JPH05502889A - Novel adenosine derivatives, their production and use - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 改善し血漿インシュリンレベルを降下させための、抗不整脈剤としての、間欠性 波付症およびレイノー病の処置のための、医薬の製造における、請求項１から３ 記載のアデノシン−２’、 ３’−炭酸エステル類の使用。[Detailed description of the invention] Intermittent as an antiarrhythmic agent to improve and lower plasma insulin levels Claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment of corrugation syndrome and Raynaud's disease. Use of the adenosine-2', 3'-carbonate esters described.
新規アデノシン誘導体、その製造および使用法この発明は、新規アデノシン−２ ’、３’−炭酸エステル類と、その製造方法および使用法、とりわけ上昇した血 圧の処置に関するものである。Novel adenosine derivatives, their preparation and use This invention provides novel adenosine-2 ',3'-Carbonic esters and their preparation and use, especially elevated blood It concerns the treatment of pressure.
この発明は、特に下記の化学式の化合物に関するものである。This invention particularly relates to compounds of the following chemical formula.
メ 式中、 ［Ｒ，は、（Ｃ＋−ａ）アルキル、（Ｃｓ−ａ）シクロアルキル、フェニル環が 所望により互いに独立して原子番号９がら３５のハロゲン、（Ｃ＋−４）アルキ ル、（Ｃ，□）アルキルコキシーおよび／またはＣＦ、にょってモノ、またはジ 置換されていてもよいフェニルまたはフェニル（Ｃ１−６）アルキルであり、フ ェニルアルキルの場合、そのアルキレン鎮が直鎖、または分枝状であり、 Ｒ２は、水素、（ＣＩ−４）アルキル、原子番号９から３５のハロゲン、または （Ｃｓ−ｓ）シクロアルキルを意味し、Ｒ３は、化学式−ＣＨ２０Ｈまたは−Ｃ ＯＮＨＲ４の基を意味し、ここにおいて、Ｒ６は、水素、（ＣＩ−６）アルキル または（Ｃ３−８）シクロアルキルを表し、 Ｘは、ＯまたはＳであり、 ただし、Ｒ２が、水素または原子番号９から３５のハロゲンを表し、 Ｒ３が、化学式−ＣＯＮＨ（ＣＩ−ｓ）アルキルの基を表し、ｘ＝ｏである場合 、 Ｒ３は、（ＣＩ−ａ）アルキルではない。コ化学式Ｉの化合物の中で、好ましい 化合物は、下記の化学式を持つＯ 式中、 Ｒ，ａは、ｐ−メトキノフェニル、ｐ−クロロフェニルを表し、Ｒ２ａは、水素 またはメチルを表し、 Ｒ３ａは、Ｃ０ＮＨ（ＣＩ−４）アルキルを表し、Ｘは、ＯまたはＳを意味する 。］ 化学式■において、原子番号９−３５のハロゲンは、弗素、塩素または臭素、好 ましくは弗素または塩素であり、（Ｃ１−４）−アルキル基は、メチル、エチル 、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、１−ブチル、第３級−ブチルで、 アルキル基が、６個までの炭素原子を持つ場合、これはまた１、Ｄ−ペンチル、 ｉ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、その他であり、特 に、メチル、エチル、イソプロピル、または３−ペンチルである。また、（Ｃ， −４）アルコキシ基は、メトキシ、エトキン、ｎ−プロポキシ、ｌ−プロポキシ 、ｎ−ブトキシ、１−ブトキシ、第３級−ブトキン、特に、メトキシであり、（ Ｃ３−８）−クロロアルキルは、シクロプロピル、ンクロブチル、シクロヘプチ ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオブチル、特に、シクロペン チルまたはシクロヘキシルを表す。フェニル環の置換は、０、ｍまたはｐ位にお いてなされることができ、ジ置換の場合、置換は好ましくはｍとｐ位で、また、 モノ置換の場合、ｍまたはｐ位であるが、好ましくはｐ位においてなされる。Mail During the ceremony, [R, is (C+-a) alkyl, (Cs-a) cycloalkyl, phenyl ring Optionally, independently of each other, halogen with atomic number 9 to 35, (C+-4)alkyl (C,□)alkylkoxy and/or CF, mono- or di- phenyl or phenyl(C1-6)alkyl which may be substituted; In the case of henyl alkyl, the alkylene chain is straight chain or branched, R2 is hydrogen, (CI-4)alkyl, halogen having an atomic number of 9 to 35, or (Cs-s) means cycloalkyl, R3 has the chemical formula -CH20H or -C ONHR4, where R6 is hydrogen, (CI-6)alkyl or represents (C3-8) cycloalkyl, X is O or S, However, R2 represents hydrogen or a halogen with an atomic number of 9 to 35, When R3 represents a group of the chemical formula -CONH(CI-s)alkyl and x=o , R3 is not (CI-a)alkyl. Among the compounds of formula I, preferred The compound has the following chemical formula: O During the ceremony, R and a represent p-methoquinophenyl and p-chlorophenyl, and R2a is hydrogen or represents methyl, R3a represents CONH(CI-4)alkyl, X means O or S . ] In chemical formula (■), halogen with atomic number 9-35 is fluorine, chlorine or bromine, preferably Preferably it is fluorine or chlorine, and the (C1-4)-alkyl group is methyl, ethyl , n-propyl, i-propyl, n-butyl, 1-butyl, tert-butyl, If the alkyl group has up to 6 carbon atoms, it also includes 1, D-pentyl, i-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, i-hexyl, and others, especially and methyl, ethyl, isopropyl, or 3-pentyl. Also, (C, -4) Alkoxy groups include methoxy, ethquine, n-propoxy, l-propoxy , n-butoxy, 1-butoxy, tert-butoxy, especially methoxy, ( C3-8)-chloroalkyl is cyclopropyl, ncrobutyl, cycloheptyl cyclohexyl, cycloheptyl or cyclobutyl, especially cyclopene Represents thyl or cyclohexyl. Substitution of the phenyl ring can be at the 0, m or p position. In the case of di-substitution, the substitution is preferably at the m and p positions, and In case of mono-substitution, it is done at the m or p position, preferably at the p position.
フェニルアルキルにおいては、アルキレン鎖とフェニル置換は上の述べたとおり である。In phenylalkyl, the alkylene chain and phenyl substitution are as described above. It is.
ある種のアデノシン炭酸エステルは、すでに米国特許４１６７５６５に開示され ている。本発明は上記発明を限定したものである。Certain adenosine carbonate esters have already been disclosed in US Pat. No. 4,167,565. ing. The present invention is a limitation of the above invention.
しかし、この既知のアデノシン炭酸エステル類は、異なる使用目的を持ち、それ らは、げつ歯頚、コヨーテ、鳥類を含めた、有害な生物の駆除に利用されるもの である。However, this known adenosine carbonate ester has a different purpose of use. are used to exterminate harmful organisms, including rodents, coyotes, and birds. It is.
Ｒ３が、化学式−ＣＩ（２０Ｈの基である化学式Ｉの化合物の製造は、たとえば 、次のように達成され、その際、次の化学式の化合物から保護基が分裂する。The preparation of a compound of formula I in which R3 is a group of formula -CI (20H) can be carried out, for example, by , is achieved as follows, in which the protecting group is split from a compound of formula:
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上の定義の通りであり、ＤＭＴは、４．４°−ジ メトキシトリチル保護基である。where R1, R2 and X are as defined above and DMT is 4.4°-di It is a methoxytrityl protecting group.
４．４°−ジメトキシトリチル保護基の分裂は、例えば、８０％の酢酸中のよう な酸性媒体中において、室温で６時間撹拌することにより好便に行なわれる。酢 酸の代わりに用いることのできる別の試剤は、水性の塩酸または水性の蟻酸であ る。4. Cleavage of the 4°-dimethoxytrityl protecting group can be performed, e.g. in 80% acetic acid. This is conveniently carried out by stirring for 6 hours at room temperature in an acidic medium. vinegar Other reagents that can be used instead of acid are aqueous hydrochloric acid or aqueous formic acid. Ru.
Ｒ３が、−ＣＯＮＨＲイの基である化学式■の化合物の製造は、Ｘが上記のよう に定義されている＞Ｃ＝Ｘ基をＲ１、Ｒ２およびＲ４が次のように定義される化 学式の化合物に導入することにより行なわれる。The compound of the chemical formula (3) in which R3 is a group of -CONHRI can be produced by >C=X group defined in , where R1, R2 and R4 are defined as It is carried out by introducing into a compound of the chemical formula.
化学式ＩＩＩの化合物への＞Ｃ＝Ｘ基の導入は、それらを、例えば、１．１′− カルボニル−または１，１“−チオカルボニルーンイミダゾールと、ジメチルホ ルムアミドのような溶媒中、室温で５時間撹拌することによって反応させること により、容易に行なわれる。Introduction of >C=X groups into compounds of formula III renders them e.g. Carbonyl- or 1,1"-thiocarbonylrunimidazole and dimethylphos React by stirring for 5 hours at room temperature in a solvent such as Lumamide. This is easily done.
化学式ＩＩＩの化合物は、例えばドイツで出願公開第３８１０５５１号により知 られている。Compounds of formula III are known, for example, from German Published Application No. 3810551. It is being
化学式ＩＩの化合物の製造は、例えば、４．４゛−ンメトキノトリチル保護基を Ｒ２が次のように定義される下記の化学式の化合物に導入することによって行な われる。The preparation of compounds of formula II can be achieved, for example, by adding a 4.4'-ene methquinotrityl protecting group. It is carried out by introducing into a compound of the following chemical formula where R2 is defined as follows. be exposed.
これは、４，４゛−ジメトキントリチルクロリドと、室温で、ジメチルホルムア ミド中で反応させることによって得られる。This is a mixture of 4,4'-dimethquine trityl chloride and dimethylformamyl chloride at room temperature. Obtained by reaction in a medium.
これにより形成されるＲ２とＤＭＴが前記のように定義される化学式 ％式％ の化合物は、Ｒ１か上記のように定義される化学式Ｒ，−ＮＨ，の化合物と、ジ オキサンのような溶媒中、沸騰温度の反応混合液で反応させ、次いで、Ｘが上の ように定義される＞Ｃ＝Ｘ基を、そこから形成されるＲ１、Ｒ２およびＤＭＴが 上記のように定義される下記の化学式の化合物に導入する・ 化学式ＶＩの化合物への＞Ｃ＝Ｘ基の導入は、例えば、１．１°−カルボニル− または１．１“−チオカルボニルーンイミダゾールと、ジメチルホルムアミドの ような溶媒中で、室温で５時間撹拌して反応させる方法で好便に行なわれる。The chemical formula in which R2 and DMT thus formed are defined as above. %formula% The compound of R1 or a compound of the chemical formula R, -NH, defined as above, and di The reaction mixture is reacted at boiling temperature in a solvent such as oxane, and then >C=X group defined as above, R1, R2 and DMT formed therefrom are Introduced into the compound of the following chemical formula defined as above: The introduction of a >C=X group into a compound of formula VI can be, for example, 1.1°-carbonyl- or 1.1"-thiocarbonylrune imidazole and dimethylformamide The reaction is conveniently carried out by stirring the reaction in a solvent such as the above at room temperature for 5 hours.
必要とされる出発原料の製造が述べられていない場合、これらは既知化合物であ るか、既知の製法で製造されるか、または、ここに述べた製法と同様の方法、も しくは、既知の製法と同様の製法によって製造することができる。If the preparation of the required starting materials is not stated, these are known compounds. or manufactured by a known process, or by a process similar to that described herein. Alternatively, it can be manufactured by a manufacturing method similar to a known manufacturing method.
以下の実施例では、すべての温度は摂氏で示され、補正されていない。In the examples below, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
実施例１ １′−デスオキシ−１’−（６−ｐ−メトキンフェニルアミノ−２−メチル−９ −プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチルアミド−２′、３°−炭 酸エステル ２．１４ｇＬｙ）１’−デスオキシ−１°−（６−ｐ−メチルフェニルアミノ− ２−メチル−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロニン酸−Ｎ−エチルアミド と３０ｇの１．１“−カルボニルジイミダゾールを１５加１のジメチルホルムア ミドに溶解し、室温で５時間撹拌する。Example 1 1'-desoxy-1'-(6-p-methquinphenylamino-2-methyl-9 -purinyl)-β-D-ribofuranuronic acid-N-ethylamide-2', 3°-carbon acid ester 2.14gLy) 1'-desoxy-1°-(6-p-methylphenylamino- 2-Methyl-9-purinyl)-β-D-ribofuranuronic acid-N-ethylamide and 30 g of 1.1"-carbonyldiimidazole in 15-1 dimethylforma Dissolve in Mido and stir at room temperature for 5 hours.
この溶液を、次に減圧下で濃縮し、その残留物を酢酸エチルと水の間に分配する 。The solution is then concentrated under reduced pressure and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. .
硫酸ナトリウムで乾燥した後、この有機相を、シリカゲル上で精製する。表題に おいて命名した化合物は、酢酸エチルおよびジエチルエーテルから結晶化する。After drying over sodium sulfate, the organic phase is purified on silica gel. in the title The compound named in is crystallized from ethyl acetate and diethyl ether.
Ｍ、ｐ、１６８−１７０゜実施例２ ６−シクロへキシルアデノシン−２’、 ３’−炭酸エステル４２ｇの６−シク ロへキシル−５’−（４，４°−ジメトキシトリチル）−アデノシン−２’、 ３’−炭酸エステルを２１ｍ１の８０％酢酸に溶解し、室温で６時間撹拌する。M, p, 168-170° Example 2 6-cyclohexyladenosine-2',3'-carbonate 42g of 6-cyclohexyladenosine-2',3'-carbonate lohexyl-5'-(4,4°-dimethoxytrityl)-adenosine-2', The 3'-carbonate ester is dissolved in 21 ml of 80% acetic acid and stirred for 6 hours at room temperature.
この溶液を、次の高真空下、４００で濃縮し、その残留物を酢酸エチルに採り、 冷却しながら１０％炭酸水素ナトリウム液でｐＨ８な調節する。水相を酢酸エチ ルで３回抽出し、この有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥する。The solution was then concentrated under high vacuum for 400 min and the residue was taken up in ethyl acetate. While cooling, adjust the pH to 8 with 10% sodium bicarbonate solution. Remove the aqueous phase from ethyl acetate. The organic extracts are combined and dried over sodium sulfate.
この生成物を酢酸エチルとｎ−ヘキサン８：２の混合液を用いてシリカゲル上で 溶離することにより精製する。This product was purified on silica gel using an 8:2 mixture of ethyl acetate and n-hexane. Purify by elution.
表題において命名した化合物は、酢酸エチルおよびジエチルエーテルから結晶化 する。Ｍ、ｐ、１５２−１５４゜出発原料として用いる６−クロロへキシル−５ °−（４，４’−ジメトキシトリチル）−アデノシン−２′、３°−炭酸エステ ルは、例えば次のように製造する。The compounds named in the title were crystallized from ethyl acetate and diethyl ether. do. M, p, 152-154° 6-chlorohexyl-5 used as starting material °-(4,4'-dimethoxytrityl)-adenosine-2',3°-carbonic ester For example, it is manufactured as follows.
ａ）９６ｒＢｌのジメチルホルムアミドに９．１７ｇの６−クロロプリン−β− リボフラノノドと５．５ｍｌのトリエチルアミンを加えた溶液に１４ｇの４．４ “−ジメトキノトリチルクロリドを９６ｍ１のジメチルホルムアミドに加えた溶 液を室温で滴下して加え、この混合物を１時間室温で撹拌する。溶媒を次に高真 空下３５°で蒸留し、残留物を酢酸エチルと氷水の間に分配する。有機抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘキサン８２の混合物を 用いてシリカゲル上で溶離する。a) 9.17 g of 6-chloropurine-β- in 96 rBl of dimethylformamide 14 g of 4.4 g of ribofuranonod and 5.5 ml of triethylamine “-A solution of dimethoquinotrityl chloride in 96 ml of dimethylformamide. The solution is added dropwise at room temperature and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. Solvent then high Distill under vacuum at 35° and partition the residue between ethyl acetate and ice water. organic extract Dry with sodium sulfate, concentrate, and dissolve the residue in a mixture of 82 ethyl acetate and hexane. Elute on silica gel using
精製された６−クロロ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−アデノノンは、泡 状物として得られ、酢酸エチル中で０６のＲｆ−値を持つ。Purified 6-chloro-(4,4'-dimethoxytrityl)-adenonone is foam It is obtained as a product with an Rf value of 06 in ethyl acetate.
ｂ）５ｇの６−クロロ−５−（４，４’−ジメトキシトリチル）−アデノシンと ２．９５ｍ１のノクロヘキシルアミンを３Ｑｍｌのジオキサンに加えたものを１ ０５°の油浴中で２時間撹拌する。次に、これを冷却、濾過し、この濾液を減圧 下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、冷たい０．ＩＮ塩酸で抽出する。b) 5 g of 6-chloro-5-(4,4'-dimethoxytrityl)-adenosine and Add 2.95 ml of nochlorohexylamine to 3 Q ml of dioxane and make 1 Stir in a 05° oil bath for 2 hours. Next, this is cooled and filtered, and this filtrate is depressurized. Concentrate below. The residue was dissolved in ethyl acetate and cooled to 0.00%. Extract with IN hydrochloric acid.
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、この有機相を濃縮、酢酸エチルとヘキサ ン８・２を用いてシリカゲル上で溶離する。この結果、得られる６−シクロへキ ンルー５’−（４，４’−ジメトキシトリチル）−アデノシンは、泡状物で、酢 酸エチル中で０．５のＲｆ−値を持つ。After washing with water and drying with sodium sulfate, the organic phase was concentrated and diluted with ethyl acetate and hex. Elute on silica gel using column 8.2. As a result, the obtained 6-cyclohexyl 5'-(4,4'-dimethoxytrityl)-adenosine is foamy and It has an Rf-value of 0.5 in ethyl acid.
ｃ）４．’６ｇの６−シクロへキンルー５’−（４，４’−ジメトキシトリチル ）−アデノシンと４．４．６ｇの１，１°−カルボニルジイミダゾールを３０１ １のジメチルホルムアミドに加えたものを室温で１時間撹拌する。次に、溶媒を 高真空下、３５６で蒸留し、残留物を酢酸エチルと氷水の間に分配する。水相を 酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮した後 、残留物を酢酸エチルとヘキサン８２の混合物を用いてシリカゲル上でクロマト グラフィーによって分離する。６−シクロへキシル−５°−（４，４’−ジメト キシトリチル）−アデノシン−２’、 ３’−炭酸エステルは泡状物で、酢酸エ チル中で０．８のＲｆ−値を持つ。c)4. '6g of 6-cyclohequin-5'-(4,4'-dimethoxytrityl )-adenosine and 4.4.6 g of 1,1°-carbonyldiimidazole at 301 1 in dimethylformamide and stirred at room temperature for 1 hour. Next, add the solvent Distill under high vacuum at 356 and partition the residue between ethyl acetate and ice water. water phase Extract three times with ethyl acetate and dry the organic extracts over sodium sulfate. After concentrating , and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of ethyl acetate and hexane 82 Separate by graphics. 6-cyclohexyl-5°-(4,4’-dimetho (xytrityl)-adenosine-2',3'-carbonate is a foamy substance that is It has an Rf-value of 0.8 in chill.
次に示す式■の化合物は、実施例１（Ｒｓ＝ＣＯＮＨＲ４）または２（Ｒ３＝ ＣＨ２０Ｈ）の方法を用いて製造することができる：実施例 Ｒ，Ｒ２Ｒ，Ｘ Ｍ、ｐ・ ３ シクロペンチル ＭｅＣＯＮＨＥｔ ○ 無定形４ シクロペンチル ＨＣ ０ＮＨＥｔ ○ １０６−１１０゜５ シクロヘキシル ＨＣ０ＮＨＥｔ Ｏ１ １２−１１５゜６ ｐ−メトキシフェニル ＨＣ０ＮＨＥｔ Ｏ１２０−１２４ ゜７ フェニル ＨＣ０ＮＨＥｔ Ｏ１２６−１３０゜８ ｐ−フルオロフェニ ル ＨＣ０ＮＨＥｔ Ｏ１２２−１２６″′９ｐ−クロロフェニル ＨＣ０ＮＨ Ｅｔ Ｏ１３０−１３５゜１０シクロヘキン／ｌ／ Ｍｅ Ｃ０ＮＨＥｔ ○ １８５−１８７゜１１ ７エール Ｍｅ Ｃ０ＮＨＥｔ Ｏ１１６−１２１゜１ ２ｐ−フルオロ７ ｘ ニール Ｍｅ Ｃ０ＮＨＥｔ Ｏ１１５−１１８゜１３ ｐ−りｏｏフェニル Ｍｅ Ｃ０ＮＨＥｔ ○ １１９−１２４゜１４ ｐ− メトキシフェニル Ｍｅ Ｃ０ＮＨＥｔ Ｓ １４９−１５１゜１５ ｐ−メト キンフェニル ＨＣ０ＮＨＥｔ Ｓ １２５−１２８”１６ ｐ−クロ０７ ｘ ニール Ｍｅ Ｃ０ＮＨＥｔ Ｓ １３１−１３６゜１７ｐ−フルオ０７エー １−ル Ｍｅ Ｃ０ＮＨＥｔ Ｓ １２６−１３０゜１８ ｐ−メトキシフェニ ル ＨＣＨ２０ＨＯ１２１−１２３゜１９ ｐ−クロロフェニル ＨＣＨ２０Ｈ Ｏ１１０−１１４８２０３−ペンチル ＨＣＨ２０ＨＯ１５６−１５９゜この発 明に関する化合物は、その興味深い薬理学上の特性において注目に値する。した がって、これらは医薬として用いることができる。The following compound of formula CH20H) can be produced using the method: Example R, R2R, X M, p. 3 Cyclopentyl MeCONHEt ○ Amorphous 4 Cyclopentyl HC 0NHEt ○ 106-110゜5 Cyclohexyl HC0NHEt O1 12-115゜6 p-methoxyphenyl HC0NHEt O120-124 ゜7 Phenyl HC0NHEt O126-130゜8 p-fluoropheny HC0NHEt O122-126″'9p-chlorophenyl HC0NH Et O130-135゜10cyclohexyne/l/ Me C0NHEt ○ 185-187゜11 7 Ale Me C0NHEt O116-121゜1 2p-Fluoro7 x Neil Me C0NHEt O115-118゜13 p-rioo phenyl Me C0NHEt ○ 119-124゜14 p- Methoxyphenyl Me C0NHEt S 149-151゜15 p-meth Quinphenyl HC0NHEt S 125-128”16 p-chrome 07 x Neil Me C0NHEt S 131-136゜17p-Fluo 07A 1-L Me C0NHEt S 126-130゜18 p-methoxyphenylene HCH20HO121-123゜19 p-chlorophenyl HCH20H O110-1148203-Pentyl HCH20HO156-159゜This release Compounds related to light are notable for their interesting pharmacological properties. did Therefore, they can be used as medicines.
特に、この発明に関する化合物は、次の実験結果から推論できるように抗高血圧 活性を持つ・ モレキュラー・ファーマコロジー、２９巻、３３１−３４６頁（１９８６年）に 記載されているＲ、Ｆ バーンズ、Ｇ、 Ｈ，ＬＵとＴＡ バグレイの方法を用 いて、ラットの皮質または豚の脳の皮質または条線からの細胞膜中のアデノノン Ａ１とＡ２のレセプターに対する結合の測定。下記パラメータについて行った、 分離し、液を潅流させたランドの腎臓に対するこの発明に関する化合物の活性の 別の試験結果４ 一レニン分泌作用 一腎臓の血行 一１９７７年７月４日、コミユニカッオン・ア・う・レユニオン・ド・ラソノア ンオン・デ・ファルマコロンスト・ルーパン・ウセエルに記載のＨ，Ｊ ンユレ ク、Ｊ、Ｐ ブレヒト、Ｈロファート、並びにに、ヒールホルファーの方法、お よびハイパーテンション、４巻２５１−２５６頁に記載のＰ、 Ｍ、ヴアンフー ト、Ｄ、ブラウニング、Ｅ コラエン、Ｔ、Ｊ フェアビューレン、Ｌ ツオン ネキーエン、並びにＭ、Ｇ コリンズの方法による腎臓神経への電気刺激後の神 経末端がらのノルアドレナリンの放出の抑制。In particular, the compounds according to this invention have antihypertensive properties as can be inferred from the following experimental results. Has activity. Molecular Pharmacology, Vol. 29, pp. 331-346 (1986). Using the method described by R, F Barnes, G, H, LU and TA Bagley. adenonone in cell membranes from rat cortex or pig brain cortex or striae. Measurement of binding of A1 and A2 to receptors. I performed the following parameters, Determination of the activity of the compounds of this invention on isolated and perfused Rand kidneys. Another test result 4 mono-renin secretion effect Blood circulation in one kidney -July 4, 1977, Comunication a Réunion de l'Assonois H, J Nyure described in the National Institute of Pharmacolonst Lupine Usel K, J, P Brecht, H Loffert, and Hielholfer's method, and Hypertension, Vol. 4, pp. 251-256, P., M., Van Phu. T., D., Browning, E. Coraen, T., J. Verbeuren, L. Tzuon. After electrical stimulation of the renal nerve by the method of Nekyen and M.G. Collins Suppression of the release of noradrenaline from the terminal end.
一アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロンー、２４７巻１、Ｒ１００３Ｒ １００８（１９８４年）に記載の、Ｊ、Ｆ、 Ｍ。- American Journal of Physiology, Volume 247, 1, R1003R 1008 (1984), J, F, M.
スミソツ並びにＪ、Ｍ ブローディの方法により、腹部大動脈および大静脈にカ テーテルを埋め込み注入液あるいはポラスとしてこの発明に関する化合物を静脈 内投与または投与した結果の正常血圧または高血圧自然発症ラットの塩化ナトリ ウム消耗時、および補充時の、覚醒中の血漿における、血圧、心拍速度、尿産出 およびレニン機能の測定。The abdominal aorta and vena cava were implanted by the method of Smithots and J.M. Brody. The compound of this invention is administered intravenously as an injectable solution or as a porous solution. Sodium chloride in normotensive or spontaneously hypertensive rats as a result of intravenous administration or administration Blood pressure, heart rate, and urine output in awake plasma during depletion and replenishment. and measurement of renin function.
実験結果からレニン分泌作用の抑制、また神経末端からのノルアドレナリン放出 の両方と、直接的な血管拡張が、この発明に関する化合物の抗高血圧活性に関与 すると推論することができる。このことから、この発明に関する化合物は、単に 抗高血圧剤として使用できるだけでなく、心不全に対して保護的効果をも持つこ とが結論付けられる。これは、レニン分泌の抑制と神経伝達物質の放出によって 起こる事後負荷の軽減により心臓の作業負荷を軽減する。さらに、冠状動脈の血 管拡張によって心臓の代謝が改善する。この発明に関する化合物による治療によ り生命の質と持続性が増す。末梢血管拡張剤としてこの発明の化合物が血管を直 接に拡張し、それらが血液の供給を増し、従って、組織への酸素供給を増す。特 に、この栄養を補給する血液の供給は骨格筋の２血に効果がある。この発明の化 合物には、間欠性波付やレイノー病のような末梢血管の疾患の処置の能力がある 。さらに、冠状動脈の血管拡張は、心筋虚血、従っては狭心症の抑制または改善 をもたらす。この発明の化合物は不整脈の処置に効能がある。Experimental results show that inhibition of renin secretion and noradrenaline release from nerve terminals and direct vasodilation are responsible for the antihypertensive activity of the compounds according to this invention. Then we can infer. For this reason, the compounds related to this invention are simply Not only can it be used as an antihypertensive agent, but it can also have a protective effect against heart failure. It can be concluded that This is done by suppressing renin secretion and releasing neurotransmitters. The reduced afterload that occurs reduces the workload of the heart. In addition, blood in the coronary arteries Vascular dilation improves cardiac metabolism. Treatment with compounds according to this invention The quality and sustainability of life increases. As peripheral vasodilators, the compounds of this invention They increase the blood supply and therefore the oxygen supply to the tissues. Special In addition, this nourishing blood supply is effective for skeletal muscle blood. the invention of this invention The compound has the potential to treat peripheral vascular diseases such as intermittent corrugation and Raynaud's disease. . Furthermore, coronary vasodilation suppresses or improves myocardial ischemia and therefore angina pectoris. bring about. The compounds of this invention are effective in treating arrhythmias.
アデノノンＡ１−受容器官の拮抗剤としてこれらは上室性およびβ−アドレナリ ン作用性刺激性心室性頻脈時、正常な詞リズムをもたらすことができる。この発 明の化合物は、さらに神経保護的な効能を有する。従って、これらは神経細胞の 変質に伴う末梢血管の疾患の予防のために用いることができる。これらは、さら に血小板の集合の抑制によって血栓の形成を軽減し、白血球の活性化の抑制によ って血管内皮組織を保護する。この発明の化合物は、グルコース耐性に影響を与 えることな（血漿インシュリンレベルを下げている。As antagonists of adenonone A1-receptor organs, they act as supraventricular and β-adrenergic During agonistic stimulated ventricular tachycardia, a normal rhythm can be produced. This issue Ming's compounds additionally have neuroprotective efficacy. Therefore, these are the nerve cells It can be used to prevent peripheral vascular diseases associated with degeneration. These are Sara It reduces the formation of blood clots by inhibiting the aggregation of platelets, and by inhibiting the activation of white blood cells. protects vascular endothelial tissue. The compounds of this invention affect glucose tolerance. (decreases plasma insulin levels)
これらは、脂肪組織中へのグルコースの吸収を増強している。このインシュリン 節減活性は、ＩＩ型糖尿病の処置に用いることができる。These enhance the absorption of glucose into adipose tissue. this insulin Sparing activity can be used in the treatment of type II diabetes.
これらはさらに、血液の脂質レベルを下げる。これは、多（の心臓血管の疾患の 原因である動脈硬化に明確に効果を上げることのできる効能である。These further lower blood lipid levels. This is because many cardiovascular diseases It has a clear effect on the cause of arteriosclerosis.
上記の適応性には、この発明に関する化合物のうち実施例１．６．９．１２．１ ４の化合物、特に例１の化合物が好ましい。The above applicability includes examples 1.6.9.12.1 of the compounds relating to this invention. The compounds of Example 4 and especially the compounds of Example 1 are preferred.
上記の適用に使用する投薬量は、使う物質、投与の型、また、目的とする処置に よって変わる。しかし、一般には体重１ｋｇにつきおよそ０．０１から１Ｑｍｇ の１日当り投薬量で満足できる結果が得られる。必要ならば投与は２回から４回 に分けるか、または継続的な放出方式で行なうこともできる。より大きな哺乳類 には１日の投薬量はおよそ１から５００ｍｇの範囲内にある。例えば、経口また は非経口投与の適当な投薬形態は、普通およそ５から２５０［Ｉｇの式■の化合 物と、固形あるいは液体の担体物質からなる。The dosages used for the above applications will depend on the substance used, the type of administration, and the intended treatment. Therefore it changes. However, in general, it is approximately 0.01 to 1 Qmg per kg of body weight. Satisfactory results are obtained with a daily dosage of . 2 to 4 doses if necessary It can also be carried out in divided or continuous release mode. larger mammals The daily dosage ranges from approximately 1 to 500 mg. For example, oral or Suitable dosage forms for parenteral administration are usually approximately 5 to 250 [Ig compound of formula consisting of a substance and a solid or liquid carrier substance.
この発明に関する化合物は、単独でまたは適当な投薬剤形で投与することができ る。液剤あるいは錠剤などの医薬の形態は、既知の方法と同様に製造することが できる。The compounds according to this invention can be administered alone or in suitable dosage forms. Ru. Pharmaceutical forms such as liquids or tablets can be manufactured similarly to known methods. can.
故に、この発明はまた、遊離形またはこれらの薬理学的に認められる塩類の形で この発明による化合物を含む薬剤、および既知の方法によるこれらの薬剤の製造 に関するものである。調剤に通常の補助および担体物質それらの調製に使用する ことができる。Therefore, this invention also provides for Medicaments containing the compounds according to the invention and the manufacture of these medicaments by known methods It is related to. Usual auxiliary and carrier substances for pharmaceutical preparations used in their preparation be able to.
（別紙） 要約書 １−１？Ｊ メ ［式中 Ｒ，−Ｒ３およびＸは請求項１記載の意味を有する］で示されるアデノノン−２ °、３“−炭酸エステル類、その製造法および高血圧の処置における、心不全に 対する保護のための、末梢および冠状血管拡張のための、血栓症の軽減のにめの 、血管内皮の保護のための、血液脂質レベル降下のための、グルコース耐性を改 善し血漿インシュリンレベルを降下させるための、抗不整脈剤Ｊとしての、間欠 性波付症およびレイノー病の処置のｔこめの、それらの使用。(Attachment) abstract 1-1? J Mail [During the ceremony R, -R3 and X have the meanings defined in claim 1] Adenoone-2 °, 3″-Carbonate esters, their manufacturing process and treatment of hypertension, for heart failure for protection against, for peripheral and coronary vasodilation, for the reduction of thrombosis. , for the protection of vascular endothelium, for lowering blood lipid levels, for improving glucose tolerance. intermittent use as an antiarrhythmic agent to lower plasma insulin levels Their use in the treatment of sexual eczema and Raynaud's disease.
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