JPH05221966A - Production of l-proline derivative - Google Patents
Production of l-proline derivativeInfo
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- JPH05221966A JPH05221966A JP3074892A JP3074892A JPH05221966A JP H05221966 A JPH05221966 A JP H05221966A JP 3074892 A JP3074892 A JP 3074892A JP 3074892 A JP3074892 A JP 3074892A JP H05221966 A JPH05221966 A JP H05221966A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は光学活性なＮ−（Ｄ−α
−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロ
リン及びその中間体であるＮ−（Ｄ−α−アルキル−β
−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの製造法に
関する。The present invention relates to an optically active N- (D-α
-Alkyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline and its intermediate N- (D-α-alkyl-β
-Acylthiopropionyl) -L-proline.
【０００２】[0002]
【従来の技術】下記式（IV）で示されるＮ−（Ｄ−α−
メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン
（一般名：カプトプリル）はＭ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉら
により合成されたものであり、強力なアンジオテンシン
変換酵素阻害作用を有し、この酵素阻害に基づく顕著な
血圧降下作用を示し、降圧剤として極めて有用なもので
ある（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １６ ５４８７（１
９７７））。2. Description of the Related Art N- (D-α-represented by the following formula (IV)
Methyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline (generic name: captopril) is M.I. A. It was synthesized by Ondetti et al., Has a strong angiotensin-converting enzyme inhibitory action, exhibits a remarkable hypotensive action based on this enzyme inhibition, and is extremely useful as an antihypertensive agent (Biochemistry 16 5487 (1
977)).
【０００３】[0003]
【化４】 [Chemical 4]
【０００４】ところでＤ−α−アルキル−β−アシルチ
オプロピオン酸を原料として、Ｎ−（Ｄ−α−アルキル
−β−アシルプロピオニル）−Ｌ−プロリンやＮ−（Ｄ
−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−
プロリンの代表的な合成法は特開昭５６−１８９５８号
公報に記載されているが、この方法ではＬ−プロリンに
対し当量未満のＤ−α−アルキル−β−アシルチオプロ
ピオン酸ハライドを水系媒体中でＬ−プロリンとショッ
テン−バウマン反応（アミド化反応）により縮合させ、
Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンを単離し、又必要に応じて加水分解
によりアシル基をはずしてＮ−（Ｄ−α−アルキル−β
−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンを得てい
る。By the way, using D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid as a starting material, N- (D-α-alkyl-β-acylpropionyl) -L-proline and N- (D
-Α-alkyl-β-mercaptopropionyl) -L-
A typical method for synthesizing proline is described in JP-A-56-18958. In this method, less than an equivalent amount of D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid halide to L-proline is used as an aqueous medium. In a condensation reaction with L-proline by Schotten-Baumann reaction (amidation reaction),
N- (D-α-alkyl-β-acylthiopropionyl) -L-proline was isolated and, if necessary, the acyl group was removed by hydrolysis to give N- (D-α-alkyl-β.
-Mercaptopropionyl) -L-proline has been obtained.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】しかし、ショッテン−
バウマン反応は、反応系のｐＨ、Ｌ−プロリンとＤ−α
−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドのモ
ル比、反応温度等によりＤ−α−アルキル−β−アシル
チオプロピオン酸、Ｎ−アシル−Ｌ−プロリン、Ｎ−
（Ｄ−α−アルキル−β−（ＤＬ−β−アルキル−β−
ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンなどの副生物が生成し、目的とするＮ−
（Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンの再結晶による精製を妨害したり、不純物
として純度を低下させる等の欠点を有していた。[Problems to be Solved by the Invention]
The Baumann reaction is carried out according to the pH of the reaction system, L-proline and D-α.
-Alkyl-β-acylthiopropionic acid halide molar ratio, D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid, N-acyl-L-proline, N-
(D-α-alkyl-β- (DL-β-alkyl-β-
Hydroxycarbonyl) -ethylthiopropionyl)-
By-products such as L-proline are produced and the target N-
(D-α-alkyl-β-acylthiopropionyl)-
It has drawbacks such as impeding purification by recrystallization of L-proline and reducing purity as an impurity.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の様な
不純物が少ない純度の高いＮ−（Ｄ−α−アルキル−β
−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを製造すべ
く、ショッテン−バウマン反応の反応条件につき鋭意検
討を重ねた結果、特定の反応条件で反応を行なうことで
極めて純度が高いＮ−（Ｄ−α−アルキル−β−アシル
チオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを収率良く得られ、
これらは単離する事なく特定の条件で加水分解させるこ
とにより、高収率で純度の高いＮ−（Ｄ−α−アルキル
−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンを得ら
れることを見い出し、本発明に到達した。The inventors of the present invention have high purity N- (D-α-alkyl-β containing few impurities as described above.
In order to produce -acylthiopropionyl) -L-proline, as a result of intensive studies on the reaction conditions of the Schotten-Baumann reaction, N- (D-α- Alkyl-β-acylthiopropionyl) -L-proline can be obtained in good yield,
It was found that these can be hydrolyzed under specific conditions without isolation to give N- (D-α-alkyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline with high yield and high purity. The invention has been reached.
【０００７】即ち、本発明の要旨は脱酸縮合剤を含むＬ
−プロリン溶液に式（Ｉ）で示されるＤ−α−アルキル
−β−アシルチオプロピオン酸ハライドを加えて反応さ
せて式（II）で示されるＬ−プロリン誘導体を製造する
方法において、Ｌ−プロリンに対してＤ−α−アルキル
−β−アシルチオプロピオン酸ハライドを１．０から
１．１倍モル使用し、かつ、反応開始時のｐＨを約１０
とし、反応の進行に伴いｐＨを上昇させ、最終的に反応
液ｐＨを約１１とし、かつ、反応温度を１０℃以下に維
持して反応を行なう事を特徴とする式（II）で示される
Ｌ−プロリン誘導体の製造方法にあり、That is, the gist of the present invention is L containing a deoxidizing condensing agent.
A method for producing an L-proline derivative represented by the formula (II) by adding a D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid halide represented by the formula (I) to a proline solution and reacting the L-proline To 1.0 to 1.1 times mol of D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid halide and the pH at the start of the reaction was about 10
The formula (II) is characterized in that the pH is increased as the reaction progresses, the pH of the reaction solution is finally set to about 11, and the reaction temperature is maintained at 10 ° C. or lower to carry out the reaction. In a method for producing an L-proline derivative,
【０００８】[0008]
【化５】 [Chemical 5]
【０００９】[0009]
【化６】 [Chemical 6]
【００１０】（上記式（Ｉ），（II）において、Ｒ1 は
アシル基、Ｒ2 は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を
表わす） 更に、この方法で式（II）で示されるＬ−プロリン誘導
体を製造した後、該反応液のｐＨを１１〜１１．５の範
囲に保ち、温度を１０℃以上に保って脱アシル化させる
ことを特徴とする式（III)で示されるＬ−プロリン誘導
体の製造法にある。(In the above formulas (I) and (II), R 1 represents an acyl group, R 2 represents a lower alkyl group, and X represents a halogen atom) Further, in this method, L-proline represented by the formula (II) After producing the derivative, the pH of the reaction solution is maintained in the range of 11 to 11.5, and the temperature is maintained at 10 ° C. or higher for deacylation, and the L-proline derivative represented by the formula (III) is characterized. Manufacturing method.
【００１１】[0011]
【化７】 [Chemical 7]
【００１２】（式（III)中、Ｒ2 は上述と同じ意味を表
す。） 前記式（Ｉ），（II）においてＲ1 で示されるアシル基
としては、例えばアセチル基、プロピオニル基等の炭素
数２〜７のアルカノイル基、非置換又は低級アルキル基
で置換されたベンゾイル基等のアロイル基があげられ
る。又、前記式（Ｉ），（II），（III)においてＲ2 で
示される低級アルキル基とは、炭素数１〜７の直鎖状又
は分岐状のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基等があげられる。又、
前記式（Ｉ）においてＸで表わされるハロゲン原子とし
ては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等をあげ
ることができる。(In the formula (III), R 2 has the same meaning as described above.) Examples of the acyl group represented by R 1 in the above formulas (I) and (II) include carbon atoms such as acetyl group and propionyl group. Examples thereof include alkanoyl groups of the formulas 2 to 7, aroyl groups such as benzoyl groups which are unsubstituted or substituted with a lower alkyl group. The lower alkyl group represented by R 2 in the above formulas (I), (II) and (III) is a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, such as methyl group and ethyl group. Group, propyl group, isopropyl group and the like. or,
Examples of the halogen atom represented by X in the above formula (I) include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
【００１３】本発明において用いられる前記式（Ｉ）の
酸ハライドは、例えば特開平１−２２２７９８号公報に
記載の方法により得られる対応するカルボン酸を常法に
より塩化チオニル、三塩化燐、三臭化燐などのハロゲン
化剤で処理することにより得ることができる。The acid halide of the above-mentioned formula (I) used in the present invention is obtained by, for example, using a corresponding carboxylic acid obtained by the method described in JP-A-1-222798 in a conventional manner, thionyl chloride, phosphorus trichloride and triodor. It can be obtained by treating with a halogenating agent such as phosphorus oxide.
【００１４】本発明において、反応を円滑に進行させる
ために溶媒共存下で実施することが好ましい。溶媒とし
ては、水又は水と混和性の有機溶媒と水の混合系又は、
水と混和しない有機溶媒と水の二層系などが用いられ
る。これらの有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタ
ンなどがあげられる。In the present invention, it is preferable to carry out the reaction in the coexistence of a solvent in order to allow the reaction to proceed smoothly. As the solvent, a mixed system of water or an organic solvent miscible with water and water, or
A two-layer system of an organic solvent immiscible with water and water is used. As these organic solvents, tetrahydrofuran,
Dioxane, acetone, methyl ethyl ketone, N, N-
Examples thereof include dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, diethyl ether, benzene, toluene, hexane, chloroform and dichloromethane.
【００１５】本発明で用いる脱酸縮合剤としては、トリ
エチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンなどの第三
級アミンや水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのア
ルカリ金属水酸化物などをあげることができる。Examples of the deoxidizing condensing agent used in the present invention include tertiary amines such as triethylamine, dimethylaniline and pyridine, and alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide.
【００１６】さて、Ｌ−プロリンの第二解離指数ｐＫａ
2 は２５℃で１０．３８である（化学便覧II−３４
２）。単純に考えると１０．３８以下のｐＨ、例えばｐ
Ｈ＝１０ではＬ−プロリンは式（Ｖ）（VI）で示すイオ
ンの混合状態にある。The second dissociation index pKa of L-proline
2 is 10.38 at 25 ° C (Chemical Handbook II-34)
2). If simply considered, a pH of 10.38 or less, for example, p
When H = 10, L-proline is in a mixed state of ions represented by the formulas (V) and (VI).
【００１７】[0017]
【化８】 [Chemical 8]
【００１８】[0018]
【化９】 [Chemical 9]
【００１９】ところが、ｐＨ＝１０．３８以上では、式
（VI）で示されるイオンだけが存在する。式（Ｉ）で示
されるＤ−α−アルキル−β−アシルプロピオン酸ハラ
イドと反応するのは式（VI）で示されるイオンが主であ
るので、ショッテン−バウマン反応（アミド化反応）で
はアルカリ強度を大にして反応せしめるのが一般的であ
る。However, at pH = 1.38 or higher, only the ions represented by the formula (VI) exist. The ion represented by the formula (VI) mainly reacts with the D-α-alkyl-β-acylpropionic acid halide represented by the formula (I). Therefore, in the Schotten-Baumann reaction (amidation reaction), the alkaline strength is high. It is general to make the reaction larger.
【００２０】ところが、アミド化で生成したＮ−（Ｄ−
α−アルキル−β−アシルプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ンや未反応のＤ−α−アルキル−β−アシルプロピオン
酸ハライドは式（VI）で示される未反応のＬ−プロリン
と反応してＮ−アシル−Ｌ−プロリンを生成する副反応
がおこることが判明した。従って、Ｎ−アシル−Ｌ−プ
ロリンの副生量を減少させるためには、Ｄ−α−アル
キル−β−アシルプロピオン酸ハライドをＬ−プロリン
に対して当量以上用いて未反応プロリンが生じない様に
反応を進行させたり、ｐＨを１０．３８より低めに保
って未反応原料であるＬ−プロリンのイオンを式（Ｖ）
で示される形にして上記副反応の生起を抑制するのが有
効である。However, the N- (D-
α-Alkyl-β-acylpropionyl) -L-proline and unreacted D-α-alkyl-β-acylpropionic acid halide react with unreacted L-proline represented by the formula (VI) to give N-acyl. It was found that a side reaction that produces -L-proline occurs. Therefore, in order to reduce the amount of N-acyl-L-proline by-produced, unreacted proline is not produced by using D-α-alkyl-β-acylpropionic acid halide in an amount equivalent to or more than L-proline. And the pH of the unreacted raw material L-proline is adjusted to the formula (V) by keeping the pH lower than 10.38.
It is effective to suppress the occurrence of the above-mentioned side reaction in the form shown in.
【００２１】しかし、Ｄ−α−アルキル−β−アシルプ
ロピオン酸ハライドの量を過剰に用いることは、高価な
原料の比例費を大きくさせるのみならず、Ｄ−α−アル
キル−β−アシルプロピオン酸、Ｄ−α−アルキル−β
−メルカプトプロピオン酸などの有機酸の副生量を多く
し、またα−アルキル−アクリル酸の副生によりＮ−
（Ｄ−α−アルキル−β−（ＤＬ−β−アルキル−β−
ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンの生成などの副反応の原因となるのでＤ−
α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドの
量は大過剰であってはならず、Ｌ−プロリンに対して
１．０〜１．１倍とするのが必須である。However, using an excessive amount of the D-α-alkyl-β-acylpropionic acid halide not only increases the proportional cost of the expensive raw material, but also increases the D-α-alkyl-β-acylpropionic acid. , D-α-alkyl-β
-Increasing the amount of organic acids such as mercaptopropionic acid by-produced, and N-
(D-α-alkyl-β- (DL-β-alkyl-β-
Hydroxycarbonyl) -ethylthiopropionyl)-
Since it causes side reactions such as production of L-proline, D-
The amount of α-alkyl-β-acylthiopropionic acid halide should not be in large excess, and it is essential that the amount is 1.0 to 1.1 times that of L-proline.
【００２２】反応はＬ−プロリンを脱酸縮合剤と共に反
応液中に溶解し、Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプ
ロピオン酸ハライドを単独又は、有機溶媒に溶解させて
反応液中に滴下して行う。滴下開始時のｐＨを約１０と
するのは原料のＬ−プロリンのイオン形を式（Ｖ）で示
されるものに保持し、副反応を抑制するためである。し
かし、滴下が進むにつれ未反応Ｌ−プロリンの量が少な
くなり、反応速度も低下するので、段階的あるいは徐々
にｐＨを上昇させて最終的にｐＨ１１になるまで反応系
のｐＨを変えていく方法がＮ−アシル−Ｌ−プロリンの
副生を抑え、反応の収率を向上させる上で必須である。
ここでｐＨ約１０とはｐＨ＝１０を中心として９．９〜
１０．１の範囲にコントロールする事を意味する。ｐＨ
が１１より大きくなるとＤ−α−アルキル−β−アシル
チオプロピオン酸からα−アルキルアクリル酸の副生量
が多くなり、Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−（ＤＬ−β
−アルキル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオ
プロピオニル）−Ｌ−プロリンの副生が多くなる。従っ
て、ｐＨを反応中に約１０から１１に変化させると共に
Ｌ−プロリンに対するＤ−α−アルキル−β−アシルチ
オプロピオン酸ハライドのモル比を１．０〜１．１とす
ることはこれらの副生物の量を減少させるための要因と
して重要である。In the reaction, L-proline is dissolved in the reaction solution together with a deoxidizing condensing agent, and D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid halide is dissolved alone or in an organic solvent and added dropwise to the reaction solution. Do it. The pH at the start of dropping is set to about 10 in order to keep the ionic form of the raw material L-proline in the form represented by the formula (V) and suppress side reactions. However, as the dropping proceeds, the amount of unreacted L-proline decreases and the reaction rate also decreases. Therefore, the pH of the reaction system is changed stepwise or gradually until the pH finally reaches 11. Is essential for suppressing the by-product of N-acyl-L-proline and improving the reaction yield.
Here, a pH of about 10 is centered around pH = 10 and is 9.9 to
It means controlling within the range of 10.1. pH
Is greater than 11, the amount of the by-product of α-alkylacrylic acid from D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid increases and N- (D-α-alkyl-β- (DL-β
-By-product of -alkyl-β-hydroxycarbonyl) -ethylthiopropionyl) -L-proline increases. Therefore, changing the pH from about 10 to 11 during the reaction and adjusting the molar ratio of the D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid halide to L-proline to 1.0 to 1.1 does not affect these sub-products. It is important as a factor for reducing the amount of living things.
【００２３】反応温度についてはアミド化時反応温度が
高くなると生成したアミドの加水分解がおこり収率の低
下をまねくので好ましくなく、１０℃以下に保つのがよ
い。反応時間については特に制限はないがアミド化反応
は発熱反応であるので、反応温度が維持できる範囲内に
おいて自由に設定できる。Regarding the reaction temperature, when the reaction temperature at the time of amidation becomes higher, the produced amide is hydrolyzed and the yield is lowered. The reaction time is not particularly limited, but since the amidation reaction is an exothermic reaction, it can be freely set within the range where the reaction temperature can be maintained.
【００２４】Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプロピ
オン酸クロリドとＬ−プロリンからＮ−（Ｄ−α−アル
キル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを
生成させた反応液中から生成物を単離するのは、酸析、
有機溶媒による抽出操作を経て達成できるが、反応液か
ら単離することなく生成物のアシル基を加水分解してＮ
−（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）
−Ｌ−プロリンを生成することは操作の簡素化、収率の
向上などの点から望ましいものである。これはアミド化
反応終了後の液のｐＨを１１〜１１．５に保ち、反応温
度を１０℃以上に保つことによって達成される。Product from a reaction solution in which N- (D-α-alkyl-β-acylthiopropionyl) -L-proline is produced from D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid chloride and L-proline Is isolated by acid precipitation,
This can be achieved through an extraction operation with an organic solvent, but the acyl group of the product is hydrolyzed without isolation from the reaction solution to give N.
-(D-α-alkyl-β-mercaptopropionyl)
Producing -L-proline is desirable from the viewpoints of simplification of operation, improvement of yield, and the like. This is achieved by maintaining the pH of the liquid after the amidation reaction at 11 to 11.5 and the reaction temperature at 10 ° C or higher.
【００２５】脱アシル化時のｐＨが１１以下では脱アシ
ル化反応に時間を要するので副反応が起こる可能性が大
きくなる。また、ｐＨが１１．５以上になると未反応の
Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸からα
−アルキルアクリル酸が副生する反応が進みやすくな
り、Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−（ＤＬ−β−アルキ
ル−β−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリンの副生が多くなるので好ましくな
い。脱アシル化の反応温度は１０℃以上なら何度でも設
定できるが、５０℃以上になるとアミドの加水分解がお
こり収率が低下するので１０〜５０℃の範囲である事が
好ましい。If the pH at the time of deacylation is 11 or less, the deacylation reaction takes a long time, so that side reactions are more likely to occur. Further, when the pH becomes 11.5 or higher, α is converted from unreacted D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid.
-The reaction in which alkylacrylic acid is by-produced easily proceeds, and the by-product of N- (D-α-alkyl-β- (DL-β-alkyl-β-hydroxycarbonyl) -ethylthiopropionyl) -L-proline is produced. It is not preferable because it increases. The reaction temperature for deacylation can be set any number of times as long as it is 10 ° C. or higher, but if it becomes 50 ° C. or higher, hydrolysis of the amide occurs and the yield decreases, so it is preferably in the range of 10 to 50 ° C.
【００２６】また脱アシル化時は生成したメルカプト基
が酸化され、ジスルフィド化合物ができやすいので窒素
雰囲気、アルゴン雰囲気又は水素雰囲気などの条件下に
脱アシル化を行なう事が好ましい。During deacylation, the produced mercapto group is oxidized and a disulfide compound is easily formed. Therefore, it is preferable to perform deacylation under conditions such as nitrogen atmosphere, argon atmosphere or hydrogen atmosphere.
【００２７】反応終了後は反応系に塩酸、硫酸等の鉱酸
を加えｐＨ２前後とし、さらに塩化ナトリウム等の塩を
加えてから生成したＮ−（Ｄ−α−アルキル−β−メル
カプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンをジクロルメタ
ン、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、乾燥、減圧乾
固したのち再結晶させることにより、目的物を単離、精
製できる。After completion of the reaction, N- (D-α-alkyl-β-mercaptopropionyl) -produced after adding mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid to a pH of about 2 and adding salts such as sodium chloride to the reaction system. The desired product can be isolated and purified by extracting L-proline with an organic solvent such as dichloromethane, ethyl acetate, etc., drying, drying under reduced pressure and recrystallization.
【００２８】[0028]
【実施例】以下、実施例を用いて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
【００２９】実施例１ Ｌ−プロリン５．７６ｇ（０．０５モル）を水９６mlに
溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウムにてｐＨ１０．０に調
整する。液温を８℃まで冷却し、Ｄ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオン酸クロリド９．４９ｇ（０．０
５２５モル）を滴下しながら２Ｎ−水酸化ナトリウムで
ｐＨ１０を維持する。約３０分で酸クロリドの半量を滴
下し終えたが、ここでｐＨを１０．５とし、さらに滴下
を続けた。１時間後、酸クロリドの滴下が終了した時点
でｐＨを１１とし、さらに２時間反応させた。この間反
応温度は８〜１０℃に保った。反応開始後３時間で冷却
を止め、ｐＨを１１〜１１．５に保ちながら反応温度を
５０℃まで上昇させた。ｐＨ、温度を保ちながら２時間
反応させた。この間反応雰囲気は窒素／水素混合ガスで
置換させた。５時間後室温まで冷却し、濃塩酸でｐＨ２
とし、さらに食塩を加え塩化メチレンで抽出した。塩化
メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥させたのち、減
圧、乾固して、目的物、不純物量をＨＰＬＣ（高速液体
クロマトグラフィー）で分析した。Ｎ−（Ｄ−α−メチ
ル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの純
度は９２．２％（全ピーク面積に占める割合、以下同様
とする）であり収率は９６％であった。Ｎ−アセチル−
Ｌ−プロリンは１．１％、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−
（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）エチルチオ
プロピオニル）−Ｌ−プロリンは０．９４％であった。
このものを酢酸エチルで再結晶させると純度９８％以上
の目的物が得られた。Example 1 5.76 g (0.05 mol) of L-proline was dissolved in 96 ml of water and the pH was adjusted to 10.0 with 2N-sodium hydroxide. The liquid temperature was cooled to 8 ° C., and D-α-methyl-β-
Acetylthiopropionyl chloride 9.49 g (0.0
525 mol) while maintaining pH 10 with 2N sodium hydroxide. After half the amount of acid chloride had been added dropwise in about 30 minutes, the pH was adjusted to 10.5 and addition was continued. After 1 hour, the pH was adjusted to 11 when the addition of the acid chloride was completed, and the reaction was continued for another 2 hours. During this period, the reaction temperature was kept at 8 to 10 ° C. The cooling was stopped 3 hours after the start of the reaction, and the reaction temperature was raised to 50 ° C. while maintaining the pH at 11 to 11.5. The reaction was carried out for 2 hours while maintaining the pH and temperature. During this time, the reaction atmosphere was replaced with a nitrogen / hydrogen mixed gas. After 5 hours, cool to room temperature and adjust to pH 2 with concentrated hydrochloric acid.
Then, sodium chloride was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was dried over magnesium sulfate, dried under reduced pressure and dried, and the target substance and the amount of impurities were analyzed by HPLC (high performance liquid chromatography). The purity of N- (D-α-methyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline was 92.2% (the ratio to the total peak area, the same applies hereinafter), and the yield was 96%. N-acetyl-
L-proline is 1.1%, N- (D-α-methyl-β-
(Β-Methyl-β-hydroxycarbonyl) ethylthiopropionyl) -L-proline was 0.94%.
This product was recrystallized from ethyl acetate to obtain the desired product having a purity of 98% or more.
【００３０】実施例２ Ｌ−プロリン５．７６ｇ（０．０５モル）に対し、酸ク
ロリドを９．０３ｇ（当量）とした以外は実施例１と同
様に反応させ、処理して得た粗成物をＨＰＬＣで分析す
ると、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリンの純度は９１．２％で収率は９５
％であった。Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンは３．２％、
Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロ
キシカルボニル）エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロ
リンは０．８１％であった。Example 2 A crude product obtained by reacting and treating in the same manner as in Example 1 except that 5.76 g (0.05 mol) of L-proline was replaced with 9.03 g (equivalent) of acid chloride. When the product was analyzed by HPLC, the purity of N- (D-α-methyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline was 91.2% and the yield was 95.
%Met. N-acetyl-L-proline is 3.2%,
N- (D-α-methyl-β- (β-methyl-β-hydroxycarbonyl) ethylthiopropionyl) -L-proline was 0.81%.
【００３１】比較例１ 酸クロリドの量を１１．７ｇ（１．３倍モル）とした以
外は実施例１と全く同様に実施して粗反応物を分析した
結果、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリンの純度は８７．７％でＮ−アセチ
ル−Ｌ−プロリンは０．６７％であったが、Ｎ−（Ｄ−
α−メチル−β−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボ
ニル）エチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンは２．
９２％であった。Comparative Example 1 A crude reaction product was analyzed in the same manner as in Example 1 except that the amount of acid chloride was changed to 11.7 g (1.3 times mol). As a result, N- (D-α- The purity of methyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline was 87.7% and that of N-acetyl-L-proline was 0.67%, but N- (D-
α-methyl-β- (β-methyl-β-hydroxycarbonyl) ethylthiopropionyl) -L-proline is 2.
It was 92%.
【００３２】比較例２ 酸クロリドの量を８．１３ｇ（０．９倍モル）とした以
外は実施例１と同様に反応した。Ｎ−（Ｄ−α−メチル
−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの収率
は、酸クロリド基準で９０％であり、純度も９０％であ
った。また、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンが６％生成し
ていた。Comparative Example 2 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the amount of acid chloride was 8.13 g (0.9 times mol). The yield of N- (D-α-methyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline was 90% based on the acid chloride, and the purity was 90%. In addition, 6% of N-acetyl-L-proline was produced.
【００３３】比較例３ Ｌ−プロリン５．７６ｇ（０．０５モル）を水１００ml
にとかし、２Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ１１とし、Ｄ
−α−メチル−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド
１０．８３ｇ（０．０６モル）を滴下した。滴下中ｐＨ
を１１に保ち、反応温度は４〜５℃に保った。滴下終了
後、同温度で２時間反応させ、次いで５０℃に昇温し、
窒素／水素雰囲気下でｐＨ１１でさらに２時間脱アセチ
ル化を行なった。ＨＰＬＣの分析で粗製物中、Ｎ−（Ｄ
−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリンの純度は９２．３％で、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロ
リンは０．６１％であったがＮ−（Ｄ−α−メチル−β
−（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）エチルチ
オプロピオニル）−Ｌ−プロリンは１．９９％であっ
た。Comparative Example 3 5.76 g (0.05 mol) of L-proline was added to 100 ml of water.
And pH to 11 with 2N sodium hydroxide,
10.83 g (0.06 mol) of -α-methyl-β-acetylthiopropionic acid chloride was added dropwise. PH during dropping
Was maintained at 11 and the reaction temperature was maintained at 4-5 ° C. After completion of the dropping, the reaction is carried out at the same temperature for 2 hours, and then the temperature is raised to 50 ° C.
Deacetylation was carried out at pH 11 under nitrogen / hydrogen atmosphere for a further 2 hours. N- (D
The purity of -α-methyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline was 92.3% and that of N-acetyl-L-proline was 0.61%, but N- (D-α-methyl-β).
The content of-(β-methyl-β-hydroxycarbonyl) ethylthiopropionyl) -L-proline was 1.99%.
【００３４】比較例４ Ｌ−プロリン５．７６ｇ（０．０５モル）とＤ−α−メ
チル−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド９．０３
ｇ（０．０５モル）を用いた以外は比較例３と全く同様
に反応させて、粗製物をＨＰＬＣで分析した結果、Ｎ−
（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ
−プロリンの純度は９２．４％で、Ｎ−アセチル−Ｌ−
プロリンは３．２８％、Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−
（β−メチル−β−ヒドロキシカルボニル）エチルチオ
プロピオニル）−Ｌ−プロリンは１．７１％であった。Comparative Example 4 5.76 g (0.05 mol) of L-proline and D-α-methyl-β-acetylthiopropionic acid chloride 9.03
The reaction was performed in exactly the same manner as in Comparative Example 3 except that g (0.05 mol) was used, and the crude product was analyzed by HPLC.
(D-α-methyl-β-mercaptopropionyl) -L
-Proline has a purity of 92.4% and N-acetyl-L-
Proline is 3.28%, N- (D-α-methyl-β-
(Β-Methyl-β-hydroxycarbonyl) ethylthiopropionyl) -L-proline was 1.71%.
【００３５】[0035]
【発明の効果】本発明の方法で副生物の少ないＮ−（Ｄ
−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−
プロリンを合成することができるので精製が容易にな
る。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the method of the present invention, N- (D
-Α-alkyl-β-mercaptopropionyl) -L-
Since proline can be synthesized, purification becomes easy.
─────────────────────────────────────────────────────
─────────────────────────────────────────────────── ───
【手続補正書】[Procedure amendment]
【提出日】平成４年４月２０日[Submission date] April 20, 1992
【手続補正１】[Procedure Amendment 1]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】００１９[Name of item to be corrected] 0019
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正内容】[Correction content]
【００１９】ところが、ｐＨ＝１０．３８以上では、式
（VI）で示されるイオンだけが存在する。式（Ｉ）で示
されるＤ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸
ハライドと反応するのは式（VI）で示されるイオンが主
であるので、ショッテン−バウマン反応（アミド化反
応）ではアルカリ強度を大にして反応せしめるのが一般
的である。However, at pH = 1.38 or higher, only the ions represented by the formula (VI) exist. Since it reacts with the D-alpha-alkyl -β- acyl thio propionic acid halide of the formula (I) are mainly the ions represented by formula (VI), Schotten - alkali in Baumann reaction (amidation reaction) It is general to increase the strength to make the reaction.
【手続補正２】[Procedure Amendment 2]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】００２０[Correction target item name] 0020
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正内容】[Correction content]
【００２０】ところが、アミド化で生成したＮ−（Ｄ−
α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリンや未反応のＤ−α−アルキル−β−アシルチオプ
ロピオン酸ハライドは式（VI）で示される未反応のＬ−
プロリンと反応してＮ−アシル−Ｌ−プロリンを生成す
る副反応がおこることが判明した。従って、Ｎ−アシル
−Ｌ−プロリンの副生量を減少させるためには、Ｄ−
α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドを
Ｌ−プロリンに対して当量以上用いて未反応プロリンが
生じない様に反応を進行させたり、ｐＨを１０．３８
より低めに保って未反応原料であるＬ−プロリンのイオ
ンを式（Ｖ）で示される形にして上記副反応の生起を抑
制するのが有効である。However, the N- (D-
The D-alpha-alkyl -β- acyl thio-flop <br/> propionic acid halide of the alpha-alkyl -β- acyl thio propionyl) -L- proline and unreacted unreacted formula (VI) L-
It has been found that a side reaction occurs that reacts with proline to produce N-acyl-L-proline. Therefore, in order to reduce the amount of N-acyl-L-proline byproduct, D-
The α- alkyl -β- acyl thio propionic acid halide or the reaction proceeded as unreacted proline using equivalent or no relative L- proline, and pH 10.38
It is effective to keep the amount of L-proline, which is the unreacted raw material, to a value represented by the formula (V) so as to suppress the occurrence of the above-mentioned side reaction by keeping it lower.
【手続補正３】[Procedure 3]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】００２１[Correction target item name] 0021
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正内容】[Correction content]
【００２１】しかし、Ｄ−α−アルキル−β−アシルチ
オプロピオン酸ハライドの量を過剰に用いることは、高
価な原料の比例費を大きくさせるのみならず、Ｄ−α−
アルキル−β−アシルチオプロピオン酸、Ｄ−α−アル
キル−β−メルカプトプロピオン酸などの有機酸の副生
量を多くし、またα−アルキル−アクリル酸の副生によ
りＮ−（Ｄ−α−アルキル−β−（ＤＬ−β−アルキル
−β−ヒドロキシカルボニル）−エチルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンの生成などの副反応の原因となるの
でＤ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸ハラ
イドの量は大過剰であってはならず、Ｌ−プロリンに対
して１．０〜１．１倍とするのが必須である。[0021] However, D-alpha-alkyl -β- acyl Ji
Be used excess amounts of o propionic acid halide is not only to increase the variable costs of expensive raw materials, D-alpha-
Alkyl -β- acyl thio propionic acid, and many by-product of an organic acid such as D-alpha-alkyl -β- mercaptopropionic acid, also alpha-alkyl - by-product of acrylic acid N- (D-α- Since it causes a side reaction such as the formation of alkyl-β- (DL-β-alkyl-β-hydroxycarbonyl) -ethylthiopropionyl) -L-proline, the D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid halide The amount should not be in large excess, and it is essential that the amount is 1.0 to 1.1 times that of L-proline.
Claims (2)
（Ｉ）で示されるＤ−α−アルキル−β−アシルチオプ
ロピオン酸ハライドを加えて反応させて、式（II）で示
されるＬ−プロリン誘導体を製造する方法において、 Ｌ−プロリンに対してＤ−α−アルキル−β−アシ
ルチオプロピオン酸ハライドを１．０から１．１倍モル
の範囲で使用する事、 反応開始時のｐＨを９．９〜１０．１の範囲とする
事、 反応の進行に伴い順次ｐＨを上昇させ、最終的に反
応液ｐＨを１０．９〜１１．０の範囲とする事、 反応温度は１０℃以下に維持する事、 を特徴とする式（II）で示されるＬ−プロリン誘導体の
製造方法。 【化１】 【化２】 （上記式（Ｉ），（II）において、Ｒ1 はアシル基、Ｒ
2 は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を表わす）1. A D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid halide represented by the formula (I) is added to an L-proline solution containing a deoxidizing condensing agent and reacted to obtain a compound represented by the formula (II). In the method for producing an L-proline derivative, D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid halide is used in a range of 1.0 to 1.1 times the molar amount of L-proline. The pH should be set in the range of 9.9 to 10.1, the pH should be sequentially increased with the progress of the reaction, and the pH of the reaction solution should be finally set in the range of 10.9 to 11.0. The reaction temperature should be 10 A method for producing an L-proline derivative represented by the formula (II), characterized in that the method is maintained at a temperature of not higher than ° C. [Chemical 1] [Chemical 2] (In the above formulas (I) and (II), R 1 is an acyl group, R 1
2 is a lower alkyl group, X is a halogen atom)
β−アシルチオプロピオン酸ハライドとＬ−プロリンか
ら式（III)で示されるＬ−プロリン誘導体を製造する方
法において、請求項１の方法で式（II）で示されるＬ−
プロリン誘導体を製造した後、該反応液のｐＨを１１〜
１１．５の範囲に保ち、温度を１０℃以上に保って脱ア
シル化させることを特徴とする式（III)で示されるＬ−
プロリン誘導体の製造法。 【化３】 （式（III)中、Ｒ2 は上述と同じ意味を表す。）2. A D-α-alkyl- group represented by formula (I)
A method for producing an L-proline derivative represented by the formula (III) from β-acylthiopropionic acid halide and L-proline, wherein the L-proline derivative represented by the formula (II) is used in the method of claim 1.
After producing the proline derivative, the pH of the reaction solution is adjusted to 11 to 11.
L-represented by the formula (III), characterized in that deacylation is carried out by keeping the temperature in the range of 11.5 and keeping the temperature at 10 ° C or higher.
Process for producing proline derivative. [Chemical 3] (In the formula (III), R 2 has the same meaning as described above.)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3074892A JPH05221966A (en) | 1992-02-18 | 1992-02-18 | Production of l-proline derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3074892A JPH05221966A (en) | 1992-02-18 | 1992-02-18 | Production of l-proline derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05221966A true JPH05221966A (en) | 1993-08-31 |
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ID=12312308
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|---|---|---|---|
| JP3074892A Pending JPH05221966A (en) | 1992-02-18 | 1992-02-18 | Production of l-proline derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05221966A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998016509A1 (en) * | 1996-10-11 | 1998-04-23 | Kaneka Corporation | Simple process for producing high-quality captopril |
| US5917055A (en) * | 1995-10-06 | 1999-06-29 | Kaneka Corporation | Process for producing N-(D-α-methyl-β-mercaptopropionyl)-L-proline and its intermediate |
-
1992
- 1992-02-18 JP JP3074892A patent/JPH05221966A/en active Pending
Cited By (5)
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| WO1998016509A1 (en) * | 1996-10-11 | 1998-04-23 | Kaneka Corporation | Simple process for producing high-quality captopril |
| EP0889031A1 (en) * | 1996-10-11 | 1999-01-07 | Kaneka Corporation | Simple process for producing high-quality captopril |
| US6187932B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-02-13 | Kaneka Corporation | Simple process for producing high quality captopril |
| EP0889031B1 (en) * | 1996-10-11 | 2003-01-15 | Kaneka Corporation | Simple process for producing high-quality captopril |
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