JPH05247071A - Production of diazomethylenebisphosphonic acid derivative - Google Patents
Production of diazomethylenebisphosphonic acid derivativeInfo
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- JPH05247071A JPH05247071A JP4935292A JP4935292A JPH05247071A JP H05247071 A JPH05247071 A JP H05247071A JP 4935292 A JP4935292 A JP 4935292A JP 4935292 A JP4935292 A JP 4935292A JP H05247071 A JPH05247071 A JP H05247071A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、ジアゾメチレンビスホ
スホン酸誘導体の改良された製造法に関する。本化合物
は医薬または農薬として有用なビスホスホン酸誘導体の
合成原料として有用である。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to an improved process for preparing diazomethylene bisphosphonic acid derivatives. This compound is useful as a raw material for synthesizing a bisphosphonic acid derivative useful as a medicine or a pesticide.
【０００２】[0002]
【従来の技術およびその問題点】ビスホスホン酸誘導体
は、例えば骨吸収抑制剤として（Bore，vol.８，１，S2
3〜S28）あるいは除草剤として（特開昭55−98193号）
有用な化合物である。2. Description of the Related Art Bisphosphonic acid derivatives are used as, for example, bone resorption inhibitors (Bore, vol.8,1, S2).
3-S28) or as a herbicide (JP-A-55-98193)
It is a useful compound.
【０００３】テトラアルキルジアゾメチレンビスホスホ
ン酸の製造としては、Chem. Ber. vol. 101, p.3734, 1
968 および Synthesis p.405, 1991 に記載されている
方法が知られている。この文献に記載されているジアゾ
基導入反応では、塩基として、カリウム第三級ブトキシ
ド等のアルカリ金属アルコキシドを用いてテトラアルキ
ルメチレンビスホスホン酸をアジド誘導体で処理してい
る。しかしながら、その収量は５０％程度と低く、また
精製も複雑であり大量合成には適さないという欠点があ
る。The production of tetraalkyldiazomethylenebisphosphonic acid is described in Chem. Ber. Vol. 101, p. 3734, 1
The methods described in 968 and Synthesis p.405, 1991 are known. In the diazo group introduction reaction described in this document, tetraalkylmethylenebisphosphonic acid is treated with an azide derivative using an alkali metal alkoxide such as potassium tertiary butoxide as a base. However, its yield is as low as about 50%, and its purification is complicated, which is not suitable for large-scale synthesis.
【０００４】[0004]
【問題点を解決するための手段】本発明者は、高収率で
ジアゾ基を導入しうる方法を提供すべく種々検討した結
果、本発明を完成したものであり、本発明は式〔Ｉ〕The inventors of the present invention completed the present invention as a result of various studies to provide a method capable of introducing a diazo group in a high yield, and the present invention has been completed. ]
【化３】 （式中、Ｒは有機残基を示す）で表されるメチレンビス
ホスホン酸誘導体をアルカリ金属水素化物またはアルカ
リ金属アルキル化合物の存在下、不活性有機溶媒中、ア
ジド誘導体と反応させて、式〔II〕[Chemical 3] (Wherein R represents an organic residue), a methylenebisphosphonic acid derivative is reacted with an azide derivative in an inert organic solvent in the presence of an alkali metal hydride or an alkali metal alkyl compound to give a compound of formula [II ]
【化４】 （式中、Ｒは前述したものと同一意義を有する）で表さ
れるジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体を製造する方
法よりなる。[Chemical 4] (In the formula, R has the same meaning as described above.) And a method for producing a diazomethylene bisphosphonic acid derivative.
【０００５】上記式におけるＲの有機残基には、本発明
の方法で使用される反応剤や反応触媒に対して不活性な
有機残基である限り特に制限はないが、脂肪族炭化水
素、芳香族炭化水素、脂環式炭化水素のような炭化水素
の残基が望ましい。脂肪族炭化水素の残基の好ましい例
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチルのような直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキ
ル基、芳香族炭化水素の好ましい例としては、フェニ
ル、ナフチルのようなＣ6〜Ｃ12アリール基、脂環式炭
化水素の好ましい例としては、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルのようなＣ
5〜Ｃ8シクロアルキル基があげられる。さらに他の例と
して芳香族炭化水素基または脂環式炭化水素基が結合し
た脂肪族炭化水素基、例えばベンジル、フェニルエチ
ル、ナフチルメチル、ナフチルエチルのようなアラルキ
ル基（好ましくは、Ｃ6〜Ｃ12アリールＣ1〜Ｃ4アルキ
ル基）または、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル
メチル、シクロヘプチルメチル、シクロペンチルエチル
のような（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル基があげられる。The organic residue of R in the above formula is not particularly limited as long as it is an organic residue which is inactive to the reaction agent and reaction catalyst used in the method of the present invention, but is not limited to aliphatic hydrocarbons, Hydrocarbon residues such as aromatic hydrocarbons and alicyclic hydrocarbons are preferred. Preferred examples of the residue of the aliphatic hydrocarbon include methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
Preferred examples of linear or branched C 1 -C 4 alkyl groups such as butyl and aromatic hydrocarbons are C 6 -C 12 aryl groups such as phenyl and naphthyl, alicyclic hydrocarbons. Preferred examples of C include C such as cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl.
5 -C 8 cycloalkyl group. As still another example, an aliphatic hydrocarbon group to which an aromatic hydrocarbon group or an alicyclic hydrocarbon group is bonded, for example, an aralkyl group such as benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl and naphthylethyl (preferably C 6 to C 12 Aryl C 1 -C 4 alkyl groups) or (C 5 -C 8 ) cycloalkyl (C 1 -C 4 ) alkyl groups such as cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclopentylethyl.
【０００６】アジド化合物には、特に制限はないが、操
作の安全性の観点から、爆発性の低いものが望ましく、
Ｃ6〜Ｃ12アリールスルホニルアジドが好適である。特
に好適な例として、トシルアジド、２−ナフチルスルホ
ニルアジドがあげられる。The azide compound is not particularly limited, but from the viewpoint of safety of operation, a compound having low explosive property is desirable,
C 6 -C 12 arylsulfonyl azide is preferred. Particularly preferable examples include tosyl azide and 2-naphthyl sulfonyl azide.
【０００７】アジド基導入反応に用いるアルカリ金属水
素化物の例としては、水素化リチウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどがあげられる。アルカリ金属ア
ルキル化合物の例としては、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖状または分
枝鎖状のアルカリ金属アルキル化合物が望ましく、その
例としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プ
ロピルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ−ブチルリ
チウム、イソブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなど
があげられる。Examples of the alkali metal hydride used for the azide group introduction reaction include lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and the like. As an example of the alkali metal alkyl compound, a C 1 to C 4 linear or branched alkali metal alkyl compound is desirable, and examples thereof include methyllithium, ethyllithium, n-propyllithium, isopropyllithium, Examples thereof include n-butyllithium, isobutyllithium, t-butyllithium and the like.
【０００８】本発明における不活性有機溶媒とは、本反
応で使用するアジド化合物、アルカリ金属水素化物また
はアルカリ金属アルキル化合物と反応しない有機溶媒を
意味する。このような溶媒の例としては、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド、ベンゼン、トルエン、ジエチルエー
テル、ジイソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどがあげられる。The inert organic solvent in the present invention means an organic solvent which does not react with the azide compound, alkali metal hydride or alkali metal alkyl compound used in this reaction. Examples of such a solvent include dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, benzene, toluene, diethyl ether, diisopropyl, tetrahydrofuran, dioxane and the like.
【０００９】これらの溶媒は、単独で、あるいは適宜混
合して用いることが出来る。例えば、ベンゼン、トルエ
ンなどを主たる溶媒とし、少量のジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミドなどを添加した混合溶媒とす
ることも可能である。These solvents can be used alone or in an appropriate mixture. For example, it is possible to use benzene, toluene, etc. as a main solvent and a mixed solvent with a small amount of dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, etc. added.
【００１０】本発明の方法における反応温度は、特に制
限はなく、−８０℃から溶媒の沸点の間のいずれの温度
でもよいが、０℃から室温の間で反応させるのが好まし
い。The reaction temperature in the method of the present invention is not particularly limited and may be any temperature between -80 ° C and the boiling point of the solvent, but the reaction is preferably carried out between 0 ° C and room temperature.
【００１１】反応時間は、反応温度によって異なるが、
およそ３０分〜５時間である。Although the reaction time depends on the reaction temperature,
It is approximately 30 minutes to 5 hours.
【００１２】本発明の方法は、アルカリ金属水素化物ま
たはアルカリ金属アルキル化合物を溶媒に懸濁し、これ
にメチレンビスホスホン酸誘導体を加え撹拌した後、さ
らにアジド化合物の溶液を加えて撹拌する。反応終了
後、反応混合物を氷水中に注ぎ、適当な有機溶媒で抽出
し、必要によりカラムクロマトなどによりさらに精製し
て、所望の生成物を得る。In the method of the present invention, an alkali metal hydride or an alkali metal alkyl compound is suspended in a solvent, a methylenebisphosphonic acid derivative is added thereto and stirred, and then a solution of an azide compound is further added and stirred. After completion of the reaction, the reaction mixture is poured into ice water, extracted with a suitable organic solvent, and further purified by column chromatography or the like if necessary to obtain a desired product.
【００１３】[0013]
【実施例】以下に実施例により本発明の化合物を具体的
に説明する。EXAMPLES The compounds of the present invention will be specifically described below with reference to examples.
【００１４】実施例１ ６０％水素化ナトリウム（１.７０ｇ）のテトラヒドロ
フラン（１００ml）懸濁溶液に氷冷下、テトラエチルメ
チレンビスホスホン酸（１０.０ｇ）をゆっくりと加え
た。滴下終了後、室温にて１時間攪拌後、再度氷冷す
る。この反応溶液に、トシルアジド（８.２１ｇ）のテ
トラヒドロフラン（２０ml）溶液を約２０分間かけて滴
下した後、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、氷水
中に注ぎ、酢酸エチル抽出した後、シリカゲルのカラム
クロマト（酢酸エチル：メタノール＝５０：１）により
精製し、テトラエチルジアゾメチレンビスホスホン酸
（８.８ｇ、収量８１％）を得た。 ＭＳ（ＤＩ−ＥＩ）ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ+）、１８５、
１２１、９３。Example 1 Tetraethylmethylene bisphosphonic acid (10.0 g) was slowly added to a suspension of 60% sodium hydride (1.70 g) in tetrahydrofuran (100 ml) under ice cooling. After completion of the dropping, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour, and then ice-cooled again. A solution of tosyl azide (8.21 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added dropwise to this reaction solution over about 20 minutes, and then the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, and then purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 50: 1) to obtain tetraethyldiazomethylenebisphosphonic acid (8.8 g, yield 81%). .. MS (DI-EI) m / z = 314 (M + ), 185,
121, 93.
【００１５】実施例２ 実施例１におけるテトラエチルメチレンビスホスホン酸
の代わりにテトライソプロピルメチレンビスホスホン酸
（１２.０ｇ）を使用する以外は実施例１と同様に反応
を行うことにより、テトライソプロピルジアゾメチレン
ビスホスホン酸（１１.３ｇ、収率８８％）を得た。 ＭＳ（ＤＩ−ＥＩ）ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ+）、３０６、
２２３、１２４。Example 2 Tetraisopropyldiazomethylenebisphosphonic acid was obtained by carrying out the same reaction as in Example 1 except that tetraisopropylmethylenebisphosphonic acid (12.0 g) was used instead of tetraethylmethylenebisphosphonic acid in Example 1. (11.3 g, yield 88%) was obtained. MS (DI-EI) m / z = 370 (M + ), 306,
223,124.
【００１６】実施例２において、水素化ナトリウムのテ
トラヒドロフラン懸濁液の代わりに、１.４Ｍのメチル
リチウム（２９.９ml）のベンゼン（１００ml）溶液を
用いて同様の反応を行うことにより同様の結果が得られ
た。また、実施例２において、トシルアジドの代わりに
２−ナフチルスルホニルアジド（８.９４ｇ）を用いて
同様に反応を行うことにより同様の結果が得られた。A similar result was obtained in the same manner as in Example 2, except that 1.4M methyllithium (29.9 ml) in benzene (100 ml) was used in place of the sodium hydride tetrahydrofuran suspension. was gotten. Also, in Example 2, similar results were obtained by performing the same reaction by using 2-naphthylsulfonyl azide (8.94 g) instead of tosyl azide.
【００１７】[0017]
【発明の効果】本発明の方法によれば、８０％以上の高
収率で所望のジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体を得
ることができる。さらに、生成物の精製が容易であり、
副生成物であるアミド化合物を反応混合物から抽出ある
いは濾過により除去するだけで次の反応に使用し得る純
度を有する所望の生成物を得ることができる。According to the method of the present invention, the desired diazomethylene bisphosphonic acid derivative can be obtained in a high yield of 80% or more. Furthermore, the product is easy to purify,
The desired product having a purity that can be used in the next reaction can be obtained simply by removing the by-product amide compound from the reaction mixture by extraction or filtration.
Claims (1)
ホスホン酸誘導体をアルカリ金属水素化物またはアルカ
リ金属アルキル化合物の存在下、不活性有機溶媒中、ア
ジド誘導体と反応させることを特徴とする、式〔II〕 【化２】 （式中、Ｒは前述したものと同一意義を有する）で表さ
れるジアゾメチレンビスホスホン酸誘導体の製造法。1. A compound represented by the formula [I]: (Wherein R represents an organic residue), wherein the methylenebisphosphonic acid derivative is reacted with an azide derivative in an inert organic solvent in the presence of an alkali metal hydride or an alkali metal alkyl compound. , The formula [II] (In the formula, R has the same meaning as described above.) A method for producing a diazomethylene bisphosphonic acid derivative.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4935292A JPH05247071A (en) | 1992-03-06 | 1992-03-06 | Production of diazomethylenebisphosphonic acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4935292A JPH05247071A (en) | 1992-03-06 | 1992-03-06 | Production of diazomethylenebisphosphonic acid derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05247071A true JPH05247071A (en) | 1993-09-24 |
Family
ID=12828626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4935292A Pending JPH05247071A (en) | 1992-03-06 | 1992-03-06 | Production of diazomethylenebisphosphonic acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05247071A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997031004A1 (en) * | 1996-02-21 | 1997-08-28 | Symphar S.A. | A process for the preparation of diphosphonate derivatives |
-
1992
- 1992-03-06 JP JP4935292A patent/JPH05247071A/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997031004A1 (en) * | 1996-02-21 | 1997-08-28 | Symphar S.A. | A process for the preparation of diphosphonate derivatives |
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