JPH05244972A - New pharmaceutically active substance concanamycin d, concanamycin e, concanamycin g and their production - Google Patents

New pharmaceutically active substance concanamycin d, concanamycin e, concanamycin g and their production

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JPH05244972A
JPH05244972A JP8027692A JP8027692A JPH05244972A JP H05244972 A JPH05244972 A JP H05244972A JP 8027692 A JP8027692 A JP 8027692A JP 8027692 A JP8027692 A JP 8027692A JP H05244972 A JPH05244972 A JP H05244972A
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JP
Japan
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concanamycin
conkanamycin
active substance
brd
pharmacologically active
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JP8027692A
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Japanese (ja)
Inventor
Akira Endo
章 遠藤
済泰 ▲う▼
Seitai U
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Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
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Abstract

PURPOSE:To provide concanamycin D, E and G hopeful as active ingredients for new medicines for arteriosclerosis. CONSTITUTION:Concanamycin-productive bacteria belonging to Streptomyces are cultured to accumulate concanamycin D, E and G in the culture solution followed by collecting the concanamycin D, E and G from the solution and then purifying them, thus obtaining the objective concanamycin D, E and G.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【0001】[0001]

【産業上の利用分野】本発明はコンカナマイシンD、
E、G、当該物質の製造法及び当該物質を生成する菌株
に関する。コンカナマイシンD、E及びGはライソゾー
ム及びエンドゾームの酸性化を阻害することで酸化LD
Lによるマクロファージの泡沫化を阻害し、動脈硬化防
止ないしは治療薬として期待される。
BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to concanamicin D,
E, G, a method for producing the substance, and a strain producing the substance. Concanamycin D, E, and G are oxidized LDs by inhibiting acidification of lysosomes and endosomes.
It inhibits the foaming of macrophages by L and is expected as an arteriosclerosis preventive or therapeutic drug.

【0002】[0002]

【従来の技術】従来、動脈硬化治療薬としては、HMG
−CoAレダクターゼ阻害剤であるメバロチンや抗酸化
剤であるプロブコール等が使用されている。
2. Description of the Related Art Conventionally, HMG has been used as a therapeutic agent for arteriosclerosis.
-Mevalotin, which is a CoA reductase inhibitor, and probucol, which is an antioxidant, are used.

【0003】[0003]

【発明が解決しようとする課題】上記治療薬は効力・毒
性の面ですぐれたものであるが、新しい作用機序に基づ
く動脈硬化治療薬に適する新規化合物の発見が待望され
ている。
The above-mentioned therapeutic agents are excellent in efficacy and toxicity, but there is a long-awaited discovery of new compounds suitable for therapeutic agents for arteriosclerosis based on a new mechanism of action.

【0004】[0004]

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは微
生物の代謝産物について種々検索した結果、ストレプト
ミセス(streptomyces)属に属する一菌株がマクロファ
ージの泡沫化、抑制作用を有する下記式(1)、
(2)、(3)で示される新規物質コンカナマイシン
D、E及びGを産出することを見い出した。
Therefore, as a result of various searches for metabolites of microorganisms, the present inventors have found that one strain belonging to the genus streptomyces has the following formula (1) having a foaming and suppressing effect on macrophages. ),
It was found that the novel substances conkanamycin D, E and G shown in (2) and (3) were produced.

【0005】[0005]

【化3】 [Chemical 3]

【0006】[0006]

【化4】 [Chemical 4]

【0007】[0007]

【化5】 [Chemical 5]

【0008】本発明は上記知見に基づいて完成されたも
のである。上記薬理活性物質コンカナマイシンD、E、
Gは、ストレプトミセス属に属するコンカナマイシン
D、E、G生産菌を培養し、コンカナマイシンD、E、
Gを採取することにより得られる。コンカナマイシン
D、E、G生産菌の代表的な1例は次の菌学的性状を示
す。
The present invention has been completed based on the above findings. The above-mentioned pharmacologically active substances conkanamycin D, E,
G is a concanamicin D, E, G-producing bacterium belonging to the genus Streptomyces,
Obtained by collecting G. A typical example of concanamicin D, E and G producing bacteria has the following mycological properties.

【0009】1.形態的性質 27℃で2週間後に観察した結果、気菌糸は単純分岐
し、その先端はらせん状である。胞子のう及び輪生糸の
形成は認められない。胞子表面は平滑で、胞子はシリン
ダー型で、大きさは0.5〜0.7×1.0〜1.2μ
mである。また20個以上の連鎖をなして胞子が形成さ
れる。
1. Morphological properties As a result of observing after 2 weeks at 27 ° C, the aerial hyphae are simply branched and their tips are helical. No formation of sporangia or crusty silk is observed. The spore surface is smooth, the spores are cylindrical, and the size is 0.5-0.7 x 1.0-1.2μ.
m. In addition, 20 or more chains are formed to form spores.

【0010】2.各種培地における生育 各種培地上、27℃、2週間後の生育状態を下記表1に
示す。
2. Growth in various media Table 1 below shows the growth conditions after 2 weeks at 27 ° C on various media.

【0011】 [0011]

【0012】3.生理学的性質 生育適度範囲 : 24〜37℃ 硝酸塩の還元 : 陽 性 ゼラチンの液化(グリコース・ペプトン・ゼラチン
培地上、20℃): 陽 性 スターチの加水分解(スターチ・無機塩寒天培
地):陽性 脱脂牛乳の凝固: 陰 性 脱脂牛乳のペプトン化 : 陽 性 メラニン様色素の生成 : 陽 性 4.炭素源の利用生(プリドハム・ゴドリーブ寒天培地
上) L−アラビノース + D−キシロース + D−グリコース + D−フラクトース + シュクロース + イノシトール + L−ラムノース + ラフィノース + D−マニトール +
3. Physiological properties Appropriate growth range: 24-37 ° C Nitrate reduction: Positive gelatin liquefaction (on glucose medium, peptone gelatin medium, 20 ° C): Positive starch hydrolysis (starch / inorganic salt agar medium): positive Degreasing Coagulation of milk: Anonymous defatted milk peptone: Positive melanin-like pigment formation: Positive 4. Utilization of carbon source (on Pridham Godleybe agar medium) L-arabinose + D-xylose + D-glycose + D-fructose + sucrose + inositol + L-rhamnose + raffinose + D-mannitol +

【0013】5.細胞壁中のジアミノピメリン酸 LL−ジアミノピメリン酸である。以上を要約すると、
本菌株は細胞壁がLL−ジアミノピメリン酸であり、イ
ンターナショナル・ストレプトミセス属・プロジェクト
(略称ISP)の方法によれは、胞子形成菌糸の形態
は、セクションスパイラルズ(Spirales) に属し、胞子
表面は平滑で、成熟した菌糸の色は灰色系統(Gray col
orseries) で、メラニン様色素を生産し、培地中茶色系
の色素を生産する。基生菌糸の色は淡黄色から淡褐色を
呈する。炭素源としてはL−アラビノース、D−グルコ
ース、D−フラフトース、シュクロース、イノシトー
ル、L−ラムノース、ラフィノース、D−マンノース、
D−マニトール、D−キシロースを利用する。以上の性
質をもとにアール・イー・ブッファナン・アンド・エヌ
・イー・ギボンズ編、バージース・マニュアル・オブ・
デタミネーティブ・バクテリオロジー(Bergey' S Manu
al of Determinative Bacteriology)第8版、1974年に
従って検索を行った結果、上記A1509株はストレプ
トミセス属に属することが判明したので、本菌をストレ
プトミセスエスピー(Streptomyces sp.) A1509と
命名した。該菌株は、工業技術院微生物工業技術研究所
に、微工研菌寄第12809号として寄託されている。
5. Diaminopimelic acid in the cell wall LL-diaminopimelic acid. To summarize the above,
This strain has a cell wall of LL-diaminopimelic acid, and according to the method of the International Streptomyces project (abbreviated as ISP), the morphology of sporulating hypha belongs to section spirals (Spirales) and the spore surface is smooth. , The color of mature hyphae is gray (Gray col
or series) produces melanin-like pigments and brown pigments in the medium. The color of the basal hyphae is from pale yellow to pale brown. Examples of carbon sources include L-arabinose, D-glucose, D-fructose, sucrose, inositol, L-rhamnose, raffinose, D-mannose,
D-mannitol and D-xylose are used. Based on the above properties, ER Buuffanan and N. Gibbons, Vergis Manual of
Determinating Bacteriology (Bergey 'S Manu
al. Determinative Bacteriology) 8th edition, 1974. As a result of the search, the strain A1509 was found to belong to the genus Streptomyces. Therefore, this strain was named Streptomyces sp. A1509. The strain has been deposited at the Institute of Microbial Technology, National Institute of Industrial Science and Technology, as Micromachine Research Institute No. 12809.

【0014】この発明で使用するストレプトミセスエス
ピーA1509株は例えば、紫外線、60Co等の照射処
理、ナイトロジェンマスタード、亜硝酸、N−メチル−
N′−ニトロ−N−ニトロソグアニジン(NTG)、2
−アミノプリン等の変異誘起剤による変異処理、形質導
入、形質転換、細胞融合等の通常用いられる変異処理手
段によってコンカナマイシンD、E、Gの生産能力を高
めることができる。
The Streptomyces sp. A1509 strain used in the present invention is, for example, irradiated with ultraviolet rays, 60 Co, etc., nitrogen mustard, nitrous acid, N-methyl-
N'-nitro-N-nitrosoguanidine (NTG), 2
-The production capacity of conkanamycins D, E, and G can be increased by commonly used mutation treatment means such as mutation treatment with a mutagenic agent such as aminopurine, transduction, transformation, and cell fusion.

【0015】本発明のコンカナマイシンD、E、Gを製
造するにはストレプトミセス属に属し、コンカナマイシ
ンD、E、Gを産生する能力を有する微生物を培地中で
培養し、培養物中にコンカナマイシンD、E、Gを生成
・蓄積せしめ、次いでこれを採取すればよい。培養方法
は原則的には放線菌の培養方法に準ずるが、通常は液体
培養による深部培養法が有利である。培養に用いられる
培地としては、菌株ストレプトミセスエスピーが利用す
る栄養源を含有する培地であればよい。
To produce the concanamycins D, E and G of the present invention, a microorganism belonging to the genus Streptomyces and capable of producing conkanamycins D, E and G is cultivated in a medium and the Kanamycin D, E, G can be produced and accumulated, and then collected. The culturing method is basically similar to the culturing method of actinomycetes, but the deep culturing method by liquid culturing is usually advantageous. The medium used for the culture may be any medium containing a nutrient source utilized by the strain Streptomyces sp.

【0016】栄養源としては、従来から放線菌の培養に
利用されている公知のものが使用でき、例えば、炭素源
としてはグルコース、ガラクトース、D−キシロース、
D−フラクトース、ショ糖、乳糖、グリセロール、デキ
ストリン、澱粉、水飴、大豆油など単独または組合せて
用いることができる。無機及び有機窒素源としては、塩
化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウ
ム、尿素、硝酸ソーダ、ペプトン、肉エキス、酵母エキ
ス、乾燥酵母、コーン・スティープ・リカー、大豆粉、
ファーマメディア、オートミール、カザミノ酸、パクト
ソイトン、ソリブル・ベジタブル・プロティンなど単独
または組合せて用いることができる。
As the nutrient source, known ones conventionally used for culturing actinomycetes can be used. For example, glucose, galactose, D-xylose, carbon sources can be used.
D-fructose, sucrose, lactose, glycerol, dextrin, starch, starch syrup, soybean oil and the like can be used alone or in combination. As the inorganic and organic nitrogen sources, ammonium chloride, ammonium sulfate, ammonium nitrate, urea, sodium nitrate, peptone, meat extract, yeast extract, dry yeast, corn steep liquor, soybean powder,
Pharmamedia, oatmeal, casamino acid, pact soyton, solible vegetable protein, etc. can be used alone or in combination.

【0017】その他必要に応じて食塩、硫酸マグネシウ
ム、硫酸銅、硫酸亜鉛、塩化マンガン、炭酸カルシウ
ム、リン酸塩などの無機塩を加えることが出来るほか、
該菌株の生育やクリソスポリンの生産を促進する有機
物、例えば核酸類、アミノ酸、ビタミン類や無機物を適
当に添加することが出来る。培養中発泡が著しい時に
は、例えば大豆油、亜麻仁油等の植物油やプロナール1
(東邦化学社製)、シリコンKM−70(信越化学工業
社製)等の石油系消泡剤を適宜に添加すればよい。培養
温度は25〜30℃、pHは中性ないし微酸性で行なう
ことが望ましい。液体培養では通常3〜6日間培養を行
なうとコンカナマイシンD、E、Gが菌体中に生成蓄積
される。菌体中の生成量が最大に達した時、培養を停止
し菌体をろ別する。得られた菌体より目的物を精製、単
離する。
Other inorganic salts such as sodium chloride, magnesium sulfate, copper sulfate, zinc sulfate, manganese chloride, calcium carbonate, and phosphate can be added, if necessary.
Organic substances such as nucleic acids, amino acids, vitamins and inorganic substances that promote the growth of the strain and the production of chrysosporin can be appropriately added. When foaming is remarkable during culture, vegetable oils such as soybean oil and flaxseed oil and pronal 1
(Toho Chemical Co., Ltd.), Silicon KM-70 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) or the like may be added as appropriate. The culture temperature is preferably 25 to 30 ° C., and the pH is preferably neutral to slightly acidic. In liquid culture, when the culture is usually performed for 3 to 6 days, conkanamycins D, E, and G are produced and accumulated in the cells. When the production amount in the cells reaches the maximum, the culture is stopped and the cells are separated by filtration. The desired product is purified and isolated from the obtained bacterial cells.

【0018】菌体より本物質の精製、単離には一般に微
生物代謝物をその菌体から単離するために用いられる分
離、精製の方法が利用される。コンカナマイシンD、
E、Gはメタノール、アセトン、酢酸エチル、エタノー
ルをはじめとする有機溶媒には溶けるが、水に溶けにく
い物質で、その精製には脂溶性物質の精製に用いられる
方法により行なわれる。すなわち、各種有機溶媒による
抽出、シリカゲルクロマトグラフィー、分取用高速液体
クロマトグラフィーなどを適宜組み合わせて用いること
ができる。
For the purification and isolation of this substance from the bacterial cells, the separation and purification methods generally used for isolating microbial metabolites from the bacterial cells are used. Concanamycin D,
E and G are substances that are soluble in organic solvents such as methanol, acetone, ethyl acetate, and ethanol, but are hardly soluble in water. The purification is performed by the method used for the purification of fat-soluble substances. That is, extraction with various organic solvents, silica gel chromatography, preparative high performance liquid chromatography and the like can be appropriately combined and used.

【0019】例えば、培養液をろ過し、菌体を集め、ア
セトンで抽出する。アセトン溶液を減圧濃縮後、pH8
でジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン溶液を無
水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮乾固する。得られ
た油状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製する。展開溶媒はヘキサン−ア
セトンを用い段階的に(80:20→60:40)に変
え、溶出した。活性画分を集め、減圧濃縮乾固後、80
%含水メタノールに溶解し、逆相カラムを用いた分取用
高速液体クロマトグラフィーにより精製し、活性画分よ
り精製し3種の無色結晶を得た。
For example, the culture solution is filtered, the bacterial cells are collected and extracted with acetone. After the acetone solution was concentrated under reduced pressure, the pH was adjusted to 8
Extract with dichloromethane. The dichloromethane solution is dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure to dryness. The oil obtained is dissolved in dichloromethane and purified by silica gel chromatography. Hexane-acetone was used as the developing solvent, and the solvent was changed stepwise (80: 20 → 60: 40) and eluted. Collect the active fractions, concentrate under reduced pressure to dryness, and then
% Dissolved in methanol, purified by preparative high performance liquid chromatography using a reversed phase column, and purified from the active fraction to obtain 3 types of colorless crystals.

【0020】尚、培養及び粗分画中のコンカナマイシン
D、E、Gの力価はマクロファージJ774のコレステ
ロール・エステルの生成阻害能を[14C]オレイン酸を
用いた放射活性値で測定した。以上のようにして得られ
たコンカナマイシンD、E、Gの理化学的性状を次に示
す。
The titers of conkanamycin D, E, and G in the culture and crude fractions were determined by measuring the ability of macrophage J774 to inhibit the production of cholesterol ester by the radioactivity value using [ 14 C] oleic acid. The physicochemical properties of Conkanamycin D, E, and G obtained as described above are shown below.

【0021】1)コンカナマイシンD (1)外観 ; 無色結晶 (2)分子量 ; FAB−MS m/z;808(M
+ ) (3)分子式 ; C447213 (4)溶解性 ; ジクロロメタン、酢酸エチル、アセ
トニトリル アセトン、低級アルコールに可溶 水に不溶 (5)紫外線吸収スペクトル;UVλmax nm(ε) 245(30800)、285(16000) (6)赤外線吸収スペクトル;クロロホルム中で測定し
た赤外吸収スペクトルを図1に示す。その吸収極大値
(波数cm-1) を以下に示す。3448、2966、29
33、2878、1718、1686、1618、14
58、1438、1389、1363、1279、12
51、1167、1106、1067、1029、96
7、918
1) Concanamycin D (1) Appearance; colorless crystals (2) Molecular weight; FAB-MS m / z; 808 (M
+ ) (3) Molecular formula; C 44 H 72 O 13 (4) Solubility; Soluble in dichloromethane, ethyl acetate, acetonitrile, acetone and lower alcohols Insoluble in water (5) Ultraviolet absorption spectrum; UVλ max nm (ε) 245 (30800 ), 285 (16000) (6) Infrared absorption spectrum; Infrared absorption spectrum measured in chloroform is shown in FIG. The maximum absorption value (wave number cm -1 ) is shown below. 3448, 2966, 29
33, 2878, 1718, 1686, 1618, 14
58, 1438, 1389, 1363, 1279, 12
51, 1167, 1106, 1067, 1029, 96
7,918

【0022】(7)水素核磁気共鳴スペクトル;重クロ
ロホルム中で測定した。 プロトン番号 コンカナマイシンD C2-OCH3 3.52 s H3 6.39 S C4-CH3 2.00 brs H5 5.63 brd(10.0) H6 2.58 m C6-CH3 1.01 d(7.0) H7 4.01 brd H8 2.87 m C8-H2 − − C8-CH3 1.10 d(7.0) C8-CH2CH3 − C8-CH2CH3 − H9 3.06 brd H10 2.34 m C10-CH3 1.04 d(7.0) C11-H2 1.77 m C12-CH3 1.85 brs H13 5.82 brd(10.5) H14 6.54 dd (15.0, 10.5) H15 5.16 dd (15.0, 9.5) H16 3.82 brt(9.5) C16-OCH3 3.24 s H17 5.03 brd(9.5) H18 2.14 m C18-CH3 0.80 d(6.6) H19 3.98 brd(10.5) H20 1.72 m C20-CH3 1.04 d(7.0) H22 − C22-H2 1.10 m 2.33 dd(11.0, 4.0) H23 3.73 m H24 1.22 m C24-CH3 0.86 d(6.2) H25 3.94 brt H26 5.22 m(15.0, 7.8) H27 5.51 dq(15.0, 6.6) C28-H3 1.57 d(8.6) H1' 4.55 dd(9.0, 1.5) H2'ax 1.60 dd H2'eq 2.13 dd H3' 3.60 m H4' 3.08 brt(9.0) H5' 3.20 dq(9.0, 6.0) C6'-CH3 1.27 d(6.0) OCO-NH2
(7) Hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum: measured in deuterated chloroform. Proton number Concanamycin D C2-OCH 3 3.52 s H3 6.39 S C4-CH 3 2.00 brs H5 5.63 brd (10.0) H6 2.58 m C6-CH 3 1.01 d (7.0) H7 4.01 brd H8 2.87 m C8-H 2 − − C8-CH 3 1.10 d (7.0) C8-CH 2 CH 3 − C8-CH 2 CH 3 − H9 3.06 brd H10 2.34 m C10-CH 3 1.04 d (7.0) C11-H 2 1.77 m C12-CH 3 1.85 brs H13 5.82 brd (10.5) H14 6.54 dd (15.0, 10.5) H15 5.16 dd (15.0, 9.5) H16 3.82 brt (9.5) C16-OCH 3 3.24 s H17 5.03 brd (9.5) H18 2.14 m C18-CH 3 0.80 d ( 6.6) H19 3.98 brd (10.5) H20 1.72 m C20-CH 3 1.04 d (7.0) H22 − C22-H 2 1.10 m 2.33 dd (11.0, 4.0) H23 3.73 m H24 1.22 m C24-CH 3 0.86 d (6.2) H25 3.94 brt H26 5.22 m (15.0, 7.8) H27 5.51 dq (15.0, 6.6) C28-H 3 1.57 d (8.6) H1 '4.55 dd (9.0, 1.5) H2'ax 1.60 dd H2'eq 2.13 dd H3' 3.60 m H4 '3.08 brt (9.0) H5' 3.20 dq (9.0, 6.0) C6'-CH 3 1.27 d (6.0) OCO-NH 2

【0023】2)コンカナマイシンE (1)外観 ; 無色結晶 (2)分子量 ; FAB−MS m/z;837(M
+ ) (3)分子式 ; C4471NO14 (4)溶解性 ; ジクロロメタン、酢酸エチル、アセ
トニトリル アセトン、低級アルコールに可溶 水に不溶 (5)紫外線吸収スペクトル;UVλmax nm(ε) 245(21300)、285(14100) (6)赤外線吸収スペクトル;クロロホルム中で測定し
た赤外吸収スペクトルを図2に示す。その吸収極大値
(波数cm-1) を以下に示す。3448、2967、29
35、2879、1718、1688、1618、14
58、1376、1364、1251、1163、11
08、1068、1029、989
2) Concanamycin E (1) Appearance; colorless crystals (2) Molecular weight; FAB-MS m / z; 837 (M
+ ) (3) Molecular formula: C 44 H 71 NO 14 (4) Solubility; Soluble in dichloromethane, ethyl acetate, acetonitrile, acetone, lower alcohol Insoluble in water (5) UV absorption spectrum; UVλ max nm (ε) 245 (21300) ), 285 (14100) (6) Infrared absorption spectrum; Infrared absorption spectrum measured in chloroform is shown in FIG. The maximum absorption value (wave number cm -1 ) is shown below. 3448, 2967, 29
35, 2879, 1718, 1688, 1618, 14
58, 1376, 1364, 1251, 1163, 11
08, 1068, 1029, 989

【0024】(7)水素核磁気共鳴スペクトル;重クロ
ロホルム中で測定した。 プロトン番号 コンカナマイシンE C2-OCH3 3.55 s H3 6.37 S C4-CH3 2.05 brs H5 5.89 brd(10.0) H6 2.66 m C6-CH3 1.05 d(6.2) H7 4.02 m H8 − C8-H2 1.50 m 2.97 m C8-CH3 − C8-CH2CH3 − C8-CH2CH3 − H9 3.51 m H10 2.19 m C10-CH3 0.80 d(7.0) C11-H2 1.96 m C12-CH3 1.70 d H13 5.94 brd(10.5) H14 6.36 dd (15.0, 10.5) H15 5.18 dd (15.0, 9.2) H16 3.76 t(9.2) C16-OCH3 3.22 s H17 4.95 brd(9.2) H18 2.19 m C18-CH3 0.77 d(6.9) H19 3.95 m H20 1.75 m C20-CH3 1.03 d(7.0) H22 − C22-H2 1.13 m 2.30 dd(11.0, 4.0) H23 3.74 m H24 1.24 m C24-CH3 0.85 d(6.5) H25 3.93 dd(10.8, 8.0) H26 5.24 m(15.0, 8.0) H27 5.52 dq(15.0, 6.6) C28-H3 1.55 d(6.6) H1' 4.53 brd(9.0) H2'ax 1.63 dd H2'eq 2.18 dd H3' 3.72 m H4' 4.26 t(9.0) H5' 3.34 m(9.0, 6.0) C6'-CH3 1.22 d(6.0) OCO-NH2 4.78 s
(7) Hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum: measured in deuterated chloroform. Proton number Concanamycin E C2-OCH 3 3.55 s H3 6.37 S C4-CH 3 2.05 brs H5 5.89 brd (10.0) H6 2.66 m C6-CH 3 1.05 d (6.2) H7 4.02 m H8 − C8-H 2 1.50 m 2.97 m C8-CH 3 − C8-CH 2 CH 3 − C8-CH 2 CH 3 − H9 3.51 m H10 2.19 m C10-CH 3 0.80 d (7.0) C11-H 2 1.96 m C12-CH 3 1.70 d H13 5.94 brd (10.5) H14 6.36 dd (15.0, 10.5) H15 5.18 dd (15.0, 9.2) H16 3.76 t (9.2) C16-OCH 3 3.22 s H17 4.95 brd (9.2) H18 2.19 m C18-CH 3 0.77 d (6.9) H19 3.95 m H20 1.75 m C20-CH 3 1.03 d (7.0) H22 − C22-H 2 1.13 m 2.30 dd (11.0, 4.0) H23 3.74 m H24 1.24 m C24-CH 3 0.85 d (6.5) H25 3.93 dd (10.8, 8.0) H26 5.24 m (15.0, 8.0) H27 5.52 dq (15.0, 6.6) C28-H 3 1.55 d (6.6) H1 '4.53 brd (9.0) H2'ax 1.63 dd H2'eq 2.18 dd H3' 3.72 m H4 ' 4.26 t (9.0) H5 '3.34 m (9.0, 6.0) C6'-CH 3 1.22 d (6.0) OCO-NH 2 4.78 s

【0025】3)コンカナマイシンG (1)外観 ; 無色結晶 (2)分子量 ; FAB−MS m/z;660(M
+ ) (3)分子式 ; C38609 (4)溶解性 ; ジクロロメタン、酢酸エチル、アセ
トニトリル アセトン、低級アルコールに可溶 水に不溶 (5)紫外線吸収スペクトル;UVλmax nm(ε) 245(32800)、285(14500) (6)赤外線吸収スペクトル;クロロホルム中で測定し
た赤外部吸収スペクトルを図3に示す。その吸収極大値
(波数cm-1) を以下に示す。3448、2970、28
77、1936、1686、1618、1458、13
76、1356、1248、1105、969
3) Conkanamycin G (1) Appearance; colorless crystals (2) Molecular weight; FAB-MS m / z; 660 (M
+ ) (3) Molecular formula; C 38 H 60 O 9 (4) Solubility; Soluble in dichloromethane, ethyl acetate, acetonitrile, acetone and lower alcohols Insoluble in water (5) Ultraviolet absorption spectrum; UVλ max nm (ε) 245 (32800 ), 285 (14500) (6) Infrared absorption spectrum; Infrared absorption spectrum measured in chloroform is shown in FIG. The maximum absorption value (wave number cm -1 ) is shown below. 3448, 2970, 28
77, 1936, 1686, 1618, 1458, 13
76, 1356, 1248, 1105, 969

【0026】(7)水素核磁気共鳴スペクトル;重クロ
ロホルム中で測定した。 プロトン番号 コンカナマイシンG C2-OCH3 3.53 s H3 6.41 s C4-CH3 1.98 brs H5 5.80 brd(9.0) H6 3.60 m C6-CH3 1.00 d(6.8) H7 3.70 brd. H8 2.89 m C8-H2 − − C8-CH3 1.16 d(6.6) C8-CH2CH3 − C8-CH2CH3 − H9 3.08 brd(10.0) H10 2.36 m C10-CH3 1.00 d(6.7) C11-H2 1.49 m C12-CH3 1.60 brs H13 5.84 brd(10.8) H14 6.49 brq(15.8, 10.8) H15 5.19 dd (15.8, 9.6) H16 3.73 t(9.6) C16-OCH3 3.22 s H17 5.09 brd(9.6) H18 2.09 m C18-CH3 0.92 d(6.0) H19 3.72 dd H20 2.86 m C20-CH3 1.10 d(6.7) H22 6.26 brd(15.8) C22-H2 − − H23 6.85 dd(15.8, 8.0) H24 2.36 m(8.0, 6.7) C24-CH3 0.99 d(6.7) H25 3.87 t(7.2) H26 5.41 brd(15.5, 7.2) H27 5.66 dq(15.5, 6.2) C28-H3 1.69 brd(6.2) H1' − H2'ax − H2'eq − H3' − H4' − H5' − C6'-CH3 − OCO-NH2
(7) Hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum: measured in deuterated chloroform. Proton number Concanamycin G C2-OCH 3 3.53 s H3 6.41 s C4-CH 3 1.98 brs H5 5.80 brd (9.0) H6 3.60 m C6-CH 3 1.00 d (6.8) H7 3.70 brd. H8 2.89 m C8-H 2 − − C8-CH 3 1.16 d (6.6) C8-CH 2 CH 3 − C8-CH 2 CH 3 − H9 3.08 brd (10.0) H10 2.36 m C10-CH 3 1.00 d (6.7) C11-H 2 1.49 m C12- CH 3 1.60 brs H13 5.84 brd (10.8) H14 6.49 brq (15.8, 10.8) H15 5.19 dd (15.8, 9.6) H16 3.73 t (9.6) C16-OCH 3 3.22 s H17 5.09 brd (9.6) H18 2.09 m C18-CH 3 0.92 d (6.0) H19 3.72 dd H20 2.86 m C20-CH 3 1.10 d (6.7) H22 6.26 brd (15.8) C22-H 2 − − H23 6.85 dd (15.8, 8.0) H24 2.36 m (8.0, 6.7) C24 -CH 3 0.99 d (6.7) H25 3.87 t (7.2) H26 5.41 brd (15.5, 7.2) H27 5.66 dq (15.5, 6.2) C28-H 3 1.69 brd (6.2) H1'-H2'ax-H2'eq- H3 '- H4' - H5 ' - C6'-CH 3 - OCO-NH 2 -

【0027】本発明化合物は、後記の如く、マクロファ
ージの泡沫化の原因となる酸化LDL取り込みに伴なう
コレステロールエステルの形成阻害作用に基づく動脈硬
化治療薬などの医薬品として期待される。本発明化合物
を医薬品として使用する場合には、単独または賦形剤と
して注射剤、経口剤、坐剤等として投与する。賦形剤は
薬理学的に許容されるものであればいずれでも良く、そ
の種類及び組成は投与経路や投与方法によって決まる。
例えば、液状賦形剤としては水、アルコールもしくは大
豆油、ピーナツ油、ミネラル油等の動植物油または合成
油を用いることが出来る。固体賦形剤としてはマルトー
ス、シュクロースなどの糖類、各種アミノ酸類、ヒドロ
キシプロピルセルロース等のセルロース誘導体、ステア
リン酸マグネシウムなどの有機酸塩類などを使用するこ
とが出来る。
The compound of the present invention is expected as a drug such as a therapeutic agent for arteriosclerosis based on the inhibitory effect on the formation of cholesterol ester associated with the incorporation of oxidized LDL which causes foaming of macrophages as described below. When the compound of the present invention is used as a medicine, it is administered alone or as an excipient, such as an injection, an oral preparation, a suppository and the like. Any excipient may be used as long as it is pharmacologically acceptable, and its type and composition depend on the administration route and administration method.
For example, water, alcohol or soybean oil, peanut oil, mineral oil or other animal or vegetable oil or synthetic oil can be used as the liquid excipient. As the solid excipient, saccharides such as maltose and sucrose, various amino acids, cellulose derivatives such as hydroxypropyl cellulose, organic acid salts such as magnesium stearate and the like can be used.

【0028】注射剤の場合には、賦形剤としては、生理
食塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マン
ニトール等の糖類溶液、エチレングリコール、ポリエチ
レングリコール等のグリコール類溶液が望ましい。ま
た、イノシトール、マンニトール、グルコース、マンノ
ース、マルトース、シュクロース等の糖類やフェニルア
ラニン等のアミノ酸類の賦形剤と共に凍結乾燥剤とな
し、投与時に注射用の適当な溶剤、例えば、滅菌水、ブ
ドウ糖溶液、電解質溶液、アミノ酸溶液等に溶解して静
脈および筋肉内に投与することもできる。
In the case of injectable preparations, physiological saline, various buffer solutions, sugar solutions such as glucose, inositol and mannitol, and glycol solutions such as ethylene glycol and polyethylene glycol are desirable as excipients. In addition, lyophilized with inositol, mannitol, glucose, mannose, maltose, sucrose and other excipients of amino acids such as phenylalanine, a suitable solvent for injection at the time of administration, for example, sterile water, glucose solution. Alternatively, it may be dissolved in an electrolyte solution, an amino acid solution or the like and administered intravenously or intramuscularly.

【0029】経口剤の場合には、前記液状賦形剤もしく
は固体賦形剤とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒
剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態にするのがよい。
また、ペレット剤として経皮、粘膜剤などの局所投与剤
としてもよい。製剤中における本化合物の含量は、通常
0.001〜1重量%であり、好ましくは0.01〜
0.1重量%である。例えば、注射剤の場合には、通常
0.01〜0.05重量%がよい。経口剤の場合には
0.005〜1重量%、好ましくは0.05〜0.5重
量%とし、残部を賦形剤とする。投与量は、患者の年
令、体重、症状、治療目的等により決定されるが、一般
的には、非経口投与で0.1〜5μg/Kg/日、経口投
与で0.5〜30μg/Kg/日である。
In the case of oral preparations, it is preferable to form tablets, capsules, powders, granules, liquids, dry syrups, etc. together with the liquid or solid excipients.
In addition, as a pellet, a transdermal agent, a topical agent such as a mucosal agent may be used. The content of the present compound in the preparation is usually 0.001 to 1% by weight, preferably 0.01 to 1% by weight.
It is 0.1% by weight. For example, in the case of an injection, it is usually 0.01 to 0.05% by weight. In the case of an oral preparation, it is 0.005 to 1% by weight, preferably 0.05 to 0.5% by weight, and the balance is an excipient. The dose is determined according to the patient's age, body weight, symptom, therapeutic purpose, etc. In general, parenteral administration is 0.1 to 5 μg / Kg / day, and oral administration is 0.5 to 30 μg / Kg / day.

【0030】[0030]

【作用】[Action]

試験1 コレステロール・エステルへの[14C]オレイン酸の取
り込み阻害活性測定マウス・マクロファージJ774を
以下の各組成を有する培地中0.3ml中で37℃、5
%CO2 を含む空気中で培養する。基本培地組成はダル
ベッコ培地に100ユニット/mlのペニシリン、10
0μg/mlのストプトマイシン、10% 牛胎仔無リポタ
ンパク質血清及び100μM[14C]オレイン酸(1×
104dpm/nmol)−アルブミン複合体である。 これに 1)100μg蛋白/ml酸化LDL 2)100μg蛋白/ml酸化LDL及び阻害剤試料 3)阻害剤試料 を加えたものとする。培養後、遠心分離により細胞を集
め、生理リン酸緩衝液で洗滌後、回収した細胞に0.5
mlのn−ヘキサン−イソプロパノール(3:2)溶液
で2回抽出する。抽出液を集め減圧濃縮乾固後、40μ
lのn−ヘキサンに溶解後、TLC分析を行なう。コレ
ステロールエステルに該当する画分の放射活性より、コ
レステロール・エステル生成能を測定する。阻害活性
は、コレステロールエステルへの[14C]オレイン酸の
生成阻害率により算出する(Methoclsin Enzynology 9
8, 241-260, 1983)。阻害活性の結果を表2に示す。
Test 1 Measurement of [ 14 C] oleic acid uptake inhibitory activity into cholesterol ester Mouse macrophage J774 was incubated at 37 ° C. for 5 minutes in 0.3 ml of a medium having each of the following compositions.
Incubate in air containing% CO 2 . The basic medium composition is 100 units / ml of penicillin in Dulbecco's medium.
0 μg / ml streptomycin, 10% fetal bovine lipoprotein serum and 100 μM [ 14 C] oleic acid (1 ×
10 4 dpm / nmol) -albumin complex. It is assumed that 1) 100 μg protein / ml oxidized LDL 2) 100 μg protein / ml oxidized LDL and inhibitor sample 3) inhibitor sample were added to this. After culturing, the cells were collected by centrifugation, washed with physiological phosphate buffer, and the collected cells were washed with 0.5
Extract twice with ml of n-hexane-isopropanol (3: 2) solution. Collect the extracts and concentrate under reduced pressure to dryness.
After dissolving in 1 n-hexane, TLC analysis is performed. The cholesterol ester forming ability is measured from the radioactivity of the fraction corresponding to cholesterol ester. The inhibitory activity is calculated by the rate of production inhibition of [ 14 C] oleic acid on cholesterol ester (Methoclsin Enzynology 9
8 , 241-260, 1983). The results of inhibitory activity are shown in Table 2.

【0031】 表2 コンカナマイシンD、E、Gによるコレステロールエステル化の阻害効果 物質 [14C]オレイン酸の取込み阻害(IC50) コンカナマイシンD 8nM コンカナマイシンE 17nM コンカナマイシンG 720nMTable 2 Inhibitor of Cholesterol Esterification by Conkanamycin D, E, G [ 14 C] Oleic Acid Uptake Inhibition (IC 50 ) Conkanamycin D 8 nM Conkanamycin E 17 nM Conkanamycin G 720 nM

【0032】試験2 リソゾーム酸性化の阻害活性測定法 1)マクロファージJ774のライソゾーム酸性化測定
法 マクロファージのリソゾーム調製法は以下のように行な
う。即ち100ユニット/mlのペニシリン、100μ
g/mlのストレプトマイシン、10%血清を含むダル
ベッコ培地に2mg/ml濃度になるようFITC−デ
キストラン5mlを加えて37℃、5分間培養後、直ち
にFITC−デキストランを含まない上記培地と交換し
て37℃、30分間培養する。細胞を3回PBSで洗滌
後、10mMトリエターノルアミン、10mM酢酸、1
mMEDTA及び250mM砂糖からなる緩衝液(pH
7.4)でこすり取り、回収する。マーシュ等の方法
(J. Cell Biol, 104, 875-886, 1987)で処理しFIT
C−ラベルされたリソゾーム画分を回収する。20mM
トリス−トリメチルアミン(pH7.4)、100mM
食塩、50mMKCl 、5mMMgCl2 を含む緩衝液で20
0μg蛋白宛に分注する。室温で10分間放置後、2m
Mアデノシン三リン酸(カリウム塩)を加える。FIT
C−デキストランでラベルしたリソゾームの酸性化能は
シュミット等の方法(Cell 52, 73-83, 1988)に準じて
測定する。
Test 2 Method for measuring inhibitory activity of lysosomal acidification 1) Method for measuring lysosomal acidification of macrophage J774 The lysosome preparation method for macrophages is performed as follows. 100 units / ml penicillin, 100μ
5 ml of FITC-dextran was added to Dulbecco's medium containing g / ml streptomycin, 10% serum to a concentration of 2 mg / ml, and the mixture was incubated at 37 ° C. for 5 minutes, and immediately replaced with the above medium containing no FITC-dextran. Incubate at 30 ° C for 30 minutes. After washing the cells 3 times with PBS, 10 mM triethanolamine, 10 mM acetic acid, 1
Buffer consisting of mM EDTA and 250 mM sugar (pH
Scrape in 7.4) and collect. FIT after treatment by the method of Marsh et al. (J. Cell Biol, 104 , 875-886, 1987)
Collect the C-labeled lysosomal fraction. 20 mM
Tris-trimethylamine (pH 7.4), 100 mM
20 with buffer containing salt, 50 mM KCl, 5 mM MgCl 2
Dispense to 0 μg protein. 2m after leaving at room temperature for 10 minutes
Add M adenosine triphosphate (potassium salt). FIT
The acidification ability of lysosomes labeled with C-dextran is measured according to the method of Schmidt et al. (Cell 52 , 73-83, 1988).

【0033】2)ラット肝リソゾームの酸性化能測定法 ラット肝からのリソゾームの調製はシュナイダー等の方
法(Methods in Enzy-mology 157, 591-594 1988)に準
じて行ない、測定は森山等の方法(J. Bioche-mistry
95, 995-1007 1984)に準じて行なう。
2) Method for measuring acidification ability of rat liver lysosome The preparation of lysosome from rat liver is performed according to the method of Schneider et al. (Methods in Enzy-mology 157 , 591-594 1988), and the measurement is performed by Moriyama et al. (J. Bioche-mistry
95 , 995-1007 1984).

【0034】阻害活性はマクロファージリソゾームの酸
性化能とラット肝リソゾームの酸性化能にほぼ相関関係
が見られたのでコンカナマイシンD、E、Gについては
ラット肝リソゾームの酸性化能阻害活性で代替した。阻
害活性の結果を表3に示す。
The inhibitory activity was found to correlate substantially with the acidification ability of macrophage lysosomes and rat liver lysosomes, so that concanamicin D, E and G were replaced with rat liver lysosomal acidification ability inhibitory activity. .. The results of inhibitory activity are shown in Table 3.

【0035】 表3 物質名 リソゾームの酸性化阻害活性(IC50) コンカナマイシンD 0.085nM コンカナマイシンE 0.038nM コンカナマイシンG 1.500nM Table 3 Substance Name Lysosome Acidification Inhibitory Activity (IC 50 ) Conkanamycin D 0.085 nM Conkanamycin E 0.038 nM Conkanamycin G 1.500 nM

【0036】[0036]

【発明の効果】以上の結果から明らかなように本発明の
コンカナマイシンD、Eはリソゾームの酸性化を強く阻
害し、マクロファージ内でのコレステロール・エステル
形成を強く阻害すること、コンカナマイシンGは弱いな
がらも同様の作用を有することにより、マクロファージ
の泡沫化を抑制することを作用機序とする新規な動脈硬
化治療薬として期待できる。以下、本発明の実施例を示
すが、これは単なる1例示であって何等本発明を限定す
るものではなく、種々の変法が可能である。
As is clear from the above results, the concanamycins D and E of the present invention strongly inhibit the acidification of lysosomes, strongly inhibit the formation of cholesterol ester in macrophages, and concanamycin G is weak. However, since it has the same action, it can be expected as a novel therapeutic agent for arteriosclerosis whose mechanism of action is to suppress foaming of macrophages. Examples of the present invention will be shown below, but this is merely an example and does not limit the present invention in any way, and various modifications are possible.

【0037】実施例1 1)発酵 500ml容 坂口フラスコに、グルコース1%、可溶
性デンプン3%、ペプトン1%、脱脂大豆粉1%、酵母
エキス0.5%、炭酸カルシウム0.2%、CB442
0.02% 80mlを分注したもの3本を120
℃、20分間オートクレイブ滅菌した。これにストレプ
トミセスエスピーA1509の一白金耳を摂種し、レシ
プロシェーカーで200ストローク/分、28℃で4日
間培養し、これを種培養液とする。一方、前述した同じ
組成の培地を30リットルジャーに15リットル仕込
み、120℃、20分間滅菌したものを2基分調製す
る。これに、種培養液を各240づづ加え、毎分250
回転、毎日10リットルの通気下、28℃で4日間深部
攪拌培養した。得られた培養液36.5リットルをろ過
し、菌体を回収する。
Example 1 1) Fermentation In a 500 ml Sakaguchi flask, glucose 1%, soluble starch 3%, peptone 1%, defatted soybean flour 1%, yeast extract 0.5%, calcium carbonate 0.2%, CB442.
0.02% 80 ml dispensed 3 pieces 120
Autoclave sterilization was performed at 20 ° C for 20 minutes. One platinum loop of Streptomyces sp. A1509 was inoculated into this and cultured at 200 strokes / min at 28 ° C for 4 days on a reciprocal shaker to obtain a seed culture solution. On the other hand, 15 liters of the above-described medium having the same composition is charged into a 30 liter jar and sterilized at 120 ° C. for 20 minutes to prepare two groups. To this, 240 seed cultures were added, 250 per minute
The cells were cultivated at 10 ° C. and aerated at 28 ° C. for 4 days under deep agitation. The obtained culture solution (36.5 liters) is filtered to collect bacterial cells.

【0038】2)精製 菌体を水洗後、7.5リットルのアセトンで抽出後、
4.1リットルまで減圧濃縮する。pH8.0に調整後
10.3リットルのジクロロメタンで抽出し、有機溶媒
層を無水硫酸で乾燥後、減圧濃縮乾固すると21.7g
の油状物質を得た。油状物質をジクロロメタンに溶解
後、シリカゲルカラム(56×360mm)にチャージ
し、ヘキサンで洗滌後、ヘキサン−アセトン(90:
1)、ヘキサン−アセトン(80:20)及びヘキサン
−アセトン(60:40)と段階的に展開した。ヘキサ
ン−アセトン(60:40)溶出部の活性画分を集め、
調整用イナートシルPREP−ODSカラム(30×2
50mm)HPLCを行なう。アセトニトリル−水(5
5:45)で展開することにより、コンカナマイシンD
3.6mg、コンカナマイシンE1.6mg及びコンカ
ナマイシンG4.1mgを各々単離した。
2) Purification After washing the bacterial cells with water and extracting with 7.5 liters of acetone,
Concentrate under reduced pressure to 4.1 liters. After adjusting the pH to 8.0, the mixture was extracted with 10.3 liters of dichloromethane, the organic solvent layer was dried over anhydrous sulfuric acid, and then concentrated to dryness under reduced pressure to give 21.7 g.
Of oily substance was obtained. The oily substance was dissolved in dichloromethane, charged on a silica gel column (56 × 360 mm), washed with hexane, and then hexane-acetone (90:
1), hexane-acetone (80:20) and hexane-acetone (60:40). Collect the active fractions in the eluate of hexane-acetone (60:40),
Inertosil PREP-ODS column for adjustment (30 x 2
50 mm) HPLC is performed. Acetonitrile-water (5
5:45) to develop concanamycin D
3.6 mg, conkanamycin E 1.6 mg and conkanamycin G 4.1 mg were each isolated.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図1】コンカナマイシンDの赤外線吸収スペクトル
(クロロホルム中で測定)を示す。
FIG. 1 shows an infrared absorption spectrum of concanamycin D (measured in chloroform).

【図2】コンカナマイシンEの赤外線吸収スペクトル
(クロロホルム中で測定)を示す。
FIG. 2 shows an infrared absorption spectrum of concanamycin E (measured in chloroform).

【図3】コンカナマイシンGの赤外線吸収スペクトル
(クロロホルム中で測定)を示す。
FIG. 3 shows an infrared absorption spectrum of concanamycin G (measured in chloroform).

フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 407/14 313 8829−4C C07H 17/04 C12P 19/62 7432−4B //(C12P 17/08 C12R 1:465) (C12P 19/62 C12R 1:465) 7804−4B Continuation of front page (51) Int.Cl. 5 Identification code Internal reference number FI Technical display location C07D 407/14 313 8829-4C C07H 17/04 C12P 19/62 7432-4B // (C12P 17/08 C12R 1 : 465) (C12P 19/62 C12R 1: 465) 7804-4B

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】式(1)、(2) 【化1】 1. Formulas (1) and (2): 【請求項2】式(3) 【化2】 で示される新規薬理活性物質コンカナマイシンG2. Formula (3): Concanamicin G, a new pharmacologically active substance represented by 【請求項3】ストレプトミセス属に属し、薬理活性物質
コンカナマイシンD、コンカナマイシンE及びコンカナ
マイシンGを産生する能力を有する微生物を培地中で培
養し、培養物中に薬理活性物質コンカナマイシンD、コ
ンカナマイシンE及びコンカナマイシンGを生成蓄積せ
しめ、次いでこれを採取することを特徴とする薬理活性
物質コンカナマイシンD、コンカナマイシンE及びコン
カナマイシンGの製造方法
3. A microorganism belonging to the genus Streptomyces and having the ability to produce the pharmacologically active substances conkanamycin D, conkanamycin E and conkanamycin G is cultured in a medium, and the pharmacologically active substance conkanamycin D, A method for producing the pharmacologically active substances conkanamycin D, conkanamycin E and conkanamycin G, which comprises producing and accumulating conkanamycin E and conkanamycin G, and then collecting these
【請求項4】薬理活性物質コンカナマイシンD、コンカ
ナマシンEまたはコンカナマイシンGを有効成分とする
動脈硬化治療剤。
4. A therapeutic agent for arteriosclerosis containing a pharmacologically active substance, concanamycin D, concana machine E or concanamycin G as an active ingredient.
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