光はヒトの皮膚のプロビタミンＤ３（７−ジヒドロコレステロール）からプレビタミンＤ、へ変換するための十分に高いレベルの紫外線を含まない（ウェッブ、タリノおよびポリツク、ジャーナル・オブ・エンドクリノール・メタボリズム、第６７巻、第３７３−３７８頁（１９８８年））。結果として、これらの緯度の個体は、日光をあびる時でさえ各自の皮膚でビタミンＤ３をつくることができない。適当な紫外線の暴露の欠乏は、重度のビタミンＤ欠乏症、同時性低カリウム血症を伴う血液カルシウム調節の損傷および骨カルシウムるいそうの可能性を高める。in the skin and previtamin D3, its light-induced conversion to vitamin D3. The availability of vitamin D precursors for vitamin D is an effective physiological source of vitamin D and its supplement. It is a charging mechanism. However, during winter at high northern latitudes, sunlight can act as a barrier to human skin. To convert tamin D3 (7-dihydrocholesterol) to previtamin D, does not contain sufficiently high levels of UV radiation for Journal of Endocrinol Metabolism, Volume 67, No. 373-3 78 pages (1988)). As a result, individuals at these latitudes Even humans cannot produce vitamin D3 in their own skin. Moderate UV exposure Deficiency in blood calcium is associated with severe vitamin D deficiency and concurrent hypokalemia. increases the likelihood of damage to the system and bone calcium wasting.

皮膚のビタミンＤ前駆体およびプレビタミンＤ３それからビタミンＤ３へのその光誘導変換の可能性は、ビタミンＤ３の有効な生理学的源およびその補充機構である。以前、プレビタミンＤ３を産生ずる唯一の方法はプロビタミンＤ３を変換することであると思われていた。この変換は日光または２９０−３１５ｎｍ領域の人工的ＵＶ光が必要である。それ故、入手できる光エネルギーがこの範囲以下（３１６ｎｍより大きい波長）の領域では、変換が顕著な程度まで生じない。コバヤシ等、ジャーナル・オブ・ニュートリアル・サイエンス・ビタノロジー、第１９巻、第１２３頁（１９７３年）。Skin vitamin D precursor and previtamin D3 and its conversion to vitamin D3 The possibility of light-induced conversion makes it an effective physiological source of vitamin D3 and its replenishment mechanism. be. Previously, the only way to produce previtamin D3 was to convert provitamin D3. It was thought that it was the right thing to do. This conversion is performed in sunlight or in the 290-315 nm region. artificial UV light is required. Therefore, the available light energy is below this range. (wavelengths greater than 316 nm), conversion does not occur to a significant extent. Ko Bayashi et al., Journal of Nutritional Science and Vitaminology, Vol. Volume 19, page 123 (1973).

ＵＶ光線療法と組み合わせた皮膚に対するプロビタミンＤ化合物の水酸化代謝物質の局所的適用は、ビタミンＤ代謝障害をわずらう患者にビタミン０代物質賞を持続投与する１つの方法であることが報告されている（ポリツク、エム、トランスアンションズ・オブ・ジ・アソシエーション・オブ・アメリカン・フィジシアンズ、第４２巻、第５４−６３頁（１９７９年）、モレキュラ町エンドクリノロジー、マツキンタイヤ−およびシェルヶ著、エルセピア／ノース・ポランド・バイオメディカル・プレス、第３１０−３０８頁（１９７９年））。水酸化プロビタミン類を適用し紫外線を放射する場合、それらはその後水酸化ビタミンＤに熱異性化する水酸化プレビタミン類に変換する。この研究はポリツク等、二ニー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン、第３０１巻、第３４９−３５４３ｊ（１９８０年）おヨヒアメリカ特許第４．３１０．５１１号（１９８２年１月１２日）に記載されている。Hydroxylated metabolites of provitamin D compounds for the skin in combination with UV phototherapy Quality topical application provides vitamin 0 substance award for patients suffering from vitamin D metabolic disorders It has been reported that one method of continuous administration is Association of American Physicians Vol. 42, pp. 54-63 (1979), Molecula Town Endocrinolo Zee, Matsukintyre and Scherga, Elsepier/North Poland Iomedical Press, pp. 310-308 (1979)). hydroxide probi When applying vitamins and emitting ultraviolet light, they are then heated to hydroxylated vitamin D. Converts to isomerized hydroxylated previtamins. This study was carried out by Politsuk et al. English Journal of Medicine, Volume 301, Nos. 349-354 3j (1980) Oyohi American Patent No. 4.310.511 (1982 12th of the month).

１．２５−ジヒドロキシビタミンＤ３およびその類似体は、増殖性障害である乾簿の処置に有効である有力な抗増殖剤であると示されてきた（デル力、エイチ、フェデレイション・プロシーディンゲス（フェデレイション・オブ・アメリカン・ソサイエティー・フォア・イクスペリメンタル・バイオロジー）、第２巻、第２２４−２３６頁（１９８８年）、ポリツク、デクルート等、エンドクリノ−ル換２巻［９０２−９２６頁、グルンおよびストラットン、ニューヨーク、ニューヨーク（１９８８年）、モリモト等、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジー、第１１５巻、第４２１−４２９頁（１９８６年）、ポリツク、アーカイブス・オブ・ダーマトロジー、第１２５巻、第１６９２−１６９７頁（１９８９年））。1.25-Dihydroxyvitamin D3 and its analogs are effective in treating the proliferative disorder xerosis. It has been shown to be a potent antiproliferative agent that is effective in the treatment of acne scars (Dell, H., Federation Proceedings (Federation of American ・Society for Experimental Biology), Volume 2, No. pp. 224-236 (1988), Politz, DeKroot et al., Endocrinol Volume 2 [pp. 902-926, Gurung and Stratton, New York, New York] York (1988), Morimoto et al., British Journal of Der. Matology, Vol. 115, pp. 421-429 (1986), Politsuk, Art. Chives of Dermatology, Volume 125, Pages 1692-1697 (19 1989)).

ハンガリー特許第１０２，９３９号は、紫外線を放射する場合にビタミンＤに変換するプロビタミンＤ（例えばニルゴストロール）を含む化粧用クリームを記載している。Hungarian Patent No. 102,939 discloses that vitamin D is converted into Cosmetic creams containing provitamin D (e.g. nilgostrol) that convert are doing.

マクロ−リン等、サイエンス、第２１６頁、第１００１−１００３頁（１９８２年）は、狭域バンド放射線または模擬太陽放射線に暴露した後のヒトの皮膚および有機溶媒中でプロビタミンＤ３からプレビタミンＤ３への合成を記載している。Macrolin et al., Science, pp. 216, 1001-1003 (1982 (2013) on human skin and skin after exposure to narrow band radiation or simulated solar radiation. describes the synthesis of provitamin D3 to previtamin D3 in organic solvents and organic solvents. .

ヒトの皮膚またはプロビタミンＤ３を含む有機溶媒を２９５ｎｍの放射線に暴露した場合、プロビタミンＤ、の６５％以上がプレビタミンＤ３に変換した。さらに、著者はプレビタミンＤ３の産生のための最適波長は２９５ｎｍ−３００ｎｍであることを記載している。Exposure of human skin or organic solvent containing provitamin D3 to 295 nm radiation In this case, more than 65% of provitamin D was converted to previtamin D3. Sara The authors concluded that the optimal wavelength for the production of previtamin D3 is 295nm-300nm. It is stated that

ドーベン等、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、第１０４巻、第５７８０−５７８１頁（１９８２年）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、第１０４巻、第３５５−３５６頁（１９８２年）ではプロビタミンＤ３の光化学上の波長効果およびプレビタミンＤ３の産生上の波長効果を記載している。著者は、プロビタミンＤ３が２５４ｎｍの領域で光に暴露する場合、様々な光学生成物に変換され、呈要部分は約７５％のタキステロールであることを発見した。その後この混合物は３００ｎｍの光、広域バンドの３５０ｎｍの光または３５５ｎｍの光のいずれかに暴露して、プレビタミンＤ３が増加した。ドーベン等は、プロビタミンＤ、が最初に２５４ｎｍの光で０℃ 放射してプロビタミンＤ３％プレビタミンＤ８、タキステロールおよびルミステロールを得、その後混合物は３５０ｎｍの光で（０℃）放射する場合、最大８３％のプレビタミンＤ、を産生ずることを断定した。Dauben et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. Vol. 04, pp. 5780-5781 (1982), Journal of America Chemical Society, Vol. 104, pp. 355-356 (1982) ) shows the wavelength effect on the photochemistry of provitamin D3 and the production of previtamin D3. It describes the wavelength effect of The author states that provitamin D3 is When exposed to I discovered that it was a roll. This mixture is then exposed to 300 nm light, a broad band Pre-vitamin D by exposure to either 350 nm light or 355 nm light 3 increased. Dauben et al. first exposed provitamin D to 0°C with 254 nm light. Radiating Provitamin D3% Previtamin D8, Taxerol and Lumiste When the roll is obtained and the mixture is then irradiated with 350 nm light (0 °C), it has a maximum of 83 % of previtamin D.

マラテスタ等、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ンサイエティー、第１０３巻、第６７８１−６７８３頁（１９８１年）は、プロビタミンＤ３から産生じた光物質の相対量に対する種々のＵＶ波長の効果を記載している。Malatesta et al., Journal of American Chemical Science, Vol. Volume 103, pp. 6781-6783 (1981) describes the production of provitamin D3. The effect of various UV wavelengths on the relative amounts of photon substances produced is described.

ポリツク等は、プレビタミンＤ、からルミステロールおよびタキステロールへの光化学的変換が、単一で長時間の日光暴露後のビタミンＤ３中毒を防止する主要な因子であることを記載している。ポリツク等、サイエンス、第２１１巻、第５９０−５９２頁（１９８１年）。この発見の直接的推論は、ルミステロールおよびタキステロールが表皮細胞の自然代謝の間に皮膚からはがれると考えられる２種の生物学的不活性物質であることである。Politsuk et al. Photochemical conversion is the primary mechanism for preventing vitamin D3 toxicity after single, prolonged sun exposure It is stated that this is a significant factor. Politsuk et al., Science, Vol. 211, No. 5 pp. 90-592 (1981). A direct inference to this finding is that lumisterol and It is thought that vitaxterol is stripped from the skin during the natural metabolism of epidermal cells2. It is a biologically inert substance of the species.

プロビタミンＤ２（エルゴステロール）は、ビタミンＤ２の前駆体である。ビタミンＤ２は牛乳のような食物およびマルチビタミン類を強化するのに使用される主な型のビタミンＤの１つである。Provitamin D2 (ergosterol) is a precursor of vitamin D2. Vita MinD2 is used to fortify foods like milk and multivitamins One of the main types of vitamin D.

発明の要約本発明は、ルミステロールおよびタキステロール、それらの類似体および誘導体を含む局所的製剤がプレビタミンＤ１それらの誘導体および類似体を個体に提供する有効な手段であるという発見に関する。本発明は、ルミステロールおよびタキステロール、それらの類似体または誘導体からそれぞれプレビタミンＤ１それらの類似体または誘導体への低エネルギー光変換を皮膚においてビタミンＤ１それらの類似体または誘導体を産生ずる方法として利用する。本新規発見は、低日光エネルギーの領域の皮膚を経てビタミンＤ化合物を産生ずる問題を解決するものである。Summary of the invention The present invention relates to lumisterol and taxisterol, their analogs and derivatives. Topical formulations containing previtamin D1 provide individuals with their derivatives and analogs. Concerning the discovery that it is an effective means of The present invention provides lumisterol and tar Previtamin D1 from kisterol, their analogs or derivatives respectively In the skin, vitamin D1 and It is utilized as a method for producing these analogs or derivatives. This new discovery is due to low It also solves the problem of producing vitamin D compounds through the skin in the area of light energy. It is.

特に、本発明は、低エネルギーＵＶ光の存在下で、ビタミンＤ類似体に変換するルミステロールおよびタキステロール、それらの誘導体および類似体を対象とする。本発明はまた、ルミステロールおよび／またはタキステロール、それらの誘導体または類似体、および医薬的に有効な担体を含む医薬組成物を対象とする。In particular, the present invention converts vitamin D analogs in the presence of low energy UV light. For lumisterol and tachysterol, their derivatives and analogues Ru. The invention also provides lumisterol and/or taxisterol, their inducers. A pharmaceutical composition comprising a conductor or analog and a pharmaceutically effective carrier is directed.

本発明はまた、本発明の医薬組成物を個体に投与することにより個体にビタミンＤ、それらの類似体または誘導体を産生ずる方法を対象とする。The present invention also provides for providing vitamins to an individual by administering the pharmaceutical composition of the present invention to the individual. D. is directed to methods of producing analogs or derivatives thereof.

本発明はまた、乾麺、創傷の治癒および傷痕形成の抑制を含む皮膚の増殖性障害を本発明の医薬組成物で処置する方法を対象とする。The present invention also relates to skin proliferative disorders including dry noodles, wound healing and inhibition of scar formation. A method of treating a patient with a pharmaceutical composition of the present invention.

本発明はまた、足の糖尿病性潰瘍、臥位潰瘍（とこずれ）、尿生殖器潰瘍および潰瘍性角膓炎のような潰瘍を本発明の医薬組成物で処置する方法を対象とする。The invention also applies to diabetic foot ulcers, decubitus ulcers, genitourinary ulcers and A method of treating ulcers, such as ulcerative keratitis, with the pharmaceutical compositions of the present invention is directed.

図面の簡単な説明第１図は、プロビタミンＤからビタミンＤへの光化学的変換およびルミステロ３間の結合が一重共有結合で、Ｘが水素である場合、化合物はＤ３族、例えばビタミンＤ３に属する。Ｃ−２２とＣ−２３間の結合が二重共有結合で、Ｘがメチルである場合、化合物はＤ＝族、例えばビタミンＤ、に属する。Brief description of the drawing Figure 1 shows the photochemical conversion of provitamin D to vitamin D and Lumistero 3. If the bond between is a single covalent bond and X is hydrogen, then the compound Belongs to Min D3. The bond between C-22 and C-23 is a double covalent bond, and X is methyl , the compound belongs to the D= family, eg vitamin D.

篇２図は、プロビタミンＤ３の対照溶液（Ａ）および冬のある１日に日光を暴露したプロビタミンＤ３の溶液ＣＢ）のＨＰＬＣ追跡を描写したものである。Figure 2 shows the provitamin D3 control solution (A) and sunlight exposure on one winter day. Figure 2 depicts the HPLC trace of a solution of provitamin D3 (CB) prepared in the following manner.

第３図は、タキステロールの対照溶液（Ａ）および冬のある１日に日光を暴露したタキステロールの溶液（Ｂ）のＨＰＬＣ追跡を描写したものである。Figure 3 shows the control solution of tachysterol (A) and the exposure to sunlight on one winter day. Figure 2 depicts the HPLC trace of a solution of tachysterol (B).

第４図は、ルミステロールの対照溶液（Ａ）および冬のある１日に日光を暴露したルミステロールの溶液（Ｂ）のＨＰＬＣ追跡を描写したものである。Figure 4 shows a control solution of lumisterol (A) and a sample of lumisterol exposed to sunlight on one winter day. Figure 3 depicts the HPLC trace of a solution of lumisterol (B).

好ましい態様の記載本発明で利用される活性化合物はタキステロール、ルミステロールおよびそれらの誘導体であり、単独または組み合わせのいずれか一方である。タキステロールおよびルミステロール誘導体は、次の式（Ｉ）および（■）、それぞれ、［式中、Ｃ−２２とＣ−２３間の結合は単または二重結合であり、Ｘは水素、メチルまたはエチル、およびＲ１は水素または残基あたり１−２０個のグリコシド単位を含む直鎖または分枝鎖グリコシド残基、またはＲ１は式（ｍ）（ＩＩり［式中、Ａはグルコフラノシルまたはグルコピラノシル環を表し、Ｒ２は水素、低級（ＣＩ−０４）アルキル、Ｃ、−Ｃｒ。アラルキルまたはＣ，−Ｃ，。Description of preferred embodiments The active compounds utilized in the present invention include tachysterol, lumisterol and their , either alone or in combination. tachysterol and lumisterol derivatives have the following formulas (I) and (■), respectively, [in the formula , the bond between C-22 and C-23 is a single or double bond, and X is hydrogen, methyl or or ethyl, and R1 is hydrogen or 1-20 glycosidic units per residue. linear or branched glycoside residues containing, or R1 is of formula (m) (II) [Wherein, A represents glucofuranosyl or glucopyranosyl ring, R2 is hydrogen, Lower (CI-04) alkyl, C, -Cr. Aralkyl or C, -C,.

アリール、およびＲ３は水素または残基あたり１−２０個のグリコシド単位を含む直鎖または分枝鎖グリコシド残基であるコのオルトエステルグリコシド部分である］を有する。aryl, and R3 is hydrogen or a straight or branched chain containing 1-20 glycosidic units per residue chain glycoside residues, is an orthoester glycoside moiety].

これらの化合物は、生物学的活性ビタミンＤの前駆体であるプレビタミンＤの光異性体である。タキステロールおよびルミステロールはホリツク等、バイオケミストリー、第１８巻、第１００３−１００８頁（１９７９年）により記載されるような光異性化および単離により製造することができる。対応するグリコシドおよびオルトエステルグリコシド誘導体を製造する類似方法は例えばホリツク等、アメリカ特許第４．４１０．５１５号および第４．５２１，４１０号で教示され、その記載は引用して本明細書に十分に包含される。These compounds are responsible for the production of previtamin D, the precursor of biologically active vitamin D. It is an isomer. Taxisterol and lumisterol are available from the biochemistry of Horitzk et al. Story, Vol. 18, pp. 1003-1008 (1979). It can be produced by such photoisomerization and isolation. Corresponding glycoside Similar methods for producing and orthoester glycoside derivatives are described, for example, by Hollik et al. As taught in U.S. Patent Nos. 4.410.515 and 4.521,410 , the description of which is fully incorporated herein by reference.

本発明のタキステロールおよびルミステロール類似体は、それぞれ次の式（ＩＶ）［式中、Ｃ−２２とＣ−２３間の結合は単または二重結合、Ｙは水素、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ，ＣＨ，またはＸｌ、Ｕは水素、−ＯＨまたは一〇−ＣＣＶ−Ｃ４アルキル）−ＯＨ。Taxisterol and lumisterol analogs of the present invention each have the following formula (IV ) [In the formula, the bond between C-22 and C-23 is a single or double bond, Y is hydrogen, F, C H3, CH, CH, or Xl, U is hydrogen, -OH or 10-CCV-C4a Lukil)-OH.

ＺｌはＦ、ＨまたはＸ’％Ｑ“はＣＦ、またはＣＨ，Ｘｌ。Zl is F, H or X'% Q" is CF, or CH, Xl.

Ｑ５はＣＦ、またはＣＨ，、式中、ＸＩは水素、ＯＨおよびＯＲ＋を含む基から選択され、式中、Ｒ１は水素または残基あたり１−２０個のグリコシド単位を含む直鎖または分枝鎖グリコシド残基、またはＲ１は式（■）［式中、Ａはグルコフラノシルまたはグルコピラノシル環を表し、Ｒ２は水素、低級Ｃ，−Ｃ４アルキルまたはアリール（了り− ルはフェニルまたはクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、低級ＣＩ　Ｃ４アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシにより置換されたフェニル、またはナフチルである）およびＲ８は水素または残基あたり１−２０個のグリコシド単位を含む直鎖または分枝鎖グリコシド残基である］のオルトエステルグリコシド部分であり、ＷはＣＨ−ＣＨｓ＊　たはＯ。Q5 is CF or CH, where XI is selected from groups containing hydrogen, OH and OR+, where R1 is hydrogen or linear or branched glycosylation containing 1-20 glycosidic units per residue. or R1 is represented by the formula (■) [wherein A is glucofuranosyl or glucopyramid] Represents a nosyl ring, R2 is hydrogen, lower C, -C4 alkyl or aryl ( is phenyl or chloro, fluoro, bromo, iodo, lower CI C4 alkyl phenyl substituted with Cl-C4 alkoxy, or naphthyl) and R8 is hydrogen or a straight chain containing 1-20 glycosidic units per residue or is a branched glycosidic residue] is an orthoester glycoside moiety, and W is CH-CHs* or O.

ＶはＣＨ，またはＯ（Ｗおよび■は両方ともＯではない）、およびｒ＝＝＝ＪはＱｏとＱｏ間の単結合またはＱｏおよびＱ１上の水素原子のいずれかである］を有する。V is CH, or O (W and ■ are both not O), and r===J is Either a single bond between Qo and Qo or a hydrogen atom on Qo and Q1] has.

これらの化合物は生物学的に活性なビタミンＤ類似体の前駆体であるプレビタミンＤ類似体の光異性体である。These compounds are previtamins that are precursors to biologically active vitamin D analogs. It is a photoisomer of the N-D analogue.

特にビタミンＤ類似体の例は、例えばホリック等、アメリカ特許第４．３１０゜５１１号（１９８２年１月１２日）、バートリッジ等、アメリカ特許第４，６３４、６９２号（１９８７年）、ヤマダ、日本公開番号第Ｊ５　５１１１−４６０号、デル力等、アメリカ特許第４．７１９．２０５号（１９８８年）、ホリック等、アメリカ特許第４，４１０．５１５号（１９８３年）、ホリック等、アメリカ特許第４．５２１，４１０号（１９８５年）、ホリック等、アメリカ特許第４．　２３０゜７０１号、およびシー六等、アーカイブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス、第２２０巻、第９０頁（１９８３年）により教示され、その記載は引用して本明細書に全体を包含させる。対応するグリコシドおよびオルトエステルグリコシドビタミンＤ類似体の製造方法は、例えばホリック等、アメリカ特許第４，４１０．５１５号および第４，５２１，４１０号により教示され、その記載は引用して本明細書に十分包含される。Particular examples of vitamin D analogs include, for example, Hollick et al., U.S. Pat. No. 511 (January 12, 1982), Bartridge et al., U.S. Patent No. 4,63 4, No. 692 (1987), Yamada, Japan Publication No. J5 5111-460 No., Dell et al., U.S. Patent No. 4.719.205 (1988), Holick et al., U.S. Pat. No. 4,410.515 (1983), Holick et al., U.S. Pat. No. 4,521,410 (1985), Holick et al., U.S. Pat. ．． 230゜701, and C.6. Archives of Biochemist Lee and Biophysics, Vol. 220, p. 90 (1983). , the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety. Corresponding Glico Methods for producing side and ortho ester glycoside vitamin D analogs include, for example, Rick et al., U.S. Patent Nos. 4,410.515 and 4,521,410. , the disclosure of which is fully incorporated herein by reference.

タキステロールおよびルミステロール類似体は、ホリック等、バイオケミストリー、第１８巻、第１００３−１００８頁（１９７９年）により記載された方法による不可欠のプロビタミンＤ類似体の光異性化により製造することができる。Taxisterol and lumisterol analogues have been described in Biochemistry by Hollick et al. -, Vol. 18, pp. 1003-1008 (1979). can be produced by photoisomerization of essential provitamin D analogues.

本発明による局所的組成物でタキステロール、ルミステロールおよびそれらの類似体または誘導体の有効量を投与することにより、低日光エネルギーの領域に住む個体に皮膚を経てビタミンＤを産生、すなわち有書なビタミンＤ、減少を防止する方法を提供することを初めて可能にした。それ故、本発明の組成物は、ビタミンＤ欠乏による骨軟化症およびビタミンＤの不足から生じるカルシウム障害（ビタミンＤの不足は低カルシウム血症を生じるカルシウムの腸吸収を欠乏させる）、カルシウム吸収のグルココルチコイド誘導減少、骨粗しよう症、カルシウム吸収の老人性減少、上皮小体機能低下症、牛乳熱病、ターキーウィークレッグ病等を処置または防止する方法で使用することができる。Taxisterol, lumisterol and the like in topical compositions according to the invention. living in areas of low solar energy by administering an effective amount of the analogue or derivative. Produces vitamin D through the skin of the individual, that is, prevents the decline of effective vitamin D. For the first time, we have made it possible to provide a method to Therefore, the composition of the present invention Osteomalacia due to MinD deficiency and calcium disorders resulting from vitamin D deficiency ( Vitamin D deficiency deficient intestinal absorption of calcium resulting in hypocalcemia ), glucocorticoid-induced decrease in calcium absorption, osteoporosis, calcium Senile decrease in absorption, hypoparathyroidism, milk fever, turkey weak leg disease It can be used in a method to treat or prevent the like.

本発明はまた、創傷を治癒および傷痕形成を抑制し、本発明のタキステロールまたはルミステロール類似体の有効量を投与することにより乾麺を含む皮膚の増殖性障害を処！する方法を提供する。外皮の創傷は切り傷、刺し傷および角膜裂傷を含む裂傷を含む。本発明はまた、本発明のタキステロールまたはルミステロール類似体の有効量を投与することにより足の糖尿病性潰瘍、臥位潰瘍（とこずれ）、尿生殖器潰瘍および潰瘍性角膜炎のような潰瘍の処置を提供する。潰瘍性角膜炎は例えば、コンタクトレンズの長期連用により引き起こされる。The present invention also heals wounds and inhibits scar formation, and the taxisterol or The proliferation of skin containing dried noodles by administering an effective amount of lumisterol or lumisterol analogues Treat sexual disorders! provide a method to do so. Integumentary wounds include cuts, punctures and corneal lacerations Including lacerations. The present invention also provides tachysterol or lumisterol of the present invention. By administering an effective amount of this analogue, diabetic ulcers of the feet, decubitus ulcers ( ), provides treatment for ulcers such as genitourinary ulcers and ulcerative keratitis. ulcerative horn Inflammation is caused, for example, by long-term use of contact lenses.

本発明のタキステロールまたはルミステロール類似体で処置される尿生殖器潰瘍は例えば、単純ヘルペスウィルスおよび他のウィルス、真菌および細菌感染により引き起こされるものを含む。ハリソンズ・プリンシブルズ・オブ・インターナル・メディンン、イー・ブラウンバルド等（出版）、マツフグロー−ヒル・ブック・コーポレイション、ニューヨーク、ニューヨーク（１９８７年）　、第５１４−５１６頁参照。Genitourinary ulcers treated with tachysterol or lumisterol analogues of the invention For example, herpes simplex virus and other viral, fungal and bacterial infections. including those caused by Harrison's Principles of Interna Le Medin, E. Braunwald et al. (Publishers), Matsuf Grow-Hill Books. Ku Corporation, New York, New York (1987), No. 51 See pages 4-516.

タキステロールおよびルミステロール類似体は、１−ヒドロキシタキステロール７．１−ヒドロキシタキステロール８．１−ヒドロキシルミスチロール２．１− ヒドロキシルミスチロールｓ、１．　２４−ジヒドロキシタキステロール！、１．２４−ジヒドロキシタキステロール、、１．２４−ジヒドロキシルミステロール２．１．２４−ジヒドロキシルミステロール８．１，２５−ジヒドロキシタキステロールｚ、　１．２５−ジヒドロキシタキステロールｓ、１．　２５−ジヒドロキシルミステロール２．１．２５−ジヒドロキシルミステロールｓ、２４．２５−ジヒドロキシタキステロール２．２４．２５−ジヒドロキシタキステロール３．２４．　２５−ジヒドロキシルミステロール２．２４，２５−ジヒドロキシルミステロール３．２５．２６−ジヒドロキシタキステロール２．２５．２６ −ジヒドロキシタキステロール８．２５．２６−ジヒドロキシルミステロール！、２５．２６−ジヒドロキシルミステロール３．１，２４．２５−）ジヒドロキシタキステロール２．１゜２４．２５−トリヒドロキシタキステロール１．１，２４．２５−トリヒドロキシルミスチロール２．１．　２４．　２５−トリヒドロキシルミスチロール３．２−β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１アルフア３２５−ジヒドロキシタキステロール２．２−β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１アルフア、２５−ジヒドロキシタキステロール３．２−β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１アルフア。Taxisterol and lumisterol analogs include 1-hydroxytaxerol 7.1-Hydroxytaxerol 8.1-Hydroxylumistyrol 2.1- Hydroxyl mistyrol s, 1. 24-dihydroxytaxerol! ,1 ．． 24-dihydroxytaxerol, 1,24-dihydroxyl mysterol 2.1.24-dihydroxylmisterol 8.1,25-dihydroxylmisterol Sterol z, 1.25-dihydroxytaxerol s, 1. 25- Jihee Droxylmisterol 2.1.25-dihydroxylmisterol s, 24. 25-dihydroxytaxerol 2.24.25-dihydroxytaxerol 3.24. 25-dihydroxylmisterol 2.24,25-dihydroxy Silmisterol 3.25.26-dihydroxytaxterol 2.25.26 -Dihydroxytaxerol 8.25.26-Dihydroxylmisterol! , 25.26-dihydroxylmisterol 3.1,24.25-)dihydrox Sitaxerol 2.1゜24.25-trihydroxytaxerol 1.1, 24.25-trihydroxylumistyrol 2.1. 24. 25-trihydride Roxymistyrol 3.2-β-(3-hydroxypropoxy)-1 alpha 325-dihydroxytaxerol 2.2-β-(3-hydroxypropoxy )-1 alpha, 25-dihydroxytaxterol 3.2-β-(3-hydro xypropoxy)-1 alpha.

２５−ジヒドロキシルミステロール２．２−β−（３−ヒドロキシプロポキシ） −１アルフア、２５−ジヒドロキシルミステロール３、および１，２５−ジヒドロキシタキステロール！、１．　２５−ジヒドロキシタキステロールｓ、１．２５−ジヒドロキシルミステロールｚ、１．２５−ジヒドロキシルミステロール８．１−ヒドロキシタキステロール２．１−ヒドロキシタキステロール３．１−ヒドロキシルミスチロール２および１−ヒドロキシルミスチロール３の側鎖フルオロ誘導体を含む。また、２０−オキサ−１α（ＯＨ）タキステロール２．２０− オキサ−１α（ＯＨ）タキステロール３．２０−オキサ−１α（ＯＨ）ルミステロール２．２０−オキサ−１α（ＯＨ）ルミステロール３．２０−オキサ−１α 、２５　（ＯＨ）２タキスｆロー／Ｌ＃！、２０−オキ？−１ａ、２５　（ＯＨ）　！９キ７．テｏ−ル、、２０−ｒキサ−１ａ、２５　（ＯＨ）、ルミス＋ｏ −／ｌ／、、２０−ｆキ＋−１ａ、２５　（ＯＨ）ｚルミステロール３．２２− オキサ−１α（ＯＨ）タキステロール２．２２−オキサ−１α（ＯＨ）タキステロール３．２２−オキサ−１α（ＯＨ）ルミステロール２．２２−オキサ−１α （ｏＨ）ルミステロール８．２２−オキ４ｊ−１ａ。25-dihydroxylmisterol 2.2-β-(3-hydroxypropoxy) -1 alpha, 25-dihydroxylmisterol 3, and 1,25-dihyde Roxitachysterol! , 1. 25-dihydroxytaxterol s, 1.2 5-dihydroxylmisterol z, 1,25-dihydroxylmisterol 8 ．． 1-Hydroxytaxerol 2.1-Hydroxytaxerol 3.1-Hydroxytaxerol The side chain fluorocarbons of droxylamistyrol 2 and 1-hydroxylamistyrol 3 Contains derivatives. In addition, 20-oxa-1α(OH)taxerol 2.20- Oxa-1α(OH)Taxterol 3.20-Oxa-1α(OH) Lumiste Roll 2.20-Oxa-1α (OH) Lumisterol 3.20-Oxa-1α , 25 (OH) 2 Takis f low/L#! , 20-Oki? -1a, 25 (OH )! 9ki 7. Tail, 20-r Kisa-1a, 25 (OH), Lumis+o -/l/,, 20-f K+-1a, 25 (OH)z Lumisterol 3.22- Oxa-1α(OH)Taxterol 2.22-Oxa-1α(OH)Taxterol Roll 3.22-Oxa-1α (OH) Lumisterol 2.22-Oxa-1α (oH) Lumisterol 8.22-Oki4j-1a.

２５　（ＯＨ）ｚタキステロール？、２２−オキサ−１α、２５　（ＯＨ）ｚタキステロール３．２２−オキサ−１α、２５　（ＯＨ）ｔルミステロール２および２２−オキサ−１α、２５　（ＯＨ）ｚルミステロール、を含む２０−および２２−オキサタキステロールおよびルミステロール誘導体を含む。また、１．２４−ジヒドロキシ−２５，２６−ジヒドロタキステロール３．１，２４−ジヒドロキシ−２５゜２６−ジヒドロタキステロール２．１．２４−ジヒドロキシ−２５，２６−デヒドロルミステロール、および１．２４−ジヒドロキシ−２５，２８−デヒドロルミステロール２を含む２５．２６シクロプロビル化合物も本発明の範囲内に含まれる。25 (OH)z tachysterol? ,22-oxa-1α,25(OH)zta Kisterol 3.22-oxa-1α, 25 (OH)t Lumisterol 2 and 20- and 22-oxa-1α, 25(OH)zlumisterol, Contains 22-oxataxerol and lumisterol derivatives. Also, 1.2 4-dihydroxy-25,26-dihydrotachysterol 3.1,24-dihyde Roxy-25゜26-dihydrotachysterol 2.1.24-dihydroxy-2 5,26-dehydrolumisterol, and 1,24-dihydroxy-25,2 25.26 cycloprobyl compounds containing 8-dehydrolumisterol 2 are also included in the present invention. Included within the scope of.

本発明の組成物で処置することができる個体のうちで第一にくるものはヒトであり、しかしながら本発明はそのように限定されるものでない。本発明の組成物の処置で利益を得る任意の動物は、本発明の趣旨および範囲内にある。Primarily among the individuals that can be treated with the compositions of the invention are humans. However, the invention is not so limited. of the composition of the invention Any animal that would benefit from treatment is within the spirit and scope of this invention.

本発明による局所的組成物のタキステロールおよびルミステロール類似体を使用することにより、低日光エネルギーの領域に住む個体に皮膚を経てビタミンＤを産生ずる方法を提供することを初めて可能にした。それ故、本発明の組成物は臥位性および糖尿病性潰瘍の処置、潰瘍性角膜炎、乾麺の処置、創傷の治癒、傷痕形成の抑制、ビタミンＤ代謝の後天的または遺伝的障害のための骨形成異常の処置または防止、カルシウム吸収のグルココルチコイド誘導減少、骨粗しよう症、カルシウム吸収の老人性減少、上皮小体低下症、牛乳熱病、ターキーウィークレッグ病の処置する方法で使用することができる。Using tachysterol and lumisterol analogs in topical compositions according to the invention This allows individuals living in areas with low solar energy to receive vitamin D through the skin. For the first time, it has become possible to provide a method for producing Therefore, the composition of the present invention Treatment of positional and diabetic ulcers, ulcerative keratitis, treatment of dry noodles, wound healing, scars Treatment of bone dysplasia due to acquired or genetic disorders of vitamin D metabolism treatment or prevention, glucocorticoid-induced decrease in calcium absorption, osteoporosis, Senile decrease in calcium absorption, hypoparathyroidism, milk fever, turkey weakness It can be used in methods to treat cancer disease.

本発明の化合物は、局所的または静脈内投薬のための任意の薬理学的担体に入れて投与し得る。投与される１回分の投薬量は、年齢、健康状態および受容者の重量、希望する効き目の性質によって異なる。The compounds of the invention can be placed in any pharmacological carrier for topical or intravenous administration. can be administered. The single dose administered depends on the age, health condition and severity of the recipient. It depends on the amount and the nature of the desired effect.

本発明の局所用組成物は、少なくとも０．　１マイクログラム、好ましくは少なくとも約１０マイクログラムから約１００ｍｇのビタミンＤ前駆体／担体ｇが皮膚へ投与されるように適用される。より好ましい範囲は、タキステロール、ルミステロールまたはその類似体または誘導体の約１マイクログラムから約１ミリグラム／担体ｇの間である。The topical compositions of the present invention contain at least 0. 1 microgram, preferably less The skin contains at least about 10 micrograms to about 100 mg of vitamin D precursor/carrier g. Applied for administration to the skin. A more preferred range is tachysterol, lumi About 1 microgram to about 1 milligram of sterol or analog or derivative thereof between ram/carrier g.

静脈内投薬のため製剤化した本発明の組成物は、少なくとも生理学的に許容される溶液のｍｌにつきビタミンＤ前駆体または類似体前駆体の少なくとも約０．１マイクログラム、好ましくは約１．　０マイクログラムから約１００ｍｇを含み得る。最も好ましい範囲は、溶液のｍｌにつきタキステロール、ルミステロールまたはその類似体または誘導体約１．０マイクログラムから約１００マイクログラムである。Compositions of the invention formulated for intravenous administration are at least physiologically acceptable. at least about 0.1 of the vitamin D precursor or analogue precursor per ml of solution. micrograms, preferably about 1. Contains from 0 micrograms to approximately 100 mg obtain. The most preferred range is taxerol, lumisterol per ml of solution. or an analog or derivative thereof from about 1.0 micrograms to about 100 micrograms. It's rum.

化合物は水、グリセリン、アルコール、プロピレングリコール、脂肪アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステルまたは鉱油のような担体を含有するゲル、軟膏またはクリームを含む薬理学的に不活性の局所的な担体に入れて使用され得る。他には、液体ペトロラタム、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコールエタノール９５％、水中ポリオキシエチレンモノラウレート５％、水中ラウリル硫酸ナトリウム５％などの担体も可能である。酸化防止剤、湿潤剤、粘性安定剤などの鉱物も必要であれば加えられる。Compounds are water, glycerin, alcohol, propylene glycol, fatty alcohols , gels, softeners containing carriers such as triglycerides, fatty acid esters or mineral oil. Can be used in pharmacologically inert topical carriers including salves or creams . Others include liquid petrolatum, isopropyl palmitate, polyethylene glyco ethanol 95%, polyoxyethylene monolaurate 5% in water, laurate in water Carriers such as 5% sodium chloride sulfate are also possible. Antioxidant, wetting agent, viscosity stabilizer Minerals such as fixatives can also be added if necessary.

あるいはまた、化合物は有害な高エネルギーＵＶ放射線（３１５ｎｍより低い）を選択的にさえぎるが中間および低エネルギーＵＶ放射線（３１５ｎｍより高い）（これはルミステロール、タキステロールまたはその類似体や誘導体をプレビタミンＤまたはその類似体や誘導体に光異性化するために十分なエネルギーである）を通すサンスクリーンローションの一部として使用され得る。Alternatively, the compound may be exposed to harmful high-energy UV radiation (below 315 nm) selectively blocks mid- and low-energy UV radiation (above 315 nm) ) (This is a pre-prevention of lumisterol, taxerol or their analogs or derivatives). Enough energy to photoisomerize to Tamine D or its analogs and derivatives. It can be used as part of a sunscreen lotion.

あるいはまた、本発明の化合物は３６０ｎｍまでのエネルギーで放射線を吸収する広い範囲のサンスクリーンに加えられる。そのようなサンスクリーンローラ１ンは、当技術において通常の技術者によく知られているすべてのものを含み得るが、ｐ−アミノ安息香酸エチル（ペンシカイン）、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）　、メトキシケイ皮酸オクチル（ＰＡＲＡＳＯＬ“　ＭＣＸ）　、ブチルメトキシジベンゾイルメタン（ＰＡＲＡＳＯＬ”　１７８９）　、サリチル酸フェニル（サルコール）、ｐ−メトキシケイ皮酸２−エトキシエチル、ｐ−７ミノ安息香酸グリセリルエステル、２，４−ジベンゾイルレゾルシノール、オクチルジメチルＰＡＢＡ、オキシベンゾン、ベンゾフェノン類、アントラニル酸メチル、シノキサート、アミルジメチルＰＡＢＡ、サリチル酸ホモメンチル、ジガロイルトリオレート、エチル−ｐ−グリコシリミド安息香酸および赤色動物用ワセリンが含まれる。他の例について、アルグラ等、インターナショナル・ジャーナル・オブ・デルマトロジ−１７巻：６２８−６３４頁（１９７８年）、サイー、Ｒ，Ｍ、等、フォトケミストリー・アンド・フォトバイオロジー　２９巻：５５９− ５６６頁（１９７９年）参照。Alternatively, the compounds of the invention absorb radiation at energies up to 360 nm. Added to a wide range of sunscreens. such sunscreen roller 1 may include all that are familiar to those of ordinary skill in the art. is ethyl p-aminobenzoate (pensicaine), p-aminobenzoic acid (PAB A), octyl methoxycinnamate (PARASOL “MCX), butyl cinnamate Toxidibenzoylmethane (PARASOL” 1789), salicylic acid Nil (sarcol), 2-ethoxyethyl p-methoxycinnamate, p-7 minoan Glyceryl zoic acid ester, 2,4-dibenzoylresorcinol, octyldi Methyl PABA, oxybenzone, benzophenones, methyl anthranilate, Cinoxate, amyldimethyl PABA, homomenthyl salicylate, digaloyl Triolate, ethyl-p-glycosilimidobenzoic acid and red veterinary petrolatum is included. For other examples, see Algra et al., International Journal of Dermatology - Volume 17: 628-634 (1978), Sayi, R. M. et al., Photochemistry and Photobiology, Volume 29: 559- See page 566 (1979).

非経口の投薬用製剤は、無菌のまたは水のまたは非水の溶液、懸濁液、および乳剤を含む。非水の溶媒の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油およびオレイン酸エチルのような注射用有機エステルである。水性の担体は、塩類液および緩衝された媒質を含む水、アルコールの／水の溶液、乳剤または懸濁液である。非経口の媒質は、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲルまたは不揮発性油を含む。静脈内の媒質は、例えばリンゲルデキストロースなどに基づく流動性の栄養素補充、電解買補充を含む。防腐剤および例えば抗菌物質、酸化防止剤、キレート化剤、不活性ガスなどのような他の添加物も、存在し得る。一般的には、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス、１６版、マッグ　Ｅｄｓ、　、１９８０年を参照。Preparations for parenteral administration include sterile or aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and milk. Contains agents. Examples of nonaqueous solvents include propylene glycol, polyethylene glycol, oils, vegetable oils such as olive oil and injectable organic esters such as ethyl oleate. It's tell. Aqueous carriers include water, alcohol, including saline and buffered media. /water solution, emulsion or suspension. Parenteral vehicle is sodium chloride solution , Ringer's Dextrose, Dextrose and Sodium Chloride, Lactated Ringer's Contains oil or fixed oil. Intravenous media may include, for example, Ringer's dextrose. Including liquid nutrient replenishment and electrolyte-based replenishment. Preservatives and e.g. antibacterials Other additives such as antioxidants, chelating agents, inert gases, etc. may also be present. obtain. Generally, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16 See ed., Mag Eds, 1980.

非経口の投薬用に製剤されるタキステロールおよび／またはルミステロールおよびその類似体または誘導体を含む組成物は、皮膚において媒体および低エネルギーＵＶ放射線の存在下に個体にビタミンＤ類似体または誘導体の生産を可能とするためにビタミンＤ類似体前駆体を供給するために利用し得る。Taxerol and/or lumisterol formulated for parenteral administration Compositions containing analogues or derivatives thereof can be used in the skin as medium and low energy - enables individuals to produce vitamin D analogs or derivatives in the presence of UV radiation can be used to provide vitamin D analogue precursors for

本発明はさらに、個体に投薬する直前に要求される活性ビタミンＤ化合物を含む溶液の製造を可能とするためＵＶ放射線にさらされ得るタキステロールおよびルミステロールおよびその類似体および誘導体を含む溶液に関係する。この方法は、溶液中で起るビタミンＤおよびその類似体の分解を避ける。本発明の化合物を含み得る溶液は、上記の非経口の溶液を含み得る。もちろんルミステロールおよびタキステロール類似体を含む溶液は、タキステロールおよびルミステロール類似体から対応するビタミンＤ類似体への早まった変換を避けるために不透明な容器に保存されなければならない。The invention further includes an active vitamin D compound as required immediately prior to dosing to the individual. Taxisterol and lunates that can be exposed to UV radiation to allow the production of solutions. Concerning solutions containing mysterol and its analogues and derivatives. This method is , avoiding the degradation of vitamin D and its analogues that occurs in solution. Compounds of the present invention Solutions that may be included may include the parenteral solutions described above. Of course lumisterol and Solutions containing tachysterol analogues may contain tachysterol and lumisterols. an opaque container to avoid premature conversion of the analogue to the corresponding vitamin D analogue. Must be stored in a container.

以上、一般的に本発明を説明したが、本発明は以下に示す実施例の参照によりさらによく理解される。実施例は説明の目的でここに提供されただけであり、特にことわらない限り限定しようとするものではない。Although the present invention has been generally described above, the present invention can be further understood by reference to the following embodiments. It is better understood. Examples are provided herein for illustrative purposes only, and in particular It is not intended to be limiting unless otherwise specified.

実施例１結晶性プロビタミンＤ、を１０マイクログラム／ｍｌの濃度でメタノールに溶解した。この溶液の１０ｍ１を石英試験管に入れた。メタノール中プロビタミンＤｓを含む試験管１つを、ボストンで、１９８９年１１月午前９時から１０時の間（図２Ｂ）、直射日光にさらし、他方同様の試料を同様の時間（図２Ａ）、暗所に保存した。露光の終わりに、小分割量をそれぞれの試験管から取り出し、マクラフリン等、サイエンス２１６巻：１００１−１００３頁（１９８２年）に従うて、高速液体クロマトグラフィーで分離した。同様の研究は既報の通り（ホリック等、バイオケミストリー１８巻：　１００３−１００８頁（１９７９年）準備されたルミステロール（図４）およびタキステロール（図３）で実施した。図２ −４において全てのクロマトグラムの分析は、タキステロールおよびルミステロールが１１月の午前９から１０時の間の日光にさらされたときプレビタミンＤｓ（図３Ｂ、４Ｂ）に光異性化することを明らかにする。Example 1 Crystalline provitamin D, dissolved in methanol at a concentration of 10 micrograms/ml did. 10 ml of this solution was placed in a quartz test tube. Provitamin D in methanol One test tube containing (Figure 2B), exposed to direct sunlight, and the other similar sample for a similar time (Figure 2A), in the dark. Saved to. At the end of the exposure, remove a small aliquot from each test tube and Following Laughlin et al., Science 216:1001-1003 (1982) and separated by high performance liquid chromatography. Similar research has been reported (Holli et al. Prepared by K et al., Biochemistry Volume 18: pp. 1003-1008 (1979) lumisterol (Fig. 4) and tachysterol (Fig. 3). Figure 2 -4, all chromatograms were analyzed using tachysterol and lumisterol. pre-vitamin Ds when exposed to sunlight between 9 and 10 a.m. in November. (Figures 3B and 4B) reveal that photoisomerization occurs.

対照的に同じ直射日光にさらされたプロビタミンＤ３は、プレビタミンＤｓ（図２Ｂ）に変わらなかった。暗所に同じ時間保管された全ての試料は、プレビタミンＤ、（図２Ａ、３Ａ、４Ａ）に変わらなかった。In contrast, provitamin D3 exposed to the same direct sunlight is similar to previtamin Ds (Fig. 2B) did not change. All samples kept in the dark for the same amount of time D, (Figures 2A, 3A, 4A) remained unchanged.

本発明のタキステロールおよびルミステロール類似体は、同じ低い強さとエネルギーのＵＶ光で照射したとき、対応する類似体を与えるということが期待される。The tachysterol and lumisterol analogs of the present invention have the same low strength and energy It is expected that when irradiated with UV light of ghee, it will give the corresponding analogue. .

以上、一般的に本発明を説明したが、本発明は発明の精神や範囲またはその具体的態様に影響を与えることなく種々の具体的態様および変形において実施され得るということが、当業者に明らかである。Although the present invention has been generally described above, the present invention does not include the spirit or scope of the invention or its specifics. may be implemented in various embodiments and modifications without affecting the It is clear to those skilled in the art that

ＦＩＧ　１保持時Ｍ（分）ＦＩＧ　２保持時間（分）ＦＩＧ　３保持時間（分）ＦＩＧ　４要約書活性型ビタミンＤ組成物を個体に供給する方法が明らかにされる。個体は皮膚を通してビタミンＤおよびその類似体や誘導体を生産するため日光にさらされる。FIG 1 Holding time M (minutes) FIG 2 Retention time (min) FIG 3 Retention time (min) FIG 4 abstract A method of providing an active vitamin D composition to an individual is disclosed. Individuals have skin exposure to sunlight to produce vitamin D and its analogs and derivatives.

ルミステロールおよび／またはタキステロールおよびその類似体や誘導体を含む医薬組成物も明らかにされる。Contains lumisterol and/or tachysterol and their analogs and derivatives Pharmaceutical compositions are also disclosed.

国際調査報告international search report

Claims

[Claims]

1. Pharmaceutically acceptable carriers and formulas▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ compound of [In the formula, the bond between C-22 and C-23 is a single or double bond, X is hydrogen, methyl or ethyl, R1 is hydrogen or a straight or segmented chain containing 1-20 glycosidic units per residue. The branched glycoside residue or R1 is an orthoester glycoside moiety represented by the following formula minutes ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, A represents glucofuranosyl or glucopyranosyl ring, R2 is hydrogen, Lower (C1-C4) alkyl, C7-C10 aralkyl or C6-C10 ali rule, R3 is hydrogen or a straight or branched chain containing 1-20 glycosidic units per residue. branched glycoside residues)], The compound is effective in providing vitamin D3 when the composition is administered to an individual. A composition present in an amount.

2. 2. The composition of claim 1, wherein said compound is Lumisterol 3.

3. 2. The composition of claim 1, wherein said carrier is effective for topical administration.

4. The composition of claim 3 further comprising one or more sunscreen agents. thing.

5. 2. The composition of claim 1, wherein said carrier is effective for parenteral administration.

6. Claim 1, wherein said compound is present in an amount of from 0.00001 to 10% by weight. Composition of.

7. Claim 1, wherein said compound is present in an amount of 0.0001 to 0.01% by weight. composition.

8. Pharmaceutically acceptable carriers and formulas▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ compound of [In the formula, the bond between C-22 and C-23 is a single or double bond, and X is hydrogen , methyl or ethyl, R1 is hydrogen or a straight or segmented chain containing 1-20 glycosidic units per residue. The branched glycoside residue or R1 is an orthoester glycoside moiety represented by the following formula minutes ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, A represents glucofuranosyl or glucopyranosyl ring, R2 is hydrogen, Lower (C1-C4) alkyl, C7-10 aralkyl or C6-C10 ary le, R3 is hydrogen or a direct product or fraction containing 1-20 glycosidic units per residue branched glycosidic residues)], The compound is effective in providing vitamin D3 when the composition is administered to an individual. A composition present in an amount.

9. 9. The composition of claim 8, wherein said compound is taxerol-3.

10. 9. The composition of claim 8, wherein said carrier is effective for topical administration.

11. 11. Further comprising one or more sunscreen agents. Composition.

12. 9. The composition of claim 8, wherein said carrier is effective for parenteral administration.

13. Claim 8, wherein said compound is present in an amount of 0.00001 to 10% by weight. composition.

14. Claim 8, wherein said compound is present in an amount of 0.0001 to 0.01% by weight. Compositions as described.

15. lumisterol and tachysterol are present in the body when the composition is administered to an individual. lumisterol and taxerol present in an amount effective to provide MinD3 and a pharmaceutically acceptable carrier.

16. 16. The composition of claim 15, wherein the carrier is effective for topical administration.

17. 16. The composition of claim 15, wherein said carrier is effective for parenteral administration.

18. The above lumisterol and tachysterol are 0.00001 to 10% by weight 16. The composition of claim 15, wherein the composition is individually present in an amount of %.

19. The above lumisterol and tachysterol are 0.001 to 0.01 weight 16. The composition of claim 15, wherein the composition is individually present in an amount of %.

20. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1, 8 and 15 is administered to an individual, A method of supplying vitamin D3 to an individual comprising exposing the body to UV radiation.

21. 21. The method of claim 20, wherein said composition is administered by topical methods.

22. Claims wherein the composition further comprises one or more sunscreen agents The method according to item 21.

23. 21. The method of claim 20, wherein said composition is administered by intravenous means.

24. The above UV radiation is insufficient to convert provitamin D to vitamin D. 21. The method of claim 20, wherein the method is provided by sunlight of a specific intensity and wavelength.

25. 25. The method of claim 24, wherein the UV radiation has a wavelength above 315 nm. .

26. Administering the pharmaceutical composition according to any one of claims 1, 8, and 15 to an individual, Vitamin D deficiency in individuals, including exposure to low-energy ultraviolet light, glucocor ticoid-induced calcium hypoabsorption, osteoporosis, senile calcium hypocalcemia, Calcium caused by hypoparathyroidism, milk fever, or turkey weak legs Treatment and prevention method for osteomalacia caused by umbilicus disorder.

27. 27. The method of claim 26, wherein said composition is administered by topical means.

28. Claims wherein the composition further comprises one or more sunscreen agents The method according to item 27.

29. 27. The method of claim 26, wherein said composition is administered by intravenous means.

30. The above UV radiation is insufficient to convert provitamin D to vitamin D. 27. The method of claim 26, wherein the method is provided by sunlight of an intensity and wavelength.

31. 31. The method of claim 30, wherein the UV radiation has a wavelength above 315 nm. .

32. Pharmaceutically acceptable carriers and formulas▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ compound of [In the formula, the bond between C-22 and C-23 is a single or double bond, and Y1 is hydrogen , F, CH3, CH2CH3 or X1, U is hydrogen, -OH or -O-(C2 -C4 alkyl)-OH, Z1 is F, H or X1, Qa is CF3 or CH2X1, Qb is CF3 or CH3, X1 is hydrogen, R1 selected from the group consisting of -OH and OR1 is hydrogen or 1 residue straight-chain or branched glycosidic residues containing 1-20 glycosidic units per group, or R1 is an orthoester glycoside moiety represented by the following formula: ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, A represents glucofuranosyl or glucopyranosyl ring, R2 is hydrogen, Lower alkyl or aryl. However, aryl is phenyl or chloro , fluoro, bromo, iodo, lower C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy phenyl or naphthyl substituted with R3 is hydrogen or a straight or branched chain containing 1-20 glycosidic units per residue. glycosidic residues, W is CH-CH3 or O, V is CH2 or O, However, both W and V are not O, “===” is a single bond between Qa and Qb or a hydrogen atom in Qa and Qb. )], The compound is capable of providing a vitamin D analog when the composition is administered to an individual. A composition present in an effective amount.

33. If the above compound is 1alpha,25-dihydroxylmisterol 3,1alpha, alpha,25-dihydroxyl misterol 2,1 alpha hydroxyl misterol roll 3,1 alpha hydroxyl misterol 2,24,25-di and doroki Cilmisterol 3,24,25-dihydroxylmisterol 2,1,24- Dihydroxyl misterol 3,1,24-dihydroxyl misterol 2 and and 1,24-dihydroxy-25,26-dehydrolumisterol 3. 33. The composition according to claim 32.

34. 35. The composition of claim 34, wherein the carrier is effective for topical administration.

35. 33. Further comprising one or more sunscreen agents. Composition.

36. 33. The composition of claim 32, wherein said carrier is effective for parenteral administration.

37. Claim 32, wherein said compound is present in an amount from 0.00001 to 10% by weight. Compositions as described.

38. Claim 3, wherein said compound is present in an amount of 0.0001 to 0.01% by weight. 2. Composition according to item 2.

39. Pharmaceutically acceptable carriers and formulas▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ compound of [In the formula, the bond between C-22 and C-23 is a single or double bond, and Y1 is hydrogen , F, CH3, CH2CH3 or X1, U is hydrogen, -OH or -O-(C2 -C4 alkyl)-OH, Z1 is F, H or X1, Qa is CF3 or CH2X1, Qb is CF3 or CH3, X1 is hydrogen, R1 selected from the group consisting of -OH and OR1 is hydrogen or 1 residue straight-chain or branched glycosidic residues containing 1-20 glycosidic units per group, or R1 is an orthoester glycoside moiety represented by formula (III) ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, A represents glucofuranosyl or glucopyranosyl ring, R2 is hydrogen, Lower alkyl, aralkyl or aryl. However, aryl is phenyl or chloro, fluoro, bromo, iodo, lower C1-C4 alkyl, C1-C It is phenyl or naphthyl substituted with 4 alkoxy. R3 is hydrogen or a straight or branched chain containing 1-20 glycosidic units per residue. branched glycosidic residues, W is CH-CH3 and O, V is CH2 or O, However, both W and V are not O, “===” is a single bond between Qa and Qb Or it is a hydrogen atom in Qa and Qb. )], The compound is capable of providing a vitamin D analog when the composition is administered to an individual. A composition present in an effective amount.

40. The above compound is 1alpha,25-dihydroxytaxterol 3,1alpha alpha,25-dihydroxytaxterol 2,1 alpha-hydroxytaxisterol roll 3,1 alpha hydroxy tachysterol 2,24,25-dihydrox Sitaxerol 3,24,25-dihydroxytaxerol 2,1,24- Dihydroxytaxerol 3,1,24-dihydroxytaxerol 2 and and 1,24-dihydroxy-25,26-dehydroditaxerol 3. The composition according to claim 39.

41. 40. The composition of claim 39, wherein the carrier is effective for topical administration.

42. 42. Further comprising one or more sunscreen agents. Composition.

43. 40. The composition of claim 39, wherein said carrier is effective for parenteral administration.

44. Claim 39, wherein said compound is present in an amount from 0.00001 to 10% by weight. Compositions as described.

45. Claim 3, wherein said compound is present in an amount of 0.0001 to 0.01% by weight. 9. The composition according to 9.

46. The composition of claim 32 or 39 is administered to an individual and the individual is exposed to UV radiation. A method of supplying a vitamin D analog to an individual comprising phototransfection.

47. 47. The method of claim 46, wherein said composition is administered by topical means.

48. Claims wherein the composition further comprises one or more sunscreen agents The method according to item 47.

49. 47. The method of claim 46, wherein said composition is administered by intravenous means.

50. The UV radiation causes the conversion of brovitamin D analogues to vitamin D analogues. 47. The method of claim 46, wherein the method is provided by sunlight of insufficient intensity and wavelength to .

51. 47. The method of claim 46, wherein the UV radiation has a wavelength above 315 nm. .

52. The pharmaceutical composition of claim 32 or 39 is administered to an individual and the individual is exposed to ultraviolet rays. pressure ulcers or diabetic foot ulcers, ulcerative keratitis, psoriasis, wounds, harmful scarring, glucocorticoid-induced calcium hypoabsorption, osteoporosis, Senile calcium absorption syndrome, hypoparathyroidism, milk fever, Shichimenjima week Treatment of GG disease or bone dysgenesis due to acquired or inherited vitamin D metabolic deficiency Treatment and prevention methods for diseases.

53. 53. The method of claim 52, wherein said composition is administered by topical means.

54. Claims wherein the composition further comprises one or more sunscreen agents The method according to item 53.

55. 53. The method of claim 52, wherein said composition is administered by intravenous means.

56. From the above UV radiation corresponding brovitamin D analogs to vitamin D analogs 53. Provided by sunlight of insufficient intensity and wavelength to effect conversion. the method of.

57. 57. The method of claim 56, wherein the UV radiation has a wavelength above 315 nm. .