JPH05255334A - Thiazolidinecarboxylic acid amide compound - Google Patents

Thiazolidinecarboxylic acid amide compound

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JPH05255334A
JPH05255334A JP4054698A JP5469892A JPH05255334A JP H05255334 A JPH05255334 A JP H05255334A JP 4054698 A JP4054698 A JP 4054698A JP 5469892 A JP5469892 A JP 5469892A JP H05255334 A JPH05255334 A JP H05255334A
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JP
Japan
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hhn
pyrazino
azepine
compound
hexahydrodibenzo
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Application number
JP4054698A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
Hiroshi Fukumi
宏 福見
Toshiaki Sakamoto
俊明 坂本
Mitsuo Sugiyama
充男 杉山
Takeshi Yamaguchi
武 山口
Fumitoshi Asai
史敏 浅井
Yasuteru Iijima
康輝 飯島
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Abstract

PURPOSE:To provide the subject compound having excellent antiallergic activity, antiasthma activity, and blood platelet activating factor antagonistic activity. CONSTITUTION:The objective compound of formula [R<1> is or (substituted, e.g. 1-4C alkoxy)pyridyl; R<2> is H, 1-4C alkyl or (substituted, e.g. 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy)pyridyl; R<3> is H or 1-4C alkyl; R<4> is of formula II-IV (R<5> and R<6> are each H, 1-4C alkyl, halogeno-1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, OH or halogen); A is of formula V or VI (R<7> is H or 1-4C alkyl; n is 2 or 3); B is 2-4C alkylene or single bond ] and a salt thereof, e.g. (4R)-N-[2-(1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]piperazino[1,2-a]azepine-2-yl)ethyl]-2-(3-pyridyl thiazolidine-4-carboxamide. The compound of the formula I can be obtained by reaction of a compound of formula VIII with a compound of formula H-A-R<4> pref. in an inert solvent in the presence of a condensation agent.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の目的】[Object of the Invention]

【０００２】[0002]

【産業上の利用分野】本発明はすぐれた抗アレルギー作
用及び抗喘息作用を有し、さらに血小板活性化因子（Ｐ
ＡＦ）拮抗作用を有するチアゾリジンカルボン酸アミド
化合物及びその塩に関する。INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention has excellent anti-allergic and anti-asthmatic effects, and further has a platelet activating factor (P
AF) Thiazolidinecarboxylic acid amide compound having an antagonistic effect and a salt thereof.

【０００３】[0003]

【従来の技術】従来、抗アレルギー作用を有する化合物
は、数多く知られており、ヘテロシクリルアルキルアミ
ド構造を有する化合物が抗アレルギー等作用を有するこ
とも知られている［特開昭６３−３０１８６０号、ケミ
カル・ファルマシューティカル・ブレタン，３７巻，１
２５６頁（１９８９年）：Chem.Pharm.,Bull.,３７，１
２５６（１９８９）等］。2. Description of the Related Art Conventionally, many compounds having an antiallergic action have been known, and it is also known that a compound having a heterocyclylalkylamide structure has an antiallergic action and the like [JP-A-63-301860, Chemical Pharmaceutical Bulletin, Volume 37, 1
256 (1989): Chem. Pharm., Bull., 37 , 1.
256 (1989), etc.].

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、近年抗
アレルギー作用の他に、この作用に協力する作用、例え
ば、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗作用等を有する抗
アレルギー剤の開発が望まれているが、その要望を満た
す薬剤の開発は成功していない。本発明者等は、抗アレ
ルギー作用及び抗喘息作用を有するチアゾリジンカルボ
ン酸アミド化合物の合成とその薬理活性について永年に
亘り鋭意研究を行なった結果、チアゾリジン環を有する
アミド化合物が、優れた抗アレルギー作用及び抗喘息作
用を有し、さらにＰＡＦ拮抗作用をも有することを見出
し、本発明を完成した。 なお、チアゾリジン化合物、
例えば、化合物（Ａ）等がＰＡＦ拮抗作用を有すること
が知られているが（例えば、特開平２−１７９号公
報）、それらの抗アレルギー作用は、極めて弱い。However, in recent years, in addition to the antiallergic action, the development of an antiallergic agent having an action cooperating with this action, for example, a platelet activating factor (PAF) antagonistic action, has been desired. However, the development of a drug that meets the demand has not been successful. The present inventors have conducted extensive studies for many years on the synthesis and pharmacological activity of a thiazolidinecarboxylic acid amide compound having an antiallergic action and an antiasthmatic action, and as a result, an amide compound having a thiazolidine ring has an excellent antiallergic action. The present invention has been completed by discovering that it also has an anti-asthma action and also a PAF antagonistic action. In addition, a thiazolidine compound,
For example, it is known that the compound (A) and the like have a PAF antagonistic action (for example, JP-A-2-179), but their antiallergic action is extremely weak.

【０００５】[0005]

【化４】 [Chemical 4]

【０００６】[0006]

【発明の構成】本発明のチアゾリジンカルボン酸アミド
化合物は、一般式The thiazolidinecarboxylic acid amide compound of the present invention has the general formula

【０００７】[0007]

【化５】 [Chemical 5]

【０００８】を有する。It has

【０００９】上記式中、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシで置換されていてもよいピリジ
ル基を示し、Ｒ2 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基
又はＣ1 −Ｃ4 アルキル若しくはＣ1 −Ｃ4 アルコキシ
で置換されていてもよいピリジル基を示し、Ｒ3 は、水
素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、Ｒ4 は、式In the above formula, R 1 represents a pyridyl group which may be substituted with C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy, and R 2 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group. Or a pyridyl group optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy, R 3 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, and R 4 is a group represented by the formula:

【００１０】[0010]

【化６】 [Chemical 6]

【００１１】（式中、Ｒ5 及びＲ6 は、同一又は異なっ
て、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、ハロゲノーＣ1
−Ｃ4 アルキル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、ヒドロキ
シ基又はハロゲン原子を示す。）を有する基を示し、Ａ
は、式(In the formula, R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a halogeno C 1
-C 4 alkyl group, C 1 -C 4 alkoxy group, a hydroxy group or a halogen atom shown. And a group having
Is the expression

【００１２】[0012]

【化７】 [Chemical 7]

【００１３】（式中、Ｒ7 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4
アルキル基を示し、ｎは、２又は３を示し、Ｂは、Ｃ2
−Ｃ4 アルキレン基を示す。）を有する基又は単結合を
示す。(In the formula, R 7 is a hydrogen atom or C 1 -C 4
Represents an alkyl group, n represents 2 or 3, B represents C 2
-C 4 represents an alkylene group. ) Or a single bond.

【００１４】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ1 等に含ま
れる又はＲ2 等のＣ1 −Ｃ4 アルキル基は、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−
ブチル基であり得、好適には、メチル、エチル基であ
る。In the general formula (I), the C 1 -C 4 alkyl group contained in R 1 etc. or R 2 etc. is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-
It may be a butyl group, preferably a methyl or ethyl group.

【００１５】Ｒ1 等に含まれるＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ基であり得、好適に
は、メトキシ、エトキシ基である。The C 1 -C 4 alkoxy group contained in R 1 etc. may be, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group or an isobutoxy group, and is preferably a methoxy group or an ethoxy group.

【００１６】Ｒ5 等に含まれるハロゲノＣ1 −Ｃ4 アル
キル基は、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ブ
ロモメチル、ヨードメチル、２−フルオロエチル、２−
クロロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロ
ピル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、トリフ
ルオロメチル、トリクロロメチル基であり得、好適に
は、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチ
ル基であり、さらに好適には、トリフルオロメチル基で
ある。The halogeno C 1 -C 4 alkyl group contained in R 5 etc. is, for example, fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, iodomethyl, 2-fluoroethyl, 2-
It may be a chloroethyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, 4-chlorobutyl, trifluoromethyl or trichloromethyl group, preferably a fluoromethyl, chloromethyl or trifluoromethyl group, and It is preferably a trifluoromethyl group.

【００１７】Ｒ5 等に含まれるハロゲン原子は、例え
ば、弗素、塩素、臭素、沃素原子であり得、好適には、
弗素、塩素原子である。The halogen atom contained in R 5 and the like can be, for example, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and preferably,
Fluorine and chlorine atoms.

【００１８】ＢのＣ2 −Ｃ4 アルキレン基は、例えば、
エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレ
ン、２−メチルトリメチレン基であり得、好適には、エ
チレン又はトリメチレン基であり、さらに好適には、エ
チレン基である。The C 2 -C 4 alkylene group of B is, for example,
It may be an ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene or 2-methyltrimethylene group, preferably an ethylene or trimethylene group, more preferably an ethylene group.

【００１９】前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、必要
に応じて薬理上許容し得る塩にすることができる。その
ような塩としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化
水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸
塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級ア
ルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマ
ール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸
塩、マレイン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などの有機酸の酸付
加塩をあげることができ、更に好適には、塩酸塩、フマ
ール酸塩、蓚酸塩又はマレイン酸塩である。The compound having the above general formula (I) can be made into a pharmacologically acceptable salt, if necessary. Such salts are preferably hydrofluorides, hydrochlorides, hydrobromides, hydrohalides such as hydroiodides, nitrates, perchlorates, sulfates, Inorganic acid salts such as phosphates and carbonates; lower alkyl sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate, benzene sulfonate, aryl such as p-toluene sulfonate Organic acid salts such as sulfonates, fumarates, succinates, citrates, tartrates, oxalates, and maleates, and acid addition salts of organic acids such as glutamate and amino acid salts such as aspartate. And more preferably a hydrochloride, a fumarate, an oxalate or a maleate.

【００２０】なお、化合物（Ｉ）において、不斉炭素原
子に基く光学異性体が存在するが、本発明はかかる立体
異性体及びその混合物を包含するものであり、好適に
は、４（Ｒ）チアゾリン体である。In the compound (I), optical isomers based on an asymmetric carbon atom exist, but the present invention includes such stereoisomers and mixtures thereof, preferably 4 (R). It is a thiazoline form.

【００２１】前記一般式（Ｉ）において、好適には、
（１）Ｒ1 がピリジル基である化合物、（２）Ｒ2 が水
素原子、メチル基又はピリジル基（特に、水素原子）で
ある化合物、（３）Ｒ3 が水素原子又はメチル基（特
に、水素原子）である化合物、（４）Ｒ4 が式In the general formula (I), it is preferable that
(1) a compound in which R 1 is a pyridyl group, (2) a compound in which R 2 is a hydrogen atom, a methyl group or a pyridyl group (in particular, a hydrogen atom), (3) R 3 is a hydrogen atom or a methyl group (in particular, (A hydrogen atom), (4) R 4 is of the formula

【００２２】[0022]

【化８】 [Chemical 8]

【００２３】（式中、Ｒ5 及びＲ6 は、同一又は異なっ
て、水素原子又はハロゲン原子を示す。）を有する基
（特に、式(In the formula, R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom.)

【００２４】[0024]

【化９】 [Chemical 9]

【００２５】（式中、Ｒ5 及びＲ6 は、同一又は異なっ
て、水素原子、弗素原子又は塩素原子を示す。）を有す
る基）である化合物、（５）Ａが式(Wherein R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom), and (5) A is a compound represented by the formula:

【００２６】[0026]

【化１０】 [Chemical 10]

【００２７】（式中、Ｒ7 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4
アルキル基を示し、Ｂは、エチレン基又はトリメチレン
基示す。）を有する基又は単結合（特に、式 −Ｎ（Ｒ
7 ）−Ｂ−（式中、Ｒ7 は、水素原子又はメチル基を示
し、Ｂは、エチレン基を示す。）を有する基）である化
合物をあげることができる。(In the formula, R 7 is a hydrogen atom or C 1 -C 4
Represents an alkyl group, and B represents an ethylene group or a trimethylene group. Or a single bond (especially the formula —N (R
7 ) -B- (in the formula, R 7 represents a hydrogen atom or a methyl group, and B represents an ethylene group)).

【００２８】本発明の代表的化合物としては、例えば次
表１乃至６に記載する化合物を例示することができる。
なお、表１乃至６の化合物は、それぞれ、式（Ｉ−１）
乃至（Ｉ−６）を有する化合物を示し、略号は、以下の
意味を示す。As typical compounds of the present invention, the compounds shown in the following Tables 1 to 6 can be exemplified.
The compounds of Tables 1 to 6 are each represented by the formula (I-1)
To (I-6), and the abbreviations have the following meanings.

【００２９】DME ：５，６−ジメチル基 Et：エチル基 Me：メチル基 Py：ピリジル基 −：単結合DME: 5,6-dimethyl group Et: ethyl group Me: methyl group Py: pyridyl group-: single bond

【００３０】[0030]

【化１１】 [Chemical 11]

【００３１】[0031]

【化１２】 [Chemical 12]

【００３２】[0032]

【表１】 ──────────────────────────────────── No. R1 R2 R3 A R5 R6 ──────────────────────────────────── 1-1 3-Py H H NH-(CH2)2 H H 1-2 2-Py H H NH-(CH2)2 H H 1-3 4-Py H H NH-(CH2)2 H H 1-4 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2 H H 1-5 DME-3-Py H H NH-(CH2)2 H H 1-6 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 H H 1-7 2-Py H H N(Me)-(CH2)2 H H 1-8 4-Py H H N(Me)-(CH2)2 H H 1-9 3-Py H H N(Et)-(CH2)2 H H 1-10 3-Py Me H NH-(CH2)2 H H 1-11 3-Py Et H NH-(CH2)2 H H 1-12 3-Py 3-Py H NH-(CH2)2 H H 1-13 3-Py Me H N(Me)-(CH2)2 H H 1-14 3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 H H 1-15 2-Py H Me N(Me)-(CH2)2 H H 1-16 4-Py H Me N(Me)-(CH2)2 H H 1-17 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 H H 1-18 DME-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 H H 1-19 3-Py H Et N(Me)-(CH2)2 H H 1-20 3-Py H H NH-(CH2)2 8-F H 1-21 2-Py H H NH-(CH2)2 8-F H 1-22 4-Py H H NH-(CH2)2 8-F H 1-23 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2 8-F H 1-24 DME-3-Py H H NH-(CH2)2 8-F H 1-25 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-26 2-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-27 4-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-28 3-Py H H N(Et)-(CH2)2 8-F H 1-29 3-Py Me H NH-(CH2)2 8-F H 1-30 3-Py 3-Py H NH-(CH2)2 8-F H 1-31 3-Py Me H N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-32 3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-33 2-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-34 4-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-35 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-36 DME-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-37 3-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl H 1-38 2-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl H 1-39 4-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl H 1-40 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl H 1-41 DME-3-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl H 1-42 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-43 2-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-44 4-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-45 3-Py H H N(Et)-(CH2)2 8-Cl H 1-46 3-Py Me H NH-(CH2)2 8-Cl H 1-47 3-Py 3-Py H NH-(CH2)2 8-Cl H 1-48 3-Py Me H N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-49 3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-50 2-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-51 4-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-52 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-53 DME-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-54 3-Py H H NH-(CH2)2 8-Br H 1-55 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-Br H 1-56 3-Py H H NH-(CH2)2 8-Me H 1-57 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-Me H 1-58 3-Py H H NH-(CH2)2 8-OMe H 1-59 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-OMe H 1-60 3-Py H H NH-(CH2)2 8-CF3 H 1-61 2-Py H H NH-(CH2)2 8-CF3 H 1-62 4-Py H H NH-(CH2)2 8-CF3 H 1-63 3-Py H Me NH-(CH2)2 8-CF3 H 1-64 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-CF3 H 1-65 3-Py H H NH-(CH2)2 8-OH H 1-66 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-OH H 1-67 3-Py H H NH-(CH2)2 H 13-F 1-68 2-Py H H NH-(CH2)2 H 13-F 1-69 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 H 13-F 1-70 3-Py H Me NH-(CH2)2 H 13-F 1-71 3-Py H H NH-(CH2)2 8-F 13-F 1-72 3-Py H H NH-(CH2)2 H 13-Cl 1-73 3-Py H Me NH-(CH2)2 H 13-Cl 1-74 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 H 13-Cl 1-75 3-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl 13-Cl 1-76 3-Py H H NH-(CH2)2 H 13-Me 1-77 3-Py H H NH-(CH2)2 H 13-OMe 1-78 3-Py H H NH-(CH2)3 H H 1-79 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)3 H H 1-80 DME-3-Py H H NH-(CH2)3 H H 1-81 2-Py H H NH-(CH2)3 H H 1-82 4-Py H H NH-(CH2)3 H H 1-83 3-Py Me H NH-(CH2)3 H H 1-84 3-Py H Me NH-(CH2)3 H H 1-85 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H H 1-86 2-Me-3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H H 1-87 DME-3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H H 1-88 2-Py H H N(Me)-(CH2)3 H H 1-89 4-Py H H N(Me)-(CH2)3 H H 1-90 3-Py H Me N(Me)-(CH2)3 H H 1-91 3-Py H H NH-(CH2)3 8-F H 1-92 2-Py H H NH-(CH2)3 8-F H 1-93 4-Py H H NH-(CH2)3 8-F H 1-94 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-F H 1-95 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-F H 1-96 3-Py H H NH-(CH2)3 8-Cl H 1-97 2-Py H H NH-(CH2)3 8-Cl H 1-98 4-Py H H NH-(CH2)3 8-Cl H 1-99 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-Cl H 1-100 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-Cl H 1-101 3-Py H H NH-(CH2)3 8-Me H 1-102 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-Me H 1-103 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-Me H 1-104 3-Py H H NH-(CH2)3 8-OMe H 1-105 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-OMe H 1-106 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-OMe H 1-107 3-Py H H NH-(CH2)3 8-CF3 H 1-108 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-CF3 H 1-109 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-CF3 H 1-110 3-Py H H NH-(CH2)3 8-OH H 1-111 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-OH H 1-112 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-OH H 1-113 3-Py H H NH-(CH2)3 H 13-F 1-114 3-Py H Me NH-(CH2)3 H 13-F 1-115 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H 13-F 1-116 3-Py H H NH-(CH2)3 H 13-Cl 1-117 3-Py H Me NH-(CH2)3 H 13-Cl 1-118 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H 13-Cl 1-119 3-Py H H NH-(CH2)3 H 13-Me 1-120 3-Py H Me NH-(CH2)3 H 13-Me 1-121 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H 13-Me 1-122 3-Py H H NH-(CH2)3 H 13-OMe 1-123 3-Py H Me NH-(CH2)3 H 13-OMe 1-124 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H 13-OMe 1-125 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 H H 1-126 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2 H H 1-127 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2 H H 1-128 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 8-F H 1-129 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2 8-F H 1-130 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2 8-F H 1-131 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 8-Cl H 1-132 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2 8-Cl H 1-133 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2 8-Cl H 1-134 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 8-CF3 H 1-135 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2 8-CF3 H 1-136 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2 8-CF3 H 1-137 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 H 13-F 1-138 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2 H 13-F 1-139 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2 H 13-F 1-140 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 H 13-Cl 1-141 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2 H 13-Cl 1-142 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2 H 13-Cl 1-143 3-Py H H NH-(CH2)4 H H 1-144 3-Py Me H NH-(CH2)4 H H 1-145 3-Py H Me NH-(CH2)4 H H 1-146 3-Py H H N(Me)-(CH2)4 H H 1-147 3-Py H H NH-(CH2)4 8-F H 1-148 3-Py H H N(Me)-(CH2)4 8-F H 1-149 3-Py H H NH-(CH2)4 8-Cl H 1-150 3-Py H H N(Me)-(CH2)4 8-Cl H 1-151 3-Py H H NH-(CH2)4 8-Me H 1-152 3-Py H H NH-(CH2)4 8-OMe H 1-153 3-Py H H NH-(CH2)4 H 13-F 1-154 3-Py H H NH-(CH2)4 H 13-Cl 1-155 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2 H H 1-156 3-Py H Me NH-CH2CH(Me)CH2 H H 1-157 3-Py H H N(Me)-CH2CH(Me)CH2 H H 1-158 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2 8-F H 1-159 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2 8-Cl H 1-160 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2 H 13-F 1-161 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2 H 13-Cl 1-162 3-Py H H − H H 1-163 2-Py H H − H H 1-164 4-Py H H − H H 1-165 2-Me-3-Py H H − H H 1-166 DME-3-Py H H − H H 1-167 3-Py Me H − H H 1-168 3-Py H Me − H H 1-169 3-Py H H − 8-F H 1-170 2-Py H H − 8-F H 1-171 4-Py H H − 8-F H 1-172 3-Py Me H − 8-F H 1-173 3-Py H Me − 8-F H 1-174 3-Py H H − 8-Cl H 1-175 2-Py H H − 8-Cl H 1-176 4-Py H H − 8-Cl H 1-177 3-Py Me H − 8-Cl H 1-178 3-Py H Me − 8-Cl H 1-179 3-Py H Me − 8-Br H 1-180 3-Py H Me − 8-Me H 1-181 3-Py H Me − 8-OMe H 1-182 3-Py H Me − 8-CF3 H 1-183 3-Py H H - 8-OH H 1-184 3-Py H H - H 13-F 1-185 3-Py H H - H 13-Cl ────────────────────────────────────[Table 1] ──────────────────────────────────── No. R 1 R 2 R 3 AR Five R 6 ──────────────────────────────────── 1-1 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 HH 1-2 2-Py HH NH- (CH 2 ) 2 HH 1-3 4-Py HH NH- (CH 2 ) 2 HH 1-4 2-Me-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 HH 1-5 DME-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 HH 1-6 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-7 2-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-8 4-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-9 3-Py HHN (Et)-(CH 2 ) 2 HH 1-10 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 2 HH 1-11 3-Py Et H NH- (CH 2 ) 2 HH 1-12 3-Py 3-Py H NH- (CH 2 ) 2 HH 1-13 3-Py Me HN (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-14 3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-15 2-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-16 4-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-17 2-Me-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-18 DME-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-19 3-Py H Et N (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-20 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-FH 1-21 2-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-FH 1-22 4-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-FH 1-23 2-Me-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-FH 1-24 DME-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-FH 1-25 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-26 2-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-27 4-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-28 3-Py HHN (Et)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-29 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 2 8-FH 1-30 3-Py 3-Py H NH- (CH 2 ) 2 8-FH 1-31 3-Py Me HN (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-32 3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-33 2-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-34 4-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-35 2-Me-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-36 DME-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-37 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl H 1-38 2-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl H 1-39 4-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl H 1-40 2-Me-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl H 1-41 DME-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl H 1-42 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-43 2-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-44 4-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-45 3-Py HHN (Et)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-46 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 2 8-Cl H 1-47 3-Py 3-Py H NH- (CH 2 ) 2 8-Cl H 1-48 3-Py Me HN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-49 3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-50 2-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-51 4-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-52 2-Me-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-53 DME-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-54 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Br H 1-55 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Br H 1-56 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Me H 1-57 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Me H 1-58 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-OMe H 1-59 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-OMe H 1-60 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-CF 3 H 1-61 2-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-CF 3 H 1-62 4-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-CF 3 H 1-63 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 2 8-CF 3 H 1-64 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-CF 3 H 1-65 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-OH H 1-66 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-OH H 1-67 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 13-F 1-68 2-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 13-F 1-69 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 H 13-F 1-70 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 2 H 13-F 1-71 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-F 13-F 1-72 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 13-Cl 1-73 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 2 H 13-Cl 1-74 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 H 13-Cl 1-75 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl 13-Cl 1-76 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 13-Me 1-77 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 13-OMe 1-78 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 HH 1-79 2-Me-3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 HH 1-80 DME-3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 HH 1-81 2-Py HH NH- (CH 2 ) 3 HH 1-82 4-Py HH NH- (CH 2 ) 3 HH 1-83 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 3 HH 1-84 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 HH 1-85 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 HH 1-86 2-Me-3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 HH 1-87 DME-3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 HH 1-88 2-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 HH 1-89 4-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 HH 1-90 3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 3 HH 1-91 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-FH 1-92 2-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-FH 1-93 4-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-FH 1-94 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-FH 1-95 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-FH 1-96 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-Cl H 1-97 2-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-Cl H 1-98 4-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-Cl H 1-99 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-Cl H 1-100 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-Cl H 1-101 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-Me H 1-102 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-Me H 1-103 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-Me H 1-104 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-OMe H 1-105 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-OMe H 1-106 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-OMe H 1-107 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-CF 3 H 1-108 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-CF 3 H 1-109 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-CF 3 H 1-110 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-OH H 1-111 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-OH H 1-112 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-OH H 1-113 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 H 13-F 1-114 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 H 13-F 1-115 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 H 13-F 1-116 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 H 13-Cl 1-117 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 H 13-Cl 1-118 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 H 13-Cl 1-119 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 H 13-Me 1-120 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 H 13-Me 1-121 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 H 13-Me 1-122 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 H 13-OMe 1-123 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 H 13-OMe 1-124 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 H 13-OMe 1-125 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 HH 1-126 3-Py H Me NH-CH (Me) CH 2 HH 1-127 3-Py HHN (Me) -CH (Me) CH 2 HH 1-128 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 8-FH 1-129 3-Py H Me NH-CH (Me) CH 2 8-FH 1-130 3-Py HHN (Me) -CH (Me) CH 2 8-FH 1-131 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 8-Cl H 1-132 3-Py H Me NH-CH (Me) CH 2 8-Cl H 1-133 3-Py HHN (Me) -CH (Me) CH 2 8-Cl H 1-134 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 8-CF 3 H 1-135 3-Py H Me NH-CH (Me) CH 2 8-CF 3 H 1-136 3-Py HHN (Me) -CH (Me) CH 2 8-CF 3 H 1-137 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 H 13-F 1-138 3-Py H Me NH-CH (Me) CH 2 H 13-F 1-139 3-Py HHN (Me) -CH (Me) CH 2 H 13-F 1-140 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 H 13-Cl 1-141 3-Py H Me NH-CH (Me) CH 2 H 13-Cl 1-142 3-Py HHN (Me) -CH (Me) CH 2 H 13-Cl 1-143 3-Py HH NH- (CH 2 ) Four HH 1-144 3-Py Me H NH- (CH 2 ) Four HH 1-145 3-Py H Me NH- (CH 2 ) Four HH 1-146 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) Four HH 1-147 3-Py HH NH- (CH 2 ) Four 8-FH 1-148 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) Four 8-FH 1-149 3-Py HH NH- (CH 2 ) Four 8-Cl H 1-150 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) Four 8-Cl H 1-151 3-Py HH NH- (CH 2 ) Four 8-Me H 1-152 3-Py HH NH- (CH 2 ) Four 8-OMe H 1-153 3-Py HH NH- (CH 2 ) Four H 13-F 1-154 3-Py HH NH- (CH 2 ) Four H 13-Cl 1-155 3-Py HH NH-CH 2 CH (Me) CH 2 HH 1-156 3-Py H Me NH-CH 2 CH (Me) CH 2 HH 1-157 3-Py HHN (Me) -CH 2 CH (Me) CH 2 HH 1-158 3-Py HH NH-CH 2 CH (Me) CH 2 8-FH 1-159 3-Py HH NH-CH 2 CH (Me) CH 2 8-Cl H 1-160 3-Py HH NH-CH 2 CH (Me) CH 2 H 13-F 1-161 3-Py HH NH-CH 2 CH (Me) CH 2 H 13-Cl 1-162 3-Py HH − HH 1-163 2-Py HH − HH 1-164 4-Py HH − HH 1-165 2-Me-3-Py HH − HH 1-166 DME-3 -Py HH-HH 1-167 3-Py Me H-HH 1-168 3-Py H Me-HH 1-169 3-Py HH-8-FH 1-170 2-Py HH-8-FH 1-171 4-Py HH-8-FH 1-172 3-Py Me H-8-FH 1-173 3-Py H Me-8-FH 1-174 3-Py HH-8-Cl H 1-175 2-Py HH-8-Cl H 1-176 4-Py HH-8-Cl H 1-177 3-Py Me H-8-Cl H 1-178 3-Py H Me-8-Cl H 1-179 3-Py H Me − 8-Br H 1-180 3-Py H Me − 8-Me H 1-181 3-Py H Me − 8-OMe H 1-182 3-Py H Me − 8-CF 3 H 1-183 3-Py HH-8-OH H 1-184 3-Py HH-H 13-F 1-185 3-Py HH-H 13-Cl ────────────── ───────────────────────

【００３３】[0033]

【表２】 ──────────────────────────────────── No. R1 R2 R3 A R6 ──────────────────────────────────── 2-1 3-Py H H NH-(CH2)2 H 2-2 2-Py H H NH-(CH2)2 H 2-3 4-Py H H NH-(CH2)2 H 2-4 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2 H 2-5 DME-3-Py H H NH-(CH2)2 H 2-6 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 H 2-7 2-Py H H N(Me)-(CH2)2 H 2-8 4-Py H H N(Me)-(CH2)2 H 2-9 3-Py Me H NH-(CH2)2 H 2-10 3-Py Me H N(Me)-(CH2)2 H 2-11 3-Py H H NH-(CH2)2 13-F 2-12 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 13-F 2-13 3-Py H Me NH-(CH2)2 13-F 2-14 3-Py H H NH-(CH2)2 13-Cl 2-15 3-Py H Me NH-(CH2)2 13-Cl 2-16 3-Py H H NH-(CH2)3 H 2-17 2-Py H H NH-(CH2)3 H 2-18 4-Py H H NH-(CH2)3 H 2-19 3-Py Me H NH-(CH2)3 H 2-20 3-Py H Me NH-(CH2)3 H 2-21 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H 2-22 3-Py H H NH-(CH2)3 13-F 2-23 3-Py H Me NH-(CH2)3 13-F 2-24 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 13-F 2-25 3-Py H H NH-(CH2)3 13-Cl 2-26 3-Py H Me NH-(CH2)3 13-Cl 2-27 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 13-Cl 2-28 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 H 2-29 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2 H 2-30 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2 H 2-31 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 13-F 2-32 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 13-Cl 2-33 3-Py H H NH-(CH2)4 H 2-34 3-Py Me H NH-(CH2)4 H 2-35 3-Py H Me NH-(CH2)4 H 2-36 3-Py H H N(Me)-(CH2)4 H 2-37 3-Py H H NH-(CH2)4 13-F 2-38 3-Py H H NH-(CH2)4 13-Cl 2-39 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2 H 2-40 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2 13-F 2-41 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2 13-Cl 2-42 3-Py H H NH-(CH2)2 H 2-43 2-Py H H NH-(CH2)2 H 2-44 4-Py H H NH-(CH2)2 H 2-45 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2 H 2-46 DME-3-Py H H NH-(CH2)2 H 2-47 3-Py Me H NH-(CH2)2 H 2-48 3-Py H H NH-(CH2)2 13-F 2-49 3-Py H Me NH-(CH2)2 13-F 2-50 3-Py H H NH-(CH2)2 13-Cl 2-51 3-Py H Me NH-(CH2)2 13-Cl ────────────────────────────────────[Table 2] ──────────────────────────────────── No. R 1 R 2 R 3 AR 6 ──────────────────────────────────── 2-1 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 2-2 2-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 2-3 4-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 2-4 2-Me-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 2-5 DME-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 2-6 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 H 2-7 2-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 H 2-8 4-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 H 2-9 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 2 H 2-10 3-Py Me HN (Me)-(CH 2 ) 2 H 2-11 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 13-F 2-12 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 13-F 2-13 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 2 13-F 2-14 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 13-Cl 2-15 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 2 13-Cl 2-16 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 H 2-17 2-Py HH NH- (CH 2 ) 3 H 2-18 4-Py HH NH- (CH 2 ) 3 H 2-19 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 3 H 2-20 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 H 2-21 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 H 2-22 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 13 -F 2-23 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 13-F 2-24 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 13-F 2-25 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 13-Cl 2-26 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 13-Cl 2-27 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 13-Cl 2-28 3-Py HH NH -CH (Me) CH 2 H 2-29 3-Py H Me NH-CH (Me) CH 2 H 2-30 3-Py HHN (Me) -CH (Me) CH 2 H 2-31 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 13-F 2-32 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 13-Cl 2-33 3-Py HH NH- (CH 2 ) 4 H 2-34 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 4 H 2-35 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 4 H 2-36 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 4 H 2-37 3-Py HH NH- (CH 2 ) 4 13-F 2-38 3-Py HH NH- (CH 2 ) 4 13-Cl 2-39 3-Py HH NH-CH 2 CH (Me) CH 2 H 2-40 3- Py HH NH-CH 2 CH (Me) CH 2 13-F 2-41 3-Py HH NH-CH 2 CH (Me) CH 2 13-Cl 2-42 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 2-43 2-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 2-44 4-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 2-45 2-Me-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 2 -46 DME-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 2-47 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 2 H 2-48 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 13-F 2 -49 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 2 13-F 2-50 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 13-Cl 2-51 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 2 13 -Cl ────────────────────────────────────

【００３４】[0034]

【表３】 ──────────────────────────────────── No. R1 R2 R3 A R5 ──────────────────────────────────── 3-1 3-Py H H NH-(CH2)2 H 3-2 2-Py H H NH-(CH2)2 H 3-3 4-Py H H NH-(CH2)2 H 3-4 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2 H 3-5 DME-3-Py H H NH-(CH2)2 H 3-6 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 H 3-7 2-Py H H N(Me)-(CH2)2 H 3-8 4-Py H H N(Me)-(CH2)2 H 3-9 3-Py H H N(Et)-(CH2)2 H 3-10 3-Py Me H NH-(CH2)2 H 3-11 3-Py Et H NH-(CH2)2 H 3-12 3-Py 3-Py H NH-(CH2)2 H 3-13 3-Py Me H N(Me)-(CH2)2 H 3-14 3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 H 3-15 2-Py H Me N(Me)-(CH2)2 H 3-16 4-Py H Me N(Me)-(CH2)2 H 3-17 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 H 3-18 DME-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 H 3-19 3-Py H Et N(Me)-(CH2)2 H 3-20 3-Py H H NH-(CH2)2 8-F 3-21 2-Py H H NH-(CH2)2 8-F 3-22 4-Py H H NH-(CH2)2 8-F 3-23 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2 8-F 3-24 DME-3-Py H H NH-(CH2)2 8-F 3-25 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-F 3-26 2-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-F 3-27 4-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-F 3-28 3-Py H H N(Et)-(CH2)2 8-F 3-29 3-Py Me H NH-(CH2)2 8-F 3-30 3-Py 3-Py H NH-(CH2)2 8-F 3-31 3-Py Me H N(Me)-(CH2)2 8-F 3-32 3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-F 3-33 2-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-F 3-34 4-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-F 3-35 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-F 3-36 DME-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-F 3-37 3-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl 3-38 2-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl 3-39 4-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl 3-40 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl 3-41 DME-3-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl 3-42 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-Cl 3-43 2-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-Cl 3-44 4-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-Cl 3-45 3-Py H H N(Et)-(CH2)2 8-Cl 3-46 3-Py Me H NH-(CH2)2 8-Cl 3-47 3-Py 3-Py H NH-(CH2)2 8-Cl 3-48 3-Py Me H N(Me)-(CH2)2 8-Cl 3-49 3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-Cl 3-50 2-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-Cl 3-51 4-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-Cl 3-52 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-Cl 3-53 DME-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-Cl 3-54 3-Py H H NH-(CH2)2 8-Br 3-55 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-Br 3-56 3-Py H H NH-(CH2)2 8-Me 3-57 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-Me 3-58 3-Py H H NH-(CH2)2 8-OMe 3-59 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-OMe 3-60 3-Py H H NH-(CH2)2 8-CF3 3-61 2-Py H H NH-(CH2)2 8-CF3 3-62 4-Py H H NH-(CH2)2 8-CF3 3-63 3-Py H Me NH-(CH2)2 8-CF3 3-64 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-CF3 3-65 3-Py H H NH-(CH2)2 8-OH 3-66 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-OH 3-67 3-Py H H NH-(CH2)3 H 3-68 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)3 H 3-69 DME-3-Py H H NH-(CH2)3 H 3-70 2-Py H H NH-(CH2)3 H 3-71 4-Py H H NH-(CH2)3 H 3-72 3-Py Me H NH-(CH2)3 H 3-73 3-Py H Me NH-(CH2)3 H 3-74 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H 3-75 2-Me-3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H 3-76 DME-3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H 3-77 2-Py H H N(Me)-(CH2)3 H 3-78 4-Py H H N(Me)-(CH2)3 H 3-79 3-Py H Me N(Me)-(CH2)3 H 3-80 3-Py H H NH-(CH2)3 8-F 3-81 2-Py H H NH-(CH2)3 8-F 3-82 4-Py H H NH-(CH2)3 8-F 3-83 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-F 3-84 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-F 3-85 3-Py H H NH-(CH2)3 8-Cl 3-86 2-Py H H NH-(CH2)3 8-Cl 3-87 4-Py H H NH-(CH2)3 8-Cl 3-88 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-Cl 3-89 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-Cl 3-90 3-Py H H NH-(CH2)3 8-Me 3-91 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-Me 3-92 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-Me 3-93 3-Py H H NH-(CH2)3 8-OMe 3-94 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-OMe 3-95 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-OMe 3-96 3-Py H H NH-(CH2)3 8-CF3 3-97 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-CF3 3-98 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-CF3 3-99 3-Py H H NH-(CH2)3 8-OH 3-100 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-OH 3-101 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-OH 3-102 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 H 3-103 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2 H 3-104 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 8-F 3-105 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2 8-F 3-106 3-Py H Me N(Me)-CH(Me)CH2 8-F 3-107 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 8-Cl 3-108 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2 8-Cl 3-109 3-Py H Me N(Me)-CH(Me)CH2 8-Cl 3-110 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 8-CF3 3-111 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2 8-CF3 3-112 3-Py H Me N(Me)-CH(Me)CH2 8-CF3 3-113 3-Py H H NH-(CH2)4 H 3-114 3-Py Me H NH-(CH2)4 H 3-115 3-Py H Me NH-(CH2)4 H 3-116 3-Py H H N(Me)-(CH2)4 H 3-117 3-Py H H NH-(CH2)4 8-F 3-118 3-Py H H N(Me)-(CH2)4 8-F 3-119 3-Py H H NH-(CH2)4 8-Cl 3-120 3-Py H H N(Me)-(CH2)4 8-Cl 3-121 3-Py H H NH-(CH2)4 8-Me 3-122 3-Py H H NH-(CH2)4 8-OMe 3-123 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2 H 3-124 3-Py H Me NH-CH2CH(Me)CH2 H 3-125 3-Py H H N(Me)-CH2CH(Me)CH2 H 3-126 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2 8-F 3-127 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2 8-Cl 3-128 3-Py H H − H 3-129 2-Py H H − H 3-130 4-Py H H − H 3-131 2-Me-3-Py H H − H 3-132 DME-3-Py H H − H 3-133 3-Py Me H − H 3-134 3-Py Et H − H 3-135 3-Py 3-Py H − H 3-136 3-Py H Me − H 3-137 3-Py H Et − H 3-138 3-Py H H − 8-F 3-139 2-Py H H − 8-F 3-140 4-Py H H − 8-F 3-141 3-Py Me H − 8-F 3-142 3-Py H Me − 8-F 3-143 3-Py H H − 8-Cl 3-144 2-Py H H − 8-Cl 3-145 4-Py H H − 8-Cl 3-146 3-Py Me H − 8-Cl 3-147 3-Py H Me − 8-Cl 3-148 3-Py H H − 8-Me 3-149 3-Py H H − 8-OMe 3-150 3-Py H H − 8-CF3 3-151 3-Py H Me − 8-CF3 3-152 3-Py H H − 8-OH ────────────────────────────────────[Table 3] ──────────────────────────────────── No. R 1 R 2 R 3 AR 5 ──────────────────────────────────── 3-1 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 3-2 2-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 3-3 4-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 3-4 2-Me-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 3-5 DME-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 3-6 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 H 3-7 2-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 H 3-8 4-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 H 3-9 3-Py HHN (Et)-(CH 2 ) 2 H 3-10 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 2 H 3-11 3-Py Et H NH- (CH 2 ) 2 H 3-12 3-Py 3-Py H NH- (CH 2 ) 2 H 3-13 3-Py Me HN (Me)-(CH 2 ) 2 H 3-14 3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 H 3-15 2-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 H 3-16 4-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 H 3-17 2-Me-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 H 3-18 DME-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 H 3-19 3-Py H Et N (Me)-(CH 2 ) 2 H 3-20 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-F 3-21 2-Py HH NH- ( CH 2 ) 2 8-F 3-22 4-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-F 3-23 2-Me-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-F 3-24 DME- 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8- F 3-25 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-F 3-26 2-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-F 3-27 4-Py HHN (Me)- (CH 2 ) 2 8-F 3-28 3-Py HHN (Et)-(CH 2 ) 2 8-F 3-29 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 2 8-F 3-30 3- Py 3-Py H NH- (CH 2 ) 2 8-F 3-31 3-Py Me HN (Me)-(CH 2 ) 2 8-F 3-32 3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-F 3-33 2-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-F 3-34 4-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-F 3- 35 2-Me-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-F 3-36 DME-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-F 3-37 3 -Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl 3-38 2-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl 3-39 4-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl 3-40 2-Me-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl 3-41 DME-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl 3-42 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl 3-43 2-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl 3-44 4-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl 3-45 3-Py HHN (Et)-(CH 2 ) 2 8-Cl 3-46 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 2 8-Cl 3-47 3-Py 3-Py H NH- (CH 2 ) 2 8- Cl 3-48 3-Py Me HN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl 3-49 3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl 3-50 2-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl 3-51 4-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl 3-52 2-Me-3-Py H Me N (Me) -(CH 2 ) 2 8-Cl 3-53 DME-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-C l 3-54 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Br 3-55 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Br 3-56 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Me 3-57 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Me 3-58 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-OMe 3-59 3-Py HHN (Me) -(CH 2 ) 2 8-OMe 3-60 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-CF 3 3-61 2-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-CF 3 3-62 4- Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-CF 3 3-63 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 2 8-CF 3 3-64 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8- CF 3 3-65 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-OH 3-66 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-OH 3-67 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 H 3-68 2-Me-3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 H 3-69 DME-3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 H 3-70 2-Py HH NH- (CH 2 ) 3 H 3-71 4-Py HH NH- (CH 2 ) 3 H 3-72 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 3 H 3-73 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 H 3-74 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 H 3-75 2-Me-3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 H 3-76 DME-3-Py HHN (Me )-(CH 2 ) 3 H 3-77 2-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 H 3-78 4-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 H 3-79 3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 3 H 3-80 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-F 3-81 2-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-F 3-82 4- Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-F 3-83 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-F 3-84 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-F 3 -85 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-Cl 3-86 2-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-Cl 3-87 4-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-Cl 3-88 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-Cl 3-89 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-Cl 3-90 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-Me 3-91 3 -Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-Me 3-92 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-Me 3-93 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-OMe 3-94 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-OMe 3-95 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-OMe 3-96 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-CF 3 3-97 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-CF 3 3-98 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-CF 3 3-99 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-OH 3-100 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-OH 3-101 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-OH 3- 102 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 H 3-103 3-Py HHN (Me) -CH (Me) CH 2 H 3-104 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 8-F 3-105 3-Py HHN (Me) -CH (Me) CH 2 8-F 3-106 3-Py H Me N (Me) -CH (Me) CH 2 8-F 3-107 3-Py HH NH -CH (Me) CH 2 8-Cl 3-108 3-Py HHN (Me) -CH (Me) CH 2 8-Cl 3-109 3-Py H Me N (Me) -CH (Me) CH 2 8 -Cl 3-110 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 8-CF 3 3-111 3-Py H Me NH-CH (Me) CH 2 8-CF 3 3-112 3-Py H Me N (Me) -CH (Me) CH 2 8-CF 3 3-113 3-Py HH NH- (CH 2 ) 4 H 3-114 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 4 H 3-115 3- Py H Me NH- (CH 2 ) 4 H 3-116 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 4 H 3-117 3-Py HH NH- (CH 2 ) 4 8-F 3-118 3-Py HHN ( Me)-(CH 2 ) 4 8-F 3-119 3-Py HH NH- (CH 2 ) 4 8-Cl 3-120 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 4 8-Cl 3-121 3-Py HH NH- (CH 2 ) 4 8-Me 3-122 3-Py HH NH- (CH 2 ) 4 8-OMe 3-123 3-Py HH NH-CH 2 CH (Me) CH 2 H 3 -124 3-Py H Me NH-CH 2 CH (Me) CH 2 H 3-125 3-Py HHN (Me) -CH 2 CH (Me) CH 2 H 3-126 3-Py HH NH-CH 2 CH (Me) CH 2 8-F 3-127 3-Py HH NH-CH 2 CH (Me) CH 2 8-Cl 3-128 3-Py HH-H 3-129 2-Py HH-H 3-130 4 -Py HH-H 3-131 2-Me-3-Py HH-H 3-132 DME-3-Py HH-H 3-133 3-Py Me H-H 3-134 3-Py Et H-H 3 -135 3-Py 3-Py H − H 3-136 3-Py H Me − H 3-137 3-Py H Et − H 3-138 3-Py HH − 8-F 3-139 2-Py HH − 8-F 3-140 4-Py HH − 8-F 3-141 3-Py Me H − 8-F 3-142 3-Py H Me − 8-F 3-143 3-Py HH − 8-Cl 3 -144 2-Py HH − 8-Cl 3-145 4-Py HH − 8-Cl 3-146 3-Py Me H − 8-Cl 3-147 3-Py H Me − 8-Cl 3-148 3- Py HH − 8-Me 3-149 3-Py HH − 8-OMe 3-150 3-Py HH − 8-CF 3 3-151 3-Py H Me − 8-CF 3 3-152 3-Py HH − 8-O H ────────────────────────────────────

【００３５】[0035]

【表４】 ──────────────────────────────────── No. R1 R2 R3 n B R5 R6 ──────────────────────────────────── 4-1 3-Py H H 2 (CH2)2 H H 4-2 2-Py H H 2 (CH2)2 H H 4-3 4-Py H H 2 (CH2)2 H H 4-4 2-Me-3-Py H H 2 (CH2)2 H H 4-5 DME-3-Py H H 2 (CH2)2 H H 4-6 3-Py Me H 2 (CH2)2 H H 4-7 3-Py H Me 2 (CH2)2 H H 4-8 3-Py H H 2 (CH2)2 8-F H 4-9 2-Py H H 2 (CH2)2 8-F H 4-10 4-Py H H 2 (CH2)2 8-F H 4-11 3-Py Me H 2 (CH2)2 8-F H 4-12 3-Py H Me 2 (CH2)2 8-F H 4-13 3-Py H H 2 (CH2)2 7-F H 4-14 3-Py H H 2 (CH2)2 8-Cl H 4-15 3-Py Me H 2 (CH2)2 8-Cl H 4-16 3-Py H Me 2 (CH2)2 8-Cl H 4-17 3-Py H H 2 (CH2)2 8-Me H 4-18 3-Py H H 2 (CH2)2 8-OMe H 4-19 3-Py H H 2 (CH2)2 8-CF3 H 4-20 3-Py H H 2 (CH2)2 8-OH H 4-21 3-Py H H 2 (CH2)2 H 13-F 4-22 3-Py H Me 2 (CH2)2 H 13-F 4-23 3-Py H H 2 (CH2)2 H 12-F 4-24 3-Py H H 2 (CH2)2 H 13-Cl 4-25 3-Py H Me 2 (CH2)2 H 13-Cl 4-26 3-Py H H 2 (CH2)3 H H 4-27 2-Py H H 2 (CH2)3 H H 4-28 4-Py H H 2 (CH2)3 H H 4-29 3-Py H Me 2 (CH2)3 H H 4-30 3-Py H H 2 (CH2)3 8-F H 4-31 3-Py H Me 2 (CH2)3 8-F H 4-32 3-Py H H 2 (CH2)3 8-Cl H 4-33 3-Py H Me 2 (CH2)3 8-Cl H 4-34 3-Py H H 2 (CH2)3 8-CF3 H 4-35 3-Py H H 2 (CH2)3 H 13-F 4-36 3-Py H H 2 (CH2)3 H 13-Cl 4-37 3-Py H H 2 CH(Me)CH2 H H 4-38 3-Py H H 2 CH(Me)CH2 8-F H 4-39 3-Py H H 2 CH(Me)CH2 8-Cl H 4-40 3-Py H H 2 CH(Me)CH2 8-CF3 H 4-41 3-Py H H 2 CH(Me)CH2 H 13-F 4-42 3-Py H H 2 CH(Me)CH2 H 13-Cl 4-43 3-Py H H 2 (CH2)4 H H 4-44 3-Py H H 2 (CH2)4 8-F H 4-45 3-Py H H 2 (CH2)4 8-Cl H 4-46 3-Py H H 2 (CH2)4 H 13-F 4-47 3-Py H H 2 (CH2)4 H 13-Cl 4-48 3-Py H H 2 CH2CH(Me)CH2 H H 4-49 3-Py H H 3 (CH2)2 H H 4-50 2-Py H H 3 (CH2)2 H H 4-51 4-Py H H 3 (CH2)2 H H 4-52 2-Me-3-Py H H 3 (CH2)2 H H 4-53 DME-3-Py H H 3 (CH2)2 H H 4-54 3-Py Me H 3 (CH2)2 H H 4-55 3-Py H Me 3 (CH2)2 H H 4-56 3-Py H H 3 (CH2)2 8-F H 4-57 3-Py H H 3 (CH2)2 8-Cl H 4-58 3-Py H H 3 (CH2)2 8-Me H 4-59 3-Py H H 3 (CH2)2 8-OMe H 4-60 3-Py H H 3 (CH2)2 8-CF3 H 4-61 3-Py H H 3 (CH2)2 8-OH H 4-62 3-Py H H 3 (CH2)2 H 13-F 4-63 3-Py H H 3 (CH2)2 H 13-Cl 4-64 3-Py H H 3 (CH2)3 H H 4-65 2-Py H H 3 (CH2)3 H H 4-66 4-Py H H 3 (CH2)3 H H 4-67 3-Py H H 3 (CH2)3 8-F H 4-68 3-Py H H 3 (CH2)3 8-Cl H 4-69 3-Py H H 3 (CH2)3 8-CF3 H 4-70 3-Py H H 3 (CH2)3 H 13-F 4-71 3-Py H H 3 (CH2)3 H 13-Cl 4-72 3-Py H H 3 CH(Me)CH2 H H 4-73 3-Py H H 3 (CH2)4 H H 4-74 3-Py H H 3 (CH2)4 8-F H 4-75 3-Py H H 3 (CH2)4 8-Cl H 4-76 3-Py H H 3 (CH2)4 H 13-F 4-77 3-Py H H 3 (CH2)4 H 13-Cl 4-78 3-Py H H 3 CH2CH(Me)CH2 H H ────────────────────────────────────[Table 4] ──────────────────────────────────── No. R 1 R 2 R 3 n BR 5 R 6 ──────────────────────────────────── 4-1 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 HH 4-2 2-Py HH 2 (CH 2 ) 2 HH 4-3 4-Py HH 2 (CH 2 ) 2 HH 4-4 2-Me-3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 HH 4 -5 DME-3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 HH 4-6 3-Py Me H 2 (CH 2 ) 2 HH 4-7 3-Py H Me 2 (CH 2 ) 2 HH 4-8 3- Py HH 2 (CH 2 ) 2 8-FH 4-9 2-Py HH 2 (CH 2 ) 2 8-FH 4-10 4-Py HH 2 (CH 2 ) 2 8-FH 4-11 3-Py Me H 2 (CH 2 ) 2 8-FH 4-12 3-Py H Me 2 (CH 2 ) 2 8-FH 4-13 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 7-FH 4-14 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 8-Cl H 4-15 3-Py Me H 2 (CH 2 ) 2 8-Cl H 4-16 3-Py H Me 2 (CH 2 ) 2 8-Cl H 4-17 3 -Py HH 2 (CH 2 ) 2 8-Me H 4-18 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 8-OMe H 4-19 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 8-CF 3 H 4- 20 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 8-OH H 4-21 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 H 13-F 4-22 3-Py H Me 2 (CH 2 ) 2 H 13-F 4-23 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 H 12-F 4-24 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 H 13 -Cl 4-25 3-Py H Me 2 (CH 2 ) 2 H 13-Cl 4-26 3-Py HH 2 (CH 2 ) 3 HH 4-27 2-Py HH 2 (CH 2 ) 3 HH 4- 28 4-Py HH 2 (CH 2 ) 3 HH 4-29 3-Py H Me 2 (CH 2 ) 3 HH 4-30 3-Py HH 2 (CH 2 ) 3 8-FH 4-31 3-Py H Me 2 (CH 2 ) 3 8-FH 4-32 3-Py HH 2 (CH 2 ) 3 8-Cl H 4-33 3-Py H Me 2 (CH 2 ) 3 8-Cl H 4-34 3- Py HH 2 (CH 2 ) 3 8-CF 3 H 4-35 3-Py HH 2 (CH 2 ) 3 H 13-F 4-36 3-Py HH 2 (CH 2 ) 3 H 13-Cl 4-37 3-Py HH 2 CH (Me) CH 2 HH 4-38 3-Py HH 2 CH (Me) CH 2 8-FH 4-39 3-Py HH 2 CH (Me) CH 2 8-Cl H 4-40 3-Py HH 2 CH (Me) CH 2 8-CF 3 H 4-41 3-Py HH 2 CH (Me) CH 2 H 13-F 4-42 3-Py HH 2 CH (Me) CH 2 H 13 -Cl 4-43 3-Py HH 2 (CH 2 ) 4 HH 4-44 3-Py HH 2 (CH 2 ) 4 8-FH 4-45 3-Py HH 2 (CH 2 ) 4 8-Cl H 4 -46 3-Py HH 2 (CH 2 ) 4 H 13-F 4-47 3-Py HH 2 (CH 2 ) 4 H 13-Cl 4-48 3-Py HH 2 CH 2 CH (Me) CH 2 HH 4-49 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 HH 4-50 2-Py HH 3 (CH 2 ) 2 HH 4-51 4-Py HH 3 (CH 2 ) 2 HH 4-52 2-Me-3 -Py HH 3 (CH 2 ) 2 HH 4-53 DME-3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 HH 4-54 3-Py Me H 3 (CH 2 ) 2 HH 4-55 3-Py H Me 3 (CH 2 ) 2 HH 4-56 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 8- FH 4-57 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 8-Cl H 4-58 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 8-Me H 4-59 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 8- OMe H 4-60 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 8-CF 3 H 4-61 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 8-OH H 4-62 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 H 13-F 4-63 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 H 13-Cl 4-64 3-Py HH 3 (CH 2 ) 3 HH 4-65 2-Py HH 3 (CH 2 ) 3 HH 4 -66 4-Py HH 3 (CH 2 ) 3 HH 4-67 3-Py HH 3 (CH 2 ) 3 8-FH 4-68 3-Py HH 3 (CH 2 ) 3 8-Cl H 4-69 3 -Py HH 3 (CH 2 ) 3 8-CF 3 H 4-70 3-Py HH 3 (CH 2 ) 3 H 13-F 4-71 3-Py HH 3 (CH 2 ) 3 H 13-Cl 4- 72 3-Py HH 3 CH (Me) CH 2 HH 4-73 3-Py HH 3 (CH 2 ) 4 HH 4-74 3-Py HH 3 (CH 2 ) 4 8-FH 4-75 3-Py HH 3 (CH 2 ) 4 8-Cl H 4-76 3-Py HH 3 (CH 2 ) 4 H 13-F 4-77 3-Py HH 3 (CH 2 ) 4 H 13-Cl 4-78 3-Py HH 3 CH 2 CH (Me) CH 2 HH ─────────────────────────────────────

【００３６】[0036]

【表５】 ──────────────────────────────────── No. R1 R2 R3 n B R6 ──────────────────────────────────── 5-1 3-Py H H 2 (CH2)2 H 5-2 2-Py H H 2 (CH2)2 H 5-3 4-Py H H 2 (CH2)2 H 5-4 2-Me-3-Py H H 2 (CH2)2 H 5-5 DME-3-Py H H 2 (CH2)2 H 5-6 3-Py Me H 2 (CH2)2 H 5-7 3-Py H Me 2 (CH2)2 H 5-8 3-Py H H 2 (CH2)2 13-F 5-9 3-Py H H 2 (CH2)2 12-F 5-10 3-Py H H 2 (CH2)2 13-Cl 5-11 3-Py H H 2 (CH2)3 H 5-12 2-Py H H 2 (CH2)3 H 5-13 4-Py H H 2 (CH2)3 H 5-14 3-Py H H 2 (CH2)3 13-F 5-15 3-Py H H 2 (CH2)3 13-Cl 5-16 3-Py H H 2 CH(Me)CH2 H 5-17 3-Py H H 2 (CH2)4 H 5-18 3-Py H H 2 (CH2)4 13-F 5-19 3-Py H H 2 (CH2)4 13-Cl 5-20 3-Py H H 2 CH2CH(Me)CH2 H 5-21 3-Py H H 3 (CH2)2 H 5-22 2-Py H H 3 (CH2)2 H 5-23 4-Py H H 3 (CH2)2 H 5-24 2-Me-3-Py H H 3 (CH2)2 H 5-25 DME-3-Py H H 3 (CH2)2 H 5-26 3-Py H H 3 (CH2)2 13-Cl 5-27 3-Py H H 3 (CH2)3 H 5-28 2-Py H H 3 (CH2)3 H 5-29 4-Py H H 3 (CH2)3 H 5-30 3-Py H H 3 (CH2)3 13-F 5-31 3-Py H H 3 (CH2)3 13-Cl 5-32 3-Py H H 3 CH(Me)CH2 H 5-33 3-Py H H 3 (CH2)4 H 5-34 3-Py H H 3 (CH2)4 13-F 5-35 3-Py H H 3 (CH2)4 13-Cl 5-36 3-Py H H 3 CH2CH(Me)CH2 H ────────────────────────────────────[Table 5] ──────────────────────────────────── No. R 1 R 2 R 3 n BR 6 ──────────────────────────────────── 5-1 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 H 5-2 2-Py HH 2 (CH 2 ) 2 H 5-3 4-Py HH 2 (CH 2 ) 2 H 5-4 2-Me-3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 H 5-5 DME-3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 H 5-6 3-Py Me H 2 (CH 2 ) 2 H 5-7 3-Py H Me 2 (CH 2 ) 2 H 5-8 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 13-F 5-9 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 12-F 5-10 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 13-Cl 5-11 3-Py HH 2 ( CH 2 ) 3 H 5-12 2-Py HH 2 (CH 2 ) 3 H 5-13 4-Py HH 2 (CH 2 ) 3 H 5-14 3-Py HH 2 (CH 2 ) 3 13-F 5 -15 3-Py HH 2 (CH 2 ) 3 13-Cl 5-16 3-Py HH 2 CH (Me) CH 2 H 5-17 3-Py HH 2 (CH 2 ) 4 H 5-18 3-Py HH 2 (CH 2 ) 4 13-F 5-19 3-Py HH 2 (CH 2 ) 4 13-Cl 5-20 3-Py HH 2 CH 2 CH (Me) CH 2 H 5-21 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 H 5-22 2-Py HH 3 (CH 2 ) 2 H 5-23 4-Py HH 3 (CH 2 ) 2 H 5-24 2-Me-3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 H 5-25 DME-3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 H 5-26 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 13 -Cl 5-27 3-Py HH 3 (CH 2 ) 3 H 5-28 2-Py HH 3 (CH 2 ) 3 H 5-29 4-Py HH 3 (CH 2 ) 3 H 5-30 3-Py HH 3 (CH 2 ) 3 13-F 5-31 3-Py HH 3 (CH 2 ) 3 13-Cl 5-32 3-Py HH 3 CH (Me) CH 2 H 5-33 3-Py HH 3 ( CH 2 ) 4 H 5-34 3-Py HH 3 (CH 2 ) 4 13-F 5-35 3-Py HH 3 (CH 2 ) 4 13-Cl 5-36 3-Py HH 3 CH 2 CH (Me ) CH 2 H ─────────────────────────────────────

【００３７】[0037]

【表６】 ──────────────────────────────────── No. R1 R2 R3 n B R5 ──────────────────────────────────── 6-1 3-Py H H 2 (CH2)2 H 6-2 2-Py H H 2 (CH2)2 H 6-3 4-Py H H 2 (CH2)2 H 6-4 2-Me-3-Py H H 2 (CH2)2 H 6-5 DME-3-Py H H 2 (CH2)2 H 6-6 3-Py Me H 2 (CH2)2 H 6-7 3-Py H Me 2 (CH2)2 H 6-8 3-Py H H 2 (CH2)2 8-F 6-9 2-Py H H 2 (CH2)2 8-F 6-10 4-Py H H 2 (CH2)2 8-F 6-11 3-Py Me H 2 (CH2)2 8-F 6-12 3-Py H Me 2 (CH2)2 8-F 6-13 3-Py H H 2 (CH2)2 7-F 6-14 3-Py H H 2 (CH2)2 8-Cl 6-15 3-Py Me H 2 (CH2)2 8-Cl 6-16 3-Py H Me 2 (CH2)2 8-Cl 6-17 3-Py H H 2 (CH2)2 8-Me 6-18 3-Py H H 2 (CH2)2 8-OMe 6-19 3-Py H H 2 (CH2)2 8-CF3 6-20 3-Py H H 2 (CH2)2 8-OH 6-21 3-Py H H 2 (CH2)3 H 6-22 2-Py H H 2 (CH2)3 H 6-23 4-Py H H 2 (CH2)3 H 6-24 3-Py H Me 2 (CH2)3 H 6-25 3-Py H H 2 (CH2)3 8-F 6-26 3-Py H H 2 (CH2)3 8-Cl 6-27 3-Py H H 2 (CH2)3 8-CF3 6-28 3-Py H H 2 CH(Me)CH2 H 6-29 3-Py H H 2 (CH2)4 H 6-30 3-Py H H 2 (CH2)4 8-F 6-31 3-Py H H 2 (CH2)4 8-Cl 6-32 3-Py H H 2 CH2CH(Me)CH2 H 6-33 3-Py H H 3 (CH2)2 H 6-34 2-Py H H 3 (CH2)2 H 6-35 4-Py H H 3 (CH2)2 H 6-36 2-Me-3-Py H H 3 (CH2)2 H 6-37 DME-3-Py H H 3 (CH2)2 H 6-38 3-Py H H 3 (CH2)2 8-F 6-39 3-Py H H 3 (CH2)2 8-Cl 6-40 3-Py H H 3 (CH2)2 8-Me 6-41 3-Py H H 3 (CH2)2 8-OMe 6-42 3-Py H H 3 (CH2)2 8-CF3 6-43 3-Py H H 3 (CH2)2 8-OH 6-44 3-Py H H 3 (CH2)3 H 6-45 2-Py H H 3 (CH2)3 H 6-46 4-Py H H 3 (CH2)3 H 6-47 3-Py H H 3 (CH2)3 8-F 6-48 3-Py H H 3 (CH2)3 8-Cl 6-49 3-Py H H 3 (CH2)3 8-CF3 6-50 3-Py H H 3 CH(Me)CH2 H 6-51 3-Py H H 3 (CH2)4 H 6-52 3-Py H H 3 (CH2)4 8-F 6-53 3-Py H H 3 (CH2)4 8-Cl 6-54 3-Py H H 3 CH2CH(Me)CH2 H ──────────────────────────────────── 本発明の化合物（Ｉ）は、以下の方法に従って容易に製
造される。[Table 6] ──────────────────────────────────── No. R 1 R 2 R 3 n BR 5 ──────────────────────────────────── 6-1 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 H 6-2 2-Py HH 2 (CH 2 ) 2 H 6-3 4-Py HH 2 (CH 2 ) 2 H 6-4 2-Me-3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 H 6-5 DME-3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 H 6-6 3-Py Me H 2 (CH 2 ) 2 H 6-7 3-Py H Me 2 (CH 2 ) 2 H 6-8 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 8-F 6-9 2-Py HH 2 (CH 2 ) 2 8-F 6-10 4-Py HH 2 (CH 2 ) 2 8-F 6-11 3-Py Me H 2 (CH 2 ) 2 8-F 6-12 3-Py H Me 2 (CH 2 ) 2 8-F 6-13 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 7-F 6-14 3-Py HH 2 ( CH 2 ) 2 8-Cl 6-15 3-Py Me H 2 (CH 2 ) 2 8-Cl 6-16 3-Py H Me 2 (CH 2 ) 2 8-Cl 6-17 3-Py HH 2 ( CH 2 ) 2 8-Me 6-18 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 8-OMe 6-19 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 8-CF 3 6-20 3-Py HH 2 (CH 2 ) 2 8-OH 6-21 3-Py HH 2 (CH 2 ) 3 H 6-22 2-Py HH 2 (CH 2 ) 3 H 6-23 4-Py HH 2 (CH 2 ) 3 H 6- 24 3-Py H Me 2 (CH 2 ) 3 H 6-25 3-Py HH 2 (CH 2 ) 3 8-F 6-26 3-Py HH 2 (CH 2 ) 3 8-Cl 6-27 3-Py HH 2 (CH 2 ) 3 8-CF 3 6-28 3-Py HH 2 CH (Me) CH 2 H 6-29 3-Py HH 2 (CH 2 ) 4 H 6-30 3-Py HH 2 (CH 2 ) 4 8-F 6-31 3-Py HH 2 (CH 2 ) 4 8-Cl 6-32 3-Py HH 2 CH 2 CH (Me) CH 2 H 6-33 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 H 6-34 2-Py HH 3 (CH 2 ) 2 H 6-35 4-Py HH 3 (CH 2 ) 2 H 6-36 2-Me- 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 H 6-37 DME-3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 H 6-38 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 8-F 6-39 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 8-Cl 6-40 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 8-Me 6-41 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 8-OMe 6-42 3-Py HH 3 ( CH 2 ) 2 8-CF 3 6-43 3-Py HH 3 (CH 2 ) 2 8-OH 6-44 3-Py HH 3 (CH 2 ) 3 H 6-45 2-Py HH 3 (CH 2 ) 3 H 6-46 4-Py HH 3 (CH 2 ) 3 H 6-47 3-Py HH 3 (CH 2 ) 3 8-F 6-48 3-Py HH 3 (CH 2 ) 3 8-Cl 6- 49 3-Py HH 3 (CH 2 ) 3 8-CF 3 6-50 3-Py HH 3 CH (Me) CH 2 H 6-51 3-Py HH 3 (CH 2 ) 4 H 6-52 3-Py HH 3 (CH 2 ) 4 8-F 6-53 3-Py HH 3 (CH 2 ) 4 8-Cl 6-54 3-Py HH 3 CH 2 CH (Me) CH 2 H ──────── ───────────────────────────── The compound (I) of the present invention is prepared by the following method. It is readily prepared me.

【００３８】[0038]

【化１３】 [Chemical 13]

【００３９】上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＡ
は、前述したものと同意義を示す。Ａ法は化合物（Ｉ）
を製造する方法である。第１Ａ工程は、本発明の化合物
（Ｉ）を製造する工程で、一般式（II）を有するカルボ
ン酸又はその反応性誘導体を一般式 (III)を有するアミ
ン誘導体と反応させることによって達成される。カルボ
ン酸(II)とアミン(III) との反応は、塩基の存在下又は
非存在下、好適には、不活性溶剤中、縮合剤の存在下に
行われる。In the above formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and A
Indicates the same meaning as described above. Method A is compound (I)
Is a method of manufacturing. Step 1A is a step for producing the compound (I) of the present invention, which is achieved by reacting a carboxylic acid having the general formula (II) or a reactive derivative thereof with an amine derivative having the general formula (III). . The reaction between the carboxylic acid (II) and the amine (III) is carried out in the presence or absence of a base, preferably in an inert solvent and in the presence of a condensing agent.

【００４０】使用される縮合剤は、カルボン酸とアミン
からアミド結合を製造させるものなら特に限定されない
が、好適には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、カルボニル
ジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール又はジエチルアゾ
ジカルボキシレート−トリフェニルホスフィンであり、
さらに好適には、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール又はシアノリン酸ジエチル
である。使用される塩基は、好適には、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン
のような有機アミンであり、特に好適には、トリエチル
アミン又はＮ−メチルモルホリンである。The condensing agent used is not particularly limited as long as it produces an amide bond from a carboxylic acid and an amine, but preferably dicyclohexylcarbodiimide (DC
C), diethyl cyanophosphate (DEPC), carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl azide (DPP
A), hydroxybenzotriazole or diethylazodicarboxylate-triphenylphosphine,
More preferably, it is dicyclohexylcarbodiimide, hydroxybenzotriazole or diethyl cyanophosphate. The base used is preferably trimethylamine, triethylamine, pyridine, dimethylaniline,
Organic amines such as N-methylmorpholine and 4-N, N-dimethylpyridine, particularly preferably triethylamine or N-methylmorpholine.

【００４１】使用される不活性溶媒は、反応に関与しな
ければ特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のようなエ
ステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよう
なアミド類；又はアセトニトリルのようなニトリル類を
挙げることができるが、好適にはエーテル類（特にテト
ラヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素類（特に、メチ
レンクロライド）、アミド類（特に、ジメチルホルムア
ミド）、エステル類（特に酢酸エチル）である。反応温
度は、通常、−１０℃乃至５０℃（好適には０℃乃至３
０℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等によっ
て異なるが通常、３０分間乃至２４時間である。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but it is, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated carbonization such as methylene chloride, dichloroethane and chloroform. Hydrogens; esters such as ethyl acetate, propyl acetate; ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide; or nitriles such as acetonitrile Examples thereof include ethers (particularly tetrahydrofuran), halogenated hydrocarbons (particularly methylene chloride), amides (particularly dimethylformamide), and esters (particularly ethyl acetate). The reaction temperature is generally -10 ° C to 50 ° C (preferably 0 ° C to 3 ° C).
The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, although it depends on the reaction temperature and the like.

【００４２】また、化合物(II)の反応性誘導体とアミン
(III) の反応では、カルボン酸(II)を反応性誘導体にし
た後に、アミン(III) と反応させることによって化合物
(I)が製造される。Further, a reactive derivative of compound (II) and an amine
In the reaction of (III), the compound is obtained by converting carboxylic acid (II) into a reactive derivative and then reacting it with amine (III).
(I) is manufactured.

【００４３】カルボン酸の反応性誘導体は、例えば酸ク
ロリド、酸ブロミドのような酸ハライド；酸アジド；Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスク
シイミド等との活性エステル；使用されるカルボン酸の
酸無水物；又はモノメチル炭酸エステル、モノエチル炭
酸エステル、モノイソブチル炭酸エステルのようなモノ
−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル炭酸エステルもしくはモノフェニ
ル炭酸エステル、モノトリル炭酸エステルのようなモノ
アリール炭酸エステルとの混合酸無水物をあげることが
できるが、好適には、アルキル炭酸エステル類との混合
酸無水物である。そして、酸ハライド、酸無水物のよう
なカルボン酸の反応性誘導体は、常法、例えば、カルボ
ン酸(II)を、不活性溶剤中（例えば、メチレンクロライ
ド、ベンゼン、テトラヒドロフラン等）、必要に応じて
塩基の存在下（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、
ジメチルアニリン等）、相当するハライド（例えば、チ
オニルクロライド、チオニルブロマイド、目的とするカ
ルボン酸の酸クロライド若しくは酸ブロマイド、メチル
クロル炭酸エステル、エチルクロル炭酸エステル、イソ
ブチルクロル炭酸エステル、フェニルクロル炭酸エステ
ル、トリルクロル炭酸エステル等）と２０℃乃至１００
℃で、１時間乃至２０時間反応させることによって行わ
れる。また、酸アミド、活性エステルのようなカルボン
酸の反応性誘導体は、カルボン酸(II)を相当する化合物
（例えば、アジ化水素、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、Ｎ−ヒドロキシスクシイミド等）と前述のカルボ
ン酸(II)とアミン(III) からアミド結合を製造させる反
応と同様に反応させて製造することができる。Reactive derivatives of carboxylic acids include, for example, acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azides; N
-Active esters with hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, etc .; Acid anhydrides of the carboxylic acids used; or Mono-C 1 -C 4 such as monomethyl carbonate, monoethyl carbonate, monoisobutyl carbonate A mixed acid anhydride with an alkyl carbonate or a monoaryl carbonate such as a monophenyl carbonate or a monotolyl carbonate can be mentioned, but a mixed acid anhydride with an alkyl carbonate is preferable. The reactive derivative of a carboxylic acid such as an acid halide or an acid anhydride can be prepared by a conventional method, for example, carboxylic acid (II) in an inert solvent (for example, methylene chloride, benzene, tetrahydrofuran, etc.), if necessary. In the presence of a base (eg, pyridine, triethylamine,
Dimethylaniline and the like, corresponding halides (for example, thionyl chloride, thionyl bromide, acid chloride or acid bromide of a desired carboxylic acid, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, phenyl chlorocarbonate, tolyl chlorocarbonate). Etc.) and 20 ° C to 100
It is carried out by reacting at 1 ° C. for 1 to 20 hours. The reactive derivative of a carboxylic acid such as an acid amide or an active ester is the same as a compound corresponding to the carboxylic acid (II) (for example, hydrogen azide, N-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, etc.). It can be produced by reacting the carboxylic acid (II) with the amine (III) in the same manner as the reaction for producing an amide bond.

【００４４】カルボン酸(II)の反応性誘導体とアミン(I
II) の反応は、好適には、不活性溶剤中で行われる。使
用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に限定
されないが、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、酢酸エチルのようなエステル類、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類をあげること
ができるが、好適には、芳香族炭化水素類、テトラヒド
ロフランのようなエーテル類である。Reactive derivative of carboxylic acid (II) and amine (I
The reaction of II) is preferably carried out in an inert solvent. The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples thereof include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform, ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, and ethyl acetate. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as various esters, benzene, toluene and xylene, and aromatic hydrocarbons and ethers such as tetrahydrofuran are preferable.

【００４５】また、大過剰の化合物(III) を溶剤を兼ね
て使用できる。反応温度は、通常、−１０℃乃至５０℃
（好適には０℃乃至２５℃）であり、反応に要する時間
は、反応温度によって異なるが通常、５分間乃至２０時
間（好適には３０分乃至１０時間）である。A large excess of compound (III) can also be used as a solvent. The reaction temperature is usually -10 ° C to 50 ° C.
(Preferably 0 ° C. to 25 ° C.), and the time required for the reaction varies depending on the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 20 hours (preferably 30 minutes to 10 hours).

【００４６】本反応の目的化合物は、常法に従って反応
混合物から採取することができる。例えば、適宜中和し
て、反応混合物から溶剤を留去すること又は、必要に応
じて反応混合物から溶剤を留去した後、反応混合物を水
にあけ、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を
留去することによって得ることができる。さらに、必要
に応じ、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラ
フィー等によって更に精製できる。The target compound of this reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, by appropriately neutralizing and distilling off the solvent from the reaction mixture, or after distilling off the solvent from the reaction mixture as necessary, the reaction mixture is poured into water and extracted with a water-insoluble organic solvent to obtain an extract. It can be obtained by distilling off the solvent from. Further, if necessary, it can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【００４７】また、化合物(I) において、Ｒ3 がアルキ
ル基である化合物は、Ｒ3 が水素原子である化合物を公
知の方法［例えば、ジャーナル・オルガニック・ケミス
トリー，２７巻，第４０５８頁（１９６２年）：J. Or
g. Chem., ２７，４０５８（１９６２）］でホルミル
化するかＣ2 −Ｃ4 脂肪酸ハライド（アセチルクロリ
ド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド等）と、
不活性溶剤中（例えば、メチレンクロリド等）、塩基
（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）の存在下、
室温付近で３０分間乃至２時間反応させることにより得
られるアシル体を、還元剤（例えば、リチウムアルミニ
ウムヒドリドのような水素化アルミニウム）と、不活性
溶剤中（例えば、エーテル、テトラヒドロフランのよう
なエーテル類等）、−１０℃乃至８０℃で、３０分間乃
至５時間反応させることによっても製造される。In the compound (I) in which R 3 is an alkyl group, the compound in which R 3 is a hydrogen atom can be prepared by a known method [for example, Journal Organic Chemistry, Vol. 27, p. 4058 ( 1962): J. Or
g. Chem., 27 , 4058 (1962)] or with a C 2 -C 4 fatty acid halide (acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl chloride, etc.),
In an inert solvent (eg, methylene chloride, etc.), in the presence of a base (eg, triethylamine, pyridine, etc.),
The acyl compound obtained by reacting at room temperature for 30 minutes to 2 hours is treated with a reducing agent (for example, aluminum hydride such as lithium aluminum hydride) and an inert solvent (for example, ether, ethers such as tetrahydrofuran). Etc.) at −10 ° C. to 80 ° C. for 30 minutes to 5 hours.

【００４８】原料化合物(II)は、公知であるか、公知の
方法［例えば、フランス特許第2267089 号、特開平２−
１７９号等）もしくはそれらに類似した方法に従って製
造される。原料化合物(III) は、公知であるか、以下に
示すような公知の方法［例えば、ケミカル・ファルマス
−ティカル・ブレタン、３７巻，第１００頁（１９８９
年）：Chem. Pharm. Bull., ３７，１００（１９８
９），ジャーナル・オブ・メデシナル・ケミストリー，
３２巻，５８３頁（１９８９年）：J.Med.Chem.,３２，
５８３（１９８９）等］もしくはそれらに類似した方法
に従って容易に製造される。The starting compound (II) is a known compound or a known method [for example, French Patent No. 2267089, JP-A-2-
179 etc.) or a method similar thereto. The starting compound (III) is publicly known or publicly known as shown below [eg, Chemical Falmouth-Tikal Bretan, Vol. 37, p. 100 (1989)].
Year): Chem. Pharm. Bull., 37 , 100 (198)
9), Journal of Medicinal Chemistry,
32, 583 (1989): J. Med. Chem., 32 ,
583 (1989)] or a method similar thereto.

【００４９】[0049]

【化１４】 [Chemical 14]

【００５０】上記式中、Ｒ4 、Ｂ及びｎは、前述したも
のと同意義を示し、Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩
素、臭素又は沃素原子）を示す。Ｂ法は、化合物(III)
において、Ａが 式 N(R7)-B ( 式中、R7及びB は前述
したものと同意義を示す。) である化合物(IIIa)を製造
する方法である。In the above formula, R 4 , B and n have the same meanings as described above, and X represents a halogen atom (preferably chlorine, bromine or iodine atom). Method B is compound (III)
Wherein A is the formula N (R 7 ) -B (wherein R 7 and B have the same meanings as described above).

【００５１】第Ｂ１工程は、一般式(VI)を有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、一般
式(IV)を有する化合物を一般式(V) を有する化合物と反
応させることによって行われる。使用される塩基は、好
適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩
であり、特に好適には、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ムである。The step B1 is a step for producing a compound having the general formula (VI) in which the compound having the general formula (IV) is treated with the compound having the general formula (V) in the presence of a base in an inert solvent. It is carried out by reacting. The base used is preferably an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, particularly preferably sodium carbonate or potassium carbonate.

【００５２】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ特に限定されないが、好適には、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケト
ン類又はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
であり、更に好適には、ケトン類（特に、メチルイソブ
チルケトン）である。反応温度は、通常、−１０℃乃至
１２０℃であり、反応に要する時間は、反応温度等によ
って異なるが通常、３０分間乃至２４時間である。本反
応は、必要に応じて、触媒量の沃化ナトリウム、沃化カ
リウムのようなアルカリ金属沃化物の存在下にも行われ
る。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but preferably, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone or dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide. And amides, more preferably ketones (particularly methyl isobutyl ketone). The reaction temperature is usually −10 ° C. to 120 ° C., and the time required for the reaction is usually 30 minutes to 24 hours, varying depending on the reaction temperature and the like. This reaction is also carried out in the presence of a catalytic amount of an alkali metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide, if necessary.

【００５３】第Ｂ２工程は、化合物(IIIa)を製造する工
程で、化合物(VI)をアミンと反応させ、所望によりアミ
ノ基をアルキル化することによって行われる。化合物(V
I)とアミンの反応は、不活性溶剤中で行われる。使用さ
れるアミンは、例えば、ヒドラジン、ブチルアミンであ
る。The step B2 is a step for producing the compound (IIIa) and is carried out by reacting the compound (VI) with an amine and optionally alkylating the amino group. Compound (V
The reaction of I) with the amine is carried out in an inert solvent. The amine used is, for example, hydrazine or butylamine.

【００５４】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ特に限定されないが、好適には、メタノール、エ
タノール、プロピルアルコールのようなアルコール類で
ある。反応温度は、通常、−１０℃乃至９０℃であり、
反応に要する時間は、反応温度等によって異なるが通
常、３０分間乃至２４時間である。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but alcohols such as methanol, ethanol and propyl alcohol are preferred. The reaction temperature is usually -10 ° C to 90 ° C,
The time required for the reaction varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours.

【００５５】また、アルキル化反応は、Ｒ7 が水素原子
である化合物を上記Ａ法のＲ3 のアルキル化と同様に反
応することによって行われる。The alkylation reaction is carried out by reacting a compound in which R 7 is a hydrogen atom in the same manner as in the alkylation of R 3 in the above Method A.

【００５６】Ｃ法は、化合物(III) において、Ａが式Method C is the compound (III) wherein A is the formula

【００５７】[0057]

【化１５】 [Chemical 15]

【００５８】(式中、n 及びB は前述したものと同意義
を示す。) である化合物(IIIb)を製造する方法である。(In the formula, n and B have the same meanings as described above).

【００５９】第Ｃ１工程は、化合物(IIIb)を製造する工
程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、一般式(VII) を有
する化合物を一般式(VIII)を有する化合物と反応させる
ことによって行われる。使用される塩基は、好適には、
トリエチルアミン、ピリジンのような有機アミンであ
り、過剰の化合物(VIII)も塩基として使用できる。The step C1 is a step for producing the compound (IIIb) by reacting the compound having the general formula (VII) with the compound having the general formula (VIII) in the presence of a base in an inert solvent. Done. The base used is preferably
It is an organic amine such as triethylamine or pyridine, and excess compound (VIII) can also be used as a base.

【００６０】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ特に限定されないが、好適には、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類である。反応
温度は、通常、２０℃乃至１３０℃であり、反応に要す
る時間は、反応温度等によって異なるが通常、３０分間
乃至２４時間である。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene. The reaction temperature is usually 20 ° C. to 130 ° C., and the time required for the reaction is usually 30 minutes to 24 hours, depending on the reaction temperature and the like.

【００６１】各反応の目的化合物は、常法に従って反応
混合物から採取することができる。例えば、適宜中和し
て、反応混合物から溶剤を留去すること又は、必要に応
じて反応混合物から溶剤を留去した後、反応混合物を水
にあけ、水不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を
留去することによって得ることができる。さらに、必要
に応じ、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラ
フィー等によって更に精製できる。The target compound of each reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, by appropriately neutralizing and distilling off the solvent from the reaction mixture, or after distilling off the solvent from the reaction mixture as necessary, the reaction mixture is poured into water and extracted with a water-insoluble organic solvent to obtain an extract. It can be obtained by distilling off the solvent from. Further, if necessary, it can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.

【００６２】[0062]

【発明の効果】本発明のチアゾリジンカルボン酸アミド
誘導体は、生体に投与した場合、優れた抗アレルギー作
用及び抗喘息作用を有し、またＰＡＦにより生ずる炎症
発現に対して拮抗作用をも有しているので、即時型アレ
ルギー反応のみならず、好酸球迷走を抑制し、遅発型ア
レルギー反応に対しても有効で、アレルギー疾患又は喘
息の予防、治療剤として有用である。本発明の化合物
（Ｉ）の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与
又は注射剤、噴霧剤、点眼剤、貼付剤若しくは坐剤等に
よる非経口投与を挙げることができる。これらの製剤
は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯
臭剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その
使用量は症状、年齢等により異なるが、１日１０ｍｇ〜
１０００ｍｇ（好ましくは、１０〜５００ｍｇ）を成人
に対して、１日１回又は数回に分けて投与することがで
きる。以下に、実施例、参考例を及び試験例を挙げて本
発明を更に具体的に説明する。INDUSTRIAL APPLICABILITY The thiazolidinecarboxylic acid amide derivative of the present invention has excellent anti-allergic and anti-asthmatic effects when administered to a living body, and also has an antagonistic effect on the expression of inflammation caused by PAF. Therefore, it is effective not only for immediate allergic reaction but also for eosinophil vagus and is effective for delayed allergic reaction, and is useful as a preventive or therapeutic agent for allergic disease or asthma. The administration form of the compound (I) of the present invention includes, for example, oral administration by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenteral administration by injections, sprays, eye drops, patches or suppositories. Administration can be mentioned. These preparations are manufactured by a well-known method using additives such as an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a stabilizer, and a flavoring agent. The amount used varies depending on symptoms, age, etc.
1000 mg (preferably 10 to 500 mg) can be administered to an adult once a day or in several divided doses. Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, Reference Examples, and Test Examples.

【００６３】[0063]

【実施例】【Example】

実施例１（４Ｒ）−Ｎ−［２−（１，２，３，４，１０，１４ｂ
−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−
ａ］アゼピン−２−イル）エチル］−２−（３−ピリジ
ル）チアゾリジン−４−カルボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸 0.72g（3.42ミリモル），２−（２−アミノエ
チル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン1.
0g（3.40ミリモル），ジシクロヘキシルカルボジイミド
0.7g（3.42ミリモル），１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール 0.46g（3.4 ミリモル）及びジメチルホルムアミド
１５mlの混合物を室温で一夜撹拌した。酢酸エチルで希
釈し、不溶物を濾去した。濾液を水洗し、濃縮し、得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（２０：１）で溶出し
て、目的化合物の油状物1.30g を得た（収率７９％）
。Example 1 (4R) -N- [2- (1,2,3,4,10,14b
-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-
a] Azepin-2-yl) ethyl] -2- (3-pyridy
Lu) thiazolidine-4-carboxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid 0.72 g (3.42 mmol), 2- (2-aminoethyl) -1,2,3,4,10, 14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine 1.
0 g (3.40 mmol), dicyclohexylcarbodiimide
A mixture of 0.7 g (3.42 mmol), 1-hydroxybenzotriazole 0.46 g (3.4 mmol) and dimethylformamide 15 ml was stirred overnight at room temperature. It was diluted with ethyl acetate and the insoluble material was filtered off. The filtrate was washed with water and concentrated, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with chloroform-methanol (20: 1) to obtain 1.30 g of an oily product of the target compound (yield 79%). )
.

【００６４】ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：33
80, 3000, 2940, 2810, 1670, 1515, 1490 。IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 33
80, 3000, 2940, 2810, 1670, 1515, 1490.

【００６５】マススペクトル，m/z(％) ：485(M+,11),
263(90), 73(100) 。Mass spectrum, m / z (%): 485 (M + , 11),
263 (90), 73 (100).

【００６６】得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、４
Ｎ−塩酸−酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶を濾取
して、目的化合物の塩酸塩を得た。 融点：１６４−１６７℃（分解）。The oil obtained was dissolved in ethyl acetate and
An N-hydrochloric acid-ethyl acetate solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the hydrochloride of the target compound. Melting point: 164-167 ° C (decomposition).

【００６７】実施例２（４Ｒ）−Ｎ−［２−［（１４ｂ，Ｒ）−（１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，
ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−イル）］エ
チル］−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カル
ボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（２−アミノエチル）−（１４ｂ，Ｒ）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンを用いて
実施例１と同様に反応して、目的化合物を７８％の収率
で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3380, 3010, 29
50, 2820, 1675, 1525, 1495。 マススペクトル，m/z(％) ：485(M+,27), 263(100), 20
8(88) 。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：１７５−１７８℃（分解）。Example 2 (4R) -N- [2-[(14b, R)-(1,2,
3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,
f] pyrazino [1,2-a] azepin-2-yl)] d
Cyl] -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-cal
Voxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (2-aminoethyl)-(14b, R)
-1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was reacted in the same manner as in Example 1 to obtain a target compound with a yield of 78%. Got at a rate. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3380, 3010, 29
50, 2820, 1675, 1525, 1495. Mass spectrum, m / z (%): 485 (M + , 27), 263 (100), 20
8 (88). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 175-178 ° C (decomposition).

【００６８】実施例３（４Ｒ）−Ｎ−［２−［（１４ｂ，Ｓ）−（１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，
ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−イル）］エ
チル］−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カル
ボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（２−アミノエチル）−（１４ｂ，Ｓ）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンを用いて
実施例１と同様に反応して、目的化合物を８３％の収率
で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3380, 3010, 29
50, 2820, 1675, 1515, 1495。 マススペクトル，m/z(％) ：485(M+,18), 263(100), 20
8(73) 。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：１８８−１９０℃（分解）。Example 3 (4R) -N- [2-[(14b, S)-(1,2,
3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,
f] pyrazino [1,2-a] azepin-2-yl)] d
Cyl] -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-cal
Voxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (2-aminoethyl)-(14b, S)
-1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the target compound with a yield of 83%. Got at a rate. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3380, 3010, 29
50, 2820, 1675, 1515, 1495. Mass spectrum, m / z (%): 485 (M + , 18), 263 (100), 20
8 (73). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 188-190 ° C (decomposition).

【００６９】実施例４（４Ｒ）−Ｎ−［２−［（１４ｂ，Ｒ）−（１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，
ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−イル）］エ
チル］−Ｎ−メチル−２−（３−ピリジル）チアゾリジ
ン−４−カルボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（２−Ｎ−メチルアミノエチル）−（１
４ｂ，Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピ
ンを用いて実施例１と同様に反応して、目的化合物を７
３％の収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3320, 3000, 29
50, 2820, 1645, 1495。 マススペクトル，m/z(％) ：499(M+,9), 263(100), 208
(85)。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：１９２−１９４℃（分解）。Example 4 (4R) -N- [2-[(14b, R)-(1,2,
3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,
f] pyrazino [1,2-a] azepin-2-yl)] d
Cyl] -N-methyl-2- (3-pyridyl) thiazolidi
4-carboxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (2-N-methylaminoethyl)-(1
4b, R) -1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was reacted in the same manner as in Example 1 to give the target compound. 7
Obtained in a yield of 3%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3320, 3000, 29
50, 2820, 1645, 1495. Mass spectrum, m / z (%): 499 (M + , 9), 263 (100), 208
(85). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 192-194 [deg.] C. (decomposition).

【００７０】実施例５（４Ｒ）−Ｎ−［２−［（１４ｂ，Ｓ）−（１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，
ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−イル）］エ
チル］−Ｎ−メチル−２−（３−ピリジル）チアゾリジ
ン−４−カルボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（２−Ｎ−メチルアミノエチル）−（１
４ｂ，Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピ
ンを用いて実施例１と同様に反応して、目的化合物を８
４％の収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3320, 3020, 29
50, 2820, 1675, 1650, 1500。 マススペクトル，m/z(％) ：499(M+,16), 263(100), 20
8(90) 。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：１９１−１９４℃（分解）。Example 5 (4R) -N- [2-[(14b, S)-(1,2,
3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,
f] pyrazino [1,2-a] azepin-2-yl)] d
Cyl] -N-methyl-2- (3-pyridyl) thiazolidi
4-carboxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (2-N-methylaminoethyl)-(1
4b, S) -1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was reacted in the same manner as in Example 1 to give the target compound. 8
Obtained in a yield of 4%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3320, 3020, 29
50, 2820, 1675, 1650, 1500. Mass spectrum, m / z (%): 499 (M + , 16), 263 (100), 20
8 (90). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 191-194 [deg.] C. (decomposition).

【００７１】実施例６（４Ｒ）−Ｎ−［３−［（１４ｂ，Ｒ）−（１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，
ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−イル）］プ
ロピル］−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（３−アミノプロピル）−（１４ｂ，
Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンを用
いて実施例１と同様に反応して、目的化合物を５９％の
収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3350, 3010, 29
50, 2820, 1680, 1520, 1495。 マススペクトル，m/z(％) ：499(M+,4), 208(84), 193
(71), 92(74) 。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：１４３−１４５℃（分解）。Example 6 (4R) -N- [3-[(14b, R)-(1,2,
3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,
f] pyrazino [1,2-a] azepin-2-yl)] p
Ropyr] -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-ca
Ruboxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (3-aminopropyl)-(14b,
R) -1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was reacted in the same manner as in Example 1 to give 59% of the target compound. It was obtained in a yield of. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3350, 3010, 29
50, 2820, 1680, 1520, 1495. Mass spectrum, m / z (%): 499 (M + , 4), 208 (84), 193
(71), 92 (74). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 143-145 ° C (decomposition).

【００７２】実施例７（４Ｒ）−Ｎ−［４−［（１４ｂ，Ｒ）−（１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，
ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−イル）］ブ
チル］−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カル
ボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（４−アミノブチル）−（１４ｂ，Ｒ）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンを用いて
実施例１と同様に反応して、目的化合物を６６％の収率
で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3400, 3010, 29
50, 2820, 1680, 1525, 1495。 マススペクトル，m/z(％) ：513(M+,0.1), 208(49), 19
3(100)。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：１８１−１８３℃（分解）。Example 7 (4R) -N- [4-[(14b, R)-(1,2,
3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,
f] pyrazino [1,2-a] azepin-2-yl)] bu
Cyl] -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-cal
Voxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (4-aminobutyl)-(14b, R)
-1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was reacted in the same manner as in Example 1 to obtain a target compound with a yield of 66%. Got at a rate. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3400, 3010, 29
50, 2820, 1680, 1525, 1495. Mass spectrum, m / z (%): 513 (M + , 0.1), 208 (49), 19
3 (100). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 181-183 [deg.] C (decomposition).

【００７３】実施例８（４Ｒ）−Ｎ−［２−［（１４ｂ，Ｒ）−８−クロル−
（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−イ
ル）］エチル］−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−
４−カルボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（２−アミノエチル）−８−クロル−
（１４ｂ，Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］ア
ゼピンを用いて実施例１と同様に反応して、目的化合物
を６３％の収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3350, 2950, 28
50, 1670, 1550, 1480。 マススペクトル，m/z(％) ：519(M+,15), 485(15), 325
(14), 297(100)。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：８０−８５℃。Example 8 (4R) -N- [2-[(14b, R) -8-chloro-
(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodiben
Zo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine-2-i
)] Ethyl] -2- (3-pyridyl) thiazolidine-
4-carboxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (2-aminoethyl) -8-chloro-
(14b, R) -1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was reacted in the same manner as in Example 1 to give the target compound. Was obtained in a yield of 63%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3350, 2950, 28
50, 1670, 1550, 1480. Mass spectrum, m / z (%): 519 (M + , 15), 485 (15), 325
(14), 297 (100). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 80-85 ° C.

【００７４】実施例９（４Ｒ）−Ｎ−［２−［（１４ｂ，Ｓ）−８−クロル−
（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−イ
ル）］エチル］−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−
４−カルボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（２−アミノエチル）−（１４ｂ，Ｓ）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンを用いて
実施例１と同様に反応して、目的化合物を５７％の収率
で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3350, 2950, 28
50, 1670, 1550, 1480。 マススペクトル，m/z(％) ：519(M+,18), 485(18), 325
(16), 297(100)。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：７８−８０℃。Example 9 (4R) -N- [2-[(14b, S) -8-chloro-
(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodiben
Zo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine-2-i
)] Ethyl] -2- (3-pyridyl) thiazolidine-
4-carboxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (2-aminoethyl)-(14b, S)
-1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was reacted in the same manner as in Example 1 to obtain a target compound with a yield of 57%. Got at a rate. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3350, 2950, 28
50, 1670, 1550, 1480. Mass spectrum, m / z (%): 519 (M + , 18), 485 (18), 325
(16), 297 (100). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 78-80 ° C.

【００７５】実施例１０（４Ｒ）−Ｎ−［２−［（１４ｂ，Ｒ）−８−フルオロ
−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベ
ンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−
イル）］エチル］−２−（３−ピリジル）チアゾリジン
−４−カルボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（２−アミノエチル）−（１４ｂ，Ｒ）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンを用いて
実施例１と同様に反応して、目的化合物を６２％の収率
で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3380, 2990, 29
40, 2810, 1670, 1495, 1445。 マススペクトル，m/z(％) ：503(M+,15), 281(100), 21
1(50) 。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：６０−７０℃。Example 10 (4R) -N- [2-[(14b, R) -8-fluoro
-(1,2,3,4,10,14b-hexahydrojibe
Nzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine-2-
Ill)] ethyl] -2- (3-pyridyl) thiazolidine
-4-Carboxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (2-aminoethyl)-(14b, R)
-1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was reacted in the same manner as in Example 1 to obtain a target compound with a yield of 62%. Got at a rate. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3380, 2990, 29
40, 2810, 1670, 1495, 1445. Mass spectrum, m / z (%): 503 (M + , 15), 281 (100), 21
1 (50). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 60-70 ° C.

【００７６】実施例１１（４Ｒ）−Ｎ−［２−［（１４ｂ，Ｓ）−８−フルオロ
−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベ
ンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−
イル）］エチル］−２−（３−ピリジル）チアゾリジン
−４−カルボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（２−アミノエチル）−（１４ｂ，Ｓ）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンを用いて
実施例１と同様に反応して、目的化合物を６７％の収率
で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3380, 2990, 29
40, 2810, 1670, 1495, 1445。 マススペクトル，m/z(％) ：503(M+,16), 281(100), 21
1(43) 。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：７５−８０℃。Example 11 (4R) -N- [2-[(14b, S) -8-fluoro
-(1,2,3,4,10,14b-hexahydrojibe
Nzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine-2-
Ill)] ethyl] -2- (3-pyridyl) thiazolidine
-4-Carboxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (2-aminoethyl)-(14b, S)
-1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the target compound with a yield of 67%. Got at a rate. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3380, 2990, 29
40, 2810, 1670, 1495, 1445. Mass spectrum, m / z (%): 503 (M + , 16), 281 (100), 21
1 (43). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 75-80 ° C.

【００７７】実施例１２２−［２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−イルカ
ルボニル］−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピ
ン （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒド
ロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン
を用いて実施例１と同様に反応して、目的化合物を５０
％の収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3300, 3000, 29
40, 2820, 1645, 1490。 マススペクトル，m/z(％) ：442(M+,56), 248(98), 208
(100) 。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：１６５−１６７℃（分解）。Example 12 2- [2- (3-pyridyl) thiazolidin-4-dolphin
Lubonyl] -1,2,3,4,10,14b-hexahi
Dorodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepi
Down (4R) -2- (3- pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo [c, f] a pyrazino [1,2-a] azepine using And reacting in the same manner as in Example 1 to give 50
Obtained in% yield. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3300, 3000, 29
40, 2820, 1645, 1490. Mass spectrum, m / z (%): 442 (M + , 56), 248 (98), 208
(100). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 165-167 ° C (decomposition).

【００７８】実施例１３（４Ｒ）−Ｎ−［２−［（１４ｂ，Ｒ）−（１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１
−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピン−２
−イル）］エチル］−２−（３−ピリジル）チアゾリジ
ン−４−カルボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（２−アミノエチル）−（１４ｂ，Ｒ）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジ
ノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾア
ゼピンを用いて実施例１と同様に反応して、目的化合物
を７７％の収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3350, 2950, 28
50, 1670, 1590, 1510, 1440。 マススペクトル，m/z(％) ：486(M+,9), 368(15), 264
(38), 195(100) 。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：１６４−１７８℃。Example 13 (4R) -N- [2-[(14b, R)-(1,2,
3,4,10,14b-Hexahydropyrazino [2,1
-A] pyrido [2,3-c] [2] benzazepine-2
-Yl)] ethyl] -2- (3-pyridyl) thiazolidi
4-carboxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (2-aminoethyl)-(14b, R)
-1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino [2,1-a] pyrido [2,3-c] [2] benzazepine was reacted in the same manner as in Example 1, The target compound was obtained in a yield of 77%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3350, 2950, 28
50, 1670, 1590, 1510, 1440. Mass spectrum, m / z (%): 486 (M + , 9), 368 (15), 264
(38), 195 (100). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 164-178 [deg.] C.

【００７９】実施例１４（４Ｒ）−Ｎ−［２−［（１４ｂ，Ｓ）−（１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１
−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピン−２
−イル）］エチル］−２−（３−ピリジル）チアゾリジ
ン−４−カルボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（２−アミノエチル）−（１４ｂ，Ｓ）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジ
ノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾア
ゼピンを用いて実施例１と同様に反応して、目的化合物
を８２％の収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3350, 2950, 28
50, 1670, 1590, 1510, 1440。 マススペクトル，m/z(％) ：486(M+,1), 264(38), 195
(100)。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：１１７−１２１℃（分解）。Example 14 (4R) -N- [2-[(14b, S)-(1,2,
3,4,10,14b-Hexahydropyrazino [2,1
-A] pyrido [2,3-c] [2] benzazepine-2
-Yl)] ethyl] -2- (3-pyridyl) thiazolidi
4-carboxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (2-aminoethyl)-(14b, S)
-1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino [2,1-a] pyrido [2,3-c] [2] benzazepine was reacted in the same manner as in Example 1, The target compound was obtained in a yield of 82%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3350, 2950, 28
50, 1670, 1590, 1510, 1440. Mass spectrum, m / z (%): 486 (M + , 1), 264 (38), 195
(100). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 117-121 ° C (decomposition).

【００８０】実施例１５（４Ｒ）−Ｎ−［２−［（１４ｂ，Ｒ）−（１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２
−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−２−イル）］エチル］−２−（３−ピリジル）チア
ゾリジン−４−カルボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（２−アミノエチル）−（１４ｂ，Ｒ）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジ
ノ［１，２−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベン
ゾジアゼピンを用いて実施例１と同様に反応して、目的
化合物を７６％の収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3380, 2990, 28
20, 1665, 1515, 1495。 マススペクトル，m/z(％) ：474(M+,10), 252(100), 19
7(65) 。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：１４３−１４５℃（分解）。Example 15 (4R) -N- [2-[(14b, R)-(1,2,
3,4,10,14b-Hexahydropyrazino [1,2
-A] pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepi
N-2-yl)] ethyl] -2- (3-pyridyl) thia
Zolidine-4-carboxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (2-aminoethyl)-(14b, R)
-1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino [1,2-a] pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepine was reacted in the same manner as in Example 1. The target compound was obtained with a yield of 76%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3380, 2990, 28
20, 1665, 1515, 1495. Mass spectrum, m / z (%): 474 (M + , 10), 252 (100), 19
7 (65). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 143-145 ° C (decomposition).

【００８１】実施例１６（４Ｒ）−Ｎ−［２−［（１４ｂ，Ｓ）−（１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２
−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−２−イル）］エチル］−２−（３−ピリジル）チア
ゾリジン−４−カルボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（２−アミノエチル）−（１４ｂ，Ｓ）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジ
ノ［１，２−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベン
ゾジアゼピンを用いて実施例１と同様に反応して、目的
化合物を４２％の収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3380, 2990, 28
20, 1670, 1515, 1495。 マススペクトル，m/z(％) ：474(M+,28), 252(100), 19
7(95) 。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：１４５−１４７℃（分解）。Example 16 (4R) -N- [2-[(14b, S)-(1,2,
3,4,10,14b-Hexahydropyrazino [1,2
-A] pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepi
N-2-yl)] ethyl] -2- (3-pyridyl) thia
Zolidine-4-carboxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (2-aminoethyl)-(14b, S)
-1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino [1,2-a] pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepine was reacted in the same manner as in Example 1. , The target compound was obtained with a yield of 42%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3380, 2990, 28
20, 1670, 1515, 1495. Mass spectrum, m / z (%): 474 (M + , 28), 252 (100), 19
7 (95). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 145-147 ° C (decomposition).

【００８２】実施例１７（４Ｒ）−１−［２−［（１４ｂ，Ｒ）−１，２，３，
４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピ
ラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］エチル］−
４−［２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−イルカ
ルボニル］ピペラジン （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と１−［２−［（１４ｂ，Ｒ）−１，２，３，
４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピ
ラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］エチル］ピ
ペラジンを用いて実施例１と同様に反応して、目的化合
物を８５％の収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3000, 2950, 28
20, 1745, 1595, 1490。 マススペクトル，m/z(％) ：263(100), 431(3), 554(1.
6)。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：２０８−２１０℃（分解）。Example 17 (4R) -1- [2-[(14b, R) -1,2,3,3
4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pi
Ladino [1,2-a] azepin-2-yl] ethyl]-
4- [2- (3-pyridyl) thiazolidin-4-dolphin
Rubonyl] piperazine (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 1- [2-[(14b, R) -1,2,3,3
4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepin-2-yl] ethyl] piperazine was reacted in the same manner as in Example 1 to give 85% of the target compound. Obtained in yield. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3000, 2950, 28
20, 1745, 1595, 1490. Mass spectrum, m / z (%): 263 (100), 431 (3), 554 (1.
6). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 208-210 ° C (decomposition).

【００８３】参考例１２−（２−アミノエチル）−１，２，３，４，１０，１
４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，
２−ａ］アゼピン （１ａ） ２−（２−フタルイミドエチル）−１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，
ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン １，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン1.5g（5.99
ミリモル），Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド
1.68g（6.61ミリモル），炭酸ナトリウム 2.55g（２４
ミリモル）及びヨウ化ナトリウム３０mgのメチルイソブ
チルケトン５０ml混合物を一夜加熱還流した。反応混合
物を濾過して、溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン（１：１）で溶出して、目的化合物を2.18g 得
た（収率８６％）。 融点：１３０−１３２℃。 ＩＲスペクトル，νｍａｘ ｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）
：2950, 2820, 1770, 1710, 1490, 1395。 （１ｂ） ２−（２−アミノエチル）−１，２，３，
４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピ
ラジノ［１，２−ａ］アゼピン ２−（２−フタルイミドエチル）−１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピン1.7g（4.01ミリモル），ヒドラ
ジン・ヒドラート0.6g及びエタノール１００mlの混合物
を２時間加熱還流した。析出した結晶を濾去し、溶媒を
減圧濃縮して、目的化合物を油状物として、1.00g 得た
（収率８９％）。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2950, 2810, 15
95, 1490, 1450。Reference Example 1 2- (2-aminoethyl) -1,2,3,4,10,1
4b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,
2-a] azepine (1a) 2- (2-phthalimidoethyl) -1,2,
3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,
f] pyrazino [1,2-a] azepine 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine 1.5 g (5.99
Mmol), N- (2-bromoethyl) phthalimide
1.68 g (6.61 mmol), sodium carbonate 2.55 g (24
A mixture of 30 mg of sodium iodide and 50 ml of methyl isobutyl ketone was heated to reflux overnight. The reaction mixture is filtered, the solvent is concentrated under reduced pressure and the resulting residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate-n-
Elution with hexane (1: 1) gave 2.18 g of the desired compound (yield 86%). Melting point: 130-132 ° C. IR spectrum, ν max cm −1 (CHCl 3 ).
: 2950, 2820, 1770, 1710, 1490, 1395. (1b) 2- (2-aminoethyl) -1,2,3
4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pi
Ladino [1,2-a] azepine 2- (2-phthalimidoethyl) -1,2,3,4,1
A mixture of 1.7 g (4.01 mmol) of 0,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine, 0.6 g of hydrazine hydrate and 100 ml of ethanol was heated under reflux for 2 hours. The precipitated crystals were filtered off, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 1.00 g of the desired compound as an oily substance (yield 89%). IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2950, 2810, 15
95, 1490, 1450.

【００８４】参考例２（１４ｂ，Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，
ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （２ａ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−フタルイミドエ
チル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］ア
ゼピンを用いて参考例（１ａ）と同様に反応して、目的
化合物を収率９７％で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2820, 1775, 17
10, 1495, 1445, 1400。 （２ｂ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−アミノエチル）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−フタルイミドエチル）−
１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンを用いて参
考例（１ｂ）と同様に反応して、目的化合物を定量的な
収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2950, 2820, 16
00, 1490, 1450。Reference Example 2 (14b, R) -2- (2-aminoethyl) -1,2,
3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,
f] pyrazino [1,2-a] azepine (2a) (14b, R) -2- (2-phthalimidoene
Chill) -1,2,3,4,10,14b-hexahydro
Dibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (14b, R) -1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine Was reacted in the same manner as in Reference Example (1a) to obtain the target compound in a yield of 97%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2820, 1775, 17
10, 1495, 1445, 1400. (2b) (14b, R) -2- (2-aminoethyl)
-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodiben
Zo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (14b, R) -2- (2-phthalimidoethyl)-
1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was used to react in the same manner as in Reference Example (1b) to quantitatively analyze the target compound. Obtained in yield. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2950, 2820, 16
00, 1490, 1450.

【００８５】参考例３（１４ｂ，Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，
ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （３ａ） （１４ｂ，Ｓ）−２−（２−フタルイミドエ
チル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］ア
ゼピンを用いて参考例（１ａ）と同様に反応して、目的
化合物を収率５２％で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2950, 2800, 17
70, 1710, 1440, 1395。 （３ｂ） （１４ｂ，Ｓ）−２−（２−アミノエチル）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｓ）−２−（２−フタルイミドエチル）−
１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンを用いて参
考例（１ｂ）と同様に反応して、目的化合物を収率９４
％で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2950, 1590, 14
40, 1330。Reference Example 3 (14b, S) -2- (2-aminoethyl) -1,2,
3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,
f] pyrazino [1,2-a] azepine (3a) (14b, S) -2- (2-phthalimidoe
Chill) -1,2,3,4,10,14b-hexahydro
Dibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (14b, S) -1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine Was reacted in the same manner as in Reference Example (1a) to obtain the target compound in a yield of 52%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2950, 2800, 17
70, 1710, 1440, 1395. (3b) (14b, S) -2- (2-aminoethyl)
-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodiben
Zo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (14b, S) -2- (2-phthalimidoethyl)-
1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was reacted in the same manner as in Reference Example (1b) to give the target compound in a yield of 94.
Earned in%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2950, 1590, 14
40, 1330.

【００８６】参考例４（１４ｂ，Ｒ）−２−（２−Ｎ−メチルアミノエチル）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （４ａ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−ホルミルアミノ
エチル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒド
ロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｒ）−２−アミノエチル−１，２，３，４，
１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジ
ノ［１，２−ａ］アゼピン1.0g（3.4 ミリモル）と蟻酸
エチル１０mlとの混合物を８時間加熱還流した。減圧濃
縮し、析出した結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、２０％エタノール−酢酸エチルで溶出し
て、目的化合物を結晶として1.10g 得た（収率定量
的）。 融点：１３７−１３８℃。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3420, 3020, 29
60, 2830, 1685, 1495。 （４ｂ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−Ｎ−メチルアミ
ノエチル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピ
ン （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−ホルミルアミノエチル）−
１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン0.6g（1.87
ミリモル），水素化リチウムアルミニウム 0.12g（3.17
ミリモル）及びテトラヒドロフラン１１mlの混合物を室
温で１時間撹拌後、３時間加熱還流した。硫酸ナトリウ
ム・１０水和物（0.6g）を加えた後、水を加え、析出し
た結晶を濾去した。濾液を減圧濃縮して、目的化合物を
油状物として、0.52g 得た（収率８７％）。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2950, 2820, 16
00, 1495, 1450。Reference Example 4 (14b, R) -2- (2-N-methylaminoethyl)
-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodiben
Zo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (4a) (14b, R) -2- (2-formylamino)
Ethyl) -1,2,3,4,10,14b-hexahydr
Rodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (14b, R) -2-aminoethyl-1,2,3,4
A mixture of 1.0 g (3.4 mmol) of 10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine and 10 ml of ethyl formate was heated under reflux for 8 hours. After concentration under reduced pressure, the precipitated crystal was subjected to silica gel column chromatography and eluted with 20% ethanol-ethyl acetate to obtain 1.10 g of the desired compound as a crystal (quantitative yield). Melting point: 137-138 [deg.] C. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3420, 3020, 29
60, 2830, 1685, 1495. (4b) (14b, R) -2- (2-N-methylami)
Noethyl) -1,2,3,4,10,14b-hexahi
Dorodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepi
Down (14b, R) -2- (2- formyl-aminoethyl) -
1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine 0.6 g (1.87
Mmol), 0.12 g of lithium aluminum hydride (3.17
(11 mmol) and tetrahydrofuran (11 ml) were stirred at room temperature for 1 hour and then heated under reflux for 3 hours. Sodium sulfate decahydrate (0.6 g) was added, water was added, and the precipitated crystals were filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.52 g of the desired compound as an oily substance (yield 87%). IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2950, 2820, 16
00, 1495, 1450.

【００８７】参考例５２−（２−Ｎ−メチルアミノエチル）−（１４ｂ，Ｓ）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （５ａ） （１４ｂ，Ｓ）−２−（２−ホルミルアミノ
エチル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒド
ロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン ２−アミノエチル−（１４ｂ，Ｓ）−１，２，３，４，
１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジ
ノ［１，２−ａ］アゼピンを用いて参考例（４ａ）と同
様に反応して、目的化合物を収率８７％で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3400, 3000, 29
40, 2820, 1680, 1490, 1450。 （５ｂ） （１４ｂ，Ｓ）−２−（２−Ｎ−メチルアミ
ノエチル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピ
ン （１４ｂ，Ｓ）−２−（２−ホルミルアミノエチル）−
１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンを用いて参
考例（４ｂ）と同様に反応して、目的化合物を収率８３
％で得た。ＩＲスペクトル，νｍａｘ ｃｍ−１（ＣＨ
Ｃｌ３） ：2940, 2820, 1730, 1600, 1490, 1450。Reference Example 5 2- (2-N-methylaminoethyl)-(14b, S)
-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodiben
Zo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (5a) (14b, S) -2- (2-formylamino)
Ethyl) -1,2,3,4,10,14b-hexahydr
Rodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine 2-aminoethyl- (14b, S) -1,2,3,4
10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was used and reacted in the same manner as in Reference Example (4a) to obtain the target compound in a yield of 87%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3400, 3000, 29
40, 2820, 1680, 1490, 1450. (5b) (14b, S) -2- (2-N-methylami)
Noethyl) -1,2,3,4,10,14b-hexahi
Dorodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepi
Down (14b, S) -2- (2- formyl-aminoethyl) -
1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was reacted in the same manner as in Reference Example (4b) to give the target compound in a yield of 83.
Earned in%. IR spectrum, ν max cm -1 (CH
Cl 3): 2940, 2820, 1730, 1600, 1490, 1450.

【００８８】参考例６（１４ｂ，Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−１，
２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （６ａ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（３−フタルイミドプ
ロピル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒド
ロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］ア
ゼピンとＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドを用
いて参考例（１ａ）と同様に反応して、目的化合物を定
量的収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2950, 2820, 17
70, 1710, 1490, 1395。 （６ｂ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（３−アミノプロピ
ル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｒ）−２−（３−フタルイミドプロピル）−
１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンを用いて参
考例（１ｂ）と同様に反応して、目的化合物を定量的収
率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2950, 2810, 15
95, 1495。Reference Example 6 (14b, R) -2- (3-aminopropyl) -1,
2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo
[C, f] pyrazino [1,2-a] azepine (6a) (14b, R) -2- (3-phthalimidop
Ropil) -1,2,3,4,10,14b-hexahydr
Rodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (14b, R) -1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine And N- (3-bromopropyl) phthalimide were reacted in the same manner as in Reference Example (1a) to obtain the target compound in a quantitative yield. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2950, 2820, 17
70, 1710, 1490, 1395. (6b) (14b, R) -2- (3-aminopropyi)
) -1,2,3,4,10,14b-hexahydrodi
Benzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (14b, R) -2- (3-phthalimidopropyl)-
1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was reacted in the same manner as in Reference Example (1b) to quantitatively collect the target compound. Got at a rate. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2950, 2810, 15
95, 1495.

【００８９】参考例７（１４ｂ，Ｒ）−２−（４−アミノブチル）−１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，
ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （７ａ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（４−フタルイミドブ
チル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］ア
ゼピンとＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドを用い
て参考例（１ａ）と同様に反応して、目的化合物を定量
的収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2950, 2820, 17
70, 1710, 1490, 1395。 （７ｂ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（４−アミノブチル）
−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｒ）−２−（４−フタルイミドブチル）−
１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンを用いて参
考例（１ｂ）と同様に反応して、目的化合物を収率９７
％で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2930, 2820, 15
95, 1490。Reference Example 7 (14b, R) -2- (4-aminobutyl) -1,2,
3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,
f] pyrazino [1,2-a] azepine (7a) (14b, R) -2- (4-phthalimidobu)
Chill) -1,2,3,4,10,14b-hexahydro
Dibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (14b, R) -1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine And N- (4-bromobutyl) phthalimide were reacted in the same manner as in Reference Example (1a) to obtain the target compound in a quantitative yield. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2950, 2820, 17
70, 1710, 1490, 1395. (7b) (14b, R) -2- (4-aminobutyl)
-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodiben
Zo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (14b, R) -2- (4-phthalimidobutyl)-
1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was reacted in the same manner as in Reference Example (1b) to give the target compound in a yield of 97.
Earned in%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2930, 2820, 15
95, 1490.

【００９０】参考例８（１４ｂ，Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−８−クロ
ル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベ
ンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （８ａ） （１４ｂ，Ｒ）−８−クロル−２−（２−フ
タルイミドエチル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−
ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｒ）−８−クロル−１，２，３，４，１０，
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピンとＮ−（２−ブロモエチル）フ
タルイミドを用いて参考例（１ａ）と同様に反応して、
目的化合物を収率４７％で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2810, 1775, 17
10, 1485, 1395。 （８ｂ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−アミノエチル）
−８−クロル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサ
ヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼ
ピン （１４ｂ，Ｒ）−８−クロル−２−（２−フタルイミド
エチル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒド
ロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン
を用いて参考例（１ｂ）と同様に反応して、目的化合物
を定量的収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2950, 2820, 14
85, 1450。Reference Example 8 (14b, R) -2- (2-aminoethyl) -8-chloro
Ru-1,2,3,4,10,14b-hexahydrojibe
Nzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (8a) (14b, R) -8-chloro-2- (2-f)
Talimidoethyl) -1,2,3,4,10,14b-
Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-
a] azepine (14b, R) -8-chloro-1,2,3,4,10,
14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine and N- (2-bromoethyl) phthalimide were reacted in the same manner as in Reference Example (1a),
The target compound was obtained with a yield of 47%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2810, 1775, 17
10, 1485, 1395. (8b) (14b, R) -2- (2-aminoethyl)
-8-chloro-1,2,3,4,10,14b-hexa
Hydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azese
Pin (14b, R) -8-chloro-2- (2-phthalimidoethyl) -1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine It was used and reacted in the same manner as in Reference Example (1b) to obtain the target compound in a quantitative yield. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2950, 2820, 14
85, 1450.

【００９１】参考例９（１４ｂ，Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−８−クロ
ル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベ
ンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （９ａ） （１４ｂ，Ｓ）−８−クロル−２−（２−フ
タルイミドエチル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−
ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｓ）−８−クロル−１，２，３，４，１０，
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピンとＮ−（２−ブロモエチル）フ
タルイミドを用いて参考例（１ａ）と同様に反応して、
目的化合物を収率５８％で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2810, 1775, 17
10, 1485, 1395。 （９ｂ） （１４ｂ，Ｓ）−２−（２−アミノエチル）
−８−クロル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサ
ヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼ
ピン （１４ｂ，Ｓ）−８−クロル−２−（２−フタルイミド
エチル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒド
ロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン
を用いて参考例（１ｂ）と同様に反応して、目的化合物
を収率４１％で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2950, 2820, 14
85, 1450。Reference Example 9 (14b, S) -2- (2-aminoethyl) -8-chloro
Ru-1,2,3,4,10,14b-hexahydrojibe
Nzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (9a) (14b, S) -8-chloro-2- (2-f)
Talimidoethyl) -1,2,3,4,10,14b-
Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-
a] Azepine (14b, S) -8-chloro-1,2,3,4,10,
14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine and N- (2-bromoethyl) phthalimide were reacted in the same manner as in Reference Example (1a),
The target compound was obtained with a yield of 58%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2810, 1775, 17
10, 1485, 1395. (9b) (14b, S) -2- (2-aminoethyl)
-8-chloro-1,2,3,4,10,14b-hexa
Hydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azese
Pin (14b, S) -8-chloro-2- (2-phthalimidoethyl) -1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine It was used and reacted in the same manner as in Reference Example (1b) to obtain the target compound in a yield of 41%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2950, 2820, 14
85, 1450.

【００９２】参考例１０（１４ｂ，Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２
−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン （１０ａ） （１４ｂ，Ｓ）−２−（２−フタルイミド
エチル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒド
ロピラジノ［１，２−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，
４］ベンゾジアゼピン （１４ｂ，Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］
［１，４］ベンゾジアゼピンとＮ−（２−ブロモエチ
ル）フタルイミドを用いて、参考例（１ａ）と同様に反
応して、目的化合物を定量的収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3000, 2820, 17
70, 1710, 1600, 1490, 1395。 （１０ｂ） （１４ｂ，Ｓ）−２−（２−アミノエチ
ル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピ
ラジノ［１，２−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］
ベンゾジアゼピン （１４ｂ，Ｓ）−２−（２−フタルイミドエチル）−
１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ
［１，２−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾ
ジアゼピンを用いて、参考例（１ｂ）と同様に反応し
て、目的化合物を定量的収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2980, 2930, 28
00, 1600, 1490。Reference Example 10 (14b, S) -2- (2-aminoethyl) -1,2,
3,4,10,14b-Hexahydropyrazino [1,2
-A] pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepi
Down (10a) (14b, S) -2- (2- phthalimido
Ethyl) -1,2,3,4,10,14b-hexahydr
Lopyrazino [1,2-a] pyrrolo [2,1-c] [1,
4] benzodiazepine (14b, S) -1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrrolo [2,1-c]
[1,4] Benzodiazepine and N- (2-bromoethyl) phthalimide were used and reacted in the same manner as in Reference Example (1a) to obtain the target compound in a quantitative yield. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3000, 2820, 17
70, 1710, 1600, 1490, 1395. (10b) (14b, S) -2- (2-aminoethyl
) -1,2,3,4,10,14b-Hexahydropi
Ladino [1,2-a] pyrrolo [2,1-c] [1,4]
Benzodiazepine (14b, S) -2- (2-phthalimidoethyl)-
Reaction using 1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepine in the same manner as in Reference Example (1b) Thus, the target compound was obtained in a quantitative yield. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2980, 2930, 28
00, 1600, 1490.

【００９３】参考例１１（１４ｂ，Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２
−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン （１１ａ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−フタルイミド
エチル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒド
ロピラジノ［１，２−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，
４］ベンゾジアゼピン （１４ｂ，Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］
［１，４］ベンゾジアゼピンとＮ−（２−ブロモエチ
ル）フタルイミドを用いて、参考例（１ａ）と同様に反
応して、目的化合物を定量的収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3000, 2820, 17
70, 1690, 1490, 1395。 （１１ｂ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−アミノエチ
ル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピ
ラジノ［１，２−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］
ベンゾジアゼピン （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−フタルイミドエチル）−
１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ
［１，２−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾ
ジアゼピンを用いて、参考例（１ｂ）と同様に反応し
て、目的化合物を収率９４％で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2980, 2930, 28
00, 1600, 1490。Reference Example 11 (14b, R) -2- (2-aminoethyl) -1,2,
3,4,10,14b-Hexahydropyrazino [1,2
-A] pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepi
Down (11a) (14b, R) -2- (2- phthalimido
Ethyl) -1,2,3,4,10,14b-hexahydr
Lopyrazino [1,2-a] pyrrolo [2,1-c] [1,
4] benzodiazepine (14b, R) -1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrrolo [2,1-c]
[1,4] Benzodiazepine and N- (2-bromoethyl) phthalimide were used and reacted in the same manner as in Reference Example (1a) to obtain the target compound in a quantitative yield. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3000, 2820, 17
70, 1690, 1490, 1395. (11b) (14b, R) -2- (2-aminoethyl
) -1,2,3,4,10,14b-Hexahydropi
Ladino [1,2-a] pyrrolo [2,1-c] [1,4]
Benzodiazepine (14b, R) -2- (2-phthalimidoethyl)-
Reaction using 1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepine in the same manner as in Reference Example (1b) Thus, the target compound was obtained with a yield of 94%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2980, 2930, 28
00, 1600, 1490.

【００９４】参考例１２（１４ｂ，Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−８−フル
オロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （１２ａ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−フタルイミド
エチル）−８−フルオロ−１，２，３，４，１０，１４
ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２
−ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｒ）−８−フルオロ−１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピンとＮ−（２−ブロモエチル）フ
タルイミドを用いて、参考例（１ａ）と同様に反応し
て、目的化合物を収９３％率で得た。 ＩＲスペクトル，νｍａｘ ｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）
：2800, 1770, 1705, 1490, 1395。 （１２ｂ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−アミノエチ
ル）−８−フルオロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−
ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−フタルイミドエチル）−８
−フルオロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピ
ンを用いて、参考例（１ｂ）と同様に反応して、目的化
合物を定量的収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2940, 2800, 15
95, 1495, 1445。Reference Example 12 (14b, R) -2- (2-aminoethyl) -8-fur
Oro-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodi
Benzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (12a) (14b, R) -2- (2-phthalimide
Ethyl) -8-fluoro-1,2,3,4,10,14
b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2
-A] azepine (14b, R) -8-fluoro-1,2,3,4,1
Using 0,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine and N- (2-bromoethyl) phthalimide, the reaction was conducted in the same manner as in Reference Example (1a) to obtain the target compound. Obtained at a 93% rate. IR spectrum, ν max cm −1 (CHCl 3 ).
: 2800, 1770, 1705, 1490, 1395. (12b) (14b, R) -2- (2-aminoethyl
Ru) -8-fluoro-1,2,3,4,10,14b-
Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-
a] Azepine (14b, R) -2- (2-phthalimidoethyl) -8
-Fluoro-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was used to react in the same manner as in Reference Example (1b) to give the target compound. Was obtained in quantitative yield. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2940, 2800, 15
95, 1495, 1445.

【００９５】参考例１３（１４ｂ，Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−８−フル
オロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （１３ａ） （１４ｂ，Ｓ）−２−（２−フタルイミド
エチル）−８−フルオロ−１，２，３，４，１０，１４
ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２
−ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｓ）−８−フルオロ−１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピンとＮ−（２−ブロモエチル）フ
タルイミドを用いて、参考例（１ａ）と同様に反応し
て、目的化合物を収率９１％で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2805, 1770, 17
05, 1490, 1395。 （１３ｂ） （１４ｂ，Ｓ）−２−（２−アミノエチ
ル）−８−フルオロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−
ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−
ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｓ）−２−（２−フタルイミドエチル）−８
−フルオロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピ
ンを用いて、参考例（１ｂ）と同様に反応して、目的化
合物を収率９８％で得た。 ＩＲスペクトル，νｍａｘ ｃｍ−１（ＣＨＣｌ３）
：2940, 2805, 1595, 1490, 1445。Reference Example 13 (14b, S) -2- (2-aminoethyl) -8-fur
Oro-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodi
Benzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (13a) (14b, S) -2- (2-phthalimide
Ethyl) -8-fluoro-1,2,3,4,10,14
b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2
-A] azepine (14b, S) -8-fluoro-1,2,3,4,1
Using 0,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine and N- (2-bromoethyl) phthalimide, the reaction was conducted in the same manner as in Reference Example (1a) to obtain the target compound. The yield was 91%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2805, 1770, 17
05, 1490, 1395. (13b) (14b, S) -2- (2-aminoethyl
Ru) -8-fluoro-1,2,3,4,10,14b-
Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-
a] Azepine (14b, S) -2- (2-phthalimidoethyl) -8
-Fluoro-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was used to react in the same manner as in Reference Example (1b) to give the target compound. Was obtained in a yield of 98%. IR spectrum, ν max cm −1 (CHCl 3 ).
: 2940, 2805, 1595, 1490, 1445.

【００９６】参考例１４（１４ｂ，Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１
−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピン （１４ａ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−フタルイミド
エチル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒド
ロピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］
ベンゾアゼピン （１４ｂ，Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］
［２］ベンゾアゼピンとＮ−（２−ブロモエチル）フタ
ルイミドを用いて、参考例（１ａ）と同様に反応して、
目的化合物を収率４７％で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2800, 1770, 17
10, 1590, 1440, 1395。 （１４ｂ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−アミノエチ
ル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピ
ラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベン
ゾアゼピン （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−フタルイミドエチル）−
１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ
［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼ
ピンを用いて、参考例（１ｂ）と同様に反応して、目的
化合物を定量的収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2950, 2810, 15
90, 1495, 1460, 1440。Reference Example 14 (14b, R) -2- (2-aminoethyl) -1,2,
3,4,10,14b-Hexahydropyrazino [2,1
-A] pyrido [2,3-c] [2] benzazepine (14a) (14b, R) -2- (2-phthalimide
Ethyl) -1,2,3,4,10,14b-hexahydr
Lopyrazino [2,1-a] pyrido [2,3-c] [2]
Benzazepine (14b, R) -1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino [2,1-a] pyrido [2,3-c]
[2] Benzazepine and N- (2-bromoethyl) phthalimide were reacted in the same manner as in Reference Example (1a),
The target compound was obtained with a yield of 47%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2800, 1770, 17
10, 1590, 1440, 1395. (14b) (14b, R) -2- (2-aminoethyl
) -1,2,3,4,10,14b-Hexahydropi
Ladino [2,1-a] pyrido [2,3-c] [2] ben
Zoazepine (14b, R) -2- (2-phthalimidoethyl)-
1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino [2,1-a] pyrido [2,3-c] [2] benzazepine was used and reacted in the same manner as in Reference Example (1b). Thus, the target compound was obtained in a quantitative yield. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2950, 2810, 15
90, 1495, 1460, 1440.

【００９７】参考例１５（１４ｂ，Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１
−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピン （１５ａ） （１４ｂ，Ｓ）−２−（２−フタルイミド
エチル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒド
ロピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］
ベンゾアゼピン （１４ｂ，Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］
［２］ベンゾアゼピンとＮ−（２−ブロモエチル）フタ
ルイミドを用いて、参考例（１ａ）と同様に反応して、
目的化合物を収率４８％で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2805, 1770, 17
10, 1590, 1440, 1395。 （１５ｂ） （１４ｂ，Ｓ）−２−（２−アミノエチ
ル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピ
ラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベン
ゾアゼピン （１４ｂ，Ｓ）−２−（２−フタルイミドエチル）−
１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ
［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼ
ピンを用いて、参考例（１ｂ）と同様に反応して、目的
化合物を収率８２％で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2950, 2805, 15
90, 1490, 1460, 1440。Reference Example 15 (14b, S) -2- (2-aminoethyl) -1,2,
3,4,10,14b-Hexahydropyrazino [2,1
-A] pyrido [2,3-c] [2] benzazepine (15a) (14b, S) -2- (2-phthalimide
Ethyl) -1,2,3,4,10,14b-hexahydr
Lopyrazino [2,1-a] pyrido [2,3-c] [2]
Benzazepine (14b, S) -1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino [2,1-a] pyrido [2,3-c]
[2] Benzazepine and N- (2-bromoethyl) phthalimide were reacted in the same manner as in Reference Example (1a),
The target compound was obtained with a yield of 48%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2805, 1770, 17
10, 1590, 1440, 1395. (15b) (14b, S) -2- (2-aminoethyl
) -1,2,3,4,10,14b-Hexahydropi
Ladino [2,1-a] pyrido [2,3-c] [2] ben
Zoazepine (14b, S) -2- (2-phthalimidoethyl)-
1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino [2,1-a] pyrido [2,3-c] [2] benzazepine was used and reacted in the same manner as in Reference Example (1b). Thus, the target compound was obtained with a yield of 82%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2950, 2805, 15
90, 1490, 1460, 1440.

【００９８】参考例１６１−［２−［（１４ｂ−Ｒ）−１，２，３，４，１０，
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］エチル］ピペラジ
ン （１６ａ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−クロルエチ
ル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，
２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン3.1g（10.5
ミリモル），チオニルクロライド(1.5ml) 及びクロロホ
ルム５０mlの混合物を２時間加熱還流した。反応液を氷
水中にあけ、炭酸ナトリウムを加えアルカリ性とし、ク
ロロホルムで抽出し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（１：５）で溶出して、目的化合物を
2.30g 得た（収率７０％）。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3010, 2960, 28
20, 1600, 1495, 1450。 マススペクトル，m/z(％) ：193(100), 220(31), 312(4
6)。 （１６ｂ） １−［２−［（１４ｂ，Ｒ）−１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，
ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］エチ
ル］ピペラジン （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−クロルエチル）−１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，
ｆ］ピペジノ［１，２−ａ］アゼピン1.3g（15.5ミリモ
ル），ピペラジン3.6g及びトルエン３０mlの混合物を１
６時間加熱還流した。冷却後、水を加え、１０％酢酸を
加えて酸性にした。水層を取り、１０％水酸化ナトリウ
ムで中和し、エーテルで抽出し、溶媒を減圧濃縮して、
目的化合物を1.38g 得た（収率９２％）。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2960, 2830, 16
00, 1490, 1450。 マススペクトル，m/z(％) ：99(100), 263(73), 362(2
0) 。Reference Example 16 1- [2-[(14b-R) -1,2,3,4,10,
14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino
[1,2-a] azepin-2-yl] ethyl] piperazi
Down (16a) (14b, R) -2- (2- Kuroruechi
) -1,2,3,4,10,14b-hexahydrodi
Benzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (14b, R) -2- (2-hydroxyethyl) -1,
2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine 3.1 g (10.5
Mmol), thionyl chloride (1.5 ml) and 50 ml of chloroform were heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water, made alkaline with sodium carbonate, extracted with chloroform, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography, and eluted with ethyl acetate-n-hexane (1: 5) to give the target compound.
2.30 g was obtained (yield 70%). IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3010, 2960, 28
20, 1600, 1495, 1450. Mass spectrum, m / z (%): 193 (100), 220 (31), 312 (4
6). (16b) 1- [2-[(14b, R) -1,2,
3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,
f] pyrazino [1,2-a] azepin-2-yl] eth
Lu] piperazine (14b, R) -2- (2-chloroethyl) -1,2,
3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,
f] a mixture of 1.3 g (15.5 mmol) pipedino [1,2-a] azepine, 3.6 g piperazine and 30 ml toluene 1
The mixture was heated under reflux for 6 hours. After cooling, water was added and 10% acetic acid was added to acidify. The aqueous layer was removed, neutralized with 10% sodium hydroxide, extracted with ether, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
1.38 g of the target compound was obtained (yield 92%). IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2960, 2830, 16
00, 1490, 1450. Mass spectrum, m / z (%): 99 (100), 263 (73), 362 (2
0).

【００９９】試験例１ラットの受身皮膚のアナフィラキシー（ＰＣＡ）抑制効
果 I.Mota(Immunology, 7, 681-699(1964))の方法に従い、
卵白アルブミンに対するラットの抗血清（ＰＣＡ力価２
５６倍）を作成し、これを生理食品水で４倍に希釈し、
各群４匹の雄性ＳＤラット（５周令）の背部皮内に0.05
ml注射して感作した。４８時間後に本発明化合物を0.5
％トラガント水溶液に懸濁して経口投与し、投与６０分
後に0.4 ％卵白アルブミンと1.0 ％のエバンスブルーを
含む生理食塩水混合物５ml/kg 体重を尾静脈より注射
し、３０分後にラットを炭酸ガスを用いて致死に至らし
め、背部皮内に漏出したエバンスブルーを、Harada等の
方法(J.Pharm.Pharmac.,23,218-219(1971)) で測定し
た。本発明化合物を含まない対照群の平均色素漏出量と
比較して抑制率を計算した。 抑制率は次の計算式により算出した。 抑制率（％）＝（１−Ｂ／Ａ）×１００ Ａ：対照群の漏出色素量 Ｂ：検体投与群の漏出色素量 その結果、実施例２，実施例３及び実施例１１の化合物
は優れた抑制効果を示した。Test Example 1 Inhibitory effect of passive skin anaphylaxis (PCA) on rats
According to the method of fruit I. Mota (Immunology, 7 , 681-699 (1964)),
Rat antiserum against ovalbumin (PCA titer 2
56 times) and dilute it 4 times with physiological food water,
0.05 in the dorsal skin of 4 male SD rats (5 weeks old) in each group
It was sensitized by injecting ml. After 48 hours, the compound of the present invention was 0.5
Orally administered by suspending it in an aqueous solution of 10% tragacanth, and 60 minutes after the administration, 5 ml / kg body weight of a physiological saline mixture containing 0.4% ovalbumin and 1.0% Evans blue was injected through the tail vein, and 30 minutes later, carbon dioxide was given to the rat. Evans blue leaked into the dorsal skin was measured by the method of Harada et al. (J. Pharm. Pharmac., 23 , 218-219 (1971)). The inhibition rate was calculated by comparing with the average dye leakage amount of the control group containing no compound of the present invention. The inhibition rate was calculated by the following formula. Inhibition rate (%) = (1−B / A) × 100 A: Leakage pigment amount of control group B: Leakage pigment amount of sample administration group As a result, the compounds of Example 2, Example 3 and Example 11 are excellent. It showed a suppressive effect.

【０１００】試験例２ラットのＰＡＦによる皮内反応抑制効果 各群４匹の雄性ＳＤラット（５周令）に本発明化合物を
0.5 ％トラガント水溶液に懸濁して経口投与し、投与６
０分後に1.0 ％エバンスブルーを含む生理食塩水混合物
５ml/kg 体重を尾静脈より注射し、直ちに背部皮内に２
μg/mlＰＡＦ0.05ml注射し、皮内反応を惹起した。３０
分後にラットを炭酸ガスを用いて致死に至らしめ、背部
皮内に漏出したエバンスブルーを、Harada等の方法(J.
Pharm.Pharmac., 23, 218-219(1971))で測定した。本発
明化合物を含まない対照群の平均色素漏出量と比較して
抑制率を計算した。抑制率は次の計算式により算出し
た。 抑制率（％）＝（１−Ｂ／Ａ）×１００ Ａ：対照群の漏出色素量 Ｂ：検体投与群の漏出色素量 その結果、実施例２及び実施例４の化合物は優れた効果
を示した。Test Example 2 Inhibitory Effect of Intradermal Reaction by PAF on Rats The compound of the present invention was administered to 4 male SD rats (5 weeks old) in each group.
Suspended in 0.5% tragacanth aqueous solution and administered orally.
After 0 minutes, 5 ml / kg body weight of a physiological saline mixture containing 1.0% Evans blue was injected through the tail vein, and immediately 2 intradermally on the back skin.
0.05 g of μg / ml PAF was injected to induce an intradermal reaction. Thirty
After a minute, the rat was lethal using carbon dioxide, and Evans blue leaked into the dorsal skin was treated by the method of Harada et al. (J.
Pharm.Pharmac., 23 , 218-219 (1971)). The inhibition rate was calculated by comparing with the average dye leakage amount of the control group containing no compound of the present invention. The inhibition rate was calculated by the following formula. Inhibition rate (%) = (1−B / A) × 100 A: Leakage pigment amount of control group B: Leakage pigment amount of sample administration group As a result, the compounds of Examples 2 and 4 show excellent effects. It was

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─────────────────────────────────────────────────── ───

【手続補正書】[Procedure amendment]

【提出日】平成５年５月１９日[Submission date] May 19, 1993

【手続補正１】[Procedure Amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００３０[Name of item to be corrected] 0030

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００３０】[0030]

【化１１】 [Chemical 11]

【手続補正２】[Procedure Amendment 2]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００３２[Name of item to be corrected] 0032

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００３２】[0032]

【表１】 ──────────────────────────────────── No. R1 R2 R3 A R5 R6 ──────────────────────────────────── 1-1 3-Py H H NH-(CH2)2 H H 1-2 2-Py H H NH-(CH2)2 H H 1-3 4-Py H H NH-(CH2)2 H H 1-4 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2 H H 1-5 DME-3-Py H H NH-(CH2)2 H H 1-6 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 H H 1-7 2-Py H H N(Me)-(CH2)2 H H 1-8 4-Py H H N(Me)-(CH2)2 H H 1-9 3-Py H H N(Et)-(CH2)2 H H 1-10 3-Py Me H NH-(CH2)2 H H 1-11 3-Py Et H NH-(CH2)2 H H 1-12 3-Py 3-Py H NH-(CH2)2 H H 1-13 3-Py Me H N(Me)-(CH2)2 H H 1-14 3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 H H 1-15 2-Py H Me N(Me)-(CH2)2 H H 1-16 4-Py H Me N(Me)-(CH2)2 H H 1-17 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 H H 1-18 DME-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 H H 1-19 3-Py H Et N(Me)-(CH2)2 H H 1-20 3-Py H H NH-(CH2)2 8-F H 1-21 2-Py H H NH-(CH2)2 8-F H 1-22 4-Py H H NH-(CH2)2 8-F H 1-23 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2 8-F H 1-24 DME-3-Py H H NH-(CH2)2 8-F H 1-25 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-26 2-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-27 4-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-28 3-Py H H N(Et)-(CH2)2 8-F H 1-29 3-Py Me H NH-(CH2)2 8-F H 1-30 3-Py 3-Py H NH-(CH2)2 8-F H 1-31 3-Py Me H N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-32 3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-33 2-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-34 4-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-35 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-36 DME-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-F H 1-37 3-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl H 1-38 2-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl H 1-39 4-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl H 1-40 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl H 1-41 DME-3-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl H 1-42 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-43 2-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-44 4-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-45 3-Py H H N(Et)-(CH2)2 8-Cl H 1-46 3-Py Me H NH-(CH2)2 8-Cl H 1-47 3-Py 3-Py H NH-(CH2)2 8-Cl H 1-48 3-Py Me H N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-49 3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-50 2-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-51 4-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-52 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-53 DME-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2 8-Cl H 1-54 3-Py H H NH-(CH2)2 8-Br H 1-55 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-Br H 1-56 3-Py H H NH-(CH2)2 8-Me H 1-57 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-Me H 1-58 3-Py H H NH-(CH2)2 8-OMe H 1-59 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-OMe H 1-60 3-Py H H NH-(CH2)2 8-CF3 H 1-61 2-Py H H NH-(CH2)2 8-CF3 H 1-62 4-Py H H NH-(CH2)2 8-CF3 H 1-63 3-Py H Me NH-(CH2)2 8-CF3 H 1-64 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-CF3 H 1-65 3-Py H H NH-(CH2)2 8-OH H 1-66 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 8-OH H 1-67 3-Py H H NH-(CH2)2 H 13-F 1-68 2-Py H H NH-(CH2)2 H 13-F 1-69 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 H 13-F 1-70 3-Py H Me NH-(CH2)2 H 13-F 1-71 3-Py H H NH-(CH2)2 8-F 13-F 1-72 3-Py H H NH-(CH2)2 H 13-Cl 1-73 3-Py H Me NH-(CH2)2 H 13-Cl 1-74 3-Py H H N(Me)-(CH2)2 H 13-Cl 1-75 3-Py H H NH-(CH2)2 8-Cl 13-Cl 1-76 3-Py H H NH-(CH2)2 H 13-Me 1-77 3-Py H H NH-(CH2)2 H 13-OMe 1-78 3-Py H H NH-(CH2)3 H H 1-79 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)3 H H 1-80 DME-3-Py H H NH-(CH2)3 H H 1-81 2-Py H H NH-(CH2)3 H H 1-82 4-Py H H NH-(CH2)3 H H 1-83 3-Py Me H NH-(CH2)3 H H 1-84 3-Py H Me NH-(CH2)3 H H 1-85 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H H 1-86 2-Me-3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H H 1-87 DME-3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H H 1-88 2-Py H H N(Me)-(CH2)3 H H 1-89 4-Py H H N(Me)-(CH2)3 H H 1-90 3-Py H Me N(Me)-(CH2)3 H H 1-91 3-Py H H NH-(CH2)3 8-F H 1-92 2-Py H H NH-(CH2)3 8-F H 1-93 4-Py H H NH-(CH2)3 8-F H 1-94 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-F H 1-95 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-F H 1-96 3-Py H H NH-(CH2)3 8-Cl H 1-97 2-Py H H NH-(CH2)3 8-Cl H 1-98 4-Py H H NH-(CH2)3 8-Cl H 1-99 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-Cl H 1-100 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-Cl H 1-101 3-Py H H NH-(CH2)3 8-Me H 1-102 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-Me H 1-103 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-Me H 1-104 3-Py H H NH-(CH2)3 8-OMe H 1-105 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-OMe H 1-106 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-OMe H 1-107 3-Py H H NH-(CH2)3 8-CF3 H 1-108 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-CF3 H 1-109 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-CF3 H 1-110 3-Py H H NH-(CH2)3 8-OH H 1-111 3-Py H Me NH-(CH2)3 8-OH H 1-112 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 8-OH H 1-113 3-Py H H NH-(CH2)3 H 13-F 1-114 3-Py H Me NH-(CH2)3 H 13-F 1-115 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H 13-F 1-116 3-Py H H NH-(CH2)3 H 13-Cl 1-117 3-Py H Me NH-(CH2)3 H 13-Cl 1-118 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H 13-Cl 1-119 3-Py H H NH-(CH2)3 H 13-Me 1-120 3-Py H Me NH-(CH2)3 H 13-Me 1-121 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H 13-Me 1-122 3-Py H H NH-(CH2)3 H 13-OMe 1-123 3-Py H Me NH-(CH2)3 H 13-OMe 1-124 3-Py H H N(Me)-(CH2)3 H 13-OMe 1-125 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 H H 1-126 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2 H H 1-127 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2 H H 1-128 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 8-F H 1-129 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2 8-F H 1-130 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2 8-F H 1-131 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 8-Cl H 1-132 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2 8-Cl H 1-133 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2 8-Cl H 1-134 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 8-CF3 H 1-135 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2 8-CF3 H 1-136 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2 8-CF3 H 1-137 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 H 13-F 1-138 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2 H 13-F 1-139 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2 H 13-F 1-140 3-Py H H NH-CH(Me)CH2 H 13-Cl 1-141 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2 H 13-Cl 1-142 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2 H 13-Cl 1-143 3-Py H H NH-(CH2)4 H H 1-144 3-Py Me H NH-(CH2)4 H H 1-145 3-Py H Me NH-(CH2)4 H H 1-146 3-Py H H N(Me)-(CH2)4 H H 1-147 3-Py H H NH-(CH2)4 8-F H 1-148 3-Py H H N(Me)-(CH2)4 8-F H 1-149 3-Py H H NH-(CH2)4 8-Cl H 1-150 3-Py H H N(Me)-(CH2)4 8-Cl H 1-151 3-Py H H NH-(CH2)4 8-Me H 1-152 3-Py H H NH-(CH2)4 8-OMe H 1-153 3-Py H H NH-(CH2)4 H 13-F 1-154 3-Py H H NH-(CH2)4 H 13-Cl 1-155 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2 H H 1-156 3-Py H Me NH-CH2CH(Me)CH2 H H 1-157 3-Py H H N(Me)-CH2CH(Me)CH2 H H 1-158 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2 8-F H 1-159 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2 8-Cl H 1-160 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2 H 13-F 1-161 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2 H 13-Cl 1-162 3-Py H H − H H 1-163 2-Py H H − H H 1-164 4-Py H H − H H 1-165 2-Me-3-Py H H − H H 1-166 DME-3-Py H H − H H 1-167 3-Py Me H − H H 1-168 3-Py H Me − H H 1-169 3-Py H H − 8-F H 1-170 2-Py H H − 8-F H 1-171 4-Py H H − 8-F H 1-172 3-Py Me H − 8-F H 1-173 3-Py H Me − 8-F H 1-174 3-Py H H − 8-Cl H 1-175 2-Py H H − 8-Cl H 1-176 4-Py H H − 8-Cl H 1-177 3-Py Me H − 8-Cl H 1-178 3-Py H Me − 8-Cl H 1-179 3-Py H H − 8-Br H 1-180 3-Py H H − 8-Me H 1-181 3-Py H H − 8-OMe H 1-182 3-Py H H − 8-CF3 H 1-183 3-Py H H − 8-OH H 1-184 3-Py H H − H 13-F 1-185 3-Py H H − H 13-Cl ────────────────────────────────────[Table 1] ──────────────────────────────────── No. R 1 R 2 R 3 AR Five R 6 ──────────────────────────────────── 1-1 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 HH 1-2 2-Py HH NH- (CH 2 ) 2 HH 1-3 4-Py HH NH- (CH 2 ) 2 HH 1-4 2-Me-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 HH 1-5 DME-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 HH 1-6 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-7 2-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-8 4-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-9 3-Py HHN (Et)-(CH 2 ) 2 HH 1-10 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 2 HH 1-11 3-Py Et H NH- (CH 2 ) 2 HH 1-12 3-Py 3-Py H NH- (CH 2 ) 2 HH 1-13 3-Py Me HN (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-14 3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-15 2-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-16 4-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-17 2-Me-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-18 DME-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-19 3-Py H Et N (Me)-(CH 2 ) 2 HH 1-20 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-FH 1-21 2-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-FH 1-22 4-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-FH 1-23 2-Me-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-FH 1-24 DME-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-FH 1-25 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-26 2-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-27 4-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-28 3-Py HHN (Et)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-29 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 2 8-FH 1-30 3-Py 3-Py H NH- (CH 2 ) 2 8-FH 1-31 3-Py Me HN (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-32 3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-33 2-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-34 4-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-35 2-Me-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-36 DME-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-FH 1-37 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl H 1-38 2-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl H 1-39 4-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl H 1-40 2-Me-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl H 1-41 DME-3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl H 1-42 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-43 2-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-44 4-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-45 3-Py HHN (Et)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-46 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 2 8-Cl H 1-47 3-Py 3-Py H NH- (CH 2 ) 2 8-Cl H 1-48 3-Py Me HN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-49 3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-50 2-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-51 4-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-52 2-Me-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-53 DME-3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 2 8-Cl H 1-54 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Br H 1-55 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Br H 1-56 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Me H 1-57 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-Me H 1-58 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-OMe H 1-59 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-OMe H 1-60 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-CF 3 H 1-61 2-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-CF 3 H 1-62 4-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-CF 3 H 1-63 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 2 8-CF 3 H 1-64 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-CF 3 H 1-65 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-OH H 1-66 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 8-OH H 1-67 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 13-F 1-68 2-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 13-F 1-69 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 H 13-F 1-70 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 2 H 13-F 1-71 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-F 13-F 1-72 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 13-Cl 1-73 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 2 H 13-Cl 1-74 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 2 H 13-Cl 1-75 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 8-Cl 13-Cl 1-76 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 13-Me 1-77 3-Py HH NH- (CH 2 ) 2 H 13-OMe 1-78 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 HH 1-79 2-Me-3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 HH 1-80 DME-3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 HH 1-81 2-Py HH NH- (CH 2 ) 3 HH 1-82 4-Py HH NH- (CH 2 ) 3 HH 1-83 3-Py Me H NH- (CH 2 ) 3 HH 1-84 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 HH 1-85 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 HH 1-86 2-Me-3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 HH 1-87 DME-3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 HH 1-88 2-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 HH 1-89 4-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 HH 1-90 3-Py H Me N (Me)-(CH 2 ) 3 HH 1-91 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-FH 1-92 2-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-FH 1-93 4-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-FH 1-94 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-FH 1-95 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-FH 1-96 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-Cl H 1-97 2-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-Cl H 1-98 4-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-Cl H 1-99 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-Cl H 1-100 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-Cl H 1-101 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-Me H 1-102 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-Me H 1-103 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-Me H 1-104 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-OMe H 1-105 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-OMe H 1-106 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-OMe H 1-107 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-CF 3 H 1-108 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-CF 3 H 1-109 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-CF 3 H 1-110 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 8-OH H 1-111 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 8-OH H 1-112 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 8-OH H 1-113 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 H 13-F 1-114 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 H 13-F 1-115 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 H 13-F 1-116 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 H 13-Cl 1-117 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 H 13-Cl 1-118 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 H 13-Cl 1-119 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 H 13-Me 1-120 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 H 13-Me 1-121 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 H 13-Me 1-122 3-Py HH NH- (CH 2 ) 3 H 13-OMe 1-123 3-Py H Me NH- (CH 2 ) 3 H 13-OMe 1-124 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) 3 H 13-OMe 1-125 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 HH 1-126 3-Py H Me NH-CH (Me) CH 2 HH 1-127 3-Py HHN (Me) -CH (Me) CH 2 HH 1-128 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 8-FH 1-129 3-Py H Me NH-CH (Me) CH 2 8-FH 1-130 3-Py HHN (Me) -CH (Me) CH 2 8-FH 1-131 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 8-Cl H 1-132 3-Py H Me NH-CH (Me) CH 2 8-Cl H 1-133 3-Py HHN (Me) -CH (Me) CH 2 8-Cl H 1-134 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 8-CF 3 H 1-135 3-Py H Me NH-CH (Me) CH 2 8-CF 3 H 1-136 3-Py HHN (Me) -CH (Me) CH 2 8-CF 3 H 1-137 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 H 13-F 1-138 3-Py H Me NH-CH (Me) CH 2 H 13-F 1-139 3-Py HHN (Me) -CH (Me) CH 2 H 13-F 1-140 3-Py HH NH-CH (Me) CH 2 H 13-Cl 1-141 3-Py H Me NH-CH (Me) CH 2 H 13-Cl 1-142 3-Py HHN (Me) -CH (Me) CH 2 H 13-Cl 1-143 3-Py HH NH- (CH 2 ) Four HH 1-144 3-Py Me H NH- (CH 2 ) Four HH 1-145 3-Py H Me NH- (CH 2 ) Four HH 1-146 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) Four HH 1-147 3-Py HH NH- (CH 2 ) Four 8-FH 1-148 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) Four 8-FH 1-149 3-Py HH NH- (CH 2 ) Four 8-Cl H 1-150 3-Py HHN (Me)-(CH 2 ) Four 8-Cl H 1-151 3-Py HH NH- (CH 2 ) Four 8-Me H 1-152 3-Py HH NH- (CH 2 ) Four 8-OMe H 1-153 3-Py HH NH- (CH 2 ) Four H 13-F 1-154 3-Py HH NH- (CH 2 ) Four H 13-Cl 1-155 3-Py HH NH-CH 2 CH (Me) CH 2 HH 1-156 3-Py H Me NH-CH 2 CH (Me) CH 2 HH 1-157 3-Py HHN (Me) -CH 2 CH (Me) CH 2 HH 1-158 3-Py HH NH-CH 2 CH (Me) CH 2 8-FH 1-159 3-Py HH NH-CH 2 CH (Me) CH 2 8-Cl H 1-160 3-Py HH NH-CH 2 CH (Me) CH 2 H 13-F 1-161 3-Py HH NH-CH 2 CH (Me) CH 2 H 13-Cl 1-162 3-Py HH − HH 1-163 2-Py HH − HH 1-164 4-Py HH − HH 1-165 2-Me-3-Py HH − HH 1-166 DME-3 -Py HH-HH 1-167 3-Py Me H-HH 1-168 3-Py H Me-HH 1-169 3-Py HH-8-FH 1-170 2-Py HH-8-FH 1-171 4-Py HH-8-FH 1-172 3-Py Me H-8-FH 1-173 3-Py H Me-8-FH 1-174 3-Py HH-8-Cl H 1-175 2-Py HH-8-Cl H 1-176 4-Py HH-8-Cl H 1-177 3-Py Me H-8-Cl H 1-178 3-Py H Me-8-Cl H 1-179 3-Py HH-8-Br H 1-180 3-Py HH-8-Me H 1-181 3-Py HH-8-OMe H 1-182 3-Py HH-8-CF 3 H 1-183 3-Py HH − 8-OH H 1-184 3-Py HH − H 13-F 1-185 3-Py HH − H 13-Cl ────────────── ───────────────────────

【手続補正３】[Procedure 3]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００４０[Item name to be corrected] 0040

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００４０】使用される縮合剤は、カルボン酸とアミン
からアミド結合を製造させるものなら特に限定されない
が、好適には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、カルボニル
ジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）、ジシクロヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール又はジエチルアゾジカルボキシレ
ートとトリフェニルホスフィンであり、さらに好適に
は、ジシクロヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール又はシアノリン酸ジエチルである。
使用される塩基は、好適には、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジンのような
有機アミンであり、特に好適には、トリエチルアミン又
はＮ−メチルモルホリンである。The condensing agent used is not particularly limited as long as it produces an amide bond from a carboxylic acid and an amine, but preferably dicyclohexylcarbodiimide (DC
C), diethyl cyanophosphate (DEPC), carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl azide (DPP
A), dicyclohexylcarbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole or diethylazodicarboxylate and triphenylphosphine, and more preferably dicyclohexylcarbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole or diethyl cyanophosphate.
The base used is preferably an organic amine such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmorpholine, 4-N, N-dimethylpyridine, particularly preferably triethylamine or N-methylpyridine. It is morpholine.

【手続補正４】[Procedure amendment 4]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００６２[Correction target item name] 0062

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００６２】[0062]

【発明の効果】本発明のチアゾリジンカルボン酸アミド
誘導体は、生体に投与した場合、優れた抗アレルギー作
用及び抗喘息作用を有し、またＰＡＦにより生ずる炎症
発現に対して拮抗作用をも有しているので、即時型アレ
ルギー反応のみならず、好酸球浸潤を抑制し、遅発型ア
レルギー反応に対しても有効で、アレルギー疾患又は喘
息の予防、治療剤として有用である。本発明の化合物
（Ｉ）の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与
又は注射剤、噴霧剤、点眼剤、貼付剤若しくは坐剤等に
よる非経口投与を挙げることができる。これらの製剤
は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯
臭剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その
使用量は症状、年齢等により異なるが、１日１０ｍｇ〜
１０００ｍｇ（好ましくは、１０〜５００ｍｇ）を成人
に対して、１日１回又は数回に分けて投与することがで
きる。以下に、実施例、参考例を及び試験例を挙げて本
発明を更に具体的に説明する。INDUSTRIAL APPLICABILITY The thiazolidinecarboxylic acid amide derivative of the present invention has excellent anti-allergic and anti-asthmatic effects when administered to a living body, and also has an antagonistic effect on the expression of inflammation caused by PAF. Therefore, it is effective not only for immediate allergic reaction but also for eosinophil infiltration and delayed onset allergic reaction, and is useful as a preventive or therapeutic agent for allergic disease or asthma. The administration form of the compound (I) of the present invention includes, for example, oral administration by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenteral administration by injections, sprays, eye drops, patches or suppositories. Administration can be mentioned. These preparations are manufactured by a well-known method using additives such as an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a stabilizer, and a flavoring agent. The amount used varies depending on symptoms, age, etc.
1000 mg (preferably 10 to 500 mg) can be administered to an adult once a day or in several divided doses. Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, Reference Examples, and Test Examples.

【手続補正５】[Procedure Amendment 5]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００７４[Correction target item name] 0074

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００７４】実施例９（４Ｒ）−Ｎ−［２−［（１４ｂ，Ｓ）−８−クロル−
（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベン
ゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−イ
ル）］エチル］−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−
４−カルボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（２−アミノエチル）−（１４ｂ，Ｓ）
−８−クロル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサ
ヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼ
ピンを用いて実施例１と同様に反応して、目的化合物を
５７％の収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3350, 2950, 28
50, 1670, 1550, 1480。 マススペクトル，m/z(％) ：519(M+,18), 485(18), 325
(16), 297(100)。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：７８−８０℃。Example 9 (4R) -N- [2-[(14b, S) -8-chloro-
(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodiben
Zo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine-2-i
)] Ethyl] -2- (3-pyridyl) thiazolidine-
4-carboxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (2-aminoethyl)-(14b, S)
-8-Chloro-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was used to react in the same manner as in Example 1 to give the target compound. Obtained in a yield of 57%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3350, 2950, 28
50, 1670, 1550, 1480. Mass spectrum, m / z (%): 519 (M + , 18), 485 (18), 325
(16), 297 (100). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 78-80 ° C.

【手続補正６】[Procedure correction 6]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００７５[Correction target item name] 0075

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００７５】実施例１０（４Ｒ）−Ｎ−［２−［（１４ｂ，Ｒ）−８−フルオロ
−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベ
ンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−
イル）］エチル］−２−（３−ピリジル）チアゾリジン
−４−カルボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（２−アミノエチル）−（１４ｂ，Ｒ）
−８−フルオロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］ア
ゼピンを用いて実施例１と同様に反応して、目的化合物
を６２％の収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3380, 2990, 29
40, 2810, 1670, 1495, 1445。 マススペクトル，m/z(％) ：503(M+,15), 281(100), 21
1(50) 。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：６０−７０℃。Example 10 (4R) -N- [2-[(14b, R) -8-fluoro
-(1,2,3,4,10,14b-hexahydrojibe
Nzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine-2-
Ill)] ethyl] -2- (3-pyridyl) thiazolidine
-4-Carboxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (2-aminoethyl)-(14b, R)
-8-Fluoro-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was reacted in the same manner as in Example 1 to give the target compound. Obtained in a yield of 62%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3380, 2990, 29
40, 2810, 1670, 1495, 1445. Mass spectrum, m / z (%): 503 (M + , 15), 281 (100), 21
1 (50). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 60-70 ° C.

【手続補正７】[Procedure Amendment 7]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００７６[Correction target item name] 0076

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００７６】実施例１１（４Ｒ）−Ｎ−［２−［（１４ｂ，Ｓ）−８−フルオロ
−（１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベ
ンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−
イル）］エチル］−２−（３−ピリジル）チアゾリジン
−４−カルボキサミド （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と２−（２−アミノエチル）−（１４ｂ，Ｓ）
−８−フルオロ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］ア
ゼピンを用いて実施例１と同様に反応して、目的化合物
を６７％の収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3380, 2990, 29
40, 2810, 1670, 1495, 1445。 マススペクトル，m/z(％) ：503(M+,16), 281(100), 21
1(43) 。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：７５−８０℃。Example 11 (4R) -N- [2-[(14b, S) -8-fluoro
-(1,2,3,4,10,14b-hexahydrojibe
Nzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine-2-
Ill)] ethyl] -2- (3-pyridyl) thiazolidine
-4-Carboxamide (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 2- (2-aminoethyl)-(14b, S)
-8-Fluoro-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine was reacted in the same manner as in Example 1 to give the target compound. Obtained in a yield of 67%. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3380, 2990, 29
40, 2810, 1670, 1495, 1445. Mass spectrum, m / z (%): 503 (M + , 16), 281 (100), 21
1 (43). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 75-80 ° C.

【手続補正８】[Procedure Amendment 8]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００８２[Correction target item name] 0082

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００８２】実施例１７１−［２−［（１４ｂ，Ｒ）−１，２，３，４，１０，
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］エチル］−４−
［（４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−
イルカルボニル］ピペラジン （４Ｒ）−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カ
ルボン酸と１−［２−［（１４ｂ，Ｒ）−１，２，３，
４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピ
ラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］エチル］ピ
ペラジンを用いて実施例１と同様に反応して、目的化合
物を８５％の収率で得た。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3000, 2950, 28
20, 1745, 1595, 1490。 マススペクトル，m/z(％) ：554(1.6), 431(3), 263(10
0)。 実施例１の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩を得
た。 融点：２０８−２１０℃（分解）。Example 17 1- [2-[(14b, R) -1,2,3,4,10,
14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino
[1,2-a] azepin-2-yl] ethyl] -4-
[(4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-
Ilcarbonyl] piperazine (4R) -2- (3-pyridyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 1- [2-[(14b, R) -1,2,3,3
4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepin-2-yl] ethyl] piperazine was reacted in the same manner as in Example 1 to give 85% of the target compound. Obtained in yield. IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3000, 2950, 28
20, 1745, 1595, 1490. Mass spectrum, m / z (%): 554 (1.6), 431 (3), 263 (10
0). The hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in the latter part of Example 1. Melting point: 208-210 ° C (decomposition).

【手続補正９】[Procedure Amendment 9]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００９８[Correction target item name] 0098

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００９８】参考例１６１−［２−［（１４ｂ，Ｒ）−１，２，３，４，１０，
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］エチル］ピペラジ
ン （１６ａ） （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−クロルエチ
ル）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジ
ベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，
２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン3.1g（10.5
ミリモル），チオニルクロライド(1.5ml) 及びクロロホ
ルム５０mlの混合物を２時間加熱還流した。反応液を氷
水中にあけ、炭酸ナトリウムを加えアルカリ性とし、ク
ロロホルムで抽出し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（１：５）で溶出して、目的化合物を
2.30g 得た（収率７０％）。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：3010, 2960, 28
20, 1600, 1495, 1450。 マススペクトル，m/z(％) ：312(46), 220(31), 193(10
0)。 （１６ｂ） １−［２−［（１４ｂ，Ｒ）−１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，
ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２−イル］エチ
ル］ピペラジン （１４ｂ，Ｒ）−２−（２−クロルエチル）−１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，
ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン1.3g（15.5ミリモ
ル），ピペラジン3.6g及びトルエン３０mlの混合物を１
６時間加熱還流した。冷却後、水を加え、１０％酢酸を
加えて酸性にした。水層を取り、１０％水酸化ナトリウ
ムで中和し、エーテルで抽出し、溶媒を減圧濃縮して、
目的化合物を1.38g 得た（収率９２％）。 ＩＲスペクトル，νmax cm-1(CHCl3) ：2960, 2830, 16
00, 1490, 1450。 マススペクトル，m/z(％) ：362(20), 263(73), 99(10
0) 。Reference Example 16 1- [2-[(14b, R) -1,2,3,4,10,
14b-hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino
[1,2-a] azepin-2-yl] ethyl] piperazi
Down (16a) (14b, R) -2- (2- Kuroruechi
) -1,2,3,4,10,14b-hexahydrodi
Benzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine (14b, R) -2- (2-hydroxyethyl) -1,
2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo [c, f] pyrazino [1,2-a] azepine 3.1 g (10.5
Mmol), thionyl chloride (1.5 ml) and 50 ml of chloroform were heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water, made alkaline with sodium carbonate, extracted with chloroform, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography, and eluted with ethyl acetate-n-hexane (1: 5) to give the target compound.
2.30 g was obtained (yield 70%). IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 3010, 2960, 28
20, 1600, 1495, 1450. Mass spectrum, m / z (%): 312 (46), 220 (31), 193 (10
0). (16b) 1- [2-[(14b, R) -1,2,
3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,
f] pyrazino [1,2-a] azepin-2-yl] eth
Lu] piperazine (14b, R) -2- (2-chloroethyl) -1,2,
3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,
f] pyrazino [1,2-a] azepine (1.3 g, 15.5 mmol), piperazine (3.6 g) and a mixture of toluene (30 ml) in 1 part.
The mixture was heated under reflux for 6 hours. After cooling, water was added and 10% acetic acid was added to acidify. The aqueous layer was removed, neutralized with 10% sodium hydroxide, extracted with ether, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
1.38 g of the target compound was obtained (yield 92%). IR spectrum, ν max cm -1 (CHCl 3 ): 2960, 2830, 16
00, 1490, 1450. Mass spectrum, m / z (%): 362 (20), 263 (73), 99 (10
0).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山口 武 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 浅井 史敏 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 飯島 康輝 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (72) Takeshi Yamaguchi 1-25-2 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Fumitoshi Asai 1-258 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Yasuki Iijima 1-25-2 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、 Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ
で置換されていてもよいピリジル基を示し、 Ｒ2 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基又はＣ1 −Ｃ
4 アルキル若しくはＣ1 −Ｃ4 アルコキシで置換されて
いてもよいピリジル基を示し、 Ｒ3 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、 Ｒ4 は、式 【化２】 （式中、Ｒ5 及びＲ6 は、同一又は異なって、水素原
子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、ハロゲノーＣ1 −Ｃ4 アル
キル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、ヒドロキシ基又はハ
ロゲン原子を示す。）を有する基を示し、 Ａは、式 【化３】 （式中、Ｒ7 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を
示し、ｎは、２又は３を示し、Ｂは、Ｃ2 −Ｃ4 アルキ
レン基を示す。）を有する基又は単結合を示す。）を有
するチアゾリジンアミド化合物及びその薬理上許容され
る塩。1. A general formula: (In the formula, R 1 represents a pyridyl group optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy, R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or C 1 -C
Represents a pyridyl group optionally substituted with 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy, R 3 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, and R 4 represents a compound represented by the formula: (In the formula, R 5 and R 6 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a halogeno C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a hydroxy group or a halogen atom. Is shown), A is of the formula: (In the formula, R 7 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, n represents 2 or 3, and B represents a C 2 -C 4 alkylene group.) Or a single bond. Indicates. ) And a pharmacologically acceptable salt thereof.
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