JPH05507702A - Substituted arylsulfonamides and benzamides - Google Patents

Substituted arylsulfonamides and benzamides

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JPH05507702A
JPH05507702A JP91510857A JP51085791A JPH05507702A JP H05507702 A JPH05507702 A JP H05507702A JP 91510857 A JP91510857 A JP 91510857A JP 51085791 A JP51085791 A JP 51085791A JP H05507702 A JPH05507702 A JP H05507702A
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エリンベー，ジョン・ダブリュー
バーリ，ジュアン・フラモズ
ウィンクリー，マイケル・ダブリュー
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アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 置換アリールスルホンアミド類およびベンズアミド類群抗不整脈薬とは異なって 、純粋な第■群薬は心臓のナトリウムチャネルへの影響を示さない。第１群活性 プロフィルを定義する化合物の電気生理学的特性は、イン・ビポで、心房、心室 およびＨ−Ｖ伝導時間へのごくわずかな影響として観室伝導速度の顕著な速度低 下を示すであろう。これらの薬物の最近の文献は、ベクストン（Ｂ　ｅｘｔｏｎ ）ら、Ｐ　ｈａｒＩＩｌａｃ、　Ｔｈｅｒ、、１７．３ユ５−５５（１９８２） 　；ポーンーウィリアムス（Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ）、ジャーナル ・オブ・クリニカル・ファーマコロジー（Ｊ　、　ＣＩｉｎ、　Ｐ　ｈａｒｍａ ｃｏｌ、　）、２４．１２９−４７（１９８４）；スタインベルブ（Ｓ　ｔｅｉ ｎｂｅｒｇ）ら、Ａｎｎ、　Ｒｅｐ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｌｌ、、２１．９５− １０８（１９８６）およびコララスキー（Ｃｏｌａｔｓｋｙ）およびフォルマー （Ｆ　ｏｌｌｍｅｒ）、ドラッグ・デイベロプメント・リサーチ（Ｄｒｕｇ　Ｄ ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、１９．１２９−１４０（１９９０ ）である。[Detailed description of the invention] Unlike the substituted arylsulfonamides and benzamides class of antiarrhythmic drugs , pure group II drugs show no effect on cardiac sodium channels. Group 1 activity The electrophysiological properties of the compounds that define the profile were determined in vitro, atrium, and ventricularly. and a significant decrease in the visual conduction velocity with negligible effect on the H-V conduction time. It will show below. Recent literature on these drugs includes Bexton ) et al., PharIIlac, Ther, 17.3 U5-55 (1982) 　; Pawn-Williams (Vaughan-Williams), Journal ・Of Clinical Pharmacology (J, CIin, Pharma col, ), 24.129-47 (1984); nberg) et al., Ann, Rep, Med, Chell, 21.95- 108 (1986) and Colatsky and Vollmer. (F ollmer), Drug Development Research (Drug D Development Research), 19.129-140 (1990 ).

バズビイ（Ｂ　ｕｚｂｙ）らは、最近、ＵＳ特許第４，７２１．８０９号（１９ ８８年１月２６日）において有効な第■群抗不整脈薬として４−メチルスルホン アミド−Ｎ−［２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル］ベンゼンスルホン アミドを開示した。Buzby et al. recently published US Patent No. 4,721.809 (19 4-Methylsulfone as an effective group Ⅰ antiarrhythmic drug (January 26, 1988) Amido-N-[2-[(1-methylethyl)amino]ethyl]benzenesulfone Amide was disclosed.

ディビイ（Ｄａｖｅｙ）らは、ＵＳ特許第４．５４４．６５４号（１９８５年１ ０月１日）において有効な第ｍ群抗不整脈薬としてＮ−［２−（ジエチルアミノ ）エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミドを開示した。Davey et al., US Patent No. 4.544.654 (1985). N-[2-(diethylamino) ) ethyl-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzamide.

ウインクリイ（Ｗｉｎｋｌｅｙ）らは、ＵＳ特許第４．８８２．３２３号（１９ ８９年１１月２１日）において有効な第■群抗不整脈薬としてＮ−［４−［（２ ，３，５，６−チトラヒドロー［１，３，６］　トリアゾジノ［１，２−ａコペ ンゾイミダゾール−４−（１Ｈ）−イル）スルホニル〕フェニルコメタンスルポ ンアミドを開示した。Winkley et al., U.S. Patent No. 4.882.323 (19 N-[4-[(2 ,3,5,6-titrahydro[1,3,6]triazodino[1,2-acope ndzimidazol-4-(1H)-yl)sulfonyl phenylcomethane sulpo disclosed an amide.

本発明の化合物は、窒素含有へテロ環（下記一般式（Ｉ）のＲ４）の存在によっ てバズビイらおよびディビイらによって開示された化合物上は異なる。それらは 、トリアゾジノ基がないという点でウィンクリイらによって開示された化合物と は異なる。The compound of the present invention is characterized by the presence of a nitrogen-containing heterocycle (R4 in the following general formula (I)). The compounds disclosed by Busby et al. and Divey et al. are different. They are , which differs from the compound disclosed by Winkley et al. in that it lacks a triazodino group. is different.

発明の説明 本発明は、一般式（１）： ［式中、Ｒ１はＨ、Ｎ　ＨＳ　Ｏ２ＣＨｓ、ＮＯ３または１−イミダゾリル：Ｙ はｓｏ２またはＣ（０＞：ｎは２または３：Ｒ２およびＲ３は炭素原子１〜６個 を含有する低級アルキル、あるいはｎが２である場合、Ｒ２およびＲ３は結合し てピペラジンを形成し、Ｒ４は （式中、Ｒ３およびＲ５は炭素原子１〜６個を含有する低級アルキル、ＺはＨま たはＮＨ３０２ＣＨｓである） からなる群から選択され、あるいはＲ３およびＲ４は結合して（式中、ＺはＨま たはＮＨＳ○、ＣＨｌである）を形成する］ で示される置換アリールスルホンアミド類およびベンズアミド類ならびにその医 薬的に許容される塩に関する。Description of the invention The present invention relates to general formula (1): [Wherein, R1 is H, NHS, O2CHs, NO3 or 1-imidazolyl:Y is so2 or C (0>: n is 2 or 3: R2 and R3 are 1 to 6 carbon atoms or when n is 2, R2 and R3 are bonded. to form piperazine, R4 is (wherein R3 and R5 are lower alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, Z is H or or NH302CHs) or R3 and R4 are combined (wherein Z is H or or NHS○, CHl)] Substituted arylsulfonamides and benzamides represented by Relating to pharmaceutically acceptable salts.

本発明の好ましい態様は、Ｒ１がＨまたはＮＨ８ＣｈＣＨｓ：ＹがＳＯ２または Ｃ（０）；ｎが２または３；Ｒ２およびＲ３が炭素原子１〜６個を含有する低級 アルキル、あるいはｎが２である場合　Ｒ２およびＲ３が結合してピペラジンを 形成しく式中、Ｒ３およびＲ５は炭素原子１〜６個を含有する低級アルキル、Ｚ はＨまたはＮＨ３０２ＣＨ１である） からなる群から選択され、あるいはＲ３およびＲ４が結合して（ＺはＨまたはＮ Ｈ３０２ＣＨ３である）を形成する式（１）で示される化合物およびその医薬的 に許容される塩である。In a preferred embodiment of the present invention, R1 is H or NH8ChCHs:Y is SO2 or C(0); n is 2 or 3; lower in which R2 and R3 contain 1 to 6 carbon atoms; When alkyl or n is 2, R2 and R3 combine to form piperazine. In the formula, R3 and R5 are lower alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, Z is H or NH302CH1) or R3 and R4 are combined (Z is H or N H302CH3) and its pharmaceutical It is an acceptable salt.

本発明のさらに好ましい態様は、化合物類：Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（ １−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノコニチル］−４−［ （メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド。A further preferred embodiment of the present invention is the compounds: N-methyl-N-[2-[methyl( 1-Methyl-IH-benzimidazol-2-yl)aminoconityl]-4-[ (Methylsulfonyl)aminocobenzenesulfonamide.

４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−（２−ピリミンニルアミノ） エチルコベンゼンスルホンアミド： Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２ −イル）アミノコニチル］−４−［（メチルスルホニル）アミン］ベンズアミド ；４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−［（キノリン−２−イル） アミノ］エチル］ベンゼンスルホンアミド： Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（１−エチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２ −イル）アミノコニチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスル ホンアミド。4-[(methylsulfonyl)amino]-N-[2-(2-pyriminnylamino) Ethylcobenzenesulfonamide: N-methyl-N-[2-[methyl(1-methyl-IH-benzimidazole-2 -yl)aminoconityl]-4-[(methylsulfonyl)amine]benzamide ;4-[(methylsulfonyl)amino]-N-[2-[(quinolin-2-yl) Amino]ethyl]benzenesulfonamide: N-methyl-N-[2-[methyl(1-ethyl-IH-benzimidazole-2 -yl)aminoconityl]-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzenesul Honamide.

Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル［（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノ］エチル］−４−［（メチルスルボニル）アミノコベ ンズアミドＮ−メチル−Ｎ−［２−［メチル［（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミ ダゾール−２−イル）メチル］アミノ］エチル］−４−［（メチルスルホニル） アミノコベンゼンスルホンアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（キノリン−２−イル）アミノコニチル］−４ −［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ− ［２−［メチル［５−［（メチルスルホニル）アミノコ−１Ｈ−ベンゾイミダゾ ール−２−イル］アミノ］エチル］ベンズアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２ ，３−ジヒドロ−１）（−イミダゾ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−イ ル）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド。N-methyl-N-[2-[methyl[(1-methyl-IH-benzimidazole- 2-yl)methyl]amino]ethyl]-4-[(methylsulfonyl)aminocobe nzamide N-methyl-N-[2-[methyl[(1-methyl-IH-benzimi dazol-2-yl)methyl]amino]ethyl]-4-[(methylsulfonyl) Aminocobenzenesulfonamide; N-Methyl-N-[2-[methyl(quinolin-2-yl)aminoconityl]-4 -[(methylsulfonyl)aminocobenzenesulfonamide; N-methyl-N- [2-[methyl[5-[(methylsulfonyl)aminoco-1H-benzimidazo] N-methyl-N-[2-(2 ,3-dihydro-1)(-imidazo[1,2-a]benzimidazol-1-y )ethyl]-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzenesulfonamide.

Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（キノリン−２−イル）アミノコニチル］−４ −［：（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド；Ｎ−［２−［（ＬＨ−ベン ゾイミダゾール−２−イルメチル）メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチル−４− ［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−［ ３−［メチル（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノコプ ロピル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド： Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミ ノコニチル’］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド ：Ｎ−［４−（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピペ ラジニル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド：Ｎ−［４−［ ［４−（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ピペラジニ ル］スルホニル］フェニル］メタンスルホンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ ２−メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］−４−［ （メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド：Ｎ−［２−［（１−メ チル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノコニチル］−４−［（メチ ルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド。N-Methyl-N-[2-[methyl(quinolin-2-yl)aminoconityl]-4 -[:(methylsulfonyl)aminocobenzamide; N-[2-[(LH-benzamide) zoimidazol-2-ylmethyl)methylamino]ethyl]-N-methyl-4- [(methylsulfonyl)aminocobenzenesulfonamide; N-methyl-N-[ 3-[Methyl(1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl)aminocop ropyru]-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzenesulfonamide: N-methyl-N-[2-[methyl(IH-benzimidazol-2-yl)ami Noconityl’]-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzenesulfonamide :N-[4-(1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl)-1-pipe Radinyl]-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzamide: N-[4-[ [4-(1-Methyl-IH-benzimidazol-2-yl)-1-piperazine ]sulfonyl]phenyl]methanesulfonamide; N-methyl-N-[2-( 2-methylamino)-1H-benzimidazol-1-yl)ethyl]-4-[ (Methylsulfonyl)aminocobenzenesulfonamide: N-[2-[(1-methyl) tyl-IH-benzimidazol-2-yl)aminoconityl]-4-[(methy rusulfonyl) aminocobenzene sulfonamide.

Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル ）アミノコニチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンア ミドおよびその医薬的に許容される塩である。N-methyl-N-[2-[(1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl ) aminoconityl]-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzenesulfona mido and its pharmaceutically acceptable salts.

式（Ｉ）で示される化合物の定義は、以下に記載の活性を有する全ての可能な立 体異性体およびその混合物を包含すると解すべきである。特に、所定の活性を育 するラセミ体およびいずれの光学的異性体をも包含する。The definition of a compound of formula (I) includes all possible compounds having the activity described below. It is to be understood that isomers and mixtures thereof are included. In particular, cultivating certain activities It includes the racemate and any optical isomer.

本発明の抗不整脈薬の医薬的に許容される塩は、遊離塩基の中和によって直接製 造される。これらの生理学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫 酸、スルファミン酸、硝酸、メチルスルホン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、 フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸などの ような有機酸または無機酸で形成され得る。Pharmaceutically acceptable salts of the antiarrhythmic agents of the present invention can be prepared directly by neutralization of the free base. will be built. These physiologically acceptable salts include hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, and sulfuric acids. acids, sulfamic acid, nitric acid, methylsulfonic acid, acetic acid, maleic acid, succinic acid, Fumaric acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, lactic acid, naphthalene sulfonic acid, etc. It can be formed from organic or inorganic acids such as.

プロセス 本発明の化合物は下記工程図工およびＨに概略示された一般シーケンスに従って 製造される。process Compounds of the invention can be prepared according to the general sequence outlined in the process diagram and H below. Manufactured.

工程図１　：（Ｉ）ａおよび（１）ｂの製造式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およ びｎは前記定義と同じである。（Ｉ）ａはＹがＳＯ２である式（Ｉ）で示される 化合物を示す、、（Ｉ）ｂはＹがＣ（０）である式（Ｉ）で示される化合物を示 す。Process diagram 1: In the manufacturing formula of (I)a and (1)b, R1, R2, R3, R4 and and n are the same as defined above. (I) a is represented by formula (I) where Y is SO2 (I)b represents a compound represented by formula (I) in which Y is C(0); vinegar.

工程図■：２の製造 Ｘ−Ｃ１，５Ｏ２Ｃ’３ 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは前記定義と同じである。Process diagram ■: Production of 2 X-C1,5O2C'3 In the formula, R2, R3, R4 and Z are as defined above.

プロセス ベンゼンスルホンアミド類（Ｉ）ａの全ては、アミン類２を、室温で、ジクロロ メタン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、ト リエチルアミンまたはピリジンのようなアミン塩基の存在下、塩化アリールスル ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒またはこのような溶媒の混合物中 、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリ アゾール（ＨＯＢＴ）のようなアミド結合剤の存在下、安息香酸１で処理するこ とによっクロロホルムまたはテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、ト リエチルアミンまたはピリジンのようなアミン塩基の存在下、塩化ベンゾイル５ でアミンタノール、１−ブタノールまたは３−メチル−１−ブタノールのような アルコール性溶媒を伴うかまたは伴わずに、トリエチルアミンのようなアミン塩 基または炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのような無機塩基の存在下、ジア ミン７で処理することによって置換へテロ環６から製造される（工程図ＩＩａ） 。process All of the benzenesulfonamides (I)a were prepared by converting amines 2 into dichloromethane at room temperature. in an inert organic solvent such as methane, chloroform or tetrahydrofuran. Arylsulfur chloride in the presence of an amine base such as ethylamine or pyridine in an inert organic solvent such as dimethylformamide or a mixture of such solvents. , dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and 1-hydroxybenzotri Treatment with benzoic acid 1 in the presence of an amide binder such as azole (HOBT) in an inert organic solvent such as chloroform or tetrahydrofuran by Benzoyl chloride 5 in the presence of an amine base such as ethylamine or pyridine with amines such as tanol, 1-butanol or 3-methyl-1-butanol Amine salts such as triethylamine, with or without alcoholic solvents in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate or potassium carbonate. Prepared from substituted heterocycle 6 by treatment with min 7 (Scheme IIa) .

中間体アミン２ｂは、２−クロロニトロベンゼン８を、室温〜還流温度で、エタ ノール、１−ブタノールまたは３−メチル−１−ブタノールのようなアルコール 性溶媒中、エタノールアミンで処理し：室温〜還流温度で、エタノール中、塩化 スズ（ｎ）で化合物９のニトロ基を還元し、室温〜還流温度の範囲の尾度で、メ タノール、エタノールまたは１−ブタノールのようなアルコール性溶媒中、イソ シアン酸メチルおよびヨードメタンで処理することによってジアミノベンゼン１ ０をベンゾイミダゾール１１に転換し、低温（−２３℃〜５℃）〜室温で、ジク ロロメタン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中 、トリエチルアミンまたはピリジンのようなアミン塩基の存在下、塩化メタンス ルホニルによるメシレートの形成によって１１のヒドロキシ基をメチルアミノ基 に転換し、次いで、室温で、水またはアルコール性溶媒中、メチルアミンで処理 すの範囲の温度で、１−ブタノールまたは３−メチル−１−ブタノールのような アルコール性溶媒中、ジェタノールアミンで処理して！換ベンゾイミダゾール１ ３を得、室温〜還流温度のＷｊｌ囲の温度で、塩化チオニルおよびジメチルホル ムアミドによって処理することによってイミダゾＣ１，２−ａＥペンゾイミタゾ ール１」に環化し：以下のシーケンス：室温〜還流温度の範囲の温度で、アセト ンまたは２−ブタノンのようなケトン溶媒中、ヨウ化ナトリウムで処理すること によって塩素をヨウ素に置換し、室温で、水またはアルコール性溶媒中、メチル アミンで処理することによってクロロ基をメタルアミン基に転換することによっ て２−２本発明の化合物は、第Ｎ群抗不整脈プロフィルを示す。第■群抗不整脈 薬活性は、以下の標準的な試験方法に従って、イン・ビトロおよびイン・ビボで 確認された。Intermediate amine 2b is prepared by converting 2-chloronitrobenzene 8 into ether at room temperature to reflux temperature. Alcohols such as alcohol, 1-butanol or 3-methyl-1-butanol chloride in ethanol at room temperature to reflux temperature. The nitro group of compound 9 was reduced with tin(n), and the nitro group of compound 9 was in alcoholic solvents such as ethanol, ethanol or 1-butanol. Diaminobenzene 1 by treatment with methyl cyanate and iodomethane 0 to benzimidazole 11 and diluted at low temperature (-23°C to 5°C) to room temperature. in an inert organic solvent such as lolomethane, chloroform or tetrahydrofuran. , methane chloride in the presence of an amine base such as triethylamine or pyridine 11 hydroxy groups to methylamino groups by formation of mesylate with sulfonyl and then treated with methylamine in water or alcoholic solvent at room temperature. such as 1-butanol or 3-methyl-1-butanol at temperatures in the range of Treated with jetanolamine in an alcoholic solvent! Benzimidazole 1 3 was obtained, and thionyl chloride and dimethylform were added at a temperature between room temperature and reflux temperature. imidazo C1,2-aE penzimitazo by treatment with The following sequence: acetate at a temperature ranging from room temperature to reflux temperature. treatment with sodium iodide in a ketone solvent such as carbon or 2-butanone. Replace chlorine with iodine by replacing methyl by converting chloro groups to metal amine groups by treatment with amines. 2-2 The compounds of the present invention exhibit a Group N antiarrhythmia profile. Group ■antiarrhythmia Drug activity was determined in vitro and in vivo according to the following standard test methods: confirmed.

イン・ビトロ 成体イヌ心臓のいずれかの心室から得た付着した心筋層を有するフリー−ランニ ングブルキニエ線維の束をｌＱ＋＋Ａの組織チャンバーの底に延ばさずにビンで 留め、流速５１１／分で酸化タイロード溶液で連続して潅流した（ｓｕｐｅｒｆ ｕｓｅ）。タイロード溶液の組成（ＩＭ）は、ＮａＣ１，１３８：ＫＣｌ、４　 ；　ＣａＣ４，２：ＭｇＣ１ｚ、ｏ。in vitro Free-running mice with attached myocardium obtained from either ventricle of an adult canine heart. In a bottle without extending the Ngburkinje fiber bundle to the bottom of the lQ++A tissue chamber. The tube was held in place and continuously perfused with oxidized Tyrode's solution at a flow rate of 511/min (superf use). The composition (IM) of Tyrode's solution is NaCl 1,138: KCl, 4 ; CaC4,2:MgC1z,o.

５；ＮａＨＣ○ｓ、２４：デキストロース、５．５であった。該溶液を３７℃で ９５％ｏ２１５％Ｃ○２で通気した。組織チャンバーを入れる直前に、自動温度 調節制御水浴を介して、予め温めた潅流溶液（ｓｕｐｅｒｆｕｓａｔｅ）を循環 させることによって、浴温を３７±０５℃に維持した。5: NaHC○s, 24: Dextrose, 5.5. The solution was heated at 37°C. It was aerated with 95% O2 and 15% C2. Immediately before inserting the tissue chamber, auto-temperature Circulate pre-warmed superfusate through a regulated water bath The bath temperature was maintained at 37±05°C by

３００または１０００ミリ秒のサイクル長さで、期間中、定電流パルス１，５ミ リ秒を伝達するためのディジタル刺激装置セットを使用して、付着した心筋層の 心内膜表面上に！いた先端が露出している双極性テフロン被覆銀線を介して標本 を刺激した。刺激強度は、約２倍の拡張閾値にセットされ、実験の全体にわたっ て必要な場合に調節された。少な（とも測定を開始する１時間前に組織チャンバ ー中で全標本を平衡化させた。次いで、投票後測定を行う前に、最低６０分間、 薬物含有潅流溶液で平衡化させた。薬物暴露の前後、標本の全体にわたって６〜 １０箇所に突き刺した。各突き刺しの後に、オフセット電位を再検査した。With a cycle length of 300 or 1000 ms, a constant current pulse of 1,5 ms is applied during the period. of the attached myocardium using a digital stimulator set to deliver lis On the endocardial surface! Place the specimen through a bipolar Teflon-coated silver wire with the tip exposed. stimulated. Stimulus intensity was set at approximately twice the extended threshold throughout the experiment. and adjusted if necessary. 1 hour before starting measurements All specimens were equilibrated in a Then, for a minimum of 60 minutes before taking post-vote measurements. Equilibrate with drug-containing perfusion solution. 6 to 6 throughout the specimen before and after drug exposure. It was pierced in 10 places. The offset potential was re-examined after each stab.

３ＭＫＣｌを充填したガラス製微小電極を高インピーダンス負キャパシタンス電 位計に結合し、Ａｇ／ＡｇＣ４半電池を参照電極として使用した。３０〜７０ミ リ秒間、■、ヮ、の記録値を保持し続けたピーク保持回路に結合したアナログ式 微分回路を使用して、活動電位アップストロークの第１誘導体（ＶＬ□）を得た 。活動電位およびｖ、、、！軌跡を蓄積オシロスコープ上に表示し、後の分析用 に写真撮影した。さらに、ピーク保持装置出力を使用してＶ、、、、のチャート 紙記録を得た。A glass microelectrode filled with 3M KCl was connected to a high impedance negative capacitance electrode. A half-cell of Ag/AgC4 was used as a reference electrode. 30~70mm An analog type coupled to a peak holding circuit that continued to hold the recorded values of ■, ヮ, for 2 seconds. Using a differential circuit, we obtained the first derivative of the action potential upstroke (VL□) . Action potential and v,,! Display the trajectory on a storage oscilloscope for later analysis I took a photo. Furthermore, the chart of V, , , using the peak holding device output Obtained paper records.

各実験用にイヌの新鮮な保存溶液を調製した。蒸留水に化合物を全濃度１〜ＩＱ 叩／ｍｌで溶解し、次いで、評価のために適当な量の通常のタイロード溶液中最 終濃度３〜１０μＭに希釈した。Fresh dog stock solutions were prepared for each experiment. Add the compound to distilled water at a total concentration of 1 to IQ. Dissolve the solution at 100 g/ml and then dissolve the solution in the appropriate amount of normal Tyrode's solution for evaluation. Diluted to a final concentration of 3-10 μM.

測定した活動電位（ＡＰ）パラメーターとしては、拡張テークオフ電位（または 活性化電圧（Ｖｔｅ＋））　：　ＡＰｆ−ｔ＜−ンユ−ト（Ｖ、ｔ）　；　−２ ０１１Ｖ（ＡＰＤ−２１１）、−６０ｓ＋Ｖ（ＡＰＤ−６ｏ）および−８０ｍＶ （ＡＰＤ−ｇｏ）に再分極するために要する時間として測定したＡＰ期間、およ び最大アップストローク速度（Ｖ、、、、）が挙げられる。定義によって、■、 、工の有意な変化を伴わずに生じたＡＰＤ、。Ω増大は、「イン・ビトロ」で第 １群抗不整脈活性を示すのに使用された。Measured action potential (AP) parameters included extended take-off potential (or Activation voltage (Vte+): APf-t<-unit (V, t); -2 011V (APD-211), -60s+V (APD-6o) and -80mV AP period, measured as the time required to repolarize to (APD-go), and and maximum upstroke velocity (V, , , ). By definition, ■ , APD, which occurred without any significant change in the process. Ω increase can be achieved “in vitro”. It was used to demonstrate group 1 antiarrhythmic activity.

イン・ビボ 体重１２〜１８ｋｑの両方の性の雑種イヌをベントパルビタールナトリウムで麻 酔しく３５ｚｔｉ／ｈｑ静脈内、５１９／Ｊ１９／時で補足）、大気で人工的に 換気した（分体積：２００鵞１／ＪＩ９）。in vivo Mixed breed dogs of both sexes weighing 12-18 kq were treated with bentoparbital sodium. 35zti/hq intravenously, supplemented with 519/J19/hour), artificially in the atmosphere It was ventilated (volume: 200 volumes/JI9).

第五肋間隙で行った右側開胸によって心臓を露出し、心膜離被架に吊り下げた。The heart was exposed through a right-sided thoracotomy performed in the fifth intercostal space and suspended in a pericardial dissection.

刺激用および記録用の心外膜電極を右心室の基底付近で下方心房の自由壁に縫合 した。各電極セットは、硬質アクリルマトリックスに埋め込んだ１つの双極性刺 激用電極および２つの双極性記録用電極からなる電極の直線配列を含んだ。刺激 用双極子は近位の記録用電極から７冨重であり、遠位の記録用双極子から１０鳳 菖であった。各電極配列は、心外膜線維軸と平衡に配向された。Epicardial electrodes for stimulation and recording are sutured to the free wall of the lower atrium near the base of the right ventricle. did. Each electrode set consists of one bipolar needle embedded in a rigid acrylic matrix. It included a linear array of electrodes consisting of a stimulant electrode and two bipolar recording electrodes. stimulation The recording dipole is 7 mm from the proximal recording electrode and 10 mm from the distal recording dipole. It was an irise. Each electrode array was oriented in equilibrium with the epicardial fiber axis.

動脈血圧および誘導ＥＣＧは、チャートレコーダー上に表示され、オシロスコー プ上でモニターされた。３００ミリ秒のサイクル長さで調整している間、伝導時 間および不応期を測定した。イヌの心臓を、定電流単離ユニットを駆動する刺激 装買によって調整した。心房および心室電極からの電気信号を、ディジタルオシ ロスコープ上に表示し、インクジェットレコーダー上に記録した。各試験の前後 に拡張閾値を決定した。Arterial blood pressure and lead ECG are displayed on chart recorder and oscilloscope. monitored on the screen. During conduction while adjusting with a cycle length of 300 ms The interval and refractory period were measured. Stimulation of a dog's heart to drive a constant current isolation unit Adjusted by purchasing. The electrical signals from the atrial and ventricular electrodes are transferred to a digital oscilloscope. It was displayed on a rososcope and recorded on an inkjet recorder. Before and after each test The extended threshold was determined.

８ペ一ス拍動（Ｓｌ）ごとに外部刺激（Ｓ２）を導入することによって、右心房 の不応期（ＡＥＲＰ）および右心室の不応期（ＶＥＲＰ）を決定した。該外部刺 激の後に、ベーンングが生じない４秒静止間隔が続いた。ＳｌおよびＳ２は共に 、同一の強度（２倍の閾値）および期間（２ミリ秒）のものであった。Ｓｌ　Ｓ ｔ間隔は、外部刺激が広汎性応答を生じるまで、２ミリ秒工程で徐々に減少させ た。このＳｌ　３２間隔は有効な不応期を定義すると思われた。By introducing an external stimulus (S2) every 8 paces (Sl), the right atrium The refractory period (AERP) and the right ventricular refractory period (VERP) were determined. The external thorn The shock was followed by a 4 second rest interval during which no vaning occurred. Sl and S2 are both , of identical intensity (double threshold) and duration (2 ms). Sl　S The t-interval was gradually decreased in 2 ms steps until the external stimulus produced a widespread response. Ta. This Sl 32 interval appeared to define an effective refractory period.

記録用電極配列の近位および遠位の部位で記録された２つの電位図間の時間間隔 として心房および心室伝導時間（ＡＣＴおよびＶＣＴ）を測定した。優勢な二相 性複合体による電位図に関する活性化の時間は、該軌跡がゼロ基準線を横切る場 合のモーメントとして使用され、三相性複合体については、主要な原典のピーク として使用される。Time interval between two electrograms recorded at proximal and distal sites of the recording electrode array Atrial and ventricular conduction times (ACT and VCT) were measured as follows. dominant two-phase The time of activation for the electrogram by the sex complex is determined by the time when the trajectory crosses the zero reference line. used as the moment of coupling, and for triphasic complexes, the main source peak used as.

動物に試験化合物を静脈内注射によって投与した。以下の投与レベル＝１．２５ ．７．５および１０冨ｑ／ｋｑで薬物を累積的に投与した。各投薬は３分間かけ て投与した。電気生理学的試験は最後の投与の１５分後に行った。３０分毎に、 該イヌに次の増分用量を投与した。Animals were administered test compounds by intravenous injection. Dose level below = 1.25 ．． Drugs were administered cumulatively at 7.5 and 10 tomq/kq. Each dose takes 3 minutes was administered. Electrophysiological testing was performed 15 minutes after the last dose. Every 30 minutes The dog received the next incremental dose.

賦形剤処置動物は、電気生理学的パラメーターの有意な変化を全（示さなかった 。ＣＴの有意な低下を伴わずに生じたＥＲＰの増加は、定義によって、「イン・ ビボ」で第■群抗不整脈活性を示すのに使用した。Vehicle-treated animals showed no significant changes in electrophysiological parameters (all . An increase in ERP that occurs without a significant decrease in CT is, by definition, an “in It was used to demonstrate group II antiarrhythmic activity in vivo.

アッセイの結果を下記表に示す。The results of the assay are shown in the table below.

１）プルキニエ線維、特記しない限り、３μＭでの変化パーセント。1) Purkinje fibers, percent change at 3 μM unless otherwise noted.

ＢＣＬ　：基本サイクル長さ。BCL: Basic cycle length.

ＡＰＤ−６゜ニー５Ｑ属Ｖでの活動電位期間。Action potential duration in APD-6° knee 5Q genus V.

■、ワ、・活動電位速度、最大。■、Wa・Action potential speed, maximum.

１）麻酔したイヌのモデル：変化パーセント。1) Anesthetized dog model: percent change.

投与量・特記しない限り、籾／ｋｑ静脈内。Dosage: Unless otherwise specified, paddy/kq intravenously.

ＡＥＲＰ　：右心房に関する有効不応期。AERP: Effective refractory period for the right atrium.

ＶＥＲＰ　：右心室に関する有効不応期。VERP: Effective refractory period related to the right ventricle.

ＡＣＴ：心房伝導時間。ACT: Atrial conduction time.

ＶＣＴ・心室伝導時間。VCT/ventricular conduction time.

ＨＲ・心拍数。HR/heart rate.

ＢＰ・血圧。BP/blood pressure.

ｎ：動物の数。n: number of animals.

ｉ、ｄ、：十二指腸内投与。i, d,: Intraduodenal administration.

上記の積率的な充分に認識された試験モデルにおける本発明の化合物によフて明 らかにされた活性プロフィルに基づいて、該化合物は、心臓の不整脈および冠状 動脈血管度章によって特徴付けられた症状の治療に有用な抗不整脈薬として立証 される。この目的ため、該化合物は、経口、腹腔内、肪肉内、静脈内、鼻腔内、 口腔内などのいずれかの投与経路に適合した適当な投与形態で経口または非経口 投与され得る。不整脈障害を免荷するのに必要な場合、該動物試験モデルで決定 された有効投与範囲が、宿生体重１ｋｑ当たり約１〜約５１１ｇ（好ましくは２ 〜１０１９／に９）静脈内、および約２〜約１０　籾／ｈｑｃ好ましくは５〜２ ０　ｍｇ／Ｊ９）経口で、単回または複数回投与で投与される。投与される患者 に関する特定の投与計画は、患者の年齢、病理症状、障害の重篤度、大きさなど に左右されるであろう。経口投与は、活性成分だけ、または慣用のコーティング 、成形、可溶化、フレーバーリングまたは着色のために必要な助剤と合わせた単 位投与（例えば、約５０翼９〜約４００−ｇ）からなる、錠剤、カプセル剤、液 剤などのようないずれの慣用の形態の液状投薬または固形投薬でも行われる。液 状投薬形態での非経口投与は、水性または油性媒体中の無菌溶液または懸濁液に よってもよい。注射用等張体水性賦形剤は、安定化剤、保存剤および乳化剤を含 んでいても含まな（でも好ましい。The effects demonstrated by the compounds of the invention in the multimodal, well-recognized test models described above. Based on the identified activity profile, the compound has been shown to be effective against cardiac arrhythmias and coronary Demonstrated as a useful antiarrhythmic agent in the treatment of conditions characterized by arterial vascular disease be done. For this purpose, the compounds may be administered orally, intraperitoneally, intrafatally, intravenously, intranasally, Oral or parenteral in a suitable dosage form compatible with any route of administration, such as buccal can be administered. Determined in the animal test model, if necessary to relieve arrhythmia disorders. The effective dosage range is from about 1 to about 511 grams (preferably 2 grams per kilogram of host body weight). ~1019/9) intravenously, and about 2 to about 10 paddy/hqc preferably 5 to 2 0 mg/J9) administered orally in single or multiple doses. patient to be administered The specific dosing regimen will depend on the patient's age, pathological symptoms, severity of the disorder, size, etc. will depend on. Oral administration may include active ingredient alone or conventional coatings. , in combination with the necessary auxiliaries for shaping, solubilization, flavoring or coloring. Tablets, capsules, liquids, consisting of a single dose (e.g., from about 50 to about 400 g) Any conventional form of liquid or solid dosage forms, such as pharmaceutical preparations, etc. may be used. liquid Parenteral administration in dosage forms includes sterile solutions or suspensions in aqueous or oily vehicles. It's okay to lean on it. Isotonic aqueous vehicles for injection contain stabilizers, preservatives and emulsifiers. (but it is preferable)

以下の実施例は本発明の代表的な化合物の製造を示す。The following examples demonstrate the preparation of representative compounds of the invention.

実施例Ｉ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−Ｃメチル（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２ −イル）アミノコエチル］−４−Ｃ（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスル ホンアミ工程１）２−クロロベンゾイミダゾールの製造ディ・ハリソンら、ジャ ーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ｃｈｅｍ。Example I N-methyl-N-[2-C methyl (1-methyl-IH-benzimidazole-2 -yl)aminocoethyl]-4-C(methylsulfonyl)amino]benzenesulf Honami process 1) Production of 2-chlorobenzimidazole De Harrison et al., J.D. Null of Chemical Society (J, Chem.

Ｓ　ｏｃ、　）、２９３０．１９６３の方法に従って、２−ヒドロキシベンゾイ ミダゾール（４０，０＊、０．２９８モル）および塩化ホスホリル（４００ｍｌ ）の混合物を還流下で３時間加熱し、冷却し、濃縮した。得られたスラリーを氷 上に注ぎ、濾過によって固体（出発物’ｆｉｔ）を除去した。濾液を３０％ＮＨ ３水溶液でｐＨ６に調節し、得られた白色沈殿物を濾過によって収集し、乾燥し て生成物２６．１９（５７％）を得た。融点１８４〜１８６℃。2-hydroxybenzoin according to the method of Soc, ), 2930.1963. Midazole (40,0*, 0.298 mol) and phosphoryl chloride (400 ml ) mixture was heated under reflux for 3 hours, cooled and concentrated. Ice the resulting slurry Pour on top and remove solids (starting material'fit) by filtration. The filtrate was diluted with 30% NH. 3 to pH 6 with aqueous solution, and the resulting white precipitate was collected by filtration and dried. 26.19 (57%) of the product was obtained. Melting point: 184-186°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、３００ＭＨｚ）：６７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．５０ （ｍ、　２Ｈ）。NMR (DMSO-da, 300MHz): 67.21 (m, 2H), 7.50 (m, 2H).

工程２）２−クロロ−１−メチルベンゾイミダゾールの製造ディ・ハリソンら、 ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ、２９３０．１９６３の方法に従っ て、２−クロロベンゾイミダゾール（２６，１９，０，１７１モル）のＤＭＦ（ １２５ｍｌり中冷却（５℃）撹拌溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散体ニア、２ｇ 、０．１８０モル）を数回に分は又添加した。３０分後、ＭｅＩ（２５，５ｖ、 ０．１８０モル）を添加した。冷却浴を取り外し、３０分間撹拌し続けた。該混 合物を再冷却し、Ｈ２Ｏ（２００−＊）を添加し、得られた沈殿物を濾過によっ て収集して灰色がかった白色固体状態の生成物２０．２９（７１％）を得た。融 点１０７〜１０９℃。Step 2) Production of 2-chloro-1-methylbenzimidazole De Harrison et al. Following the method of Journal of the Chemical Society, 2930.1963. 2-chlorobenzimidazole (26,19,0,171 mol) in DMF ( Add NaH (60% dispersion in mineral oil, 2 g , 0.180 mol) was also added in several portions. After 30 minutes, MeI (25,5v, 0.180 mol) was added. The cooling bath was removed and stirring continued for 30 minutes. The mixture The mixture was recooled, H2O (200-*) was added, and the resulting precipitate was filtered. Collected to give 20.29 (71%) of the product as an off-white solid. Melt Point 107-109°C.

ＮＭＲ（ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ、　３００　ＭＨｚ）　：６３．７８（ｓ、　３ Ｈ）、７．２０−７゜３３（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、　２Ｈ）。NMR (DMS O-ds, 300 MHz): 63.78 (s, 3 H), 7.20-7°33 (m, 2H), 7.58 (m, 2H).

工程３）２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチルアミン）エチル］アミノ］−１ −メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾールの製造２−クロロ−１−メチルベンゾイミ ダゾール（５，００９，０，０３０モル）のＮ。Step 3) 2-[N-methyl-N-[(2-methylamine)ethyl]amino]-1 -Production of methyl-IH-benzimidazole 2-chloro-1-methylbenzimine N of dazole (5,009,0,030 mol).

Ｎｏ−ジメチルエチレンジアミン（２５−Ａ’、　０．２３５モル）中溶液を還 流下て１６時間加熱した。該混合物をａｔａシ、１０％ＨＯＡｃ水溶液（１００ ｓ＋１）に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性相を固体ＫＯＨでｐＨ９に塩基 性化し、ＥｔＯＡｃて抽出した。該抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濃縮して黄 色油状物５．３９９（８２％）を得た。A solution in No-dimethylethylenediamine (25-A', 0.235 mol) was refluxed. The mixture was poured down and heated for 16 hours. The mixture was washed with 10% HOAc aqueous solution (100% s+1) and extracted with EtOAc. Base the aqueous phase to pH 9 with solid KOH. The extract was extracted with EtOAc. The extract was dried (Mg5O4) and concentrated to yellow. 5.399 (82%) of a colored oil was obtained.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、　３００ＭＨｚ）　：δ　２．２９（ｓ、　３Ｈ）、 ２．７２（ｔ、　Ｊ＝６．７．２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｔ、 Ｊ＝６．７．２Ｈ）、３．６２（ｓ。NMR (DMSO-ds, 300MHz): δ 2.29 (s, 3H), 2.72 (t, J=6.7.2H), 2.93 (s, 3H), 3.30 (t, J=6.7.2H), 3.62(s.

３Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７．３４（ｍ、Ｉ Ｈ）。3H), 7.04 (m, 2H), 7.28 (m, I H), 7.34 (m, I H).

工程４）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾ ール−２−イル）アミノコエチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベン ゼンスルホンアミド・塩酸塩の製造２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチルアミ ノ）エチル］アミノ〕−１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール（５，４９，０ ，０２５モル）およびＥｔ３Ｎ（２，５９、領０２５モル）のＣＨ２Ｃ１ｚ（５ ００＋ａｌ）中撹拌溶液に塩化４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンス ルホニル（６，７ｑ、０．０２５モル）を添加した。１８時間後（１時間で充分 ）、該溶液を食塩水、飽和ＮａＨＣ○３水溶液で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏｓ） 、約５Ｑｗｌに濃縮した。得られた白色結晶性固体を濾過によって収集して生成 物９．０９を得た。融点１９２〜１９３℃。遊離塩基をＭｅＯＨ（４０＋＋１＞ に懸濁し、飽和メタノール性ＨＣｆ（１００ＩＩ／）を添加した。全物質が溶液 になり、次いで、沈殿を形成し、これを濾過によって収集して生成物７．６ｇを 得た。この物質をＥｔＯＨ／ＨｚＯ（２５０寓ｌ／１０冨ｌ）から再結晶して無 色の針状物６．１９（５０％）を得た。融点２１０〜２１３℃。Step 4) N-methyl-N-[2-[methyl(1-methyl-IH-benzimidazo) -2-yl)aminocoethyl]-4-[(methylsulfonyl)aminocoben Production of zenesulfonamide hydrochloride 2-[N-methyl-N-[(2-methylamido) )ethyl]amino]-1-methyl-IH-benzimidazole (5,49,0 ,025 mol) and Et3N (2,59,025 mol) of CH2C1z(5 00+al) to a stirred solution of 4-[(methylsulfonyl)aminocobenzene chloride. Rufonyl (6.7q, 0.025 mol) was added. After 18 hours (1 hour is enough) ), the solution was washed with brine and saturated NaHC○3 aqueous solution, and dried. , concentrated to about 5 Qwl. The resulting white crystalline solid is collected by filtration to produce 9.09 was obtained. Melting point: 192-193°C. The free base was dissolved in MeOH (40++1> and saturated methanolic HCf (100 II/) was added. All substances are solutions and then formed a precipitate, which was collected by filtration to yield 7.6 g of product. Obtained. This substance was recrystallized from EtOH/HzO (250 l/10 l). 6.19 (50%) of colored needles were obtained. Melting point: 210-213°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｅ、　４００　ＭＨｚ戸６２．６７（ｓ、　３Ｈ）、３ ．１２（ｓ、　３Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝５．６．２Ｈ）、３．３６（ｓ、　 ３Ｈ）、３．８３（ｓ、Ｈ）、３．８７（ｔ、　Ｊ　＝５．６．２Ｈ）、７．３ ５（ｄ、　Ｊ　＝８．８．２Ｈ）、７．５０（ｍ、　２Ｈ）、７６４（ｍ、２Ｈ ）、７．７１（ｄ、　Ｊ　＝８．８．２Ｈ）、１０．５１（ｓ、ＬＨ）、ユ３． ９０（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。NMR (DMSO-de, 400 MHz door 62.67 (s, 3H), 3 ．． 12 (s, 3H), 3.29 (t, J=5.6.2H), 3.36 (s, 3H), 3.83 (s, H), 3.87 (t, J = 5.6.2H), 7.3 5 (d, J = 8.8.2H), 7.50 (m, 2H), 764 (m, 2H ), 7.71 (d, J = 8.8.2H), 10.51 (s, LH), Yu3. 90 (br　s, IH).

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＋＋−’）：　３４００（ＮＨ）、　１６２５（Ｃ＝Ｎ）。IR (KBr, c++-'): 3400 (NH), 1625 (C=N).

ＭＳ（ｍ／ｅ）＋　４５２（ＭＨ”）。MS (m/e) + 452 (MH”).

元素分析（Ｃ１９Ｈ２６ＣＩＮ５０４Ｓ２）：理論値：Ｃ，４６，７６＋Ｈ，５ ，３７；Ｎ、１４．３５％、測定値：Ｃ，４６，７０：Ｈ，５，２３；Ｎ、１４ ゜３４％。Elemental analysis (C19H26CIN504S2): Theoretical value: C, 46, 76 + H, 5 , 37; N, 14.35%, measured value: C, 46, 70: H, 5, 23; N, 14 ゜34%.

実施例２ ４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−ｒ２−（２−ピリミジニルアミノ） エチル］ベンゼンスルホンアミド 工程１）Ｎ−［２［（ピリミジン−１−イル）アミノコエチルアセトアミドの製 造 ２−クロロピリミジン（５，ＯＯｇ、０．０４３６モル）、炭酸ナトリウム（４ ６３ｇ、０．０４３６モル）、Ｎ−アセチルエチレンジアミン（４，４６９、領 ０４３６モル）および３−メチル−１−ブタノール（１００，４）の混合物を還 流下で１９時間加熱した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮した。エーテルでトリ チュレートして灰色がかった白色固体７．１ｇ（９０％）を得た。融点１０２〜 １０３℃。Example 2 4-[(methylsulfonyl)amino]-N-r2-(2-pyrimidinylamino) ethyl]benzenesulfonamide Step 1) Production of N-[2[(pyrimidin-1-yl)aminocoethylacetamide Construction 2-chloropyrimidine (5,OOg, 0.0436 mol), sodium carbonate (4 63 g, 0.0436 mol), N-acetylethylenediamine (4,469, area 0436 mol) and 3-methyl-1-butanol (100,4) was refluxed. Heated under flowing water for 19 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. Tori with ether Turation gave 7.1 g (90%) of an off-white solid. Melting point 102~ 103℃.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ、　３００　ＭＨｚ）　：δ　１．７８（ｓ、　３Ｈ ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、　２Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝４ ．７，４．７　１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝６．０．ＩＨ）、７．９５（ｂ　ｒ 　ｓ、　ＩＨ）、８．２５（ｄ、　Ｊ　＝４．７．２Ｈ）。NMR (DMSO-da, 300 MHz): δ 1.78 (s, 3H ), 3.18 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 6.55 (dd, J=4 ．． 7, 4.7 1H), 7.09 (t, J=6.0.IH), 7.95 (br s, IH), 8.25 (d, J = 4.7.2H).

工程２）Ｎ−（ピリミジン−１−イル）エチレンジアミンの製造Ｎ−［２−［（ ピリミジン−１−イル）アミノコエチルコアセトアミド（７１ｇ、００３９モル ）の２．５Ｎ　ＮａＯＨ（４７ｗｓｌ、０．１１８モル）中溶液を還流下で２２ 時間加熱した。該混合物を冷却し、２　Ｎ　Ｈ（Ｊ（３８ｍｌ）でｐＨを８に調 節した。Step 2) Production of N-(pyrimidin-1-yl)ethylenediamine N-[2-[( pyrimidin-1-yl)aminocoethylcoacetamide (71 g, 0.039 mol) ) in 2.5 N NaOH (47 wsl, 0.118 mol) under reflux at 22 heated for an hour. The mixture was cooled and the pH was adjusted to 8 with 2N H(J (38 ml)). It was knotted.

該混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し て油状固体４．７９（８７％）を得た。The mixture was concentrated, suspended in EtOH (100ml) and filtered. Concentrate the filtrate 4.79 (87%) of an oily solid was obtained.

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ〇−ｄ　ｓ、　３００　ＭＨｚ）　：６２．６７（ｔ、 Ｊ＝６．３．２Ｈ）、３゜２５（ｄ　ｔ、　Ｊ　＝６．０．６．３．２Ｈ）、６ ．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．７．４．７．１．Ｈ）、７１０（ｔ、Ｊ＝６．０．ＬＨ ）、８．２４（ｄ、　Ｊ　＝４．７．２Ｈ）。N M R (DM S〇-ds, 300 MHz): 62.67 (t, J = 6.3.2H), 3゜25 (dt, J = 6.0.6.3.2H), 6 ．． 53 (dd, J=4.7.4.7.1.H), 710 (t, J=6.0.LH ), 8.24 (d, J = 4.7.2H).

工程３）４−［（メチルスルホニル）アミン］−Ｎ−［２−（２−ピリミジニル アミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミドの製造Ｎ−（ピリミジン−１−イル） エチレンジアミン（４，７０ｙ、００３４モル）およびＥｔ＋Ｎ（４，７ｄ、　 ０．０３４モル）のＣＨ２Ｃｌ２（９００翼ｌ）中撹拌溶液に塩化４−［（メチ ルスルホニル）アミノコベンゼンスルホニル（９，１７ｇ、０．０３４モル）を 添加した。１．５時間後、該混合物を食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇＳＯ３）、 濃縮した。熱ＣＨ２ＣＡ’２（３００＋＋１）でトリチュレートして白色固体状 態の生成物０゜９２ｇ（７％）を得た。融点１５０〜１５２℃。Step 3) 4-[(methylsulfonyl)amine]-N-[2-(2-pyrimidinyl) Preparation of N-(pyrimidin-1-yl)benzenesulfonamide Ethylenediamine (4,70y, 0034 mol) and Et+N (4,7d, 0.034 mol) of 4-[(methyl rusulfonyl) aminocobenzenesulfonyl (9.17 g, 0.034 mol) Added. After 1.5 hours, the mixture was washed with brine and dried with MgSO3), Concentrated. Triturate with heat CH2CA'2 (300++1) to form a white solid. 0.92 g (7%) of the product was obtained. Melting point: 150-152°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ、　４００　ＭＨｚ）　：δ　２．８７（ｄ　ｔ、　 Ｊ　＝６．０．６．７．２Ｈ）、３．１０（ｓ、　３Ｈ）、３．２７（ｄ　ｔ、 　Ｊ＝６．０．６．７．２Ｈ）、６．５５（ｄｄ。NMR (DMSO-d a, 400 MHz): δ 2.87 (d t, J = 6.0.6.7.2H), 3.10 (s, 3H), 3.27 (dt, J=6.0.6.7.2H), 6.55 (dd.

Ｊ　＝４．８．４．８．　ＬＨ）、７．０５（ｔ、　Ｊ　＝６．０．　ＬＨ）、 ７．３０（ｄ、Ｊ＝８．７゜２Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝６．０．ＬＨ）、７． ７１（ｄ、Ｊ＝８．７，２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝４．８．２Ｈ）、１０．３ ４（ｓ、　ｌ　Ｈ）。J = 4.8.4.8. LH), 7.05 (t, J = 6.0.LH), 7.30 (d, J=8.7°2H), 7.61 (t, J=6.0.LH), 7. 71 (d, J = 8.7, 2H), 8.22 (d, J = 4.8.2H), 10.3 4 (s, 　l　H).

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）＋　３　２　８　０（ＮＨ）、　１６００（Ｃ＝Ｎ） 。IR (KBr, cm-') + 3 2 8 0 (NH), 1600 (C=N) .

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　３７２（Ｍつ。MS (m/e): 372 (M pieces.

元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋□Ｎ５０４Ｓ２）：理論値：Ｃ，４２，０４；Ｈ，４，６ １；Ｎ、１８．８５％、測定値：Ｃ，４１，８４；Ｈ，４，４４；Ｎ、１８．５ ０％。Elemental analysis (C+sH+□N504S2): Theoretical value: C, 42,04; H, 4,6 1; N, 18.85%, measured value: C, 41,84; H, 4,44; N, 18.5 0%.

実施例３ Ｎ−［２−［（ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）メチルアミノコニ チル］−Ｎ−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンア ミド・二塩酸塩・水和物 工程１）２−ＣＣＮ−メチル−Ｎ−［（２−メチルアミノ）エチル］アミノ］メ チルコーＩＨ−ベンゾイミダゾールの製造 ２−クロロメチルベンゾイミダゾール（４，００９，２４ミリモル）、Ｎ、　Ｎ ’−ジメチルエチレンジアミン（２，１１９，２４ミリモル）、炭酸カリウム（ ３２３２ｇ、２４ミリモル）およびエタノール（６０，７）の混合物を室温で３ ６時間撹拌した。Example 3 N-[2-[(IH-benzimidazol-2-ylmethyl)methylaminoconi methyl]-N-methyl-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzenesulfona Mido dihydrochloride hydrate Step 1) 2-CCN-methyl-N-[(2-methylamino)ethyl]amino]methane Production of Circo IH-benzimidazole 2-chloromethylbenzimidazole (4,009,24 mmol), N, N '-dimethylethylenediamine (2,119,24 mmol), potassium carbonate ( 3232 g, 24 mmol) and ethanol (60,7) at room temperature. Stirred for 6 hours.

該混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を 乾燥し、濃縮して茶色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって 精製して（溶離液５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌり、無色油状物２．４２９（４０％ ）を得た。The mixture was concentrated, taken up in H2O and extracted with EtOAc. The combined extracts Dry and concentrate to give a brown oil. by flash chromatography Purified (eluent 5% MeOH/CH2Cl, colorless oil 2.429 (40%) ) was obtained.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、　３００ＭＨｚ）　：δ’３．０５（ｔ、Ｊ＝４．５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、　Ｊ　＝４．５Ｈｚ、　２Ｈ）、３．４（ｓ、３ Ｈ）、４．３７（ｓ、　２Ｈ）、４６７（ｓ、３Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８ ．７Ｈｚ、４．８Ｈｚ、ＬＨ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝３゜３Ｈｚ、ＩＨ）、７． ７１（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４．８Ｈｚ、ＬＨ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝６、 ４　Ｈｚ、　３．３　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ）、９．１５（ｓ、　ＬＨ）。NMR (DMSO-ds, 300MHz): δ'3.05 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 4.5Hz, 2H), 3.4 (s, 3 H), 4.37 (s, 2H), 467 (s, 3H), 7.38 (dd, J=8 ．． 7Hz, 4.8Hz, LH), 7.40 (d, J=3°3Hz, IH), 7. 71 (dd, J=6.4Hz, 4.8Hz, LH), 7.74 (dd, J=6, 4 Hz, 3.3 Hz, LH), 9.15 (s, LH).

工程２）Ｎ−［２−［（ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）メチルア ミノ］エチル］−Ｎ−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンス ルホンアミド・二塩酸塩・水和物の製造２−　［［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メ チルアミノ）エチル］アミ列メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２，４２９ ，１１゜１ミリモル）、ＥｈＮ（１，１２９，１１，１ミリモル）およびＣＨＣ ｌ３（４０厘りの撹拌混合物に塩化４−（メチルスルホニル）アミノベンゼンス ルホニル（２，９９９，１１，１ミリモル）を添加した。２時間後、該混合物を 濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ，Ｏおよび食塩水 で洗浄し、乾燥し、濃縮して黄色固体を得た。フラツンユクロマトグラフイーに よって精製して（溶離液５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１ｚ）、灰色がかった白色固体 を得た。飽和メタノール性ＨＣｊ’（２０ｍＡ’）を添加した。数分後、該溶液 を濃縮し、熱ＥｔＯＨでトリチュレートした。該物質をＥ　ｔ　ＯＨ／　Ｈ２０ から再結晶して白色固体２．１２ｇ（４２％）を得た。融点１９４〜１９６℃。Step 2) N-[2-[(IH-benzimidazol-2-ylmethyl)methyla [mino]ethyl]-N-methyl-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzene Production of sulfonamide dihydrochloride hydrate 2-[[N-methyl-N-[(2-methyl thylamino)ethyl]amylmethyl]-1H-benzimidazole (2,429 , 11°1 mmol), EhN (1,129,11,1 mmol) and CHC l3 (40 liters of 4-(methylsulfonyl)aminobenzene chloride to a stirred mixture) Rufonyl (2,999,11,1 mmol) was added. After 2 hours, the mixture Concentrated, taken up in H2O and extracted with EtOAc. The extract was dissolved in H,O and saline. Washed with water, dried and concentrated to give a yellow solid. For flat chromatography Purification (eluent 5% MeOH/CH2C1z) gave an off-white solid. I got it. Saturated methanolic HCj' (20 mA') was added. After a few minutes, the solution was concentrated and triturated with hot EtOH. The substance is EtOH/H20 Recrystallization from 2.12 g (42%) of a white solid was obtained. Melting point: 194-196°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ、　４００　ＭＨｚ）　６２．７０（ｓ、３Ｈ）、２ ．８６（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、　３Ｈ）、３．３７（ｂ　ｒ　ｓ、　４Ｈ ）、４．６５（ｓ、　２Ｈ）、７．３８（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝８．７Ｈｚ、　４． ０Ｈｚ、　ＬＨ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、ＩＨ）、７．７１（ｄｄ、 Ｊ＝６．４Ｈｚ、４．０Ｈｚ、ＬＨ）、７．７４（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝６．４Ｈｚ 、　３．３Ｈｚ。NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 62.70 (s, 3H), 2 ．． 86 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.37 (b r s, 4H ), 4.65 (s, 2H), 7.38 (d d, J = 8.7Hz, 4. 0Hz, LH), 7.40 (d, J=3.3Hz, IH), 7.71 (dd, J = 6.4Hz, 4.0Hz, LH), 7.74 (d d, J = 6.4Hz , 3.3Hz.

ＩＨ）、１０．５６（ｓ、ＩＨ）。IH), 10.56 (s, IH).

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：　３４５０．３２５０（ＮＨ）。IR (KBr, cm-'): 3450.3250 (NH).

Ｍ　Ｓ　（ｍ／　ｅ　）　：　４５２　（ＭＨ”）。M S (m/e): 452 (MH”).

元素分析ＣＣ＋ｅＨ２，Ｃｌ２Ｎｓ○５Ｓ２）：理論値：Ｃ，４２，０７；Ｈ， ５，３９；Ｎ、１２．９１％、測定値：Ｃ１４２，００；Ｈ，５，２５；Ｎ、１ ２．７５％。Elemental analysis CC+eH2, Cl2Ns○5S2): Theoretical value: C, 42,07; H, 5,39; N, 12.91%, measured value: C142,00; H, 5,25; N, 1 2.75%.

−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド・塩酸塩・半水 和物工程１）Ｎ−［２−［（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル ）アミノ］エチル］アセトアミドの製造 ２−メチルスルホニル−１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール（７，０９、領 ０３３モル）およびＮ−アセチルエチレンジアミン（１７，０９，０，１６７モ ル）の混合物を１２０〜１２５℃で８時間加熱した。該混合物を冷却し、Ｈｚ０ で希釈し、２．５ＮＮａＯＨで塩基性（ｐＨ８）にし、濾過した。濾液をＥｔＯ Ａｃで抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して黄色固体２ ．３ｇ（３０％）を得た。-4-[(Methylsulfonyl)aminocobenzenesulfonamide/hydrochloride/hemihydrate hydrate step 1) N-[2-[(1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl ) Production of amino]ethyl]acetamide 2-methylsulfonyl-1-methyl-IH-benzimidazole (7,09, 033 mol) and N-acetylethylenediamine (17,09,0,167 mol) The mixture of 1) was heated at 120-125°C for 8 hours. The mixture was cooled down to Hz0 and basified (pH 8) with 2.5N NaOH and filtered. Filter the filtrate with EtO Extracted with Ac and washed the combined extracts with brine, dried and concentrated to give a yellow solid 2. ．． 3g (30%) was obtained.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ、３００　ＭＨｚ）　：６１．８２（ｓ、　３Ｈ）、３． ３２（ｔ、　Ｊ＝５．ＱＨｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ） 、３．８２（ｓ、３Ｈ）、６．２０（ｍ、ＬＨ）、６．７８（ｍ、　ＩＨ）、６ ．９５（ｍ、　２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ。NMR (DMSOds, 300 MHz): 61.82 (s, 3H), 3. 32 (t, J=5.QHz, 2H), 3.40 (t, J=6.0Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H), 6.20 (m, LH), 6.78 (m, IH), 6 ．． 95 (m, 2H), 7.17 (d, J=6.5Hz.

ＩＨ）、８．０５（ｍ、　ＩＨ）。IH), 8.05 (m, IH).

工程２）２−［Ｎ−（２−アミノエチル）アミノコ−１−メチルーＩＨ−ベンゾ イミダゾールの製造 Ｎ−［２−［（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］ニ チル］アセトアミド（２，３２９，９，９８ミリモル）、２Ｎ　ＨＣｌＣ２０ｗ １）およびＭｅＯＨ（２０１ｊ’）の混合物を還流下で２０時間加熱した。該混 合物を濃縮し、Ｈｚ０で希釈し、２．５Ｎ　ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ９）にし、 ＥｔｏＡｃで抽出した。Step 2) 2-[N-(2-aminoethyl)aminoco-1-methyl-IH-benzo Production of imidazole N-[2-[(1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl)amino]ni thyl]acetamide (2,329,9,98 mmol), 2N HClC20w A mixture of 1) and MeOH (201j') was heated under reflux for 20 hours. The mixture The compound was concentrated, diluted at Hz0, made basic (pH 9) with 2.5N NaOH, Extracted with EtoAc.

合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して茶色の油状物を得た。フラッシュ之ロマトグ ラフィーによって精製して（溶離液１０％ＭｅＯＨ／ｃＨｚｃｚｔｈ）、黄色油 状物１゜４７ｇ（７７％）を得た。The combined extracts were dried and concentrated to give a brown oil. Flash Romatog Purification by roughy (eluent 10% MeOH/cHzczth) gave a yellow oil. 1.47 g (77%) of a solid substance was obtained.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、３００ＭＨｚ）：６２．７８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２ Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ−６，０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、　３Ｈ）、３． ９（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ）、６゜７８（ｍ、ＬＨ）、６．９０（ｍ、　２Ｈ）、 ７．１０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＬＨ）。NMR (DMSOda, 300MHz): 62.78 (t, J = 6.0Hz, 2 H), 3.38 (t, J-6,0Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3. 9 (brs, 2H), 6°78 (m, LH), 6.90 (m, 2H), 7.10 (d, J=6.5Hz, LH).

工程３）Ｎ−［２−［（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ア ミノコエチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド ・塩酸塩・半水和物 ２−［Ｎ−（２−アミノエチル）アミノコ−１−メチルーＩＨ−ベンゾイミダゾ ール（１，４７９，５，５９ミリモル）およびＥｔｇＮ（０，６０ｇ、５．５９ ミリモル）のｐ−ジオキサン（４０１７）中撹拌溶液に塩化４−［（メチルスル ホニル）アミノコベンゼンスルホニル（１，５１９，５，５９ミリモル）を添加 した。２時間後、該混合物を濃縮し、ＨｚＯ中に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。Step 3) N-[2-[(1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl)a minocethyl]-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzenesulfonamide ・Hydrochloride/hemihydrate 2-[N-(2-aminoethyl)aminoco-1-methyl-IH-benzimidazo (1,479,5,59 mmol) and EtgN (0,60 g, 5,59 A stirred solution of 4-[(methylsulfur chloride) in p-dioxane (4017) Added aminocobenzenesulfonyl (1,519,5,59 mmol) did. After 2 hours, the mixture was concentrated, taken up in HzO and extracted with EtOAc.

合わせた抽出物をＨｚ０および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して油状物を得た 。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液５％ＭｅＯＨ／ＣＨ ２Ｃｌ２）、白色固体を得た。飽和メタノール性Ｈ（Ｊｌを添加し、Ｈ（Ｊ塩を 濾過によって収集した。ＥｔＯＨから再結晶して生成物０．８４ｑ（３２％）を 得た。融点１４０〜１４２℃。The combined extracts were washed with Hz0 and brine, dried and concentrated to give an oil. . Purified by flash chromatography (eluent 5% MeOH/CH 2Cl2), a white solid was obtained. Add saturated methanolic H(Jl, H(J salt) Collected by filtration. Recrystallize from EtOH to give 0.84q (32%) of the product. Obtained. Melting point: 140-142°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ、　４００　ＭＨｚ）　：δ３．０３（ｍ、　２Ｈ） 、３．０９（ｓ、　３Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、　３Ｈ）、 ７．２８（ｍ、　４Ｈ）、７．４０（ｍ、　ＬＨ）、７．４８（ｍ、　ＩＨ）、 ７．７２（ｍ、　ＬＨ）、７．７４（ｄ、　Ｊ　＝８．８Ｈｚ、　ＩＨ）、７． ８８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＬＨ）、８．９８（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、１０．４０（ ｓ、ＩＨ）、１３．３４（ｓ、ＬＨ）。NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ3.03 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 7.28 (m, 4H), 7.40 (m, LH), 7.48 (m, IH), 7.72 (m, LH), 7.74 (d, J = 8.8Hz, IH), 7. 88 (t, J=6.6Hz, LH), 8.98 (s, IH), 10.40 ( s, IH), 13.34 (s, LH).

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋＋−’）：　３６００（ＮＨ）。IR (KBr, c++-'): 3600 (NH).

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４２５（ＭＨつ。MS (m/e): 425 (MH two.

元素分析（Ｃ，、Ｈ，□ｃＩＶＮ５ｏ４ｓ２・０．５Ｈ２０）：理論値：Ｃ，４ ３，４６：Ｈ，４，９３；Ｎ、１４．９１％、測定値・Ｃ，４３，８４；Ｈ，４ ，６４；Ｎ、１４．９２％。Elemental analysis (C,,H,□cIVN5o4s2・0.5H20): Theoretical value: C, 4 3,46: H, 4,93; N, 14.91%, measured value C, 43,84; H, 4 , 64; N, 14.92%.

実施例５ Ｎ−メチル−Ｎ−ｒ２−［（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル ）アミノエチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミ ド・塩酸工程１）２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造 ビー・エム・トロスト（Ｂ、Ｍ、　Ｔｒｏｓｔ）ら、テトラヘドロン・レター（ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、２２（１４）、１２８７（１９８１） の方法に従って、２−（メチルチオ）ベンゾイミダゾール（１４，５９，０，０ ８８モル）のＭｅＯＨ（３５０１Ａ’）中冷却（０℃）撹拌溶液にオキソン（２ ＫＨ３Ｏｓ・ＫＨＳＯ３・Ｋ、ＳＯ２；　８１．６９．０．１３３モル）のＨｚ ０（３５０翼り中溶液を１０分間にわたって添加した。１０分後に冷却浴を取り 外し、室温で５時間撹拌し続けた。減圧下でＭｅＯＨを除去し、白色固体を濾過 によって収集して生成物１５．５９（８９％）を得た。融点２００〜２０２℃。Example 5 N-methyl-N-r2-[(1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl ) aminoethyl]-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzenesulfonamide Hydrochloric acid step 1) Production of 2-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazole B.M. Trost et al., Tetrahedron Letter ( Tetrahedron Lett, ), 22 (14), 1287 (1981) 2-(methylthio)benzimidazole (14,59,0,0 Oxone (2 KH3Os・KHSO3・K, SO2; 81.69.0.133 mol) Hz 0 (350) solution was added over 10 minutes. After 10 minutes, the cooling bath was removed. Removed and continued stirring at room temperature for 5 hours. Remove MeOH under reduced pressure and filter white solid. to give 15.59 (89%) of product. Melting point: 200-202°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ、　３００　ＭＨｚ）　：δ　３．５０（ｓ、　３Ｈ ）、７．４０（ｄｄ。NMR (DMSO-ds, 300 MHz): δ 3.50 (s, 3H ), 7.40 (dd.

Ｊ＝６．２Ｈｚ、３−ＩＨｚ、２Ｈ）、７．７２（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ）。J = 6.2Hz, 3-IHz, 2H), 7.72 (b r s, 2H).

工程２）２−（メチルスルホニル）−１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾールの 製造 ２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４，６０ｇ、０．０２ ３モル）のＤＭＦ（２５＊ｌ）中冷却（０℃）撹拌溶液にＮａＨ（鉱油中６０％ 分散体：０．９３ｇ、００２３モル）を添加した。冷却浴を取り外し、１８時間 撹拌し続けた。Step 2) 2-(methylsulfonyl)-1-methyl-IH-benzimidazole manufacturing 2-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazole (4.60 g, 0.02 NaH (60% in mineral oil) was added to a cooled (0°C) stirred solution of DMF (25 Dispersion: 0.93g, 0023mol) was added. Remove the cooling bath for 18 hours. Continued stirring.

該混合物を０℃に再冷却し、ＨｚＯ（７５ｍ７）を添加し、灰色がかった白色沈 殿物を濾過によって収集して生成物４．３０９（８８％）を得た。融点１３１〜 １３２℃。The mixture was re-cooled to 0°C and HzO (75m7) was added to form an off-white precipitate. The precipitate was collected by filtration to yield 4.309 (88%) of product. Melting point 131~ 132℃.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、３００ＭＨｚ）：６３．５９（ｓ、　３Ｈ）、４．０９ （ｓ、　３Ｈ）、７．４０（ｍ、　ＩＨ）、７．５０（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、７．７ ７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＩＨ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＬＨ）。NMR (DMSOda, 300MHz): 63.59 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.40 (m, IH), 7.50 (m, LH), 7.7 7 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, LH).

工程３）２−［Ｎ−［（２−メチルアミノ）エチル］アミノコー１−メチノビ− ＩＨ−ベンゾイミダゾールの製造 ２−（メチルスルホニル）−１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール（５，Ｏｑ 、０．０２４モル）およびＮ−メチルエチレンジアミン（８，８９，０，１１９ モル）の混合物を１２０〜１３０℃で１２時間加熱した。該混合物を濃縮し、Ｈ ２Ｏ中に取り、２．５Ｎ　ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１０）にし、ＥｔＯＡｃで抽 出した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して茶色の油状物を得た。フラッシュク ロマトグラフィーによって精製して（溶離液１０％ＭｅＯＨ／　ＣＨｔ　ＣＩ２ ）、黄色油状物３．０９（６２％）を得た。Step 3) 2-[N-[(2-methylamino)ethyl]aminoco-1-methinobi- Production of IH-benzimidazole 2-(Methylsulfonyl)-1-methyl-IH-benzimidazole (5, Oq , 0.024 mol) and N-methylethylenediamine (8,89,0,119 mol) was heated at 120-130°C for 12 hours. The mixture was concentrated and H 2O, made basic (pH 10) with 2.5N NaOH, and extracted with EtOAc. I put it out. The combined extracts were dried and concentrated to give a brown oil. Flashku Purified by chromatography (eluent 10% MeOH/CHt CI2 ), yielding 3.09 (62%) of a yellow oil.

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ、　３００　ＭＨｚ）　：６２．６０（ｓ、３Ｈ）、３． ２２（ｔ、Ｊ＝６゜７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、　３Ｈ）、３．８１（ｔ、 Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｍ。NMR (CD C1s, 300 MHz): 62.60 (s, 3H), 3. 22 (t, J=6°7Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.81 (t, J=6.7Hz, 2H), 7.10(m.

４Ｈ）、７．３５（ｍ、　Ｌ　Ｈ）。4H), 7.35 (m, LH).

工程４）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール− ２−イル）アミノコエチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンス ルホンアミド・塩酸塩・水和物 ２−［Ｎ−［（２−メチルアミノ）エチルツー１−メチルーＩＨ−ベンゾイミダ ゾール（３，００９，１４，７ミリモル）およびＥｔｓＮ（１，６３９，１６， １ミリモル）のｐ−ジオキサン（６０冨ｌ）中撹拌溶液に塩化４−［（メチルス ルホニル）アミノコベンゼンスルホニル（３，６９９，１４，７ミリモル）を添 加した。１時間後、該混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した 。抽出物をＨ，Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマ トグラフィーによって精製して（溶離液５％ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣ１２）、白色固 体を得た。温メタノール性ＨＣＩを添加し、得られたＨＣｌ塩をＥｔＯＨ／Ｈ２ ０（５：　１）から再結晶して白色固体１．３９ｇ（２０％）を得た。融点１５ ５〜１５７℃。Step 4) N-methyl-N-[2-[(1-methyl-IH-benzimidazole- 2-yl)aminocoethyl]-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzene Ruphonamide/hydrochloride/hydrate 2-[N-[(2-methylamino)ethyl-1-methyl-IH-benzimida sol (3,009,14,7 mmol) and EtsN (1,639,16, 4-[(methylsulphate) chloride was added to a stirred solution of 4-[(methyls sulfonyl) aminocobenzenesulfonyl (3,699,14.7 mmol). added. After 1 h, the mixture was concentrated, taken up in H2O and extracted with EtOAc. . The extracts were washed with H,O and brine, dried and concentrated. flash chroma Purification by chromatography (eluent 5% MeOH/CHzC12) gave a white solid. I got a body. Warm methanolic HCl was added and the resulting HCl salt was dissolved in EtOH/H2 Recrystallization from 0 (5:1) yielded 1.39 g (20%) of a white solid. Melting point 15 5-157°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、４００ＭＨｚ）：６２．７９（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｔ、　Ｊ　＝５．８Ｈｚ、　２Ｈ）、３．６３（ｓ、３ Ｈ）、３．６８（ｍ、　２Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、　２Ｈ ）、７．４３（ｄｄｊ＝６．４Ｈｚ、３．５Ｈｚ。NMR (DMSOda, 400MHz): 62.79 (s, 3H), 3.11 ( s, 3H), 3.44 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.63 (s, 3 H), 3.68 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.36 (m, 2H) ), 7.43 (ddj=6.4Hz, 3.5Hz.

ＩＨ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３．１Ｈｚ、ＬＨ）、７．７０（ｍ 、　２Ｈ）、８．９８（ｓ、ＬＨ）、１０．４９（ｓ、ＩＨ）、１３．７５（ｓ 、　ＬＨ）。IH), 7.49 (dd, J=6.4Hz, 3.1Hz, LH), 7.70 (m , 2H), 8.98 (s, LH), 10.49 (s, IH), 13.75 (s , LH).

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＋＋−’）：　３６００（ＮＨ）。IR (KBr, c++-'): 3600 (NH).

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４３９（ＭＨつ。MS (m/e): 439 (MH two.

元素分析（Ｃ＋５Ｈｚ４Ｃｊ！ＮｓＯ＜Ｓ２・Ｈ２Ｏ）：理論値：Ｃ，４３，８ ６；Ｈ，５，３１；Ｎ、１４．２０％、測定値：Ｃ，４３，９２：Ｈ，５，５５ ；Ｎ、１４．３１％。Elemental analysis (C+5Hz4Cj!NsO<S2・H2O): Theoretical value: C, 43,8 6; H, 5,31; N, 14.20%, measured value: C, 43,92: H, 5,55 ;N, 14.31%.

実施例６ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２ −イル）アミノコエチル−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド・ 塩酸塩２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチルアミノ）エチル］アミノコー１− メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール（３，１４ｇ、０．０１４４モル）、４−［ （メチルスルホニル）アミノ］安思香酸（３，１０ｇ、０．０１４４モル）、Ｄ ＣＣ（２，９７９，０，０１４４モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・ 水和物（１，９４９，０，０１４４モル）、ＤＭＦ（４ｍ／）およびＴＨＦ（４ ２ｍＡ’）の混合物を室温で２．５日間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃 縮した。残存物質をＣＨ（Ｉ３中に取り、食塩水、飽和ＮａＨＣ○３水溶液、食 塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇＳＯ３）、濃縮して茶色の油状物を得た。フラッシ ュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液５％ＭｅＯＨ／ＣＨＩＪ’３） 、白色の泡状物５．００９を得た。飽和メタノール性ＨＣＩを添加し、該溶液を 濃縮して白色の泡状物を得た。該物質を沸騰ｉＰｒＯＨ（１５０ｍｌ）中で撹拌 して白色固体４．００ｑを得た。融点２０９〜２１２℃。ＥｔＯＨから再結晶し て２．２０ｇ（３４％）を得た。Example 6 N-methyl-N-[2-[methyl(1-methyl-IH-benzimidazole-2 -yl)aminocoethyl-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzamide. Hydrochloride 2-[N-methyl-N-[(2-methylamino)ethyl]aminocor 1- Methyl-IH-benzimidazole (3.14 g, 0.0144 mol), 4-[ (Methylsulfonyl)amino]bensikoic acid (3.10 g, 0.0144 mol), D CC (2,979,0,0144 mol), 1-hydroxybenzotriazole. hydrate (1,949,0,0144 mol), DMF (4 m/) and THF (4 The mixture of 2 mA') was stirred at room temperature for 2.5 days. Filter the mixture and concentrate the filtrate. Shrunk. The remaining material was taken up in CH(I3) and dissolved in brine, saturated NaHC○3 aqueous solution, food Washed with brine, dried (MgSO3) and concentrated to a brown oil. flash Purified by chromatography (eluent 5% MeOH/CHIJ'3) , 5.009 of a white foam was obtained. Saturated methanolic HCI was added and the solution Concentration gave a white foam. Stir the material in boiling iPrOH (150ml) 4.00q of white solid was obtained. Melting point: 209-212°C. Recrystallized from EtOH 2.20g (34%) was obtained.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ、４００ＭＨｚ）：δ　２．９６（ｓ、　３Ｈ）、２．９ ９（ｓ、　３Ｈ）、３．３８（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．７９（ｂ　ｒ　ｓ、　５Ｈ ）、３．９４（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ）、７、０９（ｍ、　４Ｈ）、７．３４（ｍ 、　２Ｈ）、７．４８（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、７．６０（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、１０．０ ２（ｓ、ＬＨ）、１３．８７（ｂｒｓ、ＬＨ）。NMR (DMSOds, 400MHz): δ 2.96 (s, 3H), 2.9 9 (s, 3H), 3.38 (brs, 3H), 3.79 (brs, 5H ), 3.94 (b r s, 2H), 7, 09 (m, 4H), 7.34 (m , 2H), 7.48 (m, LH), 7.60 (m, IH), 10.0 2 (s, LH), 13.87 (brs, LH).

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　３４４０（ＮＨ）、　１６３５（Ｃ＝Ｏ）。IR (KBr, cm-'): 3440 (NH), 1635 (C=O).

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４１６（ＭＨつ。MS (m/e): 416 (MH two.

元素分析（ＣｚｏＨｚｇＣｊ’Ｎｓ○３Ｓ）：理論値：Ｃ，５３，１５；Ｈ，５ ，８０＋Ｎ、１５．４９％、測定値：Ｃ，５３，０１；Ｈ，５，４７；Ｎ、１５ ．８８％。Elemental analysis (CzoHzgCj'Ns○3S): Theoretical value: C, 53, 15; H, 5 , 80+N, 15.49%, Measured value: C, 53,01; H, 5,47; N, 15 ．． 88%.

Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（ＬＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミ ノコエチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド工 程１）２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチルアミノ）エチルコアミノ−ＩＨ− ベンゾイミダゾールの製造 ２−クロロベンゾイミダゾール（２０，０ｇ、０．１３１モル）、Ｎ、　Ｎ’− ジメチルエチレンジ７　ミノ（３４，７９，０、３９３モ＃）オヨヒＥ　ｔｏ　 Ｈ（２００ｍｌ＞（Ｄ’ｌ１合物を還流下で３６時間加熱した。該混合物を冷却 し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、２．５ＮＮａＯＨで塩基性（ｐＨ９〜１０）にし た。該混合物をＥｔｏＡｃて抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して茶色の 油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液１０％ ＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃｌｚ）、橙色の油状物１４．２ｇ（５３に）を得た。N-methyl-N-[2-[methyl(LH-benzimidazol-2-yl)ami Nocoethyl]-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzenesulfonamide Step 1) 2-[N-methyl-N-[(2-methylamino)ethylcoamino-IH- Manufacture of benzimidazole 2-chlorobenzimidazole (20.0 g, 0.131 mol), N, N'- Dimethylethylene di7 Mino (34,79,0,393 mo#) Oyohi E to The mixture was heated under reflux for 36 hours. The mixture was cooled. concentrated, taken up in H2O and made basic (pH 9-10) with 2.5N NaOH. Ta. The mixture was extracted with EtoAc and the combined extracts were dried and concentrated to a brown color. An oil was obtained. Purified by flash chromatography (eluent 10% MeOH/CH2Clz), 14.2 g (53 g) of an orange oil were obtained.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯａ６．３００ＭＨｚ）：δ　２．３４（ｓ、　３Ｈ）、２．７ ７（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、 ６．８５（ｍ、　２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）。NMR (DMSOa6.300MHz): δ 2.34 (s, 3H), 2.7 7 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.5Hz, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.14 (m, 2H).

工程２）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イ ル）アミノコエチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホン アミド・塩酸塩の製造 ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチルアミノ）エチル］アミン］−１Ｈ−ベン ゾイミダゾール（４，００９，１９，６０ミリモル）、Ｅｊ３Ｎ（１，９８９， １９，６０ミリモル）およびｐ−ジオキサン（８０，１）の撹拌混合物に塩化４ −［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホニル（５，２８９，１９，６ ０ミリモル）を添加した。１時間後、得られた固体を濾過によって収集し、エー テルでトリチュレートした。Step 2) N-methyl-N-[2-[methyl(IH-benzimidazol-2-y) aminocoethyl]-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzenesulfone Production of amide/hydrochloride 2-[N-methyl-N-[(2-methylamino)ethyl]amine]-1H-ben Zoimidazole (4,009,19,60 mmol), Ej3N (1,989, 19,60 mmol) and p-dioxane (80,1) -[(methylsulfonyl)aminocobenzenesulfonyl(5,289,19,6 0 mmol) was added. After 1 hour, the resulting solid was collected by filtration and Triturated with tell.

温飽和メタノール性Ｈ（Ｊを添加し、ＨＣＩ！塩を濾過によって収集した。−熱 ＥｔＯＨでトリチュレートし、ＥｔＯＨ／Ｈｚ○（４：　１）から再結晶して灰 色がかった固体２．７８９（３０％）を得た。融点１５０〜１５２℃。Warm saturated methanolic H(J) was added and the HCI! salt was collected by filtration. - Heat Triturate with EtOH and recrystallize from EtOH/Hz○ (4:1) to obtain ash. 2.789 (30%) of a colored solid was obtained. Melting point: 150-152°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｉ、　４００　ＭＨｚ）　６２．７５（ｓ、　３Ｈ）、 ３．１１（ｓ、　３Ｈ）、３．２５（ｔ、　Ｊ　＝５．３Ｈｚ、　２Ｈ）、３． ２７（ｓ、　３Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５゜３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、 　２Ｈ）、７．３３（ｍ、　２Ｈ）、７．４０ｍ、　２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０゜４６（ｓ、ＬＨ）、１３．１０（ｓ、　ｌ　Ｈ） 。NMR (DMSO-di, 400 MHz) 62.75 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.25 (t, J = 5.3Hz, 2H), 3. 27 (s, 3H), 3.83 (t, J=5°3Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.40m, 2H), 7.68 (d, J =8.8Hz, 2H), 10°46 (s, LH), 13.10 (s, lH) .

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：　３４００（ＮＨ）。IR (KBr, cm-'): 3400 (NH).

ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３８（４％）、３６０（６％）、２０５（３９％）、１４４ （１００％）。MS (m/e): 438 (4%), 360 (6%), 205 (39%), 144 (100%).

元素分析（Ｃ＋５Ｈｚ４ＣＩＮ５０４Ｓ２）：理論値：Ｃ，４３，９５；Ｈ，５ ，３３；Ｎ、１４．２４％、測定値・Ｃ，４４，２６；Ｈ，５，２４＋Ｎ、１４ ．２９％。Elemental analysis (C+5Hz4CIN504S2): Theoretical value: C, 43,95; H, 5 ,33;N,14.24%,measured value・C,44,26;H,5,24+N,14 ．． 29%.

実施例８ Ｎ−１：２−４（キノリン−２−イル）アミノコエチル］−４−［（メチルスル ホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド・塩酸塩・水和物工程１）Ｎ−［２− ［（キノリン−２−イル）アミノコニチル］アセトアミドの製造２−クロロキノ リン（１０，ＯＯｇ、０．０６１モル）、Ｎ−アセチルエチレンジアミン（６， ２４ｇ、０．０６１モル）、炭酸ナトリウム（６，４８ｇ、０．０６１ゼル）お よび３−メチル−１−ブタノール（１２５ｍｌ）の混合物を還流下で３日間加熱 した。該混合物を冷却し、濾過し、該濾液を濃縮して黄色油状物１６．３ｇ（＞ 　１００％）を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液 ５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；　１０％ＭｅＯＨ／１％Ｅｔ３Ｎ／ＣＨＣｊ！ｓ） 、黄色油状物６．８ｇ（４９％）を得た。Example 8 N-1: 2-4(quinolin-2-yl)aminocoethyl]-4-[(methylsulf Honyl) aminocobenzenesulfonamide hydrochloride hydrate Step 1) N-[2- Production of [(quinolin-2-yl)aminoconityl]acetamide 2-chloroquino Phosphorus (10,000 g, 0.061 mol), N-acetylethylenediamine (6, 24 g, 0.061 mol), sodium carbonate (6.48 g, 0.061 mol) and and 3-methyl-1-butanol (125 ml) was heated under reflux for 3 days. did. The mixture was cooled, filtered, and the filtrate was concentrated to give 16.3 g of a yellow oil (> 100%) was obtained. Purified by flash chromatography (eluent 5% MeOH/CHCl3; 10% MeOH/1% Et3N/CHCj! s) , 6.8 g (49%) of a yellow oil was obtained.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯａ６，３００ＭＨｚ）　：６１．８２（ｓ、　３Ｈ）、３．２ ８（ｍ、　２Ｈ）、３．４５（ｍ、　２Ｈ）、６．７５（ｄ、　Ｊ　＝８．６． 　ＬＨ）、７．１４（ｍ、　２Ｈ）、７゜４８（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ ＝７．９．ＬＨ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．９．ＬＨ）、８．０２（ｔ、ＩＨ） 。NMR (DMSOa6,300MHz): 61.82 (s, 3H), 3.2 8 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.6. LH), 7.14 (m, 2H), 7゜48 (m, 2H), 7.61 (d, J =7.9. LH), 7.84 (d, J=8.9.LH), 8.02 (t, IH) .

工程２）Ｎ−（キノリン−２−イル）エチレンジアミンの製造Ｎ−［２−［（キ ノリン−２−イル）アミノ］エチル］アセトアミド（６，８９，０，０３０モル ）の２Ｎ　ＨＣｌＣ４５ｍｌ、　０．０９０＋＋１＞中溶液を還流下で２０時間 加熱した。該溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性相を固体ＫＯＨで塩基 性（ｐＨ９）にし、ＮａＣ１で飽和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物 を乾燥しくＭｇＳ　Ｏ４）、濃縮して灰色がかった固体３．８９９（６８％）を 得た。融点１２４〜１２５℃。Step 2) Production of N-(quinolin-2-yl)ethylenediamine N-[2-[(quinolin-2-yl) Norin-2-yl)amino]ethyl]acetamide (6,89,0,030 mol ) in 45 ml of 2N HClC, 0.090++1>, under reflux for 20 hours. Heated. The solution was cooled and extracted with EtOAc. Base the aqueous phase with solid KOH. (pH 9), saturated with NaCl, and extracted with EtOAc. combined extract was dried (MgSO4) and concentrated to a grayish solid 3.899 (68%). Obtained. Melting point 124-125°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、３００ＭＨｚ）：６３．３８（ｔ、Ｊ＝６．２．２Ｈ ）、３５７（ｄｔ、Ｊ＝６．０．６．２　２Ｈ）、６．７８（ｄ、　Ｊ　＝８． ８．　ＩＨ）、７．０４（ｔ。NMR (DMSO-ds, 300MHz): 63.38 (t, J = 6.2.2H ), 357 (dt, J = 6.0.6.2 2H), 6.78 (d, J = 8. 8. IH), 7.04 (t.

Ｊ＝６．０．ＬＨ）、７．１０（ｍ、　ＬＨ）、７．４７（ｍ、　２Ｈ）、７． ５９（ｄ、　Ｊ＝８゜１、ＩＨ）、７．８１（ｄ、　Ｊ　＝８．９．　ＩＨ）。J=6.0. LH), 7.10 (m, LH), 7.47 (m, 2H), 7. 59 (d, J = 8°1, IH), 7.81 (d, J = 8.9. IH).

工程３）Ｎ−［２−［（キノリン−２−イル）アミノコニチル］−４−［（メチ ルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド・塩酸塩・水和物の製造Ｎ−（ キノリン−２−イル）エチレンジアミン（１，９０９，１０，１５ミリモル）お よびＥｔｓＮ（１，１４ｍｌ、８，１８ミリモル）のＣＨ２（Ｊ’ｚ（２００ｗ １）中撹拌溶液に塩化４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホニル （２，２１９，８１８ミリモル）を添加した。４時間後、該溶液を食塩水で洗浄 し、乾燥しくＭｇＳ○、）、濃縮して茶色の泡状物を得た。フラッシュクロマト グラフィーによって精製して（溶離液１０％ＭｅＯＨ／　ＣＨＣｉ３）、灰色が かった白色の泡状物１９８ｇを得た。Step 3) N-[2-[(quinolin-2-yl)aminoconityl]-4-[(methyl Production of aminocobenzenesulfonamide hydrochloride hydrate N-( quinolin-2-yl)ethylenediamine (1,909,10,15 mmol) CH2(J’z(200w 1) Add 4-[(methylsulfonyl)aminocobenzenesulfonyl chloride to a medium stirring solution. (2,219,818 mmol) was added. After 4 hours, the solution was washed with saline. The mixture was dried with MgSO, ) and concentrated to give a brown foam. flash chromatography The gray color was purified by chromatography (eluent 10% MeOH/CHCi3). 198 g of a pale white foam was obtained.

飽和メタノール性ＨＣＡ’（２０ｍｌ）を添加し、該混合物を２時間放置した。Saturated methanolic HCA' (20ml) was added and the mixture was left for 2 hours.

得られた無色の結晶（１，１７９）を濾過によって収集した。ＭｅＯＨから再結 晶して生成初伝７２９（２１％）を得た。融点１５０〜１５４℃。The resulting colorless crystals (1,179) were collected by filtration. Reconsolidation from MeOH I crystallized it and obtained 729 (21%). Melting point: 150-154°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）　６３．０６（ｍ、　２Ｈ）、３．０ ９（２，３Ｈ）、３．７３（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ）、７．１１（ｍ、　ＬＨ）、 ７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８．２Ｈ）、７、４７（ｔ、　Ｊ　＝７．６．　ＬＨ） 、７．７４（ｄ、　Ｊ　＝８．８．２８）、７．８８（ｃｌ、　Ｊ　＝７、７． 　ＬＨ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝５．９．ＬＨ）、８．１４（ｂ　ｒ　ｓ、　ＬＨ ）、８２６（ｄ、　Ｊ　＝８．４．　ＬＨ）、９．８５（ｂ　ｒ　ｓ、　ＩＨ） 、１０．４０（ｓ、ＩＨ）、ユ３１３（ｂ　ｒ　ｓ、　ＩＨ）。NMR (DMSO-da, 400MHz) 63.06 (m, 2H), 3.0 9 (2, 3H), 3.73 (b r s, 2H), 7.11 (m, LH), 7.31 (d, J = 8.8.2H), 7, 47 (t, J = 7.6.LH) , 7.74 (d, J = 8.8.28), 7.88 (cl, J = 7, 7. LH), 7.94 (t, J=5.9.LH), 8.14 (b r s, LH ), 826 (d, J = 8.4. LH), 9.85 (b r s, IH) , 10.40 (s, IH), Yu 313 (b r s, IH).

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋＋−’）：　１　６　６　０（ＣｍＮ）。IR (KBr, c++-'): 1 6 6 0 (CmN).

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４２１（ＭＨ−）。MS (m/e): 421 (MH-).

元素分析（ＣＨＨ２□ＣｌＮ４０４Ｓ２・Ｈ２Ｏ）・理論値・Ｃ，４５，５２； Ｈ，４，８８；Ｎ、１１．８０％、測定値：Ｃ，４５，２０；Ｈ，４，６２：Ｎ 、１１．５５％。Elemental analysis (CHH2□ClN404S2・H2O)・Theoretical value・C, 45, 52; H, 4,88; N, 11.80%, measured value: C, 45,20; H, 4,62: N , 11.55%.

実施例９ Ｎ−メチル−Ｎ−ｒ２−ｒメチル（１−エチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２ −イル）アミノコニチル］−４−１：（メチルスルホニル）アミノコベンゼンス ルホンアミド・塩酸塩 二［１）２−クロロ−１−エチルベンゾイミダゾールの製造ＮａＨ（鉱油中６０ ％分散体ニア、０８９．０１１８モル）のＤＭＦ（１００ＩＡ’）中冷却（０℃ ）撹拌懸濁液に２−クロロベンゾイミダゾール（１５，００９，００９８モル） を添加した。該混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。ヨウ化エチル（１８、 ４０９，０，１１８モル）を添加し、３時間撹拌し続けた。該混合物を氷水上に 注ぎ、得られた灰色がかった白色固体を濾過によって収集して生成物１０．０ｇ （６１％）を得た。融点４８〜５０℃。Example 9 N-methyl-N-r2-rmethyl (1-ethyl-IH-benzimidazole-2 -yl)aminoconityl]-4-1: (methylsulfonyl)aminocobenzene Ruphonamide/hydrochloride 2[1] Preparation of 2-chloro-1-ethylbenzimidazole NaH (60% in mineral oil) % dispersion, 089.0118 mol) in DMF (100 IA') cooled (0 °C ) 2-chlorobenzimidazole (15,009,0098 mol) in a stirred suspension. was added. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Ethyl iodide (18, 409,0,118 mol) was added and stirring continued for 3 hours. Place the mixture on ice water The resulting off-white solid was collected by filtration to yield 10.0 g of product. (61%). Melting point 48-50°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．３００ＭＨｚ）：δ　１．３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、 ３Ｈ）、４２８（ｑ、　Ｊ　＝８．６Ｈｚ、　２Ｈ）、７．２５（ｍ、　２Ｈ） 、７．６０（ｍ、　２Ｈ）。NMR (DMSO-d6.300MHz): δ 1.3 (t, J = 8.6Hz, 3H), 428 (q, J = 8.6Hz, 2H), 7.25 (m, 2H) , 7.60 (m, 2H).

工程２）２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチルアミン）エチル］アミノ］−１ −エチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾールの製造２−クロロ−１−エチルベンゾイミ ダゾール（３，１９，０，０１７２モル）のＮ。Step 2) 2-[N-methyl-N-[(2-methylamine)ethyl]amino]-1 -Production of ethyl-IH-benzimidazole 2-chloro-1-ethylbenzimine N of dazole (3,19,0,0172 mol).

Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（２８ｍＡ’、領２６１モル）中溶液を還流下 で２２時間加熱した。該混合物を濃縮し、１０％ＨＯＡｃ水溶液（１００Ｋｌ） に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性相を固体ＫＯＨで塩基性（ｐＨ９）にし 、ＮａＣｊ！で飽和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該抽出物を乾燥しくＭｇＳＯ３ ）、濃縮して茶色の油状物３．１９（７８％）を得た。A solution in N'-dimethylethylenediamine (28 mA', 261 mol) was refluxed. It was heated for 22 hours. The mixture was concentrated and diluted with 10% aqueous HOAc (100Kl). and extracted with EtOAc. The aqueous phase was made basic (pH 9) with solid KOH. , NaCj! and extracted with EtOAc. The extract was dried with MgSO3 ), concentrated to give 3.19 (78%) of a brown oil.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ、３００ＭＨｚ）：６１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２．３Ｈ） 、２２９（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．７．２Ｈ）、２．９２（ｓ、　 ３Ｈ）、３．２８（ｔ。NMR (DMSOds, 300MHz): 61.31 (t, J = 7.2.3H) , 229 (s, 3H), 2.71 (t, J=6.7.2H), 2.92 (s, 3H), 3.28(t.

Ｊ＝６．７．２Ｈ）、４．１０（ｑ、　Ｊ　＝７．２．２Ｈ）、７．０５（ｍ、 　２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）。J = 6.7.2H), 4.10 (q, J = 7.2.2H), 7.05 (m, 2H), 7.34 (m, 2H).

工程３）Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ２−［メチル（１−エチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾ ール−２−イル）アミノコニチル］　−４−Ｃ（メチルスルボニル）アミノコベ ンゼンスルホンアミド・塩酸塩の製造Ｅｔ３Ｎ（０，９０ｗｌ、　６．４６ミリ モル）および２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチルアミノ）エチル］アミノ］ −１−エチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール（１，５０９，６，４６ミリモル）の ＣＨｚＣ４（１６０諺ｌ）中撹拌溶液に塩化４−［（メチルスル不ニル）アミノ コベンゼンスルホニル（１，７４９，６４６ミリモル）を添加した。１゜５時間 後、該溶液を食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇＳＯ３）、濃縮して白色の泡状物を 得た。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液５％ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｌ３：　１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ４）、白色の泡状物２．３１９を得た。Step 3) N-methyl-N-C2-[methyl(1-ethyl-IH-benzimidazo -2-yl)aminoconityl]-4-C(methylsulfonyl)aminoconityl Production of zenesulfonamide hydrochloride Et3N (0.90wl, 6.46ml mole) and 2-[N-methyl-N-[(2-methylamino)ethyl]amino] -1-ethyl-IH-benzimidazole (1,509,6,46 mmol) 4-[(Methylsulunyl)aminochloride Cobenzenesulfonyl (1,749,646 mmol) was added. 1°5 hours Afterwards, the solution was washed with brine, dried (MgSO3) and concentrated to a white foam. Obtained. Purified by flash chromatography (eluent 5% MeOH/ CHCl3: 10% MeOH/CHC4), white foam 2.319 was obtained.

飽和メタノール性ＨＣＩ（２３＋＋１）を添加し、該溶液を濃縮して茶色の泡状 物を得た。Add saturated methanolic HCI (23++1) and concentrate the solution to a brown foam. I got something.

１ＰｒＯＨから再結晶し、次いでＥｔＯＨから再結晶して白色固体１．０５ｇ（ ３２％）を得た。融点１８５〜１８６℃。Recrystallized from 1PrOH and then EtOH to give 1.05 g of white solid ( 32%). Melting point 185-186°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：６１．４３（ｔ、Ｊ＝７．２．３Ｈ ）、２゜６９（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、　３Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ冨５． ６．２Ｈ）、３．３６（ｓ。NMR (DMSO-da, 400MHz): 61.43 (t, J = 7.2.3H ), 2°69 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.29 (t, J 5. 6.2H), 3.36(s.

３Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝５．６，２Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２．２Ｈ ）、７，３５（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｍ、　ＬＨ）、７．６６（ｄ　ｄ、　Ｊ 　＝６．４゜２．７．ＬＨ）、７．７１（ｄ、　Ｊ＝８．８．２Ｈ）、１０．５ ２（ｓ、　１）（）、１３．９０（ｂｒｓ、ＩＨ）。3H), 3.84 (t, J = 5.6, 2H), 4.32 (q, J = 7.2.2H ), 7,35 (m, 4H), 7.51 (m, LH), 7.66 (d d, J =6.4゜2.7. LH), 7.71 (d, J=8.8.2H), 10.5 2(s, 1)(), 13.90(brs, IH).

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：　３４２０（ＮＨ）、１６２０（ＣｍＮ）。IR (KBr, cm-'): 3420 (NH), 1620 (CmN).

ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６（ＭＨつ。MS (m/e): 466 (MH two.

元素分析（Ｃｍ。Ｈ２ＡＣＩ！Ｎ５０４Ｓ２）：理論値　Ｃ，４７，８５；Ｈ， ５，６２；Ｎ、１３．９５％、測定値・Ｃ，４７，９０；Ｈ，５，３８；Ｎ、１ ３．８４％。Elemental analysis (Cm.H2ACI!N504S2): Theoretical value C, 47, 85; H, 5,62; N, 13.95%, measured value C, 47,90; H, 5,38; N, 1 3.84%.

実施例１Ｏ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル［（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノ］エチル３−４−［（メチルスルホニル）アミノコベ ンズアミド・工程１）２−クロロメチル−１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾー ルの製造エイチ・スコルニク（Ｈ，５ｋｏｌｎｉｋ）ら、ジャーナル・オブ・ケ ミカル・ソサイエティ（Ｊ　、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　）、６５（１９４３） の方法に従って、Ｎ−メチル−〇−フ二二レしジアミン・二塩酸塩（１６，９９ ，００８７モル）およびクロロ酢酸（１２゜３ｇ、０．１３０モル）の２ＮＨＣ Ｉ＜８７冨ｌ、０．１７３モル）中溶液を還流下で１８時間加熱した。該混合物 を冷却し、２．５ＮＮａＯＨで塩基性（ｐＨ９）にし、沈殿物を濾過によって収 集した。エーテル／アセトンから再結晶して薄縁色の固体２、０６ｑを得た。融 点１４３〜１４５℃。ＮＭＲ分析は、該物質が２−ヒドロキシメチル−１−メチ ル−ＩＨ−ベンゾイミダゾールであることを示した。上記再結晶からの濾液を濃 縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液５％ＭｅＯＨ／ ＣＨＣ４）、黄色固体５．９ｇ（３８％）を得た。融点９５〜９６℃。Example 1O N-methyl-N-[2-[methyl[(1-methyl-IH-benzimidazole- 2-yl)methyl]amino]ethyl 3-4-[(methylsulfonyl)aminocobe nzamide/Step 1) 2-chloromethyl-1-methyl-IH-benzimidazole H.5kolnik et al., Journal of Ke. Michal Society (J, Chew, Soc,), 65 (1943) According to the method of ,0087 mol) and chloroacetic acid (12°3 g, 0.130 mol) in 2NHC The solution was heated under reflux for 18 hours. the mixture was cooled, made basic (pH 9) with 2.5N NaOH, and the precipitate was collected by filtration. collected. Recrystallization from ether/acetone gave a pale colored solid 2.06q. Melt Point 143-145°C. NMR analysis shows that the substance is 2-hydroxymethyl-1-methyl It was shown to be Le-IH-benzimidazole. Concentrate the filtrate from the above recrystallization. and purified by flash chromatography (eluent 5% MeOH/ CHC4), 5.9 g (38%) of a yellow solid was obtained. Melting point 95-96°C.

ＮＭＲ分析は、該物質が２−クロロメチル−１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾ ールであることを示した。NMR analysis shows that the substance is 2-chloromethyl-1-methyl-IH-benzimidazole. It was shown that the

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｅ、３００ＭＨｚ）：６３．８４（ｓ、　３Ｈ）、５．０６ （ｓ、　２Ｈ）、７．２５（ｍ、　２Ｈ）、７．５７（ｄ、　Ｊ　＝７．３）、 ７．６２（ｄ、　Ｊ＝７．８．　ＬＨ）。NMR (DMSOde, 300MHz): 63.84 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.3), 7.62 (d, J=7.8.LH).

工程２）２−［［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチルアミノ）エチル］アミノ］メ チル］−１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾールの製造２−クロロメチル−１− メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール（５，８ｑ、０．０３２１モル）のＥｔＯＨ （３Ｃ１＋１＞中撹拌溶液にＮ、　Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１４，２ ｇ、０．１６１モル）を添加した。１８時間後、該混合物を濃縮し、１０％ＨＯ Ａｃ水溶液（１００１１Ｉ）中に取り、エーテルで抽出した。水性相を固体ＫＯ Ｈで塩基性（ｐＨ９）にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を整燥しく ＭｇＳＯ３）、濃縮して黄色油状物５．３９（７１％）を得た。Step 2) 2-[[N-methyl-N-[(2-methylamino)ethyl]amino]methane Production of 2-chloromethyl-1-methyl]-1-methyl-IH-benzimidazole Methyl-IH-benzimidazole (5,8q, 0.0321 mol) in EtOH (3C1+1> N, N'-dimethylethylenediamine (14,2 g, 0.161 mol) was added. After 18 hours, the mixture was concentrated and 10% HO It was taken up in Ac aqueous solution (10011I) and extracted with ether. aqueous phase to solid KO The mixture was made basic (pH 9) with H and extracted with EtOAc. Clean the combined extracts MgSO3) and concentrated to give 5.39 (71%) of a yellow oil.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、３００ＭＨｚ）：　６２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．２４ （ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、　２Ｈ）、２．５８（ｍ、　２Ｈ）、３．７８（ ｓ、　２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、 　Ｊ　＝８．５．　ＬＨ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．９゜ＬＨ）。NMR (DMSOda, 300MHz): 62.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.78 ( s, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.5. LH), 7.60 (d, J = 7.9°LH).

工程３）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル［（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダ ゾール−２−イル）メチルコアミノ］エチル］−４−［（メチルスルホニル）ア ミノロベンズアミド・二塩酸塩の製造２−［［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチル アミノ）エチル］アミノ］メチル］−１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール（ ２，７０ｇ、０．０１１６モル）、４−［（メチルスルホニル）アミノ］安息香 酸（２，５０９，０，０１１６モル）、ＤＣＣ（２，４０ｇ、０．０１１６モル ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１，５７ｇ、０．０１１ ６モル）のＴＨＦ（３５１Ａ）中溶液を室温で２，５日間撹拌した。該混合物を 濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０（ｂｌ）で希釈した。該溶液を飽和ＮａＨＣ○３水溶 液、食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇＳＯ３）、濃縮して茶色の泡状物を得た。フ ラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ１ ｇ）、白色泡状物４．５ｇを得た。飽和メタノール性ＨＣＡ’（４５ｍｌ）を添 加し、該溶液を濃縮して白色泡状物を得た。該泡状物をＥｔＯＨ中に取り、沈殿 物を形成するまで沸騰させた。ＥｔＯＨ／Ｈｚ○から再結晶して白色固体１．７ ５９（３０％）を得た。融点２０８〜２１０℃。Step 3) N-methyl-N-[2-[methyl[(1-methyl-IH-benzimida zol-2-yl)methylcoamino]ethyl]-4-[(methylsulfonyl)a Production of minolobenzamide dihydrochloride 2-[[N-methyl-N-[(2-methyl amino)ethyl]amino]methyl]-1-methyl-IH-benzimidazole ( 2,70 g, 0.0116 mol), 4-[(methylsulfonyl)amino]benzoin Acid (2,509,0,0116 mol), DCC (2,40 g, 0.0116 mol) ) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (1,57 g, 0.011 A solution of 6 mol) in THF (351A) was stirred at room temperature for 2.5 days. the mixture Filtered and diluted with EtOAc (10 (bl). The solution was diluted with saturated aqueous NaHC○3. The solution was washed with brine, dried (MgSO3), and concentrated to a brown foam. centre Purified by rush chromatography (eluent 5% MeOH/CHCl g), 4.5 g of white foam were obtained. Add saturated methanolic HCA’ (45 ml). and the solution was concentrated to give a white foam. The foam was taken up in EtOH and precipitated. Boil until things form. Recrystallized from EtOH/Hz○ to give white solid 1.7 59 (30%) was obtained. Melting point: 208-210°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：６２．９８（ｓ、　３Ｈ）、３．０ ４（ｓ、　３Ｈ）、３．５５（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ）、３．８９（ｂ　ｒ　ｓ、 　３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４６０（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ）、４．８２（ ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ）、７．２３（ｄ、　Ｊ　＝８．５．２Ｈ）、７．４４（ｍ 、４Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．９．ＬＨ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０．Ｉ Ｈ）、１０、１０（ｓ、　Ｌ　Ｈ）。NMR (DMSO-da, 400MHz): 62.98 (s, 3H), 3.0 4 (s, 3H), 3.55 (b r s, 2H), 3.89 (b r s, 3H), 3.96 (s, 3H), 460 (b r s, 2H), 4.82 ( b r s, 2H), 7.23 (d, J = 8.5.2H), 7.44 (m , 4H), 7.73 (d, J=7.9.LH), 7.76 (d, J=8.0.I H), 10, 10(s, LH).

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：　３４４０（ＮＨ）、１６２５（Ｃ＝Ｏ）。IR (KBr, cm-'): 3440 (NH), 1625 (C=O).

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４３０（ＭＨつ。MS (m/e): 430 (MH two.

元素分析（Ｃｚ＋Ｈｚ＊Ｃ４Ｎ５Ｃ）ｓＳ）：理論値：Ｃ，５０，２０；Ｈ，５ ，８２；Ｎ、１３．９４％、測定値　Ｃ，５０，１３；Ｈ，５，８４；Ｎ、１３ ．７２％。Elemental analysis (Cz+Hz*C4N5C)sS): Theoretical value: C, 50, 20; H, 5 , 82; N, 13.94%, measured value C, 50, 13; H, 5, 84; N, 13 ．． 72%.

Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［メチル（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２ 一工程１）２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチルアミノ）プロピル）アミノコ −１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾールの製造２−クロロ−１−メチルベンゾ イミダゾール（２，７２９，１６，４ミリモル）、Ｎ、　Ｎ’−ジメチル−１， ３−プロパンジアミン（１０，０５９，９８，４ミリモル）およびｎ　ＢｕＯＨ （１００ｓ＋Ａ）の混合物を還流下で２０時間加熱した。該混合物を濃縮し、Ｈ ２Ｏ中に取り、２．５ＮＮａＯＨで塩基性（ｐＨ９〜１０）にした。該混合物を ＥｔｏＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマト グラフィーニよって精製して（溶離液ＥｔｘＮ／ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣ１ｚ、１： １０．８４）、橙色の油状物３．３７ｇ（８９％）を得た。N-methyl-N-[3-[methyl(1-methyl-IH-benzimidazole-2 1 step 1) 2-[N-methyl-N-[(2-methylamino)propyl)aminoco -Production of 1-methyl-IH-benzimidazole 2-chloro-1-methylbenzo Imidazole (2,729,16,4 mmol), N, N'-dimethyl-1, 3-propanediamine (10,059,98,4 mmol) and nBuOH The mixture of (100s+A) was heated under reflux for 20 hours. The mixture was concentrated and H Taken up in 2O and made basic (pH 9-10) with 2.5N NaOH. the mixture Extracted with EtoAc and the combined extracts were dried and concentrated. flash chromatography Purified by graffiticopy (eluent EtxN/MeOH/CHzC1z, 1: 10.84), 3.37 g (89%) of an orange oil were obtained.

ＮＭＲ（ＤＭＳ〇＝ｄ　ｓ、　３００　ＭＨｚ）　：６１．８５（ｍ、　２Ｈ） 、２．３９（ｓ、　３Ｈ）、２．７２（ｔ、　Ｊ　＝６．１．２８）、２．９７ （ｓ、　３Ｈ）、３．３８（ｔ、　Ｊ　＝６．２゜２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ ）、７．０７（ｍ、　２Ｈ）、７．３２（ｍ、　２Ｈ）。NMR (DMS〇=ds, 300 MHz): 61.85 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.1.28), 2.97 (s, 3H), 3.38 (t, J = 6.2゜2H), 3.61 (s, 3H ), 7.07 (m, 2H), 7.32 (m, 2H).

工程２）Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［メチル（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾ ール−２−イル）アミノコプロピル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベ ンゼンスルホンアミド・塩酸塩の製造２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチルア ミノ）プロピル］アミノ］−１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール（１，６１ ｇ、６．９３ミリモル）、ＥｔｘＮ（０，７０９，６゜９３ミリモル）およびジ オキサン（３０富りの撹拌混合物に塩化４−（メチルスルホニル）アミノベンゼ ンスルホニル（１，８７９，６，９３ミリモル）を添加した。１時間後、該混合 物を濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。該抽世物をＨ２Ｏおよび 食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して灰色がかった白色固体を得た。Step 2) N-methyl-N-[3-[methyl(1-methyl-IH-benzimidazo) 2-yl)aminocopropyl]-4-[(methylsulfonyl)aminocopropyl]-4-[(methylsulfonyl)aminocopropyl] Preparation of 2-[N-methyl-N-[(2-methyl acetate) (mino)propyl]amino]-1-methyl-IH-benzimidazole (1,61 g, 6.93 mmol), EtxN (0,709,6°93 mmol) and di Add 4-(methylsulfonyl)aminobenze chloride to a stirred mixture enriched with oxane (30%). Sulfonyl (1,879,6,93 mmol) was added. After 1 hour, the mixture The material was concentrated, taken up in H2O and extracted with EtOAc. The extract was treated with H2O and Washed with brine, dried and concentrated to give an off-white solid.

温飽和メタノール性ＨＣ１（３０＋＋／）を添加し、得られた白色固体を濾過に よって収集して生成物１．２５９（３６％）を得た。融点２３３〜２３４℃。Add warm saturated methanolic HC1 (30++/) and filter the resulting white solid. So collected to give 1.259 (36%) of product. Melting point 233-234°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ、　４００　ＭＨｚ）　δ　１．９１（ｍ、２Ｈ）、 ２．６４（ｓ、　３Ｈ）、２．９８（ｔｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．　Ｉ　Ｈ ｓ、　３Ｈ）、３．２７（ｓ、　３Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ ）、３．７９（ｓ、　３Ｈ）、７．３５（ｍ、　４Ｈ）、７，４７（ｄ　ｄ、　 Ｊ　＝４．８Ｈｚ、　１．８Ｈｚ、　ＩＨ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ 、１．８Ｈｚ。NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 1.91 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.98 (tj=6.6Hz, 2H), 3. IH s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.59 (t, J=6.9Hz, 2H ), 3.79 (s, 3H), 7.35 (m, 4H), 7,47 (d d, J=4.8Hz, 1.8Hz, IH), 7.60(dd, J=4.8Hz , 1.8Hz.

ＩＨ）、７．６９（ｍ、　２Ｈ）、１０．５０（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、１３．６５（ Ｓ、ＩＨ）。IH), 7.69 (m, 2H), 10.50 (s, IH), 13.65 ( S, IH).

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−リ：３４００（ＮＨ）。IR (KBr, cm-Re: 3400 (NH).

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４６６（ＭＨつ。MS (m/e): 466 (MH two.

元素分析（ＣｚｏＨｚａＣｊ’Ｎ５０４Ｓ２）：理論値・Ｃ，４７，８５；Ｈ， ５，６２；Ｎ、１３．９５％、測定値：Ｃ，４７，９２；Ｈ，５，５４；Ｎ、１ ３．８７％。Elemental analysis (CzoHzaCj'N504S2): Theoretical value C, 47, 85; H, 5,62; N, 13.95%, measured value: C, 47,92; H, 5,54; N, 1 3.87%.

実施例１２ Ｎ−［４−［［４−（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１ −ピペラジニルコスルホニル］フェニル］メタンスルホンアミド・塩酸塩工程１ ）２−Ｎ−（１−ピペラジニル）−１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾールの製 造 ２−クロロ−１−メチルベンゾイミダゾール（３，５０９，０，０２１モル）、 ピペラジン（１０，８６９，０，１２６モル）およびｎ−ＢｕＯＨ（１００ｗ１ ）の混合物を還流下で２４時間加熱した。該混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、 ２．５ＮＮａＯＨで塩基性（ｐＨ９〜１０）にした。該水性混合物をＥｔｏＡｃ で抽出し、該抽出物を乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによっ て精製して（溶離液１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＡ’２）、黄色固体３．６３ｇ（ ８０％）を得た。融点９５〜９６℃。Example 12 N-[4-[[4-(1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl)-1 -Piperazinylcosulfonyl]phenyl]methanesulfonamide hydrochloride Step 1 ) Preparation of 2-N-(1-piperazinyl)-1-methyl-IH-benzimidazole Construction 2-chloro-1-methylbenzimidazole (3,509,0,021 mol), Piperazine (10,869,0,126 mol) and n-BuOH (100w1 ) was heated under reflux for 24 hours. The mixture was concentrated, taken up in H2O, It was made basic (pH 9-10) with 2.5N NaOH. The aqueous mixture was diluted with EtoAc The extract was dried and concentrated. by flash chromatography (eluent 10% MeOH/CH2CA'2) to give 3.63 g of yellow solid ( 80%). Melting point 95-96°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ、３００ＭＨｚ）：６２．９６（ｍ、　４Ｈ）、３．１７ （ｍ、　４Ｈ）、３．６０（ｓ、　３Ｈ）、４．１０（ｓ、ＩＨ）、７．１０（ ｍ、　３Ｈ）、７．４０（ｄ　ｄ。NMR (DMSOds, 300MHz): 62.96 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 4.10 (s, IH), 7.10 ( m, 3H), 7.40 (d d.

Ｊ＝３．９Ｈｚ、１．４Ｈｚ、ＩＨ）。J=3.9Hz, 1.4Hz, IH).

工程２）Ｎ−［４−［［４−（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イ ル）ピペラジニル］スルホニルコフェニルコメタンスルホンアミド・塩酸塩の製 造 ２−Ｎ−（１−ピペラジニル）−１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール（４， ０９ｇ、１８．９１ミリモル）およびＥｔｓＮ（２，１０９，２０，８０ミリモ ル）のｐ−ジオキサン（１００ｉ／）中撹拌溶液に塩化４−（メチルスルホニル ）アミノベンゼンスルホニル（５，１０９，１８，９１ミリモル）を添加した。Step 2) N-[4-[[4-(1-methyl-IH-benzimidazol-2-y ) Production of piperazinyl sulfonylcophenylcomethanesulfonamide hydrochloride Construction 2-N-(1-piperazinyl)-1-methyl-IH-benzimidazole (4, 09 g, 18.91 mmol) and EtsN (2,109,20,80 mmol) 4-(Methylsulfonyl chloride) was added to a stirred solution of 4-(methylsulfonyl chloride) in p-dioxane (100 i/h). ) Aminobenzenesulfonyl (5,109,18,91 mmol) was added.

１時間後、該混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏに懸濁し、濾過した。得られた固体をＥｔ ＯＨでトリチュレートした。After 1 hour, the mixture was concentrated, suspended in H2O, and filtered. The obtained solid was converted into Et Triturated with OH.

飽和メタノール性ＨＣ，ｆ’（２０１１りを添加し、該固体を濾過によって収集 した。Saturated methanolic HC,f' (2011) was added and the solid was collected by filtration. did.

ＥｔＯＨ／Ｈ２０（３：　１）から再結晶して灰色がかった白色固体４．５１ｇ を得た。Recrystallized from EtOH/H20 (3:1) to give 4.51 g off-white solid. I got it.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ、４００ＭＨｚ）：δ　３．１３（ｓ、　４Ｈ）、３．１ ４（ｓ、　３Ｈ）、３．６５（ｓ、　４Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、７．３２ （ｍ、　ＩＨ）、７．３６（ｍ、　ＬＨ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ ｄｄ、Ｊ−４，４Ｈｚ、１．８Ｈｚ、ＩＨ入７，６０（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、 ２．３Ｈｚ、ｉＨ）、７．７４（ｍ、　２Ｈ）、１０．６０（ｓ、ＩＨ）。NMR (DMSOds, 400MHz): δ 3.13 (s, 4H), 3.1 4 (s, 3H), 3.65 (s, 4H), 3.66 (s, 3H), 7.32 (m, IH), 7.36 (m, LH), 7.40 (m, 2H), 7.49 ( dd, J-4,4Hz, 1.8Hz, 7,60 with IH (dd, J=4.4Hz, 2.3Hz, iH), 7.74 (m, 2H), 10.60 (s, IH).

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、ｃｍ−リ：３４００（ＮＨ）。IR (K B r, cm-ri: 3400 (NH).

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４５０（ＭＨつ。MS (m/e): 450 (MH two.

元素分析（ＣｎＨ２＜（Ｊ’Ｎ５Ｏ４Ｓ２）：理論値：Ｃ，４６，９６；Ｈ，４ ，９８：Ｎ、１４．４１％、測定値：Ｃ，４６，７７：Ｈ，４，９１；Ｎ、１４ ．２１％。Elemental analysis (CnH2<(J'N5O4S2): Theoretical value: C, 46,96; H, 4 ,98:N,14.41%,measured value:C,46,77:H,4,91;N,14 ．． 21%.

２−［［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチルアミン）エチル］アミノ〕メチル］− １−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール（２，５５ｇ、０．０１１０モル）およ びＥｔｓＮ（１゜５３鳳ｌ、０．０１１０モル）のＣＨｚＣ４（５０厘り中撹拌 溶液に塩化４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホニル（２，９６ ９，０，０１１０モル）を添加した。４時間後、該混合物をＣＨ，Ｃ１２で１５ ０ｍ１に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ，水溶液で洗浄し、乾燥しくＭｇＳＯ３）、濃 縮して灰色がかった白色泡状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって 精製して（溶離液５％ＭｅＯＨ／ＣＨ（Ｊ’ｓ）、白色泡状物４．９９を得た。2-[[N-methyl-N-[(2-methylamine)ethyl]amino]methyl]- 1-Methyl-IH-benzimidazole (2.55 g, 0.0110 mol) and and EtsN (1°53 liters, 0.0110 mol) at CHzC4 (stirred in 50 liters). 4-[(methylsulfonyl)aminocobenzenesulfonyl chloride (2,96 9,0,0110 mol) was added. After 4 hours, the mixture was diluted with CH,C12 for 15 hours. Dilute to 0 ml, wash with saturated NaHCO, aqueous solution, dry MgSO3), concentrate Shrinkage gave an off-white foam. by flash chromatography Purification (eluent 5% MeOH/CH (J's)) gave a white foam 4.99%.

飽和メタノール性ＨＣ／（５Ｏｍｌ）を添加し、該溶液を濃縮して灰色がかった 白色泡状物を得た。該泡状物を、沈殿物を形成するまで、沸騰ＥｔＯＨ中で撹拌 した。ＥｔＯＨ／Ｈｚ○から再結晶して（２回）、白色固体２，４６９（４２％ ）を得た。融点１５７〜１６０’Ｃ０ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、４００ＭＨｚ）： ６２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、　３Ｈ）、３．１３（ｓ、　３Ｈ）、 ３．３６（ｍ、　２Ｈ）、３．４３（ｍ、　２Ｈ’）、３．９４（ｓ、　３Ｈ） 、４．７１（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、　４Ｈ）、７．７５（ｍ、　４Ｈ）、 １０．５７（Ｓ。Saturated methanolic HC/(50ml) was added and the solution was concentrated to an off-white color. A white foam was obtained. The foam was stirred in boiling EtOH until a precipitate formed. did. Recrystallization from EtOH/Hz○ (twice) yielded a white solid 2,469 (42% ) was obtained. Melting point 157-160'C0NMR (DMSOda, 400MHz): 62.70 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.43 (m, 2H'), 3.94 (s, 3H) , 4.71 (s, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.75 (m, 4H), 10.57 (S.

ＩＨ）。IH).

ＩＲＣＫＢｒ、ｃｘ−１）：　３４００（ＮＨ）、１５９０（Ｃ＝Ｎ）。IRCKBr, cx-1): 3400 (NH), 1590 (C=N).

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４６６（ＭＨっ。MS (m/e): 466 (MH.

ｙｒＪ分析（ＣｘｏＨｚ＊Ｃｌ２Ｎ、０４ｓ２）Ｅｌｔｆａ：　Ｃ，４４，６１ ：Ｈ，５，４３：Ｎ、　１３．００％、測定値：Ｃ，４４，２７；Ｈ，５，８１ ：Ｎ、１２．７９％。yrJ analysis (CxoHz*Cl2N, 04s2) Eltfa: C, 44, 61 :H, 5,43:N, 13.00%, measured value:C, 44,27;H, 5,81 :N, 12.79%.

実施例１４ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−１：メチル（キノリン−２−イル）７５列エチル］−４ −［（メ〜 チルスルホニル）アミノコベンゼンスルポンアミド・塩酸塩工程１）２−［Ｎ− メチル−Ｎ−［（２−メチルアミノ）エチル〕アミノ〕キノリンの製造 ２−クロロキノリン（，５，ＯＯｑ、Ｏ０３０６モル）のＮ、Ｎ′−ジメチルエ チレンジアミンＣ２５ｘｌ、０．２３５モル）中溶液を還流下で２０時間加熱し 、冷却し、濃縮した。１０％ＨＯＡｃ水溶液（１００ｍ／）を添加し、該混合物 を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、水性相を固体ＫＯＨで塩基性（ｐＨ９ ）にした。該混合物をＮａＣ１で飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽 出物を乾燥しくγｇｓＯ＋）、濃縮して黄色油状物６．０ｇ（９１％）を得た。Example 14 N-Methyl-N-[2-1: Methyl(quinolin-2-yl)75ethyl]-4 −[(Me~ Tylsulfonyl)aminocobenzenesulfonamide hydrochloride Step 1) 2-[N- Production of methyl-N-[(2-methylamino)ethyl]amino]quinoline N,N'-dimethyl ester of 2-chloroquinoline (,5,OOq, O0306 mol) The solution in ethylenediamine C25xl, 0.235 mol) was heated under reflux for 20 hours. , cooled and concentrated. 10% HOAc aqueous solution (100 m/) was added and the mixture was filtered. The filtrate was extracted with EtOAc and the aqueous phase was made basic (pH 9) with solid KOH. ). The mixture was saturated with NaCl and extracted with EtOAc. combined draw The output was dried (γgsO+) and concentrated to give 6.0 g (91%) of a yellow oil.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ、　３００　ＭＨｚ）　：δ２．３０（ｓ、３Ｈ）、 ２．６９（ｔ、　Ｊ＝６．７．２８）、３．１５（ｓ、　３Ｈ）、３．６７（ｔ 、　Ｊ　＝６．７．２Ｈ）、７．０６（ｄ。NMR (DMSO-ds, 300 MHz): δ2.30 (s, 3H), 2.69 (t, J=6.7.28), 3.15 (s, 3H), 3.67 (t , J = 6.7.2H), 7.06 (d.

Ｊ　＝９．２．１　Ｆ（）、７．１５（ｍ、　１８）、７．５０（Ｍ、　２Ｈ） 、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝７６、１．０．　ＬＨ）、７．９７（ｄ、　Ｊ　＝９． ２．　ＩＨ）。J = 9.2.1 F (), 7.15 (m, 18), 7.50 (M, 2H) , 7.65 (dd, J = 76, 1.0. LH), 7.97 (d, J = 9. 2. IH).

工程２）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−Ｃメチル（キノリン−２−イル）アミノコエチ ル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルポンアミド・塩酸塩の 製造 ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−ＣＣ２−メチルアミノ）エチル］アミノ〕キノリン（３ ，００９、Ｏ，ＯＬ’３９−Ｔ−ル）ｔ＝；よヒＥｔａＮ（１，９４ｍＡ、０． ０１３９　モ／し）のＣＨｚＣ４（３５０ｍ＋１）中撹拌溶液に塩化４−〔（メ チルスルボニル）アミン〕ベンゼンスルホニル（３，７６ｇ、００１３９モル） を添加した。２０時間後、該混合物を食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＜）、 濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液５％ＭｅＯ Ｈ／ＣＨｚＣ１２）、白色泡状物５４５ｇを得た。飽和メタノール性ＨＣｊ！（ ７ｆ）＋＋１）を添加した。該混合物をａ縮し、熱ＭｅＯＨでトリチュレートシ 、乾燥して白色固体５゜０１９（７４％）を得た。融点２６８〜２６９℃。Step 2) N-methyl-N-[2-C methyl(quinolin-2-yl)aminocoethyl ]-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzene sulfonamide hydrochloride manufacturing 2-[N-Methyl-N-CC2-methylamino)ethyl]amino]quinoline (3 ,009,O,OL'39-T-L)t=;yohiEtaN(1,94mA,0. To a stirred solution of 0139 Chylsulfonyl)amine]benzenesulfonyl (3.76g, 00139mol) was added. After 20 hours, the mixture was washed with brine and dried. Concentrated. Purified by flash chromatography (eluent 5% MeO H/CHzC12), 545 g of a white foam were obtained. Saturated methanolic HCj! ( 7f)++1) was added. The mixture was condensed and triturated with hot MeOH. , and dried to obtain a white solid, 5°019 (74%). Melting point: 268-269°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、　４００ＭＨｚ）　：６２．７７（ｓ、　３Ｈ）、３ ．１１（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、　３　Ｈ）、３． ４４（ｍ、　２Ｈ）、４．０６（ｂｒｓ、ＬＨ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７， ２Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８、７．２Ｈ）、７．７９ （ｍ、　Ｌ　Ｈ）、７．９４（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、８．４３（ｍ、　ＩＨ）。NMR (DMSO-ds, 400MHz): 62.77 (s, 3H), 3 ．． 11 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3. 44 (m, 2H), 4.06 (brs, LH), 7.33 (d, J=8.7, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.67 (d, J=8, 7.2H), 7.79 (m, LH), 7.94 (m, IH), 8.43 (m, IH).

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｘ−’）：　３４００（ＮＨ）、　１６４０（Ｃ＝Ｎ）。IR (KBr, cx-'): 3400 (NH), 1640 (C=N).

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４４９（ＭＨ”″）。MS (m/e): 449 (MH"").

元素分析（Ｃ２゜Ｈ２Ｓ　ＣＩ　Ｎ　ａ　０４　Ｓ　２　）　：理論（１：Ｃ， ４９，５３；Ｈ，５，２０；Ｎ、１１．５５％、測定（ａ：　Ｃ，４９，３６； Ｈ，５，０２；Ｎ、　１１．５９％。Elemental analysis (C2゜H2S CI N a 04 S 2): Theory (1:C, 49,53; H, 5,20; N, 11.55%, measurement (a: C, 49,36; H, 5,02; N, 11.59%.

Ｎ−Ｃ４−（１−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２〜イル）−１−ピペラ ジニル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド・塩酸塩・半水和 物２〜Ｎ−（１−ピペラジニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２ ，２０９，１０，１７ミリモル）、４−（メチルスルボニル）アミノ安息香酸（ ２，１９９，１０１７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物 （１，３７９，３０５２ミリモル）、ジシクロへキシルカルボジイミド（１，９ ５９，１０，１７ミリモル）、ＤＭ　Ｆ　（３０ｇ／）オヨＵＴ　ＨＦ　（５０ ｍｌ＞）Ｒ合物ヲ室温Ｔ　２　Ｂ間撹？ｔ’　した。該混合物を濾過し、該濾液 を濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。N-C4-(1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl)-1-pipera [dinyl]-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzamide, hydrochloride, hemihydrate Product 2 ~ N-(1-piperazinyl)-1-methyl-1H-benzimidazole (2 , 209, 10, 17 mmol), 4-(methylsulfonyl)aminobenzoic acid ( 2,199,1017 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (1,379,3052 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (1,9 DM　F　(30g/) OyoUT　HF　(50 ml＞) Stir the R compound at room temperature between T and B? t’ I did. The mixture is filtered and the filtrate was concentrated, taken up in H2O and extracted with EtOAc.

合わせた抽出物をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し、 濃縮した。ＥｔＯＨでトリチュレートして灰色がかった白色固体を得た。飽和メ タノール性ＨＣＩでＨＣｊ９塩を形成させ、ＥｔＯＨ／ＨｘＯ（３：　１）から 再結晶して白色固体１．９５９（３８％）を得た。融点２２５〜２５６℃。The combined extracts were washed with H2O, saturated aqueous NaHCOs, brine, dried and Concentrated. Trituration with EtOH gave an off-white solid. Saturation method Form HCj9 salt with tanolic HCI and from EtOH/HxO (3:1) Recrystallization gave 1.959 (38%) of a white solid. Melting point 225-256°C.

ＮＭＲ（ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄ　６．４００　ＭＨｚ）　：δ　３．０６（ｓ、　３ Ｈ）、３．８９（ｂ　ｒ　ｓ。NMR (DM S O-d 6.400 MHz): δ 3.06 (s, 3 H), 3.89 (b r s.

４Ｈ）、３．６８（ｓ、　４Ｈ）、３．７５（ｓ、　３Ｈ）、７．２８（ｍ、Ｉ Ｈ）、７．３０（ｍ。4H), 3.68 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 7.28 (m, I H), 7.30 (m.

ＬＨ）、７．３７（ｍ、　２Ｈ）、７．４７（ｍ、　２Ｈ）、７．５４（ｍ、　 ＬＨ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２．３Ｈｚ、ＩＨ）、１０．１２（ ｓ、ＩＨ）。LH), 7.37 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.54 (m, LH), 7.64 (dd, J=7.5Hz, 2.3Hz, IH), 10.12 ( s, IH).

Ｉ　ＲＣＫＢｒ、ｃｔ−１）＋　３６００〜３２００（ＮＨ）、１６２５（Ｃｏ ）。I RCKBr, ct-1) + 3600-3200 (NH), 1625 (Co ).

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４１４（ＭＨ’）。MS (m/e): 414 (MH').

元素分析（Ｃ２゜Ｈ！　４　ＣＩ　Ｎ　５０３　Ｓ・０．５Ｈ２０）：理論値： Ｃ，５２，３４；Ｈ，５，４９＋Ｎ、１５．２６％、測定値　Ｃ，５２，２０； Ｈ，５，１７＋Ｎ、１５．３６％。Elemental analysis (C2°H! 4 CI N 503 S・0.5H20): Theoretical value: C, 52,34; H, 5,49+N, 15.26%, measured value C, 52,20; H, 5,17+N, 15.36%.

実施例１６ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−Ｃメチル［５−［（メチルスルホニル）アミノコ−１Ｈ −ベンエイ・ティ・ジェイムズ（Ａ、　Ｔ、　Ｊ　ａｗｅｓ）ら、ジャーナル・ オブ・ケミカル・ンサイニティ（Ｊ、　（ｈｅｍ、　Ｓａｃ、　）、１５１５、 （１９５０）の方法に従って、冷却しく０℃）、撹拌した硝酸（３００冨Ｉりに ２−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾイミダノールを一度に全部添加した。１分後、黄 色沈殿物が形成された。冷却浴を取り外し、１０分間撹拌し続けた。該混合物を 氷上に注ぎ、灰色がかった白色固体を濾過によって収集し、真空下、６０℃で乾 燥して生成物２５．１９（９４％）を得た。融点〉３００℃。Example 16 N-methyl-N-[2-Cmethyl[5-[(methylsulfonyl)aminoco-1H - B.T. James (A., T., J.) et al., Journal Of Chemical Insanity (J, (hem, Sac, ), 1515, (1950), cooled at 0°C, stirred nitric acid (300 ml) 2-Hydroxy-IH-benzimidanol was added all at once. After 1 minute, yellow A colored precipitate formed. The cooling bath was removed and stirring continued for 10 minutes. the mixture Pour onto ice, collect the off-white solid by filtration and dry under vacuum at 60°C. Drying yielded 25.19 (94%) of product. Melting point>300℃.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，３００ＭＨｚ）：　δ　７．０９（ａ、Ｊ　＝８．６． Ｉ　Ｈ）、　７゜７０（ｄ、Ｊ＝２．３．ＩＨ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．６ ，２．３．ＬＨ）、１１．１７（ｓ、ＩＨ）、１１．４０（ｓ、ＩＨ）。NMR (DMSOd6,300MHz): δ 7.09 (a, J = 8.6. IH), 7°70 (d, J=2.3.IH), 7.93 (dd, J=8.6 , 2.3. LH), 11.17 (s, IH), 11.40 (s, IH).

工程２）２−クロロ−５−ニトロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾールの製造エイ・ティ ・ジェイムズら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイニティ、１５１５（１９ ５０）の方法に従って、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾー ル（１０，０ｇ、０．０５５８Ｅル）オヨ（７塩化＊スホリル（１００ｍ１）０ ）混合物を還流下で３時間加熱した。該混合物を冷却し、濃縮し、氷水を添加し た。Step 2) Production of 2-chloro-5-nitro-IH-benzimidazole A.T. ・James et al., Journal of Chemical Society, 1515 (19 50), 2-hydroxy-5-nitro-IH-benzimidazole (10.0 g, 0.0558E) ) The mixture was heated under reflux for 3 hours. Cool the mixture, concentrate and add ice water. Ta.

得られた沈殿物を濾過によって収集した。ＮＭＲ分析は、該物質が出発物質およ び生成物の１：１混合物であることを示した（注意：より長い加熱は転換を改善 しない）。フラッシュクロマトグラフィーにょフて精製して（物質をシリカ上に 予備吸着させた。溶離液４ｏ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、灰色がかった白色固体 生成物４．４ｇ（４０％）を得た。融点２１５〜２１７℃。The resulting precipitate was collected by filtration. NMR analysis indicates that the material is the starting material and (Note: longer heating improves conversion). do not). Purify by flash chromatography (substance is transferred onto silica). It was preadsorbed. Eluent 4o% EtOAc/hexane), off-white solid 4.4 g (40%) of product was obtained. Melting point: 215-217°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、３００ＭＨｚ）：６７．６８（ｄ、Ｊ＝８．９．ＩＨ ）、８１２（ｄｄＪ＝８．９．２．３．ＩＨ）、８．３９（ｄ、　Ｊ　＝２．３ ．　Ｉ　Ｈ）、１４．００（ｂ　ｒ　ｓ、　ＬＨ）。NMR (DMSO-da, 300MHz): 67.68 (d, J = 8.9.IH ), 812 (ddJ = 8.9.2.3.IH), 8.39 (d, J = 2.3 ．． IH), 14.00 (brs, LH).

工程３）２−ｆＮ−メチル〜Ｎ−（（２−メチルアミノ）エチル］アミノ〕−５ −二トローＩＨ−ベンゾイミダゾールの製造２−りｏｏ−５−ニドｏ−ＩＨ−ヘ ンソイ”ｆソール（７，５９，０，０３８モ／ｌ／）のＮ、　Ｎ’−ジメチルエ チレンジアミン（３０，１冨１．０．２８４モル）中溶液を還流下で５時間加熱 した。該混合物を濃縮し、１０％ＨＯＡｃ水溶液（２００冨／）中に取り、Ｅｔ ＯＡｃで抽出した。水性相を濾過し、固体ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ８）にした。Step 3) 2-fN-methyl~N-((2-methylamino)ethyl]amino]-5 -Preparation of ditro IH-benzimidazole 2-io-5-nido-o-IH-he N, N'-dimethyl ester of "Nsoy" f sole (7,59,0,038 mo/l/) A solution in ethylene diamine (30.1 to 1.0.284 mol) was heated under reflux for 5 hours. did. The mixture was concentrated, taken up in a 10% aqueous HOAc solution (200/ml) and diluted with Et Extracted with OAc. The aqueous phase was filtered and made basic (pH 8) with solid NaOH.

濾過によって収集した得られた橙色の固体９．１９（９６％）は融点１−１２〜 １１４℃を有した。The resulting orange solid 9.19 (96%) collected by filtration has a melting point of 1-12 to It had a temperature of 114°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　ａ、　３００　ＭＨｚ）　δ２．３１（ｓ、　３Ｈ） 、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．３．２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｔ、 　Ｊ　＝６．３．２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．５．ｏ、４．ＩＨ）、７． ８７（ｍ、　２Ｈ）。NMR (DMS O-d a, 300 MHz) δ2.31 (s, 3H) , 2.73 (t, J=6.3.2H), 3.13 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.3.2H), 7.22 (dd, J = 8.5.o, 4.IH), 7. 87 (m, 2H).

工程４）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（５−ニトロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾ ール−２−イル）アミノコニチル］ベンズアミドの製造２−［Ｎ−メチル−Ｎ− ［（２−メチルアミノ）エチル］アミノ］−５−二トローＩＨ−ベンゾイミダゾ ール（１，００９，４，０１ミリモル）およびＥ　ｔｓＮ（０，４２６ｑ、４． ２１ミリモル）のＴＨＦ（２０冨ｌ）中撹拌溶液に塩化ベンゾイル（０，５９２ ｇ、４．２１ミ！Ｊモル）を添加した。１時間後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈 し、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ ４）、濃縮して黄色固体１．３９（９２に）を得た。Step 4) N-methyl-N-[2-[methyl(5-nitro-IH-benzimidazo) Preparation of 2-[N-methyl-N- [(2-Methylamino)ethyl]amino]-5-nitroIH-benzimidazo (1,009,4,01 mmol) and EtsN (0,426q, 4. To a stirred solution of benzoyl chloride (0,592 mmol) in THF (20 tm) g, 4.21 mi! J mol) was added. After 1 hour, the mixture was diluted with EtOAc. Then, wash with brine, saturated NaHCO3 aqueous solution, and brine, dry, and remove MgSO. 4), concentrated to give 1.39 (92%) of a yellow solid.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｃ＋６．３００ＭＨｚ）：６２．９５および３．０５（ｓ、　 ３Ｈ）、３．１９および３．３０（Ｓ、　３Ｈ）、３．５５．３６５．３７５お よび３．８５（ｓ。NMR (DMSOc+6.300MHz): 62.95 and 3.05 (s, 3H), 3.19 and 3.30 (S, 3H), 3.55.365.375 and and 3.85 (s.

４Ｈ）、７．００−７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．８０（ｍ、　２Ｈ）。4H), 7.00-7.30 (m, 6H), 7.80 (m, 2H).

注意：該化合物はアミド回転異性体の混合物として存在する。再回転異性体に関 するＮＭＲピークは上記に挙げられている。Note: The compound exists as a mixture of amide rotamers. Regarding re-rotamers The NMR peaks for this are listed above.

工程５）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（５−アミノ−ＩＨ−ベンゾイミダゾ ール−２−イル）アミノ］エチル］ベンズアミドの製造Ｎ−メチル−Ｎ−［２− ［メチル（５−ニトロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ］エチル ］ベンズアミド（１，３０９，３，６８ミリモル）および５ｎＣ４・２Ｈ２０（ ４，１５ｇ、１８３９ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｘＩ）中温合物を還流下で１ 時間加熱した。該混合物を冷却し、２．５Ｎ　ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ８）にし た。該沈殿物を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１ ５０ｓ＋ｌ）で−晩撹拌し、乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ＋　）、濃縮して緑色の泡状 物１．１２ｇ（９４％）を得た。Step 5) N-methyl-N-[2-[methyl(5-amino-IH-benzimidazo) Preparation of N-methyl-N-[2-yl)amino]ethyl]benzamide [methyl(5-nitro-IH-benzimidazol-2-yl)amino]ethyl ] Benzamide (1,309,3,68 mmol) and 5nC4.2H20 ( A warm mixture of 4.15 g, 1839 mmol) in EtOH (15 x I) was added under reflux to 1 heated for an hour. The mixture was cooled and made basic (pH 8) with 2.5N NaOH. Ta. The precipitate was removed by filtration and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in EtOAc (1 Stir overnight at 50 s + l), dry MgS O +), and concentrate to form a green foam. 1.12 g (94%) of the product was obtained.

ＮＭＲ（ＤｊＶＩＳＯ−ｄｓ、３００ＭＨｚ）：６２．７０−３．１０（ｍ、　 ６Ｈ）、３．３０−３．７０（ｍ、４Ｈ）、６．２０（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、６．４ ２（ｍ、ＬＨ）、６．８０（ｍ、　ＬＨ）、７．２０（ｍ、　５Ｈ）。NMR (DjVISO-ds, 300MHz): 62.70-3.10 (m, 6H), 3.30-3.70 (m, 4H), 6.20 (m, IH), 6.4 2 (m, LH), 6.80 (m, LH), 7.20 (m, 5H).

注意　該化合物しアミド回転異性体の混合物として存在する。Note: The compound exists as a mixture of amide rotamers.

工程６）Ｎ−メチル−Ｎ−４２−［メチル［５−［（メチルスルホニル）アミノ クー１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］エチル］ベンズアミドの製 造 Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（５−アミノ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２ −イル）アミノコニチル］ベンズアミド（１，１０９，３，４０ミリモル）およ びＥｔ、Ｎ（０，５０ｍＡ’、３．５７　ミＩＪ　モル）ノＴＨＦ（２０ｃ／） 中？６却（０℃）ｆｆｔｌＪ液１：ＭｓＣＡ’（０，４１９，３，５７ミリモル ）を添加した。冷却浴を取り外し、１５時間撹拌し続けた。食塩水を添加し、該 混合物をＥｔｏＡｃで抽出した。該抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濃縮して緑 色の泡状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって精製しく溶離液５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣＡ’３；　１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｊ！３）、再度精製して（ 溶離液７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ（Ｊ’３）、緑色の泡状物８６３翼９を得た。飽 和メタノール性ＨＣ１（１０＋＋ｊ’）を添加し、該溶液を濃縮して黄色泡状物 を得た。該泡状物をＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ（１ｍＪ／１０１１）中で加熱して灰 色がかった白色固体４００真９（２７％）を得た。融点２６４〜２６５℃（分解 ）。Step 6) N-methyl-N-42-[methyl[5-[(methylsulfonyl)amino Preparation of 1H-benzimidazol-2-yl]amino]ethyl]benzamide Construction N-methyl-N-[2-[methyl(5-amino-IH-benzimidazole-2 -yl)aminoconityl]benzamide (1,109,3,40 mmol) and and Et, N (0.50 mA', 3.57 mm IJ mol) and THF (20 c/) During? 6 (0°C) fftlJ solution 1: MsCA' (0,419, 3,57 mmol ) was added. The cooling bath was removed and stirring continued for 15 hours. Add saline solution and The mixture was extracted with EtoAc. The extract was dried (Mg5O4) and concentrated to a green A colored foam was obtained. Purified by flash chromatography with eluent 5% MeOH/CHCA’3; 10% MeOH/CHCj! 3), re-purify ( Eluent 7.5% MeOH/CH (J'3), yielding a green foam 863 wing 9. Tired methanolic HCl (10++j') was added and the solution was concentrated to a yellow foam. I got it. The foam was heated in EtOH/iPrOH (1 mJ/1011) to ash. A off-white solid 400 mm (27%) was obtained. Melting point 264-265℃ (decomposition ).

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，４００ＭＨｚ）：δ２．９１．２．９７．３．００およ び３、０５（ｓ、　６Ｈ）、３．２５（ｓ、　３Ｈ）、３，５８．３．６９．３ ．７７および３．９２（ｂｒｓ、４Ｈ）、７．００−７．４０（ｍ、８Ｈ）、９ ．７５（ｓ、　ＬＨ）、１３．２０（ｂ　ｒ　ｓ、　ＩＨ）。NMR (DMSOd6,400MHz): δ2.91.2.97.3.00 and and 3,05 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 3,58.3.69.3 ．． 77 and 3.92 (brs, 4H), 7.00-7.40 (m, 8H), 9 ．． 75 (s, LH), 13.20 (b r s, IH).

注意　該化合物はアミド回転異性体の混合物として存在する。Note: The compound exists as a mixture of amide rotamers.

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｉ＋−’）：　３　４　０　０、３２００（ＮＨ）、１６５ ０（Ｃ＝Ｏ）。IR (KBr, ci+-'): 3 4 0 0, 3200 (NH), 165 0 (C=O).

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４０２（ＭＨつ。MS (m/e): 402 (MH two.

元素分析（Ｃ＋　ｅ　Ｈ２４ＣＩ　Ｎ　５０３　Ｓ　）・理論値　Ｃ，５２，１ １＋Ｈ，５，５２；Ｎ、１５．９９％、測定値：Ｃ，５２，２０：Ｈ，５，５０ ；Ｎ、１５．６０％。Elemental analysis (C+ e H24CI N 503 S) / Theoretical value C, 52, 1 1+H, 5,52; N, 15.99%, measured value: C, 52, 20: H, 5,50 ;N, 15.60%.

実施例１７ Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ２−（２−メチルアミノ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１− イル）二チル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド ・塩酸塩工程１）２−（２−ニトロアニリノ）エタノールの製造ビー・アゲイ（ Ｂ、Ａｇａｉ）ら、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、３２．８３９ （１９７６）の方法に従って、１−クロロ−２−二トロベンゼン（５０，０ｇ、 ０．３１７モル）および２−アミノエタノール（１１６，３９，１，９０４モル ）のｎＢｕＯＨ（４００ｍｌ）中溶液を還流下で６時間加熱した。該混合物を濃 縮し、Ｈ２Ｏ中に取り、エーテルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し 、濃縮して橙色固体４３゜１９（７５％）を得た。融点７８℃。Example 17 N-methyl-N-C2-(2-methylamino-IH-benzimidazole-1- yl)dityl]-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzenesulfonamide ・Hydrochloride step 1) Production of 2-(2-nitroanilino)ethanol B Agei ( B, Agai) et al., Tetrahedron, 32.839 (1976), 1-chloro-2-nitrobenzene (50,0 g, 0.317 mol) and 2-aminoethanol (116,39,1,904 mol) ) in nBuOH (400 ml) was heated under reflux for 6 hours. Concentrate the mixture Condensed, taken up in H2O and extracted with ether. The organic phase was washed with brine and dried. and concentrated to give an orange solid 43.19 (75%). Melting point: 78°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、３００ＭＨｚ）：δ　３．４０（ｔ、　Ｊ　＝５．４ Ｈｚ、　２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、ＬＨ ）、６．７０（ｄ　ｄ、　Ｊ　＝６．５Ｈｚ、　２．２　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、７ ．０８（ｍ、　ＩＨ）、７．５５　（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、８．１０（ｄ　ｄ、　Ｊ ＝７．２Ｈｚ、２．５Ｈｚ、ＬＨ）、８．２０ｓ、　ＬＨ）。NMR (DMSO-ds, 300MHz): δ 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J=5.4Hz, 2H), 4.98 (s, LH ), 6.70 (d d, J = 6.5 Hz, 2.2 Hz, I H), 7 ．． 08 (m, IH), 7.55 (m, LH), 8.10 (d d, J =7.2Hz, 2.5Hz, LH), 8.20s, LH).

工程２）２−（２−アミノアニリノ）エタノールの製造ビー・アゲイら、テトラ ヘドロン、３２．８３９（１９７６）の方法に従って、２−（２−＝トロアニリ ノ）エタノール（４３，１ｇ、０．２３７モル）、５ｎＣ１２−２ＨｚＯ（２６ ７，０ｇ、１．１８モル）およびＥｔＯＨ（４００ｍ／）の混合物を還流下で４ 時間加熱した。該混合物を冷却し、２．５Ｎ　ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ８）にし 、セライトに通して濾過した。濾液を収集してＥｔＯＨを除去し、水性相をＥｔ ＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、濃 縮した。Step 2) Production of 2-(2-aminoanilino)ethanol B. Agei et al., Tetra 2-(2-=troanili) according to the method of Hedron, 32.839 (1976). c) Ethanol (43.1g, 0.237mol), 5nC12-2HzO (26 7,0 g, 1.18 mol) and EtOH (400 m/) under reflux. heated for an hour. The mixture was cooled and made basic (pH 8) with 2.5N NaOH. , filtered through Celite. The filtrate was collected to remove EtOH and the aqueous phase was purified with EtOH. Extracted with OAc. The combined extracts were washed with H2O and brine, dried, and concentrated. Shrunk.

ＥｔＯＨから再結晶して茶色の固体３１．０９（８６％）を得た。融点１０５〜 １０６℃。Recrystallization from EtOH gave 31.09 (86%) of a brown solid. Melting point 105~ 106℃.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６．３００ＭＨｚ）：６３．１０（ｔ、　Ｊ　＝５．６Ｈｚ 、　２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、　２Ｈ）、４．７０（ｔ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０−６．６０（ｍ、　４Ｈ）。NMR (DMSOd6.300MHz): 63.10 (t, J = 5.6Hz , 2H), 3.61 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.70 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.40-6.60(m, 4H).

工程３）１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルアミノ−１）１−にンゾイ ミダゾールの製造 ビー・アゲイら、テトラヘドロン、３２．８３９（１９７６）の方法に従って、 ２−（２−アミノアニリノ）エタノール（３０，４ｇ、０．２００モル）のＭｅ ＯＨ（１００肩ｌ）中冷却（０℃）撹拌懸濁液にＣＨ３ＮＣ３（１４，６９，０ ，２００モル）のＭｅＯＨ（６０ｍ／）中溶液を滴下した。得られた混合物を室 温で４時間撹拌し、次いで、還流下で１５分間加熱した。ＣＨｓ　Ｉ（２８，４ ９，０，２００モル）を添加し、該混合物を還流下で１０分間加熱し、室温に冷 却し、２時間撹拌した。エーテル（２００，ｊりを添加し、得られた沈殿物を濾 過によって収集し、ｎＢｕＯＨ（１４０ｍｌ）中に取り、還流下で１０時間加熱 した。該混合物を３時間冷蔵庫中で冷却し、白色結晶を濾過した。該物質をＨｚ ０に溶解し、該溶液を１０％に、Ｃ○３水溶液で中和した。該白色固体を濾過に よって収集して生成物８．２９（２１％）を得た。Step 3) 1-(2-hydroxyethyl)-2-methylamino-1) 1- Manufacture of midazole Following the method of B. Agei et al., Tetrahedron, 32.839 (1976), Me in 2-(2-aminoanilino)ethanol (30.4 g, 0.200 mol) CH3NC3 (14,69,0 , 200 mol) in MeOH (60 m/) was added dropwise. Place the resulting mixture in the chamber Stir at room temperature for 4 hours, then heat under reflux for 15 minutes. CHs　I(28,4 9,0,200 mol) and the mixture was heated under reflux for 10 minutes and cooled to room temperature. The mixture was cooled and stirred for 2 hours. Add ether (200,000 g) and filter the resulting precipitate. Collected by filtration, taken up in nBuOH (140 ml) and heated under reflux for 10 hours. did. The mixture was cooled in the refrigerator for 3 hours and the white crystals were filtered. the substance at Hz The solution was neutralized to 10% with an aqueous C○3 solution. Filter the white solid So collected yielding 8.29 (21%) of product.

融点〉２００℃。Melting point>200℃.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　３００ＭＨｚ）　：６２．８９（ｄ、　Ｊ　＝４． ７Ｈｚ、　３Ｈ）、３、６５（ｍ、　２Ｈ）、３．９９（ｔ、　Ｊ　＝５．５Ｈ ｚ、　２Ｈ）、４．９７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ。NMR (DMSO-da, 300MHz): 62.89 (d, J = 4. 7Hz, 3H), 3, 65 (m, 2H), 3.99 (t, J = 5.5H z, 2H), 4.97 (t, J=5.6Hz.

ＬＨ）、６．４３（ｑ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、ＩＨ）、６．９０（ｍ、　２Ｈ）、７ ．１５（ｍ、　２Ｈ）。LH), 6.43 (q, J=4.7Hz, IH), 6.90 (m, 2H), 7 ．． 15 (m, 2H).

工程４）メタンスルホン酸２−［２−メチルアミノ（ベンゾイミダゾール−１− イル）］エチル １−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルアミノ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール （８，０５９，４２，１２ミリモル）、ＥｔｓＮＣ４，２６ｇ、４２．１２ミリ モル）およびＣＨｚＣｊ！ｚ（８５ｘ／）の冷却（０’Ｃ）撹拌混合物にＭｓＣ ＩＣ４，８３ｇ、４２．１２ミリモル）のＣＨｚ（Ｊ’ｚ（１０ｗ１）中溶液を 添加した。２時間後、Ｈｚ０を添加し、層を分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で 抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して白色固体８．　 ＯＯｇ（７１％）を得た。融点４８〜５０℃。Step 4) Methanesulfonic acid 2-[2-methylamino(benzimidazole-1- )] ethyl 1-(2-hydroxyethyl)-2-methylamino-IH-benzimidazole (8,059,42,12 mmol), EtsNC4,26g, 42.12 mmol moles) and CHzCj! MsC to the cooled (0’C) stirred mixture at z (85x/) A solution of IC4.83 g, 42.12 mmol) in CHz (J’z (10w1) Added. After 2 hours, Hz0 was added and the layers were separated. aqueous phase with CH2Cl2 Extracted. The combined extracts were washed with brine, dried and concentrated to a white solid8.　 Obtained OOg (71%). Melting point 48-50°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ、３００ＭＨｚ）：６２．９５（ｄ、　Ｊ　＝４．７Ｈｚ 、　３Ｈ）、３、　ＯＯ（ｓ、　３Ｈ）、４．３２（ｔ、　Ｊ　＝５．５Ｈｚ、 　２Ｈ）、５．４Ｈｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｑ、Ｊ＝４．７Ｈ ｚ、ＩＨ）、６．９５（ｍ、　２Ｈ）、７．１０（ｍ、　２Ｈ）。NMR (DMSOds, 300MHz): 62.95 (d, J = 4.7Hz , 3H), 3, OO(s, 3H), 4.32(t, J = 5.5Hz, 2H), 5.4Ht, J=5.5Hz, 2H), 6.70(q, J=4.7H z, IH), 6.95 (m, 2H), 7.10 (m, 2H).

工程５）１−［（２−メチルアミノ）エチルコー２−メチルアミノー１珪−ベン ゾイミダゾールの製造 メタンスルホン酸２−Ｃ２−メチルアミノ（ベンゾイミダゾール−１−イル）］ エチル（８，０９，２９７ミリモル）および３３％ＣＨ３ＮＨ２／ＥｔＯＨ（６ ０冨りのＥｔＯＨ（４０ｘＩ）中溶液を室温で４日間撹拌した。該混合物を濃縮 し、２．５ＮＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１０）にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わ せた抽出物を乾燥し、濃縮して無色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ ーによって精製して（溶離液ＥｔａＮ／ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣｊ’ｚ、１：１０： ８４）、油状物４．２０９（７０％）を得た。Step 5) 1-[(2-methylamino)ethyl-2-methylamino-1 silicon-ben Production of zoimidazole 2-C2-methylamino(benzimidazol-1-yl) methanesulfonic acid] Ethyl (8,09,297 mmol) and 33% CH3NH2/EtOH (6 The solution in EtOH (40xI) was stirred at room temperature for 4 days. Concentrate the mixture The mixture was made basic (pH 10) with 2.5N NaOH and extracted with EtOAc. Match The extract was dried and concentrated to give a colorless oil. flash chromatography (eluent EtaN/MeOH/CHzCj'z, 1:10: 84), yielding 4.209 (70%) of an oil.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、３００ＭＨｚ）：６２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．７５ （ｔ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、　３Ｈ）、３．３７（ｓ、　 Ｉ　Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝５５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、ＩＨ）、６． ９０（ｍ、　２Ｈ）、７．１８（ｍ、　２Ｈ）。NMR (DMSO-da, 300MHz): 62.32 (s, 3H), 2.75 (t, J=5.5Hz, 2H), 2.93(s, 3H), 3.37(s, IH), 3.98 (t, J=55Hz, 2H), 6.78 (s, IH), 6. 90 (m, 2H), 7.18 (m, 2H).

工程６）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−メチルアミノ−ＩＨ−ベンゾイミダゾー ル−１−イル）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホ ンアミド・塩酸塩の製造 １−［（２−メチルアミノ）エチル］−２−メチルアミノ−ＩＨ−ベンゾイミダ ゾール（２，００９，９，９４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１，０１９，９９４ ミリモル）のＣＨ２Ｃｆ２（３０鳳り中撹拌溶液に塩化４−〔（メチルスルホニ ノリアミノコベンゼンスルホニル（２，６８９，９，９４ミリモル）を添加した 。１時間後、Ｈ２Ｏを添加し、得られた沈殿物を濾過によって収集した。温メタ ノール性ＨＣＡ’（５０ｘｉ＞を添加し、得られた溶液を濃縮し、固体をＥｔＯ Ｈでトリチュレートした。ＥｔＯＨ／Ｈ２０（４：　１）から再結晶して白色固 体３．２８ｇ（７０％）を得た。融点２９１〜２９２℃。Step 6) N-methyl-N-[2-(2-methylamino-IH-benzimidazole) -1-yl)ethyl]-4-[(methylsulfonyl)aminocobenzene sulfonate Production of amide/hydrochloride 1-[(2-methylamino)ethyl]-2-methylamino-IH-benzimida sol (2,009,9,94 mmol) and Et3N (1,019,994 4-[(methylsulfonyl chloride) was added to a stirred solution of CH2Cf2 (30 mmol) Noriaminocobenzenesulfonyl (2,689,9,94 mmol) was added. . After 1 hour, H2O was added and the resulting precipitate was collected by filtration. warm meta Nordic HCA' (50 xi>) was added, the resulting solution was concentrated and the solid was dissolved in EtO Triturated with H. Recrystallized from EtOH/H20 (4:1) to give a white solid. 3.28 g (70%) of the product was obtained. Melting point: 291-292°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、　４００ＭＨｚ辷δ２．７６（ｓ、　３Ｈ）、３．０ ５（ｄ、、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、　３Ｈ）、３．２９（ｔ、 　Ｊ　＝５．５Ｈｚ、　２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ｔ、　Ｊ　 ＝５．５Ｈｚ、　２Ｈ）、７．３０（ｍ、　４Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７． １Ｈｚ、０．９Ｈｚ、ＩＨ）、７．５１（ｍ、　ＩＨ）、７．５７（ｍ、　２Ｈ ）、９３０（ｓ、ＩＨ）、１０．４８（ｓ、ＩＨ）、１３．２２（ｓ、ＩＨ）。NMR (DMSO-ds, 400MHz δ2.76 (s, 3H), 3.0 5 (d,, J=4.7Hz, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.5Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 4.39 (t, J =5.5Hz, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.42 (dd, J=7. 1Hz, 0.9Hz, IH), 7.51 (m, IH), 7.57 (m, 2H ), 930 (s, IH), 10.48 (s, IH), 13.22 (s, IH).

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｓ＋−’）＋　３４　００（ＮＨ）、　１６７０（Ｃ＝Ｎ） 。IR (KBr, cs+-') + 34 00 (NH), 1670 (C=N) .

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４３８（ＭＨ’）。MS (m/e): 438 (MH').

元素分析（Ｃ１ａＨｚ４Ｃ４Ｎｓ○４Ｓ２）理論値　Ｃ，４５，６１：Ｈ，５， １０；Ｎ、１４．７７％、測定値：Ｃ，４５，６２；Ｈ，５，１８；Ｎ、１４． ８７％。Elemental analysis (C1aHz4C4Ns○4S2) theoretical value C,45,61:H,5, 10; N, 14.77%, measured value: C, 45,62; H, 5,18; N, 14. 87%.

実施例１８ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２，３−ジヒド０−ＩＨ−イミダゾ［１，２−ミコベ ンゾイミダゾール−１−イル）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコ ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩 工程１）２−ＩＮ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノコ−１Ｈ−ベンゾイミ ダゾールの製造 ブイーｘイ・アニンモバ（Ｖ、　Ａ、　Ａｎｉｓｉｍｏｖａ）ら、Ｋｈｉｍ、　 Ｆ　ａｒｍ、　Ｚｈ、　、　２２　（１０）、１２１２（１９８８）の方法に従 って、２−クロロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール（５，００９、Ｏ０３２８モル） およびジェタノールアミン（８，６１ｇ、０．０８１９モノリの３−メチル−１ −ブタノール（７５鳳ＩＶ）中溶液を還流下で４４時間加熱した。該混合物を冷 却し、濃縮し、同様に出発物質１．ＯＯｑから誘導した物質と合わせ、１０％Ｈ ＯＡｃ水溶液（１５Ｃｂｆ）中に取った。該混合物を濾通し、ＥｔＯＡｃで抽出 した。水性相を固体ＫＯＨで塩基性（ｐＨ８）にした。得られた白色沈殿物を濾 過によって収集して生成物４．３９９（５０％）を得た。融点１９９〜２０２℃ 。Example 18 N-methyl-N-[2-(2,3-dihydro-IH-imidazo[1,2-mycobe nzoimidazol-1-yl)ethyl]-4-[(methylsulfonyl)aminoco Benzene sulfonamide hydrochloride Step 1) 2-IN-bis(2-hydroxyethyl)aminoco-1H-benzimine Manufacture of dazole V, A, Anisimova et al., Khim, According to the method of F arm, Zh, 22 (10), 1212 (1988). So, 2-chloro-IH-benzimidazole (5,009, O0328 mol) and jetanolamine (8.61 g, 0.0819 monolithic 3-methyl-1 -The solution in butanol (75 Feng IV) was heated under reflux for 44 hours. Cool the mixture The starting material 1. Combined with substances derived from OOq, 10% H Taken up in aqueous OAc (15Cbf). The mixture was filtered and extracted with EtOAc. did. The aqueous phase was made basic (pH 8) with solid KOH. Filter the resulting white precipitate. Collected by filtration to give 4.399 (50%) product. Melting point 199-202℃ .

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｇ、３００ＭＨｚ）：δ　３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．６１ （ｍ、４Ｈ）、５．０（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ）、６．８４（ｍ、　２Ｈ）、７． １１（ｍ、２Ｈ）。NMR (DMSOdg, 300MHz): δ 3.55 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 5.0 (b r s, 2H), 6.84 (m, 2H), 7. 11 (m, 2H).

工程２）１−Ｎ−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾ［ １゜２−ミコベンゾイミダゾールの製造 ブイ−エイ・アニシモバら、Ｋｈｉｍ、　Ｆａｒｍ、　Ｚｈ、、２２（１０）、 １２１２（１９８８）の方法に従って、２［Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル） アミノドＩＨ−ベンゾイミダゾール（２，７８９，１２，５６ミリモル）のＤＭ Ｆ（１２冨り中撹拌懸濁液に塩化チオニル（５，０８’９．４２．７２ミリモル ）を添加した。該混合物を還流下で１時間加熱し、冷却し、氷（２５９）上に注 いだ。該混合物を２．５ＮＮａＯＨで塩基性（ｐＨ９）にし、ＣＨＣｌ３で抽出 した。抽出物を乾燥しくＭｇＳＯ３）、濃縮して暗褐色固体を得た。フラッシュ クロマトグラフィーによって精製して（溶離液ＣＨＣｉ３）、茶色の固体１．７ １９（６２％）を得た。融点１１０〜１１２℃。Step 2) 1-N-(2-chloroethyl)-2,3-dihydro-IH-imidazo[ 1゜Production of 2-mycobenzimidazole B.A. Anisimova et al., Khim, Farm, Zh, 22(10), 1212 (1988), 2[N-bis(2-hydroxyethyl) DM of aminodo IH-benzimidazole (2,789,12,56 mmol) Thionyl chloride (5,08'9.42.72 mmol ) was added. The mixture was heated under reflux for 1 hour, cooled and poured onto ice (259). Yes. The mixture was made basic (pH 9) with 2.5N NaOH and extracted with CHCl3. did. The extract was dried (MgSO3) and concentrated to give a dark brown solid. flash Purified by chromatography (eluent CHCi3) to give a brown solid 1.7 19 (62%) was obtained. Melting point: 110-112°C.

Ｎ’ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ、３００ＭＨｚ）：　６　３．６４（ｔ、Ｊ＝６．２ ．２Ｈ）、３゜９１（ｔ、　Ｊ　＝６．２．２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、４ ．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ。N’MR (DMSO-do, 300MHz): 6 3.64 (t, J=6.2 ．． 2H), 3°91 (t, J = 6.2.2H), 4.01 (m, 2H), 4 ．． 14 (m, 2H), 6.94 (m.

２Ｈ）、７．１３（ｍ、ＩＨ）、７．２０（ｍ、ＩＨ）。2H), 7.13 (m, IH), 7.20 (m, IH).

工程３）１−Ｎ−（２−ヨードエチル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾ［ １゜２−ミコベンゾイミダゾールの製造 Ｎａ１（１，７３ｇ、１１．５７ミリモル）および２−ブタノン（２０，Ａ）の 混合物を還施下で３０分間加熱し、１−Ｎ−（２−クロロエチル）−２，３−ジ ヒドロ−ＩＨ−イミダゾ［１，２−ミコベンゾイミダゾール（１，７０９，７， ７１ミリモル）およびさらなる２−ブタノン（５Ｋｌ）を添加し、５時間加熱し 続けた。Ｅｔａ、へｃ（５０社）を添加し、該混合物を濾過した。濾液をＨ２Ｏ ，１０％重亜硫酸ナトリウム（２５＊Ｉ）、飽和ＮａＨＣ○３水溶液で洗浄し、 乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濃縮して淡い茶色の固体２．２９（９２％）を得た。融 点１０１〜１０３℃。Step 3) 1-N-(2-iodoethyl)-2,3-dihydro-IH-imidazo[ 1゜Production of 2-mycobenzimidazole of Na1 (1,73 g, 11.57 mmol) and 2-butanone (20,A) The mixture was heated under reflux for 30 minutes to give 1-N-(2-chloroethyl)-2,3-di Hydro-IH-imidazo[1,2-mycobenzimidazole (1,709,7, 71 mmol) and further 2-butanone (5Kl) and heated for 5 hours. continued. Eta, Hec (Company 50) was added and the mixture was filtered. Filter the filtrate with H2O , washed with 10% sodium bisulfite (25*I) and saturated NaHC○3 aqueous solution, Dry (Mg5O4) and concentrate to give 2.29 (92%) of a light brown solid. Melt Point 101-103°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．３００ＭＨｚ）：δ３．５０（ｔ、Ｊ＝６．３．２Ｈ ）、３゜６４（ｔ、　Ｊ　＝６．３．２Ｈ）、３．９８（ｍ、　２Ｈ）、４．１ ４（ｍ、　２Ｈ）、６．９４（ｍ。NMR (DMSO-d6.300MHz): δ3.50(t, J=6.3.2H ), 3゜64 (t, J = 6.3.2H), 3.98 (m, 2H), 4.1 4 (m, 2H), 6.94 (m.

２Ｈ）、７．１３（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、７．２１（ｍ、ＩＨ）。2H), 7.13 (m, LH), 7.21 (m, IH).

工程４）酢酸［２−（２，３−ジヒドｏ−１）（−イミダゾ［１，２−ミコベン ゾイミダゾール−１−イル）エチルコの製造 エヌ・オノ（Ｎ、　０ｎｏ）ら、Ｂｕｌｌ、ＣｈｅｔＳｏｃ、Ｊｐｎ、、５１（ ８）、２４０１（１９７８）の方法に従って、１−Ｎ−（２−ヨードエチル）− ２，３−ンヒドローＩＨ−イミダバ１．２−ａコベンゾイミダゾール（２，２０ ｇ、７．０３ミリモル）、酢酸（０，０６０ｍＡ’、１０．５４ミリモル）およ びＤＢＵ（１，５”ｈＬ　１０．５４ミリモル）のトルエン（７０，１）中溶液 を還流下で４時間加熱し、冷却し、室温マー晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｃｊ ’）を添加し、該混合物を食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、ａ縮し て茶色の固体１．６８９（９８％）を得た。この物質を、さらなる精製を伴わず に次工程（加水分解）で使用した。Step 4) Acetic acid [2-(2,3-dihydro-1)(-imidazo[1,2-mycoben Production of zoimidazol-1-yl)ethylco N. Ono et al., Bull, ChetSoc, Jpn, 51 ( 8), 2401 (1978), 1-N-(2-iodoethyl)- 2,3-hydro IH-imidaba 1,2-a cobenzimidazole (2,20 g, 7.03 mmol), acetic acid (0,060 mA', 10.54 mmol) and and DBU (1,5”hL 10.54 mmol) in toluene (70,1) The mixture was heated under reflux for 4 hours, cooled and stirred at room temperature overnight. EtOAc (30cj ’), the mixture was washed with brine, dried and reduced to MgSO4). 1.689 (98%) of a brown solid was obtained. This material without further purification It was used in the next step (hydrolysis).

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、３００ＭＨｚ）：６２．００（ｓ、　３Ｈ）、３．５ ５（ｔ、Ｊ＝５．４．２Ｈ）、４．０１（ｍ、　２Ｈ）、４．１２（ｍ、　２Ｈ ）、４．２８（ｔ、　Ｊ＝５．４゜２Ｈ）、６．９３（ｍ、　２Ｈ）、７．１２ （ｍ、　１）（）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．５．１．８゜ＬＨ）。NMR (DMSO-da, 300MHz): 62.00 (s, 3H), 3.5 5 (t, J = 5.4.2H), 4.01 (m, 2H), 4.12 (m, 2H ), 4.28 (t, J = 5.4° 2H), 6.93 (m, 2H), 7.12 (m, 1) (), 7.20 (dd, J = 7.5.1.8°LH).

工程５）１−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イミダ ゾ［１，２−ミコベンゾイミダゾールの製造酢酸ｒ２−（２，３−ジヒドロ−Ｉ Ｈ−イミダゾ［１，２−ａコペンゾイミダゾール−１−イル）エチル］（１，６ ７９，６，８１ミリモル）のＩＮ　Ｎａ０Ｈ（１３，６＋＋１りおよびジオキサ ン（１（ｂＡ’）中溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏ１：：懇濁し、 濾過して茶色の固体１．０３９を得た。熱トルエン（１０＊Ｉ）でトリチュレー トして灰色がかった白色固体８８２ｘｑ（６４％）を得た。融点１５８〜１６０ ℃。Step 5) 1-N-(2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-IH-imida Preparation of zo[1,2-mycobenzimidazole Acetic acid r2-(2,3-dihydro-I H-imidazo[1,2-a copenzimidazol-1-yl)ethyl](1,6 79,6,81 mmol) of IN NaOH (13,6++1 and dioxa The solution in (1(bA')) was stirred at room temperature for 1 h, concentrated, and dissolved in H2O1::. Filtration gave 1.039% of a brown solid. Trituration with hot toluene (10*I) 882xq (64%) of an off-white solid was obtained. Melting point 158-160 ℃.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ、　３００　ＭＨｚ）　：δ３．３５（ｔ、Ｊ＝５． ７，２Ｈ）、３゜６７（ｔ、Ｊ＝５．７，２Ｈ）、３．９９（ｍ、　２Ｈ）、４ ．１０（ｍ、　２Ｈ）、４．９５（ｂｒｓ、ＩＨ）、６．９２（ｍ、　２Ｈ）、 ７．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．７．１．３．ＩＨ）、７゜１７（ｄｄ、Ｊ＝７．９． ２．Ｏ，ＩＨ）。NMR (DMSO-da, 300 MHz): δ3.35 (t, J=5. 7,2H), 3°67 (t, J=5.7,2H), 3.99 (m, 2H), 4 ．． 10 (m, 2H), 4.95 (brs, IH), 6.92 (m, 2H), 7.11 (dd, J=6.7.1.3.IH), 7°17 (dd, J=7.9. 2. O, IH).

工程６）１−Ｎ−ｆ：２−（メチルアミノ）エチルツー２．３−ジヒドロ−ＩＨ −イミダゾ［１，２−ミコベンゾイミダゾールの製造１−Ｎ−（２−ヒドロキシ エチル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾし１．２−ａ３ベンゾイミダゾー ル（８８２−９，４，３４ミｊＪモル）のＣＨ２Ｃ／＝（１８＊Ｉ）中冷却（０ ℃）撹拌懸濁液にＥｔ３Ｎ（０，６７ｍＡ’、　４．７７ミリモル）およびＭｇ Ｃ２（領３”ｈｌ、４．７７ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で１時 間撹拌し、食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、濃縮して灰色ががった 白色固体を得た。３３％ＣＨ３ＮＨ２／ＥｔＯＨ（４５＋１）を添加し、該溶液 を室温で週末にわたって撹拌した。該混合物を濃縮し、１０％ＨＯＡｃ水溶液（ ２０１１り中に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。該抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ４） 、濃縮して灰色がかった白色固体７３８１９（７９％）を得た。融点６０〜６３ ℃。Step 6) 1-N-f: 2-(methylamino)ethyl-2,3-dihydro-IH -Imidazo[1,2-mycobenzimidazole production 1-N-(2-hydroxy ethyl)-2,3-dihydro-IH-imidazo-1,2-a3benzimidazole of CH2C/=(18*I) (0 °C) Et3N (0.67 mA', 4.77 mmol) and Mg were added to the stirred suspension. C2 (3"hl, 4.77 mmol) was added. The resulting solution was incubated at room temperature for 1 hour. The mixture was stirred for a while, washed with brine, dried, and concentrated to a grayish color. A white solid was obtained. Add 33% CH3NH2/EtOH (45+1) and the solution was stirred at room temperature over the weekend. The mixture was concentrated and diluted with 10% aqueous HOAc ( 2011 and extracted with EtOAc. The extract was dried (Mg5O4) and concentrated to give an off-white solid 73819 (79%). Melting point 60-63 ℃.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．３００ＭＨｚ）：６２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．７５ （ｔ、Ｊ＝６．４．２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６．４．２Ｈ）、３．９４（ｍ 、　２Ｈ）、４．１０（ｍ。NMR (DMSO-d6.300MHz): 62.31 (s, 3H), 2.75 (t, J=6.4.2H), 3.36(t, J=6.4.2H), 3.94(m , 2H), 4.10 (m.

２Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．９．１．５．ＩＨ） 、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．９．２．１．ＩＨ）。2H), 6.91 (m, 2H), 7.10 (dd, J=6.9.1.5.IH) , 7.17 (dd, J=7.9.2.1.IH).

工程７）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾ［１，２ −ａ］ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］−４−［（メチルスルホニル） アミノコベンゼンスルホンアミド・塩酸塩の製造１−Ｎ−［２−（メチルアミノ ）エチル］−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾ［１゜２−ａ〕ベンゾイミダゾ ール（７２５１１９，３，３５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３３９菖９．３．３ ５ミリモル）のＣＨ２ＣＡ’２（５０＋１）中溶液に塩化４−［（メチルスルホ ニル）アミノコベンゼンスルホニル（９０４ｍｇ、３．３５ミリモル）を添加し た。４５分後、該溶液を食塩水、飽和ＮａＨＣ○３水溶液で洗浄し、乾燥しくＭ ｇＳＯ３）、２０１７に濃縮した。該沈殿物を濾過によって収集し、生成物１． ３５９を得た。融点２０５〜２０７℃。飽和メタノール性ＨＣＡ’（１０ｓ＋Ａ ’）を遊離塩基のＭｅＯＨ（５ｍｌ’）中野濁液に添加した。該溶液を約ＩＱｍ ｊ！に濃縮し、放置した。得られた白色結晶を濾過によって収集して生成物１． ３１ｇ（８０％）を得た。融点２１５〜２１７℃。Step 7) N-methyl-N-[2-(2,3-dihydro-IH-imidazo[1,2 -a]benzimidazol-1-yl)ethyl]-4-[(methylsulfonyl) Production of aminocobenzenesulfonamide hydrochloride 1-N-[2-(methylamino )ethyl]-2,3-dihydro-IH-imidazo[1°2-a]benzimidazo (725119,3.35 mmol) and Et3N (339 irises 9.3.3 4-[(methylsulfonate) chloride was added to a solution of 5 mmol) in CH2CA'2(50+1) aminocobenzenesulfonyl (904 mg, 3.35 mmol) was added. Ta. After 45 minutes, the solution was washed with brine and saturated NaHC○3 aqueous solution, dried and gSO3), concentrated to 2017. The precipitate was collected by filtration and the product 1. I got 359. Melting point 205-207°C. Saturated methanolic HCA’ (10s+A ') was added to a suspension of free base in MeOH (5 ml'). The solution is approximately IQm j! It was concentrated and left to stand. The resulting white crystals were collected by filtration to yield product 1. 31 g (80%) was obtained. Melting point: 215-217°C.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ　２．７９（ｓ、　３Ｈ）、３． １２（ｓ、　３Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝５．１．２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝ ５．１．２Ｈ）、４．３５（ｍ。NMR (DMSO-d6,400MHz): δ 2.79 (s, 3H), 3. 12 (s, 3H), 3.27 (t, J=5.1.2H), 3.77 (t, J= 5.1.2H), 4.35 (m.

４Ｈ）、７．２６（ｍ、　２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．９．２Ｈ）、７．４ １（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．９．２Ｈ）、１０．５０（ｓ、　Ｉ　 Ｈ）。4H), 7.26 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.9.2H), 7.4 1 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.9.2H), 10.50 (s, I H).

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｉ−’）：　３　４　０　０（ＮＨ）、　１６　７　５（Ｃ ＝Ｎ）。IR (KBr, ci-'): 3 4 0 0 (NH), 16 7 5 (C =N).

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４５０（ＭＨつ。MS (m/e): 450 (MH two.

元素分析（Ｃ＋、Ｒ２＜ＣＡ’Ｎｓ○４Ｓ２）：理論値：Ｃ，４６，９６；Ｈ， ４，９８；Ｎ、１４．４１％、測定値　Ｃ，４６，５６；Ｈ，４，９１；Ｎ、１ ４．１９％。Elemental analysis (C+, R2<CA'Ns○4S2): Theoretical value: C, 46,96; H, 4,98; N, 14.41%, measured value C, 46,56; H, 4,91; N, 1 4.19%.

実施例１９ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（キノリン−２−イル）アミノコエチル−４− ［メチルスルホニル）アミノコベンズアミド ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチルアミノ）エチル］アミノ］キノリン（３ ，ＯＯ９，１３９３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（ １，８８９，１３，９３ミリモル）、ンシクロへキシルカルボジイミド（２，８ ８ｇ、１３．９３ミリモル）、４−［（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸（ ３，００９，１３，９３ミリモル）およびＴＨＦ（４５ｍｌ）の混合物を室温で ２０時間撹拌した。該沈殿物を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残存物質 をＣＨ（Ｊ！中に取り、飽和ＮａＨＣ○３水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し 、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して白色泡状物２．１ ｇを得た。ＨＯ２が得られたが、結晶化することができず、遊離塩基に再転換し た。１ＰｒＯＨ／ＥｔＯＨから、次いで、ＥｔｏＡｃ／ＥｔｏＨから再結晶して 白色固体１．２２９（２１％）を得た。融点１５４〜１５６℃。Example 19 N-Methyl-N-[2-[methyl(quinolin-2-yl)aminocoethyl-4- [Methylsulfonyl)aminocobenzamide 2-[N-methyl-N-[(2-methylamino)ethyl]amino]quinoline (3 , OO9,1393 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate ( 1,889,13,93 mmol), cyclohexylcarbodiimide (2,8 8 g, 13.93 mmol), 4-[(methylsulfonyl)amino]benzoic acid ( 3,009,13,93 mmol) and THF (45 ml) at room temperature. Stirred for 20 hours. The precipitate was removed by filtration and the filtrate was concentrated. residual substances was taken in CH (J!), washed with saturated NaHC○3 aqueous solution and brine, and dried. , concentrated. Purified by flash chromatography to give white foam 2.1 I got g. HO2 was obtained but could not be crystallized and was reconverted to the free base. Ta. Recrystallized from 1PrOH/EtOH and then from EtoAc/EtoH. 1.229 (21%) of a white solid was obtained. Melting point: 154-156°C.

注意・該化合物はアミド回転異性体の混合物として存在する。Note: The compound exists as a mixture of amide rotamers.

両回転異性体に関する化学ノットを挙げる。List the chemical knots related to both rotamers.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．４００ＭＨｚ）：δ２゜８４および２．９４（ｂｒｓ 、３Ｈ）、２．９１および２．９７（ｂ　ｒ　ｓ、　３Ｈ）、３．０６および３ ．１７（ｂ　ｒ　ｓ、　３Ｈ）、３゜５０および３．６９（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ ）、３，７８および３．９４（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ）、７．０２（ｍ、４Ｈ）、 ７．１６（ｍ、　２Ｈ）、７．４８（ｍ、　２Ｈ）、７．６６（ｍ、　Ｌ　Ｈ） 、７９５（ｍ、ＩＨ）、９．８８（ｓ、　ＬＨ）。NMR (DMSO-d6.400MHz): δ2°84 and 2.94 (brs , 3H), 2.91 and 2.97 (b r s, 3H), 3.06 and 3 ．． 17(br　s, 3H), 3゜50 and 3.69(br　s, 2H ), 3,78 and 3.94 (b r s, 2H), 7.02 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (m, LH) , 795 (m, IH), 9.88 (s, LH).

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＋＋−’）：１６００（Ｃ＝Ｏ）。IR (KBr, c++-'): 1600 (C=O).

ＭＳ（ｍ／ｅ）：　４１３（ＭＨつ。MS (m/e): 413 (MH one.

元素分析（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４０３Ｓ） 理論値：Ｃ，６１，１５＋Ｈ，５，８６；Ｎ、１３．５８％、測定値　Ｃ，６０ ，９２；Ｈ，５，９８；Ｎ、１３．５８％。Elemental analysis (C21H24N403S) Theoretical value: C, 61,15 + H, 5,86; N, 13.58%, measured value C, 60 , 92; H, 5, 98; N, 13.58%.

要　約　書 本発明は、抗不整脈活性を有する式（１）［式中、Ｒ１はＨＳＮ　ＨＳ　Ｏｚ　 ＣＨｓまたは１−イミダゾリル：ＹはＳ０２またはＣ（０）；ｎは２または３； Ｒ２およびＲ３は低級アルキル、またはｎが２である場合、Ｒ２およびＲ３は結 合してピペラジンを形成いＲ４は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ） （式中、Ｒ３およびＲ５は低級アルキル、ＺはＨまたはＮＨ９○２ＣＨ３）から なる群から選択され；あるいはＲ３およびＲ４は結合して（ｆ）（式中、ＺはＨ またはＮＨ２Ｏ，ＣＨ，）を形成する］で示される置換アリールスルホンアミド 類およびベンズアミド類またはその医薬的に許容される塩、医薬組成物およびそ の製造方法に関する。Summary book The present invention provides anti-arrhythmic activity for formula (1) [wherein R1 is HSN HS Oz] CHs or 1-imidazolyl: Y is S02 or C(0); n is 2 or 3; R2 and R3 are lower alkyl, or when n is 2, R2 and R3 are together to form piperazine, R4 is (a), (b), (c), (d) or (e) (wherein R3 and R5 are lower alkyl, Z is H or NH9○2CH3) or R3 and R4 are selected from the group consisting of (f) (wherein Z is H or NH2O, CH,)] and benzamides or pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and Relating to a manufacturing method.

国際調査報告 国際調査報告 Ｔｈ１圓−ｄｗ　ｐｍｅｍ　１−ｅｎ＋Ａｅｎｔａｍ町＋ａｒｂａ　ｐｍ１轢− ｅ＋ｌｄｋｍ　ｒｈｏ−一一一一−Ｎ？＠ｌ’１’ｒｂｚ　−噌一作哨舘ｅ＊ｍ ｗｗ４　ｍ　ｔｈｌｉｉ−ｍ　Ｐｗｅｍ　（Ｗｍ　ＥＤＦ　ｌ１ｌｅ　ｅ＋＋　 ＠７＋　１６７９１伽論−Ｐ鯛−動−−一豐町一鹸輌−−−ｉ軸−ｙｐｐｍ１ｍ 呻−一一詐聰international search report international search report Th1en-dw pmem 1-en+Aentam town+arba pm1- e+ldkm rho-1111-N? @l’1’rbz - Soichisaku Soutan e*m ww4 m thlii-m Pwem (Wm EDF l1le e++ @7+ 16791 Garon-P Tai-Dou--Ichitocho Ichikensen---i-axis-yppm1m Moan - 11 fraud

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１はＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３ または１−イミダゾリル；ＹはＳＯ２またはＣ（Ｏ）；ｎは２または３；Ｒ２お よびＲ３は炭素原子１〜６個を含有する低級アルキル、あるいはｎが２である場 合、Ｒ２およびＲ３は結合してピペラジンを形成し；Ｒ４は ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼および▲数 式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ５は炭素原子１〜６個を含 有する低級アルキル、ＺはＨまたはＮＨＳＯ２ＣＨ３である） からなる群から選択されるか；あるいはＲ３およびＲ４は結合して▲数式、化学 式、表等があります▼ （式中、ＺはＨまたはＮＨＳＯ２ＣＨ３である）を形成する］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ２．Ｒ１がＨまたはＮＨＳＯ２ＣＨ３；ＹがＳＯ２またはＣ（Ｏ）；ｎが２また は３；Ｒ２およびＲ３が炭素原子１〜６個を含有する低級アルキル、あるいはｎ が２である場合、Ｒ２およびＲ３が結合してピペラジンを形成し；Ｒ４が▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学 式、表等があります▼； ［式中、Ｒ３およびＲ５は炭素原子１〜６個を含有する低級アルキル、ＺはＨま たはＮＨＳＯ２ＣＨ３である］ からなる群から選択されるか；あるいはＲ３およびＲ４が結合して▲数式、化学 式、表等があります▼ 〔ＺはＨまたはＮＨＳＯ２ＣＨ３である］を形成する請求項１記載の化合物また はその医薬的に許容される塩。 ３．Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール −２−イル）アミノ］エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンス ルホンアミドである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。 ４．４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−（２−ピリミジニルアミ ノ）エチル］ベンゼンスルホンアミドである請求項１記載の化合物およびその医 薬的に許容される塩。 ５．Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール −２−イル）アミノ］エチル］−４−［（メチルスルホニル〕アミノ］ベンズア ミドである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。 ６．４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−［（キノリン−２−イル ）アミノ］エチル］ベンゼンスルホンアミドである請求項２記載の化合物および その医薬的に許容される塩。 ７．Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−［メチル（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール −２−イル）アミノ］エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼン スルホンアミドである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。 ８．Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−［メチル［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］アミノ〕エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ ］ベンズアミドである請求項１記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。 ９．Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］アミノ］エチル］−４−〔（メチルスルホニル）アミノ］ ベンゼンスルホンアミドである請求項１記載の化合物およびその医薬的に許容さ れる塩。 １０．Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［メチル（キノリン−２−イル）アミノ］エチル ］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドである請求項 ２記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。 １１．Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル［５−［（メチルスルホニル）アミノ］ −１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］エチル］ベンズアミドである 請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。 １２．Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２− ａ］ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］−４−［（メチルスルホニル）ア ミノ］ベンゼンスルホンアミドである請求項２記載の化合物およびその医薬的に 許容される塩。 １３．Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−［メチル（キノリン−２−イル）アミノ］エチル ］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドである請求項２記載の化 合物およびその医薬的に許容される塩。 １４．Ｎ−［２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）メチルアミ ノ〕エチル］−Ｎ−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスル ホンアミドである請求項１記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。 １５．Ｎ−メチル−Ｎ−［３−〔メチル（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾー ル−２−イル）アミノ］プロピル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ〕ベン ゼンスルホンアミドである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容される 塩１６．Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ ル）アミノ〕エチル〕−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホン アミドである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。 １７．Ｎ−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１− ピペラジニル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドである請求 項２記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。 １８．Ｎ−［４−［［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル ）−１−ピペラジニル］スルホニル］フェニル］メタンスルホンアミドである請 求項２記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。 １９．Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー ル−１−イル）エチル］−４−〔（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホ ンアミドである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。 ２０．Ｎ−［２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミ ノ］エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼスルホンアミドであ る請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。 ２１．Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２ −イル）アミノ］エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスル ホンアミドである請求項２記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。 ２２．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１はＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３ 、ＮＯ２または１−イミダゾリル；ＹはＳＯ２；ｎは２または３；Ｒ２およびＲ ３は炭素原子１〜６個を含有する低級アルキル、またはｎが２である場合、Ｒ２ およびＲ３は結合してピペラジンを形成し；Ｒ４は▲数式、化学式、表等があり ます▼．▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等があります ▼．▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等があります▼． ▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ５は炭素原子１〜６個 を含有する低級アルキル、ＺはＨまたはＮＨＳＯ２ＣＨ３である） からなる群から選択されるか；またはＲ３およびＲ４は結合して▲数式、化学式 、表等があります▼ （式中、ＺはＨまたはＮＨＳＯ２ＣＨ３である）を形成する］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の製造方法であって、塩基の 存在下、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は上記定義と同じである］で示される化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記定義と同じである］で示される化合物 と反応させ、所望により、該化合物を医薬的に許容される塩に転換することから なる製造方法。 ２３．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１はＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３ 、ＮＯ２または１−イミダゾリル；ＹはＣ（Ｏ）；ｎは２または３；Ｒ２および Ｒ３は炭素原子１〜６個を含有する低級アルキル、またはｎが２である場合、Ｒ ２およびＲａは結合してピペラジンを形成し；Ｒ４は▲数式、化学式、表等があ ります▼．▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等がありま す▼．▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等があります▼ ．▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等があります▼およ び▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ５は炭素原子１〜６ 個を含有する低級アルキル、ＺはＨまたはＮＨＳＯ２ＣＨ３である） からなる群から選択されるか；またはＲ３およびＲ４は結合して▲数式、化学式 、表等があります▼ （式中、ＺはＨまたはＮＨＳＯ２ＣＨ３である）を形成する］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の製造方法であって、ＤＣＣ の存在下、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は上記定義と同じである〕で示される化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記定義と同じである］で示される化合物 と反応させ、所望により該化合物を医薬的に許容される塩に転換することからな る製造方法。 ２４．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１はＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３ 、ＮＯ２または１−イミダゾリル；ＹはＣ（Ｏ）；ｎは２または３；Ｒ２および Ｒ３は炭素原子１〜６個を含有する低級アルキル、またはｎが２である場合、Ｒ ２およびＲ３は結合してピペラジンを形成し；Ｒ４は▲数式、化学式、表等があ ります▼．▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等がありま す▼．▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等があります▼ ．▲数式、化学式、表等があります▼．▲数式、化学式、表等があります▼およ び▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ３およびＲ５は炭素原子１〜６ 個を含有する低級アルキル、ＺはＨまたはＮＨＳＯ２ＣＨ３である） からなる群から選択されるか；またはＲ３およびＲ４は結合して▲数式、化学式 、表等があります▼ （式中、ＺはＨまたはＮＨＳＯ２ＣＨ３である）を形成する］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の製造方法であって、塩基の 存在下、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は上記定義と同じである］で示される化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記定義と同じである］で示される化合物 とを反応させ、所望により該化合物を医薬的に許容される塩に転換させることか らなる製造方法。 ２５．請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に容認され た酸付加塩の有効量および医薬的に許容される担体および／または希釈剤からな る抗不整脈特性を有する医薬組成物。 ２６．請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される 酸付加塩の有効量を投与することからなる不整脈の治療方法。[Claims] 1. Formula (I): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, R1 is H, NHSO2CH3 or 1-imidazolyl; Y is SO2 or C(O); n is 2 or 3; R2 or and R3 is lower alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, or when n is 2 , R2 and R3 combine to form piperazine; R4 is ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼,▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼,▲Numbers There are formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ and ▲ Numbers There are formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R3 and R5 contain 1 to 6 carbon atoms. lower alkyl, Z is H or NHSO2CH3) or R3 and R4 are selected from the group consisting of; or R3 and R4 are combined to form a formula, chemical There are formulas, tables, etc.▼ (wherein Z is H or NHSO2CH3)] A compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. R1 is H or NHSO2CH3; Y is SO2 or C(O); n is 2 or is 3; R2 and R3 are lower alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, or n is 2, R2 and R3 combine to form piperazine; R4 is ▲ , chemical formulas, tables, etc. ▼, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼▲ Mathematical formulas, chemistry There are formulas, tables, etc.▼; [wherein R3 and R5 are lower alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, Z is H or or NHSO2CH3] selected from the group consisting of; or R3 and R4 are combined and ▲ mathematical formula, chemical There are formulas, tables, etc.▼ The compound according to claim 1, which forms [Z is H or NHSO2CH3] or is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. N-methyl-N-[2-[methyl(1-methyl-1H-benzimidazole) -2-yl)amino]ethyl-4-[(methylsulfonyl)amino]benzene 3. A compound according to claim 2 which is a sulfonamide and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4.4-[(methylsulfonyl)amino]-N-[2-(2-pyrimidinylamine) The compound according to claim 1, which is ethyl]benzenesulfonamide, and its pharmaceutical composition. Pharmaceutically acceptable salts. 5. N-methyl-N-[2-[methyl(1-methyl-1H-benzimidazole) -2-yl)amino]ethyl]-4-[(methylsulfonyl]amino]benza 3. The compound according to claim 2, which is a mido and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6.4-[(methylsulfonyl)amino]-N-[2-[(quinolin-2-yl ) amino]ethyl]benzenesulfonamide; and A pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. N-methyl-N-[2-[methyl(1-ethyl-1H-benzimidazole) -2-yl)amino]ethyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]benzene 3. A compound according to claim 2 which is a sulfonamide and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. N-methyl-N-[2-[methyl[(1-methyl-1H-benzimidazole (2-yl)methyl]amino]ethyl]-4-[(methylsulfonyl)amino ] The compound according to claim 1, which is a benzamide, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. N-methyl-N-[2-[methyl(1-methyl-1H-benzimidazole) -2-yl)methyl]amino]ethyl]-4-[(methylsulfonyl)amino] The compound according to claim 1 which is a benzenesulfonamide and its pharmaceutically acceptable salt. 10. N-methyl-N-{2-[methyl(quinolin-2-yl)amino]ethyl ]-4-[(methylsulfonyl)amino]benzenesulfonamide 2. A compound according to 2. and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 11. N-Methyl-N-[2-[methyl[5-[(methylsulfonyl)amino] -1H-benzimidazol-2-yl]amino]ethyl]benzamide A compound according to claim 2 and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 12. N-methyl-N-[2-(2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2- a]benzimidazol-1-yl)ethyl]-4-[(methylsulfonyl)a] The compound according to claim 2, which is a benzenesulfonamide, and its pharmaceutical composition. Acceptable salt. 13. N-methyl-N-[2-[methyl(quinolin-2-yl)amino]ethyl ]-4-[(methylsulfonyl)amino]benzamide according to claim 2. compound and its pharmaceutically acceptable salts. 14. N-[2-[(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)methylamide [ethyl]-N-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]benzenesulf 2. A compound according to claim 1 which is a phonamide and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 15. N-methyl-N-[3-[methyl(1-methyl-1H-benzimidazole) -2-yl)amino]propyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]ben The compound of claim 2 which is a zenesulfonamide and its pharmaceutically acceptable Salt 16. N-Methyl-N-[2-[methyl(1H-benzimidazol-2-y) )amino]ethyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]benzenesulfone 3. The compound according to claim 2, which is an amide and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 17. N-[4-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-1- Piperazinyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]benzamide Item 2. A compound according to item 2 and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 18. N-[4-[[4-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl )-1-piperazinyl]sulfonyl]phenyl]methanesulfonamide. A compound according to claim 2 and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 19. N-methyl-N-[2-(2-methylamino)-1H-benzimidazole -1-yl)ethyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]benzenesulfonyl 3. The compound according to claim 2, which is a compound amide, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 20. N-[2-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)ami ]ethyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]benzesulfonamide. 3. A compound according to claim 2, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 21. N-methyl-N-[2-[(1-methyl-1H-benzimidazole-2 -yl)amino]ethyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]benzenesulf 3. A compound according to claim 2 which is a phonamide and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 22. Formula (I): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, R1 is H, NHSO2CH3 , NO2 or 1-imidazolyl; Y is SO2; n is 2 or 3; R2 and R 3 is lower alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, or when n is 2, R2 and R3 combine to form piperazine; R4 has ▲ mathematical formula, chemical formula, table, etc. Masu▼． ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼． ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼． ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼． ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼． ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼． ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ and ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R3 and R5 have 1 to 6 carbon atoms. (lower alkyl containing Z is H or NHSO2CH3) or R3 and R4 are selected from the group consisting of; or R3 and R4 are combined to form There are tables, etc.▼ (wherein Z is H or NHSO2CH3)] A method for producing a compound represented by and a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising: in the presence of expression ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ A compound represented by the formula [wherein R1 is the same as defined above] ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ A compound represented by [wherein R2, R3, R4 and n are the same as defined above] and optionally converting the compound into a pharmaceutically acceptable salt. manufacturing method. 23. Formula (I): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, R1 is H, NHSO2CH3 , NO2 or 1-imidazolyl; Y is C(O); n is 2 or 3; R2 and R3 is lower alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, or when n is 2, R 2 and Ra combine to form piperazine; R4 has a ▲ mathematical formula, chemical formula, table, etc. I'm here▼． ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼． ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. S▼． ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼． ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ ．． ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼． ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ and ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(In the formula, R3 and R5 are carbon atoms 1 to 6 Z is H or NHSO2CH3) or R3 and R4 are selected from the group consisting of; or R3 and R4 are combined to form There are tables, etc.▼ (wherein Z is H or NHSO2CH3)] A method for producing a compound represented by DCC and a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising: In the presence of, Eq. ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ A compound represented by the formula [wherein R1 is the same as defined above] ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ A compound represented by [wherein R2, R3, R4 and n are the same as defined above] and optionally converting the compound into a pharmaceutically acceptable salt. manufacturing method. 24. Formula (I): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, R1 is H, NHSO2CH3 , NO2 or 1-imidazolyl; Y is C(O); n is 2 or 3; R2 and R3 is lower alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, or when n is 2, R 2 and R3 combine to form piperazine; R4 has a ▲ mathematical formula, chemical formula, table, etc. I'm here▼． ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼． ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. S▼． ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼． ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ ．． ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼． ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ and ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(In the formula, R3 and R5 are carbon atoms 1 to 6 Z is H or NHSO2CH3) or R3 and R4 are selected from the group consisting of; or R3 and R4 are combined to form There are tables, etc.▼ (wherein Z is H or NHSO2CH3)] A method for producing a compound represented by and a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising: in the presence of expression ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ A compound represented by the formula [wherein R1 is the same as defined above] ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ A compound represented by [wherein R2, R3, R4 and n are the same as defined above] and optionally converting the compound into a pharmaceutically acceptable salt. different manufacturing methods. 25. A compound of formula (I) according to claim 1 or a physiologically acceptable compound thereof an effective amount of an acid addition salt and a pharmaceutically acceptable carrier and/or diluent. A pharmaceutical composition having antiarrhythmic properties. 26. A compound represented by formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable thereof A method of treating arrhythmia comprising administering an effective amount of an acid addition salt.
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