JPH0519549B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
本発明は腫瘍抑制性の薬学的組成物、哺乳動物
の腫瘍の成長を抑制する方法、およびそのような
組成物および方法に有用なフエニルキノリンカル
ボン酸類およびそれらの誘導体に関する。
シンコフエンすなわち２−フエニル−４−キノ
リンカルボン酸は何年も前から知られており、そ
して抗リウマチ剤として、また痛風の治療におい
て有用であると記載されている。シンコフエンは
式
を有する。
多数のシンコフエンおよびシンコニン酸誘導体
はフイツチンガー（Pfitzinger）反応の研究にお
いて、そしてカラー写真を現像する際に使用する
ために製造された。
Buu−Hoi氏ら〔「J.Chem.Soc.」第386〜388頁
（1953年）〕はフイツチンガー反応により製造され
た式
（ただし式中、Ｒは水素、メチル、エチルおよ
びフエニルであり、Arは弗素で置換されたフエ
ニルであり、そしてR″は水素、臭素、塩素また
はメチルである）を有する２−アリールシンコニ
ン酸について報告している。これらの化合物の使
用については記載されていない。
Epling氏ら〔「Tet.Lett.」第23巻第38号第3843
〜3846頁（1982年）〕は新規なアリールメチルス
ルホニルクロリドの中間体として
を、そしてそのクロリドはスルホンアミドに変換
することができ、それは光化学的に解裂できるこ
とを報告している。
Starke氏ら（米国特許第4009020号明細書）は
式
（ただし式中、Ｚは水素またはハロゲン好まし
くは水素であり、R2は特にフエニルおよびハロ
置換フエニルであり、そしてR4はシアノ、カル
ボキシルおよび関連したエステルおよびアミドで
ある）の化合物を含めて植物成長調節剤であるシ
ンコニン酸誘導体について記載している。
Buu−Hoi氏ら〔「J.Org.Chem.」第18巻第1209
〜1224頁（1953年）〕は式
（ただし式中、Ｘは水素または臭素であり、Ｒ
は水素、メチル、エチルおよび他の基であり、そ
してArは４−ビフエニリル、４−アルキルフエ
ニルおよび４−フエノキシフエニルを含めて種々
の芳香族基でありうる）の２−アリールシンコニ
ン酸について記載している。製造された化合物は
シンコニン酸およびキノリンの毒性を研究するた
めのプログラムの一環である。なぜならばシンコ
フエン（「アトフアン（Atophan）」）は前癌状態
の可能性のある肝臓組織を変性させることができ
るからである。製造された化合物のいくつかは肝
臓において変性を引き起こした。
Buu−Hoi氏ら〔「Rec.trav.Chim.」第62巻第
713〜718頁（1943年）は２−（４−シクロヘキシ
ルフエニル）シンコニン酸および２−（４−ビフ
エニリル）シンコニン酸を報告している。Hai氏
ら「F.Org.Chem.」第23巻第39〜42頁（1958年）〕
は３−メチルおよび３−エチル誘導体、および６
−ブロモおよび６−メチル誘導体を含めて２−
（４−シクロペンチルフエニル）シンコニン酸に
ついて記載している。Buu−Hoi氏ら〔「F.Org.
Chim.」第22巻第668〜671頁（1957年）〕は２−
〔４−（４−メトキシ−３−クロロフエニル）フエ
ニル〕シンコニン酸およびその３−メチルおよび
３−エチル誘導体を報告している。Buu−Hoi氏
のもう一つの報告〔「F.Org.Chem」第24巻第39
〜41頁（1959年）〕には上記の２−メトキシ−３
−クロロフエニル異性体が記載されている。
Yen氏ら〔「F.Org.Chim.」第23巻第1858〜
1861頁（1958年）〕は潜在性発癌物質として試験
するための２−フエニル−および２−（４−フル
オロフエニル）−６−フルオロシンコニン酸を報
告している。
Steinkopf氏ら〔「Annalen〕第540巻第７〜14
頁（1939年）、「Annalen」第543巻第119〜128頁
（1940年）〕は２−（５−メチル−および５−フエ
ニル−２−チエニル）シンコニン酸を報告してい
る。Sy氏ら〔「J.Chem.Soc.」第1975〜1978頁
（1954年）〕は２−（５−第３級ブチル−２−チエ
ニル）シンコニン酸およびその３−メチルおよび
６−ブロモ誘導体を報告している。
Buu−Hoi氏ら〔「Rec.trav.Chim.」第72巻第
774〜780頁（1953年）〕は２−〔４−（４−ヒドロ
キシ−および４−メトキシフエニル）フエニル〕
シンコニン酸およびそれらの３−メチル誘導体を
報告している。
Boykin氏ら〔「J.Med.Chim.」第11巻第273〜
277頁（1968年）〕は式
（ただし式中、Ｒは水素、弗素、メチルまたは
メトキシであり、R′は水素、メチルまたはトリ
フルオロメチルであり、そしてR″は水素、弗素、
塩素、メチルまたはメトキシである）のシンコニ
ン酸を報告している。それらは抗マラリア剤のプ
ログラムの一環として製造されたのであるが、抗
マラリア活性についてこれらの中間体が試験され
たという報告は見あたらない。
Saggiomo氏ら〔「J.Med.Chem.」第11巻第277
〜281頁（1968年）〕は対応する酸から誘導された
抗マラリア性のキノリン−４−メタノールを報告
している。対応する酸には６，８−ジクロロ−２
−（３−トリフルオロメチルフエニル）シンコニ
ン酸およびエチルエステル、および２−（４−ク
ロロフエニル）−６−フルオロシンコニン酸およ
びエチルエステルが含まれる。
Buu−Hoi氏ら〔「Rec.trav.Chim.」第70巻第
825〜832頁（1951年）〕には２−（４−ｎ−プロピ
ル−4′−ビフエニリル）シンコニン酸および３−
メチル−２−（４−エチル−4′−ビフエニリル）
シンコニン酸を報告している。
Coles氏（米国特許第2579420号明細書）は６，
８−ジハロシンコニン酸の色形成剤として有用で
ある６−ハロ−８−ヒドロキシシンコニン酸への
変換について記載している。開示されたのは式
（ただし式中、Ｘは塩素または臭素であり、
R1は特に水素または低級アルキルであり、そし
てＲは特に場合によりアルキル、アリールなどで
置換されたアリールおよびヘテロアリールであ
る）の化合物である。
Tulagin氏ら（米国特許第2524741号明細書）
はカラー写真を現像する際に式
（ただし式中、Ｒはハロゲン、ニトロまたは
SO3Ｈであり、R1はフエニル、または塩素、メチ
ル、メトキシ、またはアミノで置換されたフエニ
ルであつてもよく、そしてR2はカルボキシルで
あつてもよい）の８−ヒドロキシキノリンを使用
することについて記載している。
フランス特許第1040440号明細書にはカラー写
真の化学において有用である式
（ただし式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒはカル
ボキシル、CONH2またはCONH−アルキルであ
り、R1は水素または低級アルキルであつてもよ
く、そしてR2はアリールまたは複素環式基であ
つてもよい）の化合物（それらはTulagin氏らの
化合物と似ている）が記載されている。
ドイツ特許第659496号、同第668741号および同
第668742号各明細書には２−フエニル基にヨード
基および遊離かまたはエーテル化されたｐ−ヒド
ロキシ置換基を含有する２−フエニルシンコニン
酸が記載されている。そのような化合物はＸ線造
影剤として有用であると記載されている。
Sakai氏ら〔「Gann」第46巻第605〜616頁
（1955年）〕は２−フエニル−４−カルボキシキノ
リンはNFマウスの肉腫を使用して試験管内で試
験した場合に腫瘍破壊作用を示さなかつたと報告
している。
TulaginおよびHoffstadt両氏の米国特許第
2888346号明細書には式
（ただし式中、X1は６−クロロであるか、ま
たはX1は６−クロロであり、そしてX2は８−ブ
ロモである）の化合物および紫外線照射による損
害から有機媒質を保護するためのそれらの使用が
記載されている。
本発明により本質的に適当な薬学的担体および
少なくとも１種の式
｛ただし式中、Ｒは
The present invention relates to tumor suppressive pharmaceutical compositions, methods of inhibiting tumor growth in mammals, and phenylquinoline carboxylic acids and derivatives thereof useful in such compositions and methods. Cincophene, 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acid, has been known for many years and has been described as useful as an antirheumatic agent and in the treatment of gout. Sinkofuen is the formula has. A number of cinchophene and cinchoninic acid derivatives have been prepared for use in Pfitzinger reaction studies and in developing color photographs. Mr. Buu-Hoi et al. [J.Chem.Soc., pp. 386-388 (1953)] describes the formula produced by Fitzinger reaction. 2-aryl cinchoninic acids having the formula where R is hydrogen, methyl, ethyl and phenyl, Ar is phenyl substituted with fluorine, and R'' is hydrogen, bromine, chlorine or methyl. The use of these compounds is not described. Epling et al.
~3846 pages (1982)] as a new intermediate for arylmethylsulfonyl chloride. , and reported that the chloride can be converted to a sulfonamide, which can be photochemically cleaved. Starke et al. (U.S. Pat. No. 4,009,020) described the formula (wherein Z is hydrogen or halogen, preferably hydrogen, R 2 is especially phenyl and halo-substituted phenyl, and R 4 is cyano, carboxyl and related esters and amides). Describes cinchoninic acid derivatives that are growth regulators. Mr. Buu-Hoi et al. [“J.Org.Chem.” Vol. 18, No. 1209
~1224 pages (1953)] is the formula (However, in the formula, X is hydrogen or bromine, and R
are hydrogen, methyl, ethyl and other groups, and Ar can be various aromatic groups including 4-biphenylyl, 4-alkylphenyl and 4-phenoxyphenyl). It describes acids. The compounds produced are part of a program to study the toxicity of cinchoninic acid and quinoline. This is because syncofen (“Atophan”) can degenerate potentially precancerous liver tissue. Some of the compounds produced caused degeneration in the liver. Mr. Buu-Hoi et al. [“Rec.trav.Chim.” Vol. 62, No.
713-718 (1943) reports 2-(4-cyclohexylphenyl) cinchoninic acid and 2-(4-biphenylyl) cinchoninic acid. Hai et al. “F.Org.Chem.” Vol. 23, pp. 39-42 (1958)]
are 3-methyl and 3-ethyl derivatives, and 6
-2- including bromo and 6-methyl derivatives
(4-cyclopentylphenyl) cinchoninic acid is described. Mr. Buu-Hoi et al. [“F.Org.
Chim.” Vol. 22, pp. 668-671 (1957)] is 2-
[4-(4-methoxy-3-chlorophenyl)phenyl] cinchoninic acid and its 3-methyl and 3-ethyl derivatives are reported. Another report by Mr. Buu-Hoi [“F.Org.Chem” Vol. 24, No. 39
-41 pages (1959)] contains the above 2-methoxy-3
-Chlorophenyl isomers are described. Mr. Yen et al. [“F.Org.Chim.” Volume 23, No. 1858~
1861 (1958)] reported 2-phenyl- and 2-(4-fluorophenyl)-6-fluorocinchoninic acids for testing as potential carcinogens. Mr. Steinkopf et al. [Annalen] Vol. 540 No. 7-14
(1939), Annalen, Vol. 543, pp. 119-128 (1940)] reported 2-(5-methyl- and 5-phenyl-2-thienyl) cinchoninic acid. Sy et al. [J.Chem.Soc., pp. 1975-1978 (1954)] reported 2-(5-tert-butyl-2-thienyl) cinchoninic acid and its 3-methyl and 6-bromo derivatives. Reporting. Mr. Buu-Hoi et al. [“Rec.trav.Chim.” Volume 72
774-780 (1953)] is 2-[4-(4-hydroxy- and 4-methoxyphenyl)phenyl]
reported cinchoninic acid and their 3-methyl derivatives. Mr. Boykin et al. [“J.Med.Chim.” Vol. 11, No. 273~
277 pages (1968)] is the formula (wherein R is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, R' is hydrogen, methyl or trifluoromethyl, and R'' is hydrogen, fluorine,
cinchoninic acid (which is chlorine, methyl or methoxy). Although they were produced as part of an antimalarial drug program, there are no reports that these intermediates have been tested for antimalarial activity. Saggiomo et al. [“J.Med.Chem.” Vol. 11, No. 277
281 (1968)] reported antimalarial quinoline-4-methanol derived from the corresponding acid. The corresponding acid is 6,8-dichloro-2
-(3-trifluoromethylphenyl) cinchoninic acid and ethyl ester, and 2-(4-chlorophenyl)-6-fluorocinchoninic acid and ethyl ester. Mr. Buu-Hoi et al. [“Rec.trav.Chim.” Vol. 70]
825-832 (1951)] contains 2-(4-n-propyl-4'-biphenylyl) cinchoninic acid and 3-
Methyl-2-(4-ethyl-4'-biphenylyl)
reported cinchoninic acid. Mr. Coles (U.S. Patent No. 2,579,420) is 6,
The conversion of 8-dihalocinchoninic acid to 6-halo-8-hydroxycinchoninic acid, which is useful as a color-forming agent, is described. What was disclosed was the formula (However, in the formula, X is chlorine or bromine,
R 1 is especially hydrogen or lower alkyl, and R is especially aryl and heteroaryl optionally substituted with alkyl, aryl, etc.). Tulagin et al. (U.S. Patent No. 2,524,741)
is the formula used when developing color photographs. (However, in the formula, R is halogen, nitro or
using 8-hydroxyquinoline of SO 3 H, R 1 may be phenyl, or phenyl substituted with chlorine, methyl, methoxy, or amino, and R 2 may be carboxyl It describes about this. French Patent No. 1040440 contains a formula useful in the chemistry of color photography. (wherein X is halogen, R is carboxyl, CONH 2 or CONH-alkyl, R 1 may be hydrogen or lower alkyl, and R 2 is aryl or a heterocyclic group) compounds (which are similar to Tulagin et al.'s compounds) have been described. German Patent No. 659496, German Patent No. 668741 and German Patent No. 668742 disclose 2-phenyl cinchoninic acid containing an iodo group and a free or etherified p-hydroxy substituent on the 2-phenyl group. is listed. Such compounds have been described as useful as X-ray contrast agents. [Gann, Vol. 46, pp. 605-616 (1955)] reported that 2-phenyl-4-carboxyquinoline had a tumor-destructive effect when tested in vitro using sarcoma from NF mice. It is reported that there was no Tulagin and Hoffstadt U.S. Patent No.
In the specification of No. 2888346, the formula (wherein X 1 is 6-chloro, or X 1 is 6-chloro and X 2 is 8-bromo) and for protecting organic media from damage by ultraviolet radiation. Their use is described. Essentially according to the invention, a suitable pharmaceutical carrier and at least one formula {However, in the formula, R is
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】【formula】
【式】または[expression] or
【式】
〔ただし式中、ＸはＯ、Ｓ（０）q（ただし式
中、ｑは０、１または２である）、NHまたはCH
＝Ｎであり、ｍは０または１であり、R1はCH3
CH2（CH3）CH、５〜12個の炭素原子を有するア
ルキル、５〜12個の炭素原子を有するアルケニ
ル、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、５〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル
アルキル、５〜７個の炭素原子を有するシクロア
ルケニル、[Formula] [In the formula, X is O, S(0) q (However, in the formula, q is 0, 1 or 2), NH or CH
= N, m is 0 or 1, and R 1 is CH 3
CH 2 (CH 3 )CH, alkyl with 5 to 12 carbon atoms, alkenyl with 5 to 12 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, cycloalkyl with 5 to 12 carbon atoms cycloalkylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, cycloalkenyl having 5 to 7 carbon atoms,
【式】 または【formula】 or
【式】
（ただし式中、ＷおよびＺは独立して水素、弗
素、塩素、臭素、１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル、ニトロ、１〜５個の炭素原子を有するア
ルコキシ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル
チオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはア
ミノである）であり、Ｒが
[Formula] (wherein W and Z are independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, nitro, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, 1 to 5 alkylthio, hydroxy, trifluoromethyl or amino having 4 carbon atoms) and R is
【式】である場合にはR1はさ
らに３〜４個の炭素原子を有するアルキルである
こともでき、R2は If _
【式】または[expression] or
【式】
（ただし式中、ＷおよびＺは上記に定義された
とおりである）であり、R9は水素または１〜３
個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＹ
は上記に定義されたＷおよびＺと同一の定義を有
する〕であり、
R3は水素、１〜３個の炭素原子を有するアル
コキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、
R4はカルボキシルまたはそのナトリウム塩、
カリウム塩もしくは第４アンモニウム塩であり、
R5は水素またはハロゲンであり、
R6は水素、弗素、塩素、臭素、沃素、メチル
もしくはエチル、トリフルオロメチルまたは
SR12（ただし式中、R12は１〜５個の炭素原子を
有するアルキルである）であり、
R7は水素、ハロゲンまたはメチルであり、そ
して
R8は水素またはハロゲンであるが、ただし
R5、R6、R7およびR8のうちの少なくとも２つ
は水素であるものとし、さらにR4がカルボキ
シルであり、R1がフエニルまたはフエノキシで
あり、そしてR5、R7およびR8が水素である場合
にはR6は臭素であることはできないものとし、
R5、R6およびR7のすべてが水素であることは
できないものとし、R1がシクロヘキシルであ
り、R3が水素である場合にはR6は塩素または弗
素でなければならないが、R6およびR8の両方が
塩素であることはできないものとし、そして
R1が４−H2NC6H4であり、そしてR3が水素であ
る場合には、R6は塩素かつR8は臭素であること
はできない｝を有する化合物またはその薬学的に
適当な塩を含む抗腫瘍性の薬学的組成物が提供さ
れる。
また上記の化合物の腫瘍抑制作用量を哺乳動物
に投与することにより、哺乳動物の腫瘍の成長を
抑制する方法が提供される。
さらに前記式を有する新規な抗腫瘍活性のフ
エニルキノリンカルボン酸および誘導体が提供さ
れる。
好ましい抗腫瘍性の化合物は式
（ただし式中、R1は３〜７個の炭素原子を有
するシクロアルキル、フエニル、１種のハロゲ
ン、１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたは
トリフルオロメチルで置換されたフエニル、フエ
ノキシ、または１種のハロゲンまたは１〜５個の
炭素原子を有するアルキルで置換されたフエノキ
シであり、R3は水素または１〜３個の炭素原子
を有するアルキルであり、R4はカルボキシルま
たはそのナトリウムまたはカリウム塩であり、
R5は水素またはハロゲンであり、R6は水素、ハ
ロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルであ
り、そしてR7およびR8は独立して水素またはハ
ロゲンであるが、ただし１）R5、R6およびR7の
すべてが水素であることはできないものとし、そ
して２）R1がシクロヘキシルであり、そしてR3
が水素である場合にはR6は塩素または弗素でな
ければならないが、R6およびR8の両方が塩素で
あることはできないものとする）を有する。
さらに好ましい抗腫瘍性化合物は式
（ただし式中、R1はシクロヘキシル、フエニ
ル、ハロゲンで置換されたフエニル、フエノキシ
またはハロゲンで置換されたフエノキシであり、
R3は水素または１〜３個の炭素原子を有するア
ルキルであり、R4はカルボキシルまたはそのナ
トリウムまたはカリウム塩であり、そしてR5は
水素またはハロゲンでありそしてR6は独立して
水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである
が、ただしR5およびR6の両方が水素であること
はできないものとする）を有する化合物である。
特に好ましいのは式中R1はフエニル、ハロゲ
ンで置換されたフエニル、フエノキシまたはハロ
ゲンで置換されたフエノキシであり、R3はメチ
ルであり、R5は水素または塩素であり、そして
R6は弗素または塩素である式の化合物である。
それらの抗腫瘍活性のために特に好ましいのは
つぎの化合物である。
(1) ２−（１，1′−ビフエニル−４−イル）−６−
フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン
酸、ナトリウムまたはカリウム塩、
(2) ６−フルオロ−３−メチル−２−（４−フエ
ノキシフエニル）−４−キノリンカルボン酸、
ナトリウムまたはカリウム塩、
(3) ２−（4′−ブロモ−１，1′−ビフエニル−４
−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キ
ノリンカルボン酸、ナトリウムまたはカリウム
塩、
(4) ２−（2′−フルオロ−１，1′−ビフエニル−
４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−
キノリンカルボン酸、ナトリウムまたはカリウ
ム塩、
(5) ２−（１，1′−ビフエニル−４−イル）−５−
クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−キノ
リンカルボン酸、ナトリウムまたはカリウム
塩。
本発明において有用である化合物（式、お
よび）は一般的に適当に置換されたイサチン
およびケトンの縮合｛それはフイツチンガー反
応〔Pfitzinger反応、「J.Org.Chem.」第18巻第
1209頁（1953年）参照〕として知られている｝に
よりａを得、つぎに所望によりキノリン上の官
能基をさらに変換せしめると式の別の化合物が
得られる（反応スキーム１）。イサチンはパツ
プ氏により、そしてそこに与えられた参照文献に
記載された方法〔「Adv.Heterocyclic Chem.」
第18巻第１頁（1975年）〕により製造される。ケ
トンはハウス氏により論議されたようなフリー
デル−クラフツのアシル化〔H.O.House氏編
「Modern Synthetic Reactions」第２版第734ff
頁（1972年）〕により製造される。
つぎに反応スキームにおいては２個までの明記
されていない置換基X1およびX2を有するキノリ
ンが図示されている。その合成に関する開示は本
発明の範囲内に含まれるすべてのキノリンを含め
てキノリンに一般的である。R5、R6、R7および
R8に対してある値が所望される場合、官能基を
保護した形態で合成を行ない、後の段階で保護基
を除去すると所望の官能基が得られることは当業
者には明らかであろう。
R4がカルボキシルである場合の化合物は適当
に置換されたイサチン（）をたとえば水酸化ナ
トリウム、水酸化アンモニウムまたは水酸化カリ
ウムのような塩基の水性溶液を含有するたとえば
エタノールのような溶媒中、約25℃から使用され
る溶媒の沸点までの温度で置換されたケトン
（）と反応させることにより製造される。その
反応混合物を鉱酸たとえば塩酸または有機酸たと
えば酢酸で酸性にするとキノリンカルボン酸ａ
が得られる。Ｒが[Formula] (wherein W and Z are as defined above), and R 9 is hydrogen or 1-3
is alkyl having Y carbon atoms, and Y
have the same definitions as W and Z as defined above], R 3 is hydrogen, alkoxy with 1 to 3 carbon atoms or alkyl with 1 to 3 carbon atoms, R 4 is carboxyl or its sodium salt,
potassium salt or quaternary ammonium salt, R 5 is hydrogen or halogen, R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl or ethyl, trifluoromethyl or
SR 12 in which R 12 is alkyl having 1 to 5 carbon atoms, R 7 is hydrogen, halogen or methyl, and R 8 is hydrogen or halogen, with the proviso that R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen, R 4 is carboxyl, R 1 is phenyl or phenoxy, and R 5 , R 7 and R 8 are R 6 cannot be bromine if it is hydrogen;
R 5 , R 6 and R 7 cannot all be hydrogen, and if R 1 is cyclohexyl and R 3 is hydrogen, then R 6 must be chlorine or fluorine, but R 6 and R 8 shall not both be chlorine, and
or its pharmaceutically suitable _ _ _ Anti-tumor pharmaceutical compositions are provided that include the salts. Also provided is a method of inhibiting tumor growth in a mammal by administering to the mammal a tumor-inhibiting amount of the above-described compound. Further provided are novel anti-tumor active phenylquinoline carboxylic acids and derivatives having the above formula. A preferred anti-tumor compound has the formula (wherein R 1 is cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, phenyl, one type of halogen, phenyl substituted with alkyl having 1 to 5 carbon atoms or trifluoromethyl, phenoxy, or phenoxy substituted with one halogen or alkyl with 1 to 5 carbon atoms, R 3 is hydrogen or alkyl with 1 to 3 carbon atoms, R 4 is carboxyl or its sodium or potassium salt,
R 5 is hydrogen or halogen, R 6 is hydrogen, halogen, methyl or trifluoromethyl, and R 7 and R 8 are independently hydrogen or halogen, provided that 1) R 5 , R 6 and R 7 cannot all be hydrogen, and 2) R 1 is cyclohexyl, and R 3
is hydrogen, then R 6 must be chlorine or fluorine, but R 6 and R 8 cannot both be chlorine). More preferred anti-tumor compounds have the formula (In the formula, R 1 is cyclohexyl, phenyl, halogen-substituted phenyl, phenoxy, or halogen-substituted phenoxy,
R 3 is hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms, R 4 is carboxyl or its sodium or potassium salt, and R 5 is hydrogen or halogen and R 6 is independently hydrogen, halogen or trifluoromethyl, provided that both R 5 and R 6 cannot be hydrogen. Particularly preferred is where R 1 is phenyl, halogen-substituted phenyl, phenoxy or halogen-substituted phenoxy, R 3 is methyl, R 5 is hydrogen or chlorine, and
R 6 is a compound of the formula where R 6 is fluorine or chlorine. Particularly preferred for their antitumor activity are the following compounds. (1) 2-(1,1'-biphenyl-4-yl)-6-
Fluoro-3-methyl-4-quinolinecarboxylic acid, sodium or potassium salt, (2) 6-fluoro-3-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-quinolinecarboxylic acid,
Sodium or potassium salt, (3) 2-(4'-bromo-1,1'-biphenyl-4
-yl)-6-fluoro-3-methyl-4-quinolinecarboxylic acid, sodium or potassium salt, (4) 2-(2'-fluoro-1,1'-biphenyl-
4-yl)-6-fluoro-3-methyl-4-
Quinolinecarboxylic acid, sodium or potassium salt, (5) 2-(1,1'-biphenyl-4-yl)-5-
Chloro-6-fluoro-3-methyl-4-quinolinecarboxylic acid, sodium or potassium salt. Compounds useful in the present invention (formulas and
1209 (1953)] to obtain a, followed by optional further transformation of the functional groups on the quinoline to obtain other compounds of the formula (Reaction Scheme 1). Isatin was prepared by the method described by Mr. Patu and in the references given therein [``Adv. Heterocyclic Chem.''
Volume 18, page 1 (1975)]. Ketones are Friedel-Crafts acylations as discussed by Mr. House [Modern Synthetic Reactions, edited by Mr. HOHouse, 2nd edition, 734ff]
Page (1972)]. The reaction scheme then depicts quinolines with up to two unspecified substituents X 1 and X 2 . The disclosure regarding its synthesis is general to quinolines, including all quinolines included within the scope of this invention. R 5 , R 6 , R 7 and
It will be clear to those skilled in the art that if a certain value for R 8 is desired, the synthesis can be carried out in a protected form and the protecting group removed at a later stage to obtain the desired functionality. . The compound when R 4 is carboxyl is prepared by preparing a suitably substituted isatin () in a solvent such as ethanol, containing an aqueous solution of a base such as sodium hydroxide, ammonium hydroxide or potassium hydroxide, in a solvent such as ethanol. It is produced by reaction with a substituted ketone () at a temperature from 25°C to the boiling point of the solvent used. When the reaction mixture is acidified with a mineral acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as acetic acid, quinolinecarboxylic acid a
is obtained. R is
【式】である場合
の化合物は対応するヒドロキシ化合物を不活性溶
媒たとえばクロロホルムまたは炭化水素溶媒（ベ
ンゼン）中約０℃から使用される溶媒の沸点まで
の温度で、場合により塩基たとえばピリジンの存
在下でカルボン酸ハライドたとえばベンゾイルク
ロルドを用いてアシル化することにより製造され
る。
上記のヒドロキシ化合物は不活性溶媒たとえば
ジメチルホルムアミド、メチレンクロリド、また
はクロロホルム中約０℃から使用される溶媒の沸
点までの温度で三臭化硼素またはトリメチルシリ
ルヨージドを使用してエーテルから脱アルキル化
反応を行うことにより製造される（反応スキーム
２）。
反応スキーム３においては２個までの明記され
ていない置換基X1およびX2を有するキノリンが
描かれている。その合成に関する開示は本発明の
範囲内のすべてのキノリンを含めてキノリンに一
般的である。この方法はイサチン（）上のある
種の置換基に対してたとえばX1が４−クロロで
ある場合に、またＷ、ＹまたはＺがニトロである
場合か、またはＲがCompounds of formula ##STR00003## are prepared by preparing the corresponding hydroxy compound in an inert solvent such as chloroform or a hydrocarbon solvent (benzene) at a temperature from about 0.degree. C. to the boiling point of the solvent used, optionally in the presence of a base such as pyridine. by acylation with a carboxylic acid halide such as benzoyl chloride. The above hydroxy compounds are dealkylated from the ether using boron tribromide or trimethylsilyl iodide in an inert solvent such as dimethylformamide, methylene chloride, or chloroform at temperatures from about 0°C to the boiling point of the solvent used. (Reaction Scheme 2). In Reaction Scheme 3, quinolines with up to two unspecified substituents X 1 and X 2 are depicted. The disclosure regarding its synthesis is general to quinolines, including all quinolines within the scope of this invention. This method is suitable for certain substituents on isatin (), for example when X 1 is 4-chloro, and when W, Y or Z are nitro, or when R is
【式】または[expression] or
【式】である場合にフイツチンガ
ーの方法より好ましい。
反応スキーム３の化合物ａは適当な置換され
たイサチン（）をたとえばジエチルアミンまた
はトリエチルアミンのような塩基を含むたとえば
エタノールのような溶媒中25℃から50℃までの温
度で２〜48時間置換されたケトン（）と反応さ
せることにより製造される。生成物（）を溶媒
から再結晶することは可能であるが、しばしば分
解が生起する。生成物（）を適当な溶媒たとえ
ば25〜50容量％の鉱酸たとえば塩酸を含むテトラ
ヒドロフランに溶解し、そして50℃からその混合
物の還流温度までの温度で２〜48時間加熱すると
キノリンカルボン酸（ａ）が得られる。
キノリンカルボン酸たとえばR6がR12Ｓ（Ｏ）o
である場合の（）は適当に置換されたキノリン
カルボン酸（）（ただし式中、R6は弗素であ
る）を溶媒たとえばジメチルホルムアミド中50℃
からその溶媒の還流温度までの温度で２〜８時間
適当なチオレートR12S-たとえばMeSKと反応さ
せることにより最もよく製造される（反応スキー
ム４）。
選ばれた反応条件により、粗製の反応生成物を
適当な溶媒たとえばアセトン中で塩基たとえば炭
酸カリウムを用いてかまたは用いずに25℃からそ
の溶媒の還流温度までの温度で２〜24時間アルキ
ルハライドR12Ｘたとえばメチルヨージドと反応
させることにより反応中に生成したチオール
（）をアルキル化することが必要であるかもし
れない。この操作により対応するエステル（）
が得られ、それを適当な溶媒たとえばエタノール
中還流下で12〜24時間水および塩基たとえば水酸
化カリウムと反応させることにより加水分解する
と、その反応混合物を鉱酸たとえば塩酸で酸性に
したのちにキノリンカルボン酸（）が得られ
る。（）を適当な溶媒たとえば酢酸エチル中で
酸化剤たとえばｍ−クロロ過安息香酸を用いて−
20℃〜25℃で６〜24時間反応させることにより対
応するスルホキシドに変換することができる。
上記のカルボン酸の塩は酸をプロトン性溶媒た
とえばエタノールに溶解し、そしてつぎに約０℃
から使用される溶媒の沸点までの温度で金属酸化
物または水酸化物たとえば酸化ナトリウムまたは
カリウムまたは水酸化ナトリウムまたはカリウム
またはアミンたとえば１−アミノ−２−ブタノー
ルまたはリジンを用いて処理することにより製造
される。アミノ基の塩はそのアミンを溶媒たとえ
ばエチルエーテルに溶解し、そして鉱酸たとえば
塩酸を加えることにより製造される。
式（たとえばR4はCO2Naである）の化合物
の金属塩は２段階で対応するエステルに変換する
ことができる。塩の酸ハライドへの変換は最初に
不活性溶媒たとえば炭化水素（ベンゼン）中約25
℃から使用される溶媒の沸点までの温度で試薬た
とえばチオニルクロリドまたは蓚酸クロリドで処
理することにより行われる。この反応に引き続い
て溶媒たとえばテトラヒドロフラン中10℃から使
用される溶媒の沸点までの温度で場合により塩基
たとえばピリジン、トリエチルアミン、または４
−ジメチルアミノピリジンの存在下でアルコール
R11OHを加えるとエステルが得られる（反応ス
キーム５）
本発明の式の化合物の特に好ましい製造方法
は下記の２つの方法である。
第１の方法は、(1)下記式
を有するイサチンを塩基の水性溶液を含む溶媒中
において式
のケトンと反応させ、(2)その反応混合物を鉱酸で
酸性にして式ａ
のキノリンカルボン酸を得、そして場合によりさ
らにつぎの反応に付す、すなわち
(a) 不活性溶媒中、場合により塩基の存在下でカ
ルボン酸ハライドを用いて式ａ（ただしＲは
It is preferable to Fittinger's method when [Formula]. Compound a of Reaction Scheme 3 is a substituted ketone containing a suitable substituted isatin () in a solvent such as ethanol containing a base such as diethylamine or triethylamine at a temperature of from 25°C to 50°C for 2 to 48 hours. It is produced by reacting with (). Although it is possible to recrystallize the product () from solvent, decomposition often occurs. The product (a) is dissolved in a suitable solvent such as tetrahydrofuran containing 25 to 50% by volume of a mineral acid such as hydrochloric acid and heated for 2 to 48 hours at a temperature from 50°C to the reflux temperature of the mixture to form the quinoline carboxylic acid (a ) is obtained. quinolinecarboxylic acid e.g. R 6 is R 12 S(O) o
() is a suitably substituted quinoline carboxylic acid () (where R 6 is fluorine) in a solvent such as dimethylformamide at 50°C.
It is best prepared by reaction with a suitable thiolate R 12 S - eg MeSK for 2 to 8 hours at a temperature from 10 to the reflux temperature of the solvent (Reaction Scheme 4). Depending on the reaction conditions chosen, the crude reaction product is treated with the alkyl halide in a suitable solvent such as acetone with or without a base such as potassium carbonate for 2 to 24 hours at a temperature from 25°C to the reflux temperature of that solvent. It may be necessary to alkylate the thiol () formed during the reaction by reacting with R 12 X, for example with methyl iodide. This operation results in the corresponding ester ()
is obtained, which is hydrolyzed by reaction with water and a base such as potassium hydroxide for 12 to 24 hours under reflux in a suitable solvent such as ethanol, and after acidifying the reaction mixture with a mineral acid such as hydrochloric acid the quinoline Carboxylic acid () is obtained. () in a suitable solvent such as ethyl acetate using an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid.
It can be converted to the corresponding sulfoxide by reacting at 20°C to 25°C for 6 to 24 hours. The salts of the above carboxylic acids are prepared by dissolving the acid in a protic solvent such as ethanol and then at about 0°C.
prepared by treatment with metal oxides or hydroxides such as sodium or potassium oxide or sodium or potassium hydroxide or amines such as 1-amino-2-butanol or lysine at temperatures ranging from to the boiling point of the solvent used. Ru. Salts of amino groups are prepared by dissolving the amine in a solvent such as ethyl ether and adding a mineral acid such as hydrochloric acid. Metal salts of compounds of the formula (eg R 4 is CO 2 Na) can be converted to the corresponding esters in two steps. The conversion of the salt to the acid halide is first carried out in an inert solvent such as a hydrocarbon (benzene) at approx.
This is carried out by treatment with a reagent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride at a temperature between 0.degree. C. and the boiling point of the solvent used. This reaction is optionally followed by addition of a base such as pyridine, triethylamine, or
-alcohol in the presence of dimethylaminopyridine
Adding R 11 OH gives the ester (reaction scheme 5) Particularly preferred methods for preparing compounds of the formula of the present invention are the following two methods. The first method is (1) the following formula Isatin with the formula (2) The reaction mixture is acidified with a mineral acid to give formula a. quinoline carboxylic acid of formula a (where R is
【式】である）の化合物をアシル
化するか、または
(b) そのキノリンカルボン酸を溶媒中チオール
R12SHと反応させるか、または
(c) そのキノリンカルボン酸をプロトン性溶媒に
溶解し、つぎに金属の酸化物もしくは水酸化物
または１−アミノブタノールもしくはリジンの
アミン化合物で処理し、そして場合によりその
アミンを溶媒に溶解し、そして鉱酸を加えるこ
とによりアミノ基の塩を製造する
ことからなる。
第２の方法は、(1)下記式
を有するイサチンを塩基含有溶媒中において式
のケトンと反応させ、(2)式
を有する得られた中間体（）を鉱酸含有溶媒に
溶解し、加熱することにより式ａ
のキノリンカルボン酸を得、
そして場合によりさらに前記第１の方法に記載
の所望工程に付すことからなる。
本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明する。特に記載しない限り部
およびパーセントは重量によるものであり、すべ
ての温度は摂氏（℃）で示される。
実施例 １
２−（４−シクロヘキシルフエニル）−６−フル
オロ−３−メチルキノリン−４−カルボン酸
５−フルオロイサチン（100ｇ、0.61モル）お
よび４−シクロヘキシルプロピオフエノン（131
ｇ、0.61モル）をエタノール1100mlに懸濁し、そ
して機械的に攪拌しながら水550ml中水酸化カリ
ウム219ｇ（5.5モル）の溶液を滴加する。添加が
完了したのちその混合物を12時間加熱還流し、冷
却し、そして減圧下でエタノールを蒸発させる。
生成する固体分を水に溶解し、そしてエチルエー
テルで洗浄する。水層を塩酸で酸性にする。生成
する沈殿を過し、そして乾燥する。ジメチルホ
ルムアミドおよび水から再結晶すると２−（４−
シクロヘキシルフエニル）−６−フルオロ−３−
メチルキノリン−４−カルボン酸117ｇ（m.p.316
〜323°）が得られる。
実施例 ２
２−（４−ビフエニリル）−６−フルオロ−３−
メチルキノリン−４−カルボン酸
４−フエニルプロピオフエノン（18.9ｇ、0.09
モル）および５−フルオロイサチン（20ｇ、0.09
モル）をエタノールL360mlに懸濁し、そして機
械的に攪拌しながら水100ml中水酸化カリウム
35.2ｇの溶液を15分間かけて滴加する。この反応
混合物を12時間加熱還流し、冷却しそして減圧下
でエタノールを蒸発させる。得られる黄色固体分
を水に溶解し、そしてエチルエーテルで洗浄す
る。水層を5°に冷却し、そして氷酢酸で酸性にす
る。生成する黄色の沈殿を過し、そして乾燥す
る。ジメチルホルムアミド200mlおよび水25mlか
ら再結晶すると２−（４−ビフエニリル）−６−フ
ルオロ−３−メチルキノリン−４−カルボン酸
13.8ｇ〔m.p.303〜306°（分解）〕が白色固体分とし
て得られる。
実施例 28
２−（2′−フルオロ−１，1′−ビフエニル−４
−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キ
ノリンカルボン酸
５−フルオロイサチン（72.6ｇ、0.44モル）お
よび４−（２−フルオロフエニル）プロピオフエ
ノン（100ｇ、0.44モル）をエタノール720mlに懸
濁しそして機械的に攪拌しながら水300ml中水酸
化カリウム（147.8ｇ、2.64モル）の溶液を15分
間かけて滴加する。この反応混合物を12時間加熱
還流し、冷却し、そして減圧下でエタノールを蒸
発させる。得られる固体分を水に溶解し、そして
エチルエーテルで洗浄する。水層を5°に冷却し、
そして氷酢酸で酸性にする。生成する沈殿を過
し、エチルエーテル300mlを用いて２回洗浄し、
そして乾燥する。ジメチルホルムアミドおよび水
から再結晶すると２−（2′−フルオロ−１，1′−
ビフエニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メ
チル−４−キノリンカルボン酸84ｇ（m.p.315〜
317°）が得られる。
実施例１、２および28の化合物、実施例１、２
および28の化合物に対して記載された操作を使用
して製造された他の化合物およびそのような操作
によう製造することができる他の化合物は表１に
記載される。(b) acylate the quinoline carboxylic acid in a solvent with a thiol
or (c) the quinoline carboxylic acid is dissolved in a protic solvent and then treated with an oxide or hydroxide of a metal or an amine compound of 1 - aminobutanol or lysine; The procedure consists of dissolving the amine in a solvent and preparing a salt of the amino group by adding a mineral acid. The second method is (1) the following formula Isatin with the formula is reacted with the ketone of, formula (2) By dissolving the resulting intermediate () having the formula a in a mineral acid-containing solvent and heating quinoline carboxylic acid, and optionally further subjected to the desired steps described in the first method. EXAMPLES In order to further understand the present invention, examples will be given and explained below. Parts and percentages are by weight unless otherwise indicated and all temperatures are given in degrees Celsius (° C.). Example 1 2-(4-cyclohexylphenyl)-6-fluoro-3-methylquinoline-4-carboxylic acid 5-fluoroisatin (100 g, 0.61 mol) and 4-cyclohexylpropiophenone (131
g, 0.61 mol) is suspended in 1100 ml of ethanol and a solution of 219 g (5.5 mol) of potassium hydroxide in 550 ml of water is added dropwise with mechanical stirring. After the addition is complete, the mixture is heated to reflux for 12 hours, cooled and the ethanol is evaporated under reduced pressure.
The solid that forms is dissolved in water and washed with ethyl ether. Acidify the aqueous layer with hydrochloric acid. The precipitate that forms is filtered and dried. Recrystallization from dimethylformamide and water yields 2-(4-
cyclohexylphenyl)-6-fluoro-3-
Methylquinoline-4-carboxylic acid 117g (mp316
~323°) is obtained. Example 2 2-(4-biphenylyl)-6-fluoro-3-
Methylquinoline-4-carboxylic acid 4-phenylpropiophenone (18.9g, 0.09
mol) and 5-fluoroisatin (20g, 0.09
mol) in 360 ml of ethanol L, and potassium hydroxide in 100 ml of water with mechanical stirring.
Add 35.2 g of solution dropwise over 15 minutes. The reaction mixture is heated to reflux for 12 hours, cooled and the ethanol is evaporated under reduced pressure. The resulting yellow solid is dissolved in water and washed with ethyl ether. Cool the aqueous layer to 5° and acidify with glacial acetic acid. The yellow precipitate that forms is filtered and dried. Recrystallization from 200 ml of dimethylformamide and 25 ml of water yields 2-(4-biphenylyl)-6-fluoro-3-methylquinoline-4-carboxylic acid.
13.8 g [mp 303-306° (decomposition)] is obtained as a white solid. Example 28 2-(2'-fluoro-1,1'-biphenyl-4
-yl)-6-fluoro-3-methyl-4-quinolinecarboxylic acid 5-fluoroisatin (72.6 g, 0.44 mol) and 4-(2-fluorophenyl)propiophenone (100 g, 0.44 mol) were dissolved in ethanol. A solution of potassium hydroxide (147.8 g, 2.64 mol) in 300 ml of water is added dropwise over 15 minutes while suspending in 720 ml and stirring mechanically. The reaction mixture is heated to reflux for 12 hours, cooled and the ethanol is evaporated under reduced pressure. The resulting solid is dissolved in water and washed with ethyl ether. Cool the aqueous layer to 5°,
Then acidify with glacial acetic acid. Filter the formed precipitate and wash twice with 300 ml of ethyl ether.
and dry. Recrystallization from dimethylformamide and water yields 2-(2'-fluoro-1,1'-
biphenyl-4-yl)-6-fluoro-3-methyl-4-quinolinecarboxylic acid 84g (mp315~
317°) is obtained. Compounds of Examples 1, 2 and 28, Examples 1, 2
and other compounds made using the procedures described for the 28 compounds and other compounds that can be made using such procedures are listed in Table 1.
【表】【table】
【表】【table】
【表】
実施例 76
２−（４−ビフエニル）−３−メチル−６−メチ
ルチオ−４−キノリンカルボン酸
実施例２の化合物すなわち２−（４−ビフエニ
ル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリン
カルボン酸（7.2ｇ、0.02モル）およびカリウム
メチルメルカプチド（６ｇ）をジメチルホルムア
ミド100mlに溶解し、そして130°で３時間加温す
る。この混合物を冷却し、そしてその溶媒を減圧
下で蒸発させる。残留物を水250mlに溶解し、
過し、そして液をPH２まで酸性にする。黄色沈
殿を過し、そして乾燥する。この黄色沈殿の一
部（1.8ｇ、0.005モル）を沃化メチル５mlおよび
炭酸カリウム４ｇを含有するアセトンに懸濁し、
そして24時間加熱還流する。この反応混合物を
過し、そして減圧下で蒸発させる。残留物をエチ
ルエーテルに溶解し、水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして減圧下で蒸発させると固体分が得
られる。この方法で数個のバツチから得られた固
体分（６ｇ）を合し、そしてエタノール70mlおよ
び水酸化カリウム10ｇを含有する水30mlに溶解す
る。この混合物を12時間加熱還流する。その混合
物を冷却し、減圧下で蒸発させ、水300mlに溶解
し、そしてエチルエーテルで洗浄する。この水性
溶液を塩酸でPH２まで酸性にし、沈殿を集取し、
そして水および熱エタノールで洗浄すると２−
（４−ビフエニル）−３−メチル−６−メチルチオ
−４−キノリンカルボン酸4.9ｇ〔m.p.316〜318°
（分解）〕が得られる。
実施例76の化合物およびこの操作を使用して製
造することができる他の化合物は表２に記載され
る。[Table] Example 76 2-(4-biphenyl)-3-methyl-6-methylthio-4-quinolinecarboxylic acid Compound of Example 2, namely 2-(4-biphenyl)-6-fluoro-3-methyl-4 -Quinolinecarboxylic acid (7.2 g, 0.02 mol) and potassium methyl mercaptide (6 g) are dissolved in 100 ml of dimethylformamide and heated at 130° for 3 hours. The mixture is cooled and the solvent is evaporated under reduced pressure. Dissolve the residue in 250ml of water,
filtrate and acidify the solution to PH2. Filter off the yellow precipitate and dry. A portion of this yellow precipitate (1.8 g, 0.005 mol) was suspended in acetone containing 5 ml of methyl iodide and 4 g of potassium carbonate,
Then, heat under reflux for 24 hours. The reaction mixture is filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl ether, washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure to give a solid. The solids obtained in this way from several batches (6 g) are combined and dissolved in 70 ml of ethanol and 30 ml of water containing 10 g of potassium hydroxide. This mixture is heated to reflux for 12 hours. The mixture is cooled, evaporated under reduced pressure, dissolved in 300 ml of water and washed with ethyl ether. This aqueous solution was acidified to PH2 with hydrochloric acid, the precipitate was collected,
And when washed with water and hot ethanol, 2-
(4-biphenyl)-3-methyl-6-methylthio-4-quinolinecarboxylic acid 4.9g [mp316-318°
(decomposition)] is obtained. The compound of Example 76 and other compounds that can be made using this procedure are listed in Table 2.
【表】
実施例 81
２−（４−ビフエニル）−５−クロロ−６−フル
オロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸
４−クロロ−５−フルオロイサチン（４ｇ、
0.02モル）、ジエチルアミン（1.46ｇ、0.02モル）
および４−フエニルプロピオフエノン（4.4ｇ、
0.021モル）をエタノール100mlに懸濁し、そして
12時間攪拌する。沈殿を過し、冷エタノールで
洗浄し、そして乾燥すると粗製の付加物2.1ｇ
（m.p.202〜206°）が得られる。
これをテトラヒドロフラン75mlおよび濃塩酸30
mlに溶解する。生成する溶液を24時間還流し、冷
却し、そして水で希釈する。テトラヒドロフラン
を減圧下で蒸発させる。沈殿を過し、エーテル
で洗浄し、そしてメタノールとともに煮沸すると
２−（４−ビフエニル）−５−クロロ−６−フルオ
ロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸0.90ｇ
（m.p.300〜305°）が結晶性固体分として得られ
る。
実施例 ６
６−フルオロ−３−メチル−２−（４−ニトロ
フエニノキシフエニル）−４−キノリンカルボ
ン酸
５−フルオロイサチン（2.0ｇ、0.0104モル）、
ジエチルアミン（0.77ｇ、0.0105モル）および４
−（４−ニトロフエノキシ）−プロピオフエノン
（2.82ｇ、0.0104モル）をエタノール100mlに懸濁
し、そして25°で12時間攪拌する。沈殿を過し、
トルエンで洗浄し、そして風乾すると粗製の付加
物3.0ｇが得られる。
２回の上記の製造から得られた粗生成物（5.0
ｇ、0.0108モル）をテトラヒドロフラン180mlお
よび濃塩酸40ml中で合する。生成する溶液を12時
間還流し、冷却し、そして溶媒を減圧下で蒸発さ
せる。この固体残留物をエチルエーテルで洗浄
し、そして乾燥すると６−フルオロ−３−メチル
−２−（４−ニトロフエノキシフエニル）−４−キ
ノリンカルボン酸4.37ｇ（m.p.335〜337°）が白色
固体分として得られる。
実施例81および86の化合物、実施例81および86
の化合物に対する操作を使用して製造された他の
化合物およびそのような操作により製造すること
ができる他の化合物は表３に記載される。[Table] Example 81 2-(4-biphenyl)-5-chloro-6-fluoro-3-methyl-4-quinolinecarboxylic acid 4-chloro-5-fluoroisatin (4g,
0.02 mol), diethylamine (1.46 g, 0.02 mol)
and 4-phenylpropiophenone (4.4 g,
0.021 mol) in 100 ml of ethanol, and
Stir for 12 hours. The precipitate was filtered, washed with cold ethanol, and dried to yield 2.1 g of crude adduct.
(mp202~206°) is obtained. Add this to 75ml of tetrahydrofuran and 30ml of concentrated hydrochloric acid.
Dissolve in ml. The resulting solution is refluxed for 24 hours, cooled and diluted with water. Evaporate the tetrahydrofuran under reduced pressure. The precipitate is filtered, washed with ether and boiled with methanol to give 0.90 g of 2-(4-biphenyl)-5-chloro-6-fluoro-3-methyl-4-quinolinecarboxylic acid.
(mp300-305°) is obtained as a crystalline solid fraction. Example 6 6-fluoro-3-methyl-2-(4-nitropheninoxyphenyl)-4-quinolinecarboxylic acid 5-fluoroisatin (2.0 g, 0.0104 mol),
diethylamine (0.77g, 0.0105mol) and 4
-(4-Nitrophenoxy)-propiophenone (2.82 g, 0.0104 mol) is suspended in 100 ml of ethanol and stirred at 25° for 12 hours. through precipitation,
Washing with toluene and air drying yields 3.0 g of crude adduct. The crude product (5.0
g, 0.0108 mol) in 180 ml of tetrahydrofuran and 40 ml of concentrated hydrochloric acid. The resulting solution is refluxed for 12 hours, cooled and the solvent is evaporated under reduced pressure. The solid residue was washed with ethyl ether and dried to yield 4.37 g (mp 335-337°) of 6-fluoro-3-methyl-2-(4-nitrophenoxyphenyl)-4-quinolinecarboxylic acid as a white solid. You can get it in minutes. Compounds of Examples 81 and 86, Examples 81 and 86
Other compounds made using the procedure on the compound of and other compounds that can be made by such procedure are listed in Table 3.
【表】
実施例 91
ナトリウム２−（４−シクロシヘキシルフエニ
ル）−６−フルオロ−３−メチルキノリン−４
−カルボキシレート
実施例１の化合物（10.0ｇ、0.0275モル）をエ
タノール400mlに懸濁し、そして1N水酸化ナトリ
ウム（27.5ml、0.0275モル）で処理する。この混
合物を攪拌して透明な溶液にする。エタノールお
よび減圧下で蒸発させると上記のナトリウム塩
9.95ｇ〔m.p.350°（分解）〕が白色固体分として得
られる。
実施例 92
ナトリウム２−（４−ビフエニリル）−６−フル
オロ−３−メチルキノリン−４−カルボキシレ
ート
実施例２の化合物（3.57ｇ、0.01モル）をエタ
ノール500mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム（10
ml）で処理し、そして30分間加熱還流する。エタ
ノールおよび水を減圧下で蒸発させると上記のナ
トリウム塩3.6ｇ（m.p.＞360°）が淡黄褐色固体分
として得られる。
実施例 118
ナトリウム２−（2′−フルオロ−１，1′−ビフ
エニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチ
ルキノリン−４−カルボキシレート
実施例28の化合物（37.5ｇ、0.10モル）をエタ
ノール1000mlに懸濁し、そして1N水酸化ナトリ
ウム（100ml、0.10モル）で処理する。この混合
物を加温し透明になるまで攪拌する。エタノール
および水を減圧下で蒸発させると白色固体分であ
るナトリウム２−（2′−フルオロ−１，1′−ビフ
エニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル
キノリン−４−カルボキシレート39.6ｇ（m.p.＞
360°）が得られる。
実施例 164
ナトリウム２−（４−ビフエニリル）−５−クロ
ロ−６−フルオロ−３−メチルキノリン−４−
カルボキシレート
実施例81の化合物（7.85ｇ、0.02モル）を水
150mlに懸濁し、1N水酸化ナトリウム（19.9ml、
0.0199モル）で処理し、そしてエタノール150ml
を加える。この混合物をその溶液が透明になるま
で攪拌し、そして過して不溶性物質を除去す
る。エタノールおよび水を減圧下で除去すると白
色固体分である上記のナトリウム塩8.1ｇ（m.p.
＞360°）が得られる。
実施例91、92、118および164の化合物、上記に
与えられた操作により製造された他の化合物、お
よびそのような操作を使用して製造することがで
きる他の化合物は表４に記載される。[Table] Example 91 Sodium 2-(4-cyclocyhexylphenyl)-6-fluoro-3-methylquinoline-4
-Carboxylate The compound of Example 1 (10.0 g, 0.0275 mol) is suspended in 400 ml of ethanol and treated with 1N sodium hydroxide (27.5 ml, 0.0275 mol). Stir the mixture to a clear solution. Ethanol and the above sodium salt by evaporation under reduced pressure
9.95 g [mp350° (decomposition)] is obtained as a white solid. Example 92 Sodium 2-(4-biphenylyl)-6-fluoro-3-methylquinoline-4-carboxylate The compound of Example 2 (3.57 g, 0.01 mol) was dissolved in 500 ml of ethanol and 1N sodium hydroxide (10
ml) and heated to reflux for 30 minutes. Evaporation of the ethanol and water under reduced pressure gives 3.6 g (mp>360°) of the above sodium salt as a tan solid. Example 118 Sodium 2-(2'-fluoro-1,1'-biphenyl-4-yl)-6-fluoro-3-methylquinoline-4-carboxylate The compound of Example 28 (37.5 g, 0.10 mol) Suspend in 1000 ml of ethanol and treat with 1N sodium hydroxide (100 ml, 0.10 mol). The mixture is heated and stirred until it becomes clear. Evaporation of ethanol and water under reduced pressure yields a white solid, sodium 2-(2'-fluoro-1,1'-biphenyl-4-yl)-6-fluoro-3-methylquinoline-4-carboxylate39.6 g(mp＞
360°) is obtained. Example 164 Sodium 2-(4-biphenylyl)-5-chloro-6-fluoro-3-methylquinoline-4-
Carboxylate The compound of Example 81 (7.85 g, 0.02 mol) was added to water.
Suspend in 150 ml and add 1N sodium hydroxide (19.9 ml,
0.0199 mol) and 150 ml of ethanol
Add. The mixture is stirred until the solution is clear and filtered to remove insoluble material. Removal of ethanol and water under reduced pressure yielded 8.1 g of the above sodium salt as a white solid (mp
>360°) is obtained. Compounds of Examples 91, 92, 118 and 164, other compounds made by the procedures given above, and other compounds that can be made using such procedures are listed in Table 4. .
【表】【table】
【表】【table】
【表】
｜
OH
実施例 192
６−クロロ−２−（4′−ヒドロキシ−１，1′−
ビフエニル−４−イル）−３−メチル−４−キ
ノリンカルボン酸
実施例24の化合物（4.0ｇ、0.01モル）を窒素
下25°でクロロホルム90ml中三臭化硼素（5.7ml、
0.06モル）の溶液に少量ずつ加える。このえび茶
色の懸濁物を１時間攪拌し、つぎに湿つた氷に注
ぐ。生成する黄色沈殿を過し、クロロホルムで
洗浄し、そして風乾する。固体分を1N水酸化ナ
トリウムに溶解し、クロロホルムで洗浄し、そし
てつぎに氷酢酸で酸性にすると黄色沈殿が得ら
れ、それを過し、そして風乾すると黄色固体分
である６−クロロ−２−（4′−ヒドロキシ−１，
1′−ビフエニル−４−イル）−３−メチル−４−
キノリンカルボン酸4.2ｇ（m.p.＞360°）が得られ
る。
実施例192の化合物およびそのような操作を使
用して製造することができる他の化合物は表５に
記載される。[Table] ｜
OH
Example 192 6-chloro-2-(4'-hydroxy-1,1'-
Biphenyl-4-yl)-3-methyl-4-quinolinecarboxylic acid The compound of Example 24 (4.0 g, 0.01 mol) was dissolved in boron tribromide (5.7 ml,
0.06 mol) little by little. The maroon suspension is stirred for 1 hour and then poured onto moist ice. The yellow precipitate that forms is filtered off, washed with chloroform, and air dried. The solid was dissolved in 1N sodium hydroxide, washed with chloroform, and then acidified with glacial acetic acid to give a yellow precipitate that was filtered and air dried to give a yellow solid, 6-chloro-2- (4'-hydroxy-1,
1'-biphenyl-4-yl)-3-methyl-4-
4.2 g of quinolinecarboxylic acid (mp>360°) are obtained. The compound of Example 192 and other compounds that can be made using such procedures are listed in Table 5.
【表】
以下に記載される種々の生物学的試験の結果に
より、本発明の化合物は移植されたマウスの腫瘍
の成長を抑制するばかりでなく、マウスに移植さ
れた人の腫瘍の成長をも抑制する作用を有するこ
とが確証された。
本発明の化合物の移植されたマウスの腫瘍に対
する有効性は、現在抗癌活性の発見および評価の
ために国立癌研究所で使用されている試験方法で
評価された。大抵の臨床的に有効な薬剤はこれら
の試験において活性を示し、そしてそれらの試験
は臨床的有効性の予測に関して良好な記録を有す
る〔A.Goldin氏ら「Europ.J.Cancer」第17巻第
129〜142頁（1981年）、J.M.Venditti氏著
「Seminars in Oncology」第８巻第４号（1981
年）、S.K.CarterおよびY.Sakurai両氏編
「Recent Results in Cancer Research」第70巻
（spring−Verlag 1980年出版）中のA.Goldinお
よびJ.M.Venditti両氏著の部分参照〕。
メラニン性黒色腫B16に対する試験はつぎのよ
うにして行われる。使用される動物はすべて一つ
の性で、雄の場合最低18ｇの、そして雌の場合最
低17ｇの体重を有し、試験開始時にはすべて重量
偏差が４ｇ以内であるようなB6C3F1系マウスで
ある。試験群は９または10匹のマウスから成る。
メラニン性黒色腫１ｇを冷生理食塩水10ml中で均
質化することにより製造された腫瘍のホモジネー
ト0.5mlを皮下注射することによりそれぞれの試
験マウスに腫瘍を移植する。ヒドロキシプロピル
セルロースに懸濁した試験化合物を腫瘍接種日
（第０日）に関して１日目から開始して１日に１
回連続９日間種々の投与量で腹腔内に投与する。
対照マウスにはヒドロキシプロピルセルロースベ
ヒクルのみを注射により投与する。60日間それら
のマウスの体重を測り、そして一定の基準で生存
者数を記録する。中間生存時間および対照マウス
(C)に対する被処理マウス（Ｔ）の中間生存時間の
比を計算する。処理されなかつた腫瘍を有するマ
ウスの中間生存時間は15〜17日である。薬剤の有
効性は生存時間に基づいて評価される。結果は対
照の生存時間に対するパーセント（生存時間Ｔ／
Ｃ×100％）として表わされる。有効性の基準は
Ｔ／Ｃ×100125％により決定される。
実施例１の化合物および臨床的に使用されてい
る薬剤であるシスプラチンを用いた結果は表６に
示される。それらのデータにより実施例１の化合
物はマウスのB16黒色腫に対して有効であること
が示される。
表 ６
メラニン性黒色腫B16の試験
投与量 Ｔ／Ｃ×100％化合物
（mg／Kg） ２回の試験
実施例１ 400 131、179
200 145、150
100 145、155
50 148、138
25 127、125
シスプラチン ２ 212、136
１ −、175
リンパ性白血病L1210に対する試験はつぎのよ
うにして行われる。この試験で使用される動物は
すべて最低18ｇの体重を有し、試験開始時には重
量偏差が４ｇ以内であるような雄性のCD2F1系マ
ウスである。試験群は６匹のマウスから成る。
L1210白血病に患つたマウスから取出した105個
の細胞を含む希釈された腹水液0.1mlを腹腔内に
注射することによりそれぞれの試験マウスに腫瘍
を移植する。試験化合物をヒドロキシプロピルセ
ルロースにかまたは界面活性剤であるツイーン80
を含む食塩水に懸濁するかまたは食塩水に溶解
し、そして腫瘍接種日（第０日）に関して第１日
目から開始して連続９日間１日に１回種々の投与
量で腹腔内に注射する。対照マウスには食塩水ま
たはヒドロキシプロピルセルロースベヒクルのみ
を注射により投与する。30日間それらのマウスの
体重を測り、そして一定の基準で生存者数を記録
する。中間生存時間および対照マウス(C)に対する
被処理マウス（Ｔ）の中間生存時間の比を計算す
る。処理されなかつた腫瘍マウスの中間生存時間
は８〜９日間である。薬剤の有効性は生存時間に
基づいて評価される。結果は対照の生存時間に対
するパーセント（中間生存時間Ｔ／Ｃ×100％）
として表わされる。有効性の基準はＴ／Ｃ×100
125％により決定される。
本発明の化合物を用いた試験結果は表７に示さ
れる。それらのデータにより本発明の化合物はマ
ウスのL1210白血病に対して有効であることが示
される。
本発明の化合物はまた試験管内で人の結腸癌細
胞の成長を抑制するそれらの能力に対しても試験
される。これらの細胞の成長を抑制するのに有効
な化合物はまたマウスのL1210白血病を抑制する
ことに対しても活性を示す。
HCT−15と表示される人の結腸癌細胞は外科
手術中に除去された人の結腸腺癌の標本から得ら
れる。10％の熱で不活性化された胎児性子牛血
清、ペニシリン（100単位／ml）、ストレプトマイ
シン（100μｇ／ml）、ゲンタマイシン（20μｇ／
ml）、フンギゾン（25μｇ／ml）、0.075％炭酸水素
ナトリウム、10μM4−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジンエタンスルホン酸および
10μMN−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグ
リシンを補充したロスウエルパーク医学研究所
（Roswell Park Medical Institute，RPMI）媒
地1640で上記の細胞を成長させる。細胞の成長を
阻止する試験化合物の能力を決定するための方法
はつぎのとおりである。第０日に２枚の35mmの組
織培養皿にそれぞれ補充したRPMI媒地1640 ２
ml中のHCT−15細胞1.5×105個を接種する。１
日目にトリプシン（0.25％）処理を使用して試料
皿から細胞を収穫し、そして化合物添加時におけ
る１皿あたりの細胞数を測定するために血球計を
用いて計数する。他の培養液に本発明の化合物を
種々の濃度で加える。４日目に処理した培養液お
よび対照培養液をトリプシン処理により収穫し、
そして細胞数を決定する。１日目および４日目の
細胞数から対照細胞が２倍になる日数を決定す
る。つぎに細胞数を化合物の濃度（mg／ml）に対
して対数−対数紙にプロツトした投与量−応答曲
線からID50すなわち２倍になる数を50％抑止する
のに必要な化合物の濃度を計算する。本発明の化
合物および臨床的に使用されている対照薬剤を用
いた場合の試験結果は表７に示される。それらに
より上記の化合物は人の結腸の腫瘍細胞の成長を
抑制するのに活性であることが示される。[Table] The results of various biological tests described below show that the compound of the present invention not only inhibits the growth of tumors in transplanted mice, but also inhibits the growth of tumors in humans transplanted into mice. It was confirmed that it has a suppressive effect. The efficacy of the compounds of the invention against transplanted mouse tumors was evaluated using test methods currently used by the National Cancer Institute for the discovery and evaluation of anticancer activity. Most clinically effective drugs show activity in these tests, and these tests have a good record for predicting clinical efficacy [A. Goldin et al., "Europ. J. Cancer," vol. 17. No.
pp. 129-142 (1981), “Seminars in Oncology” by JMVenditti, Vol. 8, No. 4 (1981)
), SK Carter and Y. Sakurai (eds.), "Recent Results in Cancer Research," Volume 70 (spring-Verlag, 1980), A. Goldin and J. M.Venditti. The test for melanotic melanoma B16 is conducted as follows. All animals used are of the B 6 C 3 F 1 strain, of one sex, with a minimum body weight of 18 g for males and 17 g for females, all with weight deviations within 4 g at the start of the study. It's a mouse. Test groups consist of 9 or 10 mice.
Each test mouse is implanted with a tumor by subcutaneous injection of 0.5 ml of tumor homogenate prepared by homogenizing 1 g of melanotic melanoma in 10 ml of cold saline. The test compound suspended in hydroxypropyl cellulose was administered once per day starting from day 1 with respect to the day of tumor inoculation (day 0).
It is administered intraperitoneally at various doses for 9 consecutive days.
Control mice receive hydroxypropylcellulose vehicle alone by injection. Weigh the mice for 60 days and record the number of survivors on a regular basis. Intermediate survival time and control mice
Calculate the ratio of median survival time of treated mice (T) to (C). Median survival time for untreated tumor-bearing mice is 15-17 days. Drug efficacy is evaluated based on survival time. The results are expressed as a percentage of the survival time of the control (survival time T/
C×100%). The effectiveness criterion is determined by T/C x 100125%. Results using the compound of Example 1 and the clinically used drug cisplatin are shown in Table 6. These data demonstrate that the compound of Example 1 is effective against B16 melanoma in mice. Table 6 Test on melanotic melanoma B16 Dose T/C x 100% compound (mg/Kg) Two test example 1 400 131, 179 200 145, 150 100 145, 155 50 148, 138 25 127, 125 Cisplatin 2 212, 136 1 -, 175 The test for lymphocytic leukemia L1210 is conducted as follows. All animals used in this study are male CD 2 F 1 mice with a minimum body weight of 18 g and weight deviation within 4 g at the start of the study. The test group consists of 6 mice.
Each test mouse is implanted with a tumor by intraperitoneal injection of 0.1 ml of diluted ascitic fluid containing 10 5 cells removed from a mouse with L1210 leukemia. The test compound was added to hydroxypropylcellulose or the surfactant Tween 80.
and intraperitoneally at various doses once a day for 9 consecutive days starting from day 1 with respect to the day of tumor inoculation (day 0). Inject. Control mice receive saline or hydroxypropylcellulose vehicle alone by injection. Weigh the mice for 30 days and record the number of survivors on a regular basis. The median survival time and the ratio of the median survival time of treated mice (T) to control mice (C) are calculated. The median survival time of untreated tumor-bearing mice is 8-9 days. Drug efficacy is evaluated based on survival time. Results are percentages of control survival time (median survival time T/C x 100%)
It is expressed as The standard of effectiveness is T/C x 100
Determined by 125%. The results of tests using compounds of the invention are shown in Table 7. These data demonstrate that compounds of the invention are effective against L1210 leukemia in mice. Compounds of the invention are also tested for their ability to inhibit the growth of human colon cancer cells in vitro. Compounds effective in inhibiting the growth of these cells also show activity in inhibiting L1210 leukemia in mice. Human colon cancer cells designated HCT-15 are obtained from a specimen of human colon adenocarcinoma removed during surgery. 10% heat-inactivated fetal calf serum, penicillin (100 units/ml), streptomycin (100 μg/ml), gentamicin (20 μg/ml)
ml), fungizone (25 μg/ml), 0.075% sodium bicarbonate, 10 μM 4-(2-hydroxyethyl)
-1-piperazineethanesulfonic acid and
The cells are grown in Roswell Park Medical Institute (RPMI) medium 1640 supplemented with 10 μN-tris(hydroxymethyl)methylglycine. The method for determining the ability of a test compound to inhibit cell growth is as follows. On day 0, two 35 mm tissue culture dishes were each supplemented with RPMI medium 1640 2.
Inoculate 1.5 x 105 HCT- 15 cells in ml. 1
On day 1, cells are harvested from sample dishes using trypsin (0.25%) treatment and counted using a hemocytometer to determine the number of cells per dish at the time of compound addition. Compounds of the invention are added to other culture media at various concentrations. On day 4, the treated and control cultures were harvested by trypsinization,
and determine the cell number. Determine the number of days for control cells to double from the cell counts on days 1 and 4. Next, calculate ID 50, that is, the concentration of the compound required to inhibit the number from doubling by 50%, from the dose-response curve plotted on a logarithm-logarithm paper of the number of cells versus the concentration of the compound (mg/ml). calculate. Test results using compounds of the invention and clinically used control agents are shown in Table 7. They indicate that the above compounds are active in inhibiting the growth of tumor cells in the human colon.
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】
実施例１および91の化合物はまた無胸腺マウス
に移植された人結腸に対する有効性に関しても試
験される。これらのマウスは免疫不全であり、従
つて人由来の移植された腫瘍を拒絶しない。
人結腸の腫瘍HCT−15に対する試験はつぎの
ようにして行われる。使用される動物は試験開始
時にそれぞれ20〜22ｇの体重を有するスイス
NU／NU系無胸腺マウスである。試験群は12匹
（雄７匹および雌５匹）のマウスからなる。結腸
腺癌の患者から取出されたHCT−15腫瘍細胞系
は培養液中で保存される。培養されたHCT−15
細胞107個を含有する生理食塩水0.2mlを側腹部に
皮下注射することによりそれぞれの試験マウスに
腫瘍を移植する。腫瘍は72時間以内に発現し、そ
して腫瘍接種の１週間後に治療を開始する。
メトセル（水中0.5％）に懸濁するかまたは水
に溶解した試験化合物を腫瘍接種日（第０日）に
関して７日目から開始して連続５日間１日に１回
腹腔内に注射する。体重および腫瘍のサイズを毎
日測定する。腫瘍のサイズは二次元のカリパス測
定器により測定する。腫瘍の重量は式ｌ×w2／２＝
腫瘍の重量（mg）〔ただし式中、ｌは腫瘍の長さ
（mm）であり、そしてｗは腫瘍の幅（mm）である〕
から推定される。正味の腫瘍の重量は評価時にお
ける実際の腫瘍の重量から治療が開始された時期
（７日目）に最初に推定された腫瘍の重量を差し
引くことにより決定される。薬剤の有効性は対照
マウス(C)の腫瘍重量と比較して被処理マウス
（Ｔ）の正味の腫瘍重量の増大阻止を基準にして
評価される。腫瘍の成長阻止率（％）はつぎの式
により計算される。
腫瘍の成長阻止率（％）＝〔１−正味の腫瘍重量：
被処理の腫瘍重量／正味の腫瘍重量：対照の腫瘍重量〕
×100％
試験結果は表８に示される。それらのデータに
より本発明の化合物はマウスにおいてHCT−15
人結腸腫瘍の成長を阻止することが示される。参
照薬剤として使用された５−フルオロウラシルは
40mg／Kgの投与量で毒性を示し、20mg／Kgの投与
量では効果がなかつた。５−フルオロウラシルは
しばしば人において結腸腫瘍の治療に使用されて
いるが、常に有効であるとは限らない。TABLE The compounds of Examples 1 and 91 are also tested for efficacy on human colon transplanted into athymic mice. These mice are immunodeficient and therefore do not reject transplanted tumors of human origin. The test for human colon tumor HCT-15 is conducted as follows. The animals used were Swiss, each weighing 20-22 g at the start of the study.
This is an NU/NU strain athymic mouse. The test group consisted of 12 mice (7 males and 5 females). The HCT-15 tumor cell line, removed from a patient with colon adenocarcinoma, is preserved in culture. Cultured HCT-15
Each test mouse is implanted with a tumor by subcutaneous injection of 0.2 ml of saline containing 10 7 cells into the flank. Tumors develop within 72 hours and treatment begins one week after tumor inoculation. Test compounds suspended in methocel (0.5% in water) or dissolved in water are injected intraperitoneally once a day for 5 consecutive days starting on day 7 relative to the day of tumor inoculation (day 0). Body weight and tumor size are measured daily. Tumor size is measured using a two-dimensional caliper. The weight of the tumor is determined by the formula l x w 2 /2 = weight of the tumor (mg), where l is the length of the tumor (mm) and w is the width of the tumor (mm).
It is estimated from Net tumor weight is determined by subtracting the initial estimated tumor weight at the time treatment was initiated (day 7) from the actual tumor weight at the time of evaluation. Efficacy of drugs is evaluated based on inhibition of increase in net tumor weight in treated mice (T) compared to tumor weight in control mice (C). The tumor growth inhibition rate (%) is calculated by the following formula. Tumor growth inhibition rate (%) = [1-net tumor weight:
Treated tumor weight/Net tumor weight: Control tumor weight]
×100% The test results are shown in Table 8. These data demonstrate that the compounds of the present invention have a positive effect on HCT-15 in mice.
Shown to inhibit the growth of human colon tumors. 5-fluorouracil was used as a reference drug.
It was toxic at a dose of 40 mg/Kg and had no effect at a dose of 20 mg/Kg. 5-Fluorouracil is often used to treat colon tumors in humans, but is not always effective.
【表】
要約すると本発明の化合物はマウスにおける
L1210リンパ性白血病およびB16メラニン性黒色
腫を含めて移植されたマウスの腫瘍に対して抗腫
瘍活性を有することが試験により示された。され
らの化合物はまた組織培養された人結腸腫瘍
HCT−15に対して、また無胸腺性マウスに異種
組織移植された人結腸腫瘍HCT−15に対して活
性である。
本発明の抗腫瘍化合物（活性成分）は腫瘍を抑
制するために活性成分を哺乳動物体内の薬剤作用
部位と接触せしめるような任意の手段により投与
することができる。それらは個々の治療的活性成
分としてか、または治療的活性成分の組み合わせ
として薬剤とともに使用できる任意の通常の手段
により投与することができる。それらは単独で投
与することができるが、一般的には選ばれた投与
経路および標準的な薬学的実際に基づいて選ばれ
た薬学的担体とともに投与される。
投与される薬量は活性成分の腫瘍抑制作用量で
あり、そして勿論既知の因子たとえば特定の活性
成分の薬力学的特性、およびその投与方法および
経路、患者の年令、健康状態および体重、症状の
性質おび程度、同時治療の種類、治療の回数およ
び所望される効果により異なるであろう。通常１
日あたりの活性成分の投与量は体重Kgあたり約５
〜400mgでありうる。所望の結果を得るためには
通常１日あたりKgあたり10〜200mg、好ましくは
10〜50mgを１日に２〜４回の分割投与量でかまた
は持続性放出形態で投与するのが有効である。
体内投与に適当な投薬形態（組成物）は単位あ
たり約1.0mg〜約500mgの活性成分を含有する。こ
れらの薬学的組成物中では活性成分は通常組成物
の総重量に基づいて約0.5〜95重量％の量で存在
するであろう。
活性成分は固体状の投薬形態でたとえばカプセ
ル剤、錠剤および粉末としてか、または液体状の
投薬形態でたとえばエリキシール剤、シロツプ剤
および懸濁物として経口的に投与することができ
る。それはまた滅菌された液体状の投薬形態で非
経口的に投与することもできる。
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末状担体
たとえば乳糖、蔗糖、マンニトール、澱粉、セル
ロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸などを含有する。圧縮錠剤を製造するた
めに同様の希釈剤を使用することができる。錠剤
およびカプセル剤は両方とも長時間にわたつて薬
物を継続的に放出せしめるために持続放出性生成
物として製造することができる。圧縮錠剤はすべ
ての不快な味を隠蔽し、そして錠剤を大気から保
護するために糖で被覆するかまたは剤皮で被覆す
ることができ、また腸管で選択的に崩壊せしめる
ために腸溶剤皮で被覆することができる。
経口投与のための液体状投薬形態は患者の服用
性を増すために着色剤および香味剤を含有するこ
とができる。
一般的に水、適当な油状物、食塩水、水性デキ
ストロース（グルコース）および関連した糖溶液
およびグリコールたとえばプロピレングリコール
またはポリエチレングリコールは非経口的溶液の
ための適当な担体である。非経口的に投与するた
めの溶液は好ましくは活性成分の水溶性の塩、適
当な安定剤、および必要な場合には緩衝性物質を
含有する。単独でかまたは組み合わせて使用され
る酸化防止剤たとえば亜硫酸水素ナトリウム、亜
硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は適当な安
定剤である。またくえん酸およびその塩およびナ
トリウムEDTAも使用される。さらに非経口的
溶液は防腐剤たとえばベンザルコニウムクロリ
ド、メチル−またはプロピル−パラベンおよびク
ロロブタノールを含有することができる。
適当な薬学的担体についてはこの分野の標準的
参考書であるA.Osol氏著「Remington′s
Pharmceutical Sciences」に記載されている。
本発明の化合物を投与するために有用な薬学的
投薬形態はつぎのように説明することができる。
カプセル剤
多数の単位カプセルは標準的な２個１組の硬質
ゼラチンカプセルにそれぞれ粉末状活性成分100
mg、乳糖175mg、タルク24mgおよびステアリン酸
マグネシウム６mgを充填することにより製造され
る。
大豆油中活性成分の混合物を製造し、そして陽
置換ポンプを使用してゼラチンに注入し、活性成
分100mgを含有する軟質ゼラチンカプセルを生成
する。それらのカプセルを洗浄し、そして乾燥す
る。
錠 剤
多数の錠剤は通常の操作により薬量単位が活性
成分100mg、コロイド状二酸化珪素0.2mg、ステア
リン酸マグネシウム５mg、微晶性セルロース275
mg、とうもろこし澱粉11mgおよび乳糖98.8mgであ
るように製造される。味を良くするためかまたは
吸収を遅くするために適当なコーテイングを施す
ことができる。
注射剤
注射により投与するのに適当な非経口的組成物
は10容量％プロピレングリコールおび水中で活性
成分1.5重量％を攪拌することにより製造される。
その溶液を塩化ナトリウムで等張にし、そして滅
菌する。
懸濁物
水性懸濁物は経口投与のために各５ml中に微細
分割された活性成分100mg、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース200mg、安息香酸ナトリウム
５mg、ソルビトール溶液（米国薬局方）1.0ｇお
よびワニリン0.025mlが含有されるように製造さ
れる。
本開示における「本質的に〜からなる」という
用語はその通常の意味を有するものとする。すな
わちすべての明記された物質および条件は本発明
を実施する際に極めて重要であるが、明記されて
いない物質および条件はそれらが実現されるべき
本発明の利益を妨げない限り除外されないものと
する。[Table] In summary, the compounds of the present invention
Tests have shown that it has anti-tumor activity against transplanted mouse tumors, including L1210 lymphocytic leukemia and B16 melanotic melanoma. Their compound was also used in human colon tumors in tissue culture.
It is active against HCT-15 and against human colon tumor HCT-15 xenografted into athymic mice. The antitumor compounds (active ingredients) of the present invention can be administered by any means that brings the active ingredient into contact with the site of drug action within the mammalian body to inhibit tumors. They can be administered by any conventional means that can be used with drugs, either as individual therapeutically active ingredients or as a combination of therapeutically active ingredients. Although they can be administered alone, they will generally be administered with a pharmaceutical carrier selected on the basis of the chosen route of administration and standard pharmaceutical practice. The dose administered will be a tumor-inhibiting dose of the active ingredient and will, of course, depend on known factors such as the pharmacodynamic properties of the particular active ingredient and its method and route of administration, the age, health and weight of the patient, and the symptoms. will vary depending on the nature and extent of treatment, the type of concurrent treatment, the number of treatments and the desired effect. Usually 1
The daily dose of active ingredient is approximately 5 kg body weight
It can be ~400 mg. Usually 10-200mg per Kg per day, preferably
Administering 10 to 50 mg in divided doses 2 to 4 times per day or in sustained release form is effective. Dosage forms (compositions) suitable for internal administration contain from about 1.0 mg to about 500 mg of active ingredient per unit. In these pharmaceutical compositions, the active ingredient will normally be present in an amount of about 0.5 to 95% by weight, based on the total weight of the composition. The active ingredient can be administered orally in solid dosage forms such as capsules, tablets and powders or in liquid dosage forms such as elixirs, syrups and suspensions. It can also be administered parenterally in sterile liquid dosage forms. Gelatin capsules contain the active ingredient and powdered carriers such as lactose, sucrose, mannitol, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid, and the like. Similar diluents can be used to make compressed tablets. Both tablets and capsules can be manufactured as sustained release products to provide continuous release of drug over an extended period of time. Compressed tablets may be sugar-coated or coated with a coating to mask any unpleasant taste and protect the tablet from the atmosphere, and may be coated with an enteric coating to allow selective disintegration in the intestinal tract. Can be coated. Liquid dosage forms for oral administration can contain coloring and flavoring to enhance patient acceptance. In general, water, a suitable oil, saline, aqueous dextrose (glucose) and related sugar solutions and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol are suitable carriers for parenteral solutions. Solutions for parenteral administration preferably contain a water-soluble salt of the active ingredient, suitable stabilizing agents, and, if necessary, buffering substances. Antioxidants such as sodium bisulfite, sodium sulfite or ascorbic acid, used alone or in combination, are suitable stabilizers. Also used are citric acid and its salts and sodium EDTA. Additionally, parenteral solutions can contain preservatives such as benzalkonium chloride, methyl- or propyl-parabens and chlorobutanol. Suitable pharmaceutical carriers are described in the standard reference book in this field, Remington's by A. Osol.
Pharmaceutical Sciences”. Pharmaceutical dosage forms useful for administering the compounds of this invention can be described as follows. Capsules Multiple unit capsules each contain 100 ml of powdered active ingredient in a pair of standard hard gelatin capsules.
mg, lactose 175 mg, talc 24 mg and magnesium stearate 6 mg. A mixture of active ingredient in soybean oil is prepared and injected into gelatin using a positive displacement pump to produce soft gelatin capsules containing 100 mg of active ingredient. Wash and dry the capsules. Tablets A large number of tablets are prepared by normal operation in dosage units of 100 mg of active ingredient, 0.2 mg of colloidal silicon dioxide, 5 mg of magnesium stearate, and 275 mg of microcrystalline cellulose.
mg, corn starch 11 mg and lactose 98.8 mg. Suitable coatings may be applied to improve taste or slow absorption. Injection A parenteral composition suitable for administration by injection is prepared by stirring 1.5% by weight of the active ingredient in 10% by volume propylene glycol and water.
The solution is made isotonic with sodium chloride and sterilized. Suspension Aqueous suspension contains 100 mg of active ingredient finely divided in each 5 ml for oral administration, 200 mg of sodium carboxymethyl cellulose, 5 mg of sodium benzoate, 1.0 g of sorbitol solution (US Pharmacopeia) and 0.025 ml of vanillin. Manufactured as follows. In this disclosure, the term "consisting essentially of" shall have its ordinary meaning. That is, all specified materials and conditions are of critical importance in carrying out the invention, but unspecified materials and conditions shall not be excluded unless they interfere with the benefits of the invention to be realized. .
Claims (1)
ｑは０、１または２である）、NHまたはCH＝Ｎ
であり、ｍは０または１であり、R1はCH3CH2
（CH3）CH、５〜12個の炭素原子を有するアルキ
ル、５〜12個の炭素原子を有するアルケニル、３
〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜
12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキ
ル、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニ
ル、【式】【式】または 【式】 （ただし式中、ＷおよびＺは独立して水素、弗
素、塩素、臭素、１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル、ニトロ、１〜５個の炭素原子を有するア
ルコキシ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル
チオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはア
ミノである）であり、Ｒが
【式】である場合にはR1はさ らに３〜４個の炭素原子を有するアルキルである
こともでき、R2は【式】または 【式】 （ただし式中、ＷおよびＺは上記に定義された
とおりである）であり、R9は水素または１〜３
個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＹ
は上記に定義されたＷおよびＺと同一の定義を有
する〕であり、 R3は水素、１〜３個の炭素原子を有するアル
コキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、 R4はカルボキシルまたはそのナトリウム塩、
カリウム塩もしくは第４アンモニウム塩であり、 R5は水素またはハロゲンであり、 R6は水素、弗素、塩素、臭素、沃素、メチル
もしくはエチル、トリフルオロメチルまたは
SR12（ただし式中、R12は１〜５個の炭素原子を
有するアルキルである）であり、 R7は水素、ハロゲンまたはメチルであり、そ
して R8は水素またはハロゲンであるが、ただし R5、R6、R7およびR8のうちの少なくとも２つ
は水素であるものとし、さらにR4がカルボキ
シルであり、R1がフエニルまたはフエノキシで
あり、そしてR5、R7およびR8が水素である場合
にはR6は臭素であることはできないものとし、
R5、R6およびR7のすべてが水素であることは
できないものとし、R1がシクロヘキシルであ
り、R3が水素である場合にはR6は塩素または弗
素でなければならないが、R6およびR8の両方が
塩素であることはできないものとし、そして
R1が４−H2NC6H4であり、そしてR3が水素であ
る場合には、R6は塩素かつR8は臭素であること
はできない｝を有する化合物またはその薬学的に
適当な塩。 ２ 式 〔ただし式中、R1は３〜７個の炭素原子を有
するシクロアルキル、【式】または 【式】 （ただし式中、ＷおよびＺは独立して水素、ハ
ロゲン、１〜５個の炭素原子を有するアルキルま
たはトリフルオロメチルである）であり、R3は
水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキル
であり、R4はカルボキシルまたはそのナトリウ
ムまたはカリウム塩であり、R5は水素またはハ
ロゲンでありそしてR6は独立して水素、ハロゲ
ンまたはトリフルオロメチルであるが、ただし
R5およびR6の両方が同時に水素ではないものと
し、そしてR1がフエニルまたはフエノキシであ
り、そしてR5が水素である場合には、R6は臭素
であることはできないものとし、そしてR1がシ
クロヘキシルであり、且つR3が水素である場合
には、R6は塩素または弗素でなければならない
ものとする〕を有する特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ３ R1がフエニル、少なくとも１種のハロゲン
で置換されたフエニル、フエノキシ、または少な
くとも１種のハロゲンで置換されたフエノキシで
あり、R3がメチルであり、R5が水素または塩素
であり、そしてR6が弗素または塩素である、特
許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ ２−（１，1′−ビフエニル−４−イル）−６−
フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン
酸、ナトリウムまたはカリウム塩である特許請求
の範囲第２項記載の化合物。 ５ ６−フルオロ−３−メチル−２−（４−フエ
ノキシフエニル）−４−キノリンカルボン酸、ナ
トリウムまたはカリウム塩である特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 ６ ２−（4′−ブロモ−１，1′−ビフエニル−４
−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノ
リンカルボン酸、ナトリウムまたはカリウム塩で
ある、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７ ２−（2′−フルオロ−１，1′−ビフエニル−
４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キ
ノリンカルボン酸、ナトリウムまたはカリウム塩
である、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８ ２−（１，1′−ビフエニル−４−イル）−５−
クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリ
ンカルボン酸、ナトリウムまたはカリウム塩であ
る、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ９ 式 ｛ただし式中、Ｒは【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】または【式】 〔ただし式中、ＸはＯ、Ｓ（０）q（ただし式中、
ｑは０、１または２である）、NHまたはCH＝Ｎ
であり、ｍは０または１であり、R1はCH3CH2
（CH3）CH、５〜12個の炭素原子を有するアルキ
ル、５〜12個の炭素原子を有するアルケニル、３
〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜
12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキ
ル、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニ
ル、【式】【式】または 【式】 （ただし式中、ＷおよびＺは独立して水素、弗
素、塩素、臭素、１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル、ニトロ、１〜５個の炭素原子を有するア
ルコキシ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル
チオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはア
ミノである）であり、Ｒが
【式】である場合にはR1はさ らに３〜４個の炭素原子を有するアルキルである
こともでき、R2は【式】または 【式】 （ただし式中、ＷおよびＺは上記に定義された
とおりである）であり、R9は水素または１〜３
個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＹ
は上記に定義されたＷおよびＺと同一の定義を有
する〕であり、 R3は水素、１〜３個の炭素原子を有するアル
コキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、 R4はカルボキシルまたはそのナトリウム塩、
カリウム塩もしくは第４アンモニウム塩であり、 R5は水素またはハロゲンであり、 R6は水素、弗素、塩素、臭素、沃素、メチル
もしくはエチル、トリフルオロメチルまたは
SR12（ただし式中、R12は１〜５個の炭素原子を
有するアルキルである）であり、 R7は水素、ハロゲンまたはメチルであり、そ
して R8は水素またはハロゲンであるが、ただし R5、R6、R7およびR8のうちの少なくとも２つ
は水素であるものとし、さらにR4がカルボキ
シルであり、R1がフエニルまたはフエノキシで
あり、そしてR5、R7およびR8が水素である場合
にはR6は臭素であることはできないものとし、
R5、R6およびR7のすべてが水素であることは
できないものとし、R1がシクロヘキシルであ
り、R3が水素である場合にはR6は塩素または弗
素でなければならないが、R6およびR8の両方が
塩素であることはできないものとし、そして
R1が４−H2NC6H4であり、そしてR3が水素であ
る場合には、R6は塩素かつR8は臭素であること
はできない｝を有する化合物を製造するにあた
り、本質的に(1)下記式 を有するイサチンを塩基の水性溶液を含む溶媒中
において式 のケトンと反応させ、(2)その反応混合物を鉱酸で
酸性にして式Ia のキノリンカルボン酸を得、 そして場合によりさらにつぎの反応に付す、す
なわち (a) 不活性溶媒中、場合により塩基の存在下でカ
ルボン酸ハライドを用いて式Ia（ただしＲは
【式】である）の化合物をアシル 化するか、または (b) そのキノリンカルボン酸を溶媒中チオール
R12SHと反応させるか、または (c) そのキノリンカルボン酸をプロトン性溶媒に
溶解し、つぎに金属の酸化物もしくは水酸化物
または１−アミノブタノールもしくはリジンの
アミン化合物で処理し、そして場合によりその
アミンを溶媒に溶解し、そして鉱酸を加えるこ
とによりアミノ基の塩を製造する ことからなる、前記式の化合物の製造法。 １０ 式 ｛ただし式中、Ｒは【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】または【式】 〔ただし式中、ＸはＯ、Ｓ（０）q（ただし式中、
ｑは０、１または２である）、NHまたはCH＝Ｎ
であり、ｍは０または１であり、R1はCH3CH2
（CH3）CH、５〜12個の炭素原子を有するアルキ
ル、５〜12個の炭素原子を有するアルケニル、３
〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜
12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキ
ル、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニ
ル、【式】【式】または 【式】 （ただし式中、ＷおよびＺは独立して水素、弗
素、塩素、臭素、１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル、ニトロ、１〜５個の炭素原子を有するア
ルコキシ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル
チオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはア
ミノである）であり、Ｒが
【式】である場合にはR1はさ らに３〜４個の炭素原子を有するアルキルである
こともでき、R2は【式】または 【式】 （ただし式中、ＷおよびＺは上記に定義された
とおりである）であり、R9は水素または１〜３
個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＹ
は上記に定義されたＷおよびＺと同一の定義を有
する〕であり、 R3は水素、１〜３個の炭素原子を有するアル
コキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、 R4はカルボキシルまたはそのナトリウム塩、
カリウム塩もしくは第４アンモニウム塩であり、 R5は水素またはハロゲンであり、 R6は水素、弗素、塩素、臭素、沃素、メチル
もしくはエチル、トリフルオロメチルまたは
SR12（ただし式中、R12は１〜５個の炭素原子を
有するアルキルである）であり、 R7は水素、ハロゲンまたはメチルであり、そ
して R8は水素またはハロゲンであるが、ただしR5、
R6、R7およびR8のうちの少なくとも２つは水素
であるものとし、さらにR4がカルボキシルで
あり、R1がフエニルまたはフエノキシであり、
そしてR5、R7およびR8が水素である場合にはR6
は臭素であることはできないものとし、R5、
R6およびR7のすべてが水素であることはできな
いものとし、R1がシクロヘキシルであり、R3
が水素である場合にはR6は塩素または弗素でな
ければならないが、R6およびR8の両方が塩素で
あることはできないものとし、そしてR1が４
−H2NC6H4であり、そしてR3が水素である場合
には、R6は塩素かつR8は臭素であることはでき
ない｝を有する化合物を製造するにあたり、本質
的に(1)下記式 を有するイサチンを塩基含有溶媒中において式 のケトンと反応させ、(2)式 を有する得られた中間体（）を鉱酸含有溶媒に
溶解し、加熱することにより式Ia のキノリンカルボン酸を得、 そして場合によりさらにつぎの反応に付す、す
なわち (a) 不活性溶媒中、場合により塩基の存在下でカ
ルボン酸ハライドを用いて式Ia（ただしＲは
【式】である）の化合物をアシル 化するか、または (b) このキノリンカルボン酸を溶媒中チオール
R12SHと反応させるか、または (c) そのキノリンカルボン酸をプロトン性溶媒に
溶解し、つぎに金属の酸化物もしくは水酸化物
または１−アミノブタノールもしくはリジンの
アミン化合物で処理し、そして場合によりその
アミンを溶媒に溶解し、そして鉱酸を加えるこ
とによりアミノ基の塩を製造する ことからなる、前記式の化合物の製造法。 １１ 本質的に適当な薬学的担体および少なくと
も１種の式 ｛ただし式中、Ｒは【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】または【式】 〔ただし式中、ＸはＯ、Ｓ（０）q（ただし式中、
ｑは０、１または２である）、NHまたはCH＝Ｎ
であり、ｍは０または１であり、R1はCH3CH2
（CH3）CH、５〜12個の炭素原子を有するアルキ
ル、５〜12個の炭素原子を有するアルケニル、３
〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜
12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキ
ル、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニ
ル、【式】【式】または 【式】 （ただし式中、ＷおよびＺは独立して水素、弗
素、塩素、臭素、１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル、ニトロ、１〜５個の炭素原子を有するア
ルコキシ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル
チオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはア
ミノである）であり、Ｒが
【式】である場合にはR1はさ らに３〜４個の炭素原子を有するアルキルである
こともでき、R2は【式】または 【式】 （ただし式中、ＷおよびＺは上記に定義された
とおりである）であり、R9は水素または１〜３
個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＹ
は上記に定義されたＷおよびＺと同一の定義を有
する〕であり、 R3は水素、１〜３個の炭素原子を有するアル
コキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、 R4はカルボキシルまたはそのナトリウム塩、
カリウム塩もしくは第４アンモニウム塩であり、 R5は水素またはハロゲンであり、 R6は水素、弗素、塩素、臭素、沃素、メチル
もしくはエチル、トリフルオロメチルまたは
SR12（ただし式中、R12は１〜５個の炭素原子を
有するアルキルである）であり、 R7は水素、ハロゲンまたはメチルであり、そ
して R8は水素またはハロゲンであるが、ただしR5、
R6、R7およびR8のうちの少なくとも２つは水素
であるものとし、さらにR4がカルボキシルで
あり、R1がフエニルまたはフエノキシであり、
そしてR5、R7およびR8が水素である場合にはR6
は臭素であることはできないものとし、R5、
R6およびR7のすべてが水素であることはできな
いものとし、R1がシクロヘキシルであり、R3
が水素である場合にはR6は塩素または弗素でな
ければならないが、R6およびR8の両方が塩素で
あることはできないものとし、そしてR1が４
−H2NC6H4であり、そしてR3が水素である場合
には、R6は塩素かつR8は臭素であることはでき
ない｝を有する化合物またはその薬学的に適当な
塩からなる抗腫瘍性の薬学的組成物。 １２ 本質的に適当な薬学的担体および少なくと
も１種の式 （ただし式中、R1は３〜７個の炭素原子を有
するシクロアルキル；フエニル；１種のハロゲ
ン、１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたは
トリフルオロメチルで置換されたフエニル；フエ
ノキシ；または１種のハロゲンまたは１〜５個の
炭素原子を有するアルキルで置換されたフエノキ
シであり、R3は水素または１〜３個の炭素原子
を有するアルキルであり、R4はカルボキシルま
たはそのナトリウムまたはカリウム塩であり、
R5は水素またはハロゲンであり、R6は水素、ハ
ロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルであ
り、そしてR7およびR8は独立して水素またはハ
ロゲンであるが、ただしR5、R6およびR7のすべ
てが水素であることはできないものとし、そして
R1がシクロヘキシルであり、そしてR3が水素で
ある場合にはR6は塩素または弗素でなければな
らないが、R6およびR8の両方が塩素であること
はできないものとする）を有する化合物またはそ
の薬学的に適当な塩からなる特許請求の範囲第１
１項記載の薬学的組成物。[Claims] 1 formula {However, in the formula, R is [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] or [Formula] [However, in the formula, X is O, S(0) q (However, in the formula ,
q is 0, 1 or 2), NH or CH=N
, m is 0 or 1, and R 1 is CH 3 CH 2
( CH3 )CH, alkyl having 5 to 12 carbon atoms, alkenyl having 5 to 12 carbon atoms, 3
~cycloalkyl with 7 carbon atoms, 5~
Cycloalkylalkyl having 12 carbon atoms, cycloalkenyl having 5 to 7 carbon atoms, [Formula] [Formula] or [Formula] (wherein W and Z are independently hydrogen, fluorine, chlorine , bromine, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, nitro, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkylthio having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, trifluoromethyl or amino) , R 1 can further be an alkyl having 3 to 4 carbon atoms, and R 2 is [formula] or [formula] (wherein W and Z are as defined above) and R 9 is hydrogen or 1-3
is alkyl having Y carbon atoms, and Y
have the same definitions as W and Z as defined above], R 3 is hydrogen, alkoxy with 1 to 3 carbon atoms or alkyl with 1 to 3 carbon atoms, R 4 is carboxyl or its sodium salt,
potassium salt or quaternary ammonium salt, R 5 is hydrogen or halogen, R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl or ethyl, trifluoromethyl or
SR 12 in which R 12 is alkyl having 1 to 5 carbon atoms, R 7 is hydrogen, halogen or methyl, and R 8 is hydrogen or halogen, with the proviso that R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen, R 4 is carboxyl, R 1 is phenyl or phenoxy, and R 5 , R 7 and R 8 are R 6 cannot be bromine if it is hydrogen;
R 5 , R 6 and R 7 cannot all be hydrogen, and if R 1 is cyclohexyl and R 3 is hydrogen, then R 6 must be chlorine or fluorine, but R 6 and R 8 shall not both be chlorine, and
or its pharmaceutically suitable _ _ _ salt. 2 formulas [In the formula, R 1 is cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, [Formula] or [Formula] (However, in the formula, W and Z are independently hydrogen, halogen, 1 to 5 carbon atoms. or trifluoromethyl), R 3 is hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms, R 4 is carboxyl or its sodium or potassium salt, and R 5 is hydrogen or halogen and R 6 is independently hydrogen, halogen or trifluoromethyl, with the proviso that
Both R 5 and R 6 shall not be hydrogen at the same time, and if R 1 is phenyl or phenoxy and R 5 is hydrogen, R 6 shall not be bromine, and R 1. When 1 is cyclohexyl and R 3 is hydrogen, R 6 must be chlorine or fluorine. 3 R 1 is phenyl, phenyl substituted with at least one halogen, phenoxy, or phenoxy substituted with at least one halogen, R 3 is methyl, R 5 is hydrogen or chlorine, and 3. A compound according to claim 2, wherein R 6 is fluorine or chlorine. 4 2-(1,1'-biphenyl-4-yl)-6-
3. The compound according to claim 2, which is a sodium or potassium salt of fluoro-3-methyl-4-quinolinecarboxylic acid. 5. The compound according to claim 2, which is 6-fluoro-3-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-quinolinecarboxylic acid, sodium or potassium salt. 6 2-(4'-bromo-1,1'-biphenyl-4
3. The compound according to claim 2, which is a sodium or potassium salt of -yl)-6-fluoro-3-methyl-4-quinolinecarboxylic acid. 7 2-(2'-fluoro-1,1'-biphenyl-
4-yl)-6-fluoro-3-methyl-4-quinolinecarboxylic acid, sodium or potassium salt. 8 2-(1,1'-biphenyl-4-yl)-5-
The compound according to claim 2, which is a chloro-6-fluoro-3-methyl-4-quinolinecarboxylic acid, sodium or potassium salt. 9 formula {However, in the formula, R is [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] or [Formula] [However, in the formula, X is O, S(0) q (However, in the formula ,
q is 0, 1 or 2), NH or CH=N
, m is 0 or 1, and R 1 is CH 3 CH 2
( CH3 )CH, alkyl having 5 to 12 carbon atoms, alkenyl having 5 to 12 carbon atoms, 3
~cycloalkyl with 7 carbon atoms, 5~
Cycloalkylalkyl having 12 carbon atoms, cycloalkenyl having 5 to 7 carbon atoms, [Formula] [Formula] or [Formula] (wherein W and Z independently represent hydrogen, fluorine, chlorine , bromine, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, nitro, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkylthio having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, trifluoromethyl or amino) , R 1 can further be an alkyl having 3 to 4 carbon atoms, and R 2 is [formula] or [formula] (wherein W and Z are as defined above) and R 9 is hydrogen or 1-3
is alkyl having Y carbon atoms, and Y
have the same definitions as W and Z as defined above], R 3 is hydrogen, alkoxy with 1 to 3 carbon atoms or alkyl with 1 to 3 carbon atoms, R 4 is carboxyl or its sodium salt,
potassium salt or quaternary ammonium salt, R 5 is hydrogen or halogen, R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl or ethyl, trifluoromethyl or
SR 12 in which R 12 is alkyl having 1 to 5 carbon atoms, R 7 is hydrogen, halogen or methyl, and R 8 is hydrogen or halogen, with the proviso that R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen, R 4 is carboxyl, R 1 is phenyl or phenoxy, and R 5 , R 7 and R 8 are R 6 cannot be bromine if it is hydrogen;
R 5 , R 6 and R 7 cannot all be hydrogen, and if R 1 is cyclohexyl and R 3 is hydrogen, then R 6 must be chlorine or fluorine, but R 6 and R 8 shall not both be chlorine, and
When R 1 is 4-H 2 NC 6 H 4 and R 3 is hydrogen, R 6 cannot be chlorine and R 8 cannot be bromine}. (1) The following formula Isatin with the formula (2) acidifying the reaction mixture with a mineral acid to form formula Ia quinoline carboxylic acid of formula Ia (where R is ), or (b) the quinoline carboxylic acid is acylated in a solvent with a thiol.
or (c) the quinoline carboxylic acid is dissolved in a protic solvent and then treated with an oxide or hydroxide of a metal or an amine compound of 1 - aminobutanol or lysine; A process for producing a compound of the above formula, which comprises dissolving the amine in a solvent and producing a salt of the amino group by adding a mineral acid. 10 formula {However, in the formula, R is [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] or [Formula] [However, in the formula, X is O, S(0) q (However, in the formula ,
q is 0, 1 or 2), NH or CH=N
, m is 0 or 1, and R 1 is CH 3 CH 2
( CH3 )CH, alkyl having 5 to 12 carbon atoms, alkenyl having 5 to 12 carbon atoms, 3
~cycloalkyl with 7 carbon atoms, 5~
Cycloalkylalkyl having 12 carbon atoms, cycloalkenyl having 5 to 7 carbon atoms, [Formula] [Formula] or [Formula] (wherein W and Z are independently hydrogen, fluorine, chlorine , bromine, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, nitro, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkylthio having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, trifluoromethyl or amino) , R 1 can further be an alkyl having 3 to 4 carbon atoms, and R 2 is [formula] or [formula] (wherein W and Z are as defined above) and R 9 is hydrogen or 1-3
is alkyl having Y carbon atoms, and Y
have the same definitions as W and Z as defined above], R 3 is hydrogen, alkoxy with 1 to 3 carbon atoms or alkyl with 1 to 3 carbon atoms, R 4 is carboxyl or its sodium salt,
potassium salt or quaternary ammonium salt, R 5 is hydrogen or halogen, R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl or ethyl, trifluoromethyl or
SR 12 in which R 12 is alkyl having 1 to 5 carbon atoms, R 7 is hydrogen, halogen or methyl, and R 8 is hydrogen or halogen, with the proviso that R Five ,
At least two of R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen, further R 4 is carboxyl, R 1 is phenyl or phenoxy,
and R 6 when R 5 , R 7 and R 8 are hydrogen
cannot be bromine, R 5 ,
R 6 and R 7 cannot all be hydrogen, R 1 is cyclohexyl and R 3
is hydrogen, then R 6 must be chlorine or fluorine, but R 6 and R 8 cannot both be chlorine, and R 1 is 4
−H 2 NC 6 H 4 and when R 3 is hydrogen, R 6 cannot be chlorine and R 8 cannot be bromine}, essentially (1) The following formula Isatin with the formula is reacted with the ketone of, formula (2) By dissolving the resulting intermediate () having the formula Ia in a mineral acid-containing solvent and heating quinoline carboxylic acid of formula Ia (wherein R is ) or (b) acylate this quinoline carboxylic acid in a solvent.
(c) the quinoline carboxylic acid is dissolved in a protic solvent and then treated with a metal oxide or hydroxide or an amine compound of 1-aminobutanol or lysine; A process for producing a compound of the above formula, which comprises dissolving the amine in a solvent and producing a salt of the amino group by adding a mineral acid. 11 Essentially a suitable pharmaceutical carrier and at least one formula {However, in the formula, R is [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] or [Formula] [However, in the formula, X is O, S(0) q (However, in the formula ,
q is 0, 1 or 2), NH or CH=N
, m is 0 or 1, and R 1 is CH 3 CH 2
( CH3 )CH, alkyl having 5 to 12 carbon atoms, alkenyl having 5 to 12 carbon atoms, 3
~cycloalkyl with 7 carbon atoms, 5~
Cycloalkylalkyl having 12 carbon atoms, cycloalkenyl having 5 to 7 carbon atoms, [Formula] [Formula] or [Formula] (wherein W and Z are independently hydrogen, fluorine, chlorine , bromine, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, nitro, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkylthio having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, trifluoromethyl or amino) , R 1 can further be an alkyl having 3 to 4 carbon atoms, and R 2 is [formula] or [formula] (wherein W and Z are as defined above) and R 9 is hydrogen or 1-3
is alkyl having Y carbon atoms, and Y
have the same definitions as W and Z as defined above], R 3 is hydrogen, alkoxy with 1 to 3 carbon atoms or alkyl with 1 to 3 carbon atoms, R 4 is carboxyl or its sodium salt,
potassium salt or quaternary ammonium salt, R 5 is hydrogen or halogen, R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl or ethyl, trifluoromethyl or
SR 12 in which R 12 is alkyl having 1 to 5 carbon atoms, R 7 is hydrogen, halogen or methyl, and R 8 is hydrogen or halogen, with the proviso that R Five ,
At least two of R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen, further R 4 is carboxyl, R 1 is phenyl or phenoxy,
and R 6 when R 5 , R 7 and R 8 are hydrogen
cannot be bromine, R 5 ,
R 6 and R 7 cannot all be hydrogen, R 1 is cyclohexyl and R 3
is hydrogen, then R 6 must be chlorine or fluorine, but R 6 and R 8 cannot both be chlorine, and R 1 is 4
−H 2 NC 6 H 4 and when R 3 is hydrogen, R 6 cannot be chlorine and R 8 cannot be bromine} or a pharmaceutically suitable salt thereof. Oncological pharmaceutical composition. 12 Essentially a suitable pharmaceutical carrier and at least one formula (wherein R 1 is cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms; phenyl; phenyl substituted with one halogen, alkyl or trifluoromethyl having 1 to 5 carbon atoms; phenoxy; or phenoxy substituted with one halogen or alkyl with 1 to 5 carbon atoms, R 3 is hydrogen or alkyl with 1 to 3 carbon atoms, R 4 is carboxyl or its sodium or potassium salt,
R 5 is hydrogen or halogen, R 6 is hydrogen, halogen, methyl or trifluoromethyl, and R 7 and R 8 are independently hydrogen or halogen, with the proviso that R 5 , R 6 and R 7 cannot all be hydrogen, and
If R 1 is cyclohexyl and R 3 is hydrogen, then R 6 must be chlorine or fluorine, but both R 6 and R 8 cannot be chlorine) or a pharmaceutically suitable salt thereof
Pharmaceutical composition according to item 1.
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