JPH0544949B2 - - Google Patents

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JPH0544949B2
JPH0544949B2 JP60171118A JP17111885A JPH0544949B2 JP H0544949 B2 JPH0544949 B2 JP H0544949B2 JP 60171118 A JP60171118 A JP 60171118A JP 17111885 A JP17111885 A JP 17111885A JP H0544949 B2 JPH0544949 B2 JP H0544949B2
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JP
Japan
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groups
group
solvent
fluoro
pyrrolidinyl
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Application number
JP60171118A
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Japanese (ja)
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JPS6233176A (en
Inventor
Hirokazu Narita
Yoshinori Konishi
Jun Nitsuta
Hiroyasu Takagi
Fumihiko Iino
Junko Kobayashi
Isamu Saikawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0544949B2 publication Critical patent/JPH0544949B2/ja
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    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 〔式中、R1は水素原子またはカルボキシル保
護基を、R2は置換されていてもよい複素環式基
を、R3はハロゲン原子または置換されていても
よい環状アミノ基をそれぞれ示す。〕 で表わされる1,4−ジヒドロ−4−オキソナフ
チリジン誘導体およびその塩に関するものであ
る。 本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰
性菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗
菌作用を示すとともに、経口的または非経口的投
与により高い血中濃度が得られ、かつ安全性が高
いなどの優れた性質を有する一般式〔〕で表わ
される新規な化合物を提供することにある。 〔従来の技術〕 従来、ナフチリジン系合成抗菌剤としてナリジ
クス酸が広く用いられているが、抗菌スペクトル
および吸収面において未だ不十分であり、とりわ
けグラム陽性菌感染症や難治性疾患である緑膿菌
感染症の治療に対する効果は満足すべきものでは
なかつた。 〔発明が解決しようとする問題点〕 緑膿菌を含むグラム陰性菌のみならずグラム陽
性菌に対しても有効な広範囲の抗菌スペクトルを
有する合成抗菌剤の開発が望まれていた。 〔問題点を解決するための手段〕 このような状況下において、本発明者らは鋭意
研究を行つた結果、一般式〔〕で表わされる
1,4−ジヒドロ−4−オキソナフチリジン誘導
体およびその塩が上記の目的を達成することを見
出し、本発明を完成するに至つた。 以下、本発明化合物を詳説する。 本発明の化合物は次の一般式〔〕で表わされ
る。 一般式〔〕の化合物およびその塩において、
R1のカルボキシル保護基としては、たとえば、
接触還元、化学的還元もしくはその他の緩和な条
件で処理することにより脱離するエステル形成
基、または生体内において容易に脱離するエステ
ル形成基、または水もしくはアルコールで処理す
ることにより容易に脱離する有機シリル基、有機
リン基もしくは有機スズ基など、その他の種々の
公知のエステル形成基が挙げられる。 これらのカルボキシル保護基のうち、好適な保
護基としては、たとえば特開昭59−80665号に記
載されたカルボキシル保護基が挙げられる。また
R2の複素環式基としては、該環を形成する異項
原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子か
ら選ばれる1つ以上の異項原子を含む5員もしく
は6員環またはそれらの縮合環、たとえば、フリ
ル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダ
ゾリル、チアゾリル、1−ピロリジニル、ベンゾ
フリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリ
ル、ピリミジニル、モルホリノなどの基が挙げら
れる。これらの複素環式基は、ハロゲン原子、た
とえば、フツ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子など;アルキル基、たとえば、メチル、エ
チル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの
直鎖または分枝鎖C1〜10アルキル基;ヒドロキシ
ル基;アルコキシ基、たとえば、メトキシ、エト
キシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブ
トキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘ
プチルオキシ、オクチルオキシなどの直鎖または
分枝鎖C1〜10アルコキシ基;シアノ基;アミノ
基;アシルアミノ基、たとえば、ホルミルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ基、ブ
チリルアミノなどのC1〜4アシルアミノ基;トリハ
ロゲノアルキル基、たとえば、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチルなどのトリハロゲノ−C1〜4
アルキル基などから選ばれる1つ以上の置換基で
置換されていてもよい。 さらに、R3のハロゲン原子としては、たとえ
ば、フツ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げら
れ、また環状アミノ基としては、該環を形成する
異項原子として1つ以上の窒素原子のほかに、さ
らに1つ以上の酸素原子を含んでいてもよい5員
または6員環状アミノ基、たとえば、1−ピロリ
ジニル、ピペリジノ、1−ピペラジニル、モルホ
リノなどが挙げられる。上記した環状アミノ基
は、アルキル基、たとえば、メチル、エチル、n
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖ま
たは分枝鎖C1〜4アルキル基;アミノ基;アミノア
ルキル基、たとえば、アミノメチル、2−アミノ
エチル、3−アミノプロピルなどのアミノC1〜4
ルキル基;ヒドロキシアルキル基、たとえば、ヒ
ドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒ
ドロキシプロピルなどのヒドロキシ−C1〜4アルキ
ル基;ヒドロキシル基;アルケニル基、たとえ
ば、ビニル、アリルなどのC2〜4アルケニル基;ア
シル基、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリルなどのC1〜4アシル基;アルキル
アミノ基、たとえば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノな
どのC1〜4アルキルアミノ基;ジアルキルアミノ
基、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジ−n−プロピルアミノ、メチルエチルアミ
ノなどのジ−C1〜4のアルキルアミノ基;シアノ
基;オキソ基;アルアルキルアミノ基、たとえ
ば、ベンジルアミノ、フエネチルアミノなどのア
ル−C1〜4アルキルアミノ基;アシルアミノ基、た
とえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、ブチリルアミノなどのC1〜4アシ
ルアミノ基;アルコキシカルボニル基、たとえ
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニルなどのC1〜4アルコキシカルボニル基;N−
アシル−N−アルキルアミノ基、たとえば、上記
と同様のアルキルアミノ基の窒素原子がアシル
基、たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ルなどのC1〜4アシル基で置換されているN−アシ
ル−N−アルキルアミノ基などから選ばれる1つ
以上の置換基で置換されていてもよい。 一般式〔〕の化合物の塩としては、通常知ら
れているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキ
シル基もしくはカルボキシル基などの酸性基にお
ける塩を挙げることができる。塩基性基における
塩としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸と
の塩;シユウ酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;メタン
スルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、酸性基
における塩としては、たとえば、ナトリウム、カ
リウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウム、
マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;ア
ンモニウム塩;プロカイン、ジベンジルアミン、
N−ベンジル−β−フエネチルアミン、1−エフ
エナミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミ
ン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニ
リン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホ
リン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン
などの含窒素有機塩基との塩を挙げることができ
る。 また、一般式〔〕の化合物およびその塩にお
いて、異性体(たとえば、光学異性体、幾何異性
体、互変異性体など)が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、またすべて
の結晶形および水和物におよぶものである。 〔発明の効果〕 つぎに、本発明の代表的化合物についての抗菌
作用を示す。 抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法〔ケモセラピイー
(CHEMOTHERAPY)第29巻、第1号、第76〜
79頁(1981年)〕に従いハート インフユージヨ
ン ブロス(Heart Infusion broth)(栄研化学
社製)で37℃、20時間培養した菌液を薬剤を含む
ハート インフユージヨン アガー(Heart
Infusion ager)培地(栄研化学社製)に接種し、
37℃で20時間培養した後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最小濃度をもつて
MIC(μg/ml)とした。ただし、接種菌量は104
個/プレート(106個/ml)とした。その結果を
表−1に示す。 なお、表−1で使用されている記号は下の意味
を有する。 * ペニシリネース産生菌 ** セフアロスポリネース産生菌 Me:メチル基
[Industrial Field of Application] The present invention is based on the general formula [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, R 2 represents an optionally substituted heterocyclic group, and R 3 represents a halogen atom or an optionally substituted cyclic amino group. ] This relates to a 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative represented by the following and a salt thereof. The purpose of the present invention is to exhibit a strong antibacterial effect against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria, especially antibiotic-resistant bacteria, to obtain high blood concentrations when administered orally or parenterally, and to be safe. The object of the present invention is to provide a novel compound represented by the general formula [] which has excellent properties such as high viscosity and high viscosity. [Conventional technology] Conventionally, nalidixic acid has been widely used as a naphthyridine-based synthetic antibacterial agent, but its antibacterial spectrum and absorption are still insufficient, and it is particularly effective against Gram-positive bacterial infections and Pseudomonas aeruginosa, which is an intractable disease. The effect on the treatment of infectious diseases was not satisfactory. [Problems to be Solved by the Invention] It has been desired to develop a synthetic antibacterial agent having a broad antibacterial spectrum that is effective against not only Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa but also Gram-positive bacteria. [Means for Solving the Problem] Under these circumstances, the present inventors conducted intensive research and found that the 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative represented by the general formula [] and its salt The inventors have found that the above objects can be achieved, and have completed the present invention. The compounds of the present invention will be explained in detail below. The compound of the present invention is represented by the following general formula []. In the compound of general formula [] and its salt,
As the carboxyl protecting group for R 1 , for example,
Ester-forming groups that are eliminated by catalytic reduction, chemical reduction, or treatment with other mild conditions, or ester-forming groups that are easily eliminated in vivo, or easily eliminated by treatment with water or alcohol. Various other known ester-forming groups such as an organosilyl group, an organophosphorus group or an organotin group can be mentioned. Among these carboxyl protecting groups, suitable protecting groups include, for example, the carboxyl protecting groups described in JP-A-59-80665. Also
The heterocyclic group for R 2 is a 5- or 6-membered ring containing one or more heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom, and sulfur atom as a heteroatom forming the ring, or a fused ring thereof. Examples include groups such as furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, 1-pyrrolidinyl, benzofuryl, benzothiazolyl, pyridyl, quinolyl, pyrimidinyl, and morpholino. These heterocyclic groups include halogen atoms, such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.; alkyl groups, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- butyl, tert-butyl,
Straight or branched C 1-10 alkyl groups such as pentyl, hexyl, heptyl, octyl; hydroxyl groups; alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy , tert−
Straight chain or branched C 1-10 alkoxy groups such as butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy; cyano group; amino group; acylamino group, such as formylamino, acetylamino, propionylamino group, butyrylamino group C 1-4 acylamino groups such as; trihalogenoalkyl groups, e.g. trihalogeno-C 1-4 such as trifluoromethyl, trichloromethyl;
It may be substituted with one or more substituents selected from alkyl groups and the like. Furthermore, examples of the halogen atom for R 3 include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom, and for the cyclic amino group, in addition to one or more nitrogen atoms as the heteroatoms forming the ring, , a 5- or 6-membered cyclic amino group which may further contain one or more oxygen atoms, such as 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, morpholino, and the like. The above-mentioned cyclic amino group is an alkyl group, such as methyl, ethyl, n
- straight-chain or branched C 1-4 alkyl groups such as propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl; amino groups; aminoalkyl groups, such as aminomethyl, 2-aminoethyl, Amino C 1-4 alkyl groups such as 3-aminopropyl; hydroxyalkyl groups, e.g. hydroxy-C 1-4 alkyl groups such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl; hydroxyl groups; alkenyl groups, e.g. C2-4 alkenyl groups such as , vinyl, allyl; acyl groups, e.g. C1-4 acyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl; alkylamino groups, e.g. methylamino, ethylamino, n-propylamino , C 1-4 alkylamino groups such as isopropylamino; dialkylamino groups, for example, di-C 1-4 alkylamino groups such as dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, methylethylamino; cyano groups; Oxo group; aralkylamino group, for example, an Al-C 1-4 alkylamino group such as benzylamino, phenethylamino; acylamino group, for example, C 1-4 acylamino group such as formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino; Alkoxycarbonyl groups, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
C 1-4 alkoxycarbonyl group such as n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl; N-
Acyl-N-alkylamino group, for example N-acyl-N-, in which the nitrogen atom of the alkylamino group as above is substituted with an acyl group, for example a C 1-4 acyl group such as acetyl, propionyl, butyryl, etc. It may be substituted with one or more substituents selected from alkylamino groups and the like. Examples of the salt of the compound of general formula [] include commonly known salts of basic groups such as amino groups or acidic groups such as hydroxyl groups or carboxyl groups. Examples of salts with basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; salts with organic carboxylic acids such as oxalic acid, formic acid, trichloroacetic acid, and trifluoroacetic acid; methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. Salts with sulfonic acids such as naphthalenesulfonic acid, salts with acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; calcium,
Salts with alkaline earth metals such as magnesium; ammonium salts; procaine, dibenzylamine,
N-benzyl-β-phenethylamine, 1-ephenamine, N,N-dibenzylethylenediamine, triethylamine, trimethylamine, tributylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine Salts with nitrogen-containing organic bases such as In addition, when isomers (e.g., optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.) exist in the compound of general formula [] and its salt, the present invention includes all such isomers, It also covers all crystal forms and hydrates. [Effects of the Invention] Next, the antibacterial effects of representative compounds of the present invention will be shown. Antibacterial activity test method Japanese Society of Chemotherapy Standard Method [CHEMOTHERAPY Vol. 29, No. 1, No. 76-
p. 79 (1981)], a bacterial suspension cultured at 37°C for 20 hours in Heart Infusion broth (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.) was incubated with Heart Infusion Agar containing the drug.
Infusion ager) medium (manufactured by Eiken Kagaku Co., Ltd.).
After culturing at 37°C for 20 hours, the presence or absence of bacterial growth was observed, and the minimum concentration that inhibited bacterial growth was determined.
It was defined as MIC (μg/ml). However, the amount of inoculated bacteria is 10 4
cells/plate ( 106 cells/ml). The results are shown in Table-1. The symbols used in Table 1 have the following meanings. * Penicillinase-producing bacteria ** Cephalosporinase-producing bacteria Me: Methyl group

【表】【table】

【表】【table】

〔実施例〕〔Example〕

つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて
説明する。 なお、参考例および実施例で使用されている記
号は下記の意味を有する。 Me;メチル基、Et;エチル基、∧;メチレン
基、〓;エチレン基 参考例 6−フルオロ−3−ニトロピリジン14.7gおよ
び鉄粉29.0gをエタノール60mlおよび水15mlの混
合溶媒に懸濁させ、氷冷下で濃塩酸0.86mlを10分
間を要して滴下し、45℃で1時間反応させる。反
応終了後、不溶物を去し、減圧下に溶媒を留去
した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
イー〔和光シリカゲルC−200、溶出溶媒;ベン
ゼン:酢酸エチル=2:1(容量比)〕で精製すれ
ば、融点95.5〜96.5℃を示す3−アミノ−6−フ
ルオロピリジン10.3g(収率88.8%)を得る。 IR(KBr)cm-1;3320,3200,1595 NMR(d6−DMSO)δ値; 4.13(2H,bs),6.82(1H,dd,J=3Hz,J
=9Hz),7.02〜7.32(1H,m),7.48〜7.55
(1H,m) 同様にして、つぎの化合物を得る。 〇3−アミノ−2−フルオロピリジン(油状物) IR(ニート)cm-1;3350,3220,1615,1590 〇3−アミノ−2,6−ジフルオロピリジン 融点;61.5〜62.5℃(再結溶媒;n−ヘキサ
ン) IR(KBr)cm-1;3400,3325,3200,1610,
1590 実施例 1 (1) 2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノイ
ル酢酸エチルエステル1.00g、無水酢酸1.46g
およびオルトギ酸エチル2.11gの混合物を加熱
還流下で1.5時間反応させる。反応終了後、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をエタノ
ール5mlに溶解させる。ついで、2−アミノチ
オフエン370mgを加え、室温で1時間反応させ
る。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物に酢酸エチル30mlおよび水10mlを加
える。有機層を分取し、飽和食塩水10mlで洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフイー(メルクキーゼルゲル
60、溶出溶媒;トルエン)で精製し、エタノー
ル3mlを加えて結晶を取すれば、2−(2,
6−ジクロロ−5−フルオロニコチノイル)−
3−(2−チエニルアミノ)アクリル酸エチル
エステル1.07g(収率77.0%)を得る。 融点;103〜104℃(再結溶媒;エタノール) IR(KBr)cm-1;〓c=o 1710,1685 NMR(CDCl3)δ値; 1.08(3H,t,J=7.5Hz),4.07(2H,q,
J=7.5Hz),6.77〜7.54(4H,m), 8.40(d,J=14Hz) 8.52(d,J=14Hz)(1H), 12.50〜13.08(1H,m) 同様にして、つぎの表−2に示す化合物を得
る。
Next, the present invention will be explained by giving reference examples and examples. Note that the symbols used in Reference Examples and Examples have the following meanings. Me: methyl group; Et: ethyl group; ∧; methylene group; Under ice-cooling, 0.86 ml of concentrated hydrochloric acid was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was allowed to react at 45°C for 1 hour. After the reaction was completed, the insoluble materials were removed, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 10.3 g (yield: 88.8%) of 3-amino-6-fluoropyridine having a melting point of 95.5-96.5°C is obtained. IR (KBr) cm -1 ; 3320, 3200, 1595 NMR (d 6 -DMSO) δ value; 4.13 (2H, bs), 6.82 (1H, dd, J=3Hz, J
=9Hz), 7.02~7.32 (1H, m), 7.48~7.55
(1H, m) In the same manner, the following compound is obtained. 〇3-amino-2-fluoropyridine (oil) IR (neat) cm -1 ; 3350, 3220, 1615, 1590 〇3-amino-2,6-difluoropyridine Melting point: 61.5-62.5°C (reconsolidation solvent; n-hexane) IR (KBr) cm -1 ; 3400, 3325, 3200, 1610,
1590 Example 1 (1) 2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl acetic acid ethyl ester 1.00 g, acetic anhydride 1.46 g
and 2.11 g of ethyl orthoformate are reacted for 1.5 hours under heating and reflux. After the reaction is complete, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is dissolved in 5 ml of ethanol. Then, 370 mg of 2-aminothiophene was added, and the mixture was allowed to react at room temperature for 1 hour. After the reaction is complete, the solvent is distilled off under reduced pressure, and 30 ml of ethyl acetate and 10 ml of water are added to the resulting residue. The organic layer is separated, washed with 10 ml of saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography (Merck Kiesel gel).
2-(2,
6-dichloro-5-fluoronicotinoyl)-
1.07 g (yield 77.0%) of 3-(2-thienylamino)acrylic acid ethyl ester is obtained. Melting point: 103-104°C (resolidification solvent: ethanol) IR (KBr) cm -1 ; c=o 1710, 1685 NMR (CDCl 3 ) δ value: 1.08 (3H, t, J = 7.5Hz), 4.07 ( 2H, q,
Similarly, the following table A compound shown in -2 is obtained.

【表】 (2) 2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロニコ
チノイル)−3−(2−チエニルアミノ)アクリ
ル酸エチルエステル600mgをN,N−ジメチル
ホルムアミド3mlに溶解させ、炭化水素ナトリ
ウム140mgを加え、90℃で2.5時間反応させる。
反応終了後、水20mlを加え、室温で1時間撹拌
した後、析出結晶を取すれば、7−クロロ−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−1−(2−チエニル)−1,8−ナフチリジン
−3−カルボン酸エチルエステル480mg(収率
88.3%)を得る。 融点;195〜196℃(再結溶媒;メタノール) IR(KBr)cm-1;〓c=o 1735,1690 NMR(CDCl3)δ値; 1.39(3H,t,J=7Hz),4.39(2H,q,J
=7Hz),6.97〜7.60(3H,m),8.43(1H,
d,J=7Hz),8.71(1H,s) 同様にして、つぎの表−3に示す化合物を得
る。
[Table] (2) Dissolve 600 mg of 2-(2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl)-3-(2-thienylamino)acrylic acid ethyl ester in 3 ml of N,N-dimethylformamide and add sodium hydrocarbon. Add 140 mg and react at 90°C for 2.5 hours.
After the reaction is complete, add 20 ml of water, stir at room temperature for 1 hour, and remove the precipitated crystals to obtain 7-chloro-
6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thienyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester 480 mg (yield
88.3%). Melting point: 195-196°C (reconsolidation solvent: methanol) IR (KBr) cm -1 ; c = o 1735, 1690 NMR (CDCl 3 ) δ value: 1.39 (3H, t, J = 7Hz), 4.39 (2H ,q,J
=7Hz), 6.97-7.60 (3H, m), 8.43 (1H,
d, J=7Hz), 8.71 (1H, s) Similarly, the compounds shown in Table 3 below are obtained.

【表】【table】

【表】 (3) 3−アミノピロリジンの2塩酸塩170mgおよ
びトリエチルアミン350mgをエタノール5mlに
溶解させ、7−クロロ−6−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−1−(2−チエニル)
−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチ
ルエステル200mgを加えた後、クロロホルム10
mlを加えて均一溶液とし、室温で7時間反応さ
せる。反応終了後、クロロホルム10mlおよび飽
和食塩水10mlを加え、有機層を分取する。水層
をさらにクロロホルム10mlずつで2回抽出し、
先の有機層と合し、飽和食塩水10mlずつで2回
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
酢酸エチル10mlを加えて結晶を取すれば、7
−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−
(2−チエニル)−1,8−ナフチリジン−3−
カルボン酸エチルエステル160mg(収率69.6%)
を得る。 融点;228〜233℃(再結溶媒;エタノール) IR(KBr)cm-1;〓c=o 1710 NMR(d1−TFA)δ値; 1.50(3H,t,J=7Hz),2.33〜2.95(2H,
m),3.53〜4.95(7H,m),7.05〜7.76(3H,
m),8.18(1H,d,J=12Hz),9.18(1H,
s) 同様にして、つぎの表−4に示す化合物を得
る。
[Table] (3) Dissolve 170 mg of 3-aminopyrrolidine dihydrochloride and 350 mg of triethylamine in 5 ml of ethanol, and dissolve 7-chloro-6-fluoro-1,4
-dihydro-4-oxo-1-(2-thienyl)
After adding 200 mg of -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester, chloroform 10
ml to make a homogeneous solution, and react at room temperature for 7 hours. After the reaction is complete, 10 ml of chloroform and 10 ml of saturated saline are added, and the organic layer is separated. The aqueous layer was further extracted twice with 10 ml of chloroform each time.
Combine with the previous organic layer, wash twice with 10 ml of saturated brine, and dry over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 10 ml of ethyl acetate was added to the resulting residue to collect crystals.
-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1-
(2-thienyl)-1,8-naphthyridine-3-
Carboxylic acid ethyl ester 160mg (yield 69.6%)
get. Melting point: 228-233°C (resolidification solvent: ethanol) IR (KBr) cm -1 ; c = o 1710 NMR (d 1 -TFA) δ value: 1.50 (3H, t, J = 7Hz), 2.33-2.95 (2H,
m), 3.53-4.95 (7H, m), 7.05-7.76 (3H,
m), 8.18 (1H, d, J = 12Hz), 9.18 (1H,
s) In the same manner, the compounds shown in Table 4 below are obtained.

【表】【table】

【表】【table】

【表】 (4)(i) 7−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−6
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−1−(2−チエニル)−1,8−ナフチリジ
ン−3−カルボン酸エチルエステル140mgを
6N塩酸5.6mlに溶解させ、加熱還流下で4時
間反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を
留去し、ジエチルエーテル10mlを加えて結晶
を取すれば、7−(3−アミノ−1−ピロ
リジニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−1−(2−チエニル)−1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸の塩酸塩
140mg(収率97.9%)を得る。 融点;259〜264℃(分解)(再結溶媒;水−
エタノール) IR(KBr)cm-1;〓c=o 1720 NMR(d1−TFA)δ値; 2.20〜2.97(2H,m),3.53〜4.95(5H,
m),7.04〜7.90(3H,m),8.17(1H,d,
J=12Hz),9.30(1H,s) 同様にして、つぎの表−5に示す化合物を得
る。
[Table] (4)(i) 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6
-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thienyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester 140 mg
Dissolve in 5.6 ml of 6N hydrochloric acid and react under heating and reflux for 4 hours. After the reaction is complete, the solvent is distilled off under reduced pressure, and 10 ml of diethyl ether is added to collect crystals to obtain 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo. -1-(2-thienyl)-1,
8-Naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride
Obtain 140 mg (97.9% yield). Melting point: 259-264℃ (decomposition) (reconsolidation solvent: water-
ethanol) IR (KBr) cm -1 ; c=o 1720 NMR (d 1 -TFA) δ value; 2.20-2.97 (2H, m), 3.53-4.95 (5H,
m), 7.04-7.90 (3H, m), 8.17 (1H, d,
J=12Hz), 9.30 (1H, s) In the same manner, the compounds shown in Table 5 below are obtained.

【表】 (ii) 6−フルオロ−1−(6−フルオロ−3−
ピリジル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−7−(1−ピペラジニル)−1,8−ナフチ
リジン−3−カルボン酸エチルエステル94mg
をエタノール2mlおよび水1mlに溶解させ、
氷冷下で2.5N水酸化ナトリウム水溶液1mg
を加え、室温で30分間反応させる。反応終了
後、氷冷下2N塩酸でPH1に調整し、析出結
晶を取すれば、6−フルオロ−1−(6−
フルオロ−3−ピリジル)1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−7−(1−ピペラジニル)−
1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸の塩
酸塩88mg(収率91.8%)を得る。 融点;>280℃(再結溶媒;濃塩酸−エタノ
ール) IR(KBr)cm-1;〓c=o 1720 NMR(d1−TFA)δ値; 3.30〜4.00(4H,m),4.00〜4.70(4H,
m),7.40〜7.68(1H,m),8.00〜9.00
(3H,m),9.35(1H,s) 同様にして、つぎの表−6に示す化合物を得
る。
[Table] (ii) 6-fluoro-1-(6-fluoro-3-
94mg
Dissolved in 2 ml of ethanol and 1 ml of water,
1 mg of 2.5N sodium hydroxide aqueous solution under ice cooling
and react for 30 minutes at room temperature. After the reaction is complete, adjust the pH to 1 with 2N hydrochloric acid under ice-cooling and remove the precipitated crystals to obtain 6-fluoro-1-(6-
Fluoro-3-pyridyl)1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-
88 mg (yield 91.8%) of 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride is obtained. Melting point: >280°C (reconsolidation solvent: concentrated hydrochloric acid-ethanol) IR (KBr) cm -1 ; 〓c=o 1720 NMR (d 1 -TFA) δ value: 3.30-4.00 (4H, m), 4.00-4.70 (4H,
m), 7.40-7.68 (1H, m), 8.00-9.00
(3H, m), 9.35 (1H, s) In the same manner, the compounds shown in Table 6 below are obtained.

【表】【table】

【表】 (iii) 7−〔(3−N,N−ジメチルアミノ)−1
−ピロリジニル〕−6−フルオロ−1−(6−
フルオロ−3−ピリジル)−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3
−カルボン酸エチルエステル190mgをエタノ
ール2mlおよび水0.5mlに溶解させ、10%水
酸化ナトリウム水溶液0.33mlを加え、室温で
5時間反応させる。反応終了後、氷冷下2N
塩酸でPH7に調整し、析出結晶を取すれ
ば、7−〔(3−N,N−ジメチルアミノ)−
1−ピロリジニル〕−6−フルオロ−1−(6
−フルオロ−3−ピリジル)−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−
3−カルボン酸70mg(収率34.5%)を得る。 融点;268〜269℃(再結溶媒;メタノール) IR(KBr)cm-1;〓c=o 1720 NMR(d1−TFA)δ値; 2.20〜2.95(2H,m),3.15(6H,s),3.50
〜4.90(5H,m),7.35〜7.70(1H,m,),
8.00〜8.90(3H,m),9.2(1H,s) 同様にして、つぎの表−7に示す化合物を得
る。
[Table] (iii) 7-[(3-N,N-dimethylamino)-1
-pyrrolidinyl]-6-fluoro-1-(6-
Fluoro-3-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3
-Dissolve 190 mg of carboxylic acid ethyl ester in 2 ml of ethanol and 0.5 ml of water, add 0.33 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution, and react at room temperature for 5 hours. After the reaction is complete, cool on ice for 2N.
Adjust the pH to 7 with hydrochloric acid and remove the precipitated crystals to obtain 7-[(3-N,N-dimethylamino)-
1-pyrrolidinyl]-6-fluoro-1-(6
-fluoro-3-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-
70 mg (yield 34.5%) of 3-carboxylic acid is obtained. Melting point: 268-269°C (recrystallization solvent: methanol) IR (KBr) cm -1 ; 〓c=o 1720 NMR (d 1 -TFA) δ value: 2.20-2.95 (2H, m), 3.15 (6H, s ), 3.50
~4.90 (5H, m), 7.35 ~ 7.70 (1H, m,),
8.00-8.90 (3H, m), 9.2 (1H, s) In the same manner, the compounds shown in Table 7 below are obtained.

【表】 実施例 2 (1) 2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノイ
ル酢酸エチルエステル500mgをクロロホルム5
mlに溶解させ、3−アミノピロリジンの2塩酸
341mgを加えた後、氷冷下トリエチルアミン720
mgを加え、加熱還流下で2時間反応させる。反
応終了後、水5mlを加え、氷冷下2N塩酸でPH
6に調整した後、有機層を分取する。水層をさ
らにクロロホルム5mlずつで2回抽出し、先の
有機層と合し、飽和食塩水5mlで洗浄した後無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフイー〔和光シリカゲルC−200、溶出溶
媒;クロロホルム:エタノール=30:1(容量
比)〕で精製すれば、油状の6−(3−アミノ−
1−ピロリジニル)−2−クロロ−5−フルオ
ロニコチノイル酢酸エチルエステル430mg(収
率66.0%)を得る。 IR(ニート)cm-1;〓c=o 1725 NMR(CDCl3)δ値; 1.28(3H,t,J=7Hz),1.50〜2.70(4H,
m),3.00〜4.50(9H,m),7.61(1H,d,
J=13Hz) (2) 99%ギ酸760mgおよび無水酢酸790mgの混合溶
液を45℃で1時間反応させた後、氷冷下6−
(3−アミノ−1−ピロリジニル)−2−クロロ
−5−フルオロニコチノイル酢酸エチルエステ
ル900mgのクロロホルム2ml溶液を5分間を要
して滴下し、室温で2時間反応させる。反応終
了後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
に酢酸エチル10mlおよび水5mlを加え、有機層
を分取し、飽和食塩水5mlで洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフイー〔和光シリカゲルC−200、溶出溶
媒;ベンゼン;酢酸エチル=2:1(容量比)〕
で精製すれば、油状の2−クロロ−5−フルオ
ロ−6−(3−ホルミルアミノ−1−ピロリジ
ニル)ニコチノイル酢酸エチルエステル900mg
(収率92.9%)を得る。 IR(ニート)cm-1;〓c=o 1730,1650 NMR(CDCl3)δ値; 1.25(3H,t,J=7Hz),1.80〜2.40(2H,
m),3.50〜4.90(9H,m),6.30〜6.70(1H,
m),7.63(1H,d,J=13Hz),8.10(1H,
s) (3) 2−クロロ−5−フルオロ−6−(3−ホル
ミルアミノ−1−ピロリジニル)ニコチノイル
酢酸エチルエステル100mgをベンゼン1.2mlに溶
解させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール40mgを加え、加熱還流下で30分間
反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をベンゼン2mlに溶解さ
せ、3−アミノ−2,6−ジフルオロピリジン
36mgを加え、加熱還流下で3時間反応させる。
反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフイー〔和光シリ
カゲルC−200、溶出溶媒;ベンゼン:酢酸エ
チル=1:1(容量比)〕で精製すれば、融点70
〜73℃を示す2−〔2−クロロ−5−フルオロ
−6−(3−ホルミルアミノ−1−ピロリジニ
ル)ニコチノイル〕−3−(2,6−ジフルオロ
−3−ピリジルアミノ)アクリル製エチルエス
テル100mg(収率79.0%)を得る。 IR(KBr)cm-1;νc=o 1665 NMR(d6−DMSO)δ値; 1.07(3H,t,J=7Hz),1.75〜2.35(2H,
m),3.20〜4.60(7H,m),7.00〜8.80(6H,
m), 10.87(d,J=13Hz) 12.27(d,J=13Hz)(1H) 同様にして、3−アミノ−2,6−ジフルオロ
ピリジンの代わりに抱水ヒドラジンを用いて、
融点116〜117℃を示す2−〔2−クロロ−5−
フルオロ−6−(3−ホルミルアミノ−1−ピ
ロリジニル)ニコチノイル〕−3−ヒドラジノ
アクリル酸エチルエステルを得る。 IR(KBr)cm-1;〓c=o 1700,1680,1650 (4) 2−〔2−クロロ−5−フルオロー6−(3−
ホルミルアミノ−1−ピロリジニル)ニコチノ
イル〕−3−(2,6−ジフルオロ−3−ピリジ
ルアミノ)アクリル酸エチルエステル150mgを
N,N−ジメチルホルムアミド0.75mlに溶解さ
せ、炭酸水素ナトリウム30mgを加え、90℃で
3.5時間反応させる。反応終了後、水10mlを加
え、1時間撹拌した後、析出結晶を取すれ
ば、1−(2,6−ジフルオロ−3−ピリジル)
−6−フルオロ−7−(3−ホルミルアミノ−
1−ピロリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン
酸エチルエステル96mg(収率69.1%)を得る。 融点;131〜132℃(再結溶媒;クロロホルム) IR(KBr)cm-1;〓c=o 1725,1670 NMR(d6−DMSO)δ値; 1.26(3H,t,J=7Hz),1.65〜2.20(2H,
m),2.95〜3.90(5H,m),4.21(2H,q,
J=7Hz),7.20〜7.60(1H,m),7.60〜8.75
(5H,m) 同様にして、融点150.5〜152℃を示す1−ア
ミノ−6−フルオロ−7−(3−ホルミルアミ
ノ−1−ピロリジニル)−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カル
ボン酸エチルエステルを得る。 IR(KBr)cm-1;〓c=o 1710,1660 (5) 1−(2,6−ジフルオロ−3−ピリジル)−
6−フルオロ−7−(3−ホルミルアミノ−1
−ピロリジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸
エチルエステル100mgをジオキサン1mlおよび
濃塩酸0.1mlに懸濁させ、60〜70℃で10時間反
応させる。反応終了後、水1mlおよび酢酸エチ
ル1mlを加え、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でPH7に調整し、析出結晶を取すれ
ば、融点280℃以上を示す7−(3−アミノ−1
−ピロリジニル)−1−(2,6−ジフルオロ−
3−ピリジル)−6−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3
−カルボン酸60mg(収率68.3%)を得る。 IR(KBr)cm-1;〓c=o 1720 NMR(d1−TFA)δ値; 2.20〜3.00(2H,m),3.40〜4.85(5H,m),
7.00〜7.50(1H,m),7.80〜8.60(2H,m),
9.20(1H,s) (6) 1−アミノ−6−フルオロ−7−(3−ホル
ミルアミノ−1−ピロリジニル)−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−
3−カルボン酸エチルエステル170mgを酢酸0.5
mlに溶解させ、2,5−ジメトキシテトラヒド
ロフラン62mgを加え、加熱環流下で3時間反応
させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物を6N塩酸2mlに溶解させ、加
熱還流下で5時間反応させる。反応終了後、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフイー〔メルクキーゼルゲル60、
溶出溶媒;クロロホルム:エタノール=7:1
(容量比)〕で精製すれば、融点255〜260℃(分
解)を示す7−(3−アミノ−1−ピロリジニ
ル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−1−(1−ピロリル)−1,8−ナフチ
リジン−3−カルボン酸の塩酸塩15mg(収率
8.1%)を得る。 IR(KBr)cm-1;νc=o 1670 NMR(d1−TFA)δ値; 2.31〜3.30(2H,m),3.87〜5.06(5H,m),
7.30〜8.82(5H,m),9.14(1H,s)
[Table] Example 2 (1) 500 mg of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl acetic acid ethyl ester was dissolved in 50 mg of chloroform.
ml of 3-aminopyrrolidine dihydrochloric acid
After adding 341 mg, triethylamine 720 under ice cooling.
mg was added, and the mixture was allowed to react under heating and reflux for 2 hours. After the reaction is complete, add 5 ml of water and adjust the pH with 2N hydrochloric acid under ice cooling.
After adjusting to 6, the organic layer is separated. The aqueous layer is further extracted twice with 5 ml of chloroform each time, combined with the organic layer, washed with 5 ml of saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography [Wako silica gel C-200, elution solvent: chloroform:ethanol = 30:1 (volume ratio)] to obtain an oily 6- (3-amino-
430 mg (yield: 66.0%) of ethyl ester (1-pyrrolidinyl)-2-chloro-5-fluoronicotinoyl acetate is obtained. IR (neat) cm -1 ; c = o 1725 NMR (CDCl 3 ) δ value; 1.28 (3H, t, J = 7Hz), 1.50 ~ 2.70 (4H,
m), 3.00-4.50 (9H, m), 7.61 (1H, d,
J = 13 Hz) (2) After reacting a mixed solution of 760 mg of 99% formic acid and 790 mg of acetic anhydride at 45°C for 1 hour,
A solution of 900 mg of (3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-chloro-5-fluoronicotinoyl acetic acid ethyl ester in 2 ml of chloroform was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was allowed to react at room temperature for 2 hours. After the reaction, the solvent is distilled off under reduced pressure, 10 ml of ethyl acetate and 5 ml of water are added to the resulting residue, the organic layer is separated, washed with 5 ml of saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. . The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography [Wako silica gel C-200, elution solvent: benzene: ethyl acetate = 2:1 (volume ratio)]
If purified by
(yield 92.9%). IR (neat) cm -1 ; c = o 1730, 1650 NMR (CDCl 3 ) δ value; 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.80 ~ 2.40 (2H,
m), 3.50-4.90 (9H, m), 6.30-6.70 (1H,
m), 7.63 (1H, d, J = 13Hz), 8.10 (1H,
s) (3) Dissolve 100 mg of 2-chloro-5-fluoro-6-(3-formylamino-1-pyrrolidinyl) nicotinoylacetic acid ethyl ester in 1.2 ml of benzene, add 40 mg of N,N-dimethylformamide dimethyl acetal, Heat and react under reflux for 30 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in 2 ml of benzene, and 3-amino-2,6-difluoropyridine was dissolved.
Add 36 mg and react under heating and reflux for 3 hours.
After the reaction is complete, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is purified by column chromatography [Wako silica gel C-200, elution solvent: benzene:ethyl acetate = 1:1 (volume ratio)]. , melting point 70
100 mg of 2-[2-chloro-5-fluoro-6-(3-formylamino-1-pyrrolidinyl)nicotinoyl]-3-(2,6-difluoro-3-pyridylamino)acrylic ethyl ester exhibiting a temperature of ~73°C ( Yield: 79.0%). IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1665 NMR (d 6 -DMSO) δ value; 1.07 (3H, t, J=7Hz), 1.75-2.35 (2H,
m), 3.20-4.60 (7H, m), 7.00-8.80 (6H,
m), 10.87 (d, J = 13Hz) 12.27 (d, J = 13Hz) (1H) Similarly, using hydrazine hydrate instead of 3-amino-2,6-difluoropyridine,
2-[2-chloro-5- with a melting point of 116-117°C
Fluoro-6-(3-formylamino-1-pyrrolidinyl)nicotinoyl]-3-hydrazinoacrylic acid ethyl ester is obtained. IR (KBr) cm -1 ; c=o 1700, 1680, 1650 (4) 2-[2-chloro-5-fluoro6-(3-
150 mg of formylamino-1-pyrrolidinyl)nicotinoyl]-3-(2,6-difluoro-3-pyridylamino)acrylic acid ethyl ester was dissolved in 0.75 ml of N,N-dimethylformamide, 30 mg of sodium bicarbonate was added, and the mixture was heated at 90°C. in
Incubate for 3.5 hours. After the reaction is complete, add 10 ml of water, stir for 1 hour, and remove the precipitated crystals to obtain 1-(2,6-difluoro-3-pyridyl).
-6-fluoro-7-(3-formylamino-
1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-
96 mg (yield 69.1%) of oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester is obtained. Melting point: 131-132°C (re-solidification solvent: chloroform) IR (KBr) cm -1 ; 〓c=o 1725, 1670 NMR (d 6 -DMSO) δ value: 1.26 (3H, t, J = 7Hz), 1.65 ~2.20 (2H,
m), 2.95-3.90 (5H, m), 4.21 (2H, q,
J=7Hz), 7.20~7.60 (1H, m), 7.60~8.75
(5H, m) Similarly, 1-amino-6-fluoro-7-(3-formylamino-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro- exhibiting a melting point of 150.5-152°C
4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester is obtained. IR (KBr) cm -1 ; c=o 1710, 1660 (5) 1-(2,6-difluoro-3-pyridyl)-
6-Fluoro-7-(3-formylamino-1
-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (100 mg) is suspended in 1 ml of dioxane and 0.1 ml of concentrated hydrochloric acid, and reacted at 60-70°C for 10 hours. After the reaction is complete, add 1 ml of water and 1 ml of ethyl acetate, adjust the pH to 7 with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution under ice cooling, and remove the precipitated crystals to obtain 7-(3-amino-1
-pyrrolidinyl)-1-(2,6-difluoro-
3-pyridyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3
- 60 mg (yield 68.3%) of carboxylic acid are obtained. IR (KBr) cm -1 ; c=o 1720 NMR (d 1 -TFA) δ value; 2.20 to 3.00 (2H, m), 3.40 to 4.85 (5H, m),
7.00~7.50 (1H, m), 7.80~8.60 (2H, m),
9.20(1H,s) (6) 1-amino-6-fluoro-7-(3-formylamino-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-
170mg of 3-carboxylic acid ethyl ester to 0.5mg of acetic acid
ml, add 62 mg of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, and react under heating under reflux for 3 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure.
The obtained residue was dissolved in 2 ml of 6N hydrochloric acid and reacted under heating under reflux for 5 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography [Merck Kieselgel 60,
Elution solvent; chloroform:ethanol = 7:1
(volume ratio)], 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-
Oxo-1-(1-pyrrolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride 15 mg (yield
8.1%). IR (KBr) cm -1 ; νc=o 1670 NMR (d 1 -TFA) δ value; 2.31 to 3.30 (2H, m), 3.87 to 5.06 (5H, m),
7.30~8.82 (5H, m), 9.14 (1H, s)

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中、R1は水素原子またはカルボキシル保
護基を、R2は置換されていてもよい複素環式基
を、R3はハロゲン原子または置換されていても
よい環状アミノ基をそれぞれ示す。〕 で表わされる1,4−ジヒドロ−4−オキソナフ
チリジン誘導体およびその塩。
[Claims] 1. General formula [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, R 2 represents an optionally substituted heterocyclic group, and R 3 represents a halogen atom or an optionally substituted cyclic amino group. ] A 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative and a salt thereof.
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