【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
治療薬
本発明は新規な治療薬に関する。特に［１）ベンゾビ方法に、それらを含む薬剤
組成物に、及びその免疫反応調節側としての治療作用に関する。
本発明は、免疫反応調節作用を育する式Ｉて表わされる化合物に関し、
ここてＸは酸素又は硫黄を表わし、
Ｘか酸素か硫黄を表わすときはＲ，は水素を現わすかＲ２と共に結合を表わし：
Ｒ２はＲ１とＲ８の何れがと共に結合を表わし、Ｒ１はＲ２とＲ４の何れかと共
に結合を表わし：Ｒ４は水素を表わすかＲ１と共に結合を表わし：
あるいはＸか硫黄を表わすとき、Ｒ１とＲ２は結合を表わし、Ｒ８はメチルを表
わし、Ｒ４とＲ６は水素を表わし：
Ｘか酸素を表わすときＺは−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表わし：
Ｘか硫黄を表わすときＺは−ＣＨ＝表わし：Ｒ３かメチルを表わすときはＲｓは
水素を表わし、Ｒ８がＲ２とＲ４の何れかと共に結合を表わすときはＲ６は水素
、ハロ、５（０）ｎＹｌ、カルボキシ、カルバモイル、カルボキシルアシル基、
エステル化カルボキシル基又はＣ０ＮＲ，、Ｒ，、を表わし：
Ｒ１′は水素又はメチルを表わし：
あるいはＲ６とＲ９′は、それか結合している炭素原子と共にシクロプロピルを
表わし：
Ｒ１は水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ３−、アルキル、メトキシ又はＳ（
０）ｍＹ、を表わし：Ｒ８は水素、ハロ又はトリフルオロメチルを表わし：Ｒ８
′は水素、ハロ又はトリフルオロメチルを表わし；
Ｒ１とＲｌｏは、同一か又は異っており、ハロを表わし；又はＲ１は水素を現わ
しＲ８゜は水素、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、０１−、アルキル、Ｃ３
１アルコキン、ヒドロキシ又はカルボキシルアシロキシ基を表ゎＲＩ２はメチル
、エチル又はＣ１−１シクロアルキルを現わし、Ｒ１２はＣ１，アルキルで随意
にシアノ、フェニル、３〜８員非芳香へテロ環基、５又は６員ヘテロ環アリル基
又はＣｚ−ｓシクロアルキルで置換したものを表わし：又はＲ１３は随意にＣ２
−、アルコキシカルボニル又はハロて置換したフェニルを表わし：又はＲＩ！と
Ｒ１２はその結合している窒素と共に３〜８員の非芳香へテロ環基又はそのＣｔ
−ｓアシロキシ（Ｃ，−、）アルキル置換体を表わし：
Ｙ、はＣｌ−１アルキルを表わし：
ｎは０，１又は２てあり、ｍは０又はｌである。
アメリカ特許第４２６８５１６号に特定の化合物が哺乳動物の免疫反応を抑制で
きることか開示されている。
これらの化合物はそれぞれ構造Ｙ及びＺの、ｌ、２，３゜４−テトラヒドロＣＩ
）ベンゾチオピラノ （４，３−Ｃ〕 ピラゾール−３−オン類と２．３−ジヒ
ドロ〔１〕ヘンゾチオピラノ Ｃ４，３−ｃ）ピラゾール−３−オン項の小さい
群を形成していて、
ｆｏｌ、 （○）ｎ
Ｙ ｚ
ここでｎはＯから２までの値の整数であり、Ｒはフェニル、クロロ、ブロモ、フ
ルオロ、メチル、メトキシ、ニトロ又はトリフルオロメチルで一置換したフェニ
ル、又はクロロで二置換したフェニルであり、Ｘは水素又はクロロである。
我々の出願中の特許出願（ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＧＢ８９１００８５９及びＰ
ＣＴ／ＧＢ ８９１００８６０）には弐Ａ及び弐Ｂの特定の化合物か記載されて
いる。
上記ＰＣＴ特許出願の第一の出願には、また４−メトキシベンジル−２−（４−
クロロフェニル）−３−才キソー２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ Ｃ４，
３一旦〕ピラゾールー４−アセテートが治贋作用のない中間体として開示されて
いる。
これらの化合物は本発明の範囲から除外されている。
従って本発明は式Ｉの新規な化合物を提供し、こ二てＸは酸素又は硫黄を表わし
：
Ｘか酸素又は硫黄を表わすときＲ１は水素を表わすかＲ７と共に結合を表わし：
Ｒ７はＲ１とＲ３の何れかと共に結合を表わし：Ｒ１はＲ７とＲ４の何れかと共
に結合を表わし−Ｒ４は水素を表わすかＲ３と共に結合を表わし、
あるいはＸが硫黄を表わすとき、Ｒ３とＲ２は結合を表わし、Ｒ１はメチルを表
わし、Ｒ４とＲ６は水素を表わし；
Ｘか酸素を表わすときＺは−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表わし。
Ｘか硫黄を表わすときＺは−ＣＨ＝表わし：Ｒ１かメチルを表わすときはＲ３は
水素を表わし、Ｒ１かＲ１とＲ４の何れかと共に結合を表わすときはＲ１は水素
、ハロ、５（０）ｎＹ＋ 、カルボキシ、カルバモイル、カルホキジアシル基、
エステル化カルボキシ基又はＣ０ＮＲ＋Ｊ＋ｓを表わし；
Ｒｓ’は水素又はメチルを表わし：
又はＲ３とＲ２′はその結合している炭素原子と共にクロプロピルを表わし：
Ｒ７は水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ３，アルキル、メトキシ又はＳ（０
）ｍＹ＋を表わし。
Ｒ，は水素、ハロ又はトリフルオロメチルを表わし；Ｒ審′は水素、ハロ又はト
リフルオロメチルを表わし：
Ｒ１とＲ１，は、同−又は異っており、ハロを現わし：又はＲ９は水素を表わし
ＲＩｏは水素、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｃ３−、アルキル、Ｃ１−
、アルコキシ、ヒドロキシ又はカルボキシアシロキシ基を表わし：Ｒ１２はメチ
ル、エチル又はＣ３−１シクロアルキルを表わし、Ｒ１３はＣ１−６アルキルで
随意にシアノ、フェニル、３〜８員非芳香へテロ環基、５又は６員ヘテロ環アリ
ル基又はＣ＊−、シクロアルキルで置換したものを表わし：又はＲＩ２は随意に
Ｃ２１アルコキシカルボニル又はハロで置換したフェニル基を表わし：又はＲ１
２とＲ１ｆｆはその結合している窒素と共に３〜８員の非芳香へテロ環基又はそ
のＣ、−ｇアン０キシ（Ｃ，−、）アルキル置換体を表わし：
ＹｌはＣ＋−ａアルキルを表わし７
ｎは０．１又は２てあり、ｍはＯ又は１てあり、且つ１） Ｘか酸素であり、Ｚ
＝ −ＣＨ＝で、ａ）ＲｓかＣ１−、ジアルキルカルバモイルを表わすときは
、Ｒ１゜はアセトキシ以外のカルボキシアシロキシ基を表わす、又は
ｂ）Ｒ，が水素、ハロ、５（０）、 Ｙ、、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ２１
アルコキシカルボニル、Ｃ２−、アルカノイルを表わすか、Ｒ，とＲ１′がそれ
らの結合している炭素原子と共にシクロプロピルを形成しているときは、Ｒ１゜
はＣ２１アルカノイロキシ以外のカルボキシアシロキシ基を表わす：又は
ｃ）Ｒ＋ とＲ２か結合を形成し、Ｒ２とＲ４が結合を形成し、Ｒｅ ’ 、Ｒ
ｓ 、Ｒｓ ’ 、Ｒｅ及びＲ３゜がそれぞれ水素を表わし、Ｒ７がクロロを表
わすとき、Ｒ・は４−メトキシベンジロキシ力ルポニルを表わさない：Ｉｔ）
Ｘが硫黄てあり、ａ）Ｒｚがメチルを表わすか、ｂ）Ｒ１か水素、カルボキシ、
５（ｏ）、 Ｙ＋、Ｃ２−、アルコキシカルボニル、カルバモイル、又はＣ２−
、ジアルキルカルバモイルを表わすとき、Ｒ１゜はアセトキシ以外のカルボキシ
アシロキシ基を表わす。
３或いはそれ以上の炭素原子の鎖を育する基を直鎖であることも枝分れしている
こともあることが理解される。
例えばプロピルにはｎ−プロピルとイソプロピルか含まれ、ブチルにはｎ−ブチ
ル、二級ブチル、イソブチルと三級ブチルが含まれる。「ハロＪという語にはフ
ルオロ、クロロ及びブロモが含まれる。
式Ｉの化合物の中の一群は、ＲＩとＲ２が結合を形成しＲ１とＲ４か結合を形成
し、式［Ｉて示され、Ｒ，、Ｒ，’、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，’、Ｒ，及びＲ１゜は前
。
記に定義した通りである。式Ｉの化合物の他の一群は、Ｒ１か水素を表わし、Ｒ
２とＲ１か結合を形成し、Ｒ４か水素を表わし、式Ｉ１１て示され、
Ｒ，、Ｒ，、Ｒ７、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲ３，は前記に定義した通りである。
式Ｉの化合物の更に他の一群は、ＲＩとＲ１か結合を形成し、Ｒ４とＲ，は水素
を表わし、式！■て示され、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，’、Ｒｅ及びＲｙｅは先に定義し
た通りである。好ましい置換基は以下に説明する。より好ましくはＲｔはハロ又
はトリフルオロメチルを表わし、Ｒ１は水素又はハロを表わし、Ｒ８′は水素又
はハロを表わし、Ｒ１は水素を表わす。
式■の化合物ではＲ１′は水素を表わすのが好ましい。
式Ｉの特定の化合物ではＲ３はエステル化カルボキシ基、カルボキシアシル基又
は或種の三級カルボキサイド基であることかできる。これらの基は
−ＣＯ・Ｒ１４
の式で表わすことかでき、Ｒ１４はアルコキシ基（例えばＣＩ−ｓ）：アルケニ
ロキシ基（例えばＣ，−、）；シクロアルコキシ基（例えばＣｚ−１゜）、非芳
香へテロ環基に結合した酸素原子；カルボシクロアリロキシ基：ヘテロシク口ア
リロキシ基、アルキル基（例えばＣＩ−ａ）：アルケニル基（例えばＣｚ−ｓ）
；シクロアルキル基（例えばＣ１−１゜）：非芳香へテロ環基、カルボシクロア
リル基。
又はへテロ環アリル基を表わし、それらは何れも随意に置換されていることかで
きる。ここで定義された容易に加水分解を受けるエステルやアミド類も、より加
水分解されにくいもの同様本発明の範囲に含まれる。同様に或種の三級カルボキ
サミド基も含まれる。式Ｉのある化合物は環構造の４の位置に置換アセチル基を
存するかも知れない。式Ｉの成る好ましい化合物ではＲ１がＣ） Ｃｏ ・ＮＲ
１２Ｒ１１
の形をもつ。ここてＲ１２はメチル、エチル又はＣ３−８シクロアルキルを表わ
し、Ｒ１２はＣＩ−、アルキルで随意にシアノ、フェニル、３〜８員非芳香へテ
ロ環基、５又は６員ヘテロ環アリル基で置換されたものを表わすか、又はＲ１３
はＣ２−、アルコキ力ルポニル又はハロて随意置換されたフェニルを表わす。又
はＲＩ！とＲ３，はそれが結合している窒素と共に３〜８員の非芳香へテロ環基
を表わし、それはＣ２−６アシロキシ（Ｃ，、）アルキルで置換されていること
もてきる。Ｒ１１とＲ４はＣＩ−ｓアルキル、Ｃ１１アルケニル、Ｃｚ−１ｏノ
クロアルキル、３〜８員非芳香へテロ環基、フェニル基又は５又は６員へテロ環
アリル基を表わし、ＲＩｓＳＲＩ＃の基は随意に２で置換されていることかてき
る。
ＺはＺ、 、Ｚｔ 、フェニル、３〜８員非芳香へテロ環基（好ましくは酸素、
硫黄又は窒素から選択したヘテロ原子１ケ又は２ヶ含むもの）、５〜６員へテロ
環アリル基（好ましくは酸素、硫黄又は窒素から選択したヘテロ原子を１ヶ乃至
３ケ含むもの）を表わし、各基は随意Ｚ１又はＺ２で置換されたものであること
ができる。
Ｚｌはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、又はシアンを表わ
し、ｚ２はＣ０−、アルキル、Ｃ１−１シクロアルキル、５（０）、 Ｙ、、Ｃ
０ＮＲ＋−ＲＩ−、Ｃ＋−アルコキシ、Ｃ２−、アルコキシカルボニル、Ｃ１−
、アルカノイル、Ｃ２１アルカノイロキシ、フェノキシ、ＮＹ２Ｙ２ ’ 、Ｎ
ＨＣＯＹｚ又はＮＨＳＯ，Ｙを表わし、それぞれは更にＺて置換されていること
かできる。
Ｙ！とＹ、′は同一であることも異ることもでき、それぞれ、水素、Ｃ１−６ア
ルキル又はフェニルを表わす。
Ｒ，、とＲ１，は同一であることも異ることもでき、それぞれ、水素、ＣＩ−１
アルキル、Ｃ１−１゜シクロアルキル、Ｃｔ−ｓアルケニル、カルボシクロアリ
ル基、３〜８員非芳香へテロ環基、５又は６員へテロ環アリル基を表わし、又は
Ｒ１，とＲｙｅはそれか結合している窒素と共に３〜８員非芳香へテロ環基を形
成することかできる。
式■の化合物において、好ましい置換基Ｒ１は次のものを含む。
水素：ハロ（フルオロ、クロロ又はブロモ）、好ましくはフルオロ又はクロロ、
最も好ましくはクロロ：カルボキシ：カルバモイル、５（０）、 Ｙ、、ここて
Ｙｌは好ましくはＣ１−４アルキルてｎは０．Ｉ又は２を表わす（例えばメチル
チオ、エチルチオ、プロピルチす、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、
プロピルスルホニル）、より好ましくはＹ、はＣ１−、アルキルで、最も好まし
メチルであり：ｎは０又はｌか適しているか好ましくは０である。最も好ましく
はＲ１は水素又はＣ２−１アルコキシカルボニルを現わす。
式■の化合物では、Ｒ６はＲ，′とそれらが結合している炭素と共にシクロプロ
ピルを形成することかできる。
好ましくはＲ６はまたＣ０ＮＲＩ Ｊ ｌ ｓを含み、Ｒ１１はメチール又はエ
チルを現わし、Ｒ１３はＣｔ−Ｓアルキルで随意にシアノ、フェニル、酸素、硫
黄又は窒素から選択したヘテロ原子１又は２を含む３〜８員非芳香へテロ環基、
酸素、硫黄又は窒素から選択したヘテロ原子を１乃至３含む５又は６員へテロ環
アリル基を表わし、又はＲ１□は随意に０２−６アルコキシカルポニル（例えば
メトキシカルボニル）又はハロ（例えばクロロ）で置換したフェニルを表わし：
又はＲ１２とＲ１，はそれらか結合している窒素と共に、酸素、硫黄又は窒素か
ら選択したヘテロ原子を更に含むことのできる、３〜８員非芳香へテロ環基を形
成することかでき、それは更にＣ２１アシロキシ（Ｃ，、）アルキル基（例えば
プロピオニロキシエチル）で置換されていることができる。
また好ましくはＲ，は式
％式％
て現わされるカルボキシエステル基を含み、ここてＲ１１はＣ１−、アルキル、
Ｃ２−１アルケニル、Ｃ１−８゜シクロアルキル、酸素、硫黄又は窒素から選択
したヘテロ原子を１又は２含む３〜８員非芳香へテロ環基、カルボシクロアリル
基、酸素、硫黄又は窒素から選択したヘテロ原子を１乃至３含む５又は６員ヘテ
ロ環アリル基を現わし、それぞれ随意にＺで置換されていることができる。好ま
しくはＲＩＢは、Ｃ１１アルキル、Ｃｚ−ｓシクロアルキル、酸素、硫黄又は窒
素から選択したヘテロ原子を！又は２含む５〜７員非芳香へテロ環基、フェニル
基、酸素、硫黄又は窒素から選択したヘテロ原子を１又は２含む５又は６員ヘテ
ロ環アリル環を現わし、それらは随意にＺで置換されていることかできる。
また好ましくはＲ，は式
％式％
で現わされるカルボキシアシル基を含み、ここでＲ２，はＣ１−、アルキル、Ｃ
ｘ−ｓアルケニル、Ｃ３−１゜シクロアルキル、酸素、硫黄又は窒素から選択さ
れたヘテロ原子を１又は２含む３〜８員非芳香へテロ環基、カルボシクロアリル
基、酸素、硫黄、窒素から選択されたヘテロ原子を１乃至３含む５又は６員ヘテ
ロ環アリル基を現わし、それぞれＦｉ！ｉ意にＺで置換されていることかできる
。好ましくはＲ＋ｓはＣｔ−ｓアルキル、Ｃ１−、シクロアルキル、酸素、硫黄
又は窒素から選択されたヘテロ原子をＩ又は２含む５〜７員非芳香へテロ環基、
フェニル基、酸素、硫黄又は窒素から選択されたヘテロ原子を１又は２含む５又
は６員ヘテロ環アリル環を現わし、それぞれ随意にＺで置換されていることかで
きる。
好ましくはＺはＺｌ又はＺ２を表わす。
好ましくはＺｌは、ハロ（フルオロ、り四口又はブロモ）を表わし、更に好まし
くはフルオロ又はクロロを表わし、最も好ましくはクロロ、ヒドロキ又はシアノ
を表わす。
好ましくはＺ、は下記を表わす：
Ｃ１−、アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル（例えばメチル、エチル又はプ
ロピル、更に好ましくはメチル又はエチル、最も好ましくはメチル；Ｃｔ−、シ
クロアルキル、好ましくはＣ１−、シクロアルキル、Ｃ１１アルコキシ、好まし
くはＣＩ−４アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ又はプロポキン）、更に好
ましくはメトキシ又はエトキン、最も好ましくはメトキン； ５（０）、 Ｙｌ
、ここてＹｌは好ましくはＣＩ−４アルキルでｍは０、ｌ又は２を表わす（例え
ばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピ
ルスルホニル）、更に好ましくはＹｌはＣ１−、アルキルてあり、最も好ましく
はメチルである。ｍは適切には０又はｌであり、好ましくは０である：Ｃ２−５
アルコキシカルボニル（例えばメトキンカルボニル又はエトキシカルボニル）；
Ｃ，、アルカノイル（例えばアセチル又はプロピオニル）：又はＣ２−、アルカ
ノイルオキシ（例えばアセトキン又はプロピオニルオキシ’Ｉ ； Ｃ０ＮＲ，
、Ｒ，、、ここてＲ１８とＲ１，は好ましくは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−
、アルケニル、Ｃ１−１シクロアルキル、酸素、硫黄又は窒素から選択したヘテ
ロ原子を１又は２含む３〜８員非芳香へテロ環基、フェニル、酸素、硫黄又は窒
素から選択したヘテロ原子を１乃至３含む５又は６員ヘテロ環アリル基を表わし
：又はＲ＋ｓとＲ２，はそれらが結合している窒素と共に３〜８員非芳香へテロ
環基を形成し、その環には酸素、硫黄又は窒素から選択した追加のへテロ原子を
含むことができる。それぞれの置換基Ｒ１１とＲ１１は随意にＺで置換されてい
ることができる。
弐Ｉの化合物で、特に好ましい置換基Ｒ１は下記を含む゛
水素、カルボキシ又は−ＣＯ・Ｒ１４、ここてＲ１４は前記に定義した通りであ
る。
好ましいエステル化カルボキシ基Ｒ０は下記を含む：Ｃ２−ｓアルコキシカルボ
ニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル
、ブトキソ力ルポニル又はペンチルオキシカルボニル）：Ｃ１−、シクロアルコ
キシカルボニル（例えばシクロブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカル
ボニル、シクロへキシルオキシカルボニル）又はテトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−
４−イルオキシ−カルボニル。これらの基はいずれもＣ＋−ａアルキル（例えば
メチル）：Ｃ，−、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル、シクロペンチル、
シクロブチル又はシクロプロピル）：フェニル：窒素、酸素又は硫黄から選択し
たヘテロ原子を１又は２含む３〜８員非芳香へテロ環基（例えばテトラヒドロフ
リル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、ピペリジノ、チオモルホリノ、ピペ
ラジノ）；酸素、硫黄又は窒素から選択したヘテロ原子を１乃至３含む５又は６
員芳香へテロ環基（例えばピリジル、チアゾイル、チェニル）：Ｃ２−、アルコ
キシカルボニル（例えばエトキシカルボニル）；Ｃ，−、アルカノイル（例えば
アセチル＞：Ｃ，−、−アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ） ； ５（
ｏ）、 ｙ。
（例えばメチルチオ）；Ｃｚ−ｉアルカノイルオキシ（例えばアセトキシ）；シ
アノ、ヒドロキシ、アセタミド、トリフルオロメチル、ハロて置換されているこ
とができる。随意であるＣ ＋−ｓアルコキシ置換基は更にＣ１−、アルコキシ
（例えばメトキシ）又はＣ２−、アルカノイルオキシ（例えばアセトキシ）で置
換されていることかできる。随意であるフェニル、非芳香へテロ環基又は芳香へ
テロ環基は更にＣ１−６アルキル（例えばメチル）、Ｃ１−、アルコキシ（例え
ばメトキシ）、ハロ（例えばクロロ）で置換されていることができる。
特に好ましい化合物ではＲ６は、Ｃｏ２（ＣＨ２）、 Ｊを表わし、ここでｐは
０〜３であり、Ｊはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ８−８シクロアルキル、Ｃｔ−ｓア
ルカノイルオキシ、Ｃ２−ｇアルコキシカルボニル、ＣＩ−１アルコキシ、ＣＩ
、アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシ、Ｃ１−、アルキルチオを表わし、又はＪ
は酸素、硫黄又は窒素から選択されたヘテロ原子を１又は２含む５又は６員非芳
香へテロ環基、酸素、硫黄又は窒素から選択したヘテロ原子を１又は２含む５又
は６員非芳香へテロ環基又はフェニル基を表わし、それらの基はそれぞれ随意に
Ｃ＋−ｓアルキできる。ｐは好ましくは１又は２である。
格別に好ましい置換基Ｒ６はまた下記を含む。Ｃ３−。
シクロアルキルカルボニルであることができるカルボキシアシル基（例えばシク
ロプロピルカルボニル、シクロへキシルカルボニル）：又はＣ！−６アルカノイ
ル（例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル）
。これらは随意にハロ、Ｃ８−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシで置換され
たフェニル又はフェノキシで置換されていることができる。又はＣ２−、アルカ
ノイルはＣ８−、アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル＞ 、Ｃ，
、アルコキシ（例えばメトキシ）、ＣＩ−４アルキルチオ（例えばメチルチオ）
、Ｃ，−、シクロアルキル（例えばシクロペンチル）で置換されていることかで
きる。
特に好ましい化合物でのＲ８はＣ０ＣＨ，Ｋを表わし、ここて、ＫはＣＩ−４ア
ルコキシ又はフェノキシを表わす。
格別に好ましい置換基Ｒ１はまたＣ０ＮＲ＋Ｊ＋−基を含み、ここでＲＩ２はメ
チル又はエチル好ましくはメチルを表わし、Ｒ１３はフェニル又はフェニルで置
換されたＣｌ−４アルキル（より好ましくはメチル又はエチル、最も好ましくは
メチル）を含む。最も好ましくはＲＩ２はエチルを表わし、ＲＩ３はフェニルを
表わす。
特に好ましい置換基Ｒ６は下記を含む：水素、シクロブチルメトキシカルボニル
、２−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニ
ル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、３−メチルベンジルオキシカルボニ
ル、２−アセタミドエトキシカルボニル、２−（２−メチルピペリジノ）エトキ
シカルボニル、３−（２−プロピオニルオキシエチル）−３−アザペンタメチレ
ンカルバモイル、メチル（２−メチルフェニル）カルバモイル、メチル（３−メ
チルフェニル）カルバモイル、メチル（４−メチルフェニル）カルバモイル、メ
チル（１，３−ジオキソラン−２−イル−メチル）カルバモイル、クロロ、ブロ
モ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、カルボ
キシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ンクロプチロキシ力ルボニル、シ
クロペンチロキソカルボニル、シクロヘキシイルオキシカルボニル、シクロブチ
ルメトキシカルボニル、テトラヒドロフルフリルオキシカルボニルルオキシカル
ボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３−メトキシベンジルオキシ
カルリポニル、４−メチルベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキ
シカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニルメトキシフェニル）エトキ
シカルボニル、２−（４−クロロフェニル）エトキシカルボニル、２−（２−ピ
＋７ジル）エトキシカルボニル、２−（４−メチル−５−チアゾリル）エトキシ
カルボニル、２−（２−チェニル）エトキシカルボニル、２−シクロエキシルエ
トキシカルポニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−（メチルチオ）エト
キシカルボニル、２−ヒドロキシエトキシカルボニル、２−アセトキシエトキシ
カルボニル、２−シアノエトキシカルボニル、２−（エトキシカッしボニル）エ
トキシカルボニル、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル、３−オ
キソブトキシカルレボニル、２−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニル、
２−（３−メチルフェニル）エトキシカルボニル、４，４。
４−トリフルオロブトキシカルボニル、２−モルホリノエトキシカルボニル、２
−ピベリジノエトキシカルポニル、２−チオモルホリノエトキシカルボニル、ｌ
−メチル−２−モルホリノエトキシカルボニル、３−モルホリノプロポキシカル
ボニル、３−（４−メチル−１−ピぺラジニル）プロポキシカルボニル、１−メ
チル−２−ピペリジルメトキシカルボニル、アセチル、プロピオニル、ブチリル
、ペンタノイル、ヘキサノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロへキシルカ
ルボニル、フェノキシアセチル、フェニルアセチル、３−メトキシカルボニルプ
ロピオニル、カルバモイル、３−オキサペンタメチレンカルバモイル、３−（２
−アセトキシエチル）−３−アサペンタメチレンカルバモイル、メチル（２−モ
ルホリノエチル）カルバモイル、ベンジル（メチル）カルバモイル、メチル（３
−ピリジルメチル）カルバモイル、メチル（２−フェニル）エチルカルバモイル
、２−シアノエチル（メチル）カルバモイル、メチル（フェニル）カルバモイル
、エチル（フェニル）カルバモイル、２−−フェノキシエトキシカルボニル、ｌ
−ペンジルエトキシカルボニル、３−（３−ピリジル）プロポキシカルボニル、
２− Ｃ４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル〕エトキシカルボニル、２−
フェニルプロポキシカルボニル、３−アセトキシプロポキシカルボニル、３−ヒ
ドロキシプロポキシカルボニル、４−クロロフェニル（メチル）カルバモイル、
４−（２−アセトキシ−エチル）ピペラジニルカルボニル、４−（２−プロピオ
ツキシーエチル）ピペラジニルカルボニル、４−メトキシカルボニルフェニル（
メチル）カルバモイル、２−（４−メトキシフェニル）プロピオニル、４−クロ
ロフェノキシアセチル、シクロペンチルアセチル、２−（３−メチルフェニル）
プロピオニル、２−メチルフエニロキシアセチル、２−メチルチオプロピオニル
、メトキシアセチル。
式■の化合物で適切な置換基Ｒ７は下記を含む。
水素：ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ）、好ましくはフルオロ又はクロロ、更
に好ましくはクロロ：トリフルオロメチル；Ｃ＋−ｇアルキル、好ましくはＣ１
−４アルキル（例えばメチル、エチル又はプロピル）、更に好ましくはメチル又
はエチル、最も好ましくはメチル：メトキシ、５（０）、 Ｙ、、ここでＲ１は
好ましくはＣＩ−４アルキルであり、ｍは０又は１を現わす（例えばメチルチオ
、エチルチオ、プロピルチす、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロ
ピルスルフィニル）、好ましくはｍはＯてあり、更に好ましくはＹｌはＣ１−２
アルキルであり、最も好ましくはメチルである。
式Ｉの好ましい化合物では、Ｒ６は水素、フルオロ、クロロ又はトリフルオロを
表わし、更に好ましくは水素又はクロロ、最も好ましくは水素を表わす。
式Ｉの好ましい化合物では、Ｒ１’は水素又はクロロ、特に水素を表わす。
置換基Ｒ９とＲ＋ ｏはベンツ環のどの位置にも位置することかできる。即ちベ
ンツ環６−１７−１８−１及び／又は９−の位置に位置することかできる。従っ
て、ここで特定する置換置Ｒ，とＲ２゜は、これらの位置それぞれに指名される
ものとする。一群の化合物ではＲ８゜はベンツ環の位置６−又は７−に、特に位
置６−に位置する。
好ましい群の化合物ではＲ１゜はベンツ環の位置８−又は９−１特位１ｔ８−に
位置する。
式Ｉの好ましい化合物では、Ｒ１は水素、フルオロ又はクロロ、更に好ましくは
水素又はフルオロ、最も好ましくは水素を表わす。
式■のある化合物では、Ｒｏ。基はカルボキシアシロキン基を表わし、
一〇・ＣＯ・Ｒ１７
の式を育している。ここてＲａ７は、アルキル基（例えばＣ＋−ｓ）：アルケニ
ル基（例えばＣ，−、）；シクロアルキル基（例えばＣ５−１１） ；非芳香へ
テロ環基；カルボシクロアリル基又はペテロ環アリル基を表わし、それぞれ随意
に置換されていることができる。式１の好ましい化合物で、Ｒａ７はＣＩ−ｇア
ルキル、Ｃ２−、アルケニル、Ｃｙ−＋＋シクロアルキル、３〜８員非芳香へテ
ロ環基、カルボシクロアリル基又は５又は６員へテロ環アリル基を表わし、それ
ぞれＺて随意置換されていることができる。
好ましくはＲ１’＋はＣ１１アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−１゜シクロ
アルキル、酸素、硫黄又は窒素から選択したヘテロ原子を１又は２含む５〜７員
非芳香へテロ環基、フェニル、酸素、硫黄又は窒素から選択したヘテロ原子を１
又は２含む５又は６員ヘテロ環アリル基を現わし、各置換置ＲＢは随意にＺＩ又
はＺ２で置換されていることができる。容易に加水分離するエステルも、より加
水分解しにくいもの同様本発明の範囲に含まれる。好ましくはＲ８゜は水素、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ２−、
アルキルましくはＣ１−４アルキル）、Ｃ．、アルコキシ（好ましくはＣ１−４
アルコキシ）、又はカルホキジアシルオキシ基を上記に定義した如く現わす。更
に好ましくはＲ１。（よ、水素、ハロ（好ましくはフルオロ又はクロロ）、ヒド
ロキシ、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）、Ｃ，、、アルキル（例えばメ
チル）、ニトロ又はカルボキシアシルオキシ基を現わす。最も好ましくはＲ１。
は水素、フルオロ、ヒドロキシ、又はカルボキシアシルオキシ基を現わす。
式Ｉの格別好ましい化合物では、Ｒｈｏは以下を含む：水素：ヒドロキシ；Ｃｚ
−＋。シクロアルカノイルオキシ（例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブ
チルカルボニル又はアダマンチルカルボニルオキシ）；Ｃ＊−ｓアルカノイルオ
キシ（例えばアセトキシ又はプロピオニルオキシ）又はＣ２−、アルケノイルオ
キシで、両者はＣ，−、アルカノイルオキシ（例えばアセトキシ）、Ｓ（０）＝
Ｙ， （例えばメチルチオ）、Ｃ，−、アルコキシ（例え゛ばメトキシ）、カ
ルボキシ、クロロ、フェニル、ジ（Ｃ．、）アルキルアミノ又はＣ，−、アルコ
キシカルボニル（例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル）から選択
した置換基で置換されていることができ、更に随意に置換されたフェニール（例
えば４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル）で随意
に置換されていることができる。又はＲ１゜は、アリルカルボニルオキシを現わ
し、ここでアリル基は適切にはフェニル、チェニル、フリル、ピリジルであり、
〔それ自身かＣ，１アルキル（例えばメチル）、Ｃ，−。
アルコキシ（例えばメトキシ）又はハロ（例えばクロロ）て置換されいることが
できる〕。
好ましいのはＲ１゜が０ＣＯ（ＣＬ）、 Ｌを現わすものてあり、ここてｐは０
−３であり、Ｌは水素、Ｃｉ−ｚシクロアルキルニジ（Ｃ，−、アルキル）アミ
ノ：Ｃ！−＊アルカノイルオキシ；Ｃ７１アルコキシカルボニル、Ｃ＋−ｓアル
キルチオ：ＣＩ−ａアルコキシ：アダマンチル又はフェニルを現わし、随意にＣ
１−、アルキル、Ｃ１−、アルコキシ又はハロで置換されていることがてきる。
好ましい置換基Ｒ１゜は以下のものを含む：クロロアセトキシ、４−クロロベン
ゾイルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオ
キシ、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ
、ブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、メトキシカルボニルアセトキシ、３−
メトキシ力ルポニルブ口ピ才二ル才キシ、アセトキシアセトキシ、３−（メチル
チオ）プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、メトキシアセトキシ、４−メト
キシベンジルオキシカルボニルアセトキシ、エトキシカルボニルアセトキン、ブ
ドー２−エノイルオキシ、３−エトキシカルボニルプロビオニルオキシ、カルボ
キンアセトキシ、アダマンチルカルボニルオキシ、３−フェニルプロピオニル、
メチルチオアセトキシ、フェニルアセトキシ、ジメチルアミノアセトキシ、テノ
イルオキシ、フロイルオキシ、２−メチルベンゾイルオキシ、２−メトキシベン
ゾイルオキシ、４−メトキシベンゾイルオキシ、ピリジルカルボニルオキシ、シ
クロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ、４−メチルベ
ンゾイルオキシ、３−メチルベンゾイルオキシ。
式Ｉの更に好ましい化合物の群は式Ｖて表わされるものである。
ここでＲ，’ 、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，。及びＲ１４及びその好ましい置換基
は前記式ｌで記述した通りである。更に好ましくは、Ｒ６′は水素を表わし、Ｒ
ｔ４はＯＲ目、Ｒ＋ｓ又はＮＲ，２Ｒ，、を現わし、ここでＲ３，はメチル又は
エチルを現わし、Ｒｔ３は随意にシアノ、フェニル、酸素、硫黄又は窒素から選
択されたヘテロ原子ｌ又は２を含む３〜８員非芳香へテロ環基、酸素、硫黄又は
窒素から選択されたヘテロ原子を１乃至３を含む５又は６員ヘテロ環アリル基で
置換されたＣ ＋−＋アルキルを表わし、又はＲｔ２は随意に０２１アルコキソ
カルポニル又はハロて置換されたフェニルを表わし、又はＲ，□とＲｏ、はそれ
らか結合している窒素と共に、３〜８員非芳香へテロ環を形成し、その環には酸
素、硫黄又は窒素から選択した追加のへテロ原子か入ることかでき、Ｃ２−６ア
シルオキシ（Ｃ、、）アルキル基で置換されていることかできる。
Ｒ＋ｓとＲ１，は同−又は異ることかでき、Ｃ１−６アルキル、Ｃ７−１アルケ
ニル、Ｃ１−１゜シクロアルキル、酸素、硫黄又は窒素から選択したヘテロ原子
を１又は２含む３〜８員非芳香へテロ環基、フェニル、酸素、硫黄又は窒素から
選択したヘテロ原子を１乃至３含む５又は６員ヘテロ環アリル基から選択した随
意に置換された基を表わす。
Ｒ１は水素を現わし、Ｒ８゜は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ２１アルコキシ又は
Ｃ８−、アルキルを表わす。
式Ｉの更により好ましい化合物の群は、式Ｖｌで表わされるものである。
ここでＲ＝ ’、Ｒｔ、Ｒ−１Ｒ−１Ｒ＋。及びＲｔ４とその好ましい置換基は
上記式Ｉについて定義した通りである。
更に好ましくはＲ１′は水素を現わし、Ｒｔ４は０Ｒ１１、Ｒ１，又はＮＲ，□
ＲＩ２を現わし、ここでＲ＋ｚはメチル又はエチルを現わし、Ｒ１３は随意にシ
アノ、フェニル、酸素、硫黄又は窒素から選択されたヘテロ原子１又は２を含む
３〜８員非芳香へテロ環基、酸素、硫黄又は窒素から選択されたヘテロ原子を１
乃至３含む５又は６員ヘテロ環アリル基て置換されたｃ Ｉ−１アルキルを現わ
し、又はＲ１２は随意にＣｚ−ｓアルコキシカルボニル又はハロて置換されたフ
ェニルを現わし、又はＲ１，とＲｔ３はそれらが結合している窒素と共に、３〜
８員非芳香へテロ環を形成し、その環は酸素、硫黄又は窒素から選択した追加の
へテロ原子を含むことができ、Ｃ２−６アシルオキシ（Ｃ，、）アルキル基で置
換されていることができる。
Ｒ１１とＲ１１は同−又は異なることができ、ＣＩ−、アルキル；Ｃ２１アルケ
ニル、Ｃ３−１゜シクロアルキル、酸素、硫黄又は窒素から選択したヘテロ原子
を１又は２含む３〜８員非芳香へテロ環基、フェニル、酸素、硫黄又は窒素から
選択したヘテロ原子を１乃至３含む５又は６員ヘテロ環アリル基から選択した随
意に置換された基を現わす。Ｒ８は水素を現わし、Ｒ３゜は水素、ヒドロキシ、
ハロ、０１−、アルコキシ又はｃｌ、アルキルを表わす。
式Ｉの化合物の更により好ましい一群は式Ｖ［Ｉで現わされる。
ここてＲｓ 、Ｒ＝ ’ 、ＲＴ 、Ｒｓ及びＲｔ７とその好ましい置換基は、
前記式Ｉに関して定義した通りである。好ましくは置換基ｏ−ｃｏ−Ｒ３７は環
構造の８−位置又は９−位置、特に８〜位置に位置している。更に好ましくはＲ
，′は水素を現わし、Ｒ６は水素、Ｃ２−６アルコキンカルボニル又はＣ１１ア
ルキルチオを現わし、Ｒ１□はＣ５−６アルキル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ３−ｚ
シクロアルキル、酸素、硫黄又は窒素がら選択されたヘテロ原子をＩ又は２含む
３〜８員非芳香へテロ環基、フェニル、酸素、硫黄又は窒素から選択されたヘテ
ロ原子を１又は２含む５又は６員へテロ環アリル基から選択した随意に置換され
た基を現わす。
式Ｉの化合物の更により好ましい一群は式ＶＩＩ［で現わされる。
ここてＲｔ、Ｒｓ及びＲｔ７とその好ましい置換基は式Ｉについて定義した通り
である。更に好ましくはＲ１□は、Ｃ１−、アルキル、Ｃ２−、アルケニル、Ｃ
２−１１シクロアルキル、酸素、硫黄又は窒素から選択されたヘテロ原子を１又
は２含む３〜８員非芳香へテロ環基、フェニル、酸素、硫黄又は窒素から選択し
たヘテロ原子を１又は２含む５又は６ヘテロ環アリル基から選択された随意に置
換された基を現わす。
式Ｉの化合物の更により好ましい一群は式ＩＸで現わされる。
ここてＲ，、Ｒ，’、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，’、Ｒ，及びＲＩｏとそれらの好ましい
置換基は、前記式Ｉについて定義した通りである。更に好ましくはＲ６′は水素
又はメチルを現わし、Ｒ１は水素、ハロ、Ｃｔ−＊アルカノイル、Ｃｚ−ｓアル
コキシカルボニル、５（０）、 Ｙｌ、カルバモイル、カルボキシを現わし、又
はＲ３とＲ，はそれらか結合している炭素原子と共にシクロプロピルを現わし、
Ｒ７は水素、ハロ、トリフルオロメチル、メトキシ、Ｃ１−アルキル、５（０）
ヨＹ１を現わし、Ｒ３は水素、ハロ又はトリフルオロメチルを現わし、Ｒ６′は
水素、ハロ又はトリフルオロメチルを現わし、Ｒ１とＲ１゜は同−又は異なるこ
とかでき、それぞれハロを現わすか又はＲ１は水素を現わしＲ１゜は水素、ハロ
、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ２−、アルカノイルオキシ、Ｃ
＋−Ｓアルキル又はＣ＋−ｇアルコキシを現わす。
好ましい一群の化合物てＸは酸素を現わす。更に好ましい群の化合物では、Ｒ６
はＣＯＲ，、、特にＣ０ＯＲ＋ｓを現わし、Ｘは好ましくは酸素を現わし、Ｚは
好ましくは−ＣＨ＝を現わす。更に好ましい群の化合物てはＲ１゜は０ＣＯＲ＋
−を現わし、Ｘは好ましくは酸素を現わしＺは好ましくは−ＣＨ＝を現わす。
式Ｉの特定の化合物は、本発明の特定の実施例に示された表Ａに列挙した化合物
及びその医薬として許容される塩であり、塩、水和物、溶媒和物として例示した
化合物の遊離塩基も含む。
式Ｉの化合物はｌ又はそれ以上のキラル中心を有し、異った光学活性体として存
在することができる。式■の化合物が１つのキラル中心を含んでいるとき、その
化合物は２種の対掌体の形で存在し、本発明はその両方の対掌体及びその混合物
を含む。対掌体は、この業に熟達した者に知られた方法によって分離することか
できる。例えば、例えば結晶化に分けられるジアステレオアイソマーの塩又は錯
体の形成、例えば結晶化、気液又は液体クロマトグラフィーで分けられるジアス
テレオアイソマーの誘導体の形成、対本体特異性を有する試薬との反応による一
方の対掌体の選択誘導体化、例えば酵素による酸化又は還元、又は例えばキラル
配位子か結合したシリカやキラル溶剤の存在のようなキラル支持上の如きキラル
環境における気液又は液体クロマトグラフィーがある。
一方、特定の対掌体は光学活性の試薬、基質、触媒又は溶媒を用いた非対称合成
、又は一方の対掌体を他の対掌体に変換する非対称転換によって合成することが
できる。
例えば式ＩＶの化合物はすべてキラル中心がある。特に表へ（後出）に列挙した
３ａ−メチル置換基を有する各〔１〕ベンゾチオピラノＣ’４．３−ｃ）ピラゾ
ールは、ここにＲ−又はＳ一対掌体と名付ける。更に、下記に名指す化合物はま
たＲ−又はＳ一対掌体の形で存在することができる。
２−モルホリノエチル−２−（４−クロロフェニル）−３−才キソー１．２，３
．４−テトラヒドロ（１）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテ
ート。
式Ｉの化合物か１より多いキラル中心を有すると、その化合物はジアステレオア
イソマーの形で存在することができる。本発明は各ジアステレオアイソマーとそ
れら−の混合物を含む。ジアステレオアイソマーはこの業に熟達した者に知られ
た方法、例えば結晶化又は液体クロマトグラフィーによって分離することかでき
る。
式Ｉのある化合物は異った互変異性又は異った幾何異性の形で存在することがで
きる。
式■のある化合物は塩基で、無機又は有機の酸例えば塩酸、臭化水素酸、フマー
ル酸、酒石酸、クエン酸と酸付加塩を作る。そのような塩は、医薬として許容さ
れるものである限り、式■の対応する化合物の代りに治療に用いられることを認
識しなければならない。そのような塩は、例えば式Ｉの化合物を適切な酸と通常
の方法で反応させることによって得られる。
式Ｉのある化合物は１つの結晶形以上の形で存在するものがあり、本発明それぞ
れの結晶形及びそれらの混合物を含む。
式Ｉのある化合物は溶媒和した形、例えば水和体の形で存在すものかあり、本発
明は各溶媒和体およびそれらの混合物を含む。
本発明はまた、式■の化合物の治療に有効な量と医薬として許容される稀釈剤又
は担体とを含有する医薬組成物を含む。
以後使用する「活性化合物」という語は、式■の〔ｌ〕ベンゾピラノ（４，３−
ｃ）ピラゾール又は（１）ベンゾチオピラノ ［４，３−ｃ）ピラゾールを指す
。治療用には、活性化合物は経口、直腸に、非経口又は局所的に投与され、好ま
しくは経口又は局所的に投与される。
このように本発明の治療組成物は、経口、坐薬、非経口又は局所的投与の医薬組
成物の知られたとの形をもとることかできる。そのような組成物に用いるに適切
な医薬として許容される担体は、医薬の業でよく知られている。
本発明の組成物は活性化合物を重量で０，１〜９０％含むことができる。これら
組成物を作るのに用いられる賦形剤は医薬の業で知られた賦形剤である。
経口投与の組成物は本発明の好ましい組成物であり、そのような投与の知られた
医薬形態、例えば錠剤、カプセル、シロップ及び水性又は油性懸濁体である。錠
剤は活性化合物を、例えばコーンスターチのような崩壊剤とステアリン酸マグネ
シウムのような潤滑剤の存在下で乳糖や燐酸カルシウムのような不活性稀釈剤と
混合し、公知の方法でその混合物を錠剤化して作られる。錠剤は本発明の化合物
を継続的に放出するように、この業に熟達した者か知る方法で成形することかて
きる。これらの錠剤は、若し望むなら、例えばセルローズアセテートフタレート
の使用なと知られた方法で、腸溶性被覆を与えることかできる。同様に、例えば
固い又は柔かいゼラチンカプセルを用いた、活性化合物と賦形剤を含んだ又は含
まないカプセルか通常の方法で作られ、若し望むなら知られた方法で腸溶性被覆
を与えることかできる。錠剤やカプセルはそれぞれ活性化合物を０．１から５０
０ｔｎｇを含むのか好都合である。経口投与のための他の組成物は、例えば水性
媒体にカルボキシメチルセルローズのような非毒懸濁剤の存在下に活性化合物を
含む水性懸濁液及び例えばビーナツツ油のような適当な植物油の中に本発明の化
合物を含む油性懸濁液を含む。
局所投与のための組成物はまた本発明の好ましい組成物である。医薬として活性
な化合物は、医薬として許容されるクリーム、軟膏、ゲルに分散される。適切な
りリームは、鉱油及び／又は軽液状パラフィンを界面活性剤を用いて水性媒体に
分散したような局所媒体に活性化合物を入れることで作られる。軟膏は活性化合
物を、鉱物油、鉱油及び／又は蝋例えばパラフィン蝋や蜂蝋のような局所媒体と
混合して作られる。ゲルは活性化合物を、ゲル化剤例えば塩基性にしたカーボマ
ーＢＰからなる局所媒体と水の存在下で混合することで作られる。局所投与組成
物はまた、活性化合物を皮膚経由て投与するために化合物を皮膚に接触して保つ
ように本発明の医薬として活性な化合物を分散したマトリックスからなることも
できる。適切な皮膚経由の組成物は医薬として活性な化合物を上記したような局
所媒体と、ジメチルスルホ午シト又はプロピレングリコールのよう経皮促進剤と
共に混合することによって作られる。
直腸投与に適した本発明の組成物は、そのような投与の公知の医薬形態、例えば
半合成グリセライド又はポリエチレングリコールを基材とした坐薬である。
非経口投与に適した本発明の組成物は、そのような投与のための公知の医薬形態
、例えば水性及び油性媒体への無菌懸濁液体又は適切な溶媒の無菌溶液である。
ある処方では、本発明の化合物を非常に微細な粒子の形、例えば流体動力粉砕で
得られたもの、として用いるのか便利なことがある。
本発明の組成物では、活性化合物か、若し望むならば、融和性のある他の医薬と
して活性な成分と組合せであることができる。
式Ｉの化合物は免疫反応調節剤として使用することが記述され、一般的には免疫
反応抑制剤であるが、ある化合物は、特定の病状において免疫反応刺戟作用を示
すことかある。本発明にかかる化合物は免疫反応の異常の結果起きる病気を治療
するのに有効である。従って式■の化合物を治療に効果的な量含む医薬組成物は
、例えば腎臓拒絶のような組織拒絶、リューマチ関接炎及び全身的紅斑性狼癒の
ような自己免疫病、接触過敏症、湿疹及び乾癖のような皮膚の疾患及び黒色腫の
ような腫瘍なとの免疫学的関連のある病気を治療するのに使うことかできる。
そのような治療では、式Ｉの化合物の１日に投与する量は治療的効果を与えるよ
うな量であり、一般に０．１から２０００ｍｇの間、好ましくは１から５００ｍ
ｇである。
従って、他面では、本発明はまた、式Ｉの化合物を治療に効果的な量投与するこ
とからなる、免疫学的関連のある病気を治療する方法を含む。
式■の化合物の治療的活性は、標準実験室動物に対する試験という方法で実証さ
れた。そのような試験には、例えばＢＡＬＢ／Ｃねすみに対する化合物の経口及
び非経口投与を含む。かくして式１の化合物は免疫反応調節剤として有用である
。投与する活性化合物の正確な量は多くの要因、例えば患者の年令、症状の烈し
さ、過去の病歴などにより、常に投与する医師のしっかりした判断の下にあるか
、人間を含む哺乳動物への経口投与の適切な服用量は一般に０．０１−４０ ｍ
ｇ／ｋｇ／日の範囲にあり、更に通常は０．２−２５ ｍｇ／ｋｇ／日を１服で
または別けて与えることである。非経口投与では、適切な投与量は一般に０．
ＯＯｌ −４，０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあり、更に通常はＯ，ＯＯ５−１ｍｇ
／ｋｇ／日で１回又は別けた投与又は連続注入で与える。局所投与の適切な調合
は一般に活性成分を重量で０．０１−２０％の範囲で、更に通常は重量で０、０
５−５％含んでいる。経口投与が好ましい。
式Ｉの化合物の製造過程を記述する。これらの過程は本発明の更なる一面を形作
るものである。
式ＩＩで現わされる式Ｉの化合物は、式ＩＩＩで現わされる式■の化合物を、例
えばクロロアニルとの反応で、酸化することで製造される。
式ＩＩで現わされる式■の化合物は式Ｘの化合物又はその互変異性体を、式Ｘｒ
の化合物と例えば５０〜２００ ”Ｃに加熱することによって反応させることに
よって製造され、
ここてＲ２２は（０Ｑ）２を現わしＲ７，はＯＱ又はＮＱ’ 、を現わし、又は
Ｒ２２は（ＳＱ）、を現わしＲ１はＳＱ又はＮＱ’ ２を現わし：又はＲ２□は
＝ＮＨを現わしＲｔｓはＯＱ又はＳＱを現わし、又はＲ２２は＝０を現わしＲｏ
は脱落する基例えば随５ に置換されたｌ−イミダゾリル基を現わし、ここでＱ
とＱ′はＣ１−４アルキル基又はベンジル基を現わす。
式ＩＩで現わされる式■の化合物で、Ｒｇ’か水素を現わしＲ１かカルボキシア
シル基を現わすものは、式Ｘの化合物を式Ｘ１ｌａの化合物又はその互変異性体
と、例えば有機液体例えばキシレンの中て５０−２００°Ｃの間の温度に加熱す
ることて製造される。
ここてＲ２４とＲ２５は同一であることも異なることもでき、それぞれＣ３−、
アルキル基又はベンジル基を現わす。
式ＩＩの化合物で現わされる式Ｉの化合物で、Ｒ６がカルボキシアシル基を現わ
すものは、式Ｘの化合物を式Ｘ１ｌｂの化合物又はその互変異性体と、例えば有
機液体例えばキシレンの中で５０と２５０°Ｃの間の温度に加熱することによっ
て製造される。
ここでＲ２４とＲ２，は同一であることも異なることもでき、それぞれＣ１−、
アルキル基又はベンジル基を現わす。
式ＩＩの化合物で現わされる式Ｉの化合物で、Ｒ６かＣ０ＮＲｌ□Ｒ１３基又は
エステル化カルボキシ基を現わすものは、式ＩＩ’の化合物を弐ＮＨＲ＋□Ｒ＋
３のアミン又は例えば式Ｒ＋−ＯＨのアルコールと例えば０〜２５０°Ｃで、随
意に好ましくは反応物の溶媒である有機液体の存在下に、随意に反応の触媒の存
在下に反応させることによって製造される。
ここでＲ３゜′はＲ１゜を現わし、Ｒ８はＣＯＡを現わし、Ａは例えばヒドロキ
シ、ハロ、ＣＩ−Ｃ，アルコキシ、了りルオキシ、アリルメトキシ、Ｃ、Ｃ、ア
シルオキシ、又はＣ＋−ａアルコキシカルボニルオキシの脱落する基を現わす。
式ＩＩの化合物で現わされる式Ｉの化合物で、Ｒ６かカルボキシアシルオキシ基
で置換された基を現わすものは、ヒドロキシ基で置換された式］Ｉに対応する化
合物を、例えば塩化アシルとの反応でアシル化することによって製造される。
式１［の化合物で現わされる式■の化合物で、Ｒ６がヒドロキシ基で置換された
基を現わすものは、カルボキシアシルオキシ基例えばアセトキシで置換された式
Ｉの対応する化合物から加水分解によって製造される。
式ＩＩの化合物で現わされる式Ｉの化合物で、Ｒ１゜かカールホキシアシルオキ
シ基を現わすものは、式ＩＩ’の化合物でＲ１かＲ１を現わしＲ１゜′かヒドロ
キシ基を現わすものを、アシル化剤との反応てアシル化することによって製造さ
れる。アシル化反応は式［’の化合物を塩化アシル例えばＲ１□Ｃ０ＣＬ又は酸
無水物（Ｒ，７ＣＯ）２０と塩基の存在下て−ｌＯ°Ｃから４０°Ｃの範囲の温
度で反応させることで行うことかできる。アシル化反応はまた、式［１’の化合
物をカルボン酸Ｒ１７ＣＯＯＨと、脱水剤例えばジシクロへキシルカルボジイミ
ドの存在下に、好ましくは塩基例えばピリジンの存在下に反応させることによっ
て行うことができる。式ＩＩ’の化合物でＲ３゜′かヒドロキシを現わすものは
、式Ｉ［’の化合物てＲ１゜′がアルコキシ基を現わすものを、ルイス酸例えば
塩化アルミニウム又は三臭化ボロンと反応させて製造される。
式ＩＩで現わされる式■の化合物でＲ６とＲ，′か共に水素を現わすものは、Ｒ
ｔ’が水素を現わしＲ６かカルボキシを現わす式１ｒの化合物を脱カルボキシ化
することにより、又はＲｓ’か水素を現わし、Ｒ１か加水分解によってカルボキ
シ基になる例えばＣ７−、アルコキシカルボニル基又はカルバモイルのような基
を現わす式［［の化合物を、例えば硫酸との反応によって加水分解し、続いて脱
カルボキシ化して製造することができる。
式ＩＩで現わされる式■の化合物で、Ｒ１がＣ１−、アルキルスルフィニル基又
はＣ１−、アルキルスルホニル基を現わすものは、Ｒ６がＣ１−、アルキルチオ
基を現わす式 Therapeutic Agents The present invention relates to novel therapeutic agents. In particular, the present invention relates to [1] benzobi methods, pharmaceutical compositions containing them, and their therapeutic effects as immune response modulators. The present invention relates to a compound represented by formula I that develops immune response modulating action, where X represents oxygen or sulfur, and when X represents oxygen or sulfur, R represents hydrogen or forms a bond with R2. Expression: R2 represents a bond with either R1 or R8, and R1 represents a bond with either R2 or R4.
represents a bond: R4 represents hydrogen or represents a bond together with R1; or when X represents sulfur, R1 and R2 represent a bond, and R8 represents methyl.
When R4 and R6 represent hydrogen: When X represents oxygen, Z represents -CH= or -N=: When X represents sulfur, Z represents -CH=: When R3 represents methyl, Rs represents Represents hydrogen, and when R8 represents a bond with either R2 or R4, R6 represents hydrogen, halo, 5(0)nYl, carboxy, carbamoyl, carboxyl acyl group, esterified carboxyl group, or C0NR,,R,, Representation: R1' represents hydrogen or methyl: or R6 and R9' together with the carbon atom to which it is attached represents cyclopropyl: R1 is hydrogen, halo, trifluoromethyl, C3-, alkyl, methoxy or S (0) mY, R8 represents hydrogen, halo or trifluoromethyl; R8' represents hydrogen, halo or trifluoromethyl; R1 and Rlo are the same or different and represent halo; Or R1 represents hydrogen
R8 represents hydrogen, halo, trifluoromethyl, nitro, 01-, alkyl, C31 alkokene, hydroxy or carboxyl acyloxy group, RI2 represents methyl, ethyl or C1-1 cycloalkyl, and R12 represents C1 , alkyl optionally substituted with cyano, phenyl, 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group, 5- or 6-membered heterocyclic allyl group, or Cz-s cycloalkyl; or R13 is optionally substituted with C2-, alkoxy Represents carbonyl or halo-substituted phenyl: or RI! and R12 together with the bonded nitrogen represent a 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group or its Ct-s acyloxy(C,-,)alkyl substituted product: Y represents Cl-1 alkyl: n is 0, 1 or 2, and m is 0 or l. US Pat. No. 4,268,516 states that certain compounds can suppress the immune response of mammals.
It has been disclosed that it can be done. These compounds are benzothiopyrano (4,3-C) pyrazol-3-ones and 2,3-dihyropyrano (4,3-C) pyrazol-3-ones of structures Y and Z, respectively.
Doro[1]henzothiopyrano C4,3-c) forms a small group of pyrazol-3-one terms, fol, (○)n Y z where n is an integer with a value from O to 2, and R is phenyl, chloro, bromo, fluorocarbon
Phenyl monosubstituted with fluoro, methyl, methoxy, nitro or trifluoromethyl
or phenyl disubstituted with chloro, and X is hydrogen or chloro. Our pending patent applications (PCT application numbers PCT/GB 89100859 and PCT/GB 89100860) describe certain compounds of 2A and 2B. The first PCT patent application also states that 4-methoxybenzyl-2-(4-chlorophenyl)-3-year-old xo-2,3-dihydro[1]benzopyrano C4,3]pyrazole-4-acetate is cured. It is disclosed as an intermediate that is free from counterfeiting. These compounds are excluded from the scope of this invention. The invention therefore provides novel compounds of formula I, in which X represents oxygen or sulfur: when X represents oxygen or sulfur, R1 represents hydrogen or represents a bond together with R7: Represents a bond with either R1 and R7 or R4.
- R4 represents hydrogen or together with R3 represents a bond, or when X represents sulfur, R3 and R2 represent a bond and R1 represents methyl
R4 and R6 represent hydrogen; When X represents oxygen, Z represents -CH= or -N=. When X represents sulfur, Z represents -CH=: When R1 represents methyl, R3 represents hydrogen; when R1 represents a bond with either R1 and R4, R1 represents hydrogen, halo, 5(0) nY+ represents carboxy, carbamoyl, carboxydacyl group, esterified carboxy group or C0NR+J+s; Rs' represents hydrogen or methyl; or R3 and R2' together with the carbon atoms to which they are bonded represent clopropyl; R7 is hydrogen; Represents halo, trifluoromethyl, C3, alkyl, methoxy or S(0)mY+. R represents hydrogen, halo or trifluoromethyl; R represents hydrogen, halo or trifluoromethyl;
Represents rifluoromethyl: R1 and R1 are the same or different and represent halo: or R9 represents hydrogen; RIo is hydrogen, halo, trifluoromethyl, nitro, C3-, alkyl, C1- , represents an alkoxy, hydroxy or carboxyacyloxy group: R12 is methyl
R13 is C1-6 alkyl, optionally cyano, phenyl, 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group, 5- or 6-membered heterocyclic aryl
or RI2 represents a phenyl group optionally substituted with C21 alkoxycarbonyl or halo: or R1 2 and R1ff together with the nitrogen to which they are bonded represent 3 to 8 member non-aromatic heterocyclic group or its
represents a C, -g an 0 xy (C, -,) alkyl substituent: Yl represents C+-a alkyl, 7 n is 0.1 or 2, m is O or 1, and 1) X is oxygen, Z = -CH=, and a) When Rs or C1- represents dialkylcarbamoyl, R1° represents a carboxyacyloxy group other than acetoxy, or b) R represents hydrogen, halo, 5(0), Y, represents carbamoyl, carboxy, C21 alkoxycarbonyl, C2-, alkanoyl, or R, and R1' represent
When R1° represents a carboxyacyloxy group other than C21 alkanoyloxy together with the carbon atoms to which they are bonded, or c) R+ and R2 form a bond, and R2 and R4 form a bond. , Re', Rs, Rs', Re and R3° each represent hydrogen, and R7 represents chloro.
R. does not represent 4-methoxybenzyloxytriponyl: It) X is sulfur, a) Rz represents methyl, b) R1 or hydrogen, carboxy, 5(o), Y+, C2 -, alkoxycarbonyl, carbamoyl, or C2-, dialkylcarbamoyl, R1° represents a carboxy acyloxy group other than acetoxy. It is understood that groups growing chains of three or more carbon atoms can be straight or branched. For example, propyl includes n-propyl and isopropyl, and butyl includes n-butyl.
This includes 2-butyl, 2-butyl, isobutyl and tertiary-butyl. ``The word Halo J has no meaning.
Includes fluoro, chloro and bromo. One group of compounds of formula I are such that RI and R2 form a bond, R1 and R4 form a bond, and are represented by the formula [I, R,, R,', R,, R,, R,' , R, and R1° are the front. As defined below. Another group of compounds of formula I are represented by formula I11, in which R1 represents hydrogen, R2 and R1 form a bond, and R4 represents hydrogen, and are represented by formula I11, R,, R,, R7, R,, R , R, and R3 are as defined above. Yet another group of compounds of formula I are such that RI and R1 form a bond, R4 and R represent hydrogen, and the formula! where R,,R,,R,′,Re and Rye are defined above.
That's right. Preferred substituents are explained below. More preferably Rt is halo or
represents trifluoromethyl, R1 represents hydrogen or halo, R8' represents hydrogen or
represents halo and R1 represents hydrogen. Preferably, in compounds of formula R1' represents hydrogen. In certain compounds of formula I, R3 is an esterified carboxy group, a carboxyacyl group, or
can be some kind of tertiary carboxide group. These groups can be represented by the formula -CO.R14, where R14 is an alkoxy group (e.g. CI-s): alkenyl
Roxy group (e.g. C,-,); cycloalkoxy group (e.g. Cz-1°), non-aromatic
Oxygen atom bonded to aromatic heterocyclic group; Carbocycloallyloxy group: heterocyclic atom
Ryloxy group, alkyl group (e.g. CI-a): alkenyl group (e.g. Cz-s); cycloalkyl group (e.g. C1-1°): non-aromatic heterocyclic group, carbocyclo
Lil group. or a heterocyclic allyl group, any of which may be optionally substituted.
Wear. Easily hydrolyzed esters and amides defined here are also more hydrolysable.
Those that are not easily decomposed by water are also included in the scope of the present invention. Similarly, certain types of tertiary carboxylic acid
Also includes samide groups. Certain compounds of Formula I may have a substituted acetyl group in the 4 position of the ring structure. In preferred compounds of formula I R1 has the form C) Co .NR 12R11 . Here, R12 represents methyl, ethyl or C3-8 cycloalkyl.
and R12 is CI-, alkyl, optionally cyano, phenyl, 3- to 8-membered non-aromatic hetero
R13 represents phenyl optionally substituted with C2-, alkoxylponyl or halo; or
is RI! and R3, together with the nitrogen to which it is attached, represent a 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group, which may also be substituted with C2-6 acyloxy(C,,)alkyl. R11 and R4 are CI-s alkyl, C11 alkenyl, Cz-1o
It represents chloroalkyl, a 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group, a phenyl group, or a 5- or 6-membered heterocyclic allyl group, and the group RIsSRI# is optionally substituted with 2. Z is Z, , Zt, phenyl, 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably one containing one or two heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen), 5- to 6-membered heterocyclic allyl group (preferably containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen), and each group can be optionally substituted with Z1 or Z2. Zl represents halo, trifluoromethyl, hydroxy, carboxy, or cyan
and z2 is C0-, alkyl, C1-1 cycloalkyl, 5(0), Y,, C0NR+-RI-, C+-alkoxy, C2-, alkoxycarbonyl, C1-, alkanoyl, C21 alkanoyloxy, phenoxy, NY2Y2 ' , NHCOYz or NHSO,Y, each of which can be further substituted with Z. Y! and Y,' can be the same or different, and represent hydrogen, C1-6 a
Represents rukyl or phenyl. R,, and R1, can be the same or different, and each represents hydrogen, CI-1 alkyl, C1-1°cycloalkyl, Ct-s alkenyl, carbocycloaryl.
a 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group, a 5- or 6-membered heterocyclic allyl group, or R1 and Rye together with the nitrogen to which they are bonded represent a 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group the shape
It is possible to accomplish something. In compounds of formula, preferred substituents R1 include: Hydrogen: halo (fluoro, chloro or bromo), preferably fluoro or chloro, most preferably chloro:carboxy:carbamoyl, 5(0), Y, where Yl is preferably C1-4 alkyl and n is 0. I or 2 (e.g. methyl
thio, ethylthio, propylthi, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfonyl), more preferably Y, is C1-, alkyl, most preferably methyl; n is 0 or l or suitable, preferably 0 . Most preferably R1 represents hydrogen or C2-1 alkoxycarbonyl. In the compound of formula, R6 together with R,' and the carbon to which they are attached is cyclopropyl
It is possible to form a pill. Preferably R6 also comprises CONRI J l s and R11 is methyl or ethyl.
R13 is Ct-S alkyl, optionally cyano, phenyl, oxygen, sulfur.
3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from yellow or nitrogen; 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen; allylic group; , or R1 represents phenyl optionally substituted with alkoxycarbonyl (e.g. methoxycarbonyl) or halo (e.g. chloro); or R12 and R1, together with the nitrogen to which they are attached, represent oxygen, sulfur or nitrogen.
forming a 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group which may further contain a heteroatom selected from
It can be further substituted with a C21 acyloxy(C,,)alkyl group (eg propionyloxyethyl). Also preferably, R comprises a carboxyester group of the formula % formula % where R11 is selected from C1-, alkyl, C2-1 alkenyl, C1-8°cycloalkyl, oxygen, sulfur or nitrogen. A 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms, a carbocycloallyl group, a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, or nitrogen.
Locyclic represents an allyl group, each of which can be optionally substituted with Z. Like
or RIB is C11 alkyl, Cz-s cycloalkyl, oxygen, sulfur or nitrogen.
Heteroatoms selected from the elements! or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group containing 2, a phenyl group, a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, or nitrogen.
Loring represents an allyl ring, which may be optionally substituted with Z. Also preferably, R, includes a carboxyacyl group represented by the formula %, where R2, is from C1-, alkyl, Cx-s alkenyl, C3-1°cycloalkyl, oxygen, sulfur or nitrogen. selected
a 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms, a carbocycloallyl group, a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen;
Representing a locyclic allyl group, each Fi! It can be arbitrarily replaced by Z. Preferably R+s is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group containing I or 2 heteroatoms selected from Ct-s alkyl, C1-, cycloalkyl, oxygen, sulfur or nitrogen, phenyl group, oxygen, sulfur or nitrogen 5-terminal containing 1 or 2 heteroatoms selected from
represents a 6-membered heterocyclic allyl ring, each of which is optionally substituted with Z.
Wear. Preferably Z represents Zl or Z2. Preferably Zl represents halo (fluoro, di- or bromo), more preferably
or fluoro or chloro, most preferably chloro, hydroxy or cyano. Preferably Z represents: C1-, alkyl, preferably C1-4 alkyl (e.g. methyl, ethyl or
Ct-, silyl, more preferably methyl or ethyl, most preferably methyl;
Chloalkyl, preferably C1-, cycloalkyl, C11 alkoxy, preferably
or CI-4 alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy or propoquine), more preferably
Preferably methoxy or ethquin, most preferably methquin; 5(0), Yl, where Yl is preferably CI-4 alkyl and m represents 0, 1 or 2 (e.g.
Methylthio, ethylthio, propylthio, methylsulfinyl, ethylsulf
vinyl, propylsulfinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propyl
more preferably Yl is C1-, alkyl, most preferably methyl. m is suitably 0 or l, preferably 0: C2-5 alkoxycarbonyl (e.g. methquine carbonyl or ethoxycarbonyl); C, alkanoyl (e.g. acetyl or propionyl);
noyloxy (e.g. acetoquine or propionyloxy'I; CONR, , R,, where R18 and R1 are preferably hydrogen, C1-6 alkyl, C1-, alkenyl, C1-1 cycloalkyl, oxygen, sulfur or nitrogen) selected haetae
3-8 membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 atoms, phenyl, oxygen, sulfur or nitrogen
represents a 5- or 6-membered heterocyclic allyl group containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of: or R+s and R2, together with the nitrogen to which they are bonded, form a 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group; The ring may contain additional heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen. Each substituent R11 and R11 is optionally substituted with Z.
can be done. In compounds of II, particularly preferred substituents R1 include hydrogen, carboxy or -CO.R14, where R14 is as defined above.
Ru. Preferred esterified carboxy groups R0 include: C2-s alkoxycarbo
(e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxoluponyl or pentyloxycarbonyl): C1-, cycloalkyl
oxycarbonyl (e.g. cyclobutoxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl)
carbonyl, cyclohexyloxycarbonyl) or tetrahydro-2H-bilan-4-yloxy-carbonyl. Each of these groups is selected from C+-a alkyl (e.g. methyl): C,-, cycloalkyl (e.g. cyclohexyl, cyclopentyl, cyclobutyl or cyclopropyl): phenyl: nitrogen, oxygen or sulfur.
A 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms (e.g., tetrahydrofuryl)
Rilu, tetrahydropyranyl, morpholino, piperidino, thiomorpholino, pipete
radino); 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen (e.g. pyridyl, thiazoyl, chenyl): C2-, alkyl
oxycarbonyl (e.g. ethoxycarbonyl); C,-,alkanoyl (e.g. acetyl>:C,-,-alkoxy (e.g. methoxy or ethoxy); 5(o), y. (e.g. methylthio); Cz-i alkanoyloxy (e.g. acetoxy);
Substituted with ano, hydroxy, acetamido, trifluoromethyl, halo
I can do it. Optional C+-s alkoxy substituents can be further substituted with C1-, alkoxy (e.g. methoxy) or C2-, alkanoyloxy (e.g. acetoxy).
I can see that it has been changed. Optional phenyl, non-aromatic heterocyclic groups or aromatic heterocyclic groups may further include C1-6 alkyl (e.g. methyl), C1-, alkoxy (e.g.
(e.g. methoxy), halo (e.g. chloro). In particularly preferred compounds R6 represents Co2(CH2), J, where p is 0-3 and J is cyano, hydroxy, C8-8 cycloalkyl, Ct-s alkyl.
Lucanoyloxy, C2-g alkoxycarbonyl, CI-1 alkoxy, CI, alkoxy (C1-6) alkoxy, C1-, alkylthio, or J represents one or two heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen. 5- or 6-membered non-aromatic
aromatic heterocyclic group, a pentatom containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen;
represents a 6-membered non-aromatic heterocyclic group or a phenyl group, each of which groups can optionally be C+-s alkyl. p is preferably 1 or 2. Particularly preferred substituents R6 also include: C3-. A carboxyacyl group that can be cycloalkylcarbonyl (e.g. cycloalkylcarbonyl)
lopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl): or C! -6 Arcanoi
(e.g. acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl). These can be optionally substituted with phenyl or phenoxy substituted with halo, C8-4 alkyl, or C1-4 alkoxy. or C2-, alkali
Noyl may be substituted with C8-, alkoxycarbonyl (e.g. methoxycarbonyl), C, alkoxy (e.g. methoxy), CI-4 alkylthio (e.g. methylthio), C,-, cycloalkyl (e.g. cyclopentyl).
Wear. R8 in particularly preferred compounds represents C0CH,K, where K is CI-4 a
Represents lucoxy or phenoxy. Particularly preferred substituents R1 also include C0NR+J+- groups, where RI2 is
thyl or ethyl preferably represents methyl, R13 is phenyl or phenyl
substituted Cl-4 alkyl (more preferably methyl or ethyl, most preferably methyl). Most preferably RI2 represents ethyl and RI3 represents phenyl. Particularly preferred substituents R6 include: hydrogen, cyclobutylmethoxycarbonyl, 2-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-chlorobenzyloxycarbonyl.
2-methylbenzyloxycarbonyl, 3-methylbenzyloxycarbonyl
2-acetamidoethoxycarbonyl, 2-(2-methylpiperidino)ethoxy
Cycarbonyl, 3-(2-propionyloxyethyl)-3-azapentamethylene
carbamoyl, methyl (2-methylphenyl) carbamoyl, methyl (3-methyl
tylphenyl)carbamoyl, methyl(4-methylphenyl)carbamoyl,
Chil(1,3-dioxolan-2-yl-methyl)carbamoyl, chloro, bro
mo, methylthio, ethylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, carbo
Oxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, buto
oxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, cycloptyroxycarbonyl, cycarbonyl
Clopentyloxocarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cyclobutyl
methoxycarbonyl, tetrahydrofurfuryloxycarbonyloxycar
carbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3-methoxybenzyloxycarliponyl, 4-methylbenzyloxycarbonyl, 2-chlorobenzyloxycarbonyl
cycarbonyl, 3-chlorobenzyloxycarbonylmethoxyphenyl)ethoxy
Cycarbonyl, 2-(4-chlorophenyl)ethoxycarbonyl, 2-(2-pi+7dyl)ethoxycarbonyl, 2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethoxycarbonyl, 2-(2-chenyl)ethoxycarbonyl, 2 -Cycle Exile
Toxycarbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl, 2-(methylthio)eth
oxycarbonyl, 2-hydroxyethoxycarbonyl, 2-acetoxyethoxycarbonyl, 2-cyanoethoxycarbonyl, 2-(ethoxycarbonyl)ethoxycarbonyl
Toxycarbonyl, 2-(2-methoxyethoxy)ethoxycarbonyl, 3-o
Xobutoxycarbonyl, 2-(2-chlorophenyl)ethoxycarbonyl, 2-(3-methylphenyl)ethoxycarbonyl, 4,4.4-trifluorobutoxycarbonyl, 2-morpholinoethoxycarbonyl, 2-piveridinoethoxycarbonyl , 2-thiomorpholinoethoxycarbonyl, l -methyl-2-morpholinoethoxycarbonyl, 3-morpholinopropoxycarboxyl
Bonyl, 3-(4-methyl-1-piperazinyl)propoxycarbonyl, 1-methyl
Thyl-2-piperidylmethoxycarbonyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, cyclopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl
carbonyl, phenoxyacetyl, phenylacetyl, 3-methoxycarbonyl
Ropionyl, carbamoyl, 3-oxapentamethylenecarbamoyl, 3-(2-acetoxyethyl)-3-asapentamethylenecarbamoyl, methyl (2-monoyl)
ruforinoethyl)carbamoyl, benzyl(methyl)carbamoyl, methyl(3-pyridylmethyl)carbamoyl, methyl(2-phenyl)ethylcarbamoyl, 2-cyanoethyl(methyl)carbamoyl, methyl(phenyl)carbamoyl, ethyl(phenyl)carbamoyl, 2- -phenoxyethoxycarbonyl, l -penzylethoxycarbonyl, 3-(3-pyridyl)propoxycarbonyl, 2-C4-(N,N-dimethylamino)phenyl]ethoxycarbonyl, 2-phenylpropoxycarbonyl, 3-acetoxypropoxycarbonyl , 3-hi
Droxypropoxycarbonyl, 4-chlorophenyl(methyl)carbamoyl, 4-(2-acetoxy-ethyl)piperazinylcarbonyl, 4-(2-propiocarbonyl)
Tukishiethyl)piperazinylcarbonyl, 4-methoxycarbonylphenyl(methyl)carbamoyl, 2-(4-methoxyphenyl)propionyl, 4-chloro
Lophenoxyacetyl, cyclopentylacetyl, 2-(3-methylphenyl)propionyl, 2-methylphenyloxyacetyl, 2-methylthiopropionyl, methoxyacetyl. Suitable substituents R7 in compounds of formula include: Hydrogen: halo (fluoro, chloro, bromo), preferably fluoro or chloro, further
preferably chloro:trifluoromethyl; C+-g alkyl, preferably C1-4 alkyl (e.g. methyl, ethyl or propyl), more preferably methyl or
is ethyl, most preferably methyl:methoxy, 5(0), Y, where R1 is preferably CI-4alkyl and m represents 0 or 1 (e.g. methylthio, ethylthio, propylthio, methylsulfinyl). , ethylsulfinyl, pro
pyrsulfinyl), preferably m is O, more preferably Yl is C1-2 alkyl, most preferably methyl. In preferred compounds of formula I, R6 represents hydrogen, fluoro, chloro or trifluoro, more preferably hydrogen or chloro, most preferably hydrogen. In preferred compounds of formula I, R1' represents hydrogen or chloro, especially hydrogen. The substituents R9 and R+o can be located at any position on the benz ring. In other words,
It can be located in the 6-17-18-1 and/or 9-positions of the ring. follow
Therefore, the substitution positions R, and R2° specified herein shall be designated at each of these positions. In a group of compounds, R8° is in the 6- or 7-position of the benzyl ring, especially in the 6- or 7-position.
Located at 6-. In a preferred group of compounds R1° is located at the 8- or 9-1 position 1t8- of the benz ring. In preferred compounds of formula I, R1 represents hydrogen, fluoro or chloro, more preferably hydrogen or fluoro, most preferably hydrogen. In compounds of the formula, Ro. The group represents a carboxyacyloquine group and has the formula 10.CO.R17. Here, Ra7 is an alkyl group (e.g. C+-s): alkenyl
cycloalkyl group (eg C5-11); non-aromatic heterocyclic group; carbocycloallyl group or peterocyclic allyl group, each of which may be optionally substituted. In preferred compounds of formula 1, Ra7 is CI-g
Alkyl, C2-, alkenyl, Cy-++ cycloalkyl, 3-8 membered non-aromatic hetyl
represents a ring group, a carbocycloallyl group, or a 5- or 6-membered heterocyclic allyl group, which
Each Z can be optionally substituted. Preferably R1'+ is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from C11 alkyl, C2-6 alkenyl, C1-1 cycloalkyl, oxygen, sulfur or nitrogen, phenyl, oxygen , sulfur or nitrogen, each substituent RB is optionally ZI or
can be substituted with Z2. Esters that are easily hydrolyzed can also be
Those that are difficult to decompose in water are also included in the scope of the present invention. Preferably R8° is hydrogen, fluorocarbon.
(fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, C2-, alkyl or C1-4 alkyl), C. , alkoxy (preferably C1-4 alkoxy), or carboxydiacyloxy group as defined above. Change
Preferably R1. (yo, hydrogen, halo (preferably fluoro or chloro), hydrogen
Roxy, C1-6 alkoxy (e.g. methoxy), C,, alkyl (e.g. methoxy),
methyl), nitro or carboxyacyloxy group. Most preferably R1. represents a hydrogen, fluoro, hydroxy, or carboxyacyloxy group. In particularly preferred compounds of formula I, Rho comprises: hydrogen: hydroxy; Cz −+. Cycloalkanoyloxy (e.g. cyclopropylcarbonyl, cyclobutyloxy)
tylcarbonyl or adamantylcarbonyloxy); C*-s alkanoyloxy
(e.g. acetoxy or propionyloxy) or C2-, alkenoyloxy
and both are C,-, alkanoyloxy (e.g. acetoxy), S(0)=Y, (e.g. methylthio), C,-, alkoxy (e.g. methoxy), carbon
ruboxy, chloro, phenyl, di(C.,)alkylamino or C,-,alco
can be substituted with substituents selected from oxycarbonyl (e.g. methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl) and optionally substituted phenyl (e.g.
4-methoxyphenyl, 4-methylphenyl, 4-chlorophenyl). Or R1゜represents allylcarbonyloxy.
where allyl group is suitably phenyl, chenyl, furyl, pyridyl, [itself or C,1 alkyl (eg methyl), C,-]. can be substituted with alkoxy (eg methoxy) or halo (eg chloro)]. Preferred are those in which R1° represents 0CO(CL), L, where p is 0-3 and L is hydrogen, Ci-z cycloalkyl di(C,-,alkyl)amino.
No:C! -*Alkanoyloxy; C71 alkoxycarbonyl, C+-s alk
Kylthio: CI-a alkoxy: represents adamantyl or phenyl and may be optionally substituted with C1-, alkyl, C1-, alkoxy or halo. Preferred substituents R1° include: chloroacetoxy, 4-chloroben
Zoyloxy, cyclopentylcarbonyloxy, cyclohexylcarbonyloxy
oxy, hydrogen, fluoro, chloro, hydroxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, pentanoyloxy, methoxycarbonylacetoxy, 3-methoxy, fluoro, chloro, hydroxy, acetoxy, 3-(methyl
thio)propionyloxy, benzoyloxy, methoxyacetoxy, 4-meth
xybenzyloxycarbonylacetoxy, ethoxycarbonylacetoquine,
Do-2-enoyloxy, 3-ethoxycarbonylprobionyloxy, carboquinacetoxy, adamantylcarbonyloxy, 3-phenylpropionyl, methylthioacetoxy, phenylacetoxy, dimethylaminoacetoxy, teno
yloxy, furoyloxy, 2-methylbenzoyloxy, 2-methoxyben
Zoyloxy, 4-methoxybenzoyloxy, pyridylcarbonyloxy,
Clopropylcarbonyloxy, cyclobutylcarbonyloxy, 4-methylbenzene
3-methylbenzoyloxy, 3-methylbenzoyloxy. A further preferred group of compounds of formula I are those of formula V. Here, R,′, R,,R,,R,,R,. and R14 and its preferred substituents are as described in formula 1 above. More preferably, R6' represents hydrogen, Rt4 represents OR, R+s or NR, 2R, where R3 represents methyl or ethyl, Rt3 optionally represents cyano, phenyl, oxygen, Select from sulfur or nitrogen
a 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 selected heteroatoms, a 5- or 6-membered heterocyclic allyl group containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, or nitrogen; C +−+alkyl, or Rt2 optionally represents phenyl substituted with 021 alkoxo carponyl or halo, or R, and Ro represent that
It forms a 3- to 8-membered non-aromatic heterocycle with the nitrogen bonded to it, and the ring contains an acid.
An additional heteroatom selected from hydrogen, sulfur or nitrogen may be present;
Can be substituted with syloxy(C,,)alkyl groups. R+s and R1, can be the same or different, C1-6 alkyl, C7-1 alkyl
3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from phenyl, C1-1゜cycloalkyl, oxygen, sulfur or nitrogen, phenyl, 1 to 1 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen 3 selected from 5- or 6-membered heterocyclic allyl groups containing
Represents an optionally substituted group. R1 represents hydrogen, and R8° represents hydrogen, hydroxy, halo, C21 alkoxy or C8-, alkyl. An even more preferred group of compounds of formula I are those of formula Vl. Here R=', Rt, R-1R-1R+. and Rt4 and its preferred substituents are as defined for Formula I above. More preferably R1' represents hydrogen and Rt4 represents 0R11, R1 or NR, RI2, where R+z represents methyl or ethyl and R13 optionally represents silyl.
3-8 membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from ano, phenyl, oxygen, sulfur or nitrogen, 5 or 6 containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen represents c I-1 alkyl substituted with a member heterocyclic allyl group;
or R12 is optionally substituted with Cz-s alkoxycarbonyl or halo.
or R1, and Rt3 together with the nitrogen to which they are attached form a 3- to 8-membered non-aromatic heterocycle which ring carries an additional heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen. and substituted with a C2-6 acyloxy(C,,)alkyl group
can be changed. R11 and R11 can be the same or different, CI-, alkyl; C21 alkyl;
3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from phenyl, C3-1゜cycloalkyl, oxygen, sulfur or nitrogen, phenyl, 1 to 1 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen 3 selected from 5- or 6-membered heterocyclic allyl groups containing
Represents an optionally substituted group. R8 represents hydrogen, and R3° represents hydrogen, hydroxy, halo, 01-, alkoxy or Cl, alkyl. An even more preferred group of compounds of formula I is represented by formula V[I. wherein Rs, R=', RT, Rs and Rt7 and their preferred substituents are as defined with respect to Formula I above. Preferably the substituent o-co-R37 is located in the 8- or 9-position of the ring structure, especially in the 8-position. More preferably, R,' represents hydrogen, and R6 is hydrogen, C2-6 alkoxycarbonyl or C11 alkoxycarbonyl.
R1 represents a 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group containing I or 2 heteroatoms selected from C5-6 alkyl, C21 alkenyl, C3-z cycloalkyl, oxygen, sulfur or nitrogen, phenyl, Heter selected from oxygen, sulfur or nitrogen
represents an optionally substituted group selected from 5- or 6-membered heterocyclic allyl groups containing 1 or 2 atoms. An even more preferred group of compounds of formula I is represented by formula VII. where Rt, Rs and Rt7 and their preferred substituents are as defined for Formula I. More preferably, R1 contains one or more heteroatoms selected from C1-, alkyl, C2-, alkenyl, C2-11 cycloalkyl, oxygen, sulfur or nitrogen.
is selected from a 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group containing 2, phenyl, oxygen, sulfur or nitrogen.
optionally selected from 5 or 6 heterocyclic allyl groups containing 1 or 2 heteroatoms;
represents the replaced group. An even more preferred group of compounds of formula I is represented by formula IX. where R,, R,', R,, R,, R,', R, and RIo and their preferred substituents are as defined for Formula I above. More preferably, R6' represents hydrogen or methyl, and R1 represents hydrogen, halo, Ct-*alkanoyl, Cz-salkanoyl.
represents Koxycarbonyl, 5(0), Yl, carbamoyl, carboxy, and
R3 and R, together with the carbon atom to which they are bonded, represent cyclopropyl, R7 represents hydrogen, halo, trifluoromethyl, methoxy, C1-alkyl, 5(0)yoY1, and R3 represents hydrogen. , halo or trifluoromethyl, R6' represents hydrogen, halo or trifluoromethyl, and R1 and R1° may be the same or different.
and each represents halo or R1 represents hydrogen and R1° represents hydrogen, halo, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, C2-, alkanoyloxy, C+-S alkyl or C+-g alkoxy. . In a preferred group of compounds, X represents oxygen. In a further preferred group of compounds, R6 represents COR, especially COOR+s, X preferably represents oxygen and Z preferably represents -CH=. In a further preferred group of compounds R1° represents 0COR+ -, X preferably represents oxygen and Z preferably represents -CH=. Particular compounds of Formula I are the compounds listed in Table A and their pharmaceutically acceptable salts as set forth in the Specific Examples of the Invention; Also includes free bases. Compounds of formula I have l or more chiral centers and exist in different optically active forms.
can exist. When a compound of formula (II) contains one chiral center, the compound exists in the form of two enantiomers and the present invention includes both enantiomers and mixtures thereof. The enantiomers may be separated by methods known to those skilled in the art. For example, salts or complexes of diastereoisomers that can be separated, e.g.
Formation of bodies, e.g. crystallization, dias separated by gas-liquid or liquid chromatography
Formation of derivatives of teleoisomers, by reaction with reagents with body specificity
Selective derivatization of one enantiomer, e.g. enzymatic oxidation or reduction, or gas-liquid or liquid chromatography in a chiral environment, such as on a chiral support such as silica bound to a chiral ligand or in the presence of a chiral solvent. be. On the other hand, a particular enantiomer can be synthesized by asymmetric synthesis using optically active reagents, substrates, catalysts, or solvents, or by asymmetric transformation that converts one enantiomer into the other. For example, all compounds of formula IV have chiral centers. In particular, each [1] benzothiopyrano C'4.3-c) pyrazo having a 3a-methyl substituent listed in the table (below)
The role is designated herein as the R- or S-enantiomer. Furthermore, the compounds named below are
It can exist in the form of the R- or S-enantiomer. 2-morpholinoethyl-2-(4-chlorophenyl)-3-year-old xo 1.2,3. 4-tetrahydro(1)benzopyrano(4,3-c)pyrazole-4-acete
To. When a compound of formula I has more than one chiral center, the compound is a diastereoisomer.
Can exist in the form of isomers. The present invention relates to each diastereoisomer and its
including mixtures of these. Diastereoisomers may be separated by methods known to those skilled in the art, such as crystallization or liquid chromatography.
Ru. Certain compounds of formula I may exist in different tautomeric or geometric isomeric forms.
Wear. Compounds with the formula are bases, inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, fumaric acid, etc.
Forms acid addition salts with tartaric acid, tartaric acid, and citric acid. Such salts are pharmaceutically acceptable.
is approved for therapeutic use in place of the corresponding compound of the formula.
have to be aware of it. Such salts are obtained, for example, by reacting a compound of formula I with a suitable acid in a customary manner. Certain compounds of formula I may exist in more than one crystalline form, and each of the present invention
including all crystalline forms and mixtures thereof. Certain compounds of formula I may exist in solvated forms, e.g. hydrated forms;
The term includes each solvate and mixtures thereof. The present invention also provides a therapeutically effective amount of a compound of formula (1) and a pharmaceutically acceptable diluent or
includes a pharmaceutical composition containing a carrier. The term "active compound" as used hereinafter refers to [l]benzopyrano(4,3-c)pyrazole or (1) benzothiopyrano[4,3-c)pyrazole of formula (1). For therapeutic use, the active compound is administered orally, rectally, parenterally or topically, preferably
or administered orally or locally. The therapeutic compositions of the invention may thus be used in pharmaceutical compositions for oral, suppository, parenteral or topical administration.
It can also take the form of a known product. Pharmaceutically acceptable carriers suitable for use in such compositions are well known in the pharmaceutical art. The compositions according to the invention can contain from 0.1 to 90% by weight of active compound. The excipients used in making these compositions are those known in the pharmaceutical art. Compositions for oral administration are preferred compositions of the invention, and include known pharmaceutical forms for such administration, such as tablets, capsules, syrups and aqueous or oily suspensions. lock
The agent combines the active compound with a disintegrant such as corn starch and magnetic stearate.
It is prepared by mixing with an inert diluent such as lactose or calcium phosphate in the presence of a lubricant such as sodium phosphate, and tableting the mixture in a known manner. The tablets may be formed in a manner known to those skilled in the art so as to provide continuous release of the compounds of the invention.
Wear. These tablets can, if desired, be provided with an enteric coating, for example by methods known as using cellulose acetate phthalate. Similarly, formulations containing or containing the active compound and excipients, e.g. using hard or soft gelatin capsules,
The capsules may be made in the usual manner and, if desired, provided with an enteric coating by known methods. Advantageously, tablets or capsules each contain from 0.1 to 500 tng of active compound. Other compositions for oral administration include aqueous suspensions of the active compound in an aqueous vehicle in the presence of a non-toxic suspending agent such as carboxymethyl cellulose and a suitable vegetable oil such as peanut oil. Application of the present invention to
Contains oily suspensions containing compounds. Compositions for topical administration are also preferred compositions of the invention. The pharmaceutically active compound is dispersed into a pharmaceutically acceptable cream, ointment, or gel. appropriate
Reemes are made by placing the active compound in a topical medium such as mineral oil and/or light liquid paraffin dispersed in an aqueous medium using a surfactant. Ointments contain active compounds
It is made by mixing the product with a topical medium such as mineral oil, mineral oil and/or wax such as paraffin wax or beeswax. Gels combine the active compound with a gelling agent such as a basic carbomer.
-Made by mixing in the presence of water with a topical medium consisting of BP. Topically administered compositions can also consist of a matrix in which the pharmaceutically active compound of the invention is dispersed so as to maintain the compound in contact with the skin for transdermal administration of the active compound. Suitable dermal compositions include administering the pharmaceutically active compound topically as described above.
with a transdermal enhancer such as dimethyl sulfonate or propylene glycol.
made by mixing together. Compositions of the invention suitable for rectal administration are known pharmaceutical forms for such administration, such as suppositories based on semi-synthetic glycerides or polyethylene glycol. Compositions of the invention suitable for parenteral administration are known pharmaceutical forms for such administration, such as sterile suspensions in aqueous and oily vehicles or sterile solutions in suitable solvents. In some formulations, it may be convenient to use the compounds of the invention in the form of very fine particles, such as those obtained by fluid-powered milling. In the compositions of the invention, the active compound or, if desired, a compatible other pharmaceutical agent.
It can be combined with active ingredients. Compounds of Formula I have been described for use as immune response modulators and are generally immune response suppressants, although certain compounds may exhibit immune response stimulatory effects in certain disease states.
There is something to do. The compounds according to the invention are effective in treating diseases that result from abnormal immune responses. Accordingly, pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a compound of formula can be used to treat, for example, tissue rejection such as renal rejection, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and systemic erythematous lupus, contact hypersensitivity, eczema and It can be used to treat diseases with immunological links to skin diseases such as psoriasis and tumors such as melanoma. In such treatments, the amount of the compound of formula I administered per day will be sufficient to provide a therapeutic effect.
The amount is generally between 0.1 and 2000 mg, preferably between 1 and 500 mg. Thus, in another aspect, the present invention also provides for administering a therapeutically effective amount of a compound of formula I.
and methods of treating immunologically related diseases. The therapeutic activity of compounds of formula has been demonstrated by means of standard laboratory animal tests.
It was. Such tests include, for example, oral administration of compounds to BALB/C rats.
and parenteral administration. Compounds of Formula 1 are thus useful as immune response modulators. The exact amount of active compound administered depends on many factors, including the age of the patient and the severity of the symptoms.
The appropriate dose for oral administration to mammals, including humans, is generally 0.01-40 mg/kg/day. range, and more usually 0.2-25 mg/kg/day given in one dose or in separate doses. For parenteral administration, suitable doses are generally 0. OOl -4.0 mg/kg/day, more commonly given in single or separate doses or continuous infusion at 0,05-1 mg/kg/day. Suitable formulations for topical administration generally contain active ingredient in the range 0.01-20% by weight, more usually 0.05-5% by weight. Oral administration is preferred. A process for making compounds of formula I is described. These processes form a further aspect of the invention.
It is something that A compound of formula I represented by formula II may be a compound of formula III represented by e.g.
For example, it is produced by reaction with chloroanil and oxidation. A compound of formula II can be prepared by reacting a compound of formula X or a tautomer thereof with a compound of formula
Where R22 represents (0Q)2 and R7 represents OQ or NQ', or R22 represents (SQ) and R1 represents SQ or NQ'2: or R2 represents =NH, Rts represents OQ or SQ, or R22 represents =0, Ro represents an omitted group, for example, an l-imidazolyl group substituted with 5, where Q and Q' are Represents a C1-4 alkyl group or a benzyl group. In the compound of formula II, Rg' represents hydrogen and R1 represents carboxyl
Those exhibiting a sil group can be prepared by heating a compound of formula X with a compound of formula
It is manufactured all the time. Here, R24 and R25 can be the same or different and represent C3-, an alkyl group or a benzyl group, respectively. In compounds of formula I represented by compounds of formula II, R6 represents a carboxyacyl group;
For example, a compound of formula X may be combined with a compound of formula
by heating to a temperature between 50 and 250°C in a mechanical liquid such as xylene.
Manufactured by Here, R24 and R2 can be the same or different and represent C1-, an alkyl group or a benzyl group, respectively. Compounds of formula I, represented by compounds of formula II, which exhibit an R6 or C0NRlR13 group or an esterified carboxy group, may be prepared by combining a compound of formula II' with an amine of 2NHR+R+ 3 or an alcohol of formula R+-OH, for example. For example, at 0 to 250°C,
optionally in the presence of an organic liquid which is preferably a solvent for the reactants and optionally a catalyst for the reaction.
It is produced by reacting in the presence of Here, R3゜' represents R1゜, R8 represents COA, and A is, for example, hydroxyl.
C, halo, CI-C, alkoxy, aryloxy, allylmethoxy, C, C, a
Represents a group from which siloxy or C+-a alkoxycarbonyloxy is eliminated. In the compound of formula I represented by the compound of formula II, when R6 represents a group substituted with a carboxyacyloxy group, the compound corresponding to formula I substituted with a hydroxy group
are prepared by acylating the compound, for example, by reaction with acyl chloride. Compounds of formula 1 [wherein R6 represents a group substituted with a hydroxy group] may be prepared by hydrolysis from the corresponding compound of formula I substituted with a carboxyacyloxy group, e.g. acetoxy. be done. A compound of formula I represented by a compound of formula II, in which R1° or carboxyloxy
If R1 or R1 is represented by a compound of formula II', R1゜' or hydro
Manufactured by acylating a substance exhibiting a xyl group by reacting with an acylating agent.
It will be done. The acylation reaction is carried out by combining a compound of formula [' with an acyl chloride, e.g.
This can be done by reacting at a certain temperature. The acylation reaction can also be used for compounds of formula [1'
The substance is mixed with carboxylic acid R17COOH and a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide.
by reacting in the presence of a compound, preferably a base such as pyridine.
It can be done by Compounds of formula II' in which R3゜' represents hydroxy can be prepared by reacting compounds of formula I [' in which R1゜' represents an alkoxy group with a Lewis acid such as aluminum chloride or boron tribromide. Manufactured. A compound of formula II in which R6 and R,' both represent hydrogen can be obtained by decarboxylating a compound of formula 1r in which Rt' represents hydrogen and R6 or carboxy. , or Rs' represents hydrogen, and R1 becomes carboxylic by hydrolysis.
Compounds of the formula [[ representing a group such as C7-, an alkoxycarbonyl group or a carbamoyl group resulting in a radical can be prepared by hydrolysis, for example by reaction with sulfuric acid, followed by decarboxylation. In the compound represented by formula II, R1 is C1-, an alkylsulfinyl group or
represents a C1-, alkylsulfonyl group; a formula in which R6 represents a C1-, alkylthio group;
【【の化合物を、例えば３−クロロペロキシベンゾイク酸て酸化し
て製造される。
式ＩＩの化合物で現わされる式Ｉの化合物で、Ｒ１がカルボキシ基を現わすもの
は、Ｒ６が４−メトキシベンジルオキシカルボニルを現わす式［１の化合物から
、トリフルオロ酢酸とアニソールで溶媒例えばジクロロメタン内で処理すること
により製造される。
式■１の化合物で現わされる式Ｉの化合物で、Ｒ１゜かカルボキシアルキルカル
ボニルオキシ基例えばカルボキシアセトキシを現わすものは、Ｒ３゜が４−メト
キシベンジルオキシ力ルポニルアルキル力ルポニルオキシ例えば４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルアセトキシを現わす式１１の化合物から、トリフルオロ
酢酸とアニソールで溶媒例えばジクロロメタン中で処理して製造される。
式ＩＩで現わされる式Ｉの化合物は、式ＸＩＩ［の化合物又はその互変異性体を
、塩基例えばピペリジンと適切な溶媒例えばエタノール内で反応させることによ
って製造される。
ここてＲｔ＋は水素を現わし、又はＲ１，はＣ０Ｒ２，を現わし、Ｒ２□は水素
、随意に置換されたＣ１−４アルキル基又はベンジル基を現わし、Ｒｘ７はＣ０
ＣＨＲ，Ｒ，’を現わす。
式ＩＩＩで現わされる式Ｉの化合物は、式ＩＩで現わされる式Ｉの化合物を、例
えばナトリウムポロノ＼イドライドで還元して製造することができる。
式Ｉ１１又は［Ｖて現わされる式Ｉの化合物は、式Ｉ′の対応する化合物から、
式Ｉ＋の化合物か式ＩＩ’の化合物から製造されるのと同様の方法で製造される
。
式ＩＩＩで現わされる弐Ｉの化合物は、式Ｘｌ■の化合物を式ＸＶのヒドラジン
と、５０〜２５０″Ｃに加熱して、例えばアセテート酸又は酸触媒を含んだ不活
性有機液体例えばｐ−トルエンスルホン酸を含んだキシレン中で反応させて製造
することかできる。
ここでＲ３は水素を現わし、Ｒ１はＣＨＲ山’を現わし、ＲｏはＣ０ＯＲ＊。又
はカルバモイルを現わしＲ３゜はＣ３−４アルキル基又はベンジル基を現わす。
式ＩＶて現わされる式Ｉの化合物は、式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの化合物と反応
させることによって製造される。ここてＸはＳを現わし、Ｒ２はメチルを現わし
、Ｒ３は水素を現わし、Ｒ２，とＲ２゜は定義した通りである。Ｚは−ＣＨ＝を
現わす。
式Ｖから［Ｘまて現わされる式Ｉの化合物は、上記の式１［からＩＶまで化合物
の製造について記述したようにして製造することができる。
式Ｘの化合物は式ＸＶＩの化合物を式Ｘ■のヒドラジンと、例えば５０〜２００
°Ｃに加熱して、有機液体例えばトル５エンの中で反応させて製造される。好ま
しくは式ＸＶ［の化合物を化学量論的量より過剰に用いる。
ここてＲ３１は水素、Ｃ３−４アルキル基又はベンジル基を現わす。
式Ｘの化合物は式ＸＶＩＩの化合物を酸例えば塩酸又は塩基例えば苛性ソーダ溶
液と反応させることによって製造される。
式Ｘの化合物でＲ１゜がヒドロキシを現わすものは、式Ｘの化合物でＲ１゜がＣ
１−、アルコキシ基を現わすものを、ルイス酸例えば塩化アルミニウム又は三臭
化ボロンと反応させて製造される。
式ＸＩの化合物でＲ２１が（ＯＱ） ｚを現わしＲｚｓがＯＱを現わすものは、
例えばａ）式Ｒ，’ Ｒ，ＣＨＣＸ、の化合物、ここでＸはハロ、と式Ｎａ０Ｑ
のナトリウムアルコシト、ここでＱはＣ３−４アルキル基又はベンジル基、を反
応させることによって、又はｂ）式Ｒ，’ Ｒ，ＣＨＣＮの化合物を式ＱＯＨの
アルコールと、無水の酸例えば塩化水素の存在の下で反応させて式Ｒ，’ Ｒ，
ＣＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＱの化合物の酸塩例えば塩酸塩を得、更に式ＱＯＨのアル
コールと更に反応させるこによって製造される。
式ＸＩの化合物でＲｏか（ＳＱ） ｚを現わし、Ｒｔ２かＳＱを現わすものは、
例えば式Ｒ，’ Ｒ，ＣＨＣＯＣＬの化合物から式ＱＳＨの千オールと、ここで
ＱはＣ３−４アルキル基又はベンジル基を現わす、ルイス酸例えば塩化亜鉛の存
在下で反応させて製造される。
式ＸＴの他の化合物はこの業に熟達した者に知られた方法で製造される。
式Ｘ１ｌｂの化合物又はその互変異性体は式ＸＩＸの化合物の塩化アシルＲ１＠
Ｃ０ＣＬとの、例えばピリジンの存在下で不活性溶媒中−１０’Ｃから５０°Ｃ
の温度範囲での反応によるアシル化によって製造される。
式Ｘ［ＩＩの化合物でＲ７６かＣ０Ｒｚｓを現わし、Ｃ２）かＣ０ＣＨＲ，Ｒ，
’を現わすものは、式ＸＩ［Ｉの化合物でＲ２，かＣＯＲ，、を現わしＣｚ７か
水素を現わすものを、例えば式（Ｒ，’ Ｒ，ＣＨＣＯ）２０の酸無水物又は式
Ｒ，／ Ｒ，ＣＨＣＯＣＬの酸ノ１ライドとの反応てアシル化することによって
製造される。
式Ｘｒ［＋の化合物でＲ２，がＣＯＲ−＊を現わしＲｚｔが水素を現わすものは
、式Ｘの化合物の、例えば式（Ｒ２１ＣＯ）２０の酸無水物による対応する酸の
塩例えばナトリウム塩の存在下での反応によるアシル化により製造される。
式Ｘｌ１１の化合物てＲ２６とＲ２７が同一でＣ０ＣＨＲ，’ Ｒ，を現わすも
のは、゛式Ｘの化合物を例えば式（Ｒｓ’ ＲｓｃＨＣＯ）、。
の酸無水物を用いて、対応する酸の塩例えばナトリウム塩の存在下でアシル化す
ることによって製造される。
式ＸＩ［ｌの化合物でＲ２７かＣ０ＣＨＲ，Ｒ，’を現わしＲ２，か水素を現わ
すもの、又はその互変異性体は、式ＸＩＩ［の化合物てＲ２，がＣＯＲ，、を現
わしＲ２□かＣ０ＣＨＲ，Ｒ，’を現わすものを、塩基例えばピペリジンと適切
な溶媒例えばエタノ、−ル中で反応させて製造される。
式ｘＩ■）化合物テＲ２ｓかＣ００Ｒｆｆ、ヲ現ワシ、Ｒ，ｆＪ＜ＣＨＲ，Ｒ，
’を現わすものは、式ＸＸの化合物を例えばガラス粉又はガラスウールと共に加
熱して製造される。
ここでＲ８゜はＣ１−４アルキル基又はベンジル基を現わす。
式Ｘ［Ｖの化合物でＲ８かメチルを現わしＲ３か水素を現わすものは、式ＸＶｌ
［［の化合物をメチル化試薬例えばハロゲン化メチル例えばヨー化メチルと、塩
基例えばナトリウムアルコキシド例えばナトリウムメトキシドの存在下化で、反
応させて製造される。
式Ｘ［Ｖの化合物でＲ２１がカルバモイルを現わすものは、式ＸｉＶの化合物で
Ｒｏがシアノを現わすものから、この業に熟達した者に公知の方法で製造される
。
式ＸＶの化合物は、この業に熟達した者に公知の方法で製造される。
式ＸＶ［の化合物でＲ３ｌか水層を現わすものは、式ＸＸＩの化合物を、マロン
酸と酸塩化物例えば塩化ホスホリルとルイス酸例えば塩化亜鉛の存在下で反応さ
せて製造される。
ここでＲ２３は水素を現わす。
式ＸＶ［の化合物でＲ２１か水素を現わす化合物は、式ＸＸＩの化合物てＲ３２
がＣＯＲ，、を現わしＲ２４はＣ＋−ｓアルキル基を現わすものを、塩基例えば
水酸化ナトリウムと反応させ、続いて式（ＱＯ）、Ｃｏの炭酸ジアルキル、ここ
てＱはＣ＋−ａアルキル基又はベンジル基を現わす、例えば炭酸ジメチルで処理
することによって製造される。
式ＸＶＩの化合物てＲ３１かＣ１−、アルキル基又はベンジル基を現わすものは
、式ＸＶＩの化合物てＲ２１か水素を現わすものの、例えば塩化アルキル又は塩
化ベンジルとの反応による、塩基を触媒としたアルキル化又はベンジル化によっ
て製造される。
式ＸＶＩＩの化合物は、式ｘｖｌの化合物を、式Ｘ■のヒドラジンと、例えば５
０〜２００°Ｃに適切を溶媒例えばトルエン内で加熱して反応させて製造される
。式Ｘ及ＸＶＩＩの混合物が得られる場合には、それらの育種液体例えばジクロ
ロメタンに対する溶解度の相違を用いて分離することかできる。
式ＸＶ［Ｉ［乃至ＸＸＩの化合物は、この業に熟達した者に公知の方法で製造す
ることができる。
式１［で現わされる式■の化合物でＲ１゜がＲ，、ＱＣ・０で現わされるものは
、式１１の化合物でＲＩｏがヒドロキシ基を現わすものの、アシル化によって製
造される。アシル化反応の過程で式ｘｘｔｔの化合物か形成されることがある。
このものは、例えば雰囲気の湿気に曝すことにより、加水分解して上記式ＩＩの
所望の化合物にすることかできる。
式Ｘ、 ＸＬ Ｘ１ｌａ）及びｂ）、ＸＩ［Ｉ、ＸＩＶ 、 ＸＶ、 ＸＶＩ、
ＸＶ［Ｉ、ＸＶＩｒｌ 、 ＸＩＸ 、 ＸＸ、 ＸＸＩ 、オヨヒＸＸ［［）
ｔ６中間化合物は、新規な化合物と信じられる。本明細書に記載したすへての新
規化合物は、本発明の更なる側面として請求する。
本発明は次に記載する、制限を設けるものてないところの実施例によって説明す
る。実施例中の部及びパーセントは重量であり、混合溶媒の組成は容量である。
化合物の同定は、元素分析および次のスペクトル手法の１またそれ以上を用いた
。核磁気共鳴、赤外及び質量分析。
ＸＶＩ式の新規化合物の製造
例 １
５′−フルオロ−２′−ヒドロキシアセトフェノン（ｌｏｇ）の乾燥トルエン（
１３０ｍｌ）混合液を、窒素還流下で沸とうさせた水素化ナトリウム（６，２ｇ
＋鉱油中に６０％分散）の乾燥トルエン（１３０ｍｌ）の攪拌懸濁液中に２０分
滴状添加した。さらにＩＯ分間沸とうさせた後、炭酸ジエチル（１５，７ｍｌ）
の乾燥トルエン（１３０＋ｎｌ）溶液を、加熱しながら２５分間滴状添加した。
この混合液を攪拌し、４時間還流加熱した。冷却のため、反応混合液を氷冷した
２Ｍの塩酸（７００ｍｌ）に注いだ。
得られた固形物を濾過し、４Ｍの水酸化ナトリウム（３２５ｍｌ）中に溶解した
。この溶液をエーテルで洗い、次いで５Ｍの塩酸で酸性にした。得られた固形物
を濾過して集め、水洗後乾燥し、６−フルオロ−４−ヒドロキシクマリン、ｍ、
ｐ、２５０−２５１”Ｃを得た。
ｘｌｖ式の新規化合物の製造
ａ）蓚酸ジメチル（１，４ｇ）を、ナトリウム（０，３ｇ）のメタノール（１０
ｍｌ）攪拌溶液中に溶解しやすくするため加温しなから添加した。溶液を室温で
冷却し、６−メドキシー４−チオクロマノン（１，２ｇ）のメタノール（６ｍｌ
）溶液を、１５分間滴状添加した。混合液を室温で３時間攪拌し、その後４日間
放置した。減圧下で溶媒を除去し、残留物は水とトルエンの間に分配された。水
層を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液でアルカリにして分離し、２Ｍの塩酸で酸性に
した。生成した固結物を濾過して集め、メタノールで再結してメチル６−メトキ
シ−４−オキソー３−チオクロマングリオキシレート、ｍ、ｐ、８５−８９°Ｃ
を得た。
ｂ） メチル６−メドキシー４−才キソー３−千オクロマンーグルコキシレート
（６，２ｇ）とガラス粉末（２，８ｇ）の混合物を１８０°Ｃで３０分攪拌しな
がら加熱した。
混合物を室温に冷却し、沸とうしたアセトンで抽出し濾過した。濾液を蒸発し、
残留物を熱プロパン−２−オル中にとり、次にい（らかのタールから加熱濾過し
た。濾液を冷却し、濾過して、メチル６−メドキシー４−オキソ−３−チオクロ
マン−カルボキシレート、ｍ、ρ、６１−６５°Ｃを得た。
Ｃ） メチル６−メドキシー４−才キソー３−チオ−クロマンカルボキシレート
（１，０ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を、攪拌しなから、ナトリウム（０，
４ｇ）の乾燥メタノール（１５ｍｌ）溶液中に添加した。混合物を１０分間遠流
下で沸とうさせた後室温に冷却し、沃化メチル（１ｍｌ）を添加した。混合物を
還流下、攪拌しなから３時間沸とうさせた後、室温に１８時間放置した。混合物
を氷酢酸で中性にし、次に減圧で蒸発させた。残留物に水を添加し、トルエンで
抽出した。結合したトルエン抽出物を飽和重炭酸ソーダ溶液で洗い、水洗し、乾
燥後減圧蒸留した。残留物は、移動相として、酢酸エチル／石油エーテル（ｂ、
ｐ、６０−８０°Ｃ１１：４）を用い、シリカ盟のフラッシュクロマトグラフィ
ーによって分離した。
得られた固形物を酢酸エチル／石油エーテル（ｂ、ｐ、６０−８０°Ｃ）から再
結晶し、メチル６−メドキシー３−メチル−４−オキソ−３−チオクロマンカル
ボキシレート、ｍ、ｐ、６６−７３℃か得られた。
例 ３
ａ） ４−メトキシチオフェノール（２０ｇ）、ジエチルエトキシメチレンマロ
ネート（２９，３ｍ１）及び硫酸水素カリウム（０，４ｇ）の攪拌した混合液を
１６０−１７０°Ｃで２時間加熱した。ポリリン酸（１５２ｇ）を８０−９０゛
Ｃて１時間加熱しながら反応混合物に添加した。反応混合物を水中に注ぎ、エー
テルで抽出し、エーテル抽出物を合わせて乾燥した。溶媒を除去後、得られた固
体を酢酸エチル／石油エーテル（ｂ、ｐ、６０−８０°Ｃ）から再結晶し、エチ
ル６−メドキシー４−オキソ−４−水素−チオクロメン−３−カルボン酸塩、ｍ
、ｐ、１０２−１０４°Ｃを得た。
ｂ）窒素雰囲気下、−７８°Ｃて、テトラヒドロフラン（４０［［１１）中の６
−メドキシー４−才キソー４−水素−チオクロメン−３−カルボン酸塩（４ｇ）
の攪拌混合液に塩化鋼（１５０ｍｇ）を添加した。エーテル（５ｍｌ）中３Ｍの
臭化メチルマグネシウム溶液を一６５°Ｃ以下の温度に保ちなからゆっくり添加
し、それから反応混合液を室温にあたためた。反応混合液をエーテル／２Ｍ塩酸
中に注ぎ、水層をエーテルで抽出し、エーテル層を合わせて乾燥し、粗生成物を
得た。移動相として１％メタノール／ジクロロメタンを用いながら、シリカのフ
ラッシュクロマトグラフィにより精製して、エチル６−メドキシー２−メチル−
４−オキソ−３−千オクロマンカルボン酸塩を油として得た。
ジクロロメタン（２２０ｍｌ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４
，６−ジオン（２０ｇ）の攪拌溶液に、０°Ｃで３−５分間ピリジン（１２ｇ）
を滴状で添加した。この溶液をＯ″Ｃで１０分攪拌し、次に温度を０−２℃に保
ちなから、３−メトキシカルボニルプロピオニルクロライド（２２，８ｇ）を滴
状添加した。添加後、混合液を０°Ｃて６０分攪拌し、それから室温に暖ため、
１８時間この温度に保った。混合液をＩＭの塩酸で洗い、次に水洗、乾燥及び蒸
発により、メチル４−（２，２−ジメチル−４，６−シオキソー１．３−ジオキ
サン−５−イル）−４−オキソブチレートの粘稠油を得た。
例５−１５
例４に記載した同じ方法で、構造式ｘｒｒ ｂの化合物は、２．２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（Ｘ［Ｘ）とＲ１，塩化カルボニル（Ｒ，
、は限定されている）と反応して作られ、表１にまとめられている。
備考
（１）生成物は粘稠な油であった。
（２）塩酸と水で洗った後、固形産物は濾過によって集められた。
（３）反応は窒素雰囲気下で行われた。
（４）粗生成物は、移動相にジクロロメタンを用いたフラッシュクロマトグラフ
ィで精製された。
（５）粗生成物は、加熱工業用変性アルコールによる粉末化で精製し、蒸発によ
って固形産物が集められた。
（６）塩酸と水で洗った後、溶媒を除去して暗色の固形物が残った。
上記の例で作られた化合物は以下の通りであった＝５ ２．２−ジメチル−５−
フェニルアセチル−１，。
３−ジオキサンー４，６−シオン
６ ２．２−ジメチル−５−フェノキンアセチル−１゜３−ジオキサン−４，６
−ジオン
７ ５−シクロへキシルカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
４，６−ジオン８ ５−シクロプロビルカルボニル−２，２−ジメチル−１，３
−ジオキサン−４，６−ジオン９ ２．２−ジメチル−５−（３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオニル）−１，３−ンオキサンーージメチルー１．３−ジオ
キサン−４，６−シオニル）プロピオニル）−１，３−ジオキサン−４゜６−ジ
オン
１２ ５−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシエチリデン）−２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキサキシ）エチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キサン−４，６−ジオン
１４２．２−ジメチル−５−（３−メチルチオプロピオニル）−１，３−ジオキ
サン−４，６−ジオン１５ ５−メトキシアセチル−２，２−ジメチル−Ｉ。
３−ジオキサン−４，６−ジオン
プロピルシアノ酢酸（３０，５ｇ）、乾燥プロパツール（１８，５ｇ）及び乾燥
エーテル（１３４ｍｌ）の攪拌混合液をＯ−５°Ｃで塩酸で飽和した。混合液を
室温であたため、６６時間この温度を保持した。減圧蒸発後の残留油を攪拌し、
乾燥プロパツール（１８０ｍｌ）中に４５−５０°Ｃて、２４時間加熱した。室
温に冷却後、乾燥エーテル（２００ｍｌ）を添加し、混合液を濾過した。減圧下
で濾液を蒸発し、得られた油を減圧下で蒸留して、トリプロピルオルソ（プロポ
キシカルボニル）アセテート、沸点１６５−１７５°Ｃ（５ｍｍＨｇ）を得た。
例 １７
ａ） イソプロピルシアノ酢酸（１５，０ｇ）と乾燥メタノール（４，２ｇ）の
攪拌混合液を０−５°Ｃで塩酸で飽和した。乾燥エーテル（７０ｍｌ）を反応混
合液に添加し、濾過によって集められた固形産物をエーテルで洗って、メチルイ
ソブロボキシカルポニルアセチミデート塩酸を得た。
ｂ） メチルイソプロポキシ力ルポニルアセチミデート塩酸（１７ｇ）と乾燥メ
タノール（５２，７ｍ１）の混合液を３０分攪拌した。乾燥エーテル（２９０ｍ
ｌ）を添加し、攪拌し、還流下１８時間加熱した。反応混合液をＯ′Ｃに冷却し
、濾過し、濾液を１０％炭酸ソーダ溶液（３００ｍｌ）で洗い、炭酸ソーダ溶液
（５０ｍｌ）で飽和し、乾燥し、減圧で蒸発して、トリメチルオルソ（イソプロ
ポキシカルボニル）アセテートを油状で得た。
例 １Ｂ
ａ） メチルチオアセトニトリル（１００ｇ）とメタノール（４７ｍｌ）の乾燥
エーテル（６４４ｍｌ）溶液を０−５°Ｃで塩酸で飽和した。混合液を室温に１
６時間放置した。
濾過して固形産物を集め、水洗乾燥して、粘着性固形のメチルメチルチオアセチ
ミデート塩酸を得た。
ｂ） メチルメチルチオアセチミデート塩酸とメタノール（５５１ｍｌ）の混合
液を３５−４５°Ｃで３時間攪拌した後室温に７２時間放置した。次に混合液を
濾過し、濾液を蒸発して、若干の固体を含む油を得、これを精製綿て濾過して油
状のトリメチルオルソ（メチルチオ）アセテート、沸点９６−＋０４°Ｃ（５ｍ
ａ＋Ｉ（ｇ）を得た。
ａ）４−ヒドロキシ−５−メトキシ−クマリン（６，５ｇ）、４−クロロフェニ
ルヒドラジン（７，３ｇ）および乾燥トルエン（６６ｍｌ）の攪拌混合液を、反
応で生じた水の除去による還流下で加熱した。冷却により得られた固形物質を濾
過して集め、４− （２−（４−クロロフェニル）ヒドラジノ）−５−メトキシ
−クマリン、融点２０６−２０９℃を得た。
ｂ） ４−Ｃ２−（４−クロロフェニル）ヒドラジノコ−４−５−メトキシクマ
リン（１，６ｇ）、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）及び工業用変性アル
コール（１００ｍｌ）の混合液を還流下４時間沸とうさせた。冷却し、混合液を
濾過した。濾液を蒸発、乾燥し、残留物をジクロロメタンと水の間に分配した。
ジクロロメタン層を分離して乾燥し、濾過後濃縮して、１−（４−クロロフェニ
ル）−３−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−
オン、融点１８５−１８８８） 乾燥トルエン（８２ｍｌ）中の４−ヒドロキシ
−６−メドキシークマリン（９，２ｇ）と４−クロＣフェニルヒドラジン（１０
，２ｇ）の攪拌混合液を、反応で生成した水の除去による還流下で５．５時間加
熱した。さらに、４−クロＣフェニルヒドラジン（５゜Ｏｇ）を添加し、混合液
をさらに２時間還流下で加熱した。混合液を室温に冷却し、生じた固形物を濾過
によって集め、１− （４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−メ
トキジフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、融点１９７−２０３℃を得た。
ｂ）１−（４−クロロフェニル’）−３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フ
ェニル）−２−ピラゾリン−５−オン（５，５ｇ）、塩化アルミニウム（９，３
５ｇ）および乾燥キシレン（６６ｍｌ）を攪拌し、１００°Ｃて１時間加熱した
。冷却後、キシレンを傾潟して移し、残留物に２Ｍの塩酸（９０ｍｌ）と氷（２
００ｇ）を添加した。粉砕後円形物を濾過によって集め、乾燥し、メタノールか
ら再結晶して、■−（４−クロロフェニル）−３−（２゜５−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−ピラゾリン−５−オン、融点２２０−２２５°Ｃ（分解により）を
得た。
例 ２１
ａ） ４−ヒドロキシ−６−メドキシクマリン（１０，Ｏｇ）、４−）リフルオ
ロメチルフェニルヒドラジン（２２，９ｇ）、乾燥トルエン（３７５ｍｌ）及び
ｐ−トルエンスルホン酸（０，２ｇ）の攪拌混合液は全部で２５時間還流（全部
で１３０時間室温に断続的に保管）し、その間、７．５時間還流後にｐ−トルエ
ンスルホン酸（０，２ｇ）を添加し、さらに、還流１３時間後に４−トリフルオ
ロフェニルヒドラジン（５ｇ）と１）−）ルエンスルホン酸（０，２ｇ）を添加
した。室温に冷却後、反応混合液を濾過し、固形物を加熱濾過によるアセトニト
リルから再結晶した。集めた固形物をジクロロメタンで沸とうさせ、加熱濾過て
粗６−メドキンー４− Ｃ２−（４−１−リフルオロメチルフェニル）−ヒドラ
ジノコクマリンを得た。
ｂ）粗６−メドキシー４− （２−（４−）リフルオロメチルフェニル）ヒドラ
ジノコクマリン（８，５ｇ）、５Ｍ塩酸（８，５ｍｌ）及び工業用変性アルコー
ル（８２ｍｌ）の混合液を攪拌し、２９時間還流下で沸とうさせた。冷却後、得
られた固形物質を濾過によって集め、３− （２−ヒドロキシ−５−メトキシフ
ェニル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オ
ン、融点２１２−２１６°Ｃを得た。
ｃ）３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１−（１−リフルオロメ
チルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン（２，０ｇ）及び臭化水素酸水溶液
（４８％、２００ｍ１）の混合液を２時間還流させた。反応混合液を加熱濾過し
、集めた固形物を工業用変性アルコール水溶液から再結晶し、■−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−３−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−ピラゾ
リノン、融点２５３−２５７°Ｃを得た。
例 ２２
ａ） ４−ヒドロキシ−６−メドキシクマリン（１７，１ｇ）、４−ブロモフェ
ニルヒドラジン（２５，０ｇ）および乾燥トルエン（１６０ｍｌ）の攪拌混合液
を３時間還流した。さらにヒドラジン（２５，０ｇ）を一部添加し、還流をさら
に３時間つづけた。反応混合液を室温に冷却し、濾過後集めた固形物質を沸とう
しているジクロロメタンに浸した後、加熱濾過した。濾液を濃縮し、冷却し、濾
過して、１−（４−ブロモフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフ
ェニル）−２−ビラプリン−５−オン、融点１９７−２００℃を得た。
ｂ）１−（４−ブロモフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン（５，４ｇ）、塩化アルミニウム（８，２ｇ）
および乾燥キシレン（６０ｍｌ）の攪拌混合液を蒸気浴で５時間加熱し、次に室
温に冷却し、１８時間その温度に放置した。
キシレンを傾潟して除き、残ったガムを稀塩酸（１１７ｍｌ）と氷で処理した。
固形状ガムを濾過して集め、水および石油エーテル（沸点６０−８０°Ｃ）で洗
った。粗生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーで、移動相としてトル
エン／酢酸（９： １）を用いて精製した。
適当なフラクションを、−緒にして水洗、乾燥さらに蒸発して得た固形物質を工
業用変性アルコール溶液から再結晶して、■−（４−ブロモフェニル’）−３−
（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、融点２３７−
２３９℃を得た。
例 ２３
ａ） ４−ヒドロキシ−６−メドキシクマリン（１５ｇ）、３．４−ジクロロフ
ェニルヒドラジン（２３，８ｇ）および乾燥トルエン（２００ｍｌ）、の撹拌混
合液を５時間還流した。ヒドラジンの追加分（１２，４ｇ）を添加し、さらに３
時間還流を継続した。反応混合液を室温に冷却し、濾過して得た固形物質をジク
ロロメタンに浸した後乾燥して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２
−ヒドロキソ−５−メトキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、融点２１
０−２１１℃を得た。
ｂ）１−（３，４−ジクロロフェニル） −３−（２−ヒドロキシ−５−メトキ
シフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン（２０ｇ）、塩化アルミニウム（３４
ｇ）およびキシレン（２８０ｍｌ）の攪拌混合液を蒸気浴で６時間加熱した。キ
シレンを傾潟して除き、残った混合物を氷と１Ｍ塩酸の混合液中に攪拌しながら
注ぎ入れた。混合液を１時間攪拌し、濾過して、１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−（２，５−ジヒドロキシフエニ／Ｉ、） −２−ピラゾリン−５−オ
ンを得た。
例 ２４
乾燥トルエン（１５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシクマリン（１４，３ｇ）と４−
クロロフェニルヒドラジン（１８゜９ｇ）の攪拌混合液を、反応で生じた水の除
去による還流下で２．５時間加熱した。混合液を室温に冷却後濾過し固形物質を
集めて、１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−
ピラゾリン−５−オン、融点１８３−１８５°Ｃを得た。
例 ２５−３４
例２４で述へたと同様の方法で、式Ｘの化合物は、式ＸＶ［の化合物（ここでＸ
は酸素、Ｒ，とＲ３１は水素、Ｒ３゜は指定の通り）と式ＸＶの化合物（ここで
Ｚは−ＣＨ＝、Ｒ，は水素、またＲ１とＲ８は指定の通り）を反応させて作り、
以下の表２にまとめである。
備考
（１）濾過で集めた固形物質はジクロロメタンで加熱加熱濾過し、冷却して固形
産物か析出した。
（２）減圧下で、結晶か析出するまて濾液を濃縮した。
（３）ジクロロメタン抽出液を蒸発乾固する。
（４）反応溶液を冷却し、蒸発によって得た固形物をロロメタンで加熱した。
（５）アセトニトリルから再結晶
（６）濾過して集めた固形物を産業用変性アルコール／水（３１）で煮沸し、冷
却後濾過して固形物を得た。
上の例で作られた化合物は次の通りであった。
一才
ルす
リン
ドロ
ヒド
ン
ドロ
ンー
一ト
ンー
一メ
ン
例２４に述べたと同様の方法で、式Ｘの化合物は、式ＸＶＩの化合物（ここでＸ
は酸素、Ｒ，とＲＪ＋は水素モしてＲ１゜は指定の通り）と式ＸＶの化合物（こ
こでＺは−Ｎ＝そしてＲ７、Ｒ，およびＲｓ’は指定の通り）を反応させて作り
、表３にまとめられている。
注釈
（１）反応物質の還流剤
ａ）酢酸エチル
ｂ）キシレン
ｃ） ）ルエン／酢酸エチル
ｄ） ）ルエン
（２）酢酸エチル（トルエンの５０−１００％容量）を２０分後に還流混合液に
添加した。
（３）エタノールから再結晶した。
（４）反応混合物を冷却し蒸発した。得られた固形物を酢酸エチルに浸し、加熱
濾過した。濾液を蒸発し、得られた油をシリカのフラッシュクロマトグラフィー
で、移動相として２％メタノール／ジクロロメタンを用いて精製した。フラクシ
ョンを一緒にして蒸発し、得られた固形物を酢酸エチルから再結晶した。
（５）粗生成物はエタノールで煮沸し、２回濾過を行った。
（６）ヒドラジン（２，０ｇ）をさらに３時間後に添加した。
（７）熱反応混合液を傾潟し、濃縮し、濾過した。集めた固形物をジエチルエー
テル（３００ｍｌ）に懸濁し、２．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で抽出した。抽
出液を一緒にし、ジエチルエーテルで洗い、次に濃厚塩酸で酸性にした。固形物
を濾過によって集め、水洗後乾燥した。
（８）還流後トルエン液を蒸発し乾燥した。残留物をジクロロメタンで煮沸し、
加熱濾過し、濾液を濃縮した。冷却と、ひっかきにより得られた固形を濾過して
集めた。
上の例で作られた化合物は次の通りである。
３５ ３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（５−トリフルオロメチル−２−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン
３６ １−（６−クロロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−
２−ピラゾリン−５−オン
３７ １−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−
２−ピラゾリン−５−オン
３８ ３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（６−トリフルオロメチル−２−
ピリジル）−２−ピラゾリン−５−オン
３９ １−（４−クロロ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−
２−ピラゾリン−５−オン
４０ １−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−３−（２
−ヒドロキシフェニル）−２−ビラプリン−５−オン
４１ １−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−
２−ピラゾリン−５−オン
４２ １−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（２゜６−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン
４３ ３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）−２〜ピラゾリン−５−オン
例 ４４
乾燥トルエン（４７ｍｌ）中の４−ヒドロキシチオクマリン（４，５ｇ）及び４
−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（７，０ｇ）の攪拌混合液を窒素雰囲
気で還流下４．５時間加熱した。２時間後にさらにヒドラジン（１，５ｇ）を添
加し、反応で生じた水を除去した。混合液を室温に冷却し、濾過し、濾液を室温
で１８時間保存した。
濾液を蒸発し、残留固形物をジクロロメタンに溶かし、水洗、乾燥、濃縮し、得
られた固形物をジクロロメタンで洗って、３−（２−メルカプトフェニル）−１
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ビラプリン−５−オン、融点１６
１−１６４°Ｃを得た。
Ｊ−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリ
ン−５−オン（２，９ｇ）及びトリプロピルオルソ（プロポキシカルボニル）酢
酸（８゜７ｇ）の攪拌混合物を１４５−１５０°Ｃて４０分間加熱した。混合物
を１００°Ｃ以下に冷却し、工業用変性アルコールで稀釈した。生成した固形物
は濾過によって集められ、２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２゜３−
ジヒドロ（１）ベンゾピラノ Ｃ４，３−ｃ） ピラゾール−４−アセテート、
融点１３８−１４０°Ｃを得た。
例 ４６
例４５と同様の方法で、１−（−４−クロロフェニル’Ｉ −３−（２，５−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン（６，６ｇ）とトリメチルオ
ルソ（イソプロポキシカルボニル）−アセテート（２１，，９ｇ）を１４０°Ｃ
で２時間加熱し、それから冷却、濾過そして得られた固形物をエーテルで洗い、
イソプロピル２−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２゜
３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテート、
融点２２４−２２５℃を得た。
例 ４７
１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリ
ン−５−オン（２，９ｇ）とトリエチルオルソ（エトキシカルボニル）アセテー
ト（７゜０ｇ）の攪拌混合物を１３０−１３５℃で１０分加熱し、次に冷却し、
エーテルで稀釈した。生成した固形物を濾過して集め、エチル２−（４−クロロ
フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕−ベンゾピラノ〔４，−３−
Ｃ〕ピラゾール−４−アセテート、融点１５９−１６１”Ｃを得た。
例 ４ ８−６ ０
例４７に述へたと同様の方法て、式［１’の化合物（ここでＲ１は水素で、Ｒ，
はエトキシカルボニル）は、式Ｘ（ここでＺは−ＣＨ＝、Ｒ，′とＲ１は水素を
あられし、そしてＸ、Ｒｔ 、Ｒ，およびＲ２゜は指定の通り）の化合物とトリ
エチルオルソ（エトキシカルボニル）アセテート（ＸＩ）と反応させて作り、以
下の表４にまとめである。
表４における備考
（１）加熱温度＝１４０−１５０°Ｃ
（２）エーテルによる稀釈と濾過後、固形産物をジクロロメタンで攪拌し濾過し
た。濾液を蒸発し、得られた固形物をエーテルで粉末化した。
（３）１８時間放置後、オルソエステル（５ｇ）の追加部分を加え、混合物をさ
らに６０分加熱した。混合物をエーテルで粉末化し、濾過によって固形産物をあ
つめた。
上側で製造した化合物は次の通りであるニド。
ト：
３−Ｃ〕ピラゾール−４−アセテート；キシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔
ｌ〕ペンルフェニル）−２，３−ジヒドロ（１）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）−
ピラゾール−４−アセテート：
５６ エチル２−（４−メトキシフェニル）−３−才キソー２．３−ジヒドロ〔
１〕−ベンゾピラノ〔４゜３一旦〕ピラゾールー４−アセテート：５７ エチル
２−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕−ベンゾピ
ラノ 〔４゜３一旦〕ピラゾールー４−アセテート：５８ エチル２−（３−ク
ロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕−ベンゾピラノ〔４゜３
一旦〕ピラゾールー４−アセテート；５９ エチル２〜（４−クロロフェニル）
−９−メトキノ−３−才キソー２，３−ジヒドロ（１）ベンゾピラノ （４，３
−ｃ） ピラゾール−４−アセテート ；
６０ エチル３−オキソ〜２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−
ジヒドロ（１）ベンゾチオピラノ（４，３−Ｃ）ピラゾール−４−アセテート
例 ６１−６５
例４７に述べたと同様の方法で、式ＩＩ’ （ここでＲ６とＲ８は水素である）
の化合物は、式Ｘ（ここてＸは酸素、Ｚは−ＣＨ＝；Ｒ，’ とＲ１は水素を示
し、Ｒ１゜Ｒ１とＲ１゜は指定の通り）の化合物とトリエチルオルソアセテート
（ＸＩ）を反応さ昼て作り、表５にまとめである。
注釈
（１）加熱温度＝１４０−１５０″Ｃ
上記の例で作られた化合物は以下の通りてあった −キシー４−メチル〔１〕ベ
ンゾピラノ（４，３−ルオロメチルフェニル）−［１）ベンゾピラノ２−（４−
クロロフェニル）−９−メトキシ−４−メチル〔Ｉ〕ベンゾピラノ （４，３−
ｃ）ピラゾール−３（２旦）−オン（０，５ｇ）と乾燥キシレン（４，８ｍｌ）
中の塩化アルミニウム（０，７８ｇ）の混合液を、１００−２１０℃に予熱した
油浴に３５分間装いた。冷却し、この反応混合液に２ Ｍの塩酸（１０＋ｎｌ）
と氷を添加した。
得られた黄色の固形物を濾過して集め、２−（４−クロロフェニル）−９−ヒド
ロキシ−４−メチル〔１〕ベンゾピラノ−［４，３−Ｃ） ピラゾール−３（２
Ｈ）−オン、融点２１３−２１５°Ｃを得た。
例 ６７
３．４−ジクロロフェニルヒドラジン（３，２ｇ）のキシレン（７５ｍｌ）溶液
をメチル６−メドキシー３−メチル−４−才キソー３−チオクロマンカルボキシ
レート（２，０ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（０，４ｇ）のキシレン（５００
）ｌ）混合液に添加した。混合液を窒素雰囲気で、反応によって生じた水の除去
による還流下で２２時間煮沸した。混合液を冷却し減圧下で蒸発させた。残留物
をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって２回、移動相として最初はジ
クロロメタン、次はジクロロメタン／石油エーテル（沸点４０−６０°Ｃ１１：
１）を用いて分離した。得られた油をプロパン−２−才ルから再結晶して、２−
（３，４−ジクロロフェニル）−８−メトキシ３ａ−メチル−３ａ、４−ジヒド
ロ〔１〕ベンゾチオピラノ （４，３−ｃ）−ピラゾール−３−（２Ｈ）−オン
、融壊７３−７６°Ｃを得た。
例 ６ｇ−７１
例６７に述べたと同様の方法で、式１’ （ここでＸは硫黄、Ｚは−ＣＨ＝、Ｒ
１は水素そしてＲ、、ｌは８−メトキシである）の化合物は、式ＸＩＶ （提供
された出発物質の製造例）の化合物と式ＸＶ（ここでＲｆ’は水素そしてＲ７と
Ｒ３は指定の通り）の化合物を反応させて作り、表６にまとめである。それぞれ
、０．４ｇのｐ−トルエンスルホン酸を反応に用いた。
注釈
（１）移動相として、ａ）ジクロロメタン、ｂ）ジクロロメタン／メタノール（
９９，５：０．５）を用いた単一フラッシュクロマトグラフの精製工程
（２）イソプロピルアルコールからの再結晶（３） ０．２ ｇ ｐ−トルエン
スルホン酸使用（４）反応混合物を濾過し、濾液を以下のように処理した：
ａ）濃縮して得た固形物をメタノールから再結晶した：または
ｂ）蒸発して得た固形物をメタノールから再結晶し、フラッシュクロマトグラフ
ィにかけた。
上側で作った化合物は以下の通りであったニー６８ ８−メトキシ−３ａ−メチ
ル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３ａ、４−ジヒドロ６９ ２−
（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−３ａ−メチル−３ａ、４−ジヒドロ（
１）ベンゾチア０ ２−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３ａ−メチ
ル−３ａ、４−ジヒドロ〔１〕ベンゾ７１ ８−メトキシ−４−メチル−２−（
４−）リフルオロメチルフェニル）−（１）ベンゾチオピラノ三臭化ホウ素（２
１，４ｍｌ）、（ジクロロメタン中ＩＭ溶液）を、乾燥ジクロロメタン（８０ｍ
ｌ）中の８−メトキノ−３ａ−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニ／
Ｌ）−３ａ、４−ジヒドロ（１）ベンゾチオピラノ〔４，３一旦〕ピラゾール−
３（２旦）−オン（４，２ｇ）の混合液に、窒素雰囲気下、−７０°Ｃて攪拌し
ながら滴状添加した。混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液をメタノール
（８００ｍｌ）に注ぎ、次に減圧で蒸発した。得られた油を酢酸エチルに溶かし
、水および炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％）で洗い、酢酸エチル層を乾燥蒸
発させた。得られた固形物を酢酸エチル／石油エーテル（沸点４０−６０°Ｃ）
から再結晶して８−ヒドロキシ−３ａ−メチル−２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−３ａ、４−ジヒドロ（１）ベンゾチオピラノ 〔４，３−ｃ） ピ
ラゾール−３−（２Ｈ）−オン、沸Ｉ￥：２１１−２１３°Ｃを得た。
例 ７３−７６
例７２に述へたと同様の方法で、式Ｔ’ （ここでＸは硫黄、Ｚは−ＣＨ＝、Ｒ
１は水素そしてＲ３゜′は８−ヒドロキシである）の化合物は、式Ｉ′ （ここ
てＲ１゜′は、与えられた出発化合物の８−メトキシ−製造例である）の化合物
から作り、表７にまとめられている。例７６ａでは、表に示すように、〜７０°
Ｃに冷却した反応混合液に、三臭化ホウ素の追加分を添加した。
備考
（１）三臭化ホウ素（５，５ｍｌ）の追加分は１８時間後に添加された。メタノ
ール処理と酢酸エチルおよび炭酸水素すトリウムからの再結晶後の残留物は、移
動相にジクロロメタンを用いたシリカのフラッシュクロマトグラフィーで分離し
、エーテル／石油エーテル（沸点、４０−６０″Ｃ）から再結晶し、固形物を得
た。
（２）三臭化ホウ素（５，２ｍｌ）の追加分を２時間後に添加した。
（３）反応混合物をメタノールに注いで生じた固形物を濾過し、乾燥して生成物
を得た。
上側で作られた化合物は次の通りであったニー７３ ２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−８−ヒドロ５キシ−３ａ−メチル−３ａ、４−ジヒドロ〔１〕７４
２−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−３ａ−メチル−３ａ、４−ジヒ
ドロ（１）ベンゾ７５ ２−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキソ−３ａ
−メチル−３ａ、４−ジヒドロ（１）ベン７６ ８−ヒドロキシ−４−メチル−
２−（４−）リフルオロメチルフェニル）−（１）ベンゾチオピラノ（４，３−
ｃ）ピラゾール−３（２Ｈ）−才ン：
例 ７７−９０
例４７に述べたと同様の方法で、式Ｉの化合物は、式Ｘ（ここでＸは酸素、Ｚは
−Ｎ＝、Ｒ１は水素そしてＲ，、Ｒ，、Ｒ，’およびＲ３゜は指定の通りである
）とトリエチルオルソアセテート（ＸＩ）を反応させて作り、表８にまとめてい
る。
備考
（１）加熱温度＝１４０−１５０°Ｃ
（２）エタノール／ジクロロメタンから再結晶した。
（３）粗生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタ
ン中のメタノールの４％溶液を用いて精製した。抽出液を一緒にし、ジクロロメ
タン／石油エーテル（沸点４０−６０°Ｃ）、次にアセトンで粉末化し、減圧下
で乾燥して生成物を得た。
（４）オルソアセテート（７，２ｍ１）の追加分を５分後に添加した。反応混合
液からの固形産物は工業用変性アルコールで粉末化した。
例 ８７
例４７に述べたのと同様の方法で、１−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（
２−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン（１，４ｇ）とトリメチ
ルオルソ（メチルチオ）アセテート（２，５ｆｆｌｌ）の攪拌混合液を１４０−
１４５°Ｃで１０分間加熱した。次に冷却し、工業用変性アルコールで粉末化し
、２−（５−クロロ−２＝ピリジル）−４−メチルチオメチル（１）ベンゾピラ
ノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３（２Ｈ）−オン、融点２１７−２１９°Ｃを得
た。
例 ８８
例４７に述へたのと同様の方法で、１−（５−クロロ−２−ピリジル）−３〜（
２−ヒドロキシフェニル）−２−ビラプリン−５−オン（３，０ｇ）とトリエチ
ルオルソ（エトキシカルボニル）子セテート（７，３ｇ）の攪拌混合液を１４０
−１４５°Ｃて４５分間攪拌し、オルソエステル（２Ｘ３．７ｇ）の追加分を１
５分後と３０分後に添加した。反応混合液を冷却し、エーテルで粉末化した。
得られた固形物を塩化メチレンに溶かし、フロリジルカラムを通して塩化メチレ
ンで溶出した。この溶出液を蒸発し、残留物をエーテルで粉末化して、エチル２
−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−才キソー２，３−ジヒドロ（１，１ベン
ゾピラノＣ４，３−ｃ〕 ピラゾール−４−アセテート、融点１５２−１５４°
Ｃを得た。
例 ８９
塩化アセチル（０，５ｍｌ）を、２−（５−クロロ−２−ピリジル）−９−ヒド
ロキシ−４−メチル〔１〕ベンゾ５ピラノ （４，３−ｃ：ｌ ピラゾール−３
（２Ｈ）−オン（２，０ｇ）、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびトリ
エチルアミン（１，０ｍｌ）の攪拌混合液にＯ″Ｃて滴状添加した。混合液を室
温にあたため、２．５時間攪拌した。
濾過して集めた固形物を水洗し、熱エタノールで粉末化し、乾燥して、２−（５
−クロロ−２−ピリジル）−４＝メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕
−ベンゾピラノ〔４，３−ｃ）ピラゾール−９−イルアセテート、融点２５２−
２５５°Ｃを得た。
例 ９０
エチル２−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ（１
）ベンゾピラノ（４，３−Ｃ〕ピラゾール−４−アセテート（１，４ｇ）とシク
ロブチルメタノール（３，５ｍｌ）の攪拌混合液を１５０°Ｃて１時間加熱した
。反応混合液を室温に冷却し、エーテルで粉末化し、濾過して固形物を集め、エ
ーテルで洗って、１ シクロブチルメチル２−（５−クロロ−２−ピリジル）−
３−才キソー２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノＣ４，３−ｃ）−ピラゾール
−４−アセテート、融点１５７−１６０°Ｃを得た。
例 ９１
プロピル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ（１）ベ
ンゾピラノＣ４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテ−）（１，９ｇ）と２−ピペ
リジノエタノール（６，４ｍｌ）の混合液を１５０°Ｃて１時間攪拌した。反応
混合液を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）に注いだ。この混合液をジクロロメタン
で抽出し、有機抽出液を一緒にしてよく水で洗い、乾燥し、蒸発した。残留した
油を無水アルコールに溶解し、エタノール塩化水素で処理した。冷却とひっかき
によって生じた固形物を濾過によって集め、乾燥して、２−（４−クロロフェニ
ル）＝３−才キソー２，３−ジヒドロ−〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラ
ゾール−４−アセテート塩化水素、融点１９３−１９７°Ｃ（分解により）を得
た。
例 ９２−１００
例９１に述べたのと同様の方法で、式Ｉの化合物は、式ＩＩ’ （出発エステル
の製造例か与えられている）の化合物を適当なアルコールと反応させることによ
り、表９に集約されているように作られた。
備考
（１）トリエチルアミンを用いて遊離塩基に変え、シリカのフラッシュクロマト
グラフィーにより、移動相としてジクロロメタン／メタノール（９： １）を用
いて精製した生成物
（２） ｌ ５０°Ｃで１５分間加熱後、反応混合液をジクロロメタン（１００
ｍｌ）で稀釈し、水洗した。分離した固形産物は濾過によって集められた。
（３）生成物は５５°Ｃて柔かになる。
例 １０１
エチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２゜３−ジヒドロ［１）ベン
ゾピラノ （４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテート（３，０ｇ）と４−メト
キシベンジ。
ルアルコール（９，６ｍｌ）の混合液を１５０°Ｃで５０分攪拌した。反応混合
物を室温に冷却し、エーテルで稀釈し、濾過によって４−メトキシベンジル２−
（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−（１）ベンゾピラノ
−（４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテート、融点＋５２−１５５°Ｃか得ら
れた。
例 ＋０２−１３４
例１０１に述へたのと同じ方法て、式Ｉの化合物は、エチル２−（４−クロロフ
ェニル）−３−オキソ−２゜３−ジヒドロ（１）ベンゾピラノＣ４，３−ｃ、ｌ
ピラゾール−４−アセテ−） （ＩＩ”）と適当なアルコールと反応させるこ
とによって作られ、表ＩＯにまとめている。
備考
（１） 冷却した反応混合物ニー
ａ）濾過によって集められた固形物を生じた；ｂ））・ルエンとエーテルで粉末
化した固形物を生した。
Ｃ） ジクロロメタンに溶解し、水洗、乾燥、蒸発した。
ｄ）ジクロロメタンに溶解し、水洗、乾燥、蒸発て得られたゴムはエーテルで粉
末化した；
ｅ）水に注ぎ、濾過によって固型物を得た。
（２） 生成物は、ａ）アセトニトリル＋ｂ） エチルアセテートから再結晶し
た。
（３） 反応混合液は、ａＮ２０℃、ｂ）１５０−１６０’ＣＴＣ）２８０″Ｃ
ｏｄ）２１４°Ｃて加熱した。
（４） 粗生成物はシリカのフラッシュクロマトグラフィ５−により、移動相と
して、ａ）トルエン／酢酸（９： １）：ｂ）トルエン：Ｃ）エチルアセテート
／酢酸（９・１）を用いて精製した。
得られたフラクションを蒸発し、エーテルによって粉末化し、固形物を得た。
（５） 冷却した反応混合物はジクロロメタンに溶かし、水洗した。乾燥、濃縮
後、混合物は、移動相として、増加するアセトン（１から１０％）を含むジクロ
ロメタンを用いたフロリジルカラムで精製した。得られた物質はエーテルで粉末
化して製品を得た。
（６） 反応混合物は９０°Ｃに冷却後、ａ）工業用変性アルコール、ｂ）無水
アルコールで稀釈した。濾過により生成物を得た。
例 １３５−１４１
例１０１で述べたのと同様の方法て、式■の化合物は、式ＩＩ’ （出発エステ
ルの製造の例か与えられている）の化合物と適当なアルコールとの反応で作られ
、表１１にまとめている。
備考
（１）サイクルは、２６時間の還流と１４０時間室温の放置を含んでいた。アル
コール（２ｇ）の追加分か還流１３時間に添加された。
例 １４２および１４３
エチル２−Ｃ４−’）ロロフェニル）−３−ｔｔ−ソー２゜３−ジヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテート（２，０ｇ）、１．２
−エタンジオルアセテート（２，０ｍｌ、モノおよびジアセテートの９１：ｌ混
合液）。Ｎ−メチルモルホリン（０，６ｍｌ）また乾燥キシレン（２０ｍｌ）の
混合液を還流下で６時間加熱した。混合液を減圧下で蒸発し、残留物はシリカの
フラッシュクロマトグラフィーにより、移動相としてトルエン／酢酸（９： ｌ
）を用いて分離した。これにより、２−アセトキシエチル２−（４−クロロフェ
ニル）−３−才キソー２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ 〔４，３１３６−
１３９℃、および、２−ヒドロキシエチル２−（４−クロロフェニル）−３−オ
キソ−２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔４，３一旦〕ピラゾールー４−ア
セテート（例１４３） 、融点１６１−１６２°Ｃを得た。
例 ＋４４
エチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２゜３−ジヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテート（２，０ｇ） 、４−（２
−ヒドロキジエチル）チオモルホリン（Ｉｇ）、乾燥キシレン（２０ｍｌ）およ
び４Ａモレキユラシーブを含むＮ−メチルモルホリン（０，６ｍｌ）の混合液を
１５０°Ｃで３時間加熱した。さらに、４−（２−ヒドロキシエチル）チオモル
ホリン（１，０ｇ）を添加し、加熱を１時間継続した。反応混合液を室温に冷却
し、エチルアセテートで稀釈した。
モレキュラシーブから傾潟後、溶液を水洗、乾燥し、減圧下で蒸発した。残留ゴ
ムをエタノールに溶解し、エタノール性塩化水素で処理後Ｏ′Ｃに冷却した。生
じた固形物を濾過して集め、乾燥して、２−チオモルホリノエチル２−（４−ク
ロロフェニル）−３−才キソ２．３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ （４，３−
ｃ）ピラゾール−４−アセテート塩化水素、融点２２３−２２６°Ｃを得た６例
＋４５
エチル２− （４−クロロフェニル）−３−オキソ−２゜３−ジヒドロ〔ｌ〕ベ
ンゾピラノ （４，３−ｃ：ｌ ピラゾール−４−アセテ−１−（２，００ｇ＞
、２−メチルチオエタノール（０，５ｍｌ） 、Ｎ−メチルモルホリン（０，
６ｍｌ）および乾燥キシレン（４０ｍｌ）の混合液を１７０℃で５時間加熱した
。混合液は減圧下で蒸発し、残留物をアセトニトリルから２回再結晶し、２−メ
チルチオエチル２−（４−クロロフェニル）−３−才キソー２．３−ジヒドロ〔
１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−４＝アセテート、融点１１３−１
１４°Ｃを得た。
エチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２゜３−ジヒドロ（１）ベン
ゾピラノ （４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテート（２，０ｇ） 、４，４
．４−１−リフルオロブタノール（１，３ｇ）、Ｎ−メチル−モルホリン（０，
６［０１）および乾燥キシレン（４０ｍｌ）の混合液を攪拌し、還流下で５時間
煮沸した。キシレン（１０ｍｌ）と４．４．４−）リフルオロブタノール（１，
５ｇ）をさらに添加した。混合液をさらに２時間還流下で煮沸し、減圧下で蒸発
した。残留固形物をアセトニトリルから２回再結晶し、４，４．４−）リフルオ
ロブチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕ベ
ンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテート、融点１１４−１１５°
Ｃを得た。
例 １４７
エチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２゜３−ジヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテート（２，０ｇ）、２−シアノ
エタノール（０，４ｍｌ） 、Ｎ−メチルモルホリン（０，６ｍｌ）およびモレ
キュラシーブ（２０ピース）の混合液を乾燥キシレン（４０ｍｌ）中で１７０°
Ｃで５時間加熱した。さらに２−シアノエタノール（０，４ｍｌ）を添加し、混
合液を】７０′Ｃて１８時間攪拌した。混合液を減圧下で蒸発し、残留油を、移
動相にジクロロメタンを用いた短いフロリジル■カラムで精製した。得られた物
質をシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相にトルエン／
酢酸（９： １）を用いて分離した。溶媒除去後に得られた物質を石油エーテル
（沸点６０−８０°Ｃ）て粉末化して、２−シアノエチル２−（４−クロロフェ
ニル）−３＝オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラ
ゾール−４−アセテート、融点１２０−１２２°Ｃを得た。
例 １４８
例１４５と同様の方法で、エチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２
，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ Ｃ４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテー
ト（２゜Ｏｇ）、エチル３−ヒドロキシプロピオネート（ｌ、２ｍ１） 、Ｎ−
メチルモルホリン（０，６［１１１）および乾燥キシレン（４０ｍｌ）の混合液
を１７０°Ｃで６時間加熱し、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで、移動
相にトルエン／酢酸（９： １）を用いて処理し、２−エトキシカルボニルエチ
ル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ［１）ベンゾピ
ラノ （４，３−例１４５と同様の方法で、エチル２−（４−クロロフェニル）
−３−オキソ−２，３−ジヒドロ（１）ベンゾピラノ （４，３−ｃ）ピラゾー
ル−４−アセテート（１゜１ｇ）、２−フェニル−１−プロパツル（０，４ｍｌ
）およ３ｇ）の混合液を攪拌し１５時間還流下で煮沸し、さらに、２−フェニル
−１−プロパツール（０，２ｍｌ）とＮ−メチルモルホリン（０，２ｍ１）を１
４時間後に添加した。
反応混合液を冷却し、濾過して集めた固形物をアセトニトリルから再結晶して、
β−メチルフェネチル２−（４−クロロフェニル）−３＝オキソ−２，３〜ジヒ
ドロ〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテート、融点８６
−９０℃を得た。
例 １５０
エチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２゜３−ジヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテ−１−（２，０ｇ）、シクロヘ
キシルエタノール（０，７ｍ１） 、Ｎ−メチルモルホリン（０，６ｍｌ）およ
びキシレン（４０ｍｌ）の混合液を還流下６時間加熱した。さらにシクロヘキシ
ルエタノール（０，７ｍｌ）追加分を添加し、さらに３時間還流下で加熱した。
混合液を減圧下で蒸発し、残留物をアセトニトリルから２回再結晶し、２−シク
ロヘキシルエチル２−（４−クロロフェニル）−３−才キソー２，３−ジヒドロ
（１）−ベンゾピラノ（４，３−ｃ）−ピラゾール−４−アセテート、―点１４
９−１５１”Ｃを得た。
例 １５１
エチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２゜３−ジヒドロ（１）ベン
ゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテート（１，０ｇ）、■−メチル
−２−モルホリノエタノール（０，８ｍｌ）および乾燥トルエン（ＩＯｉ＋１）
の溶液を攪拌し、初期の量を維持するため新鮮なトルエンを添加し、連続蒸留下
で９時間加熱した。さらに、１−メチル−２−モルホリノエタノール（０，８の
１）を添加し、加熱／蒸留を７時１１ｆｆ継続した。さらに、１−メチル−２−
モルホリノエタノール（０，８ｍｌ）を添加し、混合液をさらに５時間加熱した
。反応混合液をＯ″Ｃに冷却し、得られた固形物を濾過によって集め、エーテル
で洗い、乾燥して、ｌ−メチル−２−モルホリノエチル２−（４−クロロフェニ
ル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ （４，３−ｃ）ピラ
ゾール−４−アセテート、融点１７６−１７９℃を得た。
例 １５２
例１５１と同様の方法で、エチル２−（４−クロロフェニル）−３−才キソー２
，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ （４，３−ｃ：ｌ ピラゾール−４−アセ
テート（１゜Ｏｇ）、（１−メチル−２−ピペリジル）メタノール（０，７ｍ１
）およびトルエン（１５ｍｌ）の混合液は、フラッシュクロマトグラフィーの後
、ｌ−メチル−２−ピペリジルメチル２−（４−クロロフェニル）−３−才キソ
ー２．３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテ
ート、融点１５９−１６３°Ｃを無水アルコール（５０ｍｌ）中の２−モルホリ
ノエチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジー４−アセテー
ト塩化水素（１，５ｇ）の攪拌懸濁液をＯ−５°Ｃて、ホウ素水素化ナトリウム
（０，６ｇ）を分は与えた。さらにホウ素水素化ナトリウム（０，２８ｇ、０．
２８ｇ、０．１４ｇ）をそれぞれ、１時間、３時間および３゜５時間後に添加し
ながら、この温度で４時間攪拌した。
反応混合液を水に注ぎ、０−５°Ｃに冷却し、氷酢酸で中性にした。水溶液層を
ジクロロメタンで抽出した。抽出液を洗い、乾燥し、蒸発して、２−モルホリノ
−エチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−１，２，３゜４−テトラヒ
ドロ〔１〕−ベンゾピラノ（４，３−ｃ〕ピラゾール−４−アセテート、融点１
２５−１２８℃を塩化アセチル（２，３ｍ１）とトリメチルアミン（１，１ｍ１
）を、ジクロロメタン（７５ｍｌ）（例中の３−ヒドロキシプロピル２−（４−
クロロフェニル）−３−才キソー２，３−ジヒドロ〔ｌ〕ベンゾピラノ 〔４，
３一旦〕−ピラゾールー４−アセテートの溶液（例１２４）に０°Ｃで添加した
。反応混合液を室温で１８時間攪拌し、次に洗浄、乾燥、濾過し、濾液を蒸発し
た。残留混合物を、移動相としてジクロロメタンを用いてフロリジルカラムに通
した。必要なフラクションを集め、蒸発した。粗生成物を、移動相としてエチル
アセテートを用いて、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した
。
生成物をエチルアセテートから再結晶して、３−アセトキシプロピル２−（４−
クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ Ｃ４，
３−ｃ）ピラゾール−４−アセテート、融点１２９−１３１”Ｃをエチル２−（
４−クロロフェニル）−３−オ牛ソー２゜３−ジヒドロ〔］〕ベンジベンゾ （
４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテート（１，９ｇ）（例４７）、Ｎ−メチル
アニリン（０，５ｇ）およびキシレン（１５０１１）の攪拌混合液を還流下２２
時間加熱した。さらにＮ−メチルアニリン（０，３ｇ）を追加し混合液を還流下
さらに５時間加熱した。混合液を冷却し器壁をこすった。生じた固形物を濾過に
よって集め、乾燥して、２−（４−クロ０フセタニリト、融点２００−２０２°
Ｃを得た。
例 １５６−１７０
例１５５に述べたのと同様の方法で、式Ｉの化合物を、式Ｈ’ （出発エステル
の製造例か与えられている）の化合物と適当なアミンを反応させて作り、表１２
にまとめている。
備考
（１）固形物はアセトニトリルから再結晶した。
（２）反応混合物を減圧下で蒸発し、残留物をジクロロメタン／工業用変性アル
コール（３３：１）から再結晶した。
（３）得られた固形物を濾過によって集め、次にジクロロメタンに溶かし、濾過
し、モして濾液に工業用変性アルコールを濾液に加えた。溶液を減圧下で濃縮し
、冷却し、濾過によって固形物を集めた。
（４）固形物はアセトンから再結晶した。
（５）反応混合液を蒸発し、残分をアセトニトリルから再結晶した。
（６） １５８°Ｃで軟化した。
例 １７０
ａ）プロピル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ（１
）ベンゾピラノ （４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテート（１，９ｇ）（例
４５）と１＝ピペラジンエタノール（５，９ｍ１）の混合液を攪拌し、１５０℃
で１．５時間加熱した。混合液を室温に冷却し、水で稀釈し、ジクロロメタンで
抽出した。有機抽出液を集めて水洗し、乾燥、蒸発した。残留物をエタノールに
溶かし、エタノール性塩化水素で処理した。冷却と、器壁をこすって生じた固形
物を濾過によって集めて、２−（４−クロロフェニル−Ｎ、Ｎ−Ｃ３−（２−ヒ
ドロキシエチル）−３−アザペンタメチレンツー３−才キソー２．３−ジヒドロ
−〔１〕ベンゾピラノ ［４，３−ｃ〕ピラゾール−４−アセタミド塩化水素、
融点２００−２０５℃（分解による）を得た。
ｂ） ジクロロメタン（２８ｍｌ）中の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ、Ｎ−
［３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザペンタメチレンツー３−才キソー２
．３−ジヒドロ〔１〕ヘンゾピラノＣ４，３−ｃ）ピラゾール−４＝アセタミド
塩化水素（０，７ｇ）の溶液を攪拌しなから０°Ｃに冷却し、トリエチルアミン
（０，４２［＋１１） 、次に塩化アセチル（０，１４ｍｌ）で処理した。混合
液を水浴で２時間攪拌した。塩化アセチル（０，０７ｍ１）をさらに添加し、混
合液を０°Ｃてさらに３０分攪拌して一夜０°Ｃて放置した。混合液を水洗し、
乾燥して減圧で蒸発した。得られた固形物をエーテルで粉末化し、生じた固形物
を濾過によって集め、乾燥して、２− ＋４−Ｃ２−（４−クロロフェニル）−
３−才キソー２．３−ジヒドロＮ）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）−ピラゾール−
４−アセチル〕ピペラジンー■−イル）エチルアセテート、融点１６２−１６６
°Ｃを得た。
例 １７１
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）−３−
アザペンタメチレンツー３−才キソー２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ 〔
４，３一旦〕 ピラゾール−４−アセタミド塩化水素（０，８ｇ）（例１７０ａ
）およびジクロロメタンの攪拌混合液をトリメチルアミン（０，５ｍｌ）次に塩
化プロピオニル（０，３ｍ１）で０°Ｃで処理した。反応混合液を室温で３．５
時間攪拌した。混合液を水洗後乾燥し、減圧で蒸発した。得られた固形物を、濾
過によって集めて乾燥し、２− ＋４−（２−（４−クロロフェニル）−３−才
キソー２．３−ジヒドロ（１）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）−ピラゾール−４−
アセチルコピペラジン−１−イル）エチルプロピオネート、融点１７３−１７５
″Ｃを得た。
例 １７２
エチル３−オキソ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒド
ロ〔］〕ベンジベンゾラノ〔４，３一旦〕ピラゾールー４〜アセテート（０，９
ｇ）（例６０）、モルホリン（０，４ｍｌ）および乾燥キシレン（３，５ｍ１）
の攪拌混合液を還流下、２．３時間加熱した。
反応混合液を室温に冷却し、濾過によって得た固形物をキシレンとエーテルで洗
った後ジクロロメタンに溶解した。溶液を水洗、乾燥、蒸発し、エーテルとひっ
かきにより粉末化した。濾過によって集められた固形産物は、Ｎ、Ｎ−（３−オ
キサペンタメチレン）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾチオ−ピラノ［４，３−ｃ）ピラゾール−４−
アセタミド、融点２１０−２１２°Ｃであった。
例 ＋７３
エチル３−オキソ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒド
ロ〔］〕ペンゾチオビラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセテート（０，６
ｇ）、キシレン（２，４ｍｌ）の攪拌混合液を還流下４時間加熱した。さらに、
Ｎ−エチルアニリン（０，１ｍｌ）の追加分を加え、反応混合液をさらに２時間
還流した。反応混合液を室温に７２時間放置し、さらにＮ−エチルアニリン（０
，２ｍ１）の追加分を加えて３時間還流した。固形生成物を濾過によって集め、
キシレンとエーテルて洗って、Ｎ−エチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（
４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾチオビラノ
ーＣ４，３−ｃ）ピラゾール−４−アセタミド、融点１７９−１８１°Ｃを得た
。
例 １７４
ｌ−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリ
ン−５−オン（１７，０ｇ）とメチル４−（２，２−ジメチル−４，６−シオキ
ソー１゜３−ジオキサン−５−イル）−４−オキソブチレート（３０，０ｇ）（
例４）の混合液を攪拌し、キシレン（２００ｍｌ）の還流下、窒素下で６時間加
熱した。混合液を室温に冷却し、溶媒を除去し得られた固形物をプロパン−２−
才ルから再結晶して、メチル５− Ｃ２−（４−クロロフェニルシン−３−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ （４，３−ｃ）−ピラゾール−４−
イル〕−４−才キソベンタノエート、融点１４２−１４３℃を得た。
例 ＋７５−１８６
例１７４で述へたのと同様の方法で、式■の化合物は、式Ｘ（ここてＸは酸素、
Ｚは−ＣＨ＝そしてＲ１′およびＲ１は水素、またＲ７．Ｒ＊およびＲＩＧは指
定の通りである）の化合物と式Ｘ１ｌｂ （出発化合物ｘｒｒｂの製造のための
例か与えられている）の化合物を反応させることによって作り、表１３にまとめ
ている：
注釈
（１）溶媒除去後、得られた油をプロパン−２−才ルに入れた。溶液を木炭で処
理し、熱濾過し、濾液を濃縮した。
生じた固形物を濾過によって集め、エーテルで洗い、プロパン−２−才ルから再
結晶した。
（２）工業用変性アルコールから再結晶した。
（３）メタノールから再結晶した。
（４）反応混合液を冷却し、固形生成物か濾過て分離された。
（５）固形物質をエーテルで粉末化し、濾過し洗い、乾燥して固形物を生じた。
（６）反応混合液を蒸発とひっかきによって得られた固形物を加熱工業用変性ア
ルコールで粉末化し、洗い、乾燥して生成物を得た。
（ア）反応混合物を室温に冷却後濾過によって固形産物を得た。
（８）反応混合物を室温に冷却し、この温度に１８時間維持した。溶液を、傾潟
後、冷却とひっかきによって固形産物か得られた。
（９）室温に冷却して１８時間維持した。濾過によって集めた固形物は、熱濾過
により酢酸エチルから再結晶した。
例 １８７
２−（４−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−４−メチル〔１〕ヘンゾビラノ
（４，３−ｃ：ｌ ピラゾール−ミン（１，４ｇ）およびジクロロメタン（２０
ｍｌ）の攪拌混合液を、塩化メチルマロニル（１，５ｍ１）を加えなから水浴で
冷却した。さらにジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、混合液を１８時間室温
にあたためた。混合液を濾過し、残留物をジクロロメタン次に水で洗った。この
残留物をアセトニトリルから再結晶し、２−（４−クロロフェニル）−４−メチ
ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃｌ ピラゾ
ール−９−イルメチルマロネート、融点２０４−２０６°Ｃを得た。
例 １８８−２０６
例１８７に述へたのと同様な方法で、式■の化合物は、２−（４−クロロフェニ
ル）−８−ヒドロキシ−４−メ（Ｒ，７Ｃ０ＣＩ）と反応させることによって作
られ、表１４にまとめられている。
注釈
（１）濾液は減圧下で蒸発した。残留物をジクロロメタンに溶かし、水洗、乾燥
後フロリジルカラムにかけた。生成物は、ジクロロメタンによる溶出て得られた
。
（２）反応混合物を洗い、乾燥し、蒸発した。
（３）残留物を洗い、エーテルで粉末化し、濾過して固形物質か得られた。
（４）ピリジン（０，４ｍｌ）は、出発物質によって反応混合液に含まれる。濾
過により集められた固形物は、トリエチルアミン／水（１：６）により粉末化し
、イソプロパツールとエーテルで濾過し洗って生成物を得た。
（５）溶媒を蒸発して得られた生成物を、煮沸したエチルアセテートで加熱した
。
（６）濾過後集めた固形物を水／トリエチルアミン（６：１）で粉末化し、次に
濾過して生成物を得た。
例 ２０７−２２０
例１８７に述へたのと同様の方法で、式Ｉの化合物は、式ＩＩ’ （出発エステ
ルの製造例は与えられている）の化合物と適当な塩化アシル（Ｒａ１ＣＯＣＩ）
との反応によって作られ、表１５にまとめている。
注釈
（１）反応混合液を蒸発して乾燥し、固形物は酢酸エチルによって粉末化し、濾
過した。集められた固形物は工業用変性アルコールから再結晶した。
（２）反応混合物を水洗し、蒸発乾燥した。
（３）得られた固形物をエーテルで粉末化した。
（４）塩化アシル（０，２ｍ１）とトリエチルアミン（０，３ｍ１）の追加分を
１２時間後に添加し、反応混合液をさらに３時間室温で攪拌した。反応混合物を
洗い、乾燥し、濃縮して固形物を得た。
（５）固形物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相として
ジクロロメタンを用いて精製した。
生成物を酢酸エチルから再結晶した。
（６）固形物を水溶性トリメチルアミンで洗い、濾過しそして水、イソプロピル
およびエーテルで洗った。
（７）固形産物を、酢酸エチルによって再結晶した。
（８）反応混合液を濾過し、生成物をジオキサンから再結晶した。
（９）反応混合物にエーテルを添加して濾過し、濾液を蒸発乾燥し、工業用変性
アルコールから再結晶した。
（１０）反応混合液を稀塩酸、水で洗浄後乾燥し蒸発した。
得られた固形物をプロパン−２−オルから再結晶した。
（１１）アセトニトリルから再結晶した。
（１２）塩化アシル（０，６ｍｌ）とトリエチルアミン（０，６ｍ１）の追加分
を２０時１ｌＩｆｆ後に添加した。溶媒の蒸発除去によって得た油は、ジクロロ
メタンに溶解し、稀塩酸と水で洗い、乾燥し、蒸発して得たゴムをエーテルによ
る粉末化によって生成物を得た。
（１３）化合物は１２９°Ｃて軟化する。
例 ２２１
乾燥ピリジン（５８ｍｌ）中の２−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−
４−メチル〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（
１，９５ｇ）（例６２）の溶液を水浴で攪拌し、メチルサクシニルクロライド（
１，６ｍｌ）で処理した。反応混合液を室温に１８時間あたため、次にさらに２
４時間室温で攪拌した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。
有機抽出物を集め、水洗後乾燥し、減圧下で蒸発した。
残留物をジクロロメタンに溶解し、乾燥充填されたフロリジルカラムに通した。
カラムをジクロロメタン／アセトン（９９： １）で溶出した。必要なフラクシ
ョンを蒸発し、残留物をエーテルで粉末化して、２−（４−クロロフェニル）−
４−メチル−３−才キソー２．３−ジヒドロ［１）ベンゾピラノ （４，３−ｃ
） ピラゾール−８−イルコハク酸メチル、融点２５２−１５３°Ｃを得た。
例 ２２２−２２５
例２２１に述へたと同様の方法で、式Ｉの化合物は、２−（４−クロロフェニル
）−８−ヒドロキシ−４−メ物、Ｒ１，ＣＯＣｌとの反応によ−て作られ、表１
６にまとめられている。例２２３，２２４，２２５では、酸塩化物をさらに添加
し、混合物を表に示した時間の間攪拌した。
２−（４−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−４−メチル〔１〕ベンゾピラノ
（４，３−ｃ）ピラゾール−（２０ｍｌ）の攪拌混合液を塩化ベンゾイル（０，
８ｍ１）で処理し、室温て４８時間攪拌した。反応混合液を水中に注ぎ濾過した
。得られた固形物をトルエンから再結晶して、２−（４−クロロフェニル）−４
−メチル−３−才キソー２，３−ジヒドロ〔ｌ）ベンゾピラノ ［４，３−Ｃ〕
ピラゾール−９−イルベンゾエート、融点２１８−２２２°Ｃを得た。
例 ２２７
２−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−４−メチル〔１〕ベンゾピラノ
（４，３−ｃ）ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（例６２）（１，５ｇ）とピリジ
ン（４５ｍｌ）とトリエチルアミン（２，５５ｍｌ）の混合液中の塩化ニコチノ
イル塩酸（１，６ｇ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。混合液を４８時間室温
に放置抜水を加えて濾過し、２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−才
キソー２，３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ 〔４，３−ｃ〕ピラゾール−８−
イルニコチネート、融点２３０＝２３５″Ｃか得られた。
例 ２２８
２−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−４−メチル〔１〕ベンゾピラノ
Ｃ４，３−ｃ）ピラゾール−（１８ｍｌ）中の４−メトキシベンジル水素マロネ
ート（２，０ｇ）の混合液を冷水浴中で攪拌した。ｌ、３−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（１，６ｇ）を５分間かけル）−４メチル−３＝オキソ−２，３−
ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔４，３−〇〕ピラゾールー８−イル水素マロネー
ト、融点１６６℃を得た。
例 ２３０
例２２７と同様の方法で、２−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−４−
メチル（１）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（例６
２）（１，５ｇ） 、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン（０，７８ｇ）および乾燥ピリ
ジン（１５ｍｌ）の混合液を室温で攪拌した。１．３−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（１゜３５ｇ）を添加し、反応混合液を室温で２時間攪拌し、移動相と
してジクロロメタン／アセトン（９９・Ｉ）を用いてクロマトグラフにかけた後
、２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−才キソー２，３−ジヒドロ（
１）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−８−イルジメチルアミノ酢酸、融
点１７４−１７６℃を得た。
例 ２３１
例２２７と同様の方法で、２−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−４−
メチル〔１〕−ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−３−（２Ｈ）−オン（
例６２）（１，５ｇ）、メチルチオ酢酸（０，６ｍ１）および乾燥ピリジン（１
５ｍｌ）の攪拌混合液を室温で、■、３−ジシクロへキシルカルボジイミド（１
，３５ｇ）で処理した。混合液を室温で２時間攪拌して、２−（４−クロロフェ
ニル）−４−メチル−３＝オキソ−２，３−ジヒドロ〔ｌ〕ベンゾピラノ 〔４
，３一旦〕ピラゾールー８−イルメチルチオ酢酸、融点１６３−１６６°Ｃを得
た。
例 ２３２
乾燥ジクロロメタン（６０ｍｌ）中のエチル２− （４−クロロフェニル）−８
〜ヒドロキシ−３−オキソ−２゜３−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノＣ４，３−ｃ
ｌ ピラゾール−４−アセテート（２，０ｇ）（例４８）の混合液を０℃で攪拌
しなから、トリエチルアミン（１，６ｍ１）つづいてアセトキシアセチルクロラ
イド（１，２ｍ１）を添加した。混合液を３０分かけて室温にあたため、次に水
洗、乾燥そして蒸発した。残留固形物をエーテルで粉末化し、濾過して、エチル
３，８−ジ（アセトキシアセトキシ）−２−（４−クロロフェニル）−２，４−
ジヒドロ［１）ベンゾピラノ 〔４，３一旦〕ピラゾールー４−イリデンアセテ
ートを得、これを空気中に放置して加水分解され、１モルのアセトキシ酢酸を含
むエチル８−アセトキシアセトキシ−２−（４−クロロフェニル）−３−才キソ
ー２，３−ジヒドロ（１）ベンゾピラノ 〔４，３−Ｃ）ピラゾール−４−アセ
テート半水化物、融点１５７−１６０°Ｃを得た。
例 ２３３
２−（３，４−ジクロロフェニル）−８−ヒドロキシ □−３ａ−メチルー３ａ
、４−ジヒドロ（１）ベンゾチオピラノ 〔４，３一旦〕ピラゾール−３（２旦
）−オン（１，５０ｇ）、（例７３）トリエチルアミン（０，６１ｍ１）および
ジクロロメタン（３０ｍｌ）の攪拌混合液を、エチル塩化マロニル（０，５６ｍ
ｌ）で滴状処理した。混合液を室温で２時間攪拌した後減圧で蒸発した。残留物
をエーテル（５０ｍｌ）と水（’５０ｍ１）間に分配した。有機層を分離し、水
層をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を集めて乾燥し、蒸発して得た固形物
を酢酸エチルて再結晶して、２−（３，４−ジクロロフェニル）−３ａ−メチル
−３−才キソー２．３．３ａ、４−テトラヒドロ（１）ベンゾチオピラノ （４
，３−ｃ） ピラゾール−８−イルマロネート、融点１３９−１４１°Ｃを得た
。
例 ２３４−２５１
例２３３に述へたのと同様の方法で、式Ｉの化合物は、式Ｉ′の化合物（出発化
合物の製造例か与えられている）と塩化アシルＲ１□ＣＯＣｌを反応させて作り
、表１７にまとめている。それぞれの場合、ジクロロメタン（３０［＋１１）が
用いられた。
備考 ら
（１）再結晶は：ａ）エーテル、ｂ）エタノール、Ｃ）酢酸エチル／石油エーテ
ル（沸点６０−８０°Ｃ）、ｄ）メタノール、ｅ）酢酸エチル、ｆ）イソプロパ
ツールから、（２）エーテル抽出液を蒸発し、次に残留物に水を添加した。酢酸
エチルによる抽出後は、酢酸エチルから２回再結晶して生成物を得た。
（３）トリエチルアミンと塩化アシルの追加当量分を１時間後に添加した。
（４）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ａ＋Ｉ）を始めに反応混合液に添加し
た。トリエチルアミン（０，３ｍｌ）とアセトキシアセチルクロライド（０，３
ｍ１）の追加分を１６時間後に添加した。
（５）移動相としてジクロロメタンを用い、シリカのフラゞ ツシュクロマトグ
ラフイーによる粗生成物の精製液を固いゲラチンカプセル中に充填し、各カプセ
ルは１０ｍｇの活性化合物を含む。
例 ２５３
カプセルの製造で、活性化合物の５０重量部：ラクトーズの３００重量部および
ステアリン酸マグネシウムの３重量部を凝集させないように混合する。混合液を
固いゲラチンカプセル中に充填し、各カプセルは５０ｍｇの活性成分を含む。
例 ２５４
錠剤は次の成分から製造する。
重量比
活性化合物 １０
ラクトーズ １９０
トウモロコシデンプン ２２
ポリビニルピロリドン １０
ステアリン酸マグネシウム ３
活性化合物、ラクトーズおよび若干量のデンプンを凝縮しないように混合し、得
られた混合物を、エタノール中のポリビニルピロリドンの溶液で粒状化する。乾
燥粒剤にステアリン酸マグネシウムと残りのデンプンを混合する。混合物を錠剤
機て圧縮し、活性化合物の：ａ）１０ｍｇ ｂＮ ＯＯｍｇ ｃ）５００ｍｇを
含存する錠剤を得る。
例 ２５５
錠剤は、例２５４の方法で作られる。錠剤は、２０％酢酸フタル酸セルローズと
、エタノール：ジクロロメタン（１：１）中の３％ジエチルフタール酸を用い、
通常の方法て作られる腸溶錠である。
例 ２５６
生薬の製造では、活性成分の１００重量部を生薬のベースとして半合成グリセリ
ドの１３００重量部中に混合し、生薬を形成する混合物はそれぞれ１００ｍｇの
活性成分を含んでいる。
例 ２５７
軟膏の製造では、活性成分を、薬剤が均等に分布するまで均一になった基割に混
合する。軟膏はねしぶたのついた褐色びん中につめられる。
活性成分 ０，１ｇ
白色軟パラフィン １０ｇ
発明の化合物は、免疫調節剤、特に免疫抑制剤であり、２００ ｍｇ／ｋｇまた
はそれ以下の用量で治療活性を示すと思われる。好ましい発明化合物は５０ ｍ
ｇ／ ｋｇまたはそれ以下で活性を示す。本発明の好ましい化合物の治療活性は
、化合物をＢ Ａ Ｌ Ｂ／ｃマウスに非経口的に投与した場合の皮膚過惑作性
試験（ＣＨテスト）によって立証された。この試験は次のような方法で行われた
。
体重範囲か１６−２４ｇの雌のＢＡＬＢ／ｃマウスの１群８匹を用いた。各マウ
スの腹部をそり、増感剤、アセトン：エタノール（１：１容量）中の５％ Ｗ／
Ｖ４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−才キサシリン−５−オン（オキサ
シロン）の溶液の２０μｌをそった部分に作用させた。感作後直ちに、以下にリ
ストした用量の中の一試験化合物を、殺菌水（１００μｌ）中１゜５％ Ｖ ／
Ｖの商品名Ｔｗｅｅｎ ８０のソルビタンエステル懸濁液として腹腔内に注射
した。同じ懸濁液１００μｌを２４時間毎に７日間同様（ミ注射した。用いた用
量は次の値から選んだ：５０．３０．１０．３．１．０．３．０゜１．０．０３
または０．０１ ｍｇ／ｋｇ。
最低８匹のＢ Ａ Ｌ Ｂ ／ ｃ ２ウスの２群を対照用として、毎日の注射
に試験薬剤を含めない以外は上記と同じ方法でそれぞれの試験と同時に試験した
。
感作後７日目に、１％ Ｗ／Ｖのオキサシロンのアセトン溶液、オリーブ油（３
：ｌ容量）の１０μｍを各試験マウスと対照マウスの一方の耳（投与試験耳）に
施用した。（まれに、１．５％ Ｗ／Ｖ オキサシロンのアセトン溶液、オリー
ブ油のより強力な投与用量を用いた）。
２４時間後、同じ動物の投与試験耳の厚さと非投与試験耳の厚さを技術用スクリ
ューゲージマイクロメーターで。
測定した。それぞれの動物の投与具と非投与耳の厚さの違いは、その動物のオキ
サシロンに対する応答の尺度である。試験化合物処理マウスと対照マウスの応答
の比較は、免疫調節剤としての試験化合物の効能を示す。処理群と対照群の間て
、Ｄｕｎｎｅｔｉｓ試験により統計的に存意差のある（ｐ＜０．０５）、耳の膨
潤度の２０％またはそれ以上の減少か、同じ用量で３回のＣＨテストで少なくと
も２回（または３回以上の試験か行われた場合は試験の過半数回） （Ｉｎｔ、
Ａｒｃｈ、 Ａｌｌｅｒｇｙ、３８． ｐ ２４６−２５９（１９７０）の例
を参照）得られた場合、その化合物の特定の用量か活性かあると考えられた。
以下の表Ａに表示した式Ｉの各化合物は、特に指摘の無い限り（次の表の備考欄
参照） ５０ｍｇ／ｋｇにおける３回の試験の中最低２回は、５０ Ｂ／ｋｇて
活性を示した。
各化合物の最少有効用量を表Ａに示しである。例（ＥＸ）欄の数字または各化合
物の隣の数字は、例の中にその化合物の製造を説明する手順などを示している。
表 Ａ
例 化 合 物 名 最少有効用量
（ｍｇ／ｋｇ）
７７ ４−メチル−２−（５−ト ３
リフルオロメチル−２−ピ
リジル）〔ｌ〕ベンゾピラ
フ８ ２−（５−クロロ−２−ビ ３
リジル）−４−メチル〔１〕
オン
７９ ２−（６−り四ロー２−ピ ５゜リジル）−４−メチル〔１〕
８０ ４−メチル−２−（６−ト ５゜リフルオロメチル−２−ピ
リジル）〔ｌ〕ベンゾビラ
８１ ２−（４−クロロ−２〜ビ ≦３リジル）−４−メチル〔１〕
一オン
８３ ２−（５−ブロモ−２−ビ ５０８４ ２−（５−クロロ−２−ビ ５０
ン
８５ ８−フルオロ−４−メチル ≦５０−２− （５−トリフルオロ
一メチルー２−ピリジル）
８６ ２−（５−クロロ−２−ピ ５０８７ ２−（５−クロロ−２−ビ ５０
８８ エチル２−（５−クロロ−≦３（ａ）−ト
８９ ２−（５−クロロ−２−ビ ≦３（ａ）９０ ２−（５−クロロ−２−ピ
５０９１ ２−ピペリジノエチル２−５０
水和物
９２ ３−（４−メチル−１−ビ ５０ペラジニル）プロピル２−
（４−クロロフェニル）−
３−オキソ−２，３−ジヒ
ジ水和物
９３ ２−モルホリノエチル２−
ミ水和物
９４ ２−モルホリノエチル２−
−ジヒドロ（１）ベンゾビ
９５ ２−モルホリノエチル２−
ト
９６ ３−モルホリノプロピル２
水和物
９７ ２−モルホリノエチル２− ≦５０９９ ２−モルホリノエチル２− ≦
５０１００２−モルホリノエチル２−５０
１０１ ４−メトキシベンジル２− ≦ １１０２ ベンジル２−（４ニクロロ
≦３２．３−ジヒドロ〔１〕ベ
ト
１０３ フェネチル２−（４−クロ
ロフェニル）−３−オキソ
＝２．３−ジヒドロ（１）
ト
２０４ シクロフェニル２− （４−
クロロフェニル）−３−才
１０５２−メトキシエチル２−
（４−クロロフェニル）−
１０６２−（２−チェニル）エチ
ージヒドロ〔］〕ベンゾピ
１０７ シクロブチルメチル２−
（４−クロロフェニル）−
３−オキソ−２，３−ジヒ
１０８ ２−（２−ピリジル）エチ ５０１０９ シクロブチル２−（４−り
≦３−ト
ド
１１１ テトラヒドロフルフリル２ ≦３ソー２．３−ジヒドロ（１）
ベンゾピラノ（４，３−Ｃ）
ピラゾール−４−アセテＣ
ト
１１３ ２−（４−メチル−５−チ ≦３アゾリル）エチル２−（４
一クロロフェニル）−３−
才キソー２，３−ジヒドロ
１１４３−メトキシベンジル２− ≦ ３１１５４−メチルベンジル２− ≦３
１１６４−メトキシフェネチル２ ≦３−（４−クロロフェニル）
１１７４−クロロフェネチル２− ≦３（４−クロロフェニル）−
３−才キソー２，３−ジヒ
ドロ〔１〕ベンゾピラノ
１１８２−クロロベンジル２− ≦ ５０１１９３−才キツブチル２−（４≦
５０１２０２−クロロフェネチル２− ≦ ５０１２１３−メチルフェネチル２
− ≦ ５０（４−クロロフェニル）−
１２２シクロヘキシル２−（４−≦ ５０クロロフエニル）−３−才
−アセテート
１２３３−クロロベンジル２− ≦ ５０１２４３−ヒドロキシプロピル２ ５
０１２５２−フェノキシエチル２− ≦ ５０１２６４−ジメチルアミノフエネ
≦ ５０チル２−（４−タロロフエ
１２７２−アセトアミドエチル２ ≦ ５０１２８３−メチルベンジル２− ≦
５０１２９２−メチルベンジル２− ≦ ５０１３０４−クロロベンジル２−
≦ ５０１３１２−メチルベンジル２− ≦ ５０１３２ ３−（３−ピリジ
ル）プロ ≦ ５０ピル２−（４−クロロフェ
ニル）−３−オキソ−２゜
３−ジヒドロ（１３ベンゾ
１３３ α−メチルフェネチル２− ≦ ５０（４−クロロフェニル）−
３−オキソ−２，ａ−ジヒ
ドロ〔１〕ベンゾピラノ
１３４ シクロプロピルメチル２− ≦３（４−クロロフェニル）−
３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ〔ｌ〕ベンゾピラノ
１３５ シクロブチルメチル３−才 ≦ ５０キソ−２−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−２゜
３−ジヒドロ［１）ベンゾ
１３６ シクロブチルメチル２− ≦ ５０（４−クロロフェニル）−
８−メチル−３−オキソ−
２，３−ジヒドロ〔１〕ベ
ト
１３７ シクロブチルメチル２− ≦ ５０（４−メトキシフェニル）
−３−才キソー２．３−ジ
ヒドロ（１）ベンゾピラノ
１３８ シクロブチルメチル２− ≦ ５０（４−メチルフェニル）−
３−才キソー２，３−ジヒ
ドロ〔１〕ベンゾピラノ
１３９ シクロブチルメチル２− ≦ ５０（３−クロロフェニル）−
３−オキソ−２，３−ジヒ
１４０ シクロブチルメチル２− ≦ ５０（４−クロロフェニル）−
９−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ（１）
ト
１４１ ２−アセトキシエチル２− ≦３（４−クロロフェニル）−
３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ〔ｌ〕ベンゾピラノ
１４２２−ヒドロキシエチル２− ≦３（４−クロロフェニル）−
３−才キソー２．３−ジヒ
ドロ（１）ベンゾピラノ
１４３２−チオモルホリノエチル ≦３２−（４−クロロフェニル）
−３−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ〔ｌ〕ベンゾピラノ
（４，３−ｃ）ピラゾール
−４−アセテート塩酸
１４４２−メチルチオエチル２− ≦３１４５ ４．４．４−トリフルオロ ５
０ブチル２−（４−クロロフ
ェニル）−３−オキソ−２゜
３−ジヒドロ（１）ベンゾ
１４６２−シアノエチル２−（４≦３
−クロロフェニル）−３−
オキソ−２，３−ジヒドロ
エ４７２−エトキシカルポニルエ ５０チル２−（４−クロロフエ
１４８ β−メチルフェネチル２− ≦ ５０（４−クロロフェニル）−
３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ〔１〕ベンゾピラノ
Ｉ４９２−クロロヘキシルエチル ≦３２−（４−クロロフェニル）
−３−才キソー２．３−ジ
ヒドロ（１）ベンゾピラノ
１５０１−メチル−２−モルホリ ５０ノエチル２−（４−クロロ
フェニル）−３−オキソ−
２，３−ジヒドロ〔１〕ベ
ト
１５１ １−メチル−２−ピペリジ ５０ルメチル２−（４−クロロ
フェニル）−３−オキソ−
２，３−ジヒドロ〔１〕−
ト
１５２２−モルホリノエチル２−５０
（４−クロロフェニル）−
３−オキソ−１，２，３゜
４−テトラヒドロ〔１〕ベ
ト
１５３３−アセトキシプロピル２ ≦ ５Ｏ−（４−クロロフェニル）
−３−才キソー２，３−ジ
ヒドロ〔１〕ペンゾビラノ
１５４ ２−（４−クロロフェニル）
リ ト
チルー３−才キソー２．３
１５６ ２−（４−クロロフェニル）
オキソ−２，３−ジヒドロ
１５７ ２−（４−クロロフェニル）
１５８ ２−（４−クロロフェニル）
チル−３−オキソ−２，３
一ジヒドロ〔１〕ベンゾピ
ビラゾール−４−アセタミ
ド
オキソ−２，３−ジヒドロ
１６２ ２−（４−クロロフェニル）５゜３ １６３ ２−（４−クロロフェニ
ル’Ｉ ５０−２．３−ジヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ ［４，３−ｃ）
ピラゾール−４−アセタミ
ド
２６４ ２−（４−クロロフェニル）５０ト
１６５ ４’−クロロ−２−（４−
クロロフェニル）−Ｎ−メ
チル−３−才キソー２，３
３−ジヒドロ〔１〕ベンゾ
＋６７ ２−（４−クロロフェニル）
ピラゾール−４−アセタミ
ド
１６８ メチル４−（２−（４−ク
ジヒドロ（１）ベンゾビラ
ンゾ二一ト
ビラゾール−４−アセチル〕
ピラゾール−４−アセチル〕
ピペラジン−１−イル）エ
チルプロピオネート
−２−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−２，３
ド
１７３ メチル５−（２−（４−り ５０ロロフエニル）−３−才キ
ソー２，３−ジヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ 〔４，３一旦〕
一ピラゾールー４−イル〕
−４−オキソペンタノニー
ト
１７４ ２−（４−クロロフェニル）５０−４− （２−オキソ−３−
フェニルプロピル）〔１〕
オン
１７５ ２−（４−クロロフェニル） ３−４− （２−才キソー３−
フェノキシプロビル）〔１〕
オン
１７６ ２−（４−クロロフェニル）５０−４−（２−シクロヘキシ
ル−２−オキソエチル）
１７７ ２−（４−クロロフェニル）５０−４− （２−シクロプロピ
ル−２−オキソエチル）
１７８ ２−（４−クロロフェニル） ≦ ５０−４− （４−（４−メトキ
シフェニル）−２−オキソ
ブチル〕 〔１〕ベンゾピラ
１８０ ２−（４−クロロフェニル） ≦ ５０１８１ ２−（４−クロロフェ
ニル） ≦ ５０−４− （３−シクロペンチ
ル−２−オキソプロピル）
１８２ ２−（４−クロロフェニル） ≦ ５０プロピル〕 〔ｌ〕ベンゾピ
１８３ ２−（４−クロロフェニル） ≦ ５０−４− （４−メチルチオ−
２−オキツブチル）〔ｌ〕
オン
１８４ ２−（３，４−ジクロロフ ≦ ５０１８５ ２−（４−クロロフェニ
ル） ≦３（ａ）−４−（３−メトキシ−２
一オキソブロビル）〔ｌ〕
１８６ ２−（４−クロロフェニル） ≦３１８７ ２−（４−クロロフェニル
） ≦１１８８ ２−（４−クロロフェニル） ≦３（ａ）ピラゾール−８−イ
ルメト
キシアセテート
１８９ ２−（４−クロロフェニル）５０−４−メチル−３−オキソ
ー２，３−ジヒドロ〔ｌ〕
ベンゾピラノ［４，３−ｃ〕
ピラゾール−８−イルシフ
ロプロパンカルボキシレー
ト
１９０ ２−（４−クロロフェニル） ≦３−４−メチルー３−オキソ
ー２，３−ジヒドロ〔ｌ〕
ベンゾピラノ （４，３−ｃ）
ピラゾール−８−イル１−
アダマンタンカルボキシレ
ート
１９１ ２−（４−クロロフェニル） ５０−４−メチル−３−オキソ
−２，３−ジヒドロ（１）
ベンゾピラノ （４，３−ｃ）
ピラゾール−８−イル３−
フェニルプロピオネート
１９２ ２−（４−クロロフェニル）５０−４−メチル−３−オキソ
ー２．３−ジヒドロ（１）
ベンゾピラノ（４，３−ｃ）
ピラゾール−８−イルフェ
ニルアセテート
１９３ ２−（４−クロロフェニル）５０−４−メチル−３−オキソ
ー２．３−ジヒドロ（１）
ベンゾピラノ（４，３−ｃ）
ピラゾール−８−イル２−
メトキシベンゾエート
１９４ ２−（４−クロロジェニル）５０−４−メチル−３−オキソ
ー２，３−ジヒドロＣＩ）
ベンゾピラノ （４，３−ｃ）
ピラゾール−８−イル２−
フロエート
＋９５ ２−（４−クロロフェニル）５０−４−メチル−３−オキソ
−２，３−ジヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ （４，３−ｃ）
ピラゾール−８−イル２−
セノエート
１９６ ２−（４−クロロフェニル） ≦３−４−メチルー３−オキソ
ビラゾール−８−イルシフ
ロブタンカルボキシレート
＋９７ ２−（４−クロロフェニル） ≦ ５０−４−メチル−３−オキソ
＝２，３−ジヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ Ｃ４，３−ｃ）
ピラゾール−８−イル２−
メチルベンゾエート
１９８ ２−（４−クロロフェニル） ≦ ５０−４−メチル−３−オキソ
ー２，３−ジヒドロ（１）
＋９９ ２−（４−クロロフェニル）５０−４−メチル−３−オキソ
ー２，３−ジヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ ［４，３−ｃ）
一ピラゾールー８−イルク
ロトネート
２００ ２−（４−クロロフェニル） ≦ ５０−ピラゾール−８−イル４
一メトキシベンゾエート
２０１ ２−（４−クロロフェニル） ≦ ５０−４−メチル−３−オキソ
−２，３−ジヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ（４，３−ｃ）
−ビラゾールー８−イル４
一メチルベンゾエート
２０２ ２−（４−クロロフェニル）５０−４−メチル−３−オキソ
−２，３−ジヒドロ［１）
ベンゾピラノ （４，３−ｃ）
−ピラゾールー８−イルシ
クロペンタンカルボキシレ
ート
２０３ ２−（４−クロロフェニル）５０−４−メチル−３−オキソ
ー２，３−ジヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ （４，３−ｃ）
−ピラゾールー８−イルシ
クロヘキサンカルボキシレ
ート
２０４ ２−（４−クロロフェニル）５〇−４−メチル−３−オキソ
ー２，３−ジヒドロ〔１〕
ピラゾール−８−イル３−
メチルベンゾエート
２０５ ２−（４−クロロフェニル）５０ピラゾール−８−イルイソ
ニコチネート
２０６ エチル２−（４−クロロブ ５０エニル）−３−オキソ−８
一フェニルアセトキシー２゜
２０７ エチル２−（４−クロロブ ５０ト０．３メトキシ酷酸ツルベ
ート
２０８ ２−（４−クロロフェニル）５〇−４−エトキシカルボニル
ゾール−８−イルメチルサ
クシネート
２０９４−メチル−３−オキソ−≦ ５０２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−２，３−
ジヒドロＣ１）ベンゾピラ
ノ 〔４，３一旦〕 ピラジー
ル−８−イルアセトキシア
セテート
２１０ ２−（４−ブロモフェニル） ≦ ５０ピラゾール−８−イルアセ
トキシアセテート
２１１ ２− （３，４−ジクロロブ ≦ ５０口〔１〕ベンゾピラノ〔４゜
２１２ ２−（３，４−ジクロロブ ≦ ５０口（１）ベンゾピラノ 〔４゜
２１３ ２−（３，４−ジクロロブ ５０口（１）ベンゾピラノ〔４゜
３−ｃ〕−ピラゾール−８
−イルアセトキシアセテー
ト
２１４ ２−（３，４−ジクロロフ ≦ ５０口（１）ベンゾピラノ〔４゜
２１５ ２−（４−クロロフェニル） ５０−４−メチル−３−オキソ
ー２．３−ジヒドロ（１）
ベンゾピラノ ［４，３−ｃ）
一ピラゾールー９−イルメ
トキシアセテート２２０
２１６ シクロブチルメチル９−ア ≦ ５０セトキシアセトキシ−２−
２１７シクロブチルメチル８−ア ≦ ５０セトキシアセトキシ−２−
ドロ（１）−ベンゾピラノ ２２２
物、０．３５アセトキシ酢酸
ツルベート
２１８ イソプロピル８−アセトキ ≦ ５０ジアセトキシ−２−（４−
クロロフェニル）−３−オ ２２３
キソ−２，３−ジヒドロ
（１）−ベンゾピラノ〔４゜
特表千５−５０５１８０ （ｓｌ）
０．５アセトキシ酢酸ツルベ
ート
２−（４−クロロフェニル） ≦３
２−（４−クロロフェニル） ≦ １
２−（４−クロロフェニル） ≦ １
ピラゾール−８−イルアセ
トキシアセテート
２−（４−クロロフェニル） ３
ピラゾール−８−イル３−
（メチルチオ）プロピオネ
ート
２−（４−クロロフェニル）５０
−４−メチル−３−オキソ
ー２，３−ジヒドロ（１）
ベンゾピラノ（４，’３−Ｃ）
２２５ ２−（４−クロロフェニル）５０ピラゾール−９−イルベン
ゾエート
２２６ ２−（４−クロロフェニル）５０ピラゾール−８−イルニコ
チネート
２２７ ２−（４−クロロフェニル）５０ピラゾール−８−イル４−
メトキシベンジルマロネー
ト
２２８ ２−（４−クロロフェニル）５０ピラゾール−８−イルハイ
２−（４−クロロフェニル） ≦３
２３０ ２−（４−クロロフェニル）５０ピラゾール−８−イル（メ
トヘミ水和物アセトキシ酢
４−テトラヒドロ〔１〕べ
２−（３，４−ジクロロフ ≦３
エニル）−３ａ−メチル−
３−オキソ−２，３，３ａ。
４−テトラヒドロ〔１〕ベ
ンゾチオピラノ（４，３−
２３４２−（３，４−ジクロロフ ≦３エニル）−３ａ−メチル−
３−オキソ−２，３，３ａ。
４−テトラヒドロ〔１〕ベ
ンゾチオピラノ［４，３−
２３５２−（３，４−ジクロロフ ≦３エニル）−３ａ−メチル−
３−才キソー２． ３． ３ａ。
４−テトラヒドロ（１）ベ
ンゾチオピラノ（４，３−
２３６２−（３，４−ジクロロフ ≦ フェニル）−３ａ−メチル−
３−オキソ−２，３，３ａ。
４−テトラヒドロ〔１〕ベ
ンゾチオピラノ（４，３−
２３７２−（３，４−ジクロロフ ≦ フェニル）−３ａ−メチル−
３−才キソー２，３．３ａ。
４−テトラヒドロ〔１〕ベ
ンゾチオピラノ（４，３−
２３８２−（３，４−ジクロロフ ≦ ５０エニル）−３ａ−メチル−
３−才キソー２． ３． ３ａ。
４−テトラヒドロ〔１〕べ
２３９ ２−（３，４−ジクロロフ ≦ ５０エニル）−３ａ−メチル−
３−オキソ−２，３，３ａ。
４−テトラヒドロ（１）ベ
ンゾチオピラノＣ４，３−
２４０２−（３，４−ジクロロフ ５０口（１）ベンゾチオピラノ
（４，３−ｃ）ピラゾール
−８−イルアセトキシアセ
テート
２４１ ３ ａ−メチル−３−オキソ ≦ ５０−２− （４−）リフルオロ
メチルフェニル）−２，３゜
３ａ、４−テトラヒドロ
−８−イルアセトキシアセ
テート
２４２ ２−（４−クロロフェニル） ≦ ５０トラヒドロ〔１〕ベンゾチ
オピラノ 〔４，３一旦〕ピ
２４４ エチル２−（４−フルオロ ≦ ５０フエニル）−３ａ−メチル
−３−オキソ−２，３，３ａ。
４−テトラヒドロ〔１〕べ
２４５ ３ ａ−メチル−３−オキソ ≦３−２− （４−トリフルオロ
メチルフェニル）−２，３゜
２４６ ２−（４−フルオロフエニ ５０ル）−３ａ−メチル−３−
才キソー２．３．３ａ、４
−テトラヒドロ（１）ベン
ジチオピラノ 〔４，３一旦〕
ピラゾール−８−イルメト
キシアセテート
２４７ ２−（４−クロロフェニル） ≦ ５０２４８ エチル３ａ−メチルー
３−
オキソ−２−（４−）リフ
ルオロメチルフェニル）−
ト
２４９４−メチル−３−オキソ−≦ ５０２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−２，３−
ジヒドロ〔１〕ベンゾチオ
ピラノ （４，３−ｃ） ビラ
プール−８−イルアセトキ
シアセテート
２５０ エチル４−メチル−３−オ ≦ ５０キソ−２−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−２゜
３−ジヒドロ（１）ベンゾ
チオピラノＣ４，３−ｃ）
ピラゾール−８−イルマロ
ネート
備考：
（ａ） ３ ｍｇ／ ｋｇでの２種類の試験のそれぞれに活性本発明の化合物は
また、他のｉｎ ｖｉｖａの色々のスクリーンに活性を示し、免疫１１１節剤と
して、特に免疫応答を抑制する上で、化合物か利用される。化合物の投与は、経
口または非経口的に行われた。抗オキサシロン抗体の量の変化をみる前述のオキ
サシロン投与皮膚過感作試験（ＣＨテスト）の終りに集められた血清の分析によ
り液素性免疫の効力を決める試験、またＳｍ１ｔｈ Ｓ Ｒ，Ｔｅｒｍｉ−ｎｅ
ｌｌｉ Ｃ，Ｋｉｐｉｌｍａｎ ＣＴ及びＳａ＋ｉｔｈ Ｙ、、（Ｉｍｍｕｎｏ
ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇＹ １９８１；３ （２）、１３３−ｆ７０）によっ
て用いられたのと同じ移植片対宿主試験で、いくつかの化合物か活性をもっこと
が見出された。
例えば、次の例で作られた化合物はまた、５０ｍｇ／ｋｇの皮膚投与後の上記抗
体試験で活性のあることが見出さ 。
れた。もし５０ｍｇ／ｋｇの用量で、下記の式で計算された０、５またはそれ以
上のファクターによる酵素結合免疫吸着剤分析（ＥＬＩＳＡ）で決定された相対
血清抗−オキサシロン抗体濃度か減少すれば、その化合物は活性かあると考えら
れた。
ここてＯ，Ｄ、（Ｃ，）はＩ／１２ｇ稀釈の対照血清の光学密度である。
０、 Ｄ、 （Ｃ，）はＩ／２５６の稀釈の対照血清の光学密度である。
０、Ｄ、（Ｔ＋）はＩ／１２８の稀釈の試験血清の光学密度である。
対照および試験血清は、０．０５％Ｖ／Ｖ Ｔｗｅｅｎ ２０ （商品名）を含
むリン酸緩衝溶液（ｐＨ７，３）で稀釈した。
上記テストにおける活性化合物：
例７７−７９．８１−１３７．１３９−１４０．１４２−１５９．１６１．１６
４．１６６−７．１６９−１９７．１９９−２４０．２４２−２５１
次の化合物は、ここに指摘したように５０＋ｎｇ／ｋｇまたはそれ以下で活性が
あり、ここに述べたのと似た方法でドロ〔１〕ベンゾピラノ（４，３−
２，３−ジヒドロ〔Ｉゴベンゾチオ
エート
２６０ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−１９１−１９３３ａ−メチル−３
−オキソ−２，３゜
−ルー８−イル２−チオネート
例 化合物名 融点（°Ｃ）
２６２ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−１３２−４３５３ａ−メチル−３
−オキソ−２，３゜
３ａ、４−テトラヒドロ〔１〕ペン
ート
２６４ ２−（２−メチルピペリジノ）エチ ２１（１−２１３ル２−（４−ク
ロロフェニル）−３
−才キソー２，３−ジヒドロ（１）
ベンゾピラノＣ４，３−ｃ）ピラゾ
ール−４−アセテート塩酸
２６５ ２−（４，５−ビス（トリフルオロ ２３５−２３８メチル）−２−ピ
リジルクー４−メ
チル（１）ベンゾピラノＣ４，３−
Ｃ〕ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
２６６ ２−（５−クロロ−２−ピリジル’） １８１−１８４２６７ シクロ
ブチルメチル２−（５−クロ １５７−１６０ロー２−ピリジル）−３−オキソ
−
例 化合物名 融点（°Ｃ）
アセテート
一クロロフェニル）（１）ベンゾビ
ー２−オキソプロピル） −２−（４
−クロロフェニル）〔１〕ベンゾピ
２７０ ２−（４−クロロフェニル）−４−１５３−１５６メチルー３−才キソ
ー２，３−ジヒ
ドロ〔１〕ベンゾピラノ Ｃ４，３−
ル）−ベンゾエート塩酸水和物
２７２２−アセトキシアセトキシエチル２１３１−（４−クロロフェニル）−３
−才
キソー２．３−ジヒドロ〔１〕ペン
２７３ ２−（４−クロロフェニル）−４−１４７−１５１メチル−３−才キソ
ー２，３−ジヒ
ドロ〔１〕ベンゾピラノ （４，３−
２７４２−（４−クロロフェニル）−４−３０５−３１０例 化合物芯 融点（
°Ｃ）
メチル−３−オキソ−２，３−ジヒ （分解）ドロ〔１〕ベンゾピラノ［４，３
−
Ｃ〕ピラゾール−８−イルグリシネ
ート（０−９）塩酸
２７５ ４−（２−オキソ−フェノキシプロ １７３−１７５ピル）−２−（４
−トリフルオロメ
チルフェニル）〔ｌ〕ペンゾチオピ
２７６４−メトキシベンジル３−オキソ−１３７−１３８２−（４−トリフルオ
ロメチルフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ〔１〕べ
２７７ ２−（５−クロロ−２−ピリジル） ２５４−２５６＝９−メトキシ−
４−メチル〔１〕
２７８ ２−（４−クロロフェニル）−４−２２１−２２３（４−メチル−スル
ホニル−２−オ
キツブチル）〔ｌ〕ベンゾピラノ
２７９ ２−（４−クロロフェニル）−４−１９２−１９３メチル−３−オキソ
−２，３−ジヒ
ドロ（１）ベンゾピラノ （４，３−
−ト
２８０ ４−（３−（４−メトキシフェニル） １８４−１８７豊 化合物芯
融１点（°Ｃ）
−２−オキソプロピル） −２−（４
−トリフルオロメチルフェニル）
（１）−ベンゾチオピラノ〔４，３
−ｃ）ピラゾール−３（２旦）−オ
ン
２８１ ２−（４−クロロフェニル）−４−１７８−１８０（３−（４−メトキ
シフェニル）−
２−オキソプロピル〕 〔１〕−ベン
２８２ ２−（３，４−ジクロロフェニル） １４１−１４２−３ａ−メチル−
３−オキソ−２゜
３．３ａ、４−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾチオピラノ 〔４，３一旦〕ピ
ラゾールー８−イル４−メトキシベ
ンゾエート
２８３ ２−（３，４−ジクロロフェニル） １８９−１９０−３ａ−メチル−
３−オキソ−２゜
３．３ａ、４−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾチオピラノ 〔４，３一旦〕ピ
ラゾールー８−イル２−フロエート
２８４ ２−（３，４−ジクロロフェニル＞ １７０−１７３−３ａ−メチル−
３−オキソ−２゜
３．３ａ、４−テトラヒドロ（１）
ベンゾチオピラノ 〔４，３一旦〕ピ
ラゾールー８−イル４−クロロベン
ゾエート
２８５ ２−（３，４−ジクロロフェニル） ９７−９９−３ａ−メチル−３−
オキソ−２゜
３．３ａ、４−テトラヒドロ（１）
例 化合物芯 融点（°Ｃ）
ラブ−ルー８−イル３−（メチルチ
オ）プロピオネート
２８６ ２−（２−チェニル）エチル３−オ １４４−１４６キソー２−（４−
トリフルオロメチ
ルフェニル）−２，３−ジヒドロ
〔１〕ベンゾチオピラノ （４，３−
Ｃ〕ピラゾール−４−アセテート
２８８ ４−（２−才キソー３−フェノキシ ２０５−２０８プロピル）−２−
（４−）リフルオ
ロメチルフェニル）〔１〕ベンゾチ
２８９２−メトキシエチル３−オキソ−２１３４−１３７−（４−トリフルオロ
メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ〔１〕ペン
２９０２−モルホリノエチル３−オキソ−１５４−１５６２−（４−４リフルオ
ロメチルフエ
ニル）−２，３−ジヒドロ〔ｌ〕−
２９１４−（３−メトキシ−２−オキツブ １４８−１５０ロピル’）−２−（
４−）リフルオロ
メチルフェニル）〔１〕ベンゾチ第
２９２ ４−Ｃ２−オキソ−３−（２−チェニ １６９−１７９ニル）プロピル
）−２−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）〔１〕べ
例 化合物芯 融点（°Ｃ）
２９３ テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−４−１７２−１７５イル３−オキソ−２
−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−２，３−
ジヒドロ〔１〕−ベンゾチオピラノ
２９４ ２−（３，４−ジクロロフェニル） １２３−１２６−３ａ−メチル−
３−オキソ−２゜
３．３ａ、４−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾチオピラノ〔４，３一旦〕ピ
ラゾール−６−イルブロピオ不−ト
２９５ ２−（３，４−ジクロロフェニル）１１３−３ａ−メチル−３−オキソ
−２゜
３．３ａ、４−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾチオピラノ 〔４，３一旦〕ピ
ラゾール−６−イルアセトキシアセ
テート
２９６ ２−（４−クロロフェニル）−４−１３５−１３８〔２−オキソ−３−
（２−チェニル）
プロピル〔ｌ〕ベンゾピラノ 〔４゜
３一旦〕ピラゾール−３（２旦）−
オン
２９７ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１６０−１６２シクロプロピル−Ｎ
−シクロプロピ
ルメチル−３−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ（１）ベンゾピラノ 〔４，３
−ｃ）ピラゾール−４−アセテート
２９８ ２−（４−クロロフェニル）−４−１６６−１６８例 化合物名 融点
（”Ｃ）
Ｃ４−Ｃ２−クロロフェニル）−２
−オキツブチル〕 〔ｌ〕ベンゾピラ
２９９ シクロブチルメチル２−（４−クロ １６４−１６６０フエニル）−６
−メドキシー３−
オキソ−２，３−ジヒドロ〔ｌ）ベ
ー６，８−ジフルオロー４−メチル
３０２ エチル４−メチル−３−オキソ−２１４６−１４７−（４−トリフルオ
ロメチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ（１）ペン
浄書（内容に変更なし）２
要 約 書
下記式Ｉ
（式中、Ｒ，からＲ１，の定義は明細書に記載された通りの意味を育する）
ゾール類は免疫調節剤として有効である。
補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成 ４年 ８月 ３
日− [It is produced by oxidizing the compound [] with, for example, 3-chloroperoxybenzoic acid. A compound of formula I represented by a compound of formula II, in which R1 represents a carboxy group, is a compound of formula [1] in which R6 represents 4-methoxybenzyloxycarbonyl, which is solvated with trifluoroacetic acid and anisole. For example, it is produced by treatment in dichloromethane. A compound of formula I represented by a compound of formula 1, in which R1° or carboxyalkylcarboxylic acid
Bonyloxy groups, such as carboxyacetoxy, have R3° of 4-methoxy.
xybenzyloxy, luponylalkyl, luponyloxy, e.g. 4-methoxybenzyloxy,
It is prepared from a compound of formula 11 representing carbonyloxycarbonylacetoxy by treatment with trifluoroacetic acid and anisole in a solvent such as dichloromethane. Compounds of formula I, represented by formula II, can be prepared by reacting a compound of formula XII or a tautomer thereof with a base such as piperidine in a suitable solvent such as ethanol.
It is manufactured as follows. Here, Rt+ represents hydrogen, or R1 represents C0R2, R2 represents hydrogen, an optionally substituted C1-4 alkyl group or benzyl group, and Rx7 represents C0 CHR,R,'. Was. A compound of formula I represented by formula III may be a compound of formula I represented by formula II, e.g.
For example, it can be produced by reduction with sodium poronohydride. Compounds of formula I, represented by formula I11 or [V, are prepared from the corresponding compounds of formula I' in a manner analogous to the preparation of compounds of formula I+ or compounds of formula II'. Compound II of formula III can be prepared by heating a compound of formula XI with hydrazine of formula
It can be produced by reaction in xylene containing a neutral organic liquid such as p-toluenesulfonic acid. Here, R3 represents hydrogen, R1 represents CHR mountain, and Ro represents C0OR*. or
represents carbamoyl and R3° represents a C3-4 alkyl group or a benzyl group. A compound of formula I, represented by formula IV, is prepared by reacting a compound of formula XIV with a compound of formula XV. Here, X represents S, R2 represents methyl, R3 represents hydrogen, and R2 and R2° are as defined. Z represents -CH=. Compounds of formula I, represented by formulas V through [X] can be prepared as described for the preparation of compounds of formulas 1 through IV above. A compound of formula Like
Alternatively, a compound of formula XV [is used in excess of the stoichiometric amount. Here, R31 represents hydrogen, a C3-4 alkyl group or a benzyl group. Compounds of formula X can be prepared by preparing compounds of formula
Manufactured by reacting with liquid. A compound of formula be done. Compounds of formula XI in which R21 represents (OQ) z and Rzs represents OQ are, for example, a) compounds of formula R, ' R, CHCX, where X is halo, and sodium alkosites of formula Na0Q; , where Q is a C3-4 alkyl group or a benzyl group,
or b) reacting a compound of formula R,' R, CHCN with an alcohol of formula QOH in the presence of an anhydrous acid such as hydrogen chloride to form a compound of formula R,' R, CH-C(=NH ) to obtain an acid salt of a compound of OQ, e.g. hydrochloride;
It is produced by further reaction with coal. Compounds of formula XI in which Ro or (SQ) z are represented and Rt2 or SQ are represented, for example, from compounds of formula R,' or a benzyl group, in the presence of a Lewis acid such as zinc chloride.
It is produced by reacting in the presence of Other compounds of formula XT are prepared by methods known to those skilled in the art. A compound of formula X1lb or a tautomer thereof can be prepared by reaction of a compound of formula Manufactured by A compound of formula For example, by reaction with an acid anhydride of the formula (R,'R,CHCO)20 or an acid nolide of the formula R,/R,CHCOCL. Compounds of formula Xr[+ in which R2 represents COR-* and Rzt represents hydrogen are salts of the corresponding acid of the compound of formula It is produced by acylation by reaction in the presence of. In the compound of formula Xl11, R26 and R27 are the same and represent C0CHR, 'R,
For example, a compound of formula acylation using an acid anhydride in the presence of a salt of the corresponding acid, e.g. the sodium salt.
Manufactured by In the compound of formula
or a tautomer thereof is a compound of formula - It is produced by reacting in a bottle. (Formula
Manufactured by heating. Here, R8° represents a C1-4 alkyl group or a benzyl group. Compounds of formula
In the presence of a group such as sodium alkoxide such as sodium methoxide, the reaction
Manufactured accordingly. Compounds of formula X[V in which R21 represents carbamoyl are prepared from compounds of formula XiV in which Ro represents cyano by methods known to those skilled in the art. Compounds of formula XV are prepared by methods known to those skilled in the art. A compound of formula
Manufactured in parallel. Here, R23 represents hydrogen. A compound of formula XV [where R21 represents hydrogen] is obtained by reacting a compound of formula XXI where R32 represents COR, and R24 represents a C+-s alkyl group with a base such as sodium hydroxide; Subsequently, dialkyl carbonates of the formula (QO), Co, where Q represents a C+-a alkyl group or a benzyl group, are prepared, for example, by treatment with dimethyl carbonate. Compounds of formula XVI in which R31 represents C1-, an alkyl group or a benzyl group include compounds of formula
by base-catalyzed alkylation or benzylation by reaction with benzyl
Manufactured by Compounds of formula XVII are prepared by reacting compounds of formula xvl with hydrazine of formula X by heating, for example from 50 to 200°C, in a suitable solvent such as toluene. If mixtures of formulas X and XVII are obtained, their breeding liquids, e.g.
They can be separated using the difference in solubility in lomethane. Compounds of formula XV[I[ to XXI] may be prepared by methods known to those skilled in the art.
can be done. Compounds of formula 1 [where R1° is R,,QC・0] are compounds of formula 11 in which RIo represents a hydroxy group, but are produced by acylation.
will be built. During the course of the acylation reaction, compounds of formula xxtt may be formed. This can be hydrolyzed to the desired compound of formula II above, for example by exposure to atmospheric moisture. The intermediate compounds of formulas X, XL X1la) and b), XI[I, XIV, XV, XVI, XV[I, All new features described herein
These compounds are claimed as a further aspect of the invention. The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Ru. The parts and percentages in the examples are by weight, and the compositions of the mixed solvents are by volume. Compound identification used elemental analysis and one or more of the following spectral techniques. Nuclear magnetic resonance, infrared and mass spectrometry. Preparation of a new compound of formula was added dropwise over 20 minutes to a stirred suspension of 60% dispersion in dry toluene (130 ml). After boiling for a further IO minutes, a solution of diethyl carbonate (15.7 ml) in dry toluene (130+nl) was added dropwise with heating over 25 minutes. The mixture was stirred and heated to reflux for 4 hours. For cooling, the reaction mixture was poured into ice-cold 2M hydrochloric acid (700 ml). The resulting solid was filtered and dissolved in 4M sodium hydroxide (325ml). The solution was washed with ether and then acidified with 5M hydrochloric acid. The obtained solid was collected by filtration, washed with water and dried to obtain 6-fluoro-4-hydroxycoumarin, m, p, 250-251''C. Preparation of a new compound of formula xlv a) Dimethyl oxalate ( 6-medoxy-4-thiochromanone (1.4 g) was added without heating to facilitate dissolution in a stirred solution of sodium (0.3 g) in methanol (10 ml). , 2 g) in methanol (6 ml) was added dropwise over 15 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then allowed to stand for 4 days. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was mixed between water and toluene. The aqueous layer was made alkaline with 2M sodium hydroxide solution and separated, acidified with 2M hydrochloric acid.The formed solid was collected by filtration and reconsolidated with methanol to give methyl 6-methoxychloride.
C-4-oxo 3-thiochromanglyoxylate, m, p, 85-89°C was obtained. b) A mixture of methyl 6-medoxy 4-year-old xo 3-thousand ochromane-glucoxylate (6.2 g) and glass powder (2.8 g) was stirred at 180°C for 30 minutes.
It was heated up. The mixture was cooled to room temperature, extracted with boiling acetone and filtered. The filtrate was evaporated and the residue was taken up in hot propan-2-ol and then filtered hot through clear tar.
Ta. The filtrate was cooled and filtered to give methyl 6-medoxy-4-oxo-3-thiochloro.
Mann-carboxylate, m, ρ, 61-65°C was obtained. C) A solution of methyl 6-medoxy 4-year-old xo-3-thio-chromancarboxylate (1.0 g) in toluene (10 ml) was stirred into a solution of sodium (0.4 g) in dry methanol (15 ml). Added. Displace the mixture for 10 minutes
After boiling at room temperature, the mixture was cooled to room temperature and methyl iodide (1 ml) was added. The mixture was boiled under reflux without stirring for 3 hours and then left at room temperature for 18 hours. The mixture was made neutral with glacial acetic acid and then evaporated under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with toluene. Wash the combined toluene extracts with saturated sodium bicarbonate solution, water, and dry.
After drying, it was distilled under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica using ethyl acetate/petroleum ether (b, p, 60-80 °C 11:4) as the mobile phase.
separated by The resulting solid was recrystallized from ethyl acetate/petroleum ether (b,p, 60-80°C) to give methyl 6-medoxy-3-methyl-4-oxo-3-thiochromancal.
Boxylate, m, p, 66-73°C was obtained. Example 3 a) A stirred mixture of 4-methoxythiophenol (20g), diethyl ethoxymethylene malonate (29.3ml) and potassium hydrogen sulphate (0.4g) was heated at 160-170°C for 2 hours. Polyphosphoric acid (152 g) was added to the reaction mixture while heating at 80-90°C for 1 hour. Pour the reaction mixture into water and
The ether extracts were combined and dried. After removing the solvent, the resulting solid
The body was recrystallized from ethyl acetate/petroleum ether (b, p, 60-80 °C) and
6-Medoxy 4-oxo-4-hydrogen-thiochromene-3-carboxylate, m, p, 102-104 °C was obtained. b) Add chlorinated steel (4 g) to a stirred mixture of 6-medoxy 4-year-old xo 4-hydrogen-thiochromene-3-carboxylate (4 g) in tetrahydrofuran (40 [[11]) at -78 °C under a nitrogen atmosphere. 150 mg) was added. A 3M solution of methylmagnesium bromide in ether (5 ml) was added slowly keeping the temperature below -65°C and the reaction mixture was then warmed to room temperature. The reaction mixture was poured into ether/2M hydrochloric acid, the aqueous layer was extracted with ether, and the ether layers were combined and dried to obtain a crude product. Silica filter using 1% methanol/dichloromethane as mobile phase.
Purification by rush chromatography provided ethyl 6-medoxy 2-methyl-4-oxo-3-thousochromancarboxylate as an oil. To a stirred solution of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (20g) in dichloromethane (220ml) was added dropwise pyridine (12g) at 0°C for 3-5 minutes. The solution was stirred for 10 min at O″C, then the temperature was kept at 0-2°C.
Incidentally, 3-methoxycarbonylpropionyl chloride (22.8 g) was added dropwise. After the addition, the mixture was stirred at 0°C for 60 minutes, then warmed to room temperature and kept at this temperature for 18 hours. The mixture was washed with IM hydrochloric acid, then water, dried and evaporated.
By reaction, methyl 4-(2,2-dimethyl-4,6-thioxo 1. 3-Dioki
A viscous oil of san-5-yl)-4-oxobutyrate was obtained.
Example 5-15
In the same manner as described in Example 4, a compound of structure xrr b was prepared in 2. 2-dimethyl-
1,3-dioxane-4,6-dione (X[X) and R1, carbonyl chloride (R,
, are limited) and are summarized in Table 1.
remarks
(1) The product was a viscous oil.
(2) After washing with hydrochloric acid and water, the solid product was collected by filtration.
(3) The reaction was conducted under a nitrogen atmosphere.
(4) The crude product was analyzed by flash chromatography using dichloromethane as the mobile phase.
It was refined in
(5) The crude product is purified by powdering with heated industrial denatured alcohol, and then purified by evaporation.
A solid product was collected.
(6) After washing with hydrochloric acid and water, the solvent was removed leaving a dark solid.
The compounds made in the above example were as follows =5 2. 2-dimethyl-5-
Phenylacetyl-1,.
3-dioxane-4,6-sion
6 2. 2-dimethyl-5-phenoquinacetyl-1゜3-dioxane-4,6
-Zion
7 5-Cyclohexylcarbonyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-
4,6-dione 8 5-cyclopropylcarbonyl-2,2-dimethyl-1,3
-Dioxane-4,6-dione 9 2. 2-dimethyl-5-(3-(4-methoxy)
Cyphenyl)propionyl)-1,3-one oxane-dimethyl-1. 3-Geo
xane-4,6-cyonyl)propionyl)-1,3-dioxane-4゜6-di
on
12 5-(2-cyclopentyl-1-hydroxyethylidene)-2,2-dimethyl
methyl-1,3-dioxoxy)ethylidene)-2,2-dimethyl-1,3-dio
xane-4,6-dione
142. 2-dimethyl-5-(3-methylthiopropionyl)-1,3-dioxy
San-4,6-dione 15 5-methoxyacetyl-2,2-dimethyl-I.
3-dioxane-4,6-dione
Propyl cyanoacetic acid (30,5 g), dry propatool (18,5 g) and dry
A stirred mixture of ether (134ml) was saturated with hydrochloric acid at O-5°C. Mixed liquid
It was warmed to room temperature and maintained at this temperature for 66 hours. Stir the residual oil after evaporation under reduced pressure,
Heat in dry propatool (180 ml) at 45-50°C for 24 hours. room
After cooling to room temperature, dry ether (200ml) was added and the mixture was filtered. under reduced pressure
The filtrate was evaporated at
(oxycarbonyl)acetate, boiling point 165-175°C (5 mmHg) was obtained.
Example 17
a) Isopropyl cyanoacetic acid (15.0 g) and dry methanol (4.2 g)
The stirred mixture was saturated with hydrochloric acid at 0-5°C. Add dry ether (70 ml) to the reaction mixture.
The solid product added to the mixture and collected by filtration was washed with ether and methylated.
Sobroboxycarponylacetimidate hydrochloride was obtained.
b) Methylisopropoxylponylacetimidate hydrochloric acid (17g) and dry solution
A mixture of tanol (52.7ml) was stirred for 30 minutes. Dry ether (290m
1) was added, stirred and heated under reflux for 18 hours. Cool the reaction mixture to O'C
, filtered, washed the filtrate with 10% sodium carbonate solution (300 ml),
(50 ml), dried, evaporated under reduced pressure and
poxycarbonyl) acetate was obtained in the form of an oil.
Example 1B
a) Drying of methylthioacetonitrile (100g) and methanol (47ml)
An ether (644ml) solution was saturated with hydrochloric acid at 0-5°C. Bring the mixture to room temperature
It was left for 6 hours.
The solid product is collected by filtration, washed with water and dried to form a sticky solid of methyl methylthioacetate.
Midate hydrochloric acid was obtained.
b) Mixture of methyl methylthioacetimidate hydrochloric acid and methanol (551 ml)
The solution was stirred at 35-45°C for 3 hours and then left at room temperature for 72 hours. Next, add the mixture
Filter and evaporate the filtrate to obtain an oil containing some solids, which is filtered through purified cotton to obtain an oil.
trimethylortho(methylthio)acetate, boiling point 96-+04°C (5 m
a+I(g) was obtained.
a) 4-hydroxy-5-methoxy-coumarin (6,5 g), 4-chloropheny
A stirred mixture of hydrazine (7.3 g) and dry toluene (66 ml) was added to the reactor.
The mixture was heated under reflux to remove the water produced during the reaction. Filter the solid material obtained by cooling.
4-(2-(4-chlorophenyl)hydrazino)-5-methoxy
- Coumarin, melting point 206-209°C was obtained.
b) 4-C2-(4-chlorophenyl)hydrazinoco-4-5-methoxykuma
Phosphorus (1.6 g), 5M aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) and industrial modified alkaline
A mixture of cole (100ml) was boiled under reflux for 4 hours. Cool and mix
Filtered. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was partitioned between dichloromethane and water.
The dichloromethane layer was separated, dried, filtered and concentrated to give 1-(4-chlorophenylene).
)-3-(2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-2-pyrazoline-5-
on, mp 185-1888) 4-hydroxy in dry toluene (82 ml)
-6-medoxycoumarin (9.2 g) and 4-chloroC phenylhydrazine (10
, 2 g) under reflux due to removal of water produced in the reaction. 5 hours plus
It was hot. Furthermore, 4-chloroC phenylhydrazine (5°Og) was added to the mixture.
was heated under reflux for a further 2 hours. Cool the mixture to room temperature and filter the resulting solids.
1-(4-chlorophenyl)-3-(2-hydroxy-5-methane)
Tokidiphenyl)-2-pyrazolin-5-one, melting point 197-203°C was obtained.
b) 1-(4-chlorophenyl')-3-(2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)
phenyl)-2-pyrazolin-5-one (5,5 g), aluminum chloride (9,3
5g) and dry xylene (66ml) were stirred and heated at 100°C for 1 hour.
. After cooling, the xylene was decanted and the residue was mixed with 2M hydrochloric acid (90 ml) and ice (2
00g) was added. After grinding, the circular particles are collected by filtration, dried, and washed with methanol.
-(4-chlorophenyl)-3-(2°5-dihydroxyphene)
)-2-pyrazolin-5-one, melting point 220-225°C (by decomposition)
Obtained.
Example 21
a) 4-hydroxy-6-medoxycoumarin (10, Og), 4-) refluor
lomethylphenylhydrazine (22.9 g), dry toluene (375 ml) and
A stirred mixture of p-toluenesulfonic acid (0.2 g) was refluxed for a total of 25 hours (the total
(intermittently stored at room temperature for 130 hours), during which time 7. After refluxing for 5 hours, p-toluene
After refluxing for 13 hours, 4-trifluorochloride was added.
Add lophenylhydrazine (5g) and 1)-)luenesulfonic acid (0.2g)
did. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered and the solids were extracted with acetonate by hot filtration.
Recrystallized from rill. The collected solids were boiled with dichloromethane and filtered under heating.
Crude 6-medquin-4-C2-(4-1-lifluoromethylphenyl)-hydra
Obtained Ginococoumarin.
b) Crude 6-medoxy 4-(2-(4-)lifluoromethylphenyl)hydra
Dinococoumarin (8.5g), 5M hydrochloric acid (8.5ml) and industrial denatured alcohol
The mixture was stirred and boiled under reflux for 29 hours. After cooling, obtain
The resulting solid material was collected by filtration and 3-(2-hydroxy-5-methoxyph)
phenyl)-1-(4-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin-5-o
A melting point of 212-216°C was obtained.
c) 3-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-1-(1-lifluorome
tylphenyl)-2-pyrazolin-5-one (2.0 g) and aqueous hydrobromic acid solution
(48%, 200ml) was refluxed for 2 hours. Heat and filter the reaction mixture.
, the collected solid was recrystallized from an industrial denatured alcohol aqueous solution, and ■-(4-trif
(fluoromethylphenyl)-3-(2,5-dihydroxyphenyl)-2-pyrazo
Rinone, melting point 253-257°C was obtained.
Example 22
a) 4-hydroxy-6-medoxycoumarin (17.1g), 4-bromophene
Stirred mixture of nylhydrazine (25,0 g) and dry toluene (160 ml)
was refluxed for 3 hours. Further, add a portion of hydrazine (25.0 g) and continue to reflux.
It lasted for 3 hours. Cool the reaction mixture to room temperature and boil the solid material collected after filtration.
The mixture was soaked in dichloromethane and filtered under heating. Concentrate the filtrate, cool and filter.
1-(4-bromophenyl)-3-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)
phenyl)-2-bilaprin-5-one, melting point 197-200°C was obtained.
b) 1-(4-bromophenyl)-3-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl
)-2-pyrazolin-5-one (5.4 g), aluminum chloride (8.2 g)
and dry xylene (60 ml) was heated in a steam bath for 5 hours, then room temperature
It was cooled to a warm temperature and left at that temperature for 18 hours.
The xylene was decanted off and the remaining gum was treated with dilute hydrochloric acid (117 ml) and ice.
The solid gum is collected by filtration and washed with water and petroleum ether (boiling point 60-80°C).
It was. The crude product was subjected to flash chromatography on silica using toluene as the mobile phase.
Purified using ene/acetic acid (9:1).
Appropriate fractions were combined, washed with water, dried, and evaporated to produce a solid material.
Recrystallized from industrial denatured alcohol solution to give ■-(4-bromophenyl')-3-
(2,5-dihydroxyphenyl)-2-pyrazolin-5-one, melting point 237-
239°C was obtained.
Example 23
a) 4-hydroxy-6-medoxycoumarin (15g), 3. 4-dichlorof
Stirring mixture of phenylhydrazine (23.8 g) and dry toluene (200 ml)
The combined solution was refluxed for 5 hours. Add an additional portion of hydrazine (12,4 g) and
Reflux was continued for an hour. Cool the reaction mixture to room temperature and filter the solid material.
1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2
-Hydroxo-5-methoxyphenyl)-2-pyrazolin-5-one, melting point 21
0-211°C was obtained.
b) 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-hydroxy-5-methoxy
Cyphenyl)-2-pyrazolin-5-one (20 g), aluminum chloride (34
A stirred mixture of g) and xylene (280ml) was heated in a steam bath for 6 hours. tree
The syrene was decanted and the remaining mixture was stirred into a mixture of ice and 1M hydrochloric acid.
I poured it in. The mixture was stirred for 1 hour, filtered and purified with 1-(3,4-dichlorophenylene).
)-3-(2,5-dihydroxyphenylene/I,)-2-pyrazolin-5-o
I got this.
Example 24
4-Hydroxycoumarin (14.3 g) and 4-hydroxycoumarin (14.3 g) in dry toluene (150 ml)
A stirred mixture of chlorophenylhydrazine (18°9g) was added by removing the water produced in the reaction.
2. under reflux by removing. Heated for 5 hours. Cool the mixture to room temperature and filter to remove solids.
Collectively, 1-(4-chlorophenyl)-3-(2-hydroxyphenyl)-2-
Pyrazolin-5-one, melting point 183-185°C was obtained.
Example 25-34
In a similar manner as described in Example 24, the compound of formula
is oxygen, R, and R31 are hydrogen, R3° is as specified) and a compound of formula XV (where
Z is made by reacting -CH=, R, is hydrogen, and R1 and R8 are as specified),
A summary is shown in Table 2 below.
remarks
(1) The solid substance collected by filtration is heated and filtered with dichloromethane, and then cooled and solidified.
The product was precipitated.
(2) The filtrate was concentrated under reduced pressure until crystals precipitated.
(3) Evaporate the dichloromethane extract to dryness.
(4) The reaction solution was cooled and the solid obtained by evaporation was heated with lolomethane.
(5) Recrystallization from acetonitrile
(6) Boil the solids collected by filtration with industrial denatured alcohol/water (31) and cool.
After cooling, it was filtered to obtain a solid.
The compounds made in the above example were as follows.
One year old
Rusu
Rin
Doro
Hido
hmm
Doro
Hmmm
Itto
Hmmm
Ichime
hmm
In a similar manner as described in Example 24, a compound of formula
is oxygen, R, and RJ+ are hydrogen, and R1° is as specified) and a compound of formula XV (this
Here, Z is made by reacting -N= and R7, R, and Rs' are as specified.
, are summarized in Table 3.
Annotation
(1) Refluxing agent for reactants
a) Ethyl acetate
b) xylene
c)) Toluene/ethyl acetate
d)) Ruen
(2) Add ethyl acetate (50-100% volume of toluene) to the refluxing mixture after 20 minutes.
Added.
(3) Recrystallized from ethanol.
(4) The reaction mixture was cooled and evaporated. Soak the obtained solid in ethyl acetate and heat
Filtered. Evaporate the filtrate and flash chromatograph the resulting oil on silica.
Purification was performed using 2% methanol/dichloromethane as the mobile phase. Fraxi
The combined solutions were evaporated and the resulting solid was recrystallized from ethyl acetate.
(5) The crude product was boiled with ethanol and filtered twice.
(6) Hydrazine (2.0 g) was added after a further 3 hours.
(7) The hot reaction mixture was decanted, concentrated, and filtered. The collected solids are diluted with diethyl ether.
2. Extracted with 5M sodium hydroxide solution. Lottery
The extracts were combined, washed with diethyl ether, and then acidified with concentrated hydrochloric acid. solid matter
was collected by filtration, washed with water and dried.
(8) After refluxing, the toluene solution was evaporated and dried. Boil the residue with dichloromethane,
The mixture was heated and filtered, and the filtrate was concentrated. Cool and filter the solid obtained by scratching.
collected.
The compounds made in the above example are as follows.
35 3-(2-hydroxyphenyl)-1-(5-trifluoromethyl-2-
pyridyl)-2-pyrazolin-5-one
36 1-(6-chloro-2-pyridyl)-3-(2-hydroxyphenyl)-
2-pyrazolin-5-one
37 1-(5-chloro-2-pyridyl)-3-(2-hydroxyphenyl)-
2-pyrazolin-5-one
38 3-(2-hydroxyphenyl)-1-(6-trifluoromethyl-2-
pyridyl)-2-pyrazolin-5-one
39 1-(4-chloro-2-pyridyl)-3-(2-hydroxyphenyl)-
2-pyrazolin-5-one
40 1-(6-chloro-5-trifluoromethyl-2-pyridyl)-3-(2
-hydroxyphenyl)-2-virapurin-5-one
41 1-(5-bromo-2-pyridyl)-3-(2-hydroxyphenyl)-
2-pyrazolin-5-one
42 1-(5-chloro-2-pyridyl)-3-(2゜6-dihydroxyphenylene
)-2-pyrazolin-5-one
43 3-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-1-(5-trifluoro
lomethyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-one
Example 44
4-Hydroxythiocoumarin (4,5 g) and 4 in dry toluene (47 ml)
- A stirred mixture of trifluoromethylphenylhydrazine (7.0 g) was placed in a nitrogen atmosphere.
4. Under reflux with air. Heated for 5 hours. After 2 hours, additional hydrazine (1.5 g) was added.
The water produced in the reaction was removed. Cool the mixture to room temperature, filter, and let the filtrate cool to room temperature.
It was stored for 18 hours.
The filtrate was evaporated and the remaining solid was dissolved in dichloromethane, washed with water, dried, concentrated and the obtained
The resulting solid was washed with dichloromethane to give 3-(2-mercaptophenyl)-1.
-(4-trifluoromethylphenyl)-2-bilapurin-5-one, melting point 16
1-164°C was obtained.
J-(4-chlorophenyl)-3-(2-hydroxyphenyl)-2-pyrazoli
-5-one (2,9 g) and tripropyl ortho(propoxycarbonyl) vinegar
A stirred mixture of acid (8.7 g) was heated to 145-150.degree. C. for 40 minutes. blend
was cooled to below 100°C and diluted with industrial denatured alcohol. Solids produced
was collected by filtration and 2-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2°3-
Dihydro (1) benzopyrano C4,3-c) pyrazole-4-acetate,
A melting point of 138-140°C was obtained.
Example 46
In the same manner as Example 45, 1-(-4-chlorophenyl'I-3-(2,5-di
Hydroxyphenyl)-2-pyrazolin-5-one (6,6 g) and trimethylol
Luso(isopropoxycarbonyl)-acetate (21,,9g) at 140°C
for 2 hours, then cooled, filtered and the resulting solid was washed with ether,
Isopropyl 2-(4-chlorophenyl)-8-hydroxy-3-oxo-2°
3-dihydro[1]benzopyrano(4,3-c)pyrazole-4-acetate,
A melting point of 224-225°C was obtained.
Example 47
1-(4-chlorophenyl)-3-(2-hydroxyphenyl)-2-pyrazoli
ion-5-one (2,9 g) and triethyl ortho(ethoxycarbonyl)acetate
(7°0 g) was heated at 130-135°C for 10 minutes, then cooled,
Diluted with ether. The resulting solid was collected by filtration and ethyl 2-(4-chloro
phenyl)-3-oxo-2,3-dihydro[1]-benzopyrano[4,-3-
C] Pyrazole-4-acetate, melting point 159-161''C was obtained.
Example 4 8-6 0
In a similar manner as described in Example 47, a compound of formula [1' (where R1 is hydrogen and R,
is ethoxycarbonyl) is the formula X (where Z is -CH=, R,' and R1 are hydrogen
hail, and X, Rt , R, and R2゜ are as specified) and tri-
It is made by reacting with ethyl ortho(ethoxycarbonyl)acetate (XI), and
A summary is shown in Table 4 below.
Notes on Table 4
(1) Heating temperature = 140-150°C
(2) After dilution with ether and filtration, the solid product was stirred with dichloromethane and filtered.
Ta. The filtrate was evaporated and the resulting solid was triturated with ether.
(3) After standing for 18 hours, add an additional portion of orthoester (5 g) and stir the mixture.
The mixture was further heated for 60 minutes. Triturate the mixture with ether and remove the solid product by filtration.
Packed.
The compounds prepared on the upper side are as follows.
to:
3-C] Pyrazole-4-acetate; xy-3-oxo-2,3-dihydro[
l] penruphenyl)-2,3-dihydro(1)benzopyrano(4,3-c)-
Pyrazole-4-acetate:
56 Ethyl 2-(4-methoxyphenyl)-3-year-old xo2. 3-dihydro [
1]-benzopyrano[4゜3]pyrazole-4-acetate: 57 ethyl
2-(4-methylphenyl)-3-oxo-2,3-dihydro[1]-benzopi
Rano [4゜3 once] Pyrazole-4-acetate: 58 Ethyl 2-(3-k)
lorophenyl)-3-oxo-2,3-dihydro[1]-benzopyrano[4゜3
Once] Pyrazole-4-acetate; 59 Ethyl 2-(4-chlorophenyl)
-9-Methoquino-3-year-old xo-2,3-dihydro (1) benzopyrano (4,3
-c) Pyrazole-4-acetate;
60 Ethyl 3-oxo-2-(4-trifluoromethylphenyl)-2,3-
Dihydro(1)benzothiopyrano(4,3-C)pyrazole-4-acetate
Examples 61-65
In a similar manner as described in Example 47, formula II' (where R6 and R8 are hydrogen)
The compound of formula X (where X is oxygen, Z is -CH=;R,' and R1 is hydrogen)
and R1゜R1 and R1゜ are as specified) and triethyl orthoacetate.
(XI) was prepared by reaction and summarized in Table 5.
Annotation
(1) Heating temperature = 140-150″C
The compound made in the above example was -xy-4-methyl[1]base.
Benzopyrano (4,3-fluoromethylphenyl)-[1) Benzopyrano 2-(4-
Chlorophenyl)-9-methoxy-4-methyl[I]benzopyrano (4,3-
c) Pyrazol-3(2dan)-one (0,5 g) and dry xylene (4,8 ml)
A mixture of aluminum chloride (0,78 g) in the solution was preheated to 100-210°C.
Placed in oil bath for 35 minutes. Cool and add 2M hydrochloric acid (10+nl) to the reaction mixture.
and added ice.
The resulting yellow solid was collected by filtration and 2-(4-chlorophenyl)-9-hydro
Roxy-4-methyl[1]benzopyrano-[4,3-C) pyrazole-3(2
H)-one, melting point 213-215°C was obtained.
Example 67
3. Solution of 4-dichlorophenylhydrazine (3.2 g) in xylene (75 ml)
Methyl 6-medoxy 3-methyl-4-xo 3-thiochromancarboxy
xylene (500 g) and p-toluenesulfonic acid (0.4 g)
) l) added to the mixture. Remove the water produced by the reaction by placing the mixture in a nitrogen atmosphere.
The mixture was boiled under reflux for 22 hours. The mixture was cooled and evaporated under reduced pressure. residue
twice by flash chromatography on silica, initially using dichloromethane as the mobile phase.
Chloromethane, then dichloromethane/petroleum ether (boiling point 40-60°C 11:
1). The obtained oil was recrystallized from propane-2-silicon to give 2-
(3,4-dichlorophenyl)-8-methoxy3a-methyl-3a,4-dihyde
B[1]Benzothiopyrano(4,3-c)-pyrazol-3-(2H)-one
, a melting temperature of 73-76°C was obtained.
Example 6g-71
In a similar manner as described in Example 67, formula 1' (where X is sulfur, Z is -CH=, R
1 is hydrogen and R, , l is 8-methoxy) is a compound of formula XIV (provided
Example of Preparation of Starting Materials) and Formula XV (where Rf' is hydrogen and R7 and
R3 is as specified) and is summarized in Table 6. Each
, 0. 4 g of p-toluenesulfonic acid was used in the reaction.
Annotation
(1) As a mobile phase, a) dichloromethane, b) dichloromethane/methanol (
99,5:0. 5) Single flash chromatographic purification step using
(2) Recrystallization from isopropyl alcohol (3) 0. 2 g p-toluene
Using Sulfonic Acid (4) The reaction mixture was filtered and the filtrate was treated as follows:
a) The solid obtained by concentration was recrystallized from methanol: or
b) The solid obtained by evaporation is recrystallized from methanol and subjected to flash chromatography.
I put it on.
The compound made on the upper side was as follows:
Ru-2-(4-trifluoromethylphenyl)-3a,4-dihydro69 2-
(4-chlorophenyl)-8-methoxy-3a-methyl-3a,4-dihydro(
1) Benzothia0 2-(4-fluorophenyl)-8-methoxy-3a-methy
Ru-3a,4-dihydro[1]benzo71 8-methoxy-4-methyl-2-(
4-)Lifluoromethylphenyl)-(1) Benzothiopyranoboron tribromide (2
(IM solution in dichloromethane) was dissolved in dry dichloromethane (80 ml), (IM solution in dichloromethane)
8-Methoquino-3a-methyl-2-(4-trifluoromethylphenylene/
L)-3a,4-dihydro(1)benzothiopyrano[4,3]pyrazole-
A mixture of 3(2)-one (4.2 g) was stirred at -70°C under a nitrogen atmosphere.
It was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Pour the reaction mixture into methanol.
(800ml) and then evaporated under reduced pressure. Dissolve the resulting oil in ethyl acetate
, washed with water and aqueous sodium bicarbonate solution (10%), and the ethyl acetate layer was dried and evaporated.
I let it emanate. The resulting solid was dissolved in ethyl acetate/petroleum ether (boiling point 40-60°C).
Recrystallized from 8-hydroxy-3a-methyl-2-(4-trifluoromethyl
phenyl)-3a,4-dihydro(1)benzothiopyrano[4,3-c)pi
Lazol-3-(2H)-one, boiling point I: 211-213°C was obtained.
Examples 73-76
In a similar manner as described in Example 72, the formula T' (where X is sulfur, Z is -CH=, R
1 is hydrogen and R3゜' is 8-hydroxy), the compound of formula I' (where
where R1゜' is an 8-methoxy-preparation example of the given starting compound)
and are summarized in Table 7. In example 76a, ~70° as shown in the table
An additional portion of boron tribromide was added to the cooled reaction mixture.
remarks
(1) An additional portion of boron tribromide (5.5 ml) was added after 18 hours. methano
The residue after treatment and recrystallization from ethyl acetate and sodium bicarbonate is
Separated by flash chromatography on silica using dichloromethane as the mobile phase.
, recrystallized from ether/petroleum ether (boiling point, 40-60″C) to obtain a solid.
Ta.
(2) An additional portion of boron tribromide (5.2 ml) was added after 2 hours.
(3) Pour the reaction mixture into methanol, filter the resulting solid, and dry to obtain the product.
I got it.
The compounds made on the upper side were as follows:
phenyl)-8-hydro5xy-3a-methyl-3a,4-dihydro[1]74
2-(4-chlorophenyl)-8-hydroxy-3a-methyl-3a,4-dihydrogen
Dolo(1)benzo75 2-(4-fluorophenyl)-8-hydroxo-3a
-Methyl-3a,4-dihydro(1)ben76 8-hydroxy-4-methyl-
2-(4-)Lifluoromethylphenyl)-(1) Benzothiopyrano(4,3-
c) Pyrazole-3(2H)-saiken:
Example 77-90
In a similar manner as described in Example 47, compounds of formula I are prepared from formula X, where X is oxygen and Z is
-N=, R1 is hydrogen and R,, R,, R,' and R3° are as specified
) and triethyl orthoacetate (XI) and are summarized in Table 8.
Ru.
remarks
(1) Heating temperature = 140-150°C
(2) Recrystallized from ethanol/dichloromethane.
(3) The crude product was purified by flash chromatography on silica.
Purified using a 4% solution of methanol in a bottle. Combine the extracts and dichloromethane
Tan/petroleum ether (boiling point 40-60 °C), then triturated with acetone and under reduced pressure
The product was obtained by drying.
(4) An additional portion of orthoacetate (7.2 ml) was added after 5 minutes. reaction mixture
The solid product from the liquor was triturated with industrial denatured alcohol.
Example 87
1-(5-chloro-2-pyridyl)-3-(
2-hydroxyphenyl)-2-pyrazolin-5-one (1,4 g) and trimethy
A stirred mixture of luortho(methylthio)acetate (2,5 ffll) was added to
Heated at 145°C for 10 minutes. It is then cooled and powdered with industrial denatured alcohol.
, 2-(5-chloro-2=pyridyl)-4-methylthiomethyl (1) benzopyra
No(4,3-c)pyrazol-3(2H)-one, melting point 217-219°C was obtained.
Ta.
Example 88
1-(5-chloro-2-pyridyl)-3 to (
2-Hydroxyphenyl)-2-bilaprin-5-one (3.0 g) and triethyl
Add a stirred mixture of luortho(ethoxycarbonyl)acetate (7.3g) to 140%
Stir at -145°C for 45 minutes, orthoester (2X3. 7g)
Additions were made after 5 and 30 minutes. The reaction mixture was cooled and triturated with ether.
The obtained solid was dissolved in methylene chloride and passed through a Florisil column.
It was eluted at The eluate was evaporated and the residue was triturated with ether and ethyl 2
-(5-chloro-2-pyridyl)-3-year-old xo-2,3-dihydro(1,1ben
Zopyrano C4,3-c] Pyrazole-4-acetate, melting point 152-154°
I got a C.
Example 89
Acetyl chloride (0.5 ml) was added to 2-(5-chloro-2-pyridyl)-9-hydro
Roxy-4-methyl[1]benzo5pyrano (4,3-c:l pyrazole-3
(2H)-one (2,0 g), dry tetrahydrofuran (30 ml) and tri-
Added dropwise to a stirred mixture of ethylamine (1.0 ml) at O''C.
Warm up, 2. Stirred for 5 hours.
The solids collected by filtration were washed with water, powdered with hot ethanol, dried, and 2-(5
-chloro-2-pyridyl)-4=methyl-3-oxo-2,3-dihydro[1]
-Benzopyrano[4,3-c)pyrazol-9-yl acetate, melting point 252-
255°C was obtained.
Example 90
Ethyl 2-(5-chloro-2-pyridyl)-3-oxo-2,3-dihydro(1
) benzopyrano(4,3-C]pyrazole-4-acetate (1,4g) and
A stirred mixture of butylmethanol (3.5 ml) was heated to 150°C for 1 hour.
. The reaction mixture was cooled to room temperature, triturated with ether, filtered to collect the solids, and purified with ether.
1 Cyclobutylmethyl 2-(5-chloro-2-pyridyl)-
3-year-old xo-2,3-dihydro[1]benzopyranoC4,3-c)-pyrazole
-4-acetate, melting point 157-160°C was obtained.
Example 91
Propyl 2-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2,3-dihydro(1) base
NzopyranoC4,3-c)pyrazole-4-acetate-) (1,9g) and 2-pipe
A mixture of lysinoethanol (6.4 ml) was stirred at 150°C for 1 hour. reaction
The mixture was cooled to room temperature and poured into water (30ml). Dichloromethane
The combined organic extracts were washed thoroughly with water, dried and evaporated. remained
The oil was dissolved in absolute alcohol and treated with ethanolic hydrogen chloride. cooling and scratching
The resulting solid was collected by filtration and dried to give 2-(4-chlorophenylene).
) = 3-year-old xo-2,3-dihydro-[1]benzopyrano(4,3-c)pyra
Sol-4-acetate hydrogen chloride, melting point 193-197 °C (by decomposition) was obtained
Ta.
Example 92-100
In a similar manner as described in Example 91, compounds of formula I are prepared from formula II' (starting ester
by reacting the compound (given) with a suitable alcohol.
It was compiled as summarized in Table 9.
remarks
(1) Conversion to free base using triethylamine and flash chromatography on silica
Using dichloromethane/methanol (9:1) as the mobile phase,
purified product
(2) After heating at 50°C for 15 minutes, the reaction mixture was mixed with dichloromethane (100
ml) and washed with water. The separated solid product was collected by filtration.
(3) The product becomes soft at 55°C.
Example 101
Ethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2゜3-dihydro[1]ben
Zopyrano (4,3-c)pyrazole-4-acetate (3,0g) and 4-meth
Kishibenge.
A mixture of alcohol (9.6 ml) was stirred at 150°C for 50 minutes. reaction mixture
Cool to room temperature, dilute with ether and filter to remove 4-methoxybenzyl 2-
(4-chlorophenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-(1)benzopyrano
-(4,3-c)pyrazole-4-acetate, melting point +52-155°C
It was.
Example +02-134
In the same manner as described in Example 101, the compound of formula I was prepared by
phenyl)-3-oxo-2°3-dihydro(1)benzopyranoC4,3-c,l
By reacting pyrazole-4-acetate (II”) with a suitable alcohol.
and are summarized in Table IO.
remarks
(1) Cooled reaction mixture knee
a) produced a solid that was collected by filtration; b)) powdered with toluene and ether
A solid substance formed.
C) Dissolved in dichloromethane, washed with water, dried and evaporated.
d) The rubber obtained by dissolving in dichloromethane, washing with water, drying and evaporation is powdered with ether.
ended;
e) A solid was obtained by pouring into water and filtration.
(2) The product is recrystallized from a) acetonitrile + b) ethyl acetate.
Ta.
(3) The reaction mixture was aN20℃, b) 150-160'CTC) 280''C
od) heated at 214°C.
(4) The crude product was purified by flash chromatography on silica (5-) with a mobile phase.
a) toluene/acetic acid (9:1): b) toluene: C) ethyl acetate
/acetic acid (9.1).
The resulting fractions were evaporated and triturated with ether to give a solid.
(5) The cooled reaction mixture was dissolved in dichloromethane and washed with water. drying, concentration
Afterwards, the mixture was dichloromethane containing increasing amounts of acetone (1 to 10%) as the mobile phase.
Purification was performed using a Florisil column using lomethane. The resulting substance is powdered with ether
and obtained the product.
(6) After cooling the reaction mixture to 90°C, a) industrial denatured alcohol, b) anhydrous
Diluted with alcohol. The product was obtained by filtration.
Example 135-141
In a similar manner as described in Example 101, the compound of formula II' (starting ester
An example of the production of alcohol is given by the reaction of a compound with a suitable alcohol.
, are summarized in Table 11.
remarks
(1) Cycle included 26 hours at reflux and 140 hours at room temperature. Al
An additional portion of cole (2 g) was added at reflux for 13 hours.
Examples 142 and 143
Ethyl 2-C4-')lorophenyl)-3-tt-so2゜3-dihydro[1]
Benzopyrano(4,3-c)pyrazole-4-acetate (2,0g), 1. 2
- ethanediolacetate (2.0 ml, 91:l mixture of mono and diacetate)
mixture). N-methylmorpholine (0.6 ml) and dry xylene (20 ml)
The mixture was heated under reflux for 6 hours. The mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was washed with silica.
By flash chromatography, toluene/acetic acid (9:1) was used as the mobile phase.
). This results in 2-acetoxyethyl 2-(4-chlorophene
xo-2,3-dihydro[1]benzopyrano[4,3136-
139°C, and 2-hydroxyethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-o
xo-2,3-dihydro[1]benzopyrano[4,3]pyrazole-4-a
Cetate (Example 143), melting point 161-162°C was obtained.
Example +44
Ethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2゜3-dihydro[1]ben
Zopyrano (4,3-c) pyrazole-4-acetate (2,0 g), 4-(2
-hydroxydiethyl)thiomorpholine (Ig), dry xylene (20 ml) and
A mixture of N-methylmorpholine (0.6 ml) containing 4A molecular sieve and
Heated at 150°C for 3 hours. Additionally, 4-(2-hydroxyethyl)thiomol
Holin (1.0 g) was added and heating continued for 1 hour. Cool the reaction mixture to room temperature
and diluted with ethyl acetate.
After decanting from molecular sieves, the solution was washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. Residual Go
The solution was dissolved in ethanol, treated with ethanolic hydrogen chloride and cooled to O'C. Living
The resulting solid was collected by filtration and dried to give 2-thiomorpholinoethyl 2-(4-k).
lorophenyl)-3-year-old xo2. 3-dihydro[1]benzopyrano (4,3-
c) 6 cases of pyrazole-4-acetate hydrogen chloride, melting point 223-226°C
+45
Ethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2゜3-dihydro[l]be
Nzopyrano (4,3-c:l pyrazole-4-acetate-1-(2,00g>
, 2-methylthioethanol (0.5 ml), N-methylmorpholine (0,
6 ml) and dry xylene (40 ml) was heated at 170°C for 5 hours.
. The mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was recrystallized twice from acetonitrile and
Tylthioethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-xo2. 3-dihydro [
1] Benzopyrano(4,3-c)pyrazole-4=acetate, melting point 113-1
14°C was obtained.
Ethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2゜3-dihydro(1)ben
Zopyrano (4,3-c)pyrazole-4-acetate (2,0g), 4,4
．． 4-1-Lifluorobutanol (1,3 g), N-methyl-morpholine (0,
6[01] and dry xylene (40 ml) was stirred and heated under reflux for 5 hours.
It was boiled. xylene (10 ml) and 4. 4. 4-) Lifluorobutanol (1,
5 g) was further added. The mixture was boiled under reflux for a further 2 hours and evaporated under reduced pressure.
did. The residual solid was recrystallized twice from acetonitrile, 4,4. 4-) Refluo
Butyl 2-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2,3-dihydro[1]ben
nzopyrano(4,3-c)pyrazole-4-acetate, melting point 114-115°
I got a C.
Example 147
Ethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2゜3-dihydro[1]ben
Zopyrano(4,3-c)pyrazole-4-acetate (2,0g), 2-cyano
Ethanol (0.4 ml), N-methylmorpholine (0.6 ml) and more
A mixture of Curasieve (20 pieces) was heated at 170° in dry xylene (40ml).
The mixture was heated at C for 5 hours. Add 2-cyanoethanol (0.4 ml) and mix.
The combined solution was stirred at 70'C for 18 hours. Evaporate the mixture under reduced pressure and transfer the remaining oil.
Purification was performed using a short Florisil column using dichloromethane as the mobile phase. what was obtained
The quality was analyzed by flash chromatography on a silica column using toluene/
Separation was performed using acetic acid (9:1). The material obtained after solvent removal is dissolved in petroleum ether.
(boiling point 60-80°C) and powdered 2-cyanoethyl 2-(4-chlorophene).
nyl)-3=oxo-2,3-dihydro[1]benzopyrano(4,3-c)pyra
Sol-4-acetate, melting point 120-122°C, was obtained.
Example 148
In a similar manner to Example 145, ethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2
,3-dihydro[1]benzopyranoC4,3-c)pyrazole-4-acetate
(2°Og), ethyl 3-hydroxypropionate (l, 2ml), N-
Mixture of methylmorpholine (0,6[111) and dry xylene (40ml)
was heated at 170°C for 6 hours and transferred by flash chromatography on silica.
The phase was treated with toluene/acetic acid (9:1) and 2-ethoxycarbonylethyl
2-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2,3-dihydro[1]benzopi
Lano (4,3-ethyl 2-(4-chlorophenyl) in a similar manner to Example 145)
-3-oxo-2,3-dihydro(1)benzopyrano(4,3-c)pyrazo
-4-acetate (1°1g), 2-phenyl-1-propazyl (0.4ml)
) and 3 g) was stirred and boiled under reflux for 15 hours, and then 2-phenyl
-1-propanol (0.2 ml) and N-methylmorpholine (0.2 ml) at 1
Added after 4 hours.
The reaction mixture was cooled, filtered and the collected solid was recrystallized from acetonitrile.
β-methylphenethyl 2-(4-chlorophenyl)-3=oxo-2,3-dihy
Doro[1]benzopyrano(4,3-c)pyrazole-4-acetate, melting point 86
-90°C was obtained.
Example 150
Ethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2゜3-dihydro[1]ben
Zopyrano(4,3-c)pyrazole-4-acet-1-(2,0g), cyclohe
xylethanol (0.7ml), N-methylmorpholine (0.6ml) and
A mixture of xylene (40 ml) was heated under reflux for 6 hours. Furthermore, cyclohexy
An additional portion of ethanol (0.7 ml) was added and heated under reflux for a further 3 hours.
The mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was recrystallized twice from acetonitrile and
lohexylethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-year-old xo-2,3-dihydro
(1)-benzopyrano(4,3-c)-pyrazole-4-acetate, - point 14
9-151"C was obtained.
Example 151
Ethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2゜3-dihydro(1)ben
Zopyrano(4,3-c)pyrazole-4-acetate (1,0g), ■-Methyl
-2-morpholinoethanol (0,8 ml) and dry toluene (IOi+1)
Stir the solution and add fresh toluene to maintain the initial volume under continuous distillation.
The mixture was heated for 9 hours. Furthermore, 1-methyl-2-morpholinoethanol (0,8
1) was added and heating/distillation continued at 7:11ff. Furthermore, 1-methyl-2-
Morpholinoethanol (0.8 ml) was added and the mixture was heated for a further 5 hours.
. The reaction mixture was cooled to O″C and the resulting solid was collected by filtration and diluted with ether.
Wash with water, dry, l-methyl-2-morpholinoethyl
)-3-oxo-2,3-dihydro[1]benzopyrano(4,3-c)pyra
Sol-4-acetate was obtained, melting point 176-179°C.
Example 152
In a similar manner to Example 151, ethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-year-old xo 2
,3-dihydro[1]benzopyrano (4,3-c:l pyrazole-4-acetyl)
tate (1°Og), (1-methyl-2-piperidyl)methanol (0.7ml
) and toluene (15 ml) after flash chromatography.
, l-methyl-2-piperidylmethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-xo
-2. 3-dihydro[1]benzopyrano(4,3-c)pyrazole-4-acete
2-morpholite, melting point 159-163°C, in absolute alcohol (50 ml).
Noethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2,3-di-4-acetate
A stirred suspension of hydrogen chloride (1.5 g) was heated to O-5°C and dissolved in sodium borohydride.
(0.6 g) was given. Furthermore, sodium borohydride (0.28 g, 0.
28g, 0. 14 g) were added after 1 hour, 3 hours, and 3.5 hours, respectively.
While stirring, the mixture was stirred at this temperature for 4 hours.
The reaction mixture was poured into water, cooled to 0-5°C and neutralized with glacial acetic acid. aqueous solution layer
Extracted with dichloromethane. The extract was washed, dried and evaporated to give 2-morpholino
-ethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-oxo-1,2,3゜4-tetrahydryl
Doro[1]-benzopyrano(4,3-c]pyrazole-4-acetate, melting point 1
Acetyl chloride (2.3 ml) and trimethylamine (1.1 ml) were heated to 25-128°C.
) in dichloromethane (75 ml) (3-hydroxypropyl 2-(4-
chlorophenyl)-3-year-old xo-2,3-dihydro[l]benzopyrano [4,
3]-pyrazole-4-acetate solution (Example 124) at 0 °C.
. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then washed, dried, filtered and the filtrate was evaporated.
Ta. The residual mixture was passed through a Florisil column using dichloromethane as the mobile phase.
did. The required fractions were collected and evaporated. The crude product was mixed with ethyl as the mobile phase.
Purified by flash chromatography on silica using acetate
.
The product was recrystallized from ethyl acetate to give 3-acetoxypropyl 2-(4-
chlorophenyl)-3-oxo-2,3-dihydro[1]benzopyrano C4,
3-c) Pyrazole-4-acetate, mp 129-131”C, was converted into ethyl 2-(
4-Chlorophenyl)-3-Ogyuso 2゜3-dihydro []] Bendibenzo (
4,3-c) Pyrazole-4-acetate (1,9 g) (Example 47), N-methyl
A stirred mixture of aniline (0.5 g) and xylene (15011) was heated under reflux for 22 hours.
heated for an hour. Furthermore, N-methylaniline (0.3 g) was added and the mixture was refluxed.
It was heated for an additional 5 hours. The mixture was cooled and the walls of the vessel were rubbed. Filter the resulting solids
It was collected and dried to give 2-(4-chlorofucetanilito, mp 200-202°).
I got a C.
Example 156-170
In a similar manner as described in Example 155, a compound of formula I was prepared with formula H' (starting ester
Table 12
It is summarized in
remarks
(1) The solid was recrystallized from acetonitrile.
(2) Evaporate the reaction mixture under reduced pressure and remove the residue from dichloromethane/industrial modified alcohol.
Recrystallized from Cole (33:1).
(3) The resulting solids were collected by filtration, then dissolved in dichloromethane and filtered.
Then, industrial denatured alcohol was added to the filtrate. Concentrate the solution under reduced pressure
, cool and collect the solids by filtration.
(4) The solid was recrystallized from acetone.
(5) The reaction mixture was evaporated and the residue was recrystallized from acetonitrile.
(6) Softened at 158°C.
Example 170
a) Propyl 2-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2,3-dihydro(1
) Benzopyrano (4,3-c)pyrazole-4-acetate (1,9g) (Example
45) and 1=piperazine ethanol (5.9 ml) was stirred and heated to 150°C.
So 1. Heated for 5 hours. Cool the mixture to room temperature, dilute with water, and dilute with dichloromethane.
Extracted. The organic extracts were collected, washed with water, dried and evaporated. Residue in ethanol
Dissolved and treated with ethanolic hydrogen chloride. Solids formed by cooling and scraping the vessel wall
The material was collected by filtration and the 2-(4-chlorophenyl-N,N-C3-(2-hyphenyl
(Droxyethyl)-3-Azapentamethylene2 3-dihydro
- [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazole-4-acetamide hydrogen chloride,
A melting point of 200-205°C (by decomposition) was obtained.
b) 2-(4-chlorophenyl)-N,N- in dichloromethane (28 ml)
[3-(2-Hydroxyethyl)-3-azapentamethylene two
．． 3-dihydro[1]henzopyranoC4,3-c)pyrazole-4=acetamide
A stirred solution of hydrogen chloride (0.7 g) was cooled to 0°C and diluted with triethylamine.
(0.42 [+11)] and then treated with acetyl chloride (0.14 ml). mixture
The solution was stirred in a water bath for 2 hours. Add more acetyl chloride (0.07ml) and mix.
The combined solution was stirred for an additional 30 minutes at 0°C and left overnight at 0°C. Wash the mixture with water,
Dry and evaporate under reduced pressure. The obtained solid was powdered with ether, and the resulting solid was
was collected by filtration and dried to give 2-+4-C2-(4-chlorophenyl)-
3-year old Kisou 2. 3-dihydroN)benzopyrano(4,3-c)-pyrazole-
4-Acetyl]piperazin-yl)ethyl acetate, melting point 162-166
°C was obtained.
Example 171
2-(4-chlorophenyl)-N,N-[3-(2-hydroxyethyl)-3-
Azapentamethylene two-year-old xo-2,3-dihydro[1]benzopyrano [
4,3 once] Pyrazole-4-acetamide hydrogen chloride (0,8 g) (Example 170a
) and dichloromethane was mixed with trimethylamine (0.5 ml) and then salted.
The mixture was treated with propionyl dichloride (0.3 ml) at 0°C. 3. Stir the reaction mixture at room temperature. 5
Stir for hours. The mixture was washed with water, dried, and evaporated under reduced pressure. The obtained solid matter is filtered.
Collected by filtration and dried, 2-+4-(2-(4-chlorophenyl)-3-year-old
Kiso 2. 3-dihydro(1)benzopyrano(4,3-c)-pyrazole-4-
Acetylcopiperazin-1-yl)ethylpropionate, melting point 173-175
``I got a C.
Example 172
Ethyl 3-oxo-2-(4-trifluoromethylphenyl)-2,3-dihyde
B []] Bendibenzolano [4,3] pyrazole-4~acetate (0,9
g) (Example 60), morpholine (0,4 ml) and dry xylene (3,5 ml)
The stirred mixture of 2. under reflux. Heated for 3 hours.
The reaction mixture was cooled to room temperature and the solid obtained by filtration was washed with xylene and ether.
After that, it was dissolved in dichloromethane. The solution was washed with water, dried, evaporated and rinsed with ether.
It was pulverized by oystering. The solid product collected by filtration is
xapentamethylene)-3-oxo-2-(4-trifluoromethylphenyl)
-2,3-dihydro[1]benzothio-pyrano[4,3-c)pyrazole-4-
Acetamide, melting point 210-212°C.
Example +73
Ethyl 3-oxo-2-(4-trifluoromethylphenyl)-2,3-dihyde
B[]]penzothiovirano(4,3-c)pyrazole-4-acetate (0,6
g), a stirred mixture of xylene (2.4 ml) was heated under reflux for 4 hours. moreover,
An additional portion of N-ethylaniline (0.1 ml) was added and the reaction mixture was stirred for a further 2 hours.
It refluxed. The reaction mixture was left at room temperature for 72 hours, and then added with N-ethylaniline (0
, 2 ml) was added and refluxed for 3 hours. Collect the solid product by filtration,
Washed with xylene and ether, N-ethyl-3-oxo-N-phenyl-2-(
4-trifluoromethylphenyl)-2,3-dihydro[1]benzothiovirano
-C4,3-c) pyrazole-4-acetamide, melting point 179-181°C was obtained
.
Example 174
l-(4-chlorophenyl)-3-(2-hydroxyphenyl)-2-pyrazoli
ion-5-one (17,0 g) and methyl 4-(2,2-dimethyl-4,6-thioxyoxychloride)
So1゜3-dioxan-5-yl)-4-oxobutyrate (30.0g) (
The mixture of Example 4) was stirred and heated under nitrogen under reflux of xylene (200 ml) for 6 hours.
It was hot. The mixture was cooled to room temperature, the solvent was removed, and the resulting solid was diluted with propane-2-
Recrystallized from methane to give methyl 5-C2-(4-chlorophenylcin-3-oxychloride)
So-2,3-dihydro[1]benzopyrano(4,3-c)-pyrazole-4-
]-4-year-old xobentanoate, melting point 142-143°C, was obtained.
Example +75-186
In a manner similar to that described in Example 174, compounds of formula
Z is -CH= and R1' and R1 are hydrogen, and R7. R* and RIG are fingers
) and a compound of formula X1lb (for the preparation of the starting compound xrrb)
Examples are given) and are summarized in Table 13.
ing:
Annotation
(1) After removing the solvent, the resulting oil was placed in a propane-2-oil. Treat the solution with charcoal
The mixture was filtered hot, and the filtrate was concentrated.
The resulting solid was collected by filtration, washed with ether, and reconstituted from the propane-2-diol.
It crystallized.
(2) Recrystallized from industrial denatured alcohol.
(3) Recrystallized from methanol.
(4) The reaction mixture was cooled and the solid product was separated by filtration.
(5) The solid material was triturated with ether, filtered, washed, and dried to yield a solid.
(6) The reaction mixture is evaporated and the solid obtained by scratching is heated in an industrial modification oven.
The product was obtained by powdering with alcohol, washing and drying.
(a) After cooling the reaction mixture to room temperature, a solid product was obtained by filtration.
(8) The reaction mixture was cooled to room temperature and maintained at this temperature for 18 hours. Tilt the solution
Afterwards, a solid product was obtained by cooling and scratching.
(9) Cooled to room temperature and maintained for 18 hours. The solids collected by filtration are heated through hot filtration.
It was recrystallized from ethyl acetate.
Example 187
2-(4-chlorophenyl)-9-hydroxy-4-methyl[1]henzovirano
(4,3-c:l pyrazol-mine (1,4 g) and dichloromethane (20
ml) of the stirred mixture in a water bath before adding methylmalonyl chloride (1.5 ml).
Cooled. Further dichloromethane (20 ml) was added and the mixture was kept at room temperature for 18 hours.
I warmed it up. The mixture was filtered and the residue was washed with dichloromethane and then water. this
The residue was recrystallized from acetonitrile to give 2-(4-chlorophenyl)-4-methyl
-3-oxo-2,3-dihydro[1]benzopyrano (4,3-cl pyrazo
R-9-ylmethylmalonate, melting point 204-206°C, was obtained.
Example 188-206
In a similar manner as described in Example 187, the compound of formula
prepared by reacting with R,7C0CI)-8-hydroxy-4-meth
and are summarized in Table 14.
Annotation
(1) The filtrate was evaporated under reduced pressure. Dissolve the residue in dichloromethane, wash with water, and dry.
It was then applied to a Florisil column. The product was obtained by elution with dichloromethane
.
(2) The reaction mixture was washed, dried and evaporated.
(3) The residue was washed, triturated with ether, and filtered to obtain a solid material.
(4) Pyridine (0.4 ml) is included in the reaction mixture depending on the starting material. filter
The solids collected by filtration were pulverized with triethylamine/water (1:6).
The product was obtained by filtration and washing with isopropanol and ether.
(5) The product obtained by evaporating the solvent was heated with boiled ethyl acetate.
.
(6) The solids collected after filtration were pulverized with water/triethylamine (6:1) and then
The product was obtained by filtration.
Example 207-220
In a similar manner as described in Example 187, compounds of formula I are prepared from formula II' (starting ester
An example of the preparation of acyl chloride (Ra1COCI) is given) and the appropriate acyl chloride (Ra1COCI)
and are summarized in Table 15.
Annotation
(1) Evaporate the reaction mixture to dryness, powder the solid with ethyl acetate, and filter.
passed. The solids collected were recrystallized from industrial denatured alcohol.
(2) The reaction mixture was washed with water and evaporated to dryness.
(3) The obtained solid was powdered with ether.
(4) Addition of acyl chloride (0.2 ml) and triethylamine (0.3 ml)
It was added after 12 hours and the reaction mixture was stirred for a further 3 hours at room temperature. reaction mixture
Washed, dried and concentrated to obtain a solid.
(5) The solid was purified by flash chromatography on silica as the mobile phase.
Purified using dichloromethane.
The product was recrystallized from ethyl acetate.
(6) Wash the solid with water-soluble trimethylamine, filter and water, isopropyl
and washed with ether.
(7) The solid product was recrystallized from ethyl acetate.
(8) The reaction mixture was filtered and the product was recrystallized from dioxane.
(9) Add ether to the reaction mixture, filter, and evaporate the filtrate to dryness for industrial modification.
Recrystallized from alcohol.
(10) The reaction mixture was washed with dilute hydrochloric acid and water, dried and evaporated.
The resulting solid was recrystallized from propan-2-ol.
(11) Recrystallized from acetonitrile.
(12) Additional amount of acyl chloride (0.6 ml) and triethylamine (0.6 ml)
was added after 20:00 lIff. The oil obtained by evaporative removal of the solvent is dichloro
The rubber obtained by dissolving in methane, washing with dilute hydrochloric acid and water, drying and evaporation is dissolved in ether.
The product was obtained by powdering.
(13) The compound softens at 129°C.
Example 221
2-(4-chlorophenyl)-8-hydroxy- in dry pyridine (58 ml)
4-Methyl[1]benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3(2H)-one (
A solution of 1,95 g) (Example 62) was stirred in a water bath and methylsuccinyl chloride (
1.6 ml). The reaction mixture was warmed to room temperature for 18 hours, then heated for an additional 2 hours.
Stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate.
The organic extracts were collected, washed with water, dried and evaporated under reduced pressure.
The residue was dissolved in dichloromethane and passed through a dry packed Florisil column.
The column was eluted with dichloromethane/acetone (99:1). Necessary flax
The solution was evaporated and the residue was triturated with ether to give 2-(4-chlorophenyl)-
4-methyl-3-year-old xo2. 3-dihydro[1)benzopyrano (4,3-c
) Methyl pyrazol-8-ylsuccinate, melting point 252-153°C, was obtained.
Example 222-225
In a similar manner as described in Example 221, the compound of formula I is prepared by preparing 2-(4-chlorophenyl
)-8-hydroxy-4-metal, R1, prepared by reaction with COCl, Table 1
It is summarized in 6. In Examples 223, 224, 225, acid chloride is further added.
and the mixture was stirred for the time indicated in the table.
2-(4-chlorophenyl)-9-hydroxy-4-methyl[1]benzopyrano
A stirred mixture of (4,3-c)pyrazole- (20 ml) was added to a stirred mixture of benzoyl chloride (0,
8ml) and stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was poured into water and filtered.
. The obtained solid was recrystallized from toluene to give 2-(4-chlorophenyl)-4
-Methyl-3-year-old xo-2,3-dihydro[l)benzopyrano[4,3-C]
Pyrazol-9-ylbenzoate, melting point 218-222°C, was obtained.
Example 227
2-(4-chlorophenyl)-8-hydroxy-4-methyl[1]benzopyrano
(4,3-c)pyrazol-3(2H)-one (Example 62) (1,5g) and pyridine
Nicotinochloride (45 ml) and triethylamine (2.55 ml)
A solution of yl hydrochloric acid (1.6 g) was stirred at room temperature for 18 hours. Leave the mixture at room temperature for 48 hours.
2-(4-chlorophenyl)-4-methyl-3-year-old
xo-2,3-dihydro[1]benzopyrano[4,3-c]pyrazole-8-
Ilnicotinate, melting point 230=235''C, was obtained.
Example 228
2-(4-chlorophenyl)-8-hydroxy-4-methyl[1]benzopyrano
C4,3-c) Pyrazole-4-methoxybenzylhydrogen malone in (18 ml)
(2.0 g) was stirred in a cold water bath. l,3-dicyclohexylka
Rubodiimide (1,6g) was applied for 5 minutes)-4methyl-3=oxo-2,3-
dihydro[1]benzopyrano[4,3-〇]pyrazol-8-yl hydrogen maloney
A melting point of 166°C was obtained.
Example 230
2-(4-chlorophenyl)-8-hydroxy-4-
Methyl(1)benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3(2H)-one (Example 6
2) (1,5g), N,N-dimethylglycine (0,78g) and dry piri
A mixture of gin (15 ml) was stirred at room temperature. 1. 3-dicyclohexylcarbo
Diimide (1°35 g) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then mixed with the mobile phase.
and chromatographed using dichloromethane/acetone (99.I).
, 2-(4-chlorophenyl)-4-methyl-3-year-old xo-2,3-dihydro(
1) Benzopyrano(4,3-c)pyrazol-8-yldimethylaminoacetic acid, fused
A point of 174-176°C was obtained.
Example 231
2-(4-chlorophenyl)-8-hydroxy-4-
Methyl[1]-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-(2H)-one (
Example 62) (1,5 g), methylthioacetic acid (0,6 ml) and dry pyridine (1
5 ml) of stirred mixture at room temperature was mixed with ■,3-dicyclohexylcarbodiimide (1
, 35g). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and the 2-(4-chlorophene
nyl)-4-methyl-3=oxo-2,3-dihydro[l]benzopyrano[4
, 3] pyrazol-8-ylmethylthioacetic acid, melting point 163-166°C was obtained.
Ta.
Example 232
Ethyl 2-(4-chlorophenyl)-8 in dry dichloromethane (60ml)
~Hydroxy-3-oxo-2゜3-dihydro[1]benzopyranoC4,3-c
l Stir the mixture of pyrazole-4-acetate (2.0 g) (Example 48) at 0°C
Then, triethylamine (1.6ml) followed by acetoxyacetylchlora.
(1.2 ml) was added. Warm the mixture to room temperature for 30 minutes, then add water
Washed, dried and evaporated. Triturate the residual solid with ether, filter and add ethyl
3,8-di(acetoxyacetoxy)-2-(4-chlorophenyl)-2,4-
dihydro[1]benzopyrano[4,3]pyrazole-4-ylideneacete
This is left in the air to be hydrolyzed and contains 1 mole of acetoxyacetic acid.
Ethyl 8-acetoxyacetoxy-2-(4-chlorophenyl)-3-year-old
-2,3-dihydro(1)benzopyrano[4,3-C)pyrazole-4-ace
Tate hemihydrate, melting point 157-160°C, was obtained.
Example 233
2-(3,4-dichlorophenyl)-8-hydroxy □-3a-methyl-3a
, 4-dihydro (1) benzothiopyrano [4,3 once] pyrazole-3 (2 times
)-one (1,50 g), (Example 73) triethylamine (0,61 ml) and
A stirred mixture of dichloromethane (30 ml) was dissolved in ethyl malonyl chloride (0.56 ml).
1). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then evaporated under reduced pressure. residue
was partitioned between ether (50ml) and water ('50ml). Separate the organic layer and add water
The layers were extracted with ether. The ether extracts were collected, dried, and evaporated to obtain a solid.
was recrystallized from ethyl acetate to give 2-(3,4-dichlorophenyl)-3a-methyl
-3-year old Kisou 2. 3. 3a,4-tetrahydro(1)benzothiopyrano (4
,3-c) Pyrazol-8-ylmalonate, melting point 139-141°C was obtained
.
Example 234-251
In a similar manner as described in Example 233, a compound of formula I is prepared from a compound of formula I' (starting
An example of the production of the compound is given) and acyl chloride R1□COCl.
, are summarized in Table 17. In each case, dichloromethane (30[+11)
used.
Notes etc.
(1) Recrystallization is: a) ether, b) ethanol, C) ethyl acetate/petroleum ether
(boiling point 60-80°C), d) methanol, e) ethyl acetate, f) isopropanol
From the tool, (2) the ether extract was evaporated and then water was added to the residue. acetic acid
After extraction with ethyl, the product was recrystallized twice from ethyl acetate.
(3) Additional equivalents of triethylamine and acyl chloride were added after 1 hour.
(4) N,N-dimethylformamide (2a+I) was first added to the reaction mixture.
Ta. Triethylamine (0.3 ml) and acetoxyacetyl chloride (0.3 ml)
A further portion of m1) was added after 16 hours.
(5) Using dichloromethane as the mobile phase, silica flash chromatography
The purified liquid of the roughy product is filled into hard gelatin capsules, and each capsule is
contains 10 mg of active compound.
Example 253
For the production of capsules, 50 parts by weight of active compound: 300 parts by weight of lactose and
3 parts by weight of magnesium stearate are mixed without agglomeration. Mixed liquid
Filled into hard gelatin capsules, each capsule contains 50 mg of active ingredient.
Example 254
Tablets are manufactured from the following ingredients:
weight ratio
Active compound 10
Lactose 190
Corn starch 22
Polyvinylpyrrolidone 10
Magnesium stearate 3
The active compound, lactose and some starch are mixed without condensation and the obtained
The resulting mixture is granulated with a solution of polyvinylpyrrolidone in ethanol. dry
Mix magnesium stearate and remaining starch into the dried granules. tablet mixture
Machine and compress to obtain: a) 10 mg bNOOmg c) 500 mg of the active compound.
Obtain tablets containing:
Example 255
Tablets are made according to the method of Example 254. Tablets contain 20% cellulose acetate phthalate.
, using 3% diethyl phthalic acid in ethanol:dichloromethane (1:1),
These are enteric-coated tablets made using conventional methods.
Example 256
In the production of crude drugs, 100 parts by weight of the active ingredient is added to semi-synthetic glycerin as the base of the crude drug.
The mixture to form the crude drug was mixed in 1300 parts by weight of 100 mg each.
Contains active ingredients.
Example 257
In the manufacture of ointments, the active ingredient is mixed into a uniform mass until the drug is evenly distributed.
match. The ointment is packaged in a brown bottle with a lid.
Active ingredient 0.1g
White soft paraffin 10g
The compounds of the invention are immunomodulators, especially immunosuppressants, and are administered at doses of 200 mg/kg or
appears to exhibit therapeutic activity at lower doses. A preferred invention compound is 50 m
It shows activity at g/kg or less. The therapeutic activity of preferred compounds of the invention is
, skin hypermechanism when the compound was administered parenterally to BAL B/c mice.
Proven by test (CH test). This test was conducted in the following manner
.
Groups of 8 female BALB/c mice ranging in weight from 16 to 24 g were used. each mouse
The abdomen of the fish was shaved, the sensitizer, 5% W/in acetone:ethanol (1:1 volume)
V4-Ethoxymethylene-2-phenyl-2-oxacillin-5-one (oxacillin-5-one)
20 μl of a solution of Chiron) was applied to the shaved area. Immediately after sensitization, follow the instructions below.
One test compound in the stocked dose was added to 1°5% V/in sterile water (100 μl).
Injected intraperitoneally as a sorbitan ester suspension of V (trade name: Tween 80)
did. 100 μl of the same suspension was injected every 24 hours for 7 days.
The amount was chosen from the following values: 50. 30. 10. 3. 1. 0. 3. 0°1. 0. 03
or 0. 01 mg/kg.
Two groups of a minimum of 8 BAL B/c 2 mice were used as controls for daily injections.
were tested at the same time as each test in the same manner as above, except that the test drug was not included in the
.
On the 7th day after sensitization, 1% W/V oxacilone solution in acetone, olive oil (3
: l volume) into one ear (administration test ear) of each test mouse and control mouse.
Applied. (In rare cases, 1. 5% W/V oxacilone acetone solution, Olly
using a more potent dose of bu oil).
After 24 hours, the thickness of the treated test ear and the thickness of the non-treated test ear of the same animal were measured using a technical screen.
with a gauge micrometer.
It was measured. The difference in thickness between the dosing device and the non-dosing ear for each animal is determined by the animal's
A measure of response to sacilone. Responses of test compound treated and control mice
A comparison of 1 to 2 indicates the efficacy of the test compound as an immunomodulator. Between treatment and control groups
, there was a statistically significant difference by Dunnetis test (p<0. 05), ear swelling
20% or more decrease in hydration or at least 3 CH tests at the same dose
(Int,
Arch, Allergy, 38. Example from p 246-259 (1970)
), the specific dose or activity of that compound was considered to be present.
Each compound of formula I shown in Table A below is used unless otherwise indicated (in the remarks column of the table below).
Reference) At least two of the three tests at 50 mg/kg were conducted at 50 B/kg.
It showed activity.
The minimum effective dose for each compound is shown in Table A. Numbers in the example (EX) column or each compound
The number next to a product indicates a step-by-step procedure for making that compound in an example.
Table A
Example: Compound name: Minimum effective dose
(mg/kg)
77 4-methyl-2-(5-t3
Lifluoromethyl-2-pi
Lysyl) [l] Benzopyra
F8 2-(5-chloro-2-bi 3
Lysyl)-4-methyl [1]
on
79 2-(6-ri4row 2-pi 5゜lysyl)-4-methyl [1]
80 4-Methyl-2-(6-trifluoromethyl-2-p
Lysyl) [l] Benzobira
81 2-(4-chloro-2-bi≦3lysyl)-4-methyl[1]
one on
83 2-(5-bromo-2-bi 5084 2-(5-chloro-2-bi 50
hmm
85 8-fluoro-4-methyl ≦50-2- (5-trifluoro
(1-methyl-2-pyridyl)
86 2-(5-chloro-2-bi 5087 2-(5-chloro-2-bi 50
88 Ethyl 2-(5-chloro-≦3(a)-t)
89 2-(5-chloro-2-bi ≦3(a)90 2-(5-chloro-2-bi ≦3(a)
5091 2-Piperidinoethyl 2-50
hydrate
92 3-(4-methyl-1-bi50perazinyl)propyl 2-
(4-chlorophenyl)-
3-oxo-2,3-dihy
dihydrate
93 2-morpholinoethyl 2-
Myhydrate
94 2-morpholinoethyl 2-
-dihydro(1)benzobi
95 2-morpholinoethyl 2-
to
96 3-morpholinopropyl 2
hydrate
97 2-morpholinoethyl 2-≦5099 2-morpholinoethyl 2-≦
501002-morpholinoethyl 2-50
101 4-Methoxybenzyl 2-≦1102 Benzyl 2-(4nichloro
≦32. 3-dihydro[1]be
to
103 Phenethyl 2-(4-chloro
lophenyl)-3-oxo
=2. 3-dihydro (1)
to
204 cyclophenyl 2-(4-
chlorophenyl)-3-years old
1052-methoxyethyl 2-
(4-chlorophenyl)-
1062-(2-chenyl)ethyl
-dihydro[]]benzopy
107 Cyclobutylmethyl 2-
(4-chlorophenyl)-
3-oxo-2,3-dihy
108 2-(2-pyridyl)ethyl 50109 cyclobutyl 2-(4-ri)
≦3-t
de
111 Tetrahydrofurfuryl 2≦3so2. 3-dihydro (1)
Benzopyrano (4,3-C)
Pyrazole-4-acete C
to
113 2-(4-methyl-5-thi≦3azolyl)ethyl 2-(4
monochlorophenyl)-3-
2,3-dihydro
1143-methoxybenzyl 2-≦31154-methylbenzyl 2-≦3
1164-Methoxyphenethyl 2≦3-(4-chlorophenyl)
1174-chlorophenethyl 2-≦3(4-chlorophenyl)-
3-year-old Kiso 2,3-Jihee
Doro [1] Benzopyrano
1182-chlorobenzyl 2-≦501193-year-old kittubutyl 2-(4≦
501202-chlorophenethyl 2- ≦ 501213-methylphenethyl 2
- ≦ 50 (4-chlorophenyl) -
122 cyclohexyl 2-(4-≦50 chlorophenyl)-3-years old
-acetate
1233-chlorobenzyl 2-≦501243-hydroxypropyl 2 5
01252-phenoxyethyl 2-≦501264-dimethylaminophene
≦ 50 chill 2-(4-talolophe
1272-acetamidoethyl 2≦501283-methylbenzyl 2-≦
501292-methylbenzyl 2- ≦ 501304-chlorobenzyl 2-
≦ 501312-methylbenzyl 2- ≦ 50132 3-(3-pyridi
) Pro ≦ 50 pills 2-(4-chlorophene)
Nyl)-3-oxo-2゜
3-dihydro (13benzo
133 α-methylphenethyl 2-≦50(4-chlorophenyl)-
3-oxo-2,a-dihi
Doro [1] Benzopyrano
134 Cyclopropylmethyl 2-≦3(4-chlorophenyl)-
3-oxo-2,3-dihy
Doro[l]benzopyrano
135 cyclobutylmethyl 3-years old ≦ 50 xo-2-(4-triflu
(oromethylphenyl) -2゜
3-dihydro[1)benzo
136 Cyclobutylmethyl 2-≦50(4-chlorophenyl)-
8-methyl-3-oxo-
2,3-dihydro[1]ben
to
137 Cyclobutylmethyl 2-≦50 (4-methoxyphenyl)
-3-year old Kisou 2. 3-ji
Hydro(1)benzopyrano
138 Cyclobutylmethyl 2-≦50(4-methylphenyl)-
3-year-old Kiso 2,3-Jihee
Doro [1] Benzopyrano
139 Cyclobutylmethyl 2-≦50(3-chlorophenyl)-
3-oxo-2,3-dihy
140 Cyclobutylmethyl 2-≦50(4-chlorophenyl)-
9-hydroxy-3-oxy
So-2,3-dihydro (1)
to
141 2-acetoxyethyl 2-≦3(4-chlorophenyl)-
3-oxo-2,3-dihy
Doro[l]benzopyrano
1422-hydroxyethyl 2-≦3(4-chlorophenyl)-
3-year old Kisou 2. 3- Jihee
Doro (1) Benzopyrano
1432-thiomorpholinoethyl ≦32-(4-chlorophenyl)
-3-oxo-2,3-di
Hydro[l]benzopyrano
(4,3-c)pyrazole
-4-acetate hydrochloric acid
1442-methylthioethyl 2-≦3145 4. 4. 4-trifluoro 5
0-butyl 2-(4-chloroph)
phenyl)-3-oxo-2゜
3-dihydro(1)benzo
1462-cyanoethyl 2-(4≦3
-chlorophenyl)-3-
Oxo-2,3-dihydro
472-Ethoxycarponyl ethyl 2-(4-chlorophene)
148 β-methylphenethyl 2-≦50(4-chlorophenyl)-
3-oxo-2,3-dihy
Doro [1] Benzopyrano
I492-chlorohexylethyl ≦32-(4-chlorophenyl)
-3-year old Kisou 2. 3-ji
Hydro(1)benzopyrano
1501-Methyl-2-morpholy 50 Noethyl 2-(4-chloro
phenyl)-3-oxo-
2,3-dihydro[1]ben
to
151 1-Methyl-2-piperidi50methyl 2-(4-chloro
phenyl)-3-oxo-
2,3-dihydro[1]-
to
1522-morpholinoethyl 2-50
(4-chlorophenyl)-
3-oxo-1,2,3゜
4-tetrahydro[1]be
to
1533-acetoxypropyl 2≦5O-(4-chlorophenyl)
-3-year old Kiso 2,3-ji
Hydro[1]penzovirano
154 2-(4-chlorophenyl)
Rito
Chiru 3-year old Kisou 2. 3
156 2-(4-chlorophenyl)
Oxo-2,3-dihydro
157 2-(4-chlorophenyl)
158 2-(4-chlorophenyl)
Chill-3-oxo-2,3
Monodihydro[1]benzopy
Virazole-4-acetami
de
Oxo-2,3-dihydro
162 2-(4-chlorophenyl)5゜3 163 2-(4-chlorophenyl
Le'I 50-2. 3-dihydro[1]
Benzopyrano [4,3-c)
Pyrazole-4-acetami
de
264 2-(4-chlorophenyl)50
165 4'-chloro-2-(4-
(chlorophenyl)-N-methane
Chill-3-year-old Kiso 2,3
3-dihydro[1]benzo
+67 2-(4-chlorophenyl)
Pyrazole-4-acetami
de
168 Methyl 4-(2-(4-k)
Dihydro (1) benzobira
Nzo Niito
Virazole-4-acetyl]
Pyrazole-4-acetyl]
piperazin-1-yl)et
Chilpropionate
-2-(4-trifluoro
methylphenyl)-2,3
de
173 Methyl 5-(2-(4-ri50rollophenyl)-3-year-old
So-2,3-dihydro [1]
Benzopyrano [4,3 once]
1-pyrazol-4-yl]
-4-oxopentanony
to
174 2-(4-chlorophenyl)50-4-(2-oxo-3-
phenylpropyl) [1]
on
175 2-(4-chlorophenyl) 3-4- (2-year-old xo 3-
phenoxyprovir) [1]
on
176 2-(4-chlorophenyl)50-4-(2-cyclohexy
(2-oxoethyl)
177 2-(4-chlorophenyl)50-4-(2-cyclopropyl
(2-oxoethyl)
178 2-(4-chlorophenyl)≦50-4-(4-(4-methoxy
Cyphenyl)-2-oxo
Butyl] [1] Benzopyra
180 2-(4-chlorophenyl) ≦ 50181 2-(4-chlorophenyl)
) ≦ 50-4- (3-cyclopliers
(2-oxopropyl)
182 2-(4-chlorophenyl) ≦ 50 propyl] [l] Benzopy
183 2-(4-chlorophenyl)≦50-4-(4-methylthio-
2-oxbutyl) [l]
on
184 2-(3,4-dichlorophene ≦ 50185 2-(4-chlorophenylene)
) ≦3(a)-4-(3-methoxy-2
-oxobrovir) [l]
186 2-(4-chlorophenyl) ≦3187 2-(4-chlorophenyl
)≦1188 2-(4-chlorophenyl)≦3(a) pyrazole-8-y
Lumet
xyacetate
189 2-(4-chlorophenyl)50-4-methyl-3-oxo
-2,3-dihydro [l]
Benzopyrano[4,3-c]
Pyrazole-8-ylsif
Lopropane carboxylate
to
190 2-(4-chlorophenyl) ≦3-4-methyl-3-oxo
-2,3-dihydro [l]
Benzopyrano (4,3-c)
Pyrazol-8-yl 1-
Adamantane Carboxylene
root
191 2-(4-chlorophenyl) 50-4-methyl-3-oxo
-2,3-dihydro(1)
Benzopyrano (4,3-c)
Pyrazol-8-yl 3-
Phenylpropionate
192 2-(4-chlorophenyl)50-4-methyl-3-oxo
-2. 3-dihydro (1)
Benzopyrano (4,3-c)
Pyrazole-8-ylfe
Nyl acetate
193 2-(4-chlorophenyl)50-4-methyl-3-oxo
-2. 3-dihydro (1)
Benzopyrano (4,3-c)
Pyrazol-8-yl 2-
Methoxybenzoate
194 2-(4-chlorogenyl)50-4-methyl-3-oxo
-2,3-dihydro CI)
Benzopyrano (4,3-c)
Pyrazol-8-yl 2-
furoate
+95 2-(4-chlorophenyl)50-4-methyl-3-oxo
-2,3-dihydro[1]
Benzopyrano (4,3-c)
Pyrazol-8-yl 2-
Cenoate
196 2-(4-chlorophenyl) ≦3-4-methyl-3-oxo
Virazol-8-ilsif
butane carboxylate
+97 2-(4-chlorophenyl) ≦ 50-4-methyl-3-oxo
=2,3-dihydro[1]
Benzopyrano C4,3-c)
Pyrazol-8-yl 2-
Methyl benzoate
198 2-(4-chlorophenyl) ≦ 50-4-methyl-3-oxo
-2,3-dihydro (1)
+99 2-(4-chlorophenyl)50-4-methyl-3-oxo
-2,3-dihydro[1]
Benzopyrano [4,3-c)
1-pyrazole-8-ilc
rotonate
200 2-(4-chlorophenyl) ≦ 50-pyrazol-8-yl 4
monomethoxybenzoate
201 2-(4-chlorophenyl) ≦ 50-4-methyl-3-oxo
-2,3-dihydro[1]
Benzopyrano (4,3-c)
-virazol-8-yl4
monomethylbenzoate
202 2-(4-chlorophenyl)50-4-methyl-3-oxo
-2,3-dihydro[1]
Benzopyrano (4,3-c)
-pyrazole-8-ylcy
clopentane carboxyle
root
203 2-(4-chlorophenyl)50-4-methyl-3-oxo
-2,3-dihydro[1]
Benzopyrano (4,3-c)
-pyrazole-8-ylcy
Chlohexane carboxylate
root
204 2-(4-chlorophenyl)50-4-methyl-3-oxo
-2,3-dihydro[1]
Pyrazol-8-yl 3-
Methyl benzoate
205 2-(4-chlorophenyl)50pyrazol-8-yliso
Nicotinate
206 Ethyl 2-(4-chlorobuty50enyl)-3-oxo-8
1 Phenylacetoxy 2゜
207 Ethyl 2-(4-chlorobuty) 50 t0. 3 methoxy harsh acid trube
root
208 2-(4-chlorophenyl)50-4-ethoxycarbonyl
sol-8-ylmethylsa
cusinate
2094-methyl-3-oxo-≦502-(4-trifluorome
tylphenyl)-2,3-
Dihydro C1) Benzopyra
ノ [4,3 once] Pillage
Ru-8-ylacetoxia
Setate
210 2-(4-bromophenyl) ≦ 50 pyrazol-8-ylace
Toxy acetate
211 2- (3,4-dichlorobu ≦50 units [1] Benzopyrano [4゜
212 2-(3,4-dichlorobu ≦50 mouths (1) Benzopyrano [4゜
213 2-(3,4-dichlorobu 50 mouths (1) Benzopyrano [4゜
3-c]-pyrazole-8
-ylacetoxyacetate
to
214 2-(3,4-dichloroph) ≦ 50 mouths (1) Benzopyrano [4°
215 2-(4-chlorophenyl) 50-4-methyl-3-oxo
-2. 3-dihydro (1)
Benzopyrano [4,3-c)
One pyrazole-9-ilme
Toxy acetate 220
216 Cyclobutylmethyl 9-a ≦ 50 Setoxyacetoxy-2-
217 Cyclobutylmethyl 8-a ≦ 50 Setoxyacetoxy-2-
Doro(1)-benzopyrano 222
Things, 0. 35 acetoxyacetic acid
Turbate
218 Isopropyl 8-acetoxy ≦ 50 diacetoxy-2-(4-
Chlorophenyl)-3-o 223
xo-2,3-dihydro
(1)-Benzopyrano [4゜
Special table 15-505180 (sl)
0. 5 Acetoxyacetic acid trube
root
2-(4-chlorophenyl) ≦3
2-(4-chlorophenyl) ≦ 1
2-(4-chlorophenyl) ≦ 1
Pyrazol-8-ylacetate
Toxy acetate
2-(4-chlorophenyl) 3
Pyrazol-8-yl 3-
(Methylthio)propione
root
2-(4-chlorophenyl)50
-4-methyl-3-oxo
-2,3-dihydro (1)
Benzopyrano (4,’3-C)
225 2-(4-chlorophenyl)50pyrazol-9-ylben
zoate
226 2-(4-chlorophenyl)50pyrazole-8-ylnico
Chinate
227 2-(4-chlorophenyl)50pyrazol-8-yl 4-
Methoxybenzyl maloney
to
228 2-(4-chlorophenyl)50pyrazol-8-ylhy
2-(4-chlorophenyl) ≦3
230 2-(4-chlorophenyl)50 pyrazol-8-yl(methyl
tohemihydrate acetoxy vinegar
4-tetrahydro[1]be
2-(3,4-dichloroph ≦3
enyl)-3a-methyl-
3-oxo-2,3,3a.
4-tetrahydro[1]be
nzothiopyrano(4,3-
2342-(3,4-dichloroph≦3enyl)-3a-methyl-
3-oxo-2,3,3a.
4-tetrahydro[1]be
nzothiopyrano[4,3-
2352-(3,4-dichloroph≦3enyl)-3a-methyl-
3-year old Kisou 2. 3. 3a.
4-tetrahydro(1)be
nzothiopyrano(4,3-
2362-(3,4-dichlorophenyl)-3a-methyl-
3-oxo-2,3,3a.
4-tetrahydro[1]be
nzothiopyrano(4,3-
2372-(3,4-dichlorophenyl)-3a-methyl-
3-year-old Kiso 2,3. 3a.
4-tetrahydro[1]be
nzothiopyrano(4,3-
2382-(3,4-dichloroph≦50enyl)-3a-methyl-
3-year old Kisou 2. 3. 3a.
4-tetrahydro[1]be
239 2-(3,4-dichloroph≦50enyl)-3a-methyl-
3-oxo-2,3,3a.
4-tetrahydro(1)be
nzothiopyrano C4,3-
2402-(3,4-dichloroph 50 mouths (1) Benzothiopyrano
(4,3-c)pyrazole
-8-ylacetoxyacetate
tate
241 3 a-methyl-3-oxo ≦ 50-2- (4-) refluoro
methylphenyl)-2,3゜
3a,4-tetrahydro
-8-ylacetoxyacetate
tate
242 2-(4-chlorophenyl) ≦ 50 trahydro[1]benzothi
Opilano [4,3 once] Pi
244 Ethyl 2-(4-fluoro≦50 phenyl)-3a-methyl
-3-oxo-2,3,3a.
4-tetrahydro[1]be
245 3 a-Methyl-3-oxo ≦3-2- (4-trifluoro
methylphenyl)-2,3゜
246 2-(4-fluorophenyl 50l)-3a-methyl-3-
Talented 2. 3. 3a, 4
-tetrahydro(1)ben
Dithiopyrano [4,3 once]
Pyrazol-8-ylmeth
xyacetate
247 2-(4-chlorophenyl) ≦ 50248 Ethyl 3a-methyl
3-
Oxo-2-(4-) riff
fluoromethylphenyl)-
to
2494-methyl-3-oxo-≦502-(4-trifluoromethane)
tylphenyl)-2,3-
dihydro[1]benzothio
Pyrano (4,3-c) flyer
pool-8-ylacetoki
cyacetate
250 Ethyl 4-methyl-3-o ≦ 50 xo-2-(4-triflu
(oromethylphenyl) -2゜
3-dihydro(1)benzo
Thiopyrano C4,3-c)
Pyrazole-8-ylmalo
Nate
remarks:
(a) The compound of the invention was active in each of the two tests at 3 mg/kg.
In addition, it has shown activity in various other inviva screens, and has been shown to be an immune-111 moderator.
In particular, the compounds are utilized in suppressing immune responses. Administration of the compound is
Administered orally or parenterally. The above-mentioned oxacillone antibody was tested to determine changes in the amount of anti-oxacillone antibodies.
Analysis of serum collected at the end of the sacilon skin hypersensitization test (CH test)
Tests to determine the efficacy of primordial immunity, as well as
lli C, Kipilman CT and Sa+ith Y, (Immuno
Pharma-cologY 1981; 3 (2), 133-f70)
In the same graft-versus-host test used in the
was discovered.
For example, the compound made in the following example also showed the above anti-inflammatory properties after dermal administration at 50 mg/kg.
It was found to be active in physical tests.
It was. At a dose of 50 mg/kg, if the
Relative as determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) according to the factors above.
The compound is considered active if the serum anti-oxacillone antibody concentration decreases.
It was.
where O, D, (C,) are the optical densities of control serum diluted I/12 g.
0, D, (C,) is the optical density of the control serum at a dilution of I/256.
0, D, (T+) is the optical density of the test serum at a dilution of 1/128.
Control and test sera were 0. Contains 05% V/V Tween 20 (product name)
The solution was diluted with a phosphate buffer solution (pH 7.3).
Active compounds in the above tests:
Examples 77-79. 81-137. 139-140. 142-159. 161. 16
4. 166-7. 169-197. 199-240. 242-251
The following compounds are active at 50+ng/kg or less as indicated herein:
Yes, and doro[1]benzopyrano (4,3-
2,3-dihydro[Igobenzothio
Eight
260 2-(3,4-dichlorophenyl)-191-1933a-methyl-3
-Oxo-2,3゜
-R-8-yl 2-thionate
Example Compound name Melting point (°C)
262 2-(3,4-dichlorophenyl)-132-4353a-methyl-3
-Oxo-2,3゜
3a,4-tetrahydro[1] pen
root
264 2-(2-methylpiperidino)ethyl 21(1-213l 2-(4-k)
lorophenyl)-3
-Sakiso-2,3-dihydro(1)
benzopyranoC4,3-c)pyrazo
alcohol-4-acetate hydrochloride
265 2-(4,5-bis(trifluoro235-238methyl)-2-pi
Ridil Ku 4-me
Chil (1) Benzopyrano C4,3-
C] Pyrazol-3(2H)-one
266 2-(5-chloro-2-pyridyl') 181-184267 cyclo
Butylmethyl 2-(5-chloro 157-160 rho-2-pyridyl)-3-oxo
−
Example Compound name Melting point (°C)
acetate
monochlorophenyl) (1) benzobyl
-2-oxopropyl) -2-(4
-chlorophenyl) [1] benzopi
270 2-(4-chlorophenyl)-4-153-156 methyl-3-year-old xo
-2,3-jihi
Doro [1] Benzopyrano C4,3-
Benzoate hydrochloride hydrate
2722-acetoxyacetoxyethyl 2131-(4-chlorophenyl)-3
-talent
Kiso 2. 3-dihydro[1] pen
273 2-(4-chlorophenyl)-4-147-151 methyl-3-year-old xo
-2,3-jihi
Doro [1] Benzopyrano (4,3-
2742-(4-chlorophenyl)-4-305-310 Example Compound core Melting point (
°C)
Methyl-3-oxo-2,3-dihydro (decomposition) Doro[1]benzopyrano[4,3
−
C] Pyrazol-8-ylglycine
salt (0-9) hydrochloric acid
275 4-(2-oxo-phenoxypro 173-175 pyru)-2-(4
-trifluorome
tylphenyl) [l] penzothiopi
2764-Methoxybenzyl 3-oxo-137-1382-(4-trifluoro
Lomethylphene
Nyl)-2,3-dihydro[1]be
277 2-(5-chloro-2-pyridyl) 254-256=9-methoxy-
4-methyl [1]
278 2-(4-chlorophenyl)-4-221-223(4-methyl-sul
Honyl-2-o
Butyl) [l] Benzopyrano
279 2-(4-chlorophenyl)-4-192-193methyl-3-oxo
-2,3-jihi
Doro (1) Benzopyrano (4,3-
-
280 4-(3-(4-methoxyphenyl) 184-187 Compound core
Melting point (°C)
-2-oxopropyl) -2-(4
-trifluoromethylphenyl)
(1)-Benzothiopyrano [4,3
-c) Pyrazole-3(2dan)-o
hmm
281 2-(4-chlorophenyl)-4-178-180(3-(4-methoxy)
Cyphenyl)-
2-oxopropyl] [1]-ben
282 2-(3,4-dichlorophenyl) 141-142-3a-methyl-
3-oxo-2゜
3. 3a,4-tetrahydro[1]
Benzothiopyrano [4,3 once] Pi
Lazol-8-yl 4-methoxybe
Inzoate
283 2-(3,4-dichlorophenyl) 189-190-3a-methyl-
3-oxo-2゜
3. 3a,4-tetrahydro[1]
Benzothiopyrano [4,3 once] Pi
Lazol-8-yl 2-furoate
284 2-(3,4-dichlorophenyl>170-173-3a-methyl-
3-oxo-2゜
3. 3a,4-tetrahydro (1)
Benzothiopyrano [4,3 once] Pi
Lazol-8-yl 4-chloroben
zoate
285 2-(3,4-dichlorophenyl) 97-99-3a-methyl-3-
Oxo-2゜
3. 3a,4-tetrahydro(1)
Example Compound core Melting point (°C)
Lab-ru-8-yl 3-(methylthi
e) Propionate
286 2-(2-chenyl)ethyl 3-o 144-146 xo 2-(4-
trifluoromethi
(ruphenyl)-2,3-dihydro
[1] Benzothiopyrano (4,3-
C] Pyrazole-4-acetate
288 4-(2-year old xo-3-phenoxy 205-208 propyl)-2-
(4-) Refluo
(romethylphenyl) [1] benzothi
2892-Methoxyethyl 3-oxo-2134-137-(4-trifluoro
methylpheni
)-2,3-dihydro[1] pen
2902-morpholinoethyl 3-oxo-154-1562-(4-4 refluor
Romethylfeu
nyl)-2,3-dihydro[l]-
2914-(3-methoxy-2-ocitub 148-150 lopyl')-2-(
4-) Refluoro
methylphenyl) [1] benzothi
292 4-C2-oxo-3-(2-cheni 169-179yl)propyl
)-2-(4-tri
Fluoromethylphenyl) [1]
Example Compound core Melting point (°C)
293 Tetrahydro-2H-bilan-4-172-175yl 3-oxo-2
-(4-triff
(fluoromethylphenyl)-2,3-
dihydro[1]-benzothiopyrano
294 2-(3,4-dichlorophenyl) 123-126-3a-methyl-
3-oxo-2゜
3. 3a,4-tetrahydro[1]
Benzothiopyrano [4,3]pi
Lazol-6-ylbropiiotinate
295 2-(3,4-dichlorophenyl)113-3a-methyl-3-oxo
-2゜
3. 3a,4-tetrahydro[1]
Benzothiopyrano [4,3 once] Pi
Lazol-6-ylacetoxyacetate
tate
296 2-(4-chlorophenyl)-4-135-138[2-oxo-3-
(2-chenyl)
Propyl [l] benzopyrano [4゜
3 Once] Pyrazole-3(2 Dan)-
on
297 2-(4-chlorophenyl)-N-160-162cyclopropyl-N
-cyclopropylene
methyl-3-oxo-2,3-di
Hydro(1)benzopyrano [4,3
-c) Pyrazole-4-acetate
298 2-(4-chlorophenyl)-4-166-168 Example Compound name Melting point
(”C)
C4-C2-chlorophenyl)-2
-Oxitubutyl 〔l〕Benzopyra
299 cyclobutylmethyl 2-(4-chloro 164-1660 phenyl)-6
-Medoxy 3-
Oxo-2,3-dihydro[l]be
-6,8-difluoro-4-methyl
302 Ethyl 4-methyl-3-oxo-2146-147-(4-trifluoro
lomethylpheni
)-2,3-dihydro(1)pen
Engraving (no changes in content) 2
Summary book
The following formula I
(In the formula, the definitions of R to R1 have the same meanings as stated in the specification.)
Sols are effective as immunomodulators.
Copy and translation of amendment) Submission (Article 184-8 of the Patent Law) August 3, 1992
日－