JPH0522719B2 - - Google Patents
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は広範囲な抗菌スペクトルを有する新規
セフアロスポリン化合物及びその製法に関するも
のである。
〔従来の技術及び問題点〕
従来、セフアロスポリン系抗生物質は、極めて
多く得られている。これらセフアロスポリン系抗
生物質の抗菌活性はセフエム核の７位のアシル基
に加え、３位の置換基の種類に大きく左右され
る。３位に置換ピリジウムチオ基を有するセフエ
ム系抗生物質は、いくつかが知られているが（例
えば、特開昭54−154787）、現在まで臨床に用い
られているものはない。
また、近年いわゆる第３世代セフエム系抗生物
質の使用量が増えるに従い、ブドウ球菌を含むブ
ラム陽性菌の分離頻度が増加の傾向にあり、臨床
上大きな問題となりつつある。
〔発明の目的〕
本発明はセフエム核の３位の置換体として置換
ピリジニウムチオ基が置換されたセフアロスポリ
ン化合物について種々研究を行つた結果、
（式中R2、ｎは後述と同じ）
で示される基を有する新規セフアロスポリン化合
物がグラム陰性菌はもとよりグラム陽性菌にも強
い抗菌活性を有することを見い出し、前述の第３
世代セフエム系抗生物質の欠点を克服する該化合
物及びその薬理学的に許容される塩ならびにその
製造法を提供することを目的とするものである。
〔発明の構成〕
本発明は一般式
R1はハロゲン原子を置換してもよい、炭素数
１乃至５個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル
基、もしくは
〔ｍは０又は１乃至３の整数を示し、Ａは基−
COOH、
[Industrial Application Field] The present invention relates to a novel cephalosporin compound having a broad antibacterial spectrum and a method for producing the same. [Prior Art and Problems] Conventionally, a large number of cephalosporin antibiotics have been obtained. The antibacterial activity of these cephalosporin antibiotics is largely influenced by the type of substituent at the 3-position in addition to the acyl group at the 7-position of the cephalosporin nucleus. Although some cefem antibiotics having a substituted pyridiumthio group at the 3-position are known (for example, JP-A-154787-1987), none have been used clinically to date. Furthermore, as the amount of so-called third-generation cephem antibiotics has increased in recent years, the frequency of isolation of Bram-positive bacteria including Staphylococcus has been increasing, and this is becoming a major clinical problem. [Object of the Invention] The present invention was developed as a result of various studies on cephalosporin compounds in which a substituted pyridiniumthio group was substituted as a substituent at the 3-position of the cefem nucleus. (In the formula, R 2 and n are the same as described below) It was discovered that a new cephalosporin compound having a group represented by
The object of the present invention is to provide such a compound, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a method for producing the same, which overcomes the drawbacks of generation cefem antibiotics. [Structure of the invention] The present invention is based on the general formula R 1 is a straight or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, which may be substituted with a halogen atom, or [m represents 0 or an integer from 1 to 3, A represents a group -
COOH,
本発明の目的化合物（）またはその塩類は新
規化合物であり、グラム陽性および陰性菌を含む
広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌
活性を示す。目的化合物（）の有用性を示すた
めに、この発明の化合物（）の中の代表的なも
のについて測定した抗菌活性を以下に示す。
The object compound of the present invention () or its salts is a new compound and exhibits high antibacterial activity that inhibits the growth of a wide range of pathogenic microorganisms including Gram-positive and Gram-negative bacteria. In order to demonstrate the usefulness of the target compound (), the antibacterial activity measured for representative compounds () of the present invention is shown below.
参考例 １
１−カルボキシメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕
−４−チオピリドン
(a) シクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピロン（5.5ｇ）
と濃アンモニア（50ml）を混ぜ、封管中100℃
にて３時間加熱した。冷却後結晶を濾取し、少
量の水で洗い、乾燥後、シクロペンタノ〔ｂ〕
−４−ピリドンを5.23ｇ（95％）を得た。次い
でこのシクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピリドン
（6.3ｇ）にオキシ塩化リン（７ml）を加え、
135℃にて、時間加熱した。冷却後、10％塩酸
（60ml）に反応物を溶かし、ジエチルエーテル
（60ml）にて洗浄した。エーテル層を10％塩酸
（30ml）にて抽出し、水層を合わせ、20％苛性
ソーダにてアルカリ性とした。エチルエーテル
にて抽出し（150ml×３）、硫酸マグネシウムで
脱水後エーテルを留去し、４−クロロ−シクロ
ペンタノ〔ｂ〕−ピリジンを6.25ｇ（90％）得
た。
(b) ４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−ピリジ
ン（1.2ｇ）とブロム酢酸エチル（1.2ml）を混
ぜ、60℃にて１時間撹拌した。
固化した反応液をエーテルにてスラリーと
し、結晶を濾取し、１−エトキシカルボニルメ
チル−４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−ピ
リジニウムブロマイド2.27ｇ（92％）を得た。
NMR（D2O）
δ、1.28（ｔ、3H）、2.15〜2.62（ｍ、2H）、3.05
〜3.55（ｍ、4H）、4.32（ｑ、2H）、5.43（ｓ、
2H）、7.90（ｄ、Ｈ）、8.47（ｄ、1H）
この１−エトキシカルボニルメチル−４−ク
ロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕ヒリジニウムブロ
マイド塩（1.6ｇ）をKSH溶液（苛性カリ1.8ｇ
を水25mlに溶かした溶液に硫化水素ガスをフエ
ノールフタレインの赤色が退色するまで導入す
ることにより調製）氷冷下加えた。室温下15分
撹拌後、生じた結晶を濾取し、乾燥後、１−エ
トキシカルボニルメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン1.03ｇ（87％）を得
た。
NMR（CDCl3）
1.26（ｔ、3H）、1.8〜2.3（ｍ、2H）、2.8〜3.3
（ｍ、4H）、4.28（ｑ、2H）、4.65（ｓ、2H）、
7.05（ｄ、1H）、7.24（ｄ，1H）
(C) １−エトキシカルボニルメチル−シクロペン
タノ〔ｂ〕−４−チオピリドン、（712mg）を
DMF4mlに溶かし、1N苛性ソーダ４mlを加え、
室温下１時間撹拌した。水10mlを加え1N塩酸
にて酸性とした後、濃縮し、結晶を濾取した。
母液によ更に結晶を濾取し、乾燥後、１−カル
ボキシメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−チ
オピリドン505mg（80％）を得た。
NMR（CD3OD）
δ、1.95〜2.4（ｍ、2H）、2.8〜3.3（ｍ、4H）、
4.90（ｓ、2H）、7.30（ｄ、1H）、7.56（ｄ、1H）
参考例 ２
１−カルバモイルメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン
１−エトキシカルボニルメチル−シクロペン
タノ〔ｂ〕−４−チオピリドン240mgを濃アンモ
ニア水２mlに懸濁し、氷冷下、１時間反応させ
る。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮乾固し
て１−カルバモイルメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン200mgを得た。
NMR（d6−DMSO）
δ、2.03（ｍ、2H）、2.76（ｔ、2H）、2.92（ｔ、
2H）、4.68（ｓ、2H）、7.05（ｄ、1H）、7.26（ｄ、
1H）
参考例１(b)において、ブロム酢酸エチルにか
えて、試薬〔Ａ〕を用い、同様の方法により処
理することにより参考例３〜参考例４の化合物
を得た。
参考例 ３
１−シアノメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕４−
チオピリドン
〔Ａ〕 ブロムアセトニトリル
NMR（CDCl3＋CD3OD）
δ、2.22（ｍ、2H）、3.04（ｔ、2H）、3.18（ｔ、
2H）、3.85（ｓ、2H）、7.36（ｄ、1H）、7.40（ｄ、
1H）
参考例 ４
１−メチルチオメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕
４−チオピリドン
〔Ａ〕 クロルメチルメチルスルフイド
NMR（CDCl3）
δ、2.15（ｓ、3H）、2.17（ｍ、2H）、3.04（ｔ、
2H）、3.09（ｔ、2H）、4.84（ｓ、2H）、7.14（ｄ、
1H）、7.34（ｄ、1H）
参考例 ５
１−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン
(a) ４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−ピリジ
ン927mgと２−ブロモエタノール0.6mlを混ぜ、
50℃で30分、次いで80℃で１時間撹拌した。減
圧下濃縮後、残渣を水に溶かし、エーテルで洗
浄した。エーテル層を合わせ、少量の水で抽出
した。水層を合わせ、濃縮乾固した。残渣をシ
リカゲル（40ｇ）のカラムクロマトに付し、ク
ロロホルム：メタノール（２：１）にて溶出し
た。１−（２−ヒドロキシエチル）−４−クロロ
−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピリジニウムブ
ロマイドを含むフラクシヨンを集め、溶媒を留
去後、アセトンより結晶化し、536mg（32％）
を結晶として得た。
NMR（D2O）
δ、2.15〜2.65（ｍ、2H）、3.1〜3.7（ｍ、4H）、
3.9〜4.21（ｍ、2H）、4.5〜4.8（ｍ、2H）、7.82
（ｄ、1H）、8.46（ｄ、2H）
(b) １−（２−ヒドロキシエチル）−４−クロロ−
シクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピリジニウムブロ
マイド520mgをKSH溶液（苛性カリ0.66ｇを水
10mlに溶かした溶液に硫化水素ガスをフエノー
ルフタレインが退色するまで導入することによ
り調製）に加え、室温下２時間撹拌した。塩化
ナトリウムを反応後に加えた後、ジクロルメタ
ンにて10回抽出し、硫酸マグネシウムにて脱水
後、ジクロルメタンを留去した。残渣をアセト
ン−エーテルにて結晶化し、濾取、乾燥後、１
−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン279mg（77％）を得た。
NMR（D2O＋CD3OD）
δ、1.88〜2.35（ｍ、2H）、2.67〜3.2（ｍ、4H）、
3.83（ｔ、2H）、4.17（ｔ、2H）、7.28（ｄ、1H）、
7.59（ｄ、1H）
参考例 ６
１−（２−ジメチルアミノエチル）−シクロペン
タノ〔ｂ〕−４−チオピリドン
(a) シクロペンタノ〔ｂ〕−４−チオピリドン680
mgとＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１mlを
混ぜ、120℃にて７時間加熱、撹拌を行い、反
応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル（40
ｇ）のカラムクロマトに付した。クロロホル
ム：メタノール（３：１）にて溶出し、目的物
を得た。本品は室温で放置して結晶化した。エ
チルエーテルを加え、スラリーとして濾取し、
１−（２−ジメチルアミノエチル）−シクロペン
タノ〔ｂ〕−４−ピリドン654mgを得た。
NMR（CDCl3）
δ、2.20（ｓ、6H）、1.95〜2.30（ｍ、2H）、2.54
（ｔ、2H）、2.7〜3.2（ｍ、4H）、3.81（ｔ、2H）、
6.26（ｄ、1H）、7.24（ｄ、1H）
(b) １−（２−ジメチルアミノエチル）シクロペ
ンタノ〔ｂ〕−４−ピリドン515mgと五硫化リン
555mgをよく混和し、140℃にて20分間加熱し
た。冷後水と1N−苛性ソーダを加え、アルカ
リ性とし、よく砕いて、クロロホルムにて４回
抽出した。食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
脱水したのちクロロホルムを留去した。生じた
結晶を酢酸エチルにてスラリーとし、濾取し１
−（２−ジメチルアミノエチル）−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕−４−チオピリドン331mg（60％）を得
た。
NMR（CDCl3）
δ、2.22（ｓ、6H）、1.95〜2.3（ｍ、2H）、2.60
（ｔ、2H）、2.85〜2.25（ｍ、4H）、3.92（ｔ、
2H）、7.14（ｄ、1H）、7.28（ｄ、1H）
参考例 ７
１−ヒドロキシ−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−
チオピリドン
(a) ４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−ピリジ
ン920mgを酢酸４mlに溶かし、90℃に加温する。
これに30％過酸化水素を加え、４時間撹拌す
る。水４mlを加え、希釈し、チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液をヨードカリデンプン紙が青色を呈し
なくなる迄加えた。この反応液を濃縮後、炭酸
水素ナトリウム水溶液と食塩水を加え、クロロ
ホルムにて３回抽出する。硫酸マグネシウムに
て脱水後、クロロホルムを留去する。生じた結
晶をエチルエーテルにてスラリーとし、濾取、
乾燥後、４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−
ピリジン−Ｎ−オキシド700mg（67％）を得た。
NMR（CDCl3）
δ、1.95〜2.45（ｍ、2H）、2.90〜3.45（ｍ、
4H）、7.10（ｄ、1H）、8.10（ｄ、1H）
(b) ４−クロロ−シクロペンタノ〔ｂ〕−ピリジ
ン−Ｎ−オキシド340mgをKSH溶液（苛性カリ
717mgを水10mlに溶かした水溶液にフエノール
フタレインの赤色が退色する迄、硫化水素ガス
を吹き込んで調製）に加え、封管中100℃にて
一晩加熱した。冷却後減圧下濃縮し、水10mlを
加え、濃塩酸にて酸性とした。生じた沈澱を濾
取、乾燥し、１−ヒドロキシ−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン229mg（32％）を得た。
NMR（CDCl3＋CD3OD）
δ、2.1〜2.45（ｍ、2H）、2.9〜3.4（ｍ、4H）、
7.28（ｄ、1H）、7.73（ｄ、1H）
参考例 ８
１−（２−スルホエチル）−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン
４−クロロ−２，３−シクロペンテノピリジン
765mg及び２−ブロムエタンスルホン酸470mgを80
℃で２時間反応させた。
反応終了後、ジクロルメタン及び水を加え、水
層のPHを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で８と
し、水層を分離し、ジクロルメタンで洗浄後、PH
を6.5として減圧下濃縮乾固した。これをメタノ
ールに溶解し、セフアデツクスLH−20カラムク
ロマト（メタノールにて充填）にて精製し、１−
（２−スルホエチル）−３−クロロ−シクロペンテ
ノピリジニウム110mgを得た。
これを水２mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム
溶液にて、PHを７に調整し、氷冷下、20％硫水化
カリウム水溶液１mlを加えた。反応終了後、反応
液のPHを5N塩酸で1.5に調整し、減圧下で濃縮、
乾燥固する。これをメタノールに溶解し、不溶部
を濾去し、セフアデツクスLH−20カラムクロマ
ト（メタノール充填）にて精製し、１−（２−ス
ルホエチル）−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−チオピ
リドン65mgを得た。
NMR（d4−MeOH）
δ、2.39（ｍ、2H）、3.08（ｔ、2H）、3.45（ｔ、
2H）、3.54（ｔ、2H）、4.79（ｔ、2H）、7.77（ｄ、
1H）、8.43（ｄ、1H）
参考例 ９
１−メチル−シクロペンタノ〔ｃ〕２−チオピ
リドン
(a) ５−メトキシカルボニル−シクロペンタノ
〔ｃ〕２−ピロン２ｇに濃アンモニア水20mlを
加え封管中100℃にて10時間加熱反応した。反
応液は濃縮後シリカゲルクロマトに付しクロロ
ホルム−メタノール（５：１）にて展開し、脱
炭酸ピロリドン体であるシクロペンタノ〔ｃ〕
２−ピリドン1.5ｇを得た。
(b) ついでシクロペンタノ〔ｃ〕２−ピリドン１
ｇをオキシ塩化リン10ml中にて100℃、1.5時間
の処理後、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル50
mlに溶解し、10％炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水にて洗浄後減圧濃縮し、２−クロロ−
３，４−シクロペンテノピリジン950mgを得た。
(c) かくして得られた２−クロロ−３，４−シク
ロペンテノピリジン750mgをヨウ化メチル８ml
に溶解し室温にて10時間放置すると沈澱で析出
した。上澄を除き、残渣を20％硫水化カリウム
水溶液５mlに溶解し室温にて１時間反応し、水
10mlにて希釈後、クロロホルム50mlにて抽出
し、濃縮乾固すると、１−メチル−シクロペン
タノ〔ｃ〕２−チオピリドン680mgを得た。
NMR（CDCl3）
δ、2.10（ｍ、2H）、2.96（ｔ、2H）、3.04（ｔ、
2H）、4.03（ｓ、3H）、6.60（ｄ、1H）、7.65（ｄ、
1H）
参考例 10
１−メチル−シクロペンタノ〔ｃ〕−２−チオ
ピリドン
(a) ６−クロロ−シクロペンタノ〔ｃ〕−２−ピ
リドン420mgをベンゼン30mlに溶解し10％Pd／
Ｃを加え、室温にて２気圧で２時間水素添加し
た。触媒を濾去し、溶媒を留去してシクロペン
タノ〔ｃ〕−２−ピリドンを定量的に得た。
(b) シクロペンタノ〔ｃ〕−２−ピリドン350mgを
ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、55％水素
化ナトリウムを150mg加えて室温で15分間撹拌
した。ついでヨウ化メチルを1.2ml加え、室温
で２時間反応させた。濃縮し、ジクロルメタン
を加え、溶解し、少量の水で水洗した。ジクロ
ルメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し
て１−メチル−シクロペンタノ〔ｃ〕−２−ピ
リドン330mgを得た。
(c) １−メチル−シクロペンタノ〔ｃ〕−２−ピ
リドン250mgと、五硫化リン355mgをよく混和し
140℃で２時間反応させた。得られた黒色固体
をジクロルメタンと1N苛性ゾーダ溶液に溶解
し、ジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタ
ン層を硫酸マグネシウムで乾燥後そのままカラ
ム用シリカゲル５ｇに通し、ジクロルメタンで
洗つた。溶媒を濃縮し、１−メチル−シクロペ
ンタノ〔ｃ〕２−チオピリドン150mgを得た。
本化合物のスペクトルデータは参考例９のそれ
と一致した。
実施例 １
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−カルボキシ
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム塩720mgを水６ml及びアセトニトリ
ル６mlに溶解し、これに、１−カルボキシメチル
−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−チオピリドン350mg
及びヨウ化ナトリウム2.25ｇを加え、反応液のPH
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、6.5−7.0に
調整し、70℃で８時間反応させる。反応終了後、
反応液を減圧下少量に濃縮し、これを、氷冷下、
アセトン70ml中に滴加し、生成する沈澱を濾取し
た。これを水に溶解し、HP−20カラムクロマト
にて精製（目的物15％アセトン水にて溶出）し、
目的物を含有するフラクシヨンを濃縮し、凍結乾
燥して、標記化合物560mgを得た。
NMR（D2O）
δ、2.16（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.03（ｔ、
2H）、3.48（ABq、2H）、3.86（ｓ、3H）、4.18
（ABq、2H）、4.81（ｓ、2H）、5.07（ｄ、1H）、
5.63（ｄ、1H）、6.83（ｓ、1H）、7.52（ｄ、1H）、
8.05（ｄ、1H）
実施例１において、１−カルボキシメチル−シ
クロペンタノ〔ｂ〕−４−チオピリドンにかえて、
各々の試薬〔Ｂ〕を用いる他は、同様の方法にて
処理することにより、実施例２〜実施例12の化合
物を得た。
実施例 ２
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−カルバモイ
ルメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート
〔Ｂ〕 １−カルバモイルメチル−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕４−チオピリドン
NMR（D2O）
δ、2.18（ｍ、2H）、2.88（ｔ、2H）、3.07（ｔ、
2H）、3.45（ABq、2H）、3.86（ｓ、3H）、4.19
（ABq、2H）、4.77（ｓ、2H）、5.04（ｄ、1H）、
5.65（ｄ、1H）、6.88（ｓ、1H）、7.52（ｄ、1H）、
8.08（ｄ、1H）
実施例 ３
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−シアノメチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート
〔Ｂ〕 １−シアノメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕４−チオピリドン
NMR（D2O）
δ、2.20（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.23（ｔ、
2H）、3.45（ABq、2H）、3.82（ｓ、3H）、4.18
（ABq、2H）、4.62（ｓ、2H）、5.03（ｄ、1H）、
5.61（ｄ、1H）、6.82（ｓ、1H）、7.58（ｄ、1H）、
8.21（ｄ、1H）
実施例 ４
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−ハイド
ロキシエチル）ピリジニウム−４−イル〕チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
〔Ｂ〕 １−（２−ハイドロキシエチル）−シクロ
ペンタノ〔ｂ〕−４−チオピリドン
NMR（D2O＋CD3OD）
δ、2.21（ｍ、2H）、2.91（ｔ、2H）、3.24（ｔ、
2H）、3.49（ABq、2H）、3.90（ｄ、3H）、4.29
（ABq、2H）、4.39（ｍ、2H）、5.06（ｄ、1H）、
5.66（ｄ、1H）、6.82（ｓ、1H）、7.69（ｄ、1H）、
8.12（ｄ、1H）
実施例 ５
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−ジメチ
ルアミノエチル）ピリジニウム−４−イル〕チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト
〔Ｂ〕 １−（２−ジメチルアミノエチル）シク
ロペンタノ〔ｂ〕−４−チオピリドン
NMR（D2O）
δ、2.26（ｍ、2H）、2.27（ｓ、6H）、2.75〜2.95
（ｍ、4H）、3.26（ｍ、2H）、3.56（ABq、2H）、
3.83（ｓ、3H）、4.30（ABq、2H）、4.41（ｍ、
2H）、5.14（ｄ、1H）、5.68（ｄ、1H）、6.87（ｓ、
1H）、7.64（ｄ、1H）、8.21（ｄ、1H）
実施例 ６
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−スルホ
エチル）ピリジニウム−４−イル〕チオメチル
−３−セフエム−４−カルボ酸ナトリウム塩
〔Ｂ〕 １−（２−スルホエチル）−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕−４−チオピリドン
NMR（D2O）
δ、2.19（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.24（ｔ、
2H）、3.36（ｔ、2H）、3.47（ABq、2H）、3.86
（ｓ、3H）、4.17（ABq、2H）、4.61（ｔ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.65（ｄ、1H）、6.87（ｓ、1H）、
7.51（ｄ、1H）、8.21（ｄ、1H）
実施例 ７
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−メチルチオ
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート
〔Ｂ〕 １−メチルオメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン
NMR（D2O）
δ、1.99（ｓ、3H）、2.16（ｍ、2H）、2.82（ｔ、
2H）、3.19（ｔ、2H）、3.43（ABq、2H）、3.81
（ｓ、3H）、4.17（ABq、2H）、5.00（ｄ、1H）、
5.25（ｓ、2H）、5.57（ｄ、1H）、6.79（ｓ、1H）、
7.53（ｄ、1H）、8.25（ｄ、1H）
実施例 ８
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−カルボ
キシエチル）ピリジニウム−４−イル〕チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩
〔Ｂ〕 １−（２−カルボキシエチル）−シクロペ
ンタノ〔ｂ〕４−チオピリドン
NMR（D2O）
δ、2.18（ｍ、2H）、2.86（ｔ、2H）、3.05（ｔ、
2H）、3.24（ｔ、2H）、3.48（ABq、2H）、3.85
（ｓ、3H）、4.16（ABq、2H）、4.68（ｔ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.64（ｄ、1H）、6.89（ｓ、1H）、
7.54（ｄ、1H）、8.19（ｄ、1H）
実施例 ９
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロヘキセノ−１−カルボキシ
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩
〔Ｂ〕 １−カルボキシメチル−シクロヘキサノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン
NMR（D2O）
δ、1.68（ｍ、2H）、1.75（ｍ、2H）、2.53（ｔ、
2H）、2.80（ｔ、2H）、3.46（ABq、2H）、3.86
（ｓ、3H）、4.14（ABq、2H）、4.77（ｓ、2H）、
5.05（ｄ、1H）、5.62（ｄ、1H）、6.84（ｓ、1H）、
7.51（ｄ、1H）、8.04（ｄ、1H）
実施例 10
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（３，４−シクロペンテノ−１−カルボキシ
メチルピリジニウム−２−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩
〔Ｂ〕 １−カルボキシメチル−シクロペンタノ
〔ｃ〕−２−チオピリドン
NMR（D2O）
δ、2.08（ｍ、2H）、2.95〜3.15（ｍ、4H）、3.55
（ABq、2H）、3.86（ｓ、3H）、4.06（ABq、2H）、
4.80（ｓ、2H）、5.06（ｄ、1H）、5.60（ｄ、1H）、
6.87（ｓ、1H）、7.65（ｄ、1H）、8.50（ｄ、1H）
実施例 11
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノピリジン−Ｎ−オ
キシド−４−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート
〔Ｂ〕 １−ヒドロキシ−シクロペンタノ〔ｂ〕
−４−チオピリドン
NMR（D2O）
δ、2.12（ｍ、2H）、2.86（ｍ、2H）、3.03（ｔ、
2H）、3.51（ABq、2H）、3.93（ｓ、3H）、4.32
（ABq、2H）、5.08（ｄ、1H）、5.67（ｄ、1H）、
6.91（ｓ、1H）、7.23（ｄ、1H）、7.91（ｄ、1H）
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム塩及び試薬〔Ｂ〕を用い、実施例１
と同様の方法により処理することにより、実施例
12〜14の化合物を得た。
実施例 11
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−カルボキシ
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩
〔Ｂ〕 １−カルボキシメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕４−チオピリドン
NMR（D2O）
δ、1.17（ｔ、3H）、2.16（ｍ、2H）、2.86（ｔ、
2H）、3.04（ｔ、2H）、3.47（ABq、2H）、4.13
（ｑ、2H）、4.18（ABq、2H）、4.80（ｓ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.65（ｄ、1H）、6.83（ｓ、1H）、
7.49（ｄ、1H）、8.05（ｄ、1H）
実施例 13
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−カルバモイ
ルメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート
〔Ｂ〕 １−カルバモイルメチル−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕４−チオピリドン
NMR（D2O）
δ、1.17（ｔ、3H）、2.18（ｍ、2H）、2.89（ｔ、
2H）、3.08（ｔ、2H）、3.45（ABq、2H）、4.13
（ｑ、2H）、4.19（ABq、2H）、4.77（ｓ、2H）、
5.04（ｄ、1H）、5.66（ｄ、1H）、6.88（ｓ、1H）、
7.49（ｄ、1H）、8.08（ｄ、1H）
実施例 14
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−スルホ
エチル）ピリジニウム−４−イル〕チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩
〔Ｂ〕 １−（２−スルホエチル）−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕−４−チオピリドン
NMR（D2O）
δ、1.17（ｔ、3H）、2.19（ｍ、2H）、2.85（ｔ、
2H）、3.24（ｔ、2H）、3.36（ｔ、2H）、3.47
（ABq、2H）、4.13（ｑ、2H）、4.17（ABq、2H）、
4.60（ｔ、2H）、5.05（ｄ、1H）、5.67（ｄ、1H）、
6.87（ｓ、1H）、7.48（ｄ、1H）、8.21（ｄ、1H）
実施例 15
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（２，３−シクロペンテノ−
１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム塩
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ナトリウム塩255mg及び１−
カルボキシメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−
チオピリドン110mgを実施例１と同様にして反応
させ、精製して標記化合物150mgを得た。
NMR（D2O）
δ、2.18（ｍ、2H）、2.87（ｔ、2H）、3.04（ｔ、
2H）、3.48（ABq、2H）、4.18（ABq、2H）、4.45
〜4.60（ｍ、2H）、4.70〜4.90（ｍ、2H）、4.80（ｓ、
2H）、5.06（ｄ、1H）、5.67（ｄ、1H）、6.90（ｓ、
1H）、7.49（ｄ、1H）、8.05（ｄ、1H）
実施例 16
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−（２，３−シクロペンテノ−１
−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩
シン−７−〔２−（アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−アセトキシ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩615mgを水1.5ml及びアセト
ニトリル3.0mlに溶解し、これに、ヨウ化ナトリ
ウム1.5ｇ及び１−カルボキシル−シクロペンタ
ノ−〔ｂ〕−４−チオピリドン182mgを加え、反応
液のPHを6.5〜7.0に維持しつつ、65℃で９時間反
応させた。反応終了後、減圧下で濃縮してアセト
ニトリルを除去したのち、アセトン20mlを加え
た。生成する沈澱を濾取し、アセトンでよく洗浄
後、これを少量の水に溶解し、HP−20クロマト
グラフイーにて精製し、目的物を含有するフラク
シヨンを濃縮し、凍結乾燥して標記化合物280mg
を得た。
NMR（D2O）
δ、2.16（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.03（ｔ、
2H）、3.48（ABq、2H）、4.18（ABq、2H）、4.41
（ｓ、2H）、4.81（ｓ、2H）、5.06（ｄ、1H）、5.62
（ｄ、1H）、6.82（ｓ、1H）、7.52（ｄ、1H）、8.05
（ｄ、1H）
実施例 17
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−〔２，３−シクロペンテノ−１
−（２−スルホエチル）ピリジニウム−４−イ
ル）〕チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ナトリウム塩
実施例16の１−カルボキシメチル−シクロペン
タノ−〔ｂ〕−４−チオピリドンに代え次の試薬
〔Ｂ〕を用いて同様な方法で処理すると標記の化
合物を得た。
〔Ｂ〕 １−（２−スルホエチル）−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕−４−チオピリドン
NMR（D2O）
δ、2.19（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.24（ｔ、
2H）、3.36（ｔ、2H）、3.47（ABq、2H）、4.17
（ABq、2H）、4.42（ｓ、2H）、4.61（ｔ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.64（ｄ、1H）、6.86（ｓ、1H）、
7.51（ｄ、1H）、8.21（ｄ、1H）
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシエトキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム及び試薬
〔Ｂ〕を用い、実施例16と同様の方法により処理
することにより、実施例18〜21の化合物を得た。
実施例 20
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシエト
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（２，３−シ
クロペンテノ−１−カルバモイルメチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ナトリウム塩
〔Ｂ〕 １−カルバモイルメチル−シクロペンタ
ノ〔ｂ〕−４−チオピリドン
δ、1.35（ｓ、3H）、1.36（ｓ、3H）、2.16（ｍ、
2H）、2.89（ｔ、2H）、3.09（ｔ、2H）、3.46
（ABq、2H）、4.19（ABq、2H）、4.78（ｓ、2H）、
5.05（ｄ、1H）、5.67（ｄ、1H）、6.87（ｓ、1H）、
7.52（ｄ、1H）、8.08（ｄ、1H）
実施例 19
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシエト
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（２，３−シ
クロペンテノ−１−カルボキシメチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ナトリウム塩
〔Ｂ〕 １−カルボキシメチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン
NMR（D2O）
δ、1.36（ｓ、3H）、1.37（ｓ、3H）、2.16（ｍ、
2H）、2.86（ｔ、2H）、3.04（ｔ、2H）、3.47
（ABq、2H）、4.18（ABq、2H）、4.81（ｓ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.64（ｄ、1H）、6.85（ｓ、1H）、
7.52（ｄ、1H）、8.05（ｄ、1H）
実施例 20
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（3DL−アミノ−３−カルボキシプ
ロピルオキシイミノ）アセトアミド〕−３（２，
３−シクロペンテノ−１−カルボキシメチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム塩
(a) DL−ホモセリン11.9ｇを水200mlに溶解し、
炭酸ナトリウム10ｇ及びジオキサン150mlを加
えた。これに、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
27.5ｇを含むジオキサン溶液50mlを、氷冷下、
１時間にわたつて滴加した。さらに、室温で２
時間反応させた。反応終了後、減圧下、ジオキ
サンを除去し、酢酸エチルで洗浄後、冷却下
5N塩酸でPH２に調整し、酢酸エチル400mlで２
回抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固し
て、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルDL−ホモセ
リン18.5ｇを得た。
得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニルDL−
ホモセリン６ｇを塩化メチレン100mlに溶解し、
これに、ジフエニルジアゾメタン６ｇを含む塩
化メチレン溶液50mlを１時間にわたつて滴加し
た。反応終了後、反応液を少量に濃縮し、石油
エーテルを加えた。生成する結晶を濾取し、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルDL−ホモセリンベ
ンズヒドリルエステル8.6ｇを得た。
(b) Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルDL−ホモセリ
ンベンズヒドリルエステル6.75ｇを乾燥テトラ
ヒドロフラン150ml中に溶解し、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド2.85ｇ及びトリフエニルホスフ
イン4.6ｇを加え、これに、アゾジカルボン酸
ジエチル2.75mlを加えアルゴン雰囲気下、室温
で３時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、エーテ
ル30mlに溶解した。
析出する結晶を濾取し、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｏ−フタルイミド−DL−ホモセリ
ンベンズヒドリルエステル７ｇを得た。
NMR（CDCl3）
δ、1.44（ｓ、9H）、2.33（ｍ、2H）、4.27（ｔ、
2H）、4.68（ｍ、1H）、5.79（ｄ、1H）、6.93（ｓ、
1H）、7.34（ｍ、10H）、7.81（ｍ、4H）
(c) Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−フタルイ
ミド−DL−ホモセリン−ベンズヒドリルエス
テル5.52ｇを乾燥ジクロルメタン100ml中に溶
解し、これに、抱水ヒドラジン0.51mlを加え、
氷冷下、１時間反応させた。更にヒドラジン
0.12mlを加え、同温で１時間反応させた。反応
終了後、不溶部を濾去し、濾液を水、アンモニ
ヤ水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下、濃縮乾固した。
残査をエーテル700mlに溶解し析出する結晶
を濾去し、濾液を濃縮し、更に析出する結晶を
濾去し、濾液を濃縮乾固して、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｏ−アミノ−DL−ホモセリン
ベンズヒドリルエステル3.88ｇを得た。
NMR（CDcl3）
δ、1.43（ｓ、9H）、2.08（ｍ、2H）、3.68（ｔ、
2H）、4.53（ｍ、1H）、5.27（ｍ、2H）、6.93（ｓ、
1H）、7.35（ｍ、10H）
(d) （２−クロロアセチルアミノ−チアゾール−
４−イル）グリオキシル酸1.71ｇをテトラヒド
ロフラン−水、１：２の混液30mlに溶解し、こ
れにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−アミノ
−DL−ホモセリンベンズヒドリルエステル
2.88ｇを含むテトラヒドロフラン溶液30mlを加
え、1N−苛性ソーダでPH5.1に調整し、室温で
６時間反応させる。反応終了後、反応液のPHを
6.5に調整し、減圧下濃縮し、テトラヒドロフ
ランを除去し、水100mlを加え、溶液のPHを８
に調整し、エーテル100mlで洗浄後、氷冷下、
2N塩酸でPHを２に調整し、酢酸エチル250mlで
抽出する。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残査をエー
テル100mlに溶解し、不溶部を濾去し、シン−
２−（２−クロロアセチルアミノ−チアゾール
−４−イル）−２−（3DL−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−ジフエニルメトキシカル
ボニル）プロピルオキシイミノ酢酸3.15ｇを得
た。
NMR（アセトンd6）
δ、1.48（ｓ、9H）、2.28（ｍ、2H）、4.30（ｔ、
2H）、4.57（ｍ、1H）、4.50（ｓ、2H）、6.88（ｓ、
1H）、7.36（ｍ、10H）、7.56（ｓ、1H）
(e) シン−２−（２−クロロアセチルアミノ−チ
アゾール−４−イル）−２−（3DL−３−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−ジフエニルメト
キシカルボニル）プロピルオキシイミノ酢酸
1.4ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに
溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール
300mg及びＮ，Ｎ−ジクロヘキシルカルボジイ
ミド465mgを加え、室温で１時間反応させた。
これに氷冷下、７−アミノ−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル985mgを加え、同温で５時間反
応させた。
反応終了後、不溶部を濾去し、ジクルメタン
150mlを加え希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル ５：２）に
て精製し、シン−７−〔２−（２−クロロアセチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（3DL−
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジフ
エニルメトキシカルボニル）プロピルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル1.35ｇを得た。
(f) これをアニソール12mlに溶解し、氷冷下トリ
フロロ酢酸12mlを加え、同温で1.5時間反応さ
せる。反応終了後、減圧下トリフルオロ酢酸を
除去し、残渣を−20℃〜−30℃に冷却したヘキ
サン150ml中にあけ、これにエーテル70mlを加
え、上澄を除去した。残査をエーテルで洗浄
し、沈澱物を濾取して、シン−７−〔２−（２−
クロロアセチルアミノ−チアゾール−４−イ
ル）−２−（3DL−３−アミノ−３−カルボキシ
プロピルオキシイミノ）アセトアミド−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸トリフルオロ酢酸塩750mgを得た。
これを水75mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でPH6.5に調整したのち、Ｎ−メチ
ル−ジチオカルバミン酸ナトリウム200mgを加
え、室温で３時間反応させた。反応終了後、酢
酸エチルで洗浄後、HP−20カラムクロマトグ
ラフイーにて精製し、目的物を含有するフラク
シヨンを濃縮し、凍結乾燥してシン−７−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（3DL−３−アミノ−３−カルボキシプロピル
オキシイミノ）アセトアミド−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
490mgを得た。
NMR（D2O）
δ、2.06（ｓ、3H）、2.09（ｍ、2H）、3.51
（ABq、2H）、4.09（ｍ、1H）、4.58（ｍ、2H）、
4.77（ABq、2H）、5.20（ｄ、1H）、5.79（ｄ、
1H）、7.06（ｓ、1H）
(g) (f)の化合物540mgを水５ml及びアセトニトリ
ル５mlに溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム
1.5ｇ及び１−カルボキシメチル−シクロペン
タノ〔ｂ〕−４−チオピリドン310mgを加え、反
応液のPHを6.5〜7.0に調整しつつ、65℃で４時
間反応させた。
反応終了後、減圧下濃縮してアセトニトリル
を除去したのち、アセトン50mlを加え、生成す
る沈澱を濾取し、アセトンでよく洗浄後これを
少量の水に溶解し、HP−20クロマトグラフイ
ーにて精製し、目的物を含有するフラクシヨン
を濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物230mgを
得た。
NMR（D2O）
δ、2.10（ｍ、2H）、2.16（ｍ、2H）、2.85（ｔ、
2H）、3.03（ｔ、2H）、3.48（ABq、2H）、3.90
（ｍ、1H）、4.19（ABq、2H）、4.45（ｍ、2H）、
4.81（ｓ、2H）、5.03（ｄ、1H）、5.61（ｄ、1H）、
6.87（ｄ、1H）、7.52（ｄ、1H）、8.05（ｄ、1H）
実施例 21
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキ
シエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（２，
３−シクロペンテノ−１−カルバモイルメチル
ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート
(a) Ｄ−サイクロセリン２ｇを50％濃塩酸11mlに
溶解し、60℃で３時間酸加水分解した。反応終
了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸し
たのち、１晩減圧下に乾燥して、β−アミノキ
シ−Ｄ−アラニン２塩酸塩を得る。これをエタ
ノール100mlに溶解し、５〜10℃下、ジフエニ
ルジアゾメタン9.5ｇを含むエタノール溶液80
mlを2.5時間で滴加した。反応終了後、反応液
を少量に濃縮し、これにエーテル60ml及びヘキ
サン80mlを加える。上澄を除去した。残査をエ
タノール・エーテルより結晶し、β−アミノキ
シ−Ｄ−アラニンベンズヒドリルエステル２塩
酸塩5.5ｇを得た。
(b) （２−クロロアセチルアミノチアゾール−４
−イル）グリオキシル酸1.86ｇをテトラヒドロ
フラン：水が２：１の混合液75mlに溶解し、氷
冷下、(a)で得られたβ−アミノキシ−Ｄ−アラ
ニンベンズヒドリルエステル２塩酸塩2.96ｇを
加え、反応液のPHを飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で５に調整し、室温で３時間反応させた。
次いで、反応液のPHを8.5にし、生成してくる
結晶を溶解し、これにジ−ｔ−ブチル−ジカー
ボネート2.15ｇを含有するテトラヒドロフラン
溶液20mlを加え、室温で4.5時間反応させた。
反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを
除去し、冷却下、5N塩酸で、PH２とし、酢酸
エチル200mlで２回抽出し、酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮乾固した。これを酢酸エチル
−石油エーテルより結晶化し、シン−２−（２
−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（2D−２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−ジフエニルメトキシカルボニル）
エトキシイミノ酢酸3.6ｇを得た。
(c) シン−２−（２−クロロアセチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（2D−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−ジフエニルメトキ
シカルボニル）エトキシイミノ酢酸2.5ｇ及び
７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
1.75ｇより実施例20−(e)、(f)と同様に処理し、
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキ
シエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−アセ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート970mgを得た。
NMR（D2O）
δ、2.06（ｓ、3H）、3.51（ABq、2H）、4.12
（dd、1H）、4.60（ｍ、2H）、4.77（ABq、2H）、
5.19（ｄ、1H）、5.79（ｄ、1H）、7.05（ｓ、1H）
このうち、260mgを水1.5ml及びアセトニトリ
ル1.5mlに溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム
750mgと１−カルベモイルメチル−シクロペン
タノ〔ｂ〕４−チオピリドン150mgを加え、反
応液のPHを6.5〜7.0に維持しつつ、65℃で４時
間反応させる。反応終了後、実施例20−(g)と同
様に処理し、標記化合物95mgを得た。
NMR（D2O）
δ、2.18（ｍ、2H）、2.88（ｔ、2H）、3.08（ｔ、
2H）、3.46（ABq、2H）、3.87（ｍ、1H）、4.16
（ABq、2H）、4.42（ｍ、2H）、4.74（ｓ、2H）、
5.06（ｄ、1H）、5.63（ｄ、1H）、6.86（Ｓ、1H）、
7.51（ｄ、1H）、8.06（ｄ、1H）
実施例 22
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトミド〕−３−
（２，３−シクロペンテノ−１−カルバモイル
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート
シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸400mgをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド４mlに溶解し、これに、Ｎ−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール270mg及びＮ，Ｎ−
ジシクロヘキシルカルボジイミド415mgを加え、
室温で１時間反応させた。
一方、７−アミノ−３−（２，３−シクロペン
テノ−１−カルバモイルメチルピリジニウム−４
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート820mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５mlに懸濁し、これに氷冷下、トリエチルアミ
ン0.45mlを加えた。次いで先の反応液を加え、５
℃で１晩反応させた。
反応終了後、不溶部を濾去したのち、エーテル
を加え、生成する沈澱を濾取し、酢酸エチルで洗
浄した。
これを、少量の水に溶解し、PHを6.5〜7.0に調
整して、HP−20カラムクロマトグラフイーにて
精製し、目的物を含有するフラクシヨンを濃縮
し、凍結乾燥して、標記化合物を得た。本化合物
のスペクトルデータは実施例２のそれと一致し
た。
実施例 23
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２｛（２−アミノチアゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（２，３
−シクロペンテノ−１−カルボキシメチルピリ
ジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ナトリウム塩
シン−７−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−｛（２−アミノチアゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリ
ウム塩575mgを水２ml及びアセトニトリル２mlに
溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム1.5ｇ及び１
−カルボキシメチル−シクロペンタノ−〔ｂ〕４
−チオピリドン182mgを加え、反応液のPHを6.5〜
7.0に維持しつつ65℃〜70℃で約５時間反応させ
る。反応終了後、懸濁した反応液に冷却下、アセ
トンを加え、上澄を除去する。残渣をよくアセト
ンで洗浄後、沈澱物を濾取し、水に懸濁し、PH
1.5にて溶解し、HP−20カラムクロマトグラフイ
ーにて精製する。目的物を含有するフラクシヨン
を濃縮し、凍結乾燥して標記化合物280mgを得る。
NMR（D2O）
δ、2.12（ｍ、2H）、2.80（ｔ、2H）、3.02（ｔ、
2H）、3.41（ABq、2H）、4.14（ABq、2H）、4.77
（ｍ、2H）、4.90（ｓ、2H）、5.01（ｄ、1H）、5.60
（ｄ、1H）、6.61（ｓ、1H）、6.78（ｓ、1H）7.48
（ｄ、1H）、8.01（ｄ、1H）
実施例 24
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２｛（イミダゾール−４−イル）メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−（２，３−シク
ロペンテノ−１−カルボキシメチルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウム塩
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−アセトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩
270mgを水１ml、アセトニトリル１mlの混液に溶
解し、これに、ヨウ化ナトリウム560mg及び１−
カルボキシメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕４−チ
オピリドン100mgを加え、反応液のPHを25％リン
酸水溶液で6.8に調整し、65℃で５時間反応させ
る。
反応終了後、反応液をアセトン50ml中に加え、
生成する沈澱物を濾取し、これをダイヤイオン
HP−20カラムクロマトグラフイーにて精製（30
％アセトン水にて溶出）し、目的物を含有するフ
ラクシヨンを濃縮し、凍結乾燥して標記化合物60
mgを得る。
NMR（D2O）
δ、2.14（ｍ、2H）、2.85（ｔ、2H）、3.00（ｔ、
2H）、3.42（ABq、2H）、4.19（ABq、2H）、4.80
（ｓ、2H）、5.01（ｄ、1H）、5.05（ｓ、2H）、5.60
（ｄ、1H）、6.91（ｓ、1H）、7.12（ｓ、1H）7.51
（ｄ、1H）、7.63（ｓ、1H）、8.02（ｄ、1H）
実施例 25
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（カルバモイルメトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（２，３−シクロペンテノ−
１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム塩
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（カルバモイルメトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸ナト
リウム塩520mgを水2.4ml及びアセトニトリル1.2
mlに溶解し、これにヨウ化ナトリウム1.5ｇ及び
１−カルボキシメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕４
−チオピリドン228mgを加え、反応液をPH6.5〜
7.0に維持しつつ、65〜70℃で４時間反応させる。
反応終了後、実施例１と同様に処理する。生成す
る沈澱物を少量の水に溶解し、HP−20カラムク
ロマトグラフイーにて精製（５％アセトン水にて
溶出）し、目的物を含有するフラクシヨンを濃縮
し、凍結乾燥して標記化合物250mgを得る。
NMR（D2O）
δ、2.19（ｍ、2H）、2.88（ｔ、2H）、3.05（ｔ、
2H）、3.49（ABq、2H）、4.19（ABq、2H）、4.60
（ｓ、2H）、4.81（ｓ、2H）、5.07（ｄ、1H）、5.70
（ｄ、1H）、6.99（ｓ、1H）、7.49（ｄ、1H）8.06
（ｄ、1H）
Reference example 1 1-carboxymethyl-cyclopentano [b]
-4-thiopyridone (a) cyclopentano[b]-4-pyrone (5.5g)
Mix with concentrated ammonia (50ml) and heat at 100℃ in a sealed tube.
The mixture was heated for 3 hours. After cooling, the crystals were collected by filtration, washed with a small amount of water, and after drying, cyclopentano [b]
5.23 g (95%) of -4-pyridone was obtained. Next, phosphorus oxychloride (7 ml) was added to this cyclopentano[b]-4-pyridone (6.3 g),
It was heated at 135°C for an hour. After cooling, the reaction product was dissolved in 10% hydrochloric acid (60 ml) and washed with diethyl ether (60 ml). The ether layer was extracted with 10% hydrochloric acid (30 ml), the aqueous layers were combined, and the mixture was made alkaline with 20% caustic soda. Extraction was performed with ethyl ether (150 ml x 3), and after dehydration over magnesium sulfate, the ether was distilled off to obtain 6.25 g (90%) of 4-chloro-cyclopentano[b]-pyridine. (b) 4-chloro-cyclopentano[b]-pyridine (1.2 g) and ethyl bromoacetate (1.2 ml) were mixed and stirred at 60°C for 1 hour. The solidified reaction solution was made into a slurry with ether, and the crystals were collected by filtration to obtain 2.27 g (92%) of 1-ethoxycarbonylmethyl-4-chloro-cyclopentano[b]-pyridinium bromide. NMR (D 2 O) δ, 1.28 (t, 3H), 2.15-2.62 (m, 2H), 3.05
~3.55 (m, 4H), 4.32 (q, 2H), 5.43 (s,
2H), 7.90 (d, H), 8.47 (d, 1H) This 1-ethoxycarbonylmethyl-4-chloro-cyclopentano[b]hyridinium bromide salt (1.6 g) was added to a KSH solution (caustic potassium 1.8 g).
(prepared by introducing hydrogen sulfide gas into a solution of phenolphthalein in 25 ml of water until the red color of phenolphthalein faded) was added under ice cooling. After stirring for 15 minutes at room temperature, the resulting crystals were collected by filtration, and after drying, 1.03 g (87%) of 1-ethoxycarbonylmethyl-cyclopentano[b]-4-thiopyridone was obtained. NMR ( CDCl3 ) 1.26 (t, 3H), 1.8-2.3 (m, 2H), 2.8-3.3
(m, 4H), 4.28 (q, 2H), 4.65 (s, 2H),
7.05 (d, 1H), 7.24 (d, 1H) (C) 1-ethoxycarbonylmethyl-cyclopentano[b]-4-thiopyridone, (712 mg)
Dissolve in 4ml of DMF, add 4ml of 1N caustic soda,
The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding 10 ml of water and acidifying with 1N hydrochloric acid, the mixture was concentrated and the crystals were collected by filtration.
Further crystals were filtered from the mother liquor, and after drying, 505 mg (80%) of 1-carboxymethyl-cyclopentano[b]-4-thiopyridone was obtained. NMR (CD 3 OD) δ, 1.95-2.4 (m, 2H), 2.8-3.3 (m, 4H),
4.90 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.56 (d, 1H) Reference example 2 1-Carbamoylmethyl-cyclopentano[b]-4-thiopyridone 1-ethoxycarbonylmethyl-cyclopentano[b]-4-thiopyridone Suspend 240 mg in 2 ml of concentrated ammonia water and react for 1 hour under ice cooling. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 200 mg of 1-carbamoylmethyl-cyclopentano[b]-4-thiopyridone. NMR ( d6 -DMSO) δ, 2.03 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.92 (t,
2H), 4.68 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.26 (d,
1H) Compounds of Reference Examples 3 and 4 were obtained by treating in the same manner as in Reference Example 1(b), using reagent [A] instead of ethyl bromoacetate. Reference example 3 1-cyanomethyl-cyclopentano[b]4-
Thiopyridone [A] Bromoacetonitrile NMR (CDCl 3 + CD 3 OD) δ, 2.22 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 3.18 (t,
2H), 3.85 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.40 (d,
1H) Reference example 4 1-methylthiomethyl-cyclopentano [b]
4-Thiopyridone [A] Chlormethylmethylsulfide NMR ( CDCl3 ) δ, 2.15 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 3.04 (t,
2H), 3.09 (t, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.14 (d,
1H), 7.34 (d, 1H) Reference example 5 1-(2-hydroxyethyl)-cyclopentano[b]-4-thiopyridone (a) 927 mg of 4-chloro-cyclopentano[b]-pyridine and 0.6 ml of 2-bromoethanol mix,
The mixture was stirred at 50°C for 30 minutes and then at 80°C for 1 hour. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in water and washed with ether. The ether layers were combined and extracted with a small amount of water. The aqueous layers were combined and concentrated to dryness. The residue was subjected to column chromatography on silica gel (40 g) and eluted with chloroform:methanol (2:1). A fraction containing 1-(2-hydroxyethyl)-4-chloro-cyclopentano[b]-4-pyridinium bromide was collected, and after distilling off the solvent, it was crystallized from acetone to give 536 mg (32%).
was obtained as a crystal. NMR ( D2O ) δ, 2.15-2.65 (m, 2H), 3.1-3.7 (m, 4H),
3.9-4.21 (m, 2H), 4.5-4.8 (m, 2H), 7.82
(d, 1H), 8.46 (d, 2H) (b) 1-(2-hydroxyethyl)-4-chloro-
520 mg of cyclopentano[b]-4-pyridinium bromide was added to a KSH solution (0.66 g of caustic potassium was added to water).
(Prepared by introducing hydrogen sulfide gas into a solution of 10 ml of phenolphthalein until it discolored) was stirred at room temperature for 2 hours. After adding sodium chloride after the reaction, the mixture was extracted 10 times with dichloromethane, dehydrated with magnesium sulfate, and dichloromethane was distilled off. The residue was crystallized from acetone-ether, collected by filtration, and dried.
279 mg (77%) of -(2-hydroxyethyl)-cyclopentano[b]-4-thiopyridone was obtained. NMR (D 2 O + CD 3 OD) δ, 1.88-2.35 (m, 2H), 2.67-3.2 (m, 4H),
3.83 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 7.28 (d, 1H),
7.59 (d, 1H) Reference example 6 1-(2-dimethylaminoethyl)-cyclopentano[b]-4-thiopyridone (a) Cyclopentano[b]-4-thiopyridone 680
mg and N,N-dimethylethylenediamine (1 ml) were mixed, heated and stirred at 120°C for 7 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was converted to silica gel (40°C).
g) was subjected to column chromatography. The desired product was obtained by elution with chloroform:methanol (3:1). This product crystallized when left at room temperature. Add ethyl ether and collect by filtration as a slurry.
654 mg of 1-(2-dimethylaminoethyl)-cyclopentano[b]-4-pyridone was obtained. NMR ( CDCl3 ) δ, 2.20 (s, 6H), 1.95-2.30 (m, 2H), 2.54
(t, 2H), 2.7-3.2 (m, 4H), 3.81 (t, 2H),
6.26 (d, 1H), 7.24 (d, 1H) (b) 515 mg of 1-(2-dimethylaminoethyl)cyclopentano[b]-4-pyridone and phosphorus pentasulfide
555 mg was mixed well and heated at 140°C for 20 minutes. After cooling, the mixture was made alkaline by adding water and 1N caustic soda, crushed well, and extracted four times with chloroform. After washing with saline and dehydrating with magnesium sulfate, chloroform was distilled off. The resulting crystals were slurried with ethyl acetate and collected by filtration.
331 mg (60%) of -(2-dimethylaminoethyl)-cyclopentano[b]-4-thiopyridone was obtained. NMR ( CDCl3 ) δ, 2.22 (s, 6H), 1.95-2.3 (m, 2H), 2.60
(t, 2H), 2.85-2.25 (m, 4H), 3.92 (t,
2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (d, 1H) Reference example 7 1-Hydroxy-cyclopentano[b]-4-
Thiopyridone (a) 920 mg of 4-chloro-cyclopentano[b]-pyridine is dissolved in 4 ml of acetic acid and heated to 90°C.
Add 30% hydrogen peroxide to this and stir for 4 hours. 4 ml of water was added to dilute the mixture, and an aqueous sodium thiosulfate solution was added until the iodopotash starch paper no longer appeared blue. After concentrating this reaction solution, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine were added, and the mixture was extracted three times with chloroform. After dehydration with magnesium sulfate, chloroform is distilled off. The resulting crystals were slurried with ethyl ether and collected by filtration.
After drying, 4-chloro-cyclopentano[b]-
700 mg (67%) of pyridine-N-oxide was obtained. NMR ( CDCl3 ) δ, 1.95-2.45 (m, 2H), 2.90-3.45 (m,
4H), 7.10 (d, 1H), 8.10 (d, 1H) (b) 340 mg of 4-chloro-cyclopentano[b]-pyridine-N-oxide was added to a KSH solution (caustic potassium).
(Prepared by blowing hydrogen sulfide gas into an aqueous solution of 717 mg of phenolphthalein dissolved in 10 ml of water until the red color of phenolphthalein fades) and heated at 100°C in a sealed tube overnight. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, 10 ml of water was added, and the mixture was made acidic with concentrated hydrochloric acid. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to obtain 229 mg (32%) of 1-hydroxy-cyclopentano[b]-4-thiopyridone. NMR (CDCl 3 + CD 3 OD) δ, 2.1-2.45 (m, 2H), 2.9-3.4 (m, 4H),
7.28 (d, 1H), 7.73 (d, 1H) Reference example 8 1-(2-sulfoethyl)-cyclopentano[b]-4-thiopyridone 4-chloro-2,3-cyclopentenopyridine
765 mg and 470 mg of 2-bromoethanesulfonic acid in 80
The reaction was carried out at ℃ for 2 hours. After the reaction, dichloromethane and water were added, the pH of the aqueous layer was adjusted to 8 with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the aqueous layer was separated, washed with dichloromethane, and the pH was adjusted to 8.
was concentrated to dryness under reduced pressure. This was dissolved in methanol and purified using Sephadex LH-20 column chromatography (filled with methanol).
110 mg of (2-sulfoethyl)-3-chloro-cyclopentenopyridinium was obtained. This was dissolved in 2 ml of water, the pH was adjusted to 7 with 1N sodium hydroxide solution, and 1 ml of 20% potassium sulfur hydride aqueous solution was added under ice cooling. After the reaction was completed, the pH of the reaction solution was adjusted to 1.5 with 5N hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure,
Dry and harden. This was dissolved in methanol, the insoluble portion was filtered off, and purified by Sephadex LH-20 column chromatography (filled with methanol) to obtain 65 mg of 1-(2-sulfoethyl)-cyclopentano[b]-4-thiopyridone. NMR ( d4 -MeOH) δ, 2.39 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.45 (t,
2H), 3.54 (t, 2H), 4.79 (t, 2H), 7.77 (d,
1H), 8.43 (d, 1H) Reference example 9 1-Methyl-cyclopentano[c]2-thiopyridone (a) Add 20ml of concentrated ammonia water to 2g of 5-methoxycarbonyl-cyclopentano[c]2-pyrone and add 100ml of concentrated aqueous ammonia in a sealed tube. The reaction was heated at ℃ for 10 hours. After concentration, the reaction solution was subjected to silica gel chromatography and developed with chloroform-methanol (5:1) to obtain cyclopentano[c], which is a decarboxylated pyrrolidone.
1.5 g of 2-pyridone was obtained. (b) Then cyclopentano[c]2-pyridone 1
g was treated in 10 ml of phosphorus oxychloride at 100°C for 1.5 hours, and then concentrated to dryness. 50% of the residue in ethyl acetate
ml, washed with 10% sodium bicarbonate water and saturated saline, concentrated under reduced pressure, and 2-chloro-
950 mg of 3,4-cyclopentenopyridine was obtained. (c) 750 mg of 2-chloro-3,4-cyclopentenopyridine thus obtained was mixed with 8 ml of methyl iodide.
When the solution was dissolved in water and left at room temperature for 10 hours, a precipitate was formed. After removing the supernatant, the residue was dissolved in 5 ml of 20% potassium sulfate aqueous solution and reacted at room temperature for 1 hour.
After diluting with 10 ml, extracting with 50 ml of chloroform and concentrating to dryness, 680 mg of 1-methyl-cyclopentano[c]2-thiopyridone was obtained. NMR (CDCl 3 ) δ, 2.10 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.04 (t,
2H), 4.03 (s, 3H), 6.60 (d, 1H), 7.65 (d,
1H) Reference example 10 1-Methyl-cyclopentano[c]-2-thiopyridone (a) Dissolve 420 mg of 6-chloro-cyclopentano[c]-2-pyridone in 30 ml of benzene and add 10% Pd/
C was added, and hydrogenation was carried out at room temperature and 2 atm for 2 hours. The catalyst was filtered off and the solvent was distilled off to quantitatively obtain cyclopentano[c]-2-pyridone. (b) 350 mg of cyclopentano[c]-2-pyridone was dissolved in 5 ml of dimethylformamide, 150 mg of 55% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Then, 1.2 ml of methyl iodide was added, and the mixture was allowed to react at room temperature for 2 hours. Concentrate, add dichloromethane to dissolve, and wash with a small amount of water. The dichloromethane layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain 330 mg of 1-methyl-cyclopentano[c]-2-pyridone. (c) Thoroughly mix 250 mg of 1-methyl-cyclopentano[c]-2-pyridone and 355 mg of phosphorus pentasulfide.
The reaction was carried out at 140°C for 2 hours. The resulting black solid was dissolved in dichloromethane and 1N caustic Zoda solution and extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was dried over magnesium sulfate, passed through 5 g of silica gel for columns, and washed with dichloromethane. The solvent was concentrated to obtain 150 mg of 1-methyl-cyclopentano[c]2-thiopyridone.
The spectral data of this compound matched that of Reference Example 9. Example 1 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3
-(2,3-cyclopenteno-1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-
3-Cefem-4-carboxylic acid sodium salt Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3-
Dissolve 720 mg of acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt in 6 ml of water and 6 ml of acetonitrile, and add 350 mg of 1-carboxymethyl-cyclopentano[b]-4-thiopyridone to this solution.
Add 2.25g of sodium iodide and adjust the pH of the reaction solution.
Adjust to 6.5-7.0 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and react at 70°C for 8 hours. After the reaction is complete,
The reaction solution was concentrated to a small amount under reduced pressure, and this was poured under ice-cooling.
The mixture was added dropwise to 70 ml of acetone, and the resulting precipitate was collected by filtration. This was dissolved in water and purified using HP-20 column chromatography (eluted with target substance 15% acetone water).
The fraction containing the target product was concentrated and lyophilized to obtain 560 mg of the title compound. NMR (D 2 O) δ, 2.16 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.03 (t,
2H), 3.48 (ABq, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.18
(ABq, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.07 (d, 1H),
5.63 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.52 (d, 1H),
8.05 (d, 1H) In Example 1, instead of 1-carboxymethyl-cyclopentano[b]-4-thiopyridone,
Compounds of Examples 2 to 12 were obtained by treating in the same manner except that each reagent [B] was used. Example 2 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3
-(2,3-cyclopenteno-1-carbamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate [B] 1-carbamoylmethyl-cyclopentano [b] 4-thiopyridone NMR (D 2 O) δ , 2.18 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.07 (t,
2H), 3.45 (ABq, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.19
(ABq, 2H), 4.77 (s, 2H), 5.04 (d, 1H),
5.65 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.52 (d, 1H),
8.08 (d, 1H) Example 3 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3
-(2,3-cyclopenteno-1-cyanomethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-3-
Cefem-4-carboxylate [B] 1-cyanomethyl-cyclopentano [b] 4-thiopyridone NMR (D 2 O) δ, 2.20 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.23 (t,
2H), 3.45 (ABq, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.18
(ABq, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.03 (d, 1H),
5.61 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.58 (d, 1H),
8.21 (d, 1H) Example 4 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3
-[2,3-cyclopenteno-1-(2-hydroxyethyl)pyridinium-4-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate [B] 1-(2-hydroxyethyl)-cyclopentano[b]-4 -Thiopyridone NMR (D 2 O + CD 3 OD) δ, 2.21 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.24 (t,
2H), 3.49 (ABq, 2H), 3.90 (d, 3H), 4.29
(ABq, 2H), 4.39 (m, 2H), 5.06 (d, 1H),
5.66 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.69 (d, 1H),
8.12(d, 1H) Example 5 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3
-[2,3-cyclopenteno-1-(2-dimethylaminoethyl)pyridinium-4-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate [B] 1-(2-dimethylaminoethyl)cyclopentano[b]- 4-Thiopyridone NMR ( D2O ) δ, 2.26 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.75-2.95
(m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.56 (ABq, 2H),
3.83 (s, 3H), 4.30 (ABq, 2H), 4.41 (m,
2H), 5.14 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 6.87 (s,
1H), 7.64 (d, 1H), 8.21 (d, 1H) Example 6 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3
-[2,3-Cyclopenteno-1-(2-sulfoethyl)pyridinium-4-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt [B] 1-(2-sulfoethyl)-cyclopentano[b]-4 -Thiopyridone NMR (D 2 O) δ, 2.19 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.24 (t,
2H), 3.36 (t, 2H), 3.47 (ABq, 2H), 3.86
(s, 3H), 4.17 (ABq, 2H), 4.61 (t, 2H),
5.06 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.87 (s, 1H),
7.51 (d, 1H), 8.21 (d, 1H) Example 7 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3
-(2,3-cyclopenteno-1-methylthiomethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-
3-cephem-4-carboxylate [B] 1-methylomethyl-cyclopentano[b]-4-thiopyridone NMR (D 2 O) δ, 1.99 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.82 (t,
2H), 3.19 (t, 2H), 3.43 (ABq, 2H), 3.81
(s, 3H), 4.17 (ABq, 2H), 5.00 (d, 1H),
5.25 (s, 2H), 5.57 (d, 1H), 6.79 (s, 1H),
7.53 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) Example 8 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3
-[2,3-cyclopenteno-1-(2-carboxyethyl)pyridinium-4-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt [B] 1-(2-carboxyethyl)-cyclopentano [b] 4-thiopyridone NMR (D 2 O) δ, 2.18 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.05 (t,
2H), 3.24 (t, 2H), 3.48 (ABq, 2H), 3.85
(s, 3H), 4.16 (ABq, 2H), 4.68 (t, 2H),
5.06 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 6.89 (s, 1H),
7.54 (d, 1H), 8.19 (d, 1H) Example 9 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3
-(2,3-cyclohexeno-1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-
3-Cefem-4-carboxylic acid sodium salt [B] 1-carboxymethyl-cyclohexano[b]-4-thiopyridone NMR (D 2 O) δ, 1.68 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.53 (t,
2H), 2.80 (t, 2H), 3.46 (ABq, 2H), 3.86
(s, 3H), 4.14 (ABq, 2H), 4.77 (s, 2H),
5.05 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 6.84 (s, 1H),
7.51 (d, 1H), 8.04 (d, 1H) Example 10 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3
-(3,4-cyclopenteno-1-carboxymethylpyridinium-2-yl)thiomethyl-
3-Cefem-4-carboxylic acid sodium salt [B] 1-carboxymethyl-cyclopentano[c]-2-thiopyridone NMR ( D2O ) δ, 2.08 (m, 2H), 2.95-3.15 (m, 4H), 3.55
(ABq, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.06 (ABq, 2H),
4.80 (s, 2H), 5.06 (d, 1H), 5.60 (d, 1H),
6.87 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.50 (d, 1H) Example 11 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-methoxyiminoacetamide]-3
-(2,3-Cyclopentenopyridin-N-oxide-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate [B] 1-Hydroxy-cyclopentano [b]
-4-thiopyridone NMR (D 2 O) δ, 2.12 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.03 (t,
2H), 3.51 (ABq, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.32
(ABq, 2H), 5.08 (d, 1H), 5.67 (d, 1H),
6.91 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.91 (d, 1H) Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-ethoxyiminoacetamide]-3-
Example 1 using acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt and reagent [B]
By processing in the same manner as in Example
Compounds 12-14 were obtained. Example 11 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-ethoxyiminoacetamide]-3
-(2,3-cyclopenteno-1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-
3-Cefem-4-carboxylic acid sodium salt [B] 1-carboxymethyl-cyclopentano [b] 4-thiopyridone NMR (D 2 O) δ, 1.17 (t, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.86 (t ,
2H), 3.04 (t, 2H), 3.47 (ABq, 2H), 4.13
(q, 2H), 4.18 (ABq, 2H), 4.80 (s, 2H),
5.06 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.83 (s, 1H),
7.49 (d, 1H), 8.05 (d, 1H) Example 13 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-ethoxyiminoacetamide]-3
-(2,3-cyclopenteno-1-carbamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate [B] 1-carbamoylmethyl-cyclopentano [b] 4-thiopyridone NMR (D 2 O) δ , 1.17 (t, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.89 (t,
2H), 3.08 (t, 2H), 3.45 (ABq, 2H), 4.13
(q, 2H), 4.19 (ABq, 2H), 4.77 (s, 2H),
5.04 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 6.88 (s, 1H),
7.49 (d, 1H), 8.08 (d, 1H) Example 14 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-ethoxyiminoacetamide]-3
-[2,3-cyclopenteno-1-(2-sulfoethyl)pyridinium-4-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt [B] 1-(2-sulfoethyl)-cyclopentano[b]-4 -Thiopyridone NMR (D 2 O) δ, 1.17 (t, 3H), 2.19 (m, 2H), 2.85 (t,
2H), 3.24 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.47
(ABq, 2H), 4.13 (q, 2H), 4.17 (ABq, 2H),
4.60 (t, 2H), 5.05 (d, 1H), 5.67 (d, 1H),
6.87 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.21 (d, 1H) Example 15 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-(2-fluoroethoxyimino)acetamide]-3-(2,3-cyclopenteno-
1-Carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-(2-fluoroethoxyimino)acetamide]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt 255 mg and 1-
Carboxymethyl-cyclopentano[b]-4-
110 mg of thiopyridone was reacted and purified in the same manner as in Example 1 to obtain 150 mg of the title compound. NMR (D 2 O) δ, 2.18 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.04 (t,
2H), 3.48 (ABq, 2H), 4.18 (ABq, 2H), 4.45
~4.60 (m, 2H), 4.70 ~ 4.90 (m, 2H), 4.80 (s,
2H), 5.06 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 6.90 (s,
1H), 7.49 (d, 1H), 8.05 (d, 1H) Example 16 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamide]-3-(2,3-cyclopenteno-1
-carboxymethylpyridinium-4-yl)
Thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt Syn-7-[2-(aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamide]-3-acetoxy-3-cephem-4-carboxylic acid Dissolve 615 mg of sodium salt in 1.5 ml of water and 3.0 ml of acetonitrile, add 1.5 g of sodium iodide and 182 mg of 1-carboxyl-cyclopentano-[b]-4-thiopyridone, and adjust the pH of the reaction solution to 6.5 to 7.0. The reaction was continued at 65°C for 9 hours. After the reaction was completed, the mixture was concentrated under reduced pressure to remove acetonitrile, and then 20 ml of acetone was added. The resulting precipitate was collected by filtration, thoroughly washed with acetone, dissolved in a small amount of water, purified by HP-20 chromatography, and the fraction containing the target product was concentrated and lyophilized to obtain the title compound. 280mg
I got it. NMR (D 2 O) δ, 2.16 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.03 (t,
2H), 3.48 (ABq, 2H), 4.18 (ABq, 2H), 4.41
(s, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.06 (d, 1H), 5.62
(d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.05
(d, 1H) Example 17 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetamide]-3-[2,3-cyclopenteno-1
-(2-sulfoethyl)pyridinium-4-yl)]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt The following reagent [B] was used in place of 1-carboxymethyl-cyclopentano-[b]-4-thiopyridone in Example 16. ] to give the title compound. [B] 1-(2-sulfoethyl)-cyclopentano[b]-4-thiopyridone NMR (D 2 O) δ, 2.19 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.24 (t,
2H), 3.36 (t, 2H), 3.47 (ABq, 2H), 4.17
(ABq, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.61 (t, 2H),
5.06 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 6.86 (s, 1H),
7.51 (d, 1H), 8.21 (d, 1H) Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-(1-methyl-1-carboxyethoxyimino)acetamide]-3-acetoxy-3
Compounds of Examples 18 to 21 were obtained by treating in the same manner as in Example 16 using sodium -cephem-4-carboxylate and reagent [B]. Example 20 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-(1-methyl-1-carboxyethoxyimino)acetamide]-3-(2,3-cyclopenteno-1-carbamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt [B] 1-Carbamoylmethyl-cyclopentano[b]-4-thiopyridone δ, 1.35 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.16 (m,
2H), 2.89 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.46
(ABq, 2H), 4.19 (ABq, 2H), 4.78 (s, 2H),
5.05 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 6.87 (s, 1H),
7.52 (d, 1H), 8.08 (d, 1H) Example 19 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-(1-methyl-1-carboxyethoxyimino)acetamide]-3-(2,3-cyclopenteno-1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-3-cephem-
4-Carboxylic acid sodium salt [B] 1-carboxymethyl-cyclopentano[b]-4-thiopyridone NMR (D 2 O) δ, 1.36 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.16 (m,
2H), 2.86 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 3.47
(ABq, 2H), 4.18 (ABq, 2H), 4.81 (s, 2H),
5.06 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 6.85 (s, 1H),
7.52 (d, 1H), 8.05 (d, 1H) Example 20 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-(3DL-amino-3-carboxypropyloxyimino)acetamide]-3(2,
3-Cyclopenteno-1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt (a) Dissolve 11.9 g of DL-homoserine in 200 ml of water
10 g of sodium carbonate and 150 ml of dioxane were added. To this, di-t-butyl dicarbonate
50ml of dioxane solution containing 27.5g was added under ice cooling.
It was added dropwise over a period of 1 hour. Furthermore, at room temperature 2
Allowed time to react. After the reaction, dioxane was removed under reduced pressure, washed with ethyl acetate, and cooled.
Adjust the pH to 2 with 5N hydrochloric acid and dilute to 2 with 400ml of ethyl acetate.
Extract times. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to dryness to obtain 18.5 g of N-t-butoxycarbonyl DL-homoserine. The obtained N-t-butoxycarbonyl DL-
Dissolve 6g of homoserine in 100ml of methylene chloride,
To this was added dropwise over 1 hour a solution of 50 ml of methylene chloride containing 6 g of diphenyldiazomethane. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated to a small amount and petroleum ether was added. The crystals formed are collected by filtration, and N
8.6 g of -t-butoxycarbonyl DL-homoserine benzhydryl ester was obtained. (b) Dissolve 6.75 g of N-t-butoxycarbonyl DL-homoserine benzhydryl ester in 150 ml of dry tetrahydrofuran, add 2.85 g of N-hydroxyphthalimide and 4.6 g of triphenylphosphine, and to this add 2.75 g of diethyl azodicarboxylate. ml was added and reacted for 3 hours at room temperature under an argon atmosphere. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and dissolved in 30 ml of ether. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 7 g of Nt-butoxycarbonyl-O-phthalimide-DL-homoserine benzhydryl ester. NMR (CDCl 3 ) δ, 1.44 (s, 9H), 2.33 (m, 2H), 4.27 (t,
2H), 4.68 (m, 1H), 5.79 (d, 1H), 6.93 (s,
1H), 7.34 (m, 10H), 7.81 (m, 4H) (c) Dissolve 5.52 g of Nt-butoxycarbonyl-O-phthalimide-DL-homoserine-benzhydryl ester in 100 ml of dry dichloromethane, and add to this , add 0.51ml of hydrazine hydrate,
The reaction was allowed to proceed for 1 hour under ice cooling. Furthermore, hydrazine
0.12 ml was added and reacted at the same temperature for 1 hour. After the reaction was completed, the insoluble portion was removed by filtration, and the filtrate was washed successively with water and aqueous ammonia, dried over magnesium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in 700 ml of ether, the precipitated crystals were removed by filtration, the filtrate was concentrated, the precipitated crystals were further filtered off, the filtrate was concentrated to dryness, and Nt-butoxycarbonyl-O-amino-DL was obtained. - 3.88 g of homoserine benzhydryl ester was obtained. NMR (CDcl 3 ) δ, 1.43 (s, 9H), 2.08 (m, 2H), 3.68 (t,
2H), 4.53 (m, 1H), 5.27 (m, 2H), 6.93 (s,
1H), 7.35 (m, 10H) (d) (2-chloroacetylamino-thiazole-
Dissolve 1.71 g of 4-yl)glyoxylic acid in 30 ml of a 1:2 mixture of tetrahydrofuran and water, and add N-t-butoxycarbonyl-O-amino-DL-homoserine benzhydryl ester.
Add 30 ml of a tetrahydrofuran solution containing 2.88 g, adjust the pH to 5.1 with 1N caustic soda, and react at room temperature for 6 hours. After the reaction is complete, check the pH of the reaction solution.
6.5, concentrate under reduced pressure, remove tetrahydrofuran, add 100ml of water, and adjust the pH of the solution to 8.
After washing with 100ml of ether, cool on ice.
Adjust the pH to 2 with 2N hydrochloric acid and extract with 250ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in 100 ml of ether, remove the insoluble part by filtration, and
3.15 g of 2-(2-chloroacetylamino-thiazol-4-yl)-2-(3DL-3-t-butoxycarbonylamino-3-diphenylmethoxycarbonyl)propyloxyiminoacetic acid was obtained. NMR (acetone d 6 ) δ, 1.48 (s, 9H), 2.28 (m, 2H), 4.30 (t,
2H), 4.57 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.88 (s,
1H), 7.36 (m, 10H), 7.56 (s, 1H) (e) Syn-2-(2-chloroacetylamino-thiazol-4-yl)-2-(3DL-3-t-butoxycarbonylamino- 3-diphenylmethoxycarbonyl)propyloxyiminoacetic acid
Dissolve 1.4g in 15ml of N,N-dimethylformamide and add N-hydroxybenztriazole.
300 mg and 465 mg of N,N-dichlorohexylcarbodiimide were added, and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour.
To this was added 985 mg of 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester under ice cooling, and the mixture was reacted at the same temperature for 5 hours. After the reaction is complete, the insoluble portion is filtered off and diclmethane is added.
After adding 150 ml of the mixture and sequentially washing with diluted hydrochloric acid and water, it was dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. This was purified by silica gel column chromatography (developing solvent benzene-ethyl acetate 5:2), and syn-7-[2-(2-chloroacetylaminothiazol-4-yl)-2-(3DL-
1.35 g of 3-t-butoxycarbonylamino-3-diphenylmethoxycarbonyl)propyloxyimino)acetamide]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester was obtained. (f) Dissolve this in 12 ml of anisole, add 12 ml of trifluoroacetic acid under ice cooling, and react at the same temperature for 1.5 hours. After the reaction was completed, trifluoroacetic acid was removed under reduced pressure, and the residue was poured into 150 ml of hexane cooled to -20°C to -30°C, 70 ml of ether was added thereto, and the supernatant was removed. The residue was washed with ether, the precipitate was collected by filtration, and Syn-7-[2-(2-
750 mg of chloroacetylamino-thiazol-4-yl)-2-(3DL-3-amino-3-carboxypropyloxyimino)acetamide-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate was obtained. . After suspending this in 75 ml of water and adjusting the pH to 6.5 with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 200 mg of sodium N-methyl-dithiocarbamate was added and reacted at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the product was washed with ethyl acetate, purified using HP-20 column chromatography, and the fraction containing the target product was concentrated and lyophilized to obtain Syn-7-[2
-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
(3DL-3-amino-3-carboxypropyloxyimino)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylate
Obtained 490mg. NMR (D 2 O) δ, 2.06 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 3.51
(ABq, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.58 (m, 2H),
4.77 (ABq, 2H), 5.20 (d, 1H), 5.79 (d,
1H), 7.06 (s, 1H) (g) Dissolve 540 mg of the compound (f) in 5 ml of water and 5 ml of acetonitrile, and add sodium iodide to this.
1.5 g and 310 mg of 1-carboxymethyl-cyclopentano[b]-4-thiopyridone were added, and the reaction mixture was reacted at 65° C. for 4 hours while adjusting the pH of the reaction solution to 6.5 to 7.0. After the reaction, concentrate under reduced pressure to remove acetonitrile, add 50 ml of acetone, collect the resulting precipitate by filtration, wash well with acetone, dissolve in a small amount of water, and use HP-20 chromatography. After purification, the fraction containing the desired product was concentrated and lyophilized to obtain 230 mg of the title compound. NMR (D 2 O) δ, 2.10 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.85 (t,
2H), 3.03 (t, 2H), 3.48 (ABq, 2H), 3.90
(m, 1H), 4.19 (ABq, 2H), 4.45 (m, 2H),
4.81 (s, 2H), 5.03 (d, 1H), 5.61 (d, 1H),
6.87 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.05 (d, 1H) Example 21 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-(2D-2-amino-2-carboxyethoxyimino)acetamide]-3-(2,
3-Cyclopenteno-1-carbamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate (a) Dissolve 2 g of D-cycloserine in 11 ml of 50% concentrated hydrochloric acid and acid hydrolyze at 60°C for 3 hours. did. After the reaction is completed, the mixture is concentrated under reduced pressure, subjected to azeotropic distillation several times with ethanol, and then dried under reduced pressure overnight to obtain β-aminoxy-D-alanine dihydrochloride. Dissolve this in 100 ml of ethanol, and at 5-10℃, add 80 ml of ethanol solution containing 9.5 g of diphenyldiazomethane.
ml was added dropwise over 2.5 hours. After the reaction is completed, the reaction solution is concentrated to a small volume, and 60 ml of ether and 80 ml of hexane are added thereto. The supernatant was removed. The residue was crystallized from ethanol/ether to obtain 5.5 g of β-aminoxy-D-alanine benzhydryl ester dihydrochloride. (b) (2-chloroacetylaminothiazole-4
-yl) glyoxylic acid was dissolved in 75 ml of a 2:1 mixture of tetrahydrofuran and water, and under ice cooling, 2.96 g of β-aminoxy-D-alanine benzhydryl ester dihydrochloride obtained in (a) was dissolved. In addition, the pH of the reaction solution was adjusted to 5 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the reaction was allowed to proceed at room temperature for 3 hours.
Next, the pH of the reaction solution was adjusted to 8.5 to dissolve the formed crystals, and 20 ml of a tetrahydrofuran solution containing 2.15 g of di-t-butyl dicarbonate was added thereto, followed by reaction at room temperature for 4.5 hours. After the reaction was completed, tetrahydrofuran was removed under reduced pressure, the pH was adjusted to 2 with 5N hydrochloric acid under cooling, and the mixture was extracted twice with 200 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried under reduced pressure. The mixture was concentrated to dryness. This was crystallized from ethyl acetate-petroleum ether, and syn-2-(2
-chloroacetylaminothiazol-4-yl)-2-(2D-2-t-butoxycarbonylamino-2-diphenylmethoxycarbonyl)
3.6 g of ethoxyiminoacetic acid was obtained. (c) 2.5 g of syn-2-(2-chloroacetylaminothiazol-4-yl)-2-(2D-2-t-butoxycarbonylamino-2-diphenylmethoxycarbonyl)ethoxyiminoacetic acid and 7-amino- 3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester
1.75g was treated in the same manner as in Example 20-(e) and (f),
Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
970 mg of yl)-2-(2D-2-amino-2-carboxyethoxyimino)acetamide]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylate was obtained. NMR (D 2 O) δ, 2.06 (s, 3H), 3.51 (ABq, 2H), 4.12
(dd, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.77 (ABq, 2H),
5.19 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 7.05 (s, 1H) Of these, 260 mg was dissolved in 1.5 ml of water and 1.5 ml of acetonitrile, and sodium iodide was added to this.
750 mg and 150 mg of 1-carbemoylmethyl-cyclopentano[b]4-thiopyridone were added, and the reaction was carried out at 65°C for 4 hours while maintaining the pH of the reaction solution at 6.5 to 7.0. After the reaction was completed, the same treatment as in Example 20-(g) was carried out to obtain 95 mg of the title compound. NMR (D 2 O) δ, 2.18 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.08 (t,
2H), 3.46 (ABq, 2H), 3.87 (m, 1H), 4.16
(ABq, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.74 (s, 2H),
5.06 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 6.86 (S, 1H),
7.51 (d, 1H), 8.06 (d, 1H) Example 22 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-methoxyiminoacetomide]-3-
(2,3-cyclopenteno-1-carbamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-
3-cephem-4-carboxylate syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)
400 mg of -2-methoxyiminoacetic acid was dissolved in 4 ml of N,N-dimethylformamide, and 270 mg of N-hydroxybenztriazole and N,N-
Add 415mg of dicyclohexylcarbodiimide,
The reaction was allowed to proceed at room temperature for 1 hour. On the other hand, 7-amino-3-(2,3-cyclopenteno-1-carbamoylmethylpyridinium-4
820 mg of N,N-dimethylformamide was suspended in 5 ml of N,N-dimethylformamide, and 0.45 ml of triethylamine was added to the suspension under ice-cooling. Next, add the previous reaction solution, and
The reaction was allowed to proceed overnight at °C. After the reaction was completed, the insoluble portion was filtered off, ether was added, and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate. This was dissolved in a small amount of water, the pH was adjusted to 6.5 to 7.0, and purified using HP-20 column chromatography. The fraction containing the target product was concentrated and lyophilized to obtain the title compound. Obtained. The spectral data of this compound matched that of Example 2. Example 23 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2{(2-aminothiazol-4-yl)
methoxyimino}acetamide]-3-(2,3
-cyclopenteno-1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt Syn-7-2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-{(2-aminothiazol-4-yl)
575 mg of sodium methoxyiminoacetamide]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid was dissolved in 2 ml of water and 2 ml of acetonitrile, and 1.5 g of sodium iodide and 1.
-carboxymethyl-cyclopentano-[b]4
-Add 182mg of thiopyridone and adjust the pH of the reaction solution to 6.5~
React at 65°C to 70°C for about 5 hours while maintaining the temperature at 7.0°C. After the reaction is completed, acetone is added to the suspended reaction solution while cooling, and the supernatant is removed. After thoroughly washing the residue with acetone, the precipitate was collected by filtration, suspended in water, and the pH
1.5 and purified using HP-20 column chromatography. The fraction containing the desired product is concentrated and lyophilized to obtain 280 mg of the title compound. NMR (D 2 O) δ, 2.12 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.02 (t,
2H), 3.41 (ABq, 2H), 4.14 (ABq, 2H), 4.77
(m, 2H), 4.90 (s, 2H), 5.01 (d, 1H), 5.60
(d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.78 (s, 1H) 7.48
(d, 1H), 8.01 (d, 1H) Example 24 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2{(imidazol-4-yl)methoxyimino}acetamide]-3-(2,3-cyclopenteno-1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4
-carboxylic acid sodium salt syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-{(imidazol-4-yl)methoxyimino}acetamide]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
Dissolve 270 mg in a mixture of 1 ml of water and 1 ml of acetonitrile, and add 560 mg of sodium iodide and 1-
Add 100 mg of carboxymethyl-cyclopentano[b]4-thiopyridone, adjust the pH of the reaction mixture to 6.8 with a 25% aqueous phosphoric acid solution, and react at 65°C for 5 hours. After the reaction is complete, add the reaction solution to 50ml of acetone,
Filter the precipitate that forms and use it as a diamond ion
Purified by HP-20 column chromatography (30
% acetone water), concentrate the fraction containing the target compound, and freeze-dry to obtain the title compound 60.
Get mg. NMR (D 2 O) δ, 2.14 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.00 (t,
2H), 3.42 (ABq, 2H), 4.19 (ABq, 2H), 4.80
(s, 2H), 5.01 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.60
(d, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.12 (s, 1H) 7.51
(d, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.02 (d, 1H) Example 25 Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-(carbamoylmethoxyimino)acetamide]-3-(2,3-cyclopenteno-
1-Carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt Syn-7-[2-(2-aminothiazole-4-
520 mg of sodium salt of yl)-2-(carbamoylmethoxyimino)acetamide]-3-cephem-4-carboxylic acid was added to 2.4 ml of water and 1.2 ml of acetonitrile.
1.5 g of sodium iodide and 1-carboxymethyl-cyclopentano[b]4
-Add 228mg of thiopyridone and adjust the reaction solution to pH6.5~
React at 65-70°C for 4 hours while maintaining the temperature at 7.0.
After the reaction is completed, the same treatment as in Example 1 is carried out. The resulting precipitate was dissolved in a small amount of water, purified by HP-20 column chromatography (eluted with 5% acetone water), and the fraction containing the target product was concentrated and lyophilized to yield 250 mg of the title compound. get. NMR (D 2 O) δ, 2.19 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.05 (t,
2H), 3.49 (ABq, 2H), 4.19 (ABq, 2H), 4.60
(s, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.07 (d, 1H), 5.70
(d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.49 (d, 1H) 8.06
(d, 1H)
Claims (1)
１乃至５個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル
基、もしくは 〔ｍは０又は１乃至３の整数を示し、Ａは基−
COOH、基【式】 又は窒素、硫黄を含む５員複素環基を示し、
R3、R4は水素原子、炭素数１乃至５個を有する
アルキル基を示す〕 で表される基を示し、 R2はO-又は基−（CH2）Ｂ（ｐは１乃至３の整
数を示し、Ｂはアミノ基、アルキル置換アミノ
基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、
スルホン酸基、シアノ基又はアルキルチオ基を示
す）を示す、 ｎは３又は４の整数を示す、 を有する化合物及びその薬理上許容される塩。 ２ 式 R2はO-又は基−（CH2）PB（ｐは１乃至３の整
数を示し、Ｂはアミノ基、アルキル置換アミノ
基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、
スルホン酸基、シアノ基又はアルキルチオ基を示
す）を示す、 ｎは３又は４の整数を示す、 を有する化合物又はその塩あるいはカルボキシル
基の保護体に式 R5は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
R6はハロゲン原子を置換してもよい炭素数１乃
至５個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、も
しくは 〔ｍは０又は１乃至３の整数を示し、A′は基−
COOR7（R7はカルボキシル基の保護基を示す）、 （R7は前述と同一意義を有し、R6はアミノ基の
保護基を示す）あるいは窒素及び又は硫黄を含む
５員複素環基を示す〕で表わされる基を示し、
R3、R4は水素原子又は炭素数１乃至５個を有す
るアルキル基を示す、〕 を有する２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
２−シン−置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボ
キシ基における反応性誘導体を反応せしめ、アミ
ノ基、カルボシキル基に保護基のある場合はこの
保護基を除去することを特徴とする式 R1はハロゲン原子を置換してもよい炭素数１
乃至５個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、
もしくは 〔ｍ、R3、R4は前述と同一意義を有し、Ａは基
−COOH、【式】 又は窒素、硫黄を含む５員複素環基を示す〕で
表わされる基を示し、 R2、ｎは前述と同一意義を有す、 を有する化合物及びその薬理上許容される塩の製
法。 ３ 式 R5は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
R6はハロゲン原子を置換してもよい炭素数１乃
至５個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、も
しくは 〔ｍは０又は１乃至３の整数を示し、A″は基−
COOR9（R9は水素原子又はカルボキシル基の保護
基を示す）又は、 （R9は前述と同一意義を有し、R8はアミノ基の
保護基を示す）又は窒素、硫黄を含む５員複素環
基を示す〕 Ｘは求核試薬の置換しうる残基を示す を有する化合物に式 R2はO-又は基−（CH2）pB（ｐは１乃至３の整
数を示し、Ｂはアミノ基、アルキル置換アミノ
基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、
スルホン酸基、シアノ基又はアルキルチオ基を示
す）を示し、 ｎは３乃至４の整数を示す、 を有する化合物を反応せしめ、アミノ基、カルボ
キシル基に保護基がある場合はこの保護基を除去
することを特徴とする式 R1はハロゲン原子を置換してもよい炭素数１
乃至５個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、
もしくは 〔ｍ、R3、R4は前述と同一意義を有し、Ａは基
−COOH、【式】 又は窒素、硫黄を含む５員複素環基を示す）で
表わされる基を示し、 R2、ｎは前述と同一意義を有す を有する化合物及びその薬理上許容される塩の製
法。[Claims] 1 formula R 1 is a straight or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, which may be substituted with a halogen atom, or [m represents 0 or an integer from 1 to 3, A represents a group -
COOH, a group [formula] or a 5-membered heterocyclic group containing nitrogen and sulfur,
R 3 and R 4 represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms], R 2 is O - or a group -(CH 2 )B (p is 1 to 3) represents an integer, B is an amino group, an alkyl-substituted amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a carbamoyl group,
a sulfonic acid group, a cyano group, or an alkylthio group, n is an integer of 3 or 4, and a pharmacologically acceptable salt thereof. 2 formulas R 2 is O - or a group -(CH 2 )PB (p represents an integer of 1 to 3, B is an amino group, an alkyl-substituted amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a carbamoyl group,
a sulfonic acid group, a cyano group, or an alkylthio group, n is an integer of 3 or 4, or a salt thereof or a protected form of a carboxyl group has the formula R 5 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group,
R 6 is a straight or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms that may be substituted with a halogen atom, or [m represents 0 or an integer from 1 to 3, A' is a group -
COOR 7 (R 7 represents a carboxyl group protecting group), (R 7 has the same meaning as above, R 6 represents a protecting group for an amino group) or a 5-membered heterocyclic group containing nitrogen and/or sulfur];
2-(2-aminothiazol-4-yl) having R 3 and R 4 represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
A formula characterized by reacting 2-syn-substituted oximinoacetic acid or a reactive derivative thereof at the carboxy group, and removing the protecting group if the amino group or carboxyl group has a protecting group. R 1 is 1 carbon number that may be substituted with a halogen atom
A straight or branched alkyl group having from 5 to 5 alkyl groups,
or [m, R 3 and R 4 have the same meanings as above, A represents a group -COOH, [Formula] or a 5-membered heterocyclic group containing nitrogen and sulfur], R 2 , A method for producing a compound and a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein n has the same meaning as above. 3 formulas R 5 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group,
R 6 is a straight or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms that may be substituted with a halogen atom, or [m represents 0 or an integer from 1 to 3, A″ represents the group -
COOR 9 (R 9 represents a hydrogen atom or a carboxyl group protecting group) or (R 9 has the same meaning as above, R 8 represents a protecting group for an amino group) or represents a 5-membered heterocyclic group containing nitrogen and sulfur] X represents a substitutable residue of a nucleophile A compound with the formula R 2 is O - or a group -(CH 2 )pB (p represents an integer of 1 to 3, B is an amino group, an alkyl-substituted amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a carbamoyl group,
a sulfonic acid group, a cyano group, or an alkylthio group, and n is an integer of 3 to 4. If there is a protecting group on the amino group or carboxyl group, this protecting group is removed. An expression characterized by R 1 is 1 carbon number that may be substituted with a halogen atom
A straight or branched alkyl group having from 5 to 5 alkyl groups,
or [m, R 3 and R 4 have the same meanings as above, A represents a group -COOH, [Formula] or a 5-membered heterocyclic group containing nitrogen and sulfur], R 2 , A method for producing a compound and a pharmacologically acceptable salt thereof, where n has the same meaning as above.
Priority Applications (9)
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59138206A JPS6117589A (en) | 1984-07-03 | 1984-07-03 | Novel cephalosporin derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6117589A JPS6117589A (en) | 1986-01-25 |
| JPH0522719B2 true JPH0522719B2 (en) | 1993-03-30 |
Family
ID=15216561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59138206A Granted JPS6117589A (en) | 1984-02-23 | 1984-07-03 | Novel cephalosporin derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6117589A (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH068299B2 (en) * | 1986-12-18 | 1994-02-02 | 明治製菓株式会社 | Novel cefalosporin derivative |
| US5143910A (en) | 1989-09-07 | 1992-09-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Piperaziniocephalosporins |
| DE102017115653A1 (en) | 2017-07-12 | 2019-01-17 | Festool Gmbh | Suction hose for a vacuum cleaner |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54154787A (en) * | 1978-05-26 | 1979-12-06 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporanic compound |
| JPS5810589A (en) * | 1981-06-22 | 1983-01-21 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel cephem compound, its preparation and preventing agent and remedy for microbism |
| JPS5890590A (en) * | 1981-11-16 | 1983-05-30 | サノフイ・ソシエテ・アノニム | Novel cephalosporin and manufacture |
| JPS60178890A (en) * | 1984-02-23 | 1985-09-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Novel cephalosporin derivative, and preparation thereof |
-
1984
- 1984-07-03 JP JP59138206A patent/JPS6117589A/en active Granted
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54154787A (en) * | 1978-05-26 | 1979-12-06 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporanic compound |
| JPS5810589A (en) * | 1981-06-22 | 1983-01-21 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel cephem compound, its preparation and preventing agent and remedy for microbism |
| JPS5890590A (en) * | 1981-11-16 | 1983-05-30 | サノフイ・ソシエテ・アノニム | Novel cephalosporin and manufacture |
| JPS60178890A (en) * | 1984-02-23 | 1985-09-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Novel cephalosporin derivative, and preparation thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6117589A (en) | 1986-01-25 |
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