【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
トリシクロ化合物
本発明は、薬理活性をもつ新規トリシクロ化合物、その製法およびそれを含む医
薬組成物に関する。
より詳しくは、免疫抑制活性、抗菌活性等の薬理学的活性をもつ新規トリシクロ
化合物、その製法、それを含む医薬組成物および薬としてのその用途に関する。
すなわち、本発明の１つの目的は、免疫抑制剤および抗菌剤として有用な新規ト
リシクロ化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、合成方法による該トリシクロ化合物の製法を提供すること
である。
本発明のさらなる目的は、有効成分として該トリシクロ化合物を含む医薬組成物
を提供することである。
本発明のさらにさらなる目的は、移植による拒絶反応、骨髄移植による移植片対
宿主疾患、自己免疫疾患等の免疫媒介疾患、さらに感染症を治療および予防する
医薬としての該トリシクロ化合物の用途を提供することである。
ヨーロッパ特許出願第１８４１６２号（Ｍ沢薬品工業株式会社）は、ストレブト
ミセスツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ
）Ｎｏ、９９９３ （ＦＥＲＭ ＢＰ−９２７）およびストレブトミセスハイグ
ロスコピカスサブスベシースヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅ ｔｏｍｙｃｅｓ ｈ
ｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ ５ｕｂｓｐ、 ｙａｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）Ｎ
ｏ、７２３８ （ＦＥＲＭ ＢＰ−９２８）のような、ストレプトミセス属に属
する微生物から単離された数多くの大環状化合物を開示している。このようなマ
クロライドは、特にＦＲ−９００５０６、ＦＲ−９００５２０，ＰＲ−９００５
２３およびＰＲ−９００５２５として番号がつけられている。それらの誘導体の
うち、いくつかの製法も記載されている。
また、国際特許出願ＷＯ３９１０５３０４、ヨーロッパ特許出願第３５３６７８
号、３４９０４９号、３４９０６１号、３５６３９９号、４０２９３１号、その
他の明細書にも数多くの大環状免疫抑制化合物か開示されている。
我々は、今、先に開示された化合物を超えた、特定の有利な特性をもつ新規な化
合物群を発見した。
すなわち、我々は本発明ＩＦよって下記の式で表される新しい化合物を提供する
。
（式中、Ｒ１は水素、ｌまたはそれ以上の水酸基をもっていてもよい低級アルキ
ルあるいは適切な置換基をもっていてもよいアリール、Ｒ２は水素、水酸基ある
いは保護された水酸基、Ｒ３はメチル、エチル、プロピルあるいはアリル、Ｒ４
は水酸基あるいはアルコキシ、
Ｒ５は才牛゛人 （Ｈ，ＯＨ）あるいは（Ｈ、アルコキシ）、Ｘはオキソあるい
は（Ｈ，ＯＨ）、
ｎは１あるいは２の整数、および
直線および点線の記号は単結合あるいは二重結合を表す）本発明のトリシクロ化
合物（１）には、■またはそれ以上の配座、あるいは不斉炭素および二重結合に
起刀した光学および幾何異性体のような立方異性体のベアか存在しうることが了
解されるであろうし、そのような異性体も本発明の範囲に含まれる。
本発明によると、目的のトリシクロ化合物（１）は下記の方法によって製造する
ことかできる。
方法ｌ
あるいは水酸基におけるその反応性誘導体、あるいはその塩あるいはその塩。
方法２
あるいはその塩
あるいはその塩。
（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’ＳＸおよびｎはそれぞれ前記と同し）前
記定義の詳細およびそれらの好ましい態様を以下に詳しく説明する。
本明細蓄で使用される「低級」は特に示唆しないかぎり１〜６の炭素数のものを
意味する。
「アルコキシ」および「１またはそれ以上の水酸基を含んでいてもよい低級アル
キル」中の適切なアルキル部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘギシル等のような直鎖あるいは分岐状
の低級アルキルがある。特に、好ましい「アルコキシ」はメトキシであり、好ま
しいｒｌまたはそれ以上の水酸基を含んでいてもよい低級アルキルノはプロピル
あるいは２−ヒドロキシプロピルおよび２．３−ジヒドロキシプロピルのような
１つまたは２つの水酸基をもつプロピルである。
適切な、「適切な置換基を含んでいてもよいアリール」には、フェニル、トリル
、キシリル、メシチル、ナフチル等が含まれる。これらは、ハロゲン（たとえば
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウト）のような適切な置換基を含んでいてもよい
。
「保護された水酸基」中の適切な水酸基の保護基は、ｒＲ’ ＮＨＣＯ−Ｊ基（
式中、Ｒ“はＲ１て定義されたものと同じ）をはじめとする通常のものである。
本発明のトリシクロ化合物（１）の製法を以下詳細に説明する。
導体あるいはその塩にｒＲ’ ＮＨＣＯ−Ｊ基を導入することによって製造する
ことができる。
この反応で使用される、適切なｒＲ’ ＮＨＣＯ−Ｊ基導入剤は、カルバミン酸
、およびそれらの反応性誘導体、たとえば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、
活性エステル、イソシアネート等のような通常のものでよい。そのような反応性
誘導体の好ましい例として、酸塩化物、酸臭化物、酸無水物と置換リン酸（たと
えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン
酸、ハロゲン化リン酸等）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、千オ硫酸、硫酸、ア
ルキルカーボネート（たとえば、炭酸メチル、炭酸エチル、炭酸プロピル等）、
脂肪族カルボン酸（たとえば、ビバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エ
チル酪酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）あるいは芳香族カルボン酸（
たとえば、安息香酸等）のような酸との混合物、酸無水物（ｓｙｍｒｎ、ｅｔｒ
ｉｃａｌａｃｉｄ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、イミダゾール、４−置換イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールのようなイミノ官能
基を含む複素環化合物との活性酸アミド、活性エステル（たとえば、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルア
ゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル
、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジニルエステル、８゛−キノリルチオエステル、あるいはＮ、 Ｎ−
ジメチルヒドロキシルアミン、ｌ−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ｌ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾールのようなＮ−
ヒドロキシ化合物とのエステル等）、イソシアネート等が挙げられる。
このように定義された、ｒＲ’ ＮＨＣＯ−Ｊ導入剤の好ましい態様は、下記の
化学式によって表される。
Ｒ’ −Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ｒｌｌａ）
（式中、Ｒ１は前記と同じ。好ましくは、適切な置換基をもっていてもよいアリ
ール）および
Ｒ’ ＮＨ＊ （ＩＩＩｌ＋）
（式中、Ｒ１は前記と同じ。好ましくは、水素あるいは１またはそれ以上の水酸
基をもっていてもよい低級アルキル）
化合物（Ｉ Ｉ）の水酸基におけるその適切な反応性誘導体とは、前記した活性
エステルのような、水酸基をｒＲ’ ＮＨＣＯＯ−Ｊに置き換えることができる
通常のものである。
この反応において、化合物（Ｉ＋）が活性エステルの形で使われる場合は、導入
剤として化合物（ＩＬＩｂ）を使うことが好ましい。
反応は、アルカリ金属（たとえばリチウム、ナトｌム、カリウム等）、アルカリ
土類金＠（たとえばカルシウム等）、アルカリ金属水素化物（たとえば、水素化
ナトリウム等）、アルカリ土類金属水素化物（たとえば、水素化カルシウム等）
、アルカリ金属水酸化物（たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、
アルカリ金属炭酸塩（たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ
金属炭酸水素塩（たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力＋７ｓ７ム等）、
アルカリ金属アルコキシド（たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属アルカン酸（たとえば、酢
酸ナトリウム等）、トリアルキルアミン（たとえば、トリエチルアミン等）、ピ
リジン化合物（たとえば、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン等）、キノリン等のような有機あるいは無機塩基の存在下で行
うことが好ましい。
反応は普通、水、アセトン、ジクロロメタン、アルコール（たとえばメタノール
、エタノール等）、テトラヒドロフラン、ピリジン、ベンゼン、Ｎ、 Ｎ−ジメ
チルフォルムアミド等、あるいはこれらの混合物のような、反応に悪影響を与え
ない通常の溶剤中で行われる。さらに、塩基やＲＩ ＮＨＣＯ−基導入剤が液状
である場合は、それを溶剤として使用することができる。
反応温度は決定的でなく、反応は、普通、冷却下から加熱下までで行われる。
この方法は、反応中に化合物（
tricyclo compound
The present invention provides a novel tricyclo compound with pharmacological activity, a method for producing the same, and a pharmaceutical product containing the same.
Relating to pharmaceutical compositions.
More specifically, we will discuss new tricyclos with pharmacological activities such as immunosuppressive activity and antibacterial activity.
It relates to compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as medicines.
That is, one object of the present invention is to develop novel compounds useful as immunosuppressants and antibacterial agents.
An object of the present invention is to provide a lycyclo compound.
Another object of the present invention is to provide a method for producing the tricyclo compound by a synthetic method.
It is.
A further object of the invention is a pharmaceutical composition comprising said tricyclo compound as an active ingredient.
The goal is to provide the following.
A still further object of the present invention is to reduce rejection caused by transplantation, graft damage caused by bone marrow transplantation.
Treating and preventing host diseases, immune-mediated diseases such as autoimmune diseases, as well as infectious diseases
The object of the present invention is to provide a use of the tricyclo compound as a medicine.
European Patent Application No. 184162 (M-Zawa Pharmaceutical Co., Ltd.)
Streptomyces tsukubaensis
) No. 9993 (FERM BP-927) and Strebtomyces haig
Stre tomyces h
ygroscopicus 5ubsp, yakushimaensis) N
belonging to the genus Streptomyces, such as O, 7238 (FERM BP-928)
discloses a number of macrocyclic compounds isolated from microorganisms that Ma like this
Chloride is particularly FR-900506, FR-900520, PR-9005
23 and numbered as PR-900525. of those derivatives
Some of the manufacturing methods are also described.
In addition, International Patent Application WO39105304, European Patent Application No. 353678
No. 349049, No. 349061, No. 356399, No. 402931,
A number of macrocyclic immunosuppressive compounds have also been disclosed in other specifications.
We now have novel compounds with certain advantageous properties over previously disclosed compounds.
A compound group was discovered.
That is, we provide a new compound represented by the following formula by the present invention IF.
.
(In the formula, R1 is hydrogen, lower alkyl which may have 1 or more hydroxyl groups)
or aryl which may have a suitable substituent, R2 is hydrogen, hydroxyl group
or protected hydroxyl group, R3 is methyl, ethyl, propyl or allyl, R4
is hydroxyl group or alkoxy,
R5 is a talented person (H, OH) or (H, alkoxy), X is oxo or
is (H,OH),
n is an integer of 1 or 2, and
(Straight line and dotted line symbols represent single or double bonds) Tricyclolation of the present invention
Compound (1) has ■ or higher conformations, or asymmetric carbons and double bonds.
It is recognized that bare cubic isomers, such as optical and geometric isomers, can exist.
and such isomers are also included within the scope of the present invention.
According to the present invention, the target tricyclo compound (1) is produced by the following method.
I can do it.
Method l
or a reactive derivative thereof in the hydroxyl group, or a salt thereof or a salt thereof.
Method 2
Or the salt
Or its salt.
(In the formula, R', R'', R', R', R'SX and n are respectively the same as above)
The details of the above definitions and their preferred embodiments are explained in detail below.
"Lower" as used in this specification refers to those with a carbon number of 1 to 6 unless otherwise specified.
means.
"Alkoxy" and "lower alkyl which may contain one or more hydroxyl groups"
Suitable alkyl moieties include methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
Straight chain or branched such as pill, butyl, isobutyl, pentyl, hegysyl, etc.
There are lower alkyls. In particular, preferred "alkoxy" is methoxy;
Lower alkyl, which may contain a hydroxyl group of 1 or more, is propyl.
or such as 2-hydroxypropyl and 2,3-dihydroxypropyl
Propyl with one or two hydroxyl groups.
Suitable "aryl optionally containing suitable substituents" include phenyl, tolyl,
, xylyl, mesityl, naphthyl, etc. These include halogens (e.g.
may contain suitable substituents such as fluoro, chloro, bromo, iodo)
.
A suitable hydroxyl protecting group in the “protected hydroxyl group” is rR’ NHCO-J group (
In the formula, R" is a usual value including R1 (same as defined as R1).
The method for producing the tricyclo compound (1) of the present invention will be explained in detail below.
Manufactured by introducing rR' NHCO-J group into a conductor or its salt
be able to.
A suitable rR' NHCO-J group-introducing agent used in this reaction is carbamic acid
, and their reactive derivatives, such as acid halides, acid anhydrides, activated amides,
Common ones such as active esters, isocyanates, etc. may be used. such reactivity
Preferred examples of derivatives include acid chlorides, acid bromides, acid anhydrides and substituted phosphoric acids (and
For example, dialkyl phosphate, phenyl phosphate, diphenyl phosphate, dibenzyl phosphate
acid, halogenated phosphoric acid, etc.), dialkyl phosphorous acid, sulfurous acid, 1,000 sulfuric acid, sulfuric acid,
carbonate (e.g. methyl carbonate, ethyl carbonate, propyl carbonate, etc.),
Aliphatic carboxylic acids (e.g. bivaric acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethyl
tylbutyric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) or aromatic carboxylic acids (
For example, mixtures with acids such as benzoic acid, acid anhydrides (symrn, etr.
icalacid anhydride), imidazole, 4-substituted imidazole
imino functionalities such as dimethyl pyrazole, triazole and tetrazole
active acid amides, active esters (e.g. p-nitro-containing heterocyclic compounds)
Phenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester
Stell, pentachlorophenyl ester, mesyl phenyl ester, phenyl ester
Zophenyl ester, phenylthioester, p-nitrophenylthioester
, p-cresyl thioester, carboxymethyl thioester, pyridyl ester
N, N-
Dimethylhydroxylamine, l-hydroxy-2-(IH)-pyridone, N-
Hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, l-hydroxyben
N- such as zotriazole, 1-hydroxy-6-chlorobenzotriazole
esters with hydroxy compounds, etc.), isocyanates, and the like.
Preferred embodiments of the rR' NHCO-J introduction agent defined in this way are as follows:
Represented by a chemical formula.
R’-N=C=O(rlla)
(In the formula, R1 is the same as above. Preferably, aryl which may have an appropriate substituent
) and
R' NH* (IIIl+)
(In the formula, R1 is the same as above. Preferably, hydrogen or one or more hydroxyl
(lower alkyl which may have a group)
Suitable reactive derivatives of compound (II) at the hydroxyl group have the above-mentioned activity.
Like ester, the hydroxyl group can be replaced with rR’ NHCOO-J
It's normal.
In this reaction, when compound (I+) is used in the form of an active ester, the introduction
Preferably, the compound (ILIb) is used as the agent.
The reaction is based on alkali metals (e.g. lithium, sodium, potassium, etc.), alkali
Earth metals (e.g. calcium), alkali metal hydrides (e.g. hydrogenated
sodium, etc.), alkaline earth metal hydrides (e.g., calcium hydride, etc.)
, alkali metal hydroxides (e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.),
Alkali metal carbonates (e.g., sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali
Metal bicarbonate (e.g., sodium bicarbonate, bicarbonate +7s7m, etc.),
Alkali metal alkoxides (e.g., sodium methoxide, sodium ethoxide)
oxide, potassium t-butoxide, etc.), alkali metal alkanoic acids (e.g., vinegar
(sodium acid, etc.), trialkylamines (e.g., triethylamine, etc.),
Lysine compounds (e.g. pyridine, lutidine, picoline, 4-N,N-dimethylene)
in the presence of an organic or inorganic base such as
It is preferable that
The reaction typically involves water, acetone, dichloromethane, or an alcohol (e.g. methanol).
, ethanol, etc.), tetrahydrofuran, pyridine, benzene, N, N-dime
Contaminants that adversely affect the reaction, such as tylformamide, etc., or mixtures thereof.
Not done in normal solvents. Furthermore, the base and RI NHCO- group introducing agent are in liquid form.
If so, it can be used as a solvent.
The reaction temperature is not critical, and the reaction is usually carried out under cooling to heating.
This method uses a compound (
【■）のＲ２である水酸基が、対応するｒＲ’
ＮＨＣＯＯＪ基〔式中、Ｒ＠は目的化合物（１）のＲ１として定義したもの〕に
時として変換される場合もその包含する範囲内に含む。
さらに、この方法は、式：
（式中、Ｒ１は水酸基）の一部構造をもつ化合物（１０を反応中に時として脱離
させ、式。
へ＼〜？〈２＼、
の〜部構造をもつ化合物（１）を得る場合もその包含する範囲内に含む。
方法１における出発化合物（＋１）は、ヨーロッパ特許出願第１８４１６２号、
第３５３６７８号、国際特許出願ＷＯ３９１０５３０４明細書等、前に挙げた特
許出願明細書に記載されている方法と同し方法で製造することができる。
方法２
化合物（ｌｂ）あるいはその塩は、化合物（［ａ）あるいはその塩を還元するこ
とによって得ることができる。
この方法における還元は、接触還元のような、アリル基をプロピル基に還元する
ことのできる従来の方法によって行うことかできる。
接触還元において使用される適切な触媒は、白金触媒（たとえば、白金プレート
、白金海綿、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金ワイヤ等）、パラジウム
触媒（たとえば、パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、カーボン上
パラジウム、コロイド状パラジウム、硫酸バリウム上パラジウム、炭酸バリウム
上パラジウム等）、ニッケル触媒（たとえば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラ
ネーニッケル等）、コバルト触媒（たとえば、還元コバルト、ラネーコバルト等
）、鉄触媒（たとえば、還元鉄、ラネー鉄等）、銅触媒（たとえば、還元銅、ラ
ネー銅、ウルマン銅等）等、通常のものである。
還元は普通、水、メタノール、エタノール、プロパツール、ピリジン、酢酸エチ
ル、Ｎ、 Ｎ−ジメチルホルムアムド、ジクロロメタン、あるいはこれらの混合
物のような、反応に悪影響を与えない通常の溶剤中で行われる。
この反応の反応温度は決定的でない。反応は普通、冷却下から加熱下までで行わ
れる。
この方法は、直線および点線の記号て定義されている二重結合が、反応中、時と
して還元されて単結合になる場合もその範囲内に含む。
トリシクロ化合物の薬理活性
トリシクロ化合物（１）は、免疫抑制活性、抗菌活性等の薬理活性をもつ。した
がって、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、膝、膵臓、小腸、四肢、筋肉、
神経等の器官や組織の移植による拒絶、骨髄移植による移植片対宿主疾患、慢性
関節リュウマチ、全身性紅斑性狼そう、ハシモト甲状腺炎、多発性硬化症、重症
筋無力症、Ｉ型糖尿病等のような自己免疫疾患のような、免疫抑制剤によって制
御される免疫媒介疾患、さらに病原性微生物によって引き起こされる感染性疾患
の治療および予防に有用である。
さらに、トリシクロ化合物（１）は炎症性、高増殖性皮膚疾患および免疫学的に
媒介される病気の皮膚への発現、たとえば乾癖、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎
さらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癖、天庖癒、水庖性類天庖癒、表皮
水庖癒、しんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼そ
うおよび円形脱毛症等、の治療および予防のための局所投与においても有用であ
る。
さらに、本発明の化合物（１）は種々の目の疾患、たとえば自己免疫疾患等（た
とえば角結膜炎、春季カタル、ベーチェト病によるブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペ
ス性角膜炎、円錐角膜、ジストロフィー上皮角膜、角膜白斑、目の天庖癒、モー
レン潰瘍、鵞膜炎（Ｓｃｌｅｒｉｔｉｓ）、グレーブス眼障害等）、ぜん息（た
とえば、気管支ぜん息、アレルギー性ぜん息、内因性ぜん息、外因性ぜん息、お
よびダストぜん息）、特に慢性あるいは医薬活性ぜん息（たとえば末期ぜん息お
よび気道過敏反応（ｈｙｐｅｒ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ））のような状
態や気管支炎等をはじめとする可逆性閉塞気道疾患、糸球体腎炎のようなネフロ
ーゼ症候群、溶血性−尿毒症性症候群、光アレルギー性感受性、男性壓脱毛症や
老人性脱毛症、等の治療および予防に対して有用である。
さらに本発明の化合物（Ｉ）は、肝臓再生活性、化学療法効果の増大活性等、そ
の有用な医薬活性のため、種々の疾患に有用である。
このような医薬活性を示す例として、トリシクロ化合物（１）の薬理試験データ
を以下に示す。
試験ｌ
試験管内混合リンパ球反応（ＭＬＲ）の抑制ＭＬＲ試験は、それぞれ（７）ウェ
ルに５Ｘ１０’ Ｃ５７ＢＬ／６反応細胞（Ｈ−２１）、５ＸｌＯ’のマイトマ
イシンＣ処理（２５μｇ／ｌｌ１ｌのマイトマイシンＣで３７°Ｃ１３０分処理
し、ＲＰＭＴ１６４０培地で３回洗浄）ＢＡＬＢ／Ｃ刺激細胞（Ｈ−２つおよび
、ｌＯ％ウン胎児血清２ｍＭ炭酸水素ナトリウム、ペニシリン（５０単位／ｆｆ
１ｌ）、およびストレプトマイシン（５０μｇ／ｍｌりを添加した０、２ ｍｒ
ＲＰＭＩ Ｉ ６４０培地を入れたマイクロタイタープレート内で行われた。細
胞は、二酸化炭素５％と空気９５％の加湿雰囲気下、３７°Ｃで６８時間培養さ
れ、細胞を回収する前に１Ｈ−チミジン（０，５μＣｉ）で４時間パルスした。
本発明の目的化合物は、エタノールに溶解し、さらにＲＰＭＩＩ６４０培地で希
釈し、培養細胞に加え、１１００ｎあるいはそれ未満の最終濃度にした。
ＩＣ，。値（ＭＬＲ５０％を抑制するモル濃度）は、従来の方法によって計算し
た。結果を下記表１に示す。
表１＝トリシクロ化合物（Ｉ）に関するＭＬＲ試験のＩＣｓ。値本発明の医薬組
成物は、たとえば固体、半固体あるいは液体のような医薬製剤の形で使用するこ
とができ、存効成分としてトリシクロ化合物（Ｉ）、加えて外用、経腸的、非経
口的用途に適する有機あるいは無機担体あるいは賦形剤も含む。
有効成分は、たとえば通常の非毒性で医薬的に許容しうる担体と混合され、錠剤
、粒剤、カプセル、座薬、溶液、乳剤、懸濁液、注射剤、軟膏剤、リニメント剤
、点眼剤、ローシヨン剤、ゲル、クリーム等使用に適する形にする。使用できる
担体は、水、グルコース、ラクトース、アカシャゴム、ゼラチン、マンニトール
、デンプンペースト、マグネシウムトリシリケート、タルク、コーンスターチ、
ケラチン、コロイド状シリカ、ポテトスターチ、尿素等の製剤製造において使用
に適する担体が、固体、半固体あるいは液体の形で使われ、加えて、補助剤、安
定化剤、糊料、可溶化剤、着色剤、香料も使うことができる。特に可溶化剤とし
て、水溶性セルロース系ポリマー（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース等）、水溶性グリコール（たとえば、プロピレングリコール等）などが例示
できる。医薬組成物中には疾患の進行あるいは状態に所望の効果を生じるのに充
分な量の活性な目的化合物が含まれる。
ヒトにこの組成物を適用するには、非経口的あるいは経腸的投与によるのが好ま
しい。トリシクロ化合物（Ｄの治療上効果を示す用量は、治療される各々個別の
患者の年齢および状態によって変化するが、普通は１日の使用量として約０．０
１〜Ｉ Ｏ００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは０．５
−１００■の可動成分か疾患を治療するために与えられる。また、１回の平均用
量として約０．５ ｍ ｇ、Ｉｍｇ、５ｍｇ、ｌ０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ
、２５０ｍｇＧよび５００ｍｇか普通投与される。
本発明を下記の実施例によって説明する。
実施例１
フェニルイソシアネート（１，２８ｇ）を１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２
−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル
］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１゜
２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０”］］オクタスス−１
４１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン（１，０ｇ）とピリジン（１
，７７ｇ）を無水ジクロロメタン（ＩＯｍｌ）に溶かした混合物に加え、それを
室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＩＮ塩酸水溶液、水、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、ブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真
空下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、それ
をジクロロメタンとジエチルエーテル（２： １． ｖ／ｖ）の混合物で溶出し
、１７−了りルー１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１２−［２−（３
−メトキシ−４−フェニルカルバモイルオキシシクロヘキシル）−１−メチルビ
ニル１−１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−
アザトリシクロ［２２，３，１，０”］］オクタスス−１４，１８−ジエン２．
３． １０゜１６−テトラオン（１，０１ｇ）を得た。
ＦＡＢ −ＭＳ ：ｍｌｚ ９２７ （Ｍ’″＋Ｎａ）実施例２
ｐ−ニトロフェニルクロロギ酸（３００ｍｇ）を１７−アリル−１，１４−ジヒ
ドロキシ−＋ ２− ［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）
−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チ
トラメチルー目、２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０目１
才クタコス−１８−エン−２，３，１０，＋６−テトラオン（４００ｍｇ）とピ
リジン（４００ｍ、ｇ）を無水ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶かした混合物に加
え、それを室温で１時間攪拌した。この混合物に３−アミノ−１−プロパツール
（３００ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、さらに３−アミノ−！−プロ
パツール（１５０ｍｇ）を加えた。３０分攪拌の後、混合物をブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルで溶出して、１７−アリル−１−ヒド
ロキシ−１２−［２−［４−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイルオキシ）−
３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ
＝１３．１９，２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザト
リシクロ［２２，３，１，０”］］オクタ：スス−１４，１８−ジエン２． ３
． １０゜１６−テトラオン（９６ｍｇ）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ ： ９０９ （Ｍ″″＋Ｎａ）ｍｐ ：９２〜９３℃
さらに、カラムを酢酸エチルとメタノール（９８／２ｖ／ｖ％）の混合物で溶出
して、１７−アリル−１−ヒドロキシ−１４−（３−ヒドロキシプロピルカルバ
モイルオキシ’）−１２−［２−［４−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル
オキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルビニル］−２３，２５−
ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
４−７サトリ’）りｏ ［２２，３，１，０”］］オクタ：１スー１８−Ｚ：／
−２，３゜１０．１６−テトラオン（１３３ｍｇ）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ ： １０２８ （Ｍ’ ＋Ｎａ）実施例３
１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−［４−（３−ヒドロキシプロピル
カルバモイルオキシ）−３−メトキシシクロヘキシルＪ−１−メチルビニルｊ−
２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８
−ジオキサ−４−７ザトリシクロ［２２，３，１，Ｏ”］］オ’ｙ９コスー１４
１８−ジエン−２，３，Ｉ Ｏ，Ｉ ６−テトラオン（５０ｒｎｇ）の酢酸（２
ｍｌ！’）溶液に炭素（２５ｍｇ）上の５％パラジウムを懸濁させ、反応混合物
を１気圧、水素雰囲気で４時間攪拌した。触媒を濾出し、濾液を真空下で濃縮し
た。残留物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
、酢酸エチルで溶出して１−ヒドロキシ−１２−［２−［４−（３−ヒドロキシ
プロピルカルバモイルオキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルビ
ニル１−２３．２５−ジメトキシ−１３，＋９．２１．２７−テトラメチル−１
１，２８−ジオキサ−１７−ブロビルー４−アザトリシクロ［２２，３，１，０
”］］オクタスス−１８−エン−２３，１０，１６−テトラオン（３５ｍｇ）を
白色粉末として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ ： ９１３ （Ｍ” ＋Ｎａ）させることにより、以下の化合物
を得た。
（１） １７−アリル−１２−Ｉ２− ［４−（４−フルオロフェニルカルバモ
イルオキシ）−３−メトキンシクロヘキシル］−１−メチルビニル］−１−ヒド
ロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１
１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３゜１．０４月オクタコスー
１４．１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン（収率：９１％）
ＦＡＢ−ＭＳ ：ｍｌｚ ９４６ （Ｍ” ＋Ｎａ）（２） １７−アリル−１
２−［２−［４−（４−クロロフェニルカルバモイルオキシ）−３−メトキシシ
クロヘキシル］−１−メチルビニル］−■。
１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チト
ラメチルーＩ＋、２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２゜３、 １． Ｏ
”］］オクタスス−１８−エン−２３，１０，１８−テトラオン（収率：１５％
）
ＦＡＢ−ＭＳ ： ９７９ （Ｍ” ＋Ｎａ）（３） ＋７−アリル−１２−［
２−［４−（４−クロロフェニルカルバモイルオキシ）−３−メトキシシクロヘ
キシル］−１−メチルビニル１−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［２２，３，１゜０４′］才クタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−
テトラオン（収率ニア５％）
ＦＡＢ−ＭＳ ： ９６３ （Ｍ” ＋Ｎａ）実施例５
■７−アリルー１．１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［２２，３，１，０”］］オクタスス−１８−エン−２３，１０，１６−テ
トラオンを実施例２と同様の反応に供することによって、以下の化合物を得た。
（１） １７−アリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１２−［２
−（３−メトキシ−４−プロピルカルバモイルオキシシクロヘキシル）−１−メ
チルビニル］−１３，１９，２１−２７−チトラメチルー１１゜２８−ジオキサ
−４−アザトリジクロー［２２，３，１，０’・１１才クタコス−１４，１８−
ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン（収率：２１％）
ＦＡＢ−ＭＳ ：ｍｌｚ ８９３ （Ｍ” 十Ｎａ）（２） １７−アリル−１
−ヒドロキシ−１２−［２−［４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルカルバ
モイルオキシ］−３−メトキシシクロヘキシツリーニーメチルビニツリー２３．
２５−ジメトキシ−２３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０”］］オクタスス−１４，１８−
ジエン２，３゜１０．１６−テトラオン（収率：１２％）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍｌｚ
９０９（Ｍ”＋Ｎａ）（３） １７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−
［４−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイルオキシ）−３−メトキシシ
クロヘキシル］−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，
２１゜２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２
，３，１，０’・’］オクタ：Ｉスー１４．１８−ジ１ン−２，３，１０゜１６
−チトラオン（収率：２％）
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ９２５（Ｍ’″＋Ｎａ）（４） １７−アリル−１−ヒ
ドロキシ−１２−［２−［４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルカルバモイ
ルオキシ１−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルビニル］−２３，２５
−ジメトキシ−１３，１９゜２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２２，３，１，Ｏ”］］オクタスス−１４，１８−ジエ
ン２．３゜１０．１６−チトラオン（収率・４３％）ＦＡＢ−ＭＳ： ９０９
（Ｍ” ＋Ｎａ）１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−チトラメチルーＩ＋、２８−ジオキサ−１７−ブロビルー４−
アザトリシクロ［２２，３，１，ＯＮ・”］］オクタスス−１８−エン−２３，
１０，１６−チトラオン（１３０ｍｇ）を実施例２と同様の反応に供して、１２
− ［２−（４−カルバモイルオキシ−３−メトキンシクロヘキシル）−１−メ
チルビニル］−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，
２７−チトラメチルーＩ＋、２８−ジオキサ−１７−ブロビルー４−アザトリシ
クロ［２２，３，１゜０４′１才クタコスー１８−エン−２，３，１０，１６−
チトラオン（４９ｍｇ）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ ：ｍ／ｚ ８５６ （Ｍ” 十Ｎａ）実施例７
実施例３と同様の方法で以下の化合物を得た。
（１） １−ヒドロキソ−１２−［２−［４−［２（２Ｒ）−２−ヒドロキシプ
ロピルカルバモイルオキシ］〜３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルビニ
ル］−２３，２５−ノメトキシー１３．＋９．２１．２７−テトラメチル−１１
，２８−ジオキサ−１７−ブロビルー４−アザトリシクロ［２２，３，１，０″
”］］オクタスス−１８−エン−２３，１０゜】６−チトラオン（収率：４０％
）
ＦＡＢ−ＭＳ ： ９１３ （Ｍ” ＋Ｎａ）（２） １−ヒドロキシ−２３，
２５−ジメトキシ−１２−［２−（３−メトキシ−４−プロピルカルバモイルオ
キシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１３，１９，２１，２７−テトラ
メチル−１１，２８−ジオキサ−１７−ブロビルー４−アザトリシクロ［２２，
３，１，０”］］オクタスス−１８−エン−２３，１０，１６−チトラオン（収
率：３９％）ＦＡＢ −ＭＳ ：ｍ／ｚ ８９７ （Ｍ’″＋Ｎａ）（３） １
−ヒドロキシ−１２−［２−Ｃ４−［（２Ｓ） −２−ヒドロキシプロピルカル
バモイルオキシ］−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルビニル］−２３
，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−１７−ブロピルー４−アザトリシフＣＩ Ｃ２２，３，１，０’Ｉ］オ
クタコス−１８−ｊ−ン−２，３，１０，１６−チトラオン（収率：８４％）
ＦＡＢ−ＭＳ ：ｍ／ｚ ９１３ （Ｍ’″＋Ｎａ）実施例８
１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロへキシル
ツー１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−
テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−１７−アリル−４−アザトリシクロ［２
２、３，１，０’・″１オクタコスー１８−エンー２． ３． １０． １６−
チトラオン（８０ｒｎｇ）を実施例２と同様の反応に供することによって、１２
−［２−（４−カルバモイルオキシ−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチ
ルビニル１−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２
７−チトラメチルーＩ＋、２Ｂ−ジオキサ−１７−アリル−４−アザトリシフＣ
ｌＣ２２，３゜１．０”１才クタコスー１８−エン−２，３，１０，１６−チト
ラオン（３３ｍｇ）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ ：ｍ／ｚ ８５３ （Ｍ” ＋Ｎａ）要約書
下記式（１）の化合物およびその塩か開示されている。
（式中、Ｒ’は水素、１またはそれ以上の水酸基をもっていてもよい低級アルキ
ルあるいは適切な置換基をもっていてもよいアリール、Ｒ２は水素、水酸基ある
いは保護された水酸基、Ｒ３はメチル、エチル、プロピルあるいはアリル、Ｒ４
は水酸基あるいはアルコキシ、
Ｒ″はオキソ、（Ｈ，ＯＨ）あるいは（Ｈ、アルコキシ）、Ｘはオキソあるいは
（ＨｌＯＨ）、
ｎはｌあるいは２の整数、および
直線および屯線の記号は単結合あるいは二重結合を表す）さらに、その製造法、
それを含む組成物、および免疫抑制剤としてのその用途が開示されている。
国際調査報告
ｗ＋ｍｒａ−ム−Ｈｔａｂａ＊ １１＋１． Ｐσｒ／ＪＰ９１１００３１４国
際調査報告 The case where the hydroxyl group which is R2 in [) is sometimes converted to the corresponding rR' NHCOOJ group [wherein R@ is defined as R1 of the target compound (1)] is also included within the scope thereof. Furthermore, this method can be used to convert a compound (10) having a partial structure of the formula: (wherein R1 is a hydroxyl group) into the formula. The starting compound (+1) in method 1 is also included within the scope of obtaining a compound (1) having Special
It can be manufactured by the same method as described in the patent application specification. Method 2 Compound (lb) or its salt can be used to reduce compound ([a) or its salt]
It can be obtained by Reduction in this method can be carried out by conventional methods capable of reducing allyl groups to propyl groups, such as catalytic reduction. Suitable catalysts used in catalytic reduction are platinum catalysts (e.g. platinum plates, platinum sponges, platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.), palladium catalysts (e.g. palladium sponges, palladium black, palladium oxide, etc.). , palladium on carbon, colloidal palladium, palladium on barium sulfate, palladium on barium carbonate, etc.), nickel catalysts (e.g. reduced nickel, nickel oxide, latin
Cobalt catalysts (e.g. reduced cobalt, Raney cobalt, etc.), iron catalysts (e.g. reduced iron, Raney iron, etc.), copper catalysts (e.g. reduced copper, Raney iron, etc.)
These are common copper alloys such as Nee copper, Ullmann copper, etc.). Reduction is usually done using water, methanol, ethanol, propatool, pyridine, ethyl acetate.
N, N-dimethylformamide, dichloromethane, or a mixture thereof
It is carried out in common solvents, such as those which do not adversely affect the reaction. The reaction temperature for this reaction is not critical. The reaction is usually carried out under cooling or under heating.
It will be done. In this method, double bonds, defined by straight and dotted symbols, are
The scope also includes cases where the compound is reduced to a single bond. Pharmacological activity of tricyclo compound Tricyclo compound (1) has pharmacological activities such as immunosuppressive activity and antibacterial activity. did
Therefore, rejection of organs and tissues such as heart, kidney, liver, bone marrow, skin, cornea, knee, pancreas, small intestine, limbs, muscles, nerves, etc., graft-versus-host disease due to bone marrow transplantation, chronic rheumatoid arthritis, Autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, Hashimoto thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetes, etc., can be controlled by immunosuppressants.
It is useful in the treatment and prevention of immune-mediated diseases that are controlled, as well as infectious diseases caused by pathogenic microorganisms. Furthermore, tricyclocompounds (1) are associated with inflammatory, hyperproliferative skin diseases and the skin manifestations of immunologically mediated diseases, such as psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis, as well as eczematous dermatitis, sebaceous dermatitis. Leaky dermatitis, lichen planus, lichen planus, erythematous erythema, epidermal hydrolysis, urticaria, angioedema, vasculitis, erythema, cutaneous eosinophilia, erythematous erythema So
It is also useful for topical administration for the treatment and prevention of conditions such as caries and alopecia areata.
Ru. Furthermore, the compound (1) of the present invention can be used to treat various eye diseases, such as autoimmune diseases.
For example, keratoconjunctivitis, vernal keratoconjunctivitis, uveitis due to Behcet's disease, keratitis, herpes.
keratitis, keratoconus, dystrophic epithelial cornea, corneal vitiligo, ocular hyperplasia,
Len's ulcer, Scleritis, Graves' eye disorder, etc.), asthma.
For example, bronchial asthma, allergic asthma, endogenous asthma, extrinsic asthma,
and dust asthma), especially chronic or pharmaceutically-activated asthma (e.g. end-stage asthma).
conditions such as hyper-responsiveness and hyper-responsiveness.
reversible obstructive airway diseases including bronchitis, nephropathy such as glomerulonephritis,
It is useful for the treatment and prevention of senile syndrome, hemolytic-uremic syndrome, photoallergic sensitivity, androgenic alopecia, senile alopecia, and the like. Furthermore, the compound (I) of the present invention exhibits liver regeneration activity, chemotherapeutic effect enhancement activity, etc.
Due to its useful pharmaceutical activity, it is useful in various diseases. As an example showing such medicinal activity, pharmacological test data for tricyclo compound (1) is shown below. Test l Suppression of in vitro mixed lymphocyte reaction (MLR) The MLR test was conducted using (7)
5X10' C57BL/6-reactive cells (H-21), 5X1O' of mitoma
BALB/C stimulated cells (treated with 25 μg/l mitomycin C for 130 min at 37°C and washed 3 times with RPMT1640 medium) (H-2 and 10% fetal serum, 2 mM sodium bicarbonate, penicillin (50 The cells were carried out in microtiter plates containing 0,2 mr RPMI I 640 medium supplemented with 50 μg/ml) and streptomycin (50 μg/ml).
Cells were incubated for 68 hours at 37°C in a humidified atmosphere of 5% carbon dioxide and 95% air.
and pulsed with 1H-thymidine (0.5 μCi) for 4 hours before harvesting cells. The target compound of the present invention is dissolved in ethanol and further diluted in RPMII640 medium.
diluted and added to cultured cells to a final concentration of 1100n or less. I.C. The value (molar concentration that inhibits MLR50%) is calculated by conventional methods.
Ta. The results are shown in Table 1 below. Table 1 = MLR test ICs for tricyclo compound (I). Value of the pharmaceutical composition of the present invention
The composition may be used in the form of a pharmaceutical preparation, e.g. solid, semi-solid or liquid.
It contains tricyclo compound (I) as an active ingredient, and can be used externally, enterally, and parenterally.
Also included are organic or inorganic carriers or excipients suitable for oral use. The active ingredient can be mixed with customary non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers, for example, to form tablets, granules, capsules, suppositories, solutions, emulsions, suspensions, injections, ointments, liniments, eye drops, Form into a form suitable for use such as lotion, gel, cream, etc. Carriers that can be used include water, glucose, lactose, gum acacia, gelatin, mannitol, starch paste, magnesium trisilicate, talc, corn starch, keratin, colloidal silica, potato starch, urea, and solid carriers suitable for use in the manufacture of formulations. , used in semi-solid or liquid form, in addition to adjuvants,
Stabilizing agents, thickening agents, solubilizing agents, coloring agents, and flavoring agents may also be used. Especially as a solubilizer
water-soluble cellulosic polymers (e.g., hydroxypropylmethylcellulose)
Examples include water-soluble glycols (eg, propylene glycol, etc.). In a pharmaceutical composition, there may be a substance that is sufficient to produce the desired effect on the progression or condition of a disease.
contains a sufficient amount of active target compound. To apply this composition to humans, parenteral or enteral administration is preferred.
Yes. Therapeutically effective doses of tricyclocompound (D) will vary depending on the age and condition of each individual patient being treated, but will normally be used in a daily dose of about 0.01 to I000 mg, preferably 0. 1 to 500 mg, more preferably 0.5 to 100 mg, of the active ingredient is given to treat a disease.
Amounts of about 0.5 mg, Img, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg and 500 mg are commonly administered. The invention is illustrated by the following examples. Example 1 Phenyl isocyanate (1,28 g) was converted into 17-allyl-1-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19 ,21,27-titramethyl-11゜28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'']]octasus-1
A mixture of 418-diene-2,3,10,16-tetraone (1.0 g) and pyridine (1.77 g) in anhydrous dichloromethane (IO ml) was added and it was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with IN aqueous hydrochloric acid, water, sodium bicarbonate.
The mixture was washed with aqueous sodium chloride solution and brine in that order, and dried over magnesium sulfate. true solvent
Evaporated in vacuo, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with a mixture of dichloromethane and diethyl ether (2:1. v/v) to give 17-dichloromethane-1-hydroxy-23,25. -dimethoxy-12-[2-(3-methoxy-4-phenylcarbamoyloxycyclohexyl)-1-methylbi
Nyl 1-13.19.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'']]octas-14,18-diene 2.3.10°16-tetraone (1,01 g) was obtained. FAB-MS: mlz 927 (M'''+Na) Example 2 p-nitrophenylchloroformic acid (300 mg)
Droxy-+ 2-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-thi
Tramethylales, 28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0 order 1 year old Octacos-18-ene-2,3,10,+6-tetraone (400 mg) and
Add lysine (400 m, g) to a mixture of anhydrous dichloromethane (4 ml).
Then, it was stirred at room temperature for 1 hour. 3-Amino-1-propatol (300 mg) was added to this mixture, and after stirring at room temperature for 1 hour, 3-amino-1-propatool (300 mg) was added. −Professional
Patur (150 mg) was added. After stirring for 30 minutes, the mixture was washed with brine, dried over magnesium sulphate and evaporated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate to give 17-allyl-1-hydrohydride.
Roxy-12-[2-[4-(3-hydroxypropylcarbamoyloxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy = 13.19,21.27-tetramethyl-11, 28-dioxa-4-azato
Ricyclo[22,3,1,0"]octa:soot-14,18-diene 2.3.10°16-tetraone (96 mg) was obtained. FAB-MS: 909 (M""+Na) mp: 92-93°C The column was further eluted with a mixture of ethyl acetate and methanol (98/2 v/v%) to give 17-allyl-1-hydroxy-14-(3-hydroxypropylcarbamate).
moyloxy')-12-[2-[4-(3-hydroxypropylcarbamoyloxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl- 11,28-Dioxa-4-7Satorio[22,3,1,0'']]octa:1-18-Z:/-2,3°10.16-tetraone (133 mg) was obtained. FAB-MS: 1028 (M' +Na) Example 3 17-allyl-1-hydroxy-12-[2-[4-(3-hydroxypropyl carbamoyloxy)-3-methoxycyclohexyl J-1-methylvinylj -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-7zatricyclo[22,3,1,O'']]o'y9cosu14 18-diene-2, 5% palladium on carbon (25 mg) was suspended in a solution of 3,IO,I 6-tetraone (50 rng) in acetic acid (2 ml!') and the reaction mixture was stirred at 1 atm and hydrogen atmosphere for 4 hours. Filter out the catalyst and concentrate the filtrate under vacuum.
Ta. The residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate to give 1-hydroxy-12-[2-[4-(3-hydroxypropylcarbamoyloxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylvinycetate.
Nyl 1-23.25-dimethoxy-13,+9.21.27-tetramethyl-1 1,28-dioxa-17-broby-4-azatricyclo[22,3,1,0'']]octas-18-ene- 23,10,16-tetraone (35 mg) was obtained as a white powder. FAB-MS: 913 (M''+Na) The following compound was obtained. (1) 17-allyl-12-I2-[4-(4-fluorophenylcarbamo)
yloxy)-3-methynecyclohexyl]-1-methylvinyl]-1-hydro
Roxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-1 1,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3°1.04 Octacosu 14.18-Diene-2,3,10 , 16-tetraone (yield: 91%) FAB-MS: mlz 946 (M" + Na) (2) 17-allyl-1 2-[2-[4-(4-chlorophenylcarbamoyloxy)-3-methoxysilyl]
Chlohexyl]-1-methylvinyl]-. 14-dihydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tito
Lamethyl-I+, 28-dioxa-4-azatricyclo[22°3, 1. O”]]octas-18-ene-23,10,18-tetraone (yield: 15%) FAB-MS: 979 (M”+Na) (3) +7-allyl-12-[2-[4-( 4-chlorophenylcarbamoyloxy)-3-methoxycyclohe
xyl]-1-methylvinyl 1-1-hydroxy-23,25-dimethoxy-1 3,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyl
Chloro[22,3,1゜04']octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone (yield near 5%) FAB-MS: 963 (M" + Na) Example 57 - Allyl 1 .14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-1 3,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa -4-Azatorishi
Chlo[22,3,1,0”]octas-18-en-23,10,16-te
By subjecting traone to the same reaction as in Example 2, the following compound was obtained. (1) 17-allyl-1-hydroxy-23,25-dimethoxy-12-[2-(3-methoxy-4-propylcarbamoyloxycyclohexyl)-1-methoxy
tyruvinyl]-13,19,21-27-titramethyl-11゜28-dioxa-4-azatridiclo[22,3,1,0', 11 years old tacos-14,18-diene-2,3,10,16-tetraone (Yield: 21%) FAB-MS: mlz 893 (M” 10Na) (2) 17-allyl-1-hydroxy-12-[2-[4-[(2S)-2-hydroxypropylcarba]
moyloxy]-3-methoxycyclohexytree-nimethylvinytree23.25-dimethoxy-23,19,21,27-tetramethyl-11,28-dio
Xa-4-azatricyclo[22,3,1,0"]]octas-14,18-diene 2,3°10.16-tetraone (yield: 12%) FAB-MS: mlz 909 (M"+Na) (3) 17-allyl-1-hydroxy-12-[2-[4-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyloxy)-3-methoxysiloxy]
Chlohexyl]-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21゜27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'/']octa:I 14.18-di1-2,3,10°16-thitraone (yield: 2%) FAB-MS: m/z 925 (M'''+Na) (4) 17-allyl-1-hyde
Droxy-12-[2-[4-[(2R)-2-hydroxypropylcarbamoy]
[22,3,1,O” ]] Octusus-14,18-jie
2.3゜10.16-thitraone (yield: 43%) FAB-MS: 909 (M'' + Na) 1-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxy)
cyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,1 9,21,27-titramethyl-I+, 28-dioxa-17-broby-4-azatricyclo[22,3,1,ON・”]] Octasth-18-ene-23,10,16-titraone (130 mg) was subjected to the same reaction as in Example 2 to give 12-[2-(4-carbamoyloxy-3-methynecyclohexyl)-1-methyl
tyruvinyl]-1-hydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-titramethyl-I+, 28-dioxa-17-broby-4-azatrici
Chlo[22,3,1°04'1 year old octacosu-18-en-2,3,10,16-titraone (49 mg) was obtained. FAB-MS: m/z 856 (M" 10 Na) Example 7 The following compound was obtained in the same manner as in Example 3. (1) 1-Hydroxo-12-[2-[4-[2( 2R)-2-hydroxyp
[ropylcarbamoyloxy]~3-methoxycyclohexyl]-1-methylviny
]-23,25-nomethoxy13. +9.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa-17-broby-4-azatricyclo[22,3,1,0″]]octas-18-ene-23,10°]6-titraone (yield :40%) FAB-MS: 913 (M''+Na) (2) 1-Hydroxy-23,25-dimethoxy-12-[2-(3-methoxy-4-propylcarbamoyl)
oxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-17-broby-4-azatricyclo[22,3,1,0'']]octas-18-ene- 23,10,16-titraone (yield: 39%) FAB-MS: m/z 897 (M'″+Na) (3) 1-hydroxy-12-[2-C4-[(2S)-2-hydroxy propylcal
bamoyloxy]-3-methoxycyclohexyl]-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-di
Oxa-17-bropyru-4-azatolysif CI C22,3,1,0'I]O
Cutacos-18-j-one-2,3,10,16-thitraone (yield: 84%) FAB-MS: m/z 913 (M'''+Na) Example 8 1-hydroxy-12-[2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl
1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-17-allyl-4-azatricyclo[2 2,3,1,0'・″1 12-[2-(4-Carbamoyloxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methyl
Rubinyl 1-1-hydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,2 7-titramethyl-I+, 2B-dioxa-17-allyl-4-azatolysif C lC22,3°1.0" 1 year old Octacosu 18- en-2,3,10,16-tito
Raon (33 mg) was obtained. FAB-MS: m/z 853 (M" + Na) Abstract Compounds of the following formula (1) and salts thereof are disclosed. (In the formula, R' is hydrogen, and may have one or more hydroxyl groups. lower archi
or aryl which may have a suitable substituent, R2 is hydrogen, hydroxyl group
or protected hydroxyl group, R3 is methyl, ethyl, propyl or allyl, R4 is hydroxyl group or alkoxy, R″ is oxo, (H,OH) or (H, alkoxy), X is oxo or (HlOH), n is In addition, methods for its preparation, compositions containing it, and its use as an immunosuppressant are disclosed. Investigation report w+mra-mu-Htaba* 11+1.Pσr/JP91100314 country
international investigation report