JPH05140146A - Stabilizing agent of 1,2-dioxetane derivative - Google Patents
Stabilizing agent of 1,2-dioxetane derivativeInfo
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- JPH05140146A JPH05140146A JP32394391A JP32394391A JPH05140146A JP H05140146 A JPH05140146 A JP H05140146A JP 32394391 A JP32394391 A JP 32394391A JP 32394391 A JP32394391 A JP 32394391A JP H05140146 A JPH05140146 A JP H05140146A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、糖を用いてなる一般式The present invention relates to a general formula using sugar.
【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ2 は低級
アルキル基、Ａｒはフェニレン基又はナフタレン−ジイ
ル基、Ｒ3 は−ＯＰＯ3 2- ・２Ｍ+ で表わされる又は基
ガラクトシル基、ここでＭは、ナトリウム原子、カリウ
ム原子又はＮＨ4 で表わされる基である。）で表わされ
る１，２−ジオキセタン誘導体の安定化剤に関する。[Chemical 2] (In the formula, R 1 is a hydrogen atom or a halogen atom, R 2 is a lower alkyl group, Ar is a phenylene group or a naphthalene-diyl group, R 3 is a group represented by —OPO 3 2 · -2M + , or a galactosyl group, here. in M is sodium atom, about stabilizers that represented by the 1,2-dioxetane derivative is a group represented by a potassium atom or NH 4.).
【０００２】[0002]
【従来の技術】酵素免疫測定法（以下ＥＩＡという）
は、標識物である酵素と基質との反応によって起こる発
色量、蛍光量又は発光量を測定して酵素活性を求め、こ
の結果に基づいて測定対象物の量を測定する標識免疫測
定法である。2. Description of the Related Art Enzyme immunoassay (hereinafter referred to as EIA)
Is a labeled immunoassay method in which the enzyme activity is obtained by measuring the amount of color development, the amount of fluorescence or the amount of luminescence that occurs due to the reaction between the enzyme that is a label and the substrate, and the amount of the measurement target is measured based on this result. ..
【０００３】ＥＩＡの中でも発光基質を用い、発光量を
測定する化学発光酵素免疫測定法（以下ＣＬＥＩＡとい
う）は、測定に要する時間が短いこと、高感度であるこ
とにより近年特に注目を集めている。ＣＬＥＩＡには、
酵素としてパーオキシダーゼ（ＰＯＤ）を用い、この酵
素の基質としてルミノール及び過酸化水素を用いる方法
等（「酵素免疫測定法」医学書院１９８７年参照）が知
られている。しかしながら、これらの方法は、発光時間
が短いこと、バックグランドが高いこと等の問題点を有
していた。そこで発光時間が長く、簡便な操作で高感度
化を達成すべく研究した結果、基質として前記一般式
（Ｉ）で表わされる１，２−ジオキセタン誘導体が見い
出された（特開平３−７２４８９号等参照）。Among EIAs, the chemiluminescent enzyme immunoassay method (hereinafter referred to as CLEIA), which uses a luminescent substrate to measure the amount of luminescence, has recently attracted particular attention due to the short measurement time and high sensitivity. .. In CLEIA,
A method is known in which peroxidase (POD) is used as an enzyme and luminol and hydrogen peroxide are used as substrates for this enzyme (see "Enzyme-linked immunosorbent assay", Medical Institute 1987). However, these methods have problems such as a short emission time and a high background. Therefore, as a result of a study to achieve high sensitivity with a long luminescence time and a simple operation, a 1,2-dioxetane derivative represented by the general formula (I) was found as a substrate (JP-A-3-72489, etc.). reference).
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】前記一般式（Ｉ）で表
わされる１，２−ジオキセタン誘導体は、ＣＬＥＩＡに
おいて高感度な測定をするためのすぐれた発光基質であ
るものの、溶液中で分解を招き、そのためＣＬＥＩＡの
測定感度が低下するという欠点を有している。The 1,2-dioxetane derivative represented by the general formula (I) is an excellent luminescent substrate for highly sensitive measurement in CLEIA, but it causes decomposition in a solution. Therefore, it has a drawback that the measurement sensitivity of CLEIA is lowered.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者は、前
記一般式（Ｉ）で表わされる１，２−ジオキセタン誘導
体に糖を添加することにより安定化できることを見い出
し本発明を完成した。本発明は、糖よりなる前記一般式
（Ｉ）で表わされる１，２−ジオキセタン誘導体の安定
化剤である。Therefore, the present inventors have completed the present invention by finding that the 1,2-dioxetane derivative represented by the general formula (I) can be stabilized by adding a sugar. The present invention is a stabilizer of a 1,2-dioxetane derivative represented by the above general formula (I), which is composed of sugar.
【０００６】本発明に用いることができる糖としては、
例えばラクトース、マンノース、トレハロースを挙げる
ことができる。前記糖は、前記一般式（Ｉ）で表わされ
る１，２−ジオキセタン誘導体に対して０．０１％〜
５．０％の量を用いることができる。The sugars that can be used in the present invention include:
Examples thereof include lactose, mannose and trehalose. The sugar content is 0.01% to 1,2-dioxetane derivative represented by the general formula (I).
An amount of 5.0% can be used.
【０００７】前記一般式（Ｉ）で表される１，２−ジオ
キセタン誘導体は、構造式に示したごとく、１，２−ジ
オキセタンの１つの炭素原子に対してＲ1置換したアダ
マンチル基がスピロ結合し、さらにもう１つの炭素原子
に対してＯＲ2 及びＡｒ−Ｒ3 が結合した化合物であ
る。前記したＲ1 は、水素原子であってもよく、又ハロ
ゲン原子例えばクロル原子、ブロム原子、ヨウ素原子で
あってもよい。また−ＯＲ2 なる基は、炭素数１〜４を
有する低級アルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等を挙げることが
できる。更にＡｒ−Ｒ3 はＡｒがベンゼン環又はナフタ
レン環を有するものであり、その環上にＲ3 なる置換
基、例えばリン酸エステル基あるいはガラクトシル基を
有するものである。リン酸エステル基である場合は、当
然のことながら２価分のカチオンを伴うものであり、カ
チオン源としてはナトリウムカチオン、カリウムカチオ
ンあるいはアンモニウムのいずれの基であってもよい。As shown in the structural formula, the 1,2-dioxetane derivative represented by the above general formula (I) has a spiro bond in which an R 1 -substituted adamantyl group is bonded to one carbon atom of 1,2-dioxetane. In addition, OR 2 and Ar—R 3 are bonded to another carbon atom. R 1 described above may be a hydrogen atom or a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. The group —OR 2 is a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group. Further, Ar-R 3 is a compound in which Ar has a benzene ring or a naphthalene ring, and has a substituent R 3 on the ring, for example, a phosphoric acid ester group or a galactosyl group. In the case of a phosphoric acid ester group, it is naturally accompanied by a divalent cation, and the cation source may be any group of sodium cation, potassium cation or ammonium.
【０００８】更に一般式（Ｉ）の化合物を具体的に例示
すれば３−［４−メトキシスピロ（１，２−ジオキセタ
ン−３，２′−トリシクロ［３，３，１，１3,7 ］デカ
ン）−４−イル］フェニルリン酸 二ナトリウム塩（Ａ
ＭＰＰＤ）、７−［４−メトキシスピロ（１，２−ジオ
キセタン−３，２′−トリシクロ［３，３，１，
１3,7 ］デカン）−４−イル］ナフチル−２−イルリン
酸 二ナトリウム塩（ＡＭＮＰＤ）、３−［４−メトキ
シスピロ（１，２−ジオキセタン−３，２′−トリシク
ロ［３，３，１，１3,7 ］デカン）−４−イル］フェニ
ル β−Ｄ−ガラクトピラノース（ＡＭＰＧＤ） ３−［４−メトキシスピロ［１，２−ジオキセタン−
３，２′−（５′−クロロ）トリシクロ［３，３，１，
１3,7 ］デカン］−４−イル］フェニルリン酸二ナトリ
ウム塩（Ｃｌ−ＡＭＰＰＤ）、３−［４−メトキシスピ
ロ［１，２−ジオキセタン−３，２′−（５′−クロ
ロ）トリシクロ［３，３，１，１3,7 ］デカン］−４−
イル］フェニル β−Ｄ−ガラクトピラノース（Ｃｌ−
ＡＭＰＧＤ）、３−［４−メトキシスピロ（１，２−ジ
オキセタン−３，２′−（５′−メトキシ）トリシクロ
［３，３，１，１3,7 ］デカン）−４−イル］フェニル
リン酸二ナトリウム塩等を挙げることができる。Further specific examples of the compound of the general formula (I) include 3- [4-methoxyspiro (1,2-dioxetane-3,2'-tricyclo [3,3,1,1 3,7 ]] Decan) -4-yl] phenylphosphoric acid disodium salt (A
MPPD), 7- [4-methoxyspiro (1,2-dioxetane-3,2'-tricyclo [3,3,1,
1 3,7 ] Decan) -4-yl] naphthyl-2-ylphosphoric acid disodium salt (AMNPD), 3- [4-methoxyspiro (1,2-dioxetane-3,2′-tricyclo [3,3,3] 1,1 3,7 ] Decan) -4-yl] phenyl β-D-galactopyranose (AMPGD) 3- [4-methoxyspiro [1,2-dioxetane-
3,2 '-(5'-chloro) tricyclo [3,3,1,
1 3,7 ] Decan] -4-yl] phenylphosphoric acid disodium salt (Cl-AMPPD), 3- [4-methoxyspiro [1,2-dioxetane-3,2 ′-(5′-chloro) tricyclo] [3,3,1,1 3,7 ] decane] -4-
Il] phenyl β-D-galactopyranose (Cl-
AMPGD), 3- [4-methoxyspiro (1,2-dioxetane-3,2 '-(5'-methoxy) tricyclo [3,3,1,1 3,7 ] decane) -4-yl] phenyl phosphorus An acid disodium salt etc. can be mentioned.
【０００９】本発明の糖を安定化剤として加えた前記一
般式（Ｉ）で表わされる１，２−ジオキセタン誘導体溶
液は、ＣＬＥＩＡで基質液として用い、検体中の測定対
象物である抗原あるいは抗体の測定に用いることができ
る。ＣＬＥＩＡにより検体中の抗原を測定する場合に
は、例えば抗体結合の固相と酵素標識抗体と検体とを混
合し１分〜３０分間反応させて行うものである。実施の
際の反応温度は、４℃〜４０℃であり、好ましくは２５
〜３８℃である。次いで未反応の酵素標識抗体を洗浄
後、固相に結合した酵素標識抗体の酵素の量を前記一般
式（Ｉ）で表わされる１，２−ジオキセタン誘導体及び
前記安定化剤を含む基質溶液を加えてその発光量を測定
することにより検体中の抗原を定量することができる。
測定は室温から４０℃で０．１分〜２０分反応させその
発光量を検出装置により測定し行うものである。The 1,2-dioxetane derivative solution represented by the above general formula (I), to which the sugar of the present invention is added as a stabilizer, is used as a substrate solution in CLEIA, and is an antigen or antibody to be measured in a sample. Can be used to measure When the antigen in the sample is measured by CLEIA, for example, the solid phase for antibody binding, the enzyme-labeled antibody and the sample are mixed and reacted for 1 to 30 minutes. The reaction temperature at the time of carrying out is 4 ° C to 40 ° C, preferably 25 ° C.
~ 38 ° C. Then, after washing the unreacted enzyme-labeled antibody, the amount of enzyme of the enzyme-labeled antibody bound to the solid phase was added to a substrate solution containing the 1,2-dioxetane derivative represented by the general formula (I) and the stabilizer. By measuring the amount of luminescence, the antigen in the sample can be quantified.
The measurement is carried out by reacting at room temperature to 40 ° C. for 0.1 to 20 minutes and measuring the amount of emitted light with a detector.
【００１０】前記一般式（Ｉ）で表わされる１，２−ジ
オキセタン誘導体を含む溶液は水溶液に前記一般式
（Ｉ）で表わされる１，２−ジオキセタン誘導体を０．
１mg／ml〜０．５mg／mlの濃度になるよう溶解し、さら
に前記安定化剤を０．０１％〜５．０％になるよう加え
調製して得ることができる。前記水溶液としては、各種
緩衛液を用いることができ、例えばジエタノールアミン
緩衝液等を挙げることができる。The solution containing the 1,2-dioxetane derivative represented by the general formula (I) is added to an aqueous solution of the 1,2-dioxetane derivative represented by the general formula (I) in an amount of 0.
It can be obtained by dissolving it so as to have a concentration of 1 mg / ml to 0.5 mg / ml, and further adding the stabilizer to 0.01% to 5.0% to prepare it. As the aqueous solution, various mild liquids can be used, and examples thereof include diethanolamine buffer.
【００１１】また、前記一般式（Ｉ）で表わされる１，
２−ジオキセタン誘導体と前記安定化剤とを水溶液に溶
解した後、凍結乾燥し保存することができる。基質溶液
として使用する時には、前記緩衝液を含む復元液を加え
ることにより行うことができる。Further, 1, represented by the general formula (I)
After dissolving the 2-dioxetane derivative and the stabilizer in an aqueous solution, they can be freeze-dried and stored. When used as a substrate solution, it can be performed by adding a reconstitution solution containing the buffer solution.
【００１２】ＣＬＥＩＡに用いる酵素としては、アルカ
リホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ等であり、前
記一般式（Ｉ）で表わされる１，２−ジオキセタン誘導
体に応じて使用することができる。抗体への酵素標識は
活性エステル法により容易に行うことができる（「酵素
免疫測定法」医学書院１９８７年参照）。The enzyme used for CLEIA is alkaline phosphatase, β-galactosidase, etc., which can be used depending on the 1,2-dioxetane derivative represented by the general formula (I). Enzyme labeling of antibodies can be easily performed by the active ester method (see "Enzyme-linked immunosorbent assay", Medical Shoin 1987).
【００１３】前記一般式（Ｉ）で表わされる１，２−ジ
オキセタン誘導体及び前記安定化剤を含有する水溶液中
には、さらに発光強度の増強、発光時間を延長するため
エンハンサーを添加することも高感度測定には有利であ
る。エンハンサーとしては、例えばポリ（ビニルベンシ
ルトリブチルアンモニウムクロライド）（ＴＢＱ）、ポ
リ［ビニル（ベンジルジメチルアンモニウムクロライ
ド）］（ＢＤＭＱ）、ポリ（ビニルベンジルトリメチル
アンモニウムクロライド）（ＴＭＱ）、ポリ（ビニルベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロライド）（ＴＥＱ）
等の４級アンモニウム塩ポリマー、フルオレセイン等を
挙げることができる。この中から単独又は混合して用い
ることができる。An enhancer may be added to the aqueous solution containing the 1,2-dioxetane derivative represented by the general formula (I) and the stabilizer in order to further enhance the emission intensity and extend the emission time. This is advantageous for sensitivity measurement. Examples of the enhancer include poly (vinylbenzyl tributylammonium chloride) (TBQ), poly [vinyl (benzyldimethylammonium chloride)] (BDMQ), poly (vinylbenzyltrimethylammonium chloride) (TMQ), poly (vinylbenzyltriethylammonium). Chloride) (TEQ)
Examples thereof include quaternary ammonium salt polymers, fluorescein and the like. These may be used alone or in combination.
【００１４】[0014]
【実施例】 以下実施例により本発明を更に詳細に説明
する。 （実施例１）溶液中における安定性効果 ０．５％のラクトースもしくはマンノースを含む０．４
ｍｇ／ｍｌＭＣｌ−ＡＭＰＰＤ溶液を０．１Ｍジェタノ
ールアミン緩衝液（ｐＨ１０）で調製した。また、０．
０８％エンハンサー（ＴＢＱ）溶液もＣｌ−ＡＭＰＰＤ
溶液と同一条件にて調製した。そしてこの２種の溶液を
安定性試験に供与した。比較例として糖を含まないＣｌ
−ＡＭＰＰＤとエンハンサーの混合溶液を用いた。３７
℃において７日間又は１４日間それぞれ保存した。保存
したＣｌ−ＡＭＰＰＤ溶液とエンハンサー溶液を混合し
たものを０．１Ｍジエタノールアミン緩衝液で２０倍希
釈し、このＣｌ−ＡＭＰＰＤ溶液３００μ１を１．３×
１０-11molのアルカリホスファターゼで完全に加水分解
し、ルミノメーターで発光量を測定した。保存前の発光
量を１００％とした結果を表１に示す。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following examples. Example 1 Stability effect in solution 0.4 with 0.5% lactose or mannose
A mg / ml MCl-AMPPD solution was prepared with 0.1 M Jetanolamine buffer (pH 10). In addition, 0.
The 08% enhancer (TBQ) solution is also Cl-AMPPD
It was prepared under the same conditions as the solution. The two solutions were then submitted for stability testing. As a comparative example, Cl containing no sugar
-A mixed solution of AMPPD and enhancer was used. 37
It was stored at 7 ° C for 7 days or 14 days, respectively. A mixture of the stored Cl-AMPPD solution and the enhancer solution was diluted 20 times with 0.1 M diethanolamine buffer, and 300 μl of this Cl-AMPPD solution was added to 1.3 ×.
It was completely hydrolyzed with 10 -11 mol of alkaline phosphatase and the amount of luminescence was measured with a luminometer. Table 1 shows the results when the amount of luminescence before storage was 100%.
【００１５】[0015]
【表１】 [Table 1]
【００１６】（実施例２）凍結乾燥における安定性効果 ０．５％ラクトースを含む０．２ｍｇ／ｍｌＭＣｌ−Ａ
ＭＰＰＤ溶液を精製水にて調製し凍結乾燥を行った。ま
た、復元液として０．０４％エンハンサー（ＴＢＱ）溶
液を０．１Ｍジエタノールアミン緩衝液（ｐＨ１０）で
調製した。そしてこの２種の試薬を安定性試験に供与し
た。比較例としてラクトースを含まないＣｌ−ＡＭＰＰ
Ｄとエンハンサーの混合溶液を用いた。３７℃において
７日間、１４日間、２１日間及び２８日間それぞれ保存
した後、このＣｌ−ＡＭＰＰＤ凍結乾燥試薬を同じく保
存した復元液にて復元し、この溶液を０．１Ｍジェタノ
ールアミン緩衝液で２０倍希釈する。このＣｌ−ＡＭＰ
ＰＤ溶液３００μｌを１．３×１０-11molのアルカリホ
スファターゼで完全に加水分解し、ルミノメーターで発
光量を測定した。保存前の発光量を１００％とした結果
を図１に示す。(Example 2) Stability effect in freeze-drying 0.2 mg / ml MCl-A containing 0.5% lactose
An MPPD solution was prepared with purified water and freeze-dried. A 0.04% enhancer (TBQ) solution was prepared as a reconstitution solution with 0.1 M diethanolamine buffer solution (pH 10). Then, these two reagents were submitted to the stability test. As a comparative example, lactose-free Cl-AMPP
A mixed solution of D and an enhancer was used. After storage for 7 days, 14 days, 21 days, and 28 days at 37 ° C., the Cl-AMPPD freeze-dried reagent was reconstituted with a reconstitution solution that was also stored, and this solution was reconstituted with 0.1 M dithanolamine buffer solution for 20 days. Dilute twice. This Cl-AMP
300 μl of PD solution was completely hydrolyzed with 1.3 × 10 −11 mol of alkaline phosphatase, and the amount of luminescence was measured with a luminometer. The result when the amount of light emission before storage is 100% is shown in FIG.
【００１７】（実施例３）凍結乾燥における安定性効果 エンハンサー（ＴＢＱ）を含むＣｌ−ＡＭＰＰＤ溶液を
０．５％ラクトースを含む精製水にて調製し凍結乾燥を
行った。また、復元液として０．１Ｍジエタノールアミ
ン緩衝液（ｐＨ１０）を調製した。そしてこの２種の試
薬を安定性試験に供与した。比較例としてラクトースを
含まないＣｌ−ＡＭＰＰＤとエンハンサーの混合溶液を
用いた。３７℃において７日間、１４日間、２１日間及
び２８日間それぞれ保存した後、このＣｌ−ＡＭＰＰＤ
とエンハンサーの凍結乾燥試薬を同じく保存した復元液
にて復元し、この溶液を０．１Ｍジエタノールアミン緩
衝液で２０倍希釈する。このＣｌ−ＡＭＰＰＤ溶液３０
０μｌを１．３×１０-11molのアルカリホスファターゼ
で完全に加水分解し、ルミノメーターで発光量を測定し
た。保存前の発光量を１００％とした結果を図２に示
す。(Example 3) Stability effect in freeze-drying A Cl-AMPPD solution containing an enhancer (TBQ) was prepared in purified water containing 0.5% lactose and freeze-dried. A 0.1 M diethanolamine buffer solution (pH 10) was prepared as a reconstitution solution. Then, these two reagents were submitted to the stability test. As a comparative example, a mixed solution of lactose-free Cl-AMPPD and an enhancer was used. The Cl-AMPPD was stored at 37 ° C. for 7, 14, 21 and 28 days, respectively.
The lyophilized reagent of and enhancer is reconstituted with the same reconstitution solution, and this solution is diluted 20 times with 0.1 M diethanolamine buffer. This Cl-AMPPD solution 30
0 μl was completely hydrolyzed with 1.3 × 10 −11 mol of alkaline phosphatase, and the amount of luminescence was measured with a luminometer. The result when the amount of light emission before storage is 100% is shown in FIG.
【００１８】[0018]
【発明の効果】本発明によると、ラクトース、マンノー
ス、トレハロース等の糖を前記一般式（Ｉ）で表わされ
る１，２−ジオキセタン誘導体を含む溶液に加えると、
極めて安定化する。そのため、この溶液をＣＬＥＩＡに
用いると、高精度な測定ができる。According to the present invention, when a sugar such as lactose, mannose or trehalose is added to a solution containing the 1,2-dioxetane derivative represented by the general formula (I),
Extremely stable. Therefore, when this solution is used for CLEIA, highly accurate measurement can be performed.
【図１】安定化剤としてラクトースを用い凍結乾燥後保
存した時の時間の経過と発光量を測定した図である。FIG. 1 is a diagram showing the lapse of time and the amount of luminescence when lactose was used as a stabilizer and stored after freeze-drying.
【図２】安定化剤としてラクトースを用いエンハンサー
を加え凍結乾燥後保存した時の時間の経過と発光量を測
定した図である。[Fig. 2] Fig. 2 is a diagram showing the lapse of time and the amount of luminescence when lactose was used as a stabilizer, an enhancer was added, and the mixture was lyophilized and stored.
Claims (2)
（式中、Ｒ1 は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ2 は、低
級アルキル基、Ａｒは、フェニレン基又はナフタレン−
ジイル基、Ｒ3 は、−ＯＰＯ3 2- ・２Ｍ+ で表わされる
基又はガラクトシル基、ここでＭは、ナトリウム原子、
カリウム原子又はＮＨ4 である。）1. A general formula comprising sugars: A stabilizer for a 1,2-dioxetane derivative represented by the formula (wherein R 1 is a hydrogen atom or a halogen atom, R 2 is a lower alkyl group, Ar is a phenylene group or naphthalene-
Diyl group, R 3 is a group represented by —OPO 3 2 ·· 2M + or a galactosyl group, where M is a sodium atom,
It is a potassium atom or NH 4 . )
ロースである請求項１記載の安定化剤。2. The stabilizer according to claim 1, wherein the sugar is lactose, mannose or trehalose.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03323943A JP3082374B2 (en) | 1991-11-13 | 1991-11-13 | Stabilizer of 1,2-dioxetane derivative |
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| JP03323943A JP3082374B2 (en) | 1991-11-13 | 1991-11-13 | Stabilizer of 1,2-dioxetane derivative |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05140146A true JPH05140146A (en) | 1993-06-08 |
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| JP2015002749A (en) * | 2007-10-19 | 2015-01-08 | ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニーＢｅｃｔｏｎ， Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ | Kit for the detection of beta-lactamases |
| US9834807B2 (en) | 2008-10-20 | 2017-12-05 | Becton, Dickinson And Company | Compositions for the detection of intracellular bacterial targets and other intracellular micororganism targets |
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