【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、高純度のシスタミン塩類を高収率で
製造する方法に関するものである。
シスタミン塩類は、医薬、農薬等の中間原料と
して有用な化合物であり、その製造法としては次
の方法が知られている。
(1) システアミンを空気また過酸化水素で酸化し
てシスタミンとした後、塩酸を加えてシスタミ
ン塩酸塩とし、濃縮乾固した後、アルコールで
再結晶する方法（J.Am.Chem.Soc.63 2361
（1941））。
(2) システアミン塩酸塩を中和してフリーのシス
テアミンとした後、酸化しシツタミンとし、濃
縮乾固後低級アルコールでシスタミンを抽出
し、副生した塩化ナトリウムを別し、その後
硫酸を添加してシスタミン硫酸塩を得る方法
（特開昭55−127360）。
(1)の方法はフリーのシステアミンを原料とす
る。このフリーのシステアミンは昇華性があり、
かつ不安定な化合物で、そのまゝでは取扱いが困
難なため、通常は、塩酸塩または硫酸塩等の安定
な塩類として取扱われる。したがつて、(1)の方法
は原料の入手難という欠点を有していた。
さらにまた、生成したシスタミン塩酸塩はアル
コールへの溶解度が比較的高いので、この方法で
は収率が低く、収率を上げるために再結晶母液を
濃縮してシスタミン塩酸塩を回収したとしても、
着色が起り、純度も低く、製品とはなり難いとい
う欠点もあつた。
一方、(2)の方法では、原料面の問題は解決され
ているものの、次のような欠点があつた。即ち、
シスタミンの中出の際、水と相溶性のあるアル
コールを用いるので、副生した塩化ナトリウムの
混入を避けられず製品の純度が低い、低級アル
コールは水と相溶性があり、再使用に当つて蒸留
して水と分離する必要があるので、コスト高にな
る、低級アルコールは水と共沸組成をつくるも
のが多く、含水アルコールのリサイクル使用とな
るので、シスタミン硫酸塩のロスが多い。シス
タミン硫酸塩の収率を上げるためには、添加する
硫酸中の水分を低くする必要があり、高濃度、硫
酸を用いるので、低級アルコールの硫酸化物が副
生し易く、製品純度が低下する等である。
このように従来公知の方法は、高純度のシスタ
ミン塩類を高収率で得るにはなお問題のある方法
であつた。
通常、システアミンの塩化反応は中性もしくは
アルカリ性で容易に進行するが、酸性では反応が
非常に遅く、かつある時点でそり以上進行しなく
なることが知られている。一方、システアミンは
前述のようにフリーの状態では昇華性があり、か
つ不安定な化合物であるため、通常、塩酸塩、硫
酸塩等の安定な塩類で取扱われる。ところが、そ
の水溶液は酸性を呈するので、シスタミン塩類の
製造はシステアミン塩類を原料として用い、中和
してフリーのシステアミンとした後、酸化してシ
スタミンとし、更に酸を加えて目的とするシスタ
ミン塩類とする方法が採用されている。この方法
ではシステアミン塩類の中和の際副生する無機塩
とシスタミンとの分離が重要な問題である。
すなわち、フリーのシスタミンは粘稠な油状物
であり、熱によつて分解し、また空気にふれると
着色し易いので、蒸留による精製分離またはシス
タミン水溶液を濃縮し、析出する無機塩を別し
て分離する等の方法でフリーのシスタミンを単離
することは極めて困難である。また、シスタミン
塩類は吸湿性があり、水溶性のため、水溶液から
の再結晶のみでは副生する塩との分離は困難であ
る。
本発明者らは高純度のシスタミン塩類を高収率
で得る方法について鋭意検討を行つた。その結
果、シスタミンが芳香族炭化水素やハロゲン化炭
化水素等のような水と相溶性のない有機溶媒に溶
解するという新しい知見にもとづき本発明を完成
するに至つた。
すなわち、本発明の方法はシステアミン又はそ
の塩を酸化して得られるシスタミンの水溶液を脱
水濃縮した後、水と相溶性のない有機溶媒でシス
タミンを抽出し、次いで無機酸との反応させるこ
とを特徴とするシスタミン塩類の製造法である。
本発明の方法で原料として使用するシステアミ
ンは、フリーのシステアミンやシステアミンの塩
酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の塩である。好ま
しくはシステアミンの塩酸塩または硫酸塩が多用
される。
これらの原料システアミンまたはその塩をシス
タミンへ、酸化する反応は次のように行なう。
すなわち、まずシステアミンの水溶液を調製す
る。したがつて、システアミンの塩を用いる場合
は、これを水に溶解し、水酸化ナトリウム等のア
ルカリで中和してシステアミン水溶液とする。
ついで、公知の方法、例えば過酸化水素で酸化
する方法（J.Am、Chem.Soc63 2361（1941））
で酸化する。システアミンのシスタンの酸化は
ほヾ定量的である。
酸化反応終了後の反応混合液は、原料としてシ
ステアミンの塩を用いたときには中和時に副生し
た塩化ナトリウム等の塩を含む、生成したシスタ
ミンを含む水溶液である。
本発明の方法では、上記のように得られる反応
混合物からシスタミンを塩として高純度、高収率
で取得する以下の工程に特徴がある。
すなわち、前記のシスタミンを含有する反応混
合物からシスタミンを塩として取得するが、本発
明の方法では、反応混合物中のシスタミンは水と
相溶性のない有機溶媒に抽出し、この抽出液に無
機酸を加えてシスタミン塩を生成させ、これを単
離する。
この方法で、反応混合物、すなわちシスタミン
および場合によつては塩を含有する水溶液は、シ
スタミンの抽出効率を高めるため、脱水濃縮す
る。濃縮はシスタミンの熱分解を避けるため、減
圧下80℃以下、好ましくは40〜60℃で行う。濃縮
は濃縮液中の残存水分がシスタミンの２倍重量以
下、好ましくは１倍重量以下になるように行な
う。
この濃縮液に有機溶媒を加えシスタミンを抽出
し、さらに副生している塩を過除去して、水層
と分離する。このシスタミンを抽出して含有する
有機層はシスタミンを塩とする以降の処理を行な
うが、必要に応じて水層についてさらに有機溶媒
によりシスタミンの再抽出を行ない、この有機層
を合わせる。
こゝで用いられる有機溶媒は、水の相溶性のな
い有機溶媒であり、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホ
ルム、二塩化エタン、トリクロルエチルン、１，
３ジクロルプロパン等のハロゲン含有脂肪族炭化
水素または酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン
酸エチル、プロピオン酸ブチル等の低級脂肪酸エ
ステルである。好ましくはベンゼン、トルエン、
塩化エチレン、クロロホルム、二酸化エタン、酢
酸エチル、酢酸ブチル等が用いられる。抽出に用
いる有機溶媒の量は、シスタミン１重量に対し２
〜20倍重量、好ましくは４〜10倍重量である。ま
た、抽出は60℃以下、好ましくは20〜40℃で行な
う。
つぎに、シスタミンを抽出した有機層は、目的
とするシスタミンの塩に対応する無機酸で処理し
てシスタミン塩類を生成させる。
使用する無機酸は塩酸、臭化水素酸、リン酸ま
たは硫酸であり、好ましくは塩酸または硫酸が多
用される。また無機酸の濃度は任意の濃度でよい
が収率をあげ、コストを下げるためには高い方が
好ましい。
酸の添加量はシスタミンとの反応当量に対し
0.9〜1.1モル倍、好ましくは0.95〜1.0モル倍であ
る。
酸は60℃以下、好ましくは50℃以下の温度で添
加する。
以上の処理によつてシスタミン塩類は固体とし
てまたは４水溶液として得られる。
固体については別後乾燥し、また水溶液とし
て得られるものは冷却晶析、濃縮乾固またはアル
コール類を加える等の手段でシスタミン塩類を固
体化させた後乾燥する。このようにして得られる
シスタミン塩類は純度97％以上であり、全く着色
のない固体である。
本発明の方法は、水と相溶性のない有機溶媒で
シスタミンを抽出するので、副生する無機塩の混
入がなく、極めて純度が高く、しかも、極めて高
収率でシスタミン塩類を製造することができる。
以下、実施例によつて本発明の方法を詳細に説
明する。
実施例 １
撹拌機、温度計、滴下ロートおよび還流冷却器
を備えた100mlの四ツ口フラスコにシステアミン
塩酸塩34.1ｇ（0.30モル）および水50ｇを仕込ん
だ。撹拌、冷却下に48％水酸化ナトリウム水溶液
25ｇ（0.30モル）を30℃以下の温度で添加した。
その後30℃以下の温度で20％−過酸化水素25.4ｇ
（0.149モル）を滴下した。滴下に約１時間を要し
た。滴下後更に１時間30℃で熟成を行い、過酸化
水素が消失していることを確認した。また、ヨー
ド滴定を行つた結果未酸化のシステアミンは仕込
みに対して0.8モル％であつた。この反応液を減
圧下50〜60℃で約３時間脱水濃縮を行つた。結晶
を含む無色の油状物51.5ｇを得た。水の残存量は
シスタミン１重量部に対し約0.50重量部であつ
た。
この濃縮液にトルエン120ｇを加えよく撹拌し
た後副生した塩化ナトリウムを別し、さらに30
ｇのトルエンで塩化ナトリウムをよく洗浄した。
液と洗液を合せた後、静置し分液した。水層は
さらに30ｇのトルエンを加えよく振つた後トルエ
ン層を分離した。トルエン層を一緒にし、冷却
下、30℃以下の温度で25％−硫酸水溶液57.6ｇ
（0.147モル）を加えた。水層とトルエン層の二層
からなる溶液を静置分液し、水層を減圧下50〜60
℃で濃縮乾固し、無色の固体36.4ｇを得た。この
ものはシスタミン硫酸塩として純度98.7％であ
り、265〜267℃で分解した。収率は95.9％であ
る。このものの灰分は、0.01％以下であつた。
実施例 ２〜５
実施例１のトルエンおよび硫酸のかわりに表−
１の溶媒および無機酸を用いる以外は実施例１と
同様に操作して表−１の結果を得た。
比較例 １
実施例１と同様に操作して得たシスタミンの濃
縮液にトルエンのかわりにイソプロピルアルコー
ルを加え、シスタミンを溶解し、副生する塩化ナ
トリウムを別した。シスタミンのイソプロピル
アルコール溶液を冷却下30℃以下で70％硫酸を加
えた。析出した結晶を別乾燥し、純度97.2％の
シスタミン硫酸塩36.9ｇを得た。収率95.6％でこ
のものの灰分は0.54％であつた。
実施例 ７
実施例１と同様に操作してシスタミン１重量部
当り水が1.35重量部になるまで濃縮したシスタミ
ンの濃縮溶液を得た。この液をトルエン300ｇを
用いて実施例１と同様に処理して純度98.9％のシ
スタミン硫酸塩34.2ｇを得た。収率は90.2％
The present invention relates to a method for producing highly purified cystamine salts in high yield. Cystamine salts are compounds useful as intermediate raw materials for medicines, agricultural chemicals, etc., and the following method is known as the method for producing them. (1) A method of oxidizing cysteamine with air or hydrogen peroxide to obtain cystamine, adding hydrochloric acid to obtain cystamine hydrochloride, concentrating to dryness, and recrystallizing with alcohol (J.Am.Chem.Soc. 63 2361
(1941)). (2) After neutralizing cysteamine hydrochloride to obtain free cysteamine, oxidizing it to obtain cysteamine, concentrating to dryness, extracting cystamine with lower alcohol, separating by-produced sodium chloride, and then adding sulfuric acid. Method for obtaining cystamine sulfate (Japanese Patent Application Laid-Open No. 127360/1983). Method (1) uses free cysteamine as a raw material. This free cysteamine is sublimable,
Since it is an unstable compound and difficult to handle as it is, it is usually handled as a stable salt such as a hydrochloride or a sulfate. Therefore, method (1) had the drawback of difficulty in obtaining raw materials. Furthermore, since the produced cystamine hydrochloride has a relatively high solubility in alcohol, the yield is low in this method, and even if cystamine hydrochloride is recovered by concentrating the recrystallized mother liquor to increase the yield,
It also had the drawbacks of being colored and having low purity, making it difficult to use as a product. On the other hand, in method (2), although the problem of raw materials was solved, it had the following drawbacks. That is,
When producing cystamine, alcohol that is compatible with water is used, so contamination with by-product sodium chloride is unavoidable and the purity of the product is low.Lower alcohols are compatible with water, so when reusing Since it is necessary to separate it from water by distillation, the cost is high.Many lower alcohols form an azeotropic composition with water, and as hydrous alcohol is recycled, there is a large loss of cystamine sulfate. In order to increase the yield of cystamine sulfate, it is necessary to lower the water content in the sulfuric acid added. Since sulfuric acid is used at a high concentration, lower alcohol sulfates are likely to be produced as by-products, resulting in a decrease in product purity. It is. As described above, the conventionally known methods still have problems in obtaining highly purified cystamine salts in high yields. Generally, the chlorination reaction of cysteamine proceeds easily in neutral or alkaline conditions, but it is known that the reaction is very slow in acidic conditions and stops proceeding beyond a certain point. On the other hand, as described above, cysteamine is a sublimable and unstable compound in its free state, so it is usually handled in the form of stable salts such as hydrochloride and sulfate. However, since the aqueous solution is acidic, the production of cystamine salts uses cysteamine salts as a raw material, neutralizes them to produce free cysteamine, oxidizes them to cystamine, and then adds acid to produce the desired cystamine salts. The method is adopted. In this method, separation of cystamine from inorganic salts produced as a by-product during neutralization of cysteamine salts is an important issue. In other words, free cystamine is a viscous oil that decomposes when exposed to heat and is easily colored when exposed to air. Therefore, it is purified and separated by distillation, or the cystamine aqueous solution is concentrated and the precipitated inorganic salt is separated. It is extremely difficult to isolate free cystamine using these methods. Furthermore, cystamine salts are hygroscopic and water-soluble, so it is difficult to separate them from by-product salts only by recrystallization from an aqueous solution. The present inventors have conducted extensive studies on methods for obtaining highly purified cystamine salts in high yields. As a result, the present invention was completed based on the new finding that cystamine dissolves in organic solvents that are incompatible with water, such as aromatic hydrocarbons and halogenated hydrocarbons. That is, the method of the present invention is characterized by dehydrating and concentrating an aqueous solution of cystamine obtained by oxidizing cysteamine or a salt thereof, extracting cystamine with an organic solvent that is incompatible with water, and then reacting it with an inorganic acid. This is a method for producing cystamine salts. Cysteamine used as a raw material in the method of the present invention is free cysteamine or salts such as hydrochloride, sulfate, and hydrobromide of cysteamine. Preferably, cysteamine hydrochloride or sulfate is often used. The reaction of oxidizing these raw material cysteamine or its salt to cystamine is carried out as follows. That is, first, an aqueous solution of cysteamine is prepared. Therefore, when using a salt of cysteamine, it is dissolved in water and neutralized with an alkali such as sodium hydroxide to obtain an aqueous cysteamine solution. Then, a known method such as oxidation with hydrogen peroxide (J.Am, Chem.Soc 63 2361 (1941))
oxidizes with Oxidation of cysteamine cystane is almost quantitative. The reaction mixture after the completion of the oxidation reaction is an aqueous solution containing produced cystamine and salts such as sodium chloride produced as a by-product during neutralization when cysteamine salt is used as a raw material. The method of the present invention is characterized by the following steps in which cystamine is obtained as a salt from the reaction mixture obtained as described above with high purity and high yield. That is, cystamine is obtained as a salt from the above-mentioned reaction mixture containing cystamine, but in the method of the present invention, cystamine in the reaction mixture is extracted into an organic solvent that is not compatible with water, and an inorganic acid is added to this extract. In addition, a cystamine salt is generated and isolated. In this way, the reaction mixture, ie the aqueous solution containing cystamine and optionally salt, is dehydrated and concentrated in order to increase the efficiency of cystamine extraction. Concentration is carried out under reduced pressure at 80°C or lower, preferably at 40-60°C to avoid thermal decomposition of cystamine. Concentration is carried out so that the remaining moisture in the concentrated solution is at most twice the weight of cystamine, preferably at most 1 times the weight of cystamine. An organic solvent is added to this concentrated solution to extract cystamine, and by-produced salts are further removed, and the aqueous layer is separated. The organic layer containing this extracted cystamine is subjected to subsequent treatment to convert cystamine into a salt, but if necessary, cystamine is further extracted from the aqueous layer using an organic solvent, and the organic layers are combined. The organic solvents used here are organic solvents that are not compatible with water, and include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, trichloroethyln, 1,
These are halogen-containing aliphatic hydrocarbons such as 3-dichloropropane, or lower fatty acid esters such as ethyl acetate, butyl acetate, ethyl propionate, and butyl propionate. Preferably benzene, toluene,
Ethylene chloride, chloroform, ethane dioxide, ethyl acetate, butyl acetate, etc. are used. The amount of organic solvent used for extraction is 2 to 1 weight of cystamine.
~20 times the weight, preferably 4 to 10 times the weight. Further, extraction is performed at 60°C or lower, preferably at 20 to 40°C. Next, the organic layer from which cystamine has been extracted is treated with an inorganic acid corresponding to the desired cystamine salt to produce cystamine salts. The inorganic acid used is hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, preferably hydrochloric acid or sulfuric acid. Further, the concentration of the inorganic acid may be any concentration, but a higher concentration is preferable in order to increase the yield and lower the cost. The amount of acid added is based on the reaction equivalent with cystamine.
The amount is 0.9 to 1.1 times by mole, preferably 0.95 to 1.0 times by mole. The acid is added at a temperature below 60°C, preferably below 50°C. Through the above treatment, cystamine salts can be obtained as a solid or as an aqueous solution. Solids are separated and dried, and cystamine salts obtained as aqueous solutions are solidified by cooling crystallization, concentration to dryness, or addition of alcohol, and then dried. The cystamine salts thus obtained have a purity of 97% or more and are completely colorless solids. Since the method of the present invention extracts cystamine with an organic solvent that is not compatible with water, it is possible to produce cystamine salts with extremely high purity without contamination with by-product inorganic salts and with extremely high yields. can. Hereinafter, the method of the present invention will be explained in detail with reference to Examples. Example 1 A 100 ml four-neck flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and reflux condenser was charged with 34.1 g (0.30 mol) of cysteamine hydrochloride and 50 g of water. 48% aqueous sodium hydroxide solution under stirring and cooling
25 g (0.30 mol) were added at a temperature below 30°C.
Then at a temperature below 30℃ 20% - 25.4g hydrogen peroxide
(0.149 mol) was added dropwise. It took about 1 hour to drip. After dropping, the mixture was further aged at 30°C for 1 hour, and it was confirmed that hydrogen peroxide had disappeared. Further, as a result of iodometric titration, the amount of unoxidized cysteamine was 0.8 mol% based on the amount of the raw material. This reaction solution was dehydrated and concentrated under reduced pressure at 50 to 60°C for about 3 hours. 51.5 g of a colorless oil containing crystals was obtained. The remaining amount of water was about 0.50 parts by weight per 1 part by weight of cystamine. Add 120 g of toluene to this concentrated solution, stir well, separate the by-produced sodium chloride, and add 30 g of toluene.
The sodium chloride was thoroughly washed with 1 g of toluene.
After combining the liquid and washing liquid, the mixture was allowed to stand and the liquid was separated. After adding 30 g of toluene to the aqueous layer and shaking well, the toluene layer was separated. Combine the toluene layers and add 57.6 g of a 25% sulfuric acid aqueous solution under cooling at a temperature below 30°C.
(0.147 mol) was added. A solution consisting of two layers, an aqueous layer and a toluene layer, is separated by standing, and the aqueous layer is separated under reduced pressure for 50 to 60 minutes.
The mixture was concentrated to dryness at °C to obtain 36.4 g of a colorless solid. This product had a purity of 98.7% as cystamine sulfate and decomposed at 265-267°C. Yield is 95.9%. The ash content of this product was 0.01% or less. Examples 2 to 5 In place of toluene and sulfuric acid in Example 1,
The results shown in Table 1 were obtained by conducting the same procedure as in Example 1 except for using the solvent and inorganic acid of Example 1. Comparative Example 1 Isopropyl alcohol was added instead of toluene to a concentrated solution of cystamine obtained in the same manner as in Example 1 to dissolve cystamine, and by-produced sodium chloride was separated. 70% sulfuric acid was added to the isopropyl alcohol solution of cystamine at 30°C or less while cooling. The precipitated crystals were dried separately to obtain 36.9 g of cystamine sulfate with a purity of 97.2%. The yield was 95.6% and the ash content of this product was 0.54%. Example 7 A concentrated solution of cystamine was obtained by operating in the same manner as in Example 1 until the water content was 1.35 parts by weight per part by weight of cystamine. This liquid was treated in the same manner as in Example 1 using 300 g of toluene to obtain 34.2 g of cystamine sulfate with a purity of 98.9%. Yield is 90.2%
【表】
であつた。このものの灰分は0.01％以下であつ
た。[Table] It was. The ash content of this product was less than 0.01%.