JPH051044A - New nucleic acid derivative and its production - Google Patents

New nucleic acid derivative and its production

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JPH051044A
JPH051044A JP3203604A JP20360491A JPH051044A JP H051044 A JPH051044 A JP H051044A JP 3203604 A JP3203604 A JP 3203604A JP 20360491 A JP20360491 A JP 20360491A JP H051044 A JPH051044 A JP H051044A
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JP
Japan
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bis
group
hydroxymethyl
general formula
substituted
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Application number
JP3203604A
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Japanese (ja)
Inventor
Yuichiro Ichikawa
裕一郎 市川
Hiroshi Akaha
宏 赤羽
Yuka Sugawara
由佳 菅原
Akira Shiozawa
明 塩沢
Kenichi Matsubara
謙一 松原
Takemitsu Nagahata
武光 長幡
Kourou Hoshino
洪郎 星野
Junichi Seki
淳一 関
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
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Publication date
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Abstract

PURPOSE:To provide a new nucleic acid derivative capable of oral, intravenous and percutaneous administration, having a strong antiviral effect on various viral diseases, a low toxicity and, therefore, expected as a medical drug such as an antiviral drug or an anticancer drug. CONSTITUTION:Compounds of formula I (B is nucleic acid derivative; A<1> and A<2> are OR<1> or OCOR<1>; R<1> is H, substituted or non-substituted alkyl or substituted or non-substituted allyl; (1) is 0 or 1; (m) and (n) are 0, 1 or 2; Provided that (n) is 0 or 2 when (1) and (m) are 0) or physiologically permissible salts thereof, e.g. (2S,3S)-2,3-bis(t-butyldiphenylsilyloxymethyl)-1-cyclopentanone. These compounds can be obtained by reacting a compound of formula II-III (A<3> and A<4> are OR<3> or OCOR<1>; R<3> is R<1> or protecting group) with a nucleic acid derivative in a solvent and, as necessary in the presence of a protecting group or (1)=1, subsequently removing the protecting group and/or OH of the resultant compound of formula IV. In addition, the dosage of the above- mentioned medical drug is 1-500mg/kg/day in general.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、例えば抗ウイルス薬、
制癌剤等の医薬として期待される新規な核酸誘導体及び
その製造法に関する。The present invention relates to, for example, antiviral drugs,
The present invention relates to a novel nucleic acid derivative expected as a medicine such as an anticancer agent and a method for producing the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術】核酸関連物質には抗ウイルス作用あるい
は制癌作用を持つものが数多く知られており、そのうち
いくつかのものは有用な医薬品として臨床に供されてい
る。例えば抗ウイルス剤としてはビダラビン（Ｍ．Ｐｒ
ｉｖａｔ ｄｅ Ｇａｒｉｌｈｅ ａｎｄ Ｊ．ｄｅ
Ｒｕｂｂｅｒ， Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｏｃ．Ｄ（Ｐａ
ｒｉｓ）２５９， ２７２５（１９６４））、アシクロ
ビル（Ｇ．Ｂ．Ｅｌｉｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ， ７４，５
７１６（２９７７））、アジドチミジン（Ｈ．Ｍｉｔｓ
ｕｙａｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ， ８２，７０９６（１９８５））
等が知られている。また、制癌剤としては５−フルオロ
ウラシル、シトシンアラビノシド等が知られている。2. Description of the Related Art Nucleic acid-related substances are known to have many antiviral or antitumor actions, and some of them are clinically provided as useful drugs. For example, as an antiviral agent, vidarabine (M.Pr.
ivat de Garilhe and J. de
Rubber, C.I. R. Acad. Soc. D (Pa
ris) 259, 2725 (1964)), acyclovir (GB Elion et al., Pro.
c. Natl. Acad. Sci. USA, 74,5
716 (2977)), azidothymidine (H. Mits
uyaet al. , Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA, 82, 7096 (1985)).
Etc. are known. Further, 5-fluorouracil, cytosine arabinoside and the like are known as anticancer agents.

【０００３】また、下記式で表わされる抗ウイルス作用
を有する核酸誘導体も知られている（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔ．，４２， Ｎｏ．１２， １９８９， ｐｐ．１
８５４−１８５９； Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎ
ｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ３２， Ｎｏ．７，１
９８８， ｐｐ．１０５３−１０５６； Ｊ． Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔ．， ４２， Ｎｏ．４， １９８９， ｐ
ｐ．６４４−６４６）。A nucleic acid derivative having an antiviral action represented by the following formula is also known (J. Antibi).
ot. 42, No. 12, 1989, pp. 1
854-1859; Antimicrob. Agen
ts Chemother. , 32, No. 7, 1
988, pp. 1053-1056; Ant
ibiot. , 42, No. 4, 1989, p
p. 644-646).

【０００４】[0004]

【化５】 [Chemical 5]

【０００５】［式中Ｂはアデニン、グアニンであり、Ｘ
は酸素原子またはメチレンを示す］[Wherein B is adenine or guanine, and X is
Represents an oxygen atom or methylene]

【０００６】[0006]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記抗
ウイルス薬は適用範囲が狭く、また溶解度、経口吸収
性、代謝等の影響により投与方法が限られる、また、骨
髄毒等の副作用のため長期投与が困難である等問題点を
多く残している。また、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）等悪性なウイルス病
が増加の傾向にあることから、新たな抗ウイルス薬の開
発が望まれている。また、上記制癌剤についても適用範
囲、副作用などに問題を多く残している。However, the above-mentioned antiviral drugs have a narrow application range and their administration methods are limited due to the effects of solubility, oral absorbability, metabolism and the like, and long-term administration due to side effects such as myelotoxicity. There are many problems such as difficulty in In addition, acquired immunodeficiency syndrome (AID
S), adult T-cell leukemia (ATL), and other malignant viral diseases tend to increase, and therefore development of new antiviral drugs is desired. Further, many problems remain in the application range and side effects of the above anticancer agents.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）The present invention is based on the general formula (1)

【０００８】[0008]

【化６】 [Chemical 6]

【０００９】［式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ａ1 及
びＡ2 はそれぞれ独立に、ＯＲ1 、ＯＣＯＲ1 を示す。
Ｒ1 は水素原子、置換または無置換アルキル基、または
置換または無置換アリル基を示す。ｌは０または１であ
り、ｍ、ｎは０−２の整数である。但し、ｌ、ｍが０の
ときｎは０または２である］で表される新規核酸誘導体
又はその生理学的に許容される塩及びそれらの製造法に
関する。[In the formula, B is a nucleobase derivative, and A 1 and A 2 each independently represent OR 1 and OCOR 1 .
R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted allyl group. l is 0 or 1, and m and n are integers of 0-2. However, when 1 and m are 0, n is 0 or 2.] or a physiologically acceptable salt thereof and a method for producing them.

【００１０】一般式（１）において、Ｂの核酸塩基誘導
体としては、例えばプリン塩基やピリミジン塩基及びこ
れらに保護基が付いているものが挙げられる。プリン塩
基としては、例えば式In the general formula (1), examples of the nucleobase derivative of B include purine bases and pyrimidine bases, and those having a protecting group attached thereto. Purine bases include, for example, formulas

【００１１】[0011]

【化７】 [Chemical 7]

【００１２】［ここで、Ｙは水素、アミノ基、及び塩
素、臭素、フッ素等のハロゲンを示し、Ｒ5 は、メチル
基、エチル基、ブチル基、メトキシエチル基、ベンジル
基等のアルキル基を示す］で示される化合物が挙げられ
る。ピリミジン塩基としては例えば、[Wherein Y represents hydrogen, an amino group, and halogen such as chlorine, bromine, and fluorine, and R 5 represents an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a butyl group, a methoxyethyl group, and a benzyl group. [Shown]. Examples of pyrimidine bases include:

【００１３】[0013]

【化８】 [Chemical 8]

【００１４】［ここで、Ｒ6 は、水素、メチル基、エチ
ル基、ブチル基、ベンジル基等のアルキル基、２−ブロ
モビニル、２−ヨウドビニル等のビニル基、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等のハロゲンを示す］で示される化合
物が挙げられる。[Wherein R 6 is hydrogen, an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a butyl group or a benzyl group, a vinyl group such as 2-bromovinyl or 2-iodovinyl, a fluorine group, a chlorine group, a bromine group or an iodine group]. [Showing halogen]].

【００１５】置換または無置換アルキル基としては例え
ば、メチル基、エチル基、オクチル基、オクタデシル基
などの直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、ヒドロキシ
エチル基等の水酸基の導入されたアルキル基、ジメチル
アミノプロピル基、１，４−ジヒドロ−１−メチルピリ
ジル基などのアミノ基が導入されたアルキル基、ベンジ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基などの芳香環が導入され
たアルキル基などが挙げられる。置換または無置換アリ
ル基としては例えばフェニル基、ｐ−メトキシフェニル
基、ｏ−クロロフェニル基などが挙げられる。Examples of the substituted or unsubstituted alkyl group include linear or branched alkyl groups such as methyl group, ethyl group, octyl group and octadecyl group, and alkyl groups having a hydroxyl group introduced such as hydroxyethyl group. Examples thereof include an alkyl group having an amino group introduced such as a dimethylaminopropyl group and a 1,4-dihydro-1-methylpyridyl group, and an alkyl group having an aromatic ring introduced such as a benzyl group and a p-methoxybenzyl group. Examples of the substituted or unsubstituted allyl group include a phenyl group, a p-methoxyphenyl group and an o-chlorophenyl group.

【００１６】また、生理学的に許容される塩とは、ナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マ
グネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、
置換アンモニウム塩、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸塩、酢
酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸
等の有機酸塩が挙げられる。Physiologically acceptable salts include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts,
Examples thereof include substituted ammonium salts, mineral acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid, and organic acid salts such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid and methanesulfonic acid.

【００１７】一般式（１）に示される本発明化合物のう
ち、好ましいものは下記式Among the compounds of the present invention represented by the general formula (1), preferred ones are

【００１８】[0018]

【化９】 [Chemical 9]

【００１９】［式中、ｍ’は０または２、ｎ’は１また
は２、Ｂ、Ａ1 、Ａ2 は前記と同じ。但し、ｍ’が０の
ときｎ’は２であり、ｍ’が２のときｎ’は１である］
で示される化合物であり、具体的には例えば実施例５、
１６、及び２１の化合物が挙げられる。[In the formula, m'is 0 or 2, n'is 1 or 2, and B, A 1 and A 2 are the same as above. However, when m'is 0, n'is 2, and when m'is 2, n'is 1.]
And specifically, for example, Example 5,
Compounds of 16 and 21 are mentioned.

【００２０】また、特に好ましい化合物は下記式Further, particularly preferred compounds are represented by the following formula

【００２１】[0021]

【化１０】 [Chemical 10]

【００２２】で示される化合物であり、具体的には例え
ば実施例５の化合物が挙げられる。## STR4 ## The compound of Example 5 is specifically mentioned.

【００２３】一般式（１）で示される化合物の具体例を
次に示す。なおここに示した化合物について存在する全
ての異性体、光学活性体、ラセミ体を含む。また、塩に
ついてはここに示していない。Specific examples of the compound represented by the general formula (1) are shown below. It should be noted that all isomers, optically active substances, and racemates that exist for the compounds shown here are included. Also, salt is not shown here.

【００２４】１．９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−１−シクロプロピル］アデニン ２．９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シ
クロプロピル］グアニン ３．９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シ
クロプロピル］ヒポキサンチン ４．２−アミノ−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−１−シクロプロピル］プリン ５．２−アミノ−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−１−シクロプロピル］−６−クロロプリン1.9- [2,3-Bis (hydroxymethyl) -1-cyclopropyl] adenine 2.9- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopropyl] guanine 3.9- [ 2,3-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopropyl] hypoxanthine 4.2-amino-9- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopropyl] purine 5.2-amino-9- [2,3-Bis (hydroxymethyl) -1-cyclopropyl] -6-chloropurine

【００２５】６．２，６−ジアミノ−９−［２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）−１−シクロプロピル］プリン ７．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シ
クロプロピル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジ
オン ８．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シ
クロプロピル］−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン ９．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シ
クロプロピル］−５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン １０．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロプロピル］−５−ヨード−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン6.2,6-Diamino-9- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopropyl] purine 7.1- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopropyl] -2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione 8.1- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopropyl] -5-methyl-2,4 (1H, 3H)-
Pyrimidinedione 9.1- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopropyl] -5-fluoro-2,4 (1H, 3H)
-Pyrimidinedione 10.1- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclopropyl] -5-iodo-2,4 (1H, 3H)
-Pyrimidinedione

【００２６】１１．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロプロピル］−５−（２−ブロモビニ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン １２．４−アミノ−１−［２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロプロピル］−２（１Ｈ）−ピリミジ
ノン １３．９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］アデニン １４．９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］グアニン １５．９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］ヒポキサンチン11.1- [2,3-Bis (hydroxymethyl) -1-cyclopropyl] -5- (2-bromovinyl) -2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione 12.4-amino-1 -[2,3-Bis (hydroxymethyl) -1-cyclopropyl] -2 (1H) -pyrimidinone 13.9- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclopentyl] adenine 14.9- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclopentyl] guanine 15.9- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclopentyl] hypoxanthine

【００２７】１６．２−アミノ−９−［２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル］プリン １７．２−アミノ−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロペンチル］−６−クロロプリン １８．２，６−ジアミノ−９−［２，３−ビス（ヒドロ
キシメチル）−１−シクロペンチル］プリン １９．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン ２０．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン16.2-Amino-9- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl] purine 17.2-Amino-9- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl] purine -6-chloropurine 18.2,6-diamino-9- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl] purine 19.1- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclopentyl] -2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione 20.1- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclopentyl] -5-methyl-2,4 (1H, 3H)
-Pyrimidinedione

【００２８】２１．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロペンチル］−５−フルオロ−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ２２．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］−５−ヨード−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン ２３．１−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］−５−（２−ブロモビニル）−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ２４．４−アミノ−１−［２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロペンチル］−２（１Ｈ）−ピリミジ
ノン ２５．９−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］アデニン21.1- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl] -5-fluoro-2,4
(1H, 3H) -Pyrimidinedione 22.1- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclopentyl] -5-iodo-2,4 (1H, 3H)
-Pyrimidinedione 23.1- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclopentyl] -5- (2-bromovinyl) -2,4
(1H, 3H) -pyrimidinedione 24.4-amino-1- [2,3-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl] -2 (1H) -pyrimidinone 25.9- [3,4-bis (hydroxy) Methyl) -1-
Cyclopentyl] adenine

【００２９】２６．９−［３，４−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロペンチル］グアニン ２７．９−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］ヒポキサンチン ２８．２−アミノ−９−［３，４−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロペンチル］プリン ２９．２−アミノ−９−［３，４−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロペンチル］−６−クロロプリン ３０．２，６−ジアミノ−９−［３，４−ビス（ヒドロ
キシメチル）−１−シクロペンチル］プリン26.9- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl] guanine 27.9- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclopentyl] hypoxanthine 28.2-amino-9- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl] purine 29.2-amino-9- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl ] -6-Chloropurine 30.2,6-diamino-9- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl] purine

【００３０】３１．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン ３２．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン ３３．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］−５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン ３４．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］−５−ヨード−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン ３５．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロペンチル］−５−（２−ブロモビニル）−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン31.1- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl] -2,4 (1H, 3H)
-Pyrimidinedione 32.1- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclopentyl] -5-methyl-2,4 (1H, 3H)
-Pyrimidinedione 33.1- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclopentyl] -5-fluoro-2,4 (1H, 3
H) -Pyrimidinedione 34.1- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclopentyl] -5-iodo-2,4 (1H, 3H)
-Pyrimidinedione 35.1- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclopentyl] -5- (2-bromovinyl) -2,4
(1H, 3H) -Pyrimidinedione

【００３１】３６．４−アミノ−１−［３，４−ビス
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル］−２（１
Ｈ）−ピリミジノン ３７．９−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロヘキシル］アデニン ３８．９−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロヘキシル］グアニン ３９．９−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロヘキシル］ヒポキサンチン ４０．２−アミノ−９−［３，４−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロヘキシル］プリン36.4-Amino-1- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl] -2 (1
H) -Pyrimidinone 37.9- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclohexyl] adenine 38.9- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclohexyl] guanine 39.9- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclohexyl] hypoxanthine 40.2-amino-9- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-cyclohexyl] purine

【００３２】４１．２−アミノ−９−［３，４−ビス
（ヒドロキシメチル）−１−シクロヘキシル］−６−ク
ロロプリン ４２．２，６−ジアミノ−９−［３，４−ビス（ヒドロ
キシメチル）−１−シクロヘキシル］プリン ４３．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロヘキシル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン ４４．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロヘキシル］−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン ４５．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロヘキシル］−５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン41.2-Amino-9- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-cyclohexyl] -6-chloropurine 42.2,6-diamino-9- [3,4-bis (hydroxymethyl) ) -1-Cyclohexyl] purine 43.1- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclohexyl] -2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione 44.1- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclohexyl] -5-methyl-2,4 (1H, 3H)
-Pyrimidinedione 45.1- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclohexyl] -5-fluoro-2,4 (1H, 3
H) -pyrimidinedione

【００３３】４６．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロヘキシル］−５−ヨード−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ４７．１−［３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−
シクロヘキシル］−５−（２−ブロモビニル）−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ４８．４−アミノ−１−［３，４−ビス（ヒドロキシメ
チル）−１−シクロヘキシル］−２（１Ｈ）−ピリミジ
ノン ４９．９−［４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−
ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］アデニン ５０．９−［４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−
ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］グアニン46.1- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-cyclohexyl] -5-iodo-2,4
(1H, 3H) -Pyrimidinedione 47.1- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-
Cyclohexyl] -5- (2-bromovinyl) -2,4
(1H, 3H) -Pyrimidinedione 48.4-Amino-1- [3,4-bis (hydroxymethyl) -1-cyclohexyl] -2 (1H) -pyrimidinone 49.9- [4,5-bis (hydroxy) Methyl) -2-
Hydroxy-1-cyclohexyl] adenine 50.9- [4,5-bis (hydroxymethyl) -2-
Hydroxy-1-cyclohexyl] guanine

【００３４】５１．９−［４，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）−２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］ヒポキ
サンチン ５２．２−アミノ−９−［４，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）−２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］プリン ５３．２−アミノ−９−［４，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）−２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］−６−
クロロプリン ５４．２，６−ジアミノ−９−［４，５−ビス（ヒドロ
キシメチル）−２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］
プリン ５５．１−［４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−
ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン51.9- [4,5-Bis (hydroxymethyl) -2-hydroxy-1-cyclohexyl] hypoxanthine 52.2-Amino-9- [4,5-bis (hydroxymethyl) -2-hydroxy] -1-Cyclohexyl] purine 53.2-amino-9- [4,5-bis (hydroxymethyl) -2-hydroxy-1-cyclohexyl] -6-
Chloropurine 54.2,6-diamino-9- [4,5-bis (hydroxymethyl) -2-hydroxy-1-cyclohexyl]
Purine 55.1- [4,5-bis (hydroxymethyl) -2-
Hydroxy-1-cyclohexyl] -2,4 (1H, 3
H) -pyrimidinedione

【００３５】５６．１−［４，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）−２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］−５−
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ５７．１−［４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−
ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］−５−フルオロ−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ５８．１−［４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−
ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］−５−ヨード−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ５９．１−［４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−
ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］−５−（２−ブロモ
ビニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ６０．４−アミノ−１−［４，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）−２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル］−２
（１Ｈ）−ピリミジノン56.1- [4,5-Bis (hydroxymethyl) -2-hydroxy-1-cyclohexyl] -5-
Methyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione 57.1- [4,5-bis (hydroxymethyl) -2-
Hydroxy-1-cyclohexyl] -5-fluoro-
2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione 58.1- [4,5-bis (hydroxymethyl) -2-
Hydroxy-1-cyclohexyl] -5-iodo-2,
4 (1H, 3H) -pyrimidinedione 59.1- [4,5-bis (hydroxymethyl) -2-
Hydroxy-1-cyclohexyl] -5- (2-bromovinyl) -2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione 60.4-amino-1- [4,5-bis (hydroxymethyl) -2-hydroxy-1 -Cyclohexyl] -2
(1H) -pyrimidinone

【００３６】本発明化合物の一般式（１）で表される化
合物は、例えば、一般式（２）あるいは（３）The compound represented by the general formula (1) of the compound of the present invention is, for example, the general formula (2) or (3)

【００３７】[0037]

【化１１】 [Chemical 11]

【００３８】［式中、Ｘは脱離基を示し、Ａ3 及びＡ4
はそれぞれ独立に、ＯＲ3 、またはＯＣＯＲ1 を示す。
Ｒ1 は水素原子、置換または無置換アルキル基、または
置換または無置換アリル基を示し、Ｒ3 は水素原子、保
護基、置換または無置換アルキル基、または置換または
無置換アリル基を示す。ｍ、ｎは０−２の整数である。
但し、ｍが０のときｎは０または２である］で表わされ
る化合物と核酸塩基誘導体とを溶媒中反応させ、一般式
（５）[In the formula, X represents a leaving group, and A 3 and A 4
Each independently represent OR 3 or OCOR 1 .
R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted allyl group, and R 3 represents a hydrogen atom, a protective group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted allyl group. m and n are integers of 0-2.
However, when m is 0, n is 0 or 2] and the compound represented by the general formula (5)

【００３９】[0039]

【化１２】 [Chemical 12]

【００４０】［式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ａ3 、
Ａ4、ｌ、ｍ、ｎは前記と同じ］で表される化合物を
得、次いで一般式（５）の化合物に保護基が存在する場
合、また、一般式（５）におけるｌが１である場合、所
望によりその保護基及び／またはｌの水酸基を除去する
ことにより製造される。一般式（２）の化合物として好
ましいものは下記式[Wherein B is a nucleobase derivative, and A 3 ,
A 4 , 1, m, n are the same as those described above], and then when a protecting group is present in the compound of the general formula (5), 1 in the general formula (5) is 1. In this case, if desired, it is produced by removing the protecting group and / or the hydroxyl group of l. The compound represented by the general formula (2) is preferably the following formula

【００４１】[0041]

【化１３】 [Chemical 13]

【００４２】［式中、ｍ’、ｎ’、Ｘ、Ａ3 、Ａ4 は前
記と同じ］で示される化合物であり、さらに好ましいも
のは下記式[Wherein m ', n', X, A 3 and A 4 are the same as defined above], and more preferred are the following formulas:

【００４３】[0043]

【化１４】 [Chemical 14]

【００４４】［式中、Ｘ、Ｒ3 は前記と同じ］で示され
る化合物である。[Wherein, X and R 3 are the same as defined above].

【００４５】一般式（２）に於ける脱離基（Ｘ）として
は、例えば、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基等のスルホニルオキシ基、塩素、臭素、ヨウ素等
のハロゲン等容易に脱離する置換基が挙げられる。Examples of the leaving group (X) in the general formula (2) include sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, chlorine, bromine and iodine. Substituents such as halogen, etc., which can be easily eliminated are mentioned.

【００４６】また、保護基としては、一般に保護基とし
て使用されるものなら特に制限なく、エステル型保護基
例えば、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、ジメ
チルカルバモイル基、ジフェニルカルバモイル基等のカ
ルバモイル基または、エーテル型保護基例えば、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基
等のシリル基または、メトキシメチル基等の（Ｃ１−Ｃ
４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、テトラヒドロピ
ラニル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、トリ
チル基等の１つ以上の置換または無置換フェニル基で置
換されたメチル基が挙げられる。The protecting group is not particularly limited as long as it is generally used as a protecting group, and ester type protecting groups such as acetyl group, acyl group such as benzoyl group, carbamoyl group such as dimethylcarbamoyl group, diphenylcarbamoyl group and the like. Alternatively, an ether type protecting group such as a silyl group such as a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group or a (C1-C) group such as a methoxymethyl group.
4 alkoxy) C1-C4 alkyl groups, tetrahydropyranyl groups, benzyl groups, 4-methoxybenzyl groups, methyl groups substituted with one or more substituted or unsubstituted phenyl groups such as trityl groups.

【００４７】核酸塩基誘導体としては、例えばアデニ
ン、ヒポキサンチン、グアニン、２−アミノ−６−クロ
ロプリン、２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリ
ン、２−アミノ−６−エトキシプリン、２−アミノ−６
−（２−メトキシエトキシ）プリン等のプリン型塩基が
挙げられる。これらの化合物は保護基を有していても良
く、例えば一般式（６）Examples of the nucleobase derivative include adenine, hypoxanthine, guanine, 2-amino-6-chloropurine, 2-aminopurine, 2,6-diaminopurine, 2-amino-6-ethoxypurine and 2-amino. -6
Examples thereof include purine-type bases such as-(2-methoxyethoxy) purine. These compounds may have a protecting group, for example, the compound represented by the general formula (6)

【００４８】[0048]

【化１５】 [Chemical 15]

【００４９】［式中、Ｒ7 は水素または保護基を示す。
Ｙ1は水素またはＮＨＲ7 を示し、Ｙ2 はＹ1 またはＯ
Ｒ8 を示す。Ｒ8 は水素または保護基を示す］に示され
るような化合物が挙げられる。[In the formula, R 7 represents hydrogen or a protecting group.
Y 1 represents hydrogen or NHR 7 , Y 2 represents Y 1 or O
Shows the R 8. R 8 represents hydrogen or a protecting group].

【００５０】ここで保護基としては上記の保護基が挙げ
られる。また、Ｒ8 の保護基には、上記の保護基の他
に、核酸塩基の保護基として一般に使用されるもの、例
えば、ベンジル基、ブチル基などのアルキル基Ｃ１−Ｃ
５の低級アルキル基、メトキシエチル基等の（Ｃ１−Ｃ
５アルコキシ）Ｃ１−Ｃ５アルキル基等も含まれる。Examples of the protecting group include the above protecting groups. In addition to the above protecting groups, the protecting group for R 8 is a group commonly used as a protecting group for a nucleic acid base, for example, an alkyl group C1-C such as a benzyl group or a butyl group.
5 lower alkyl group, methoxyethyl group and the like (C1-C
5alkoxy) C1-C5 alkyl groups and the like are also included.

【００５１】またウラシル、チミン、シトシン、５−ヨ
ードウラシル、５−フルオロウラシル、５−（２−ブロ
モビニル）ウラシル等のピリミジン型塩基も挙げられ
る。これらの化合物は保護基を有していても良く、例え
ば一般式（７）Further, pyrimidine type bases such as uracil, thymine, cytosine, 5-iodouracil, 5-fluorouracil, 5- (2-bromovinyl) uracil and the like can be mentioned. These compounds may have a protecting group, for example, the compound represented by the general formula (7)

【００５２】[0052]

【化１６】 [Chemical 16]

【００５３】［式中、Ｙ3 はＯＲ7 、Ｙ4 はＹ3 または
ＮＨＲ7 を示す。Ｒ7 は水素または保護基を示す。Ｒ9
は水素、メチル基、エチル基、ブチル基、ベンジル基等
のアルキル基、２−ブロモビニル、２−ヨウドビニル等
のビニル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン
を示す］に示す化合物が挙げられる。[In the formula, Y 3 represents OR 7 , and Y 4 represents Y 3 or NHR 7 . R 7 represents hydrogen or a protecting group. R 9
Represents hydrogen, an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a butyl group and a benzyl group, a vinyl group such as 2-bromovinyl and 2-iodovinyl, and a halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine]. .

【００５４】一般式（２）または（３）で表される化合
物と、核酸塩基、例えば一般式（６）または（７）の化
合物との反応に於て、一般式（２）または（３）の化合
物と例えば一般式（６）または（７）の化合物の使用割
合は、前者１当量に対し後者約０．５−１０倍当量、好
ましくは約１−５当量程度が良い。又、両者の反応は、
塩基触媒存在下にあるいは不存在下に、溶媒中、０℃か
ら溶媒の還流温度、好ましくは、室温付近から１７０℃
程度で行なわれる。In the reaction of the compound represented by the general formula (2) or (3) with a nucleobase, for example, the compound represented by the general formula (6) or (7), the compound represented by the general formula (2) or (3) The ratio of the compound of (1) to the compound of general formula (6) or (7) is about 0.5-10 times the equivalent of the former, preferably about 1-5 equivalents, relative to 1 equivalent of the former. Also, the reaction between the two is
In the presence or absence of a base catalyst, in a solvent, from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from room temperature to 170 ° C
Done in degrees.

【００５５】塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸
リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ
金属塩、水素化リチウム、水素化ナトリウム等のアルカ
リ金属水素化物等が挙げられる。塩基触媒の使用量は、
例えば一般式（６）または（７）の化合物に対して０当
量から２倍当量、好ましくは、０．１から２倍当量程
度、さらに好ましくは、０．３から１．２倍当量程度が
よい。Examples of the base catalyst include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal salts such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal salts such as lithium hydride and sodium hydride. Examples thereof include hydrides. The amount of base catalyst used is
For example, the amount is 0 to 2 equivalents, preferably 0.1 to 2 equivalents, and more preferably 0.3 to 1.2 equivalents, relative to the compound of the general formula (6) or (7). .

【００５６】溶媒としては、非プロトン性の溶媒が好ま
しく、非プロトン性極性溶媒がより好ましい。より好ま
しい非プロトン性極性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン（ＤＭＩ）、ヘキサメチルフォスフォリック トリ
アミド（ＨＭＰＡ）等が挙げられる。The solvent is preferably an aprotic solvent, more preferably an aprotic polar solvent. More preferable aprotic polar solvents include, for example, N, N-
Examples thereof include dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), hexamethylphosphoric triamide (HMPA), and the like.

【００５７】上記一般式（２）または（３）で表わされ
る化合物と核酸塩基誘導体との反応で得られた、一般式
（５）で示される化合物に保護基が存在する場合、その
除去は、その保護基の違いにより適当な脱保護試剤、或
いは、脱保護方法を用いることで達成される。例えば、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート、アンモニア
等のアルカリ、塩酸、硫酸等の酸、フッ化テトラブチル
アンモニウム等のフッ素試剤、水素化分解等が挙げられ
る。When the compound represented by the general formula (5) obtained by the reaction of the compound represented by the general formula (2) or (3) with the nucleobase derivative has a protecting group, its removal is This can be achieved by using an appropriate deprotection reagent or deprotection method depending on the difference in the protecting group. For example,
Examples thereof include sodium hydroxide, sodium methylate, alkali such as ammonia, acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, fluorine reagents such as tetrabutylammonium fluoride, and hydrogenolysis.

【００５８】また、一般式（５）におけるｌが１である
化合物からｌの水酸基を除去する場合、その水酸基は通
常還元的に除去される。例えば、その水酸基をチオカル
ボニル誘導体のような還元的に脱離しやすい基に誘導し
た後、水素化トリブチルスズのような還元剤を用いてそ
の除去が行なわれる。一般式（２）で表される化合物の
うち下記の一般式（２ａ）で表される化合物は、例えば
反応式（１）When the hydroxyl group of 1 is removed from the compound in which 1 in the general formula (5) is 1, the hydroxyl group is usually removed reductively. For example, the hydroxyl group is derivatized into a group such as a thiocarbonyl derivative which is easily reductively eliminated, and then the group is removed using a reducing agent such as tributyltin hydride. Among the compounds represented by the general formula (2), the compound represented by the following general formula (2a) can be prepared by, for example, the reaction formula (1)

【００５９】[0059]

【化１７】 反応式（１）[Chemical 17] Reaction formula (1)

【００６０】［ここで、Ｒはアルキル基または、一般式
（２）のＲ3 を示す］に示すように製造できる。即ち、
文献記載（Ｆ． Ｆｅｉｓｔ， Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，
２６， ７５０（１８９３））の化合物（８）をエス
テル化後、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化
ジ（イソブチル）アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン等の金属水素化物
を用いて還元し、化合物（１０）で表されるアルコール
を得る。さらに、化合物（１０）の水酸基を保護して得
られる一般式（１１）で表される化合物の二重結合部分
を、例えばオゾン酸化、過ヨウ素酸ナトリウム存在下の
４酸化オスミウム酸化などの酸化により一般式（１２）
で表されるケトンへ導く。一般式（１２）で表される化
合物を、還元剤として例えば水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化リチウムトリ（ｔ−ブトキシ）アルミニウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム、水素化リチウムトリ（ｓ−ブチル）ホウ素、水
素化ホウ素リチウム等の金属水素錯化合物または、水素
化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン等の金属水素化
物を用い、溶媒として、例えばペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、エチルベ
ンセン等の炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭素系溶媒、エーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等
のアルコール系溶媒、水及びこれらの混合溶媒を用い、
反応温度としては、−１００℃から５０℃、好ましく
は、−８０℃から３０℃位で還元し、一般式（１３）で
表される化合物を得る。このようにして得られる一般式
（１３）で表される化合物の二級水酸基を脱離基へ導く
ことにより一般式（２ａ）で表される化合物が製造され
る。[Wherein R represents an alkyl group or R 3 in the general formula (2)]. That is,
Document description (F. Feist, Chem. Ber.,
26, 750 (1893)) after esterification of the compound (8) with a metal hydride such as lithium aluminum hydride, di (isobutyl) aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, or diborane. Reduction is performed to obtain an alcohol represented by the compound (10). Further, the double bond portion of the compound represented by the general formula (11) obtained by protecting the hydroxyl group of the compound (10) is oxidized by, for example, ozone oxidation or osmium tetroxide oxidation in the presence of sodium periodate. General formula (12)
Leads to the ketone represented by The compound represented by the general formula (12) is used as a reducing agent, for example, lithium aluminum hydride, lithium tri (t-butoxy) aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium tri (s-hydride). Butyl) boron, lithium borohydride, and other metal-hydrogen complex compounds, or metal hydrides such as diisobutylaluminum hydride and diborane, and as a solvent, for example, pentane, hexane, heptane, petroleum ether, benzene, toluene, ethylbenzene, etc. Hydrocarbon solvents, methylene chloride, halogenated carbon solvents such as chloroform, ethers, ether solvents such as tetrahydrofuran, alcohol solvents such as methanol and ethanol, water and mixed solvents thereof,
The reaction is carried out at a reaction temperature of -100 ° C to 50 ° C, preferably -80 ° C to 30 ° C to obtain the compound represented by the general formula (13). The compound represented by the general formula (2a) is produced by introducing the secondary hydroxyl group of the compound represented by the general formula (13) thus obtained into a leaving group.

【００６１】一般式（２）で表される化合物のうち下記
の一般式（２ｂ）または（２ｃ）で表される化合物は、
例えば反応式（２）Among the compounds represented by the general formula (2), the compounds represented by the following general formula (2b) or (2c) are
For example, reaction formula (2)

【００６２】[0062]

【化１８】 反応式（２）[Chemical 18] Reaction formula (2)

【００６３】［ここで、Ｒは一般式（２）のＲ3 を示
す］に示すように製造できる。即ち、文献記載（Ｙ．
Ｉｃｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９１
９（１９８９））のシクロブタノン（１４）をジアゾメ
タン、トリメチルシリルジアゾメタン等を反応させるこ
とにより環拡大反応を行い、シクロペンタノン誘導体
（１５）及び（１６）へ導く。化合物（１５）及び（１
６）はそれぞれ還元後、二級水酸基を脱離基へ導くこと
により一般式（２ｂ）及び（２ｃ）で表される化合物が
製造される。It can be produced as shown in [where R represents R 3 of the general formula (2)]. That is, the description in the literature (Y.
Ichikawa et al. , J. Chem.
Soc. Chem. Commun. , 191
9 (1989)) cyclobutanone (14) is reacted with diazomethane, trimethylsilyldiazomethane or the like to carry out a ring expansion reaction, leading to cyclopentanone derivatives (15) and (16). Compounds (15) and (1
After reduction of 6), the compound represented by the general formula (2b) or (2c) is produced by introducing the secondary hydroxyl group into a leaving group.

【００６４】一般式（２）で表される化合物のうち下記
の一般式（２ｄ）で表される化合物は、例えば反応式
（３）Among the compounds represented by the general formula (2), the compounds represented by the following general formula (2d) are represented by, for example, the reaction formula (3)

【００６５】[0065]

【化１９】 反応式（３）[Chemical 19] Reaction formula (3)

【００６６】［ここで、Ｒはアルキル基または、一般式
（２）のＲ3 を示す］に示すように製造できる。即ち、
文献記載（Ｎ． Ｎａｒａｓａｋａｅｔ ａｌ．，
Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１１， ５
３４０（１９８９））の化合物より直ちに誘導できる化
合物（１９）を還元し、化合物（２０）で表されるアル
コールを得る。さらに、化合物（２０）の水酸基を保護
して得られる一般式（２１）で表される化合物の二重結
合部分を、例えばジボラン、９−ＢＢＮ、ジシアミルボ
ラン等を用い、ハイドロボレーション−オキシデーショ
ン反応を行い一般式（２２）で表されるアルコールへ導
く。この化合物の二級水酸基を脱離基へ導くことにより
一般式（２ｄ）で表される化合物が製造される。[Wherein R represents an alkyl group or R 3 in the general formula (2)]. That is,
Document description (N. Narasaka et al.,
J. Am. Chem. Soc. , 111, 5
The compound (19), which can be immediately derived from the compound of 340 (1989)), is reduced to obtain the alcohol represented by the compound (20). Furthermore, the double bond portion of the compound represented by the general formula (21) obtained by protecting the hydroxyl group of the compound (20) is subjected to hydroboration-oxidation reaction using, for example, diborane, 9-BBN, disiamilborane, or the like. To lead to the alcohol represented by the general formula (22). The compound represented by the general formula (2d) is produced by introducing the secondary hydroxyl group of this compound into a leaving group.

【００６７】一般式（３）で表される化合物のうち下記
の一般式（３ａ）で表される化合物は、例えば反応式
（４）Among the compounds represented by the general formula (3), the compounds represented by the following general formula (3a) can be prepared by, for example, the reaction formula (4).

【００６８】[0068]

【化２０】 反応式（４）[Chemical 20] Reaction formula (4)

【００６９】［ここで、Ｒは一般式（２）のＲ3 を示
す］に示すように製造できる。即ち、一般式（２１）で
表される化合物を、ｍ−クロロ過安息酸等の過酸でエポ
キシ化する事により得られる。It can be produced as shown in [where R represents R 3 of the general formula (2)]. That is, it can be obtained by epoxidizing the compound represented by the general formula (21) with a peracid such as m-chloroperbenzoic acid.

【００７０】[0070]

【作用】[Action]

実験例１．ＤＮＡウイルスである単純ヘルペス１型ウイ
ルス（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型ウイルス（ＨＳ
Ｖ−２）に対する抗ウイルス作用を下記の方法で試験し
た。Experimental example 1. Herpes simplex type 1 virus (HSV-1) and herpes simplex type 2 virus (HS) that are DNA viruses
The antiviral effect on V-2) was tested by the following method.

【００７１】（方法１）Ｖｅｒｏ細胞（アフリカミドリ
ザル腎細胞由来）は１０％ウシ胎児血清を添加したＭＥ
Ｍメディウムで培養した。２０万ｃｅｌｌ／ｍｌに調整
した細胞浮遊液を９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（ＣＯＳＴ
ＡＲ）にまき、細胞がｃｏｎｆｌｕｅｎｔになるように
２４時間培養した。メディウムを抜き取り、ＨＳＶ−１
ウイルスを加え、１時間感染させた。ウイルス液を抜
き、薬剤を含む新鮮なメディウムで約７２時間培養し
た。Ｎｅｕｔｒａｌ Ｒｅｄを含む染色液で生細胞を染
色し、波長５４６ｎｍにおける吸光度（Ａ546 ）でウイ
ルスによる細胞変性作用（ＣＰＥ）を測定した。(Method 1) Vero cells (derived from African green monkey kidney cells) were ME supplemented with 10% fetal bovine serum.
Cultured in M medium. The cell suspension adjusted to 200,000 cells / ml was added to 96 well plate (COST
AR) and the cells were cultured for 24 hours so that the cells became fluent. Remove medium, HSV-1
Virus was added and infected for 1 hour. The virus solution was removed and the cells were cultured in a fresh medium containing the drug for about 72 hours. Viable cells were stained with a staining solution containing Neutral Red, and the cytopathic effect (CPE) by the virus was measured by the absorbance (A 546 ) at a wavelength of 546 nm.

【００７２】下式によりＣＰＥの抑制度を求め、ウイル
スによるＣＰＥを５０％抑制するサンプル量をＩＣ
50（μｇ／ｍｌ）とした。The degree of inhibition of CPE was determined by the following formula, and the amount of sample for inhibiting CPE caused by virus by 50% was determined by IC
50 (μg / ml).

【００７３】[0073]

【数１】 以上の実験の結果は表１に示す。[Equation 1] The results of the above experiments are shown in Table 1.

【００７４】実験例２．ＲＮＡウイルスであるＨＩＶ
（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖ
ｉｒｕｓ）に対する作用を下記の方法で試験した。Experimental Example 2. HIV, an RNA virus
(Human Immunodeficiency V
The effect on irus) was tested by the following method.

【００７５】（方法２）４８穴トレーにＭＴ−４細胞約
５万個／０．５ｍｌ入れ、さらに本発明化合物の一定量
を含む溶液５０μｌを加え、３７℃、５％（ｖ／ｖ）炭
酸ガスフ卵器中にて２時間培養した後、２．５ｘ１０5
−５．０ｘ１０5 ＰＦＵ／ｍｌのＨＩＶを５０μｌ加
え、４日間培養後、培養細胞の一部をスライドグラスに
塗抹し、アセトン固定をした後、間接螢光抗体法にてウ
イルス抗原の発現をみた。なお、螢光抗体法の一次抗体
にはエイズ患者の血清、二次抗体にはＦＩＴＣをラベル
した抗ヒトＩｇＧを用いた。以上の実験例の結果を次表
に示す。(Method 2) Approximately 50,000 MT-4 cells / 0.5 ml were placed in a 48-well tray, 50 μl of a solution containing a fixed amount of the compound of the present invention was added, and 37 ° C., 5% (v / v) carbonic acid was added. 2.5x10 5 after culturing for 2 hours in a gash egg incubator
After adding 50 μl of −5.0 × 10 5 PFU / ml of HIV, after culturing for 4 days, a part of the cultured cells was smeared on a slide glass, fixed with acetone, and the expression of viral antigen was observed by the indirect fluorescent antibody method. . The primary antibody of the fluorescent antibody method was the serum of AIDS patients, and the secondary antibody was anti-human IgG labeled with FITC. The results of the above experimental examples are shown in the following table.

【００７６】[0076]

【表１】 [Table 1]

【００７７】実験例３．ＤＮＡウイルスであるＢ型肝炎
ウイルス（ＨＢＶ）に対する作用を下記の方法で試験し
た。 （方法３） （細胞株）被検化合物の抗ＨＢＶ活性は、持続的にＨＢ
Ｖ粒子を産生している細胞株ＨＢ６１１（Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，８４，
４４４−４４８（１９８７））を用いて試験した。ＨＢ
６１１細胞は釣本俊樹博士（大阪大学細胞工学センター
助教授）によって樹立され、同センターで１０％ウシ胎
児血清（Ｇｉｂｃｏ社）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ
ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ ｍｅｄｉｕｍ（Ｇｉｂ
ｃｏ社）に、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、ペ
ニシリンＧ １００ＩＵ／ｍｌ）、Ｇ４１８ ２００μ
ｇ／ｍｌ（全てＧｉｂｃｏ社製）を加えた培養液（以
下、単に培養液と略す）を用いて系代維持されているも
のを用いた。Experimental Example 3. The effect on the DNA virus hepatitis B virus (HBV) was tested by the following method. (Method 3) (Cell line) The anti-HBV activity of the test compound is
V-cell producing cell line HB611 (Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 84,
444-448 (1987)). HB
611 cells were established by Dr. Toshiki Tsurimoto (Associate Professor, Cell Engineering Center, Osaka University), and Dulbecco's containing 10% fetal bovine serum (Gibco) at the center.
modified Eagle medium (Gib
co), streptomycin 100 μg / ml, penicillin G 100 IU / ml), G418 200 μ.
A culture medium (hereinafter, simply abbreviated as culture medium) to which g / ml (all manufactured by Gibco) was added was used, and the culture was maintained.

【００７８】（試験方法）試験は上田らの方法（Ｖｉｒ
ｏｌｏｇｙ，１６９，２１３−２１６（１９８９））に
準じて行なった。ＨＢ６１１細胞を２４穴プレート（Ｃ
ｏｒｎｉｎｇ社）に３ｘ１０4 ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌず
つ播き、２日間前培養後、培養液を被検化合物を含むも
のと交換し１５日間培養した。培養液（被検化合物を含
む）は培養期間中３日毎に新しいものと交換した。培養
終了後、細胞をＬｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（１０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４／５ｍＭ Ｎａ2 ＥＤＴ
Ａ／１％ＳＤＳ／０．１ｍｇ／ｍｌＰｒｏｔｅｉｎａｓ
ｅ Ｋ）で溶解し、フェノール−クロロホルム法／エタ
ノール沈澱法で細胞総ＤＮＡを抽出精製した。次いでＤ
ＮＡを制限酵素ＨｉｎｄＩＩＩ（宝酒造）で完全消化
し、その一部（２−３μｇ）を１．５％アガロースゲル
で電気泳動後、ナイロンメンブランＨｙｂｏｎｄ−Ｎ＋
（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）を用いてサザンブロット（Ｊ．
Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，９８，５０３−５１７（１９７
５））を行なった。プローブは32Ｐ−標識ＨＢＶ−ＤＮ
Ａを用いた。得られたオートラジオグラムをデンシトメ
ーター（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｃｈｒｏｍａｔｏｓｃａｎ
ａ Ｓ９３０）で走査してバンド面積を測定し、以下の
式に従って阻害率（％）を算出した。(Test Method) The test is carried out by the method of Ueda et al. (Vir.
, 169, 213-216 (1989)). HB611 cells were plated in 24-well plates (C
Orning) at 3 × 10 4 cells / well, and precultured for 2 days, the culture solution was exchanged with a test compound-containing medium and cultured for 15 days. The culture medium (containing the test compound) was replaced with a new one every 3 days during the culture period. After culturing, the cells were placed in Lysis buffer (10 mM
Tris-HCl, pH 7.4 / 5 mM Na 2 EDT
A / 1% SDS / 0.1 mg / ml Proteinas
e K), and the total cell DNA was extracted and purified by the phenol-chloroform method / ethanol precipitation method. Then D
NA was completely digested with the restriction enzyme HindIII (Takara Shuzo), and a part (2 to 3 μg) thereof was electrophoresed on a 1.5% agarose gel, followed by nylon membrane Hybond-N +.
(Amersham), Southern blot (J.
Mol. Biol. , 98, 503-517 (197)
5)) was performed. The probe is 32 P-labeled HBV-DN.
A was used. The obtained autoradiogram was analyzed using a densitometer (Shimadzu, Chromatoscan).
a S930), the band area was measured, and the inhibition rate (%) was calculated according to the following formula.

【００７９】[0079]

【数２】 [Equation 2]

【００８０】［Ｓ，Ｄ１，Ｄ２は細胞内のＨＢＶ−ＤＮ
Ａ複製中間体に由来するバンド面積を示す。Ｉは染色体
に組み込まれたＨＢＶ−ＤＮＡに由来するバンド面積を
示す。ｄｒｕｇ，ｃｏｎｔはそれぞれ被検化合物添加
群、非添加群を示す。］[S, D1 and D2 are intracellular HBV-DN
The band area derived from the A replication intermediate is shown. I indicates the band area derived from HBV-DNA integrated in the chromosome. “Drug” and “cont” represent a test compound-added group and a test compound-free group, respectively. ]

【００８１】[0081]

【表２】 [Table 2]

【００８２】抗ＨＢＶ活性（ＩＤ50）は、ＨＢＶ−ＤＮ
Ａの合成を対象群と比較して５０％阻害する被検化合物
の濃度（μｇ／ｍｌ）で表現した。ＩＤ50は被検化合物
濃度と阻害率をグラフ上にプロットして算出した。以上
の実験例の結果を次表に示す。Anti-HBV activity (ID 50 ) was determined by HBV-DN
It was expressed as the concentration (μg / ml) of the test compound that inhibits the synthesis of A by 50% compared with the control group. ID 50 was calculated by plotting the concentration of the test compound and the inhibition rate on the graph. The results of the above experimental examples are shown in the following table.

【００８３】[0083]

【表３】 [Table 3]

【００８４】[0084]

【効果】本発明の一般式（１）で表される化合物は抗ウ
イルス作用を持つことから、口唇、性器ヘルペス、帯状
疱疹、免疫抑制時の単純ヘルペスウイルス−１型、２型
（ＨＳＶ−１，２）、バリセラゾスターウイルス（ＶＺ
Ｖ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン
−バールウイルス（ＥＢＶ）感染症、Ｂ型肝炎ウイル
ス、Ｃ型肝炎ウイルス等によるウイルス性肝炎、ウイル
ス性呼吸器疾患、ウイルス性消化器疾患、ＡＩＤＳ、Ａ
ＴＬ等の多くのウイルス性疾患に有効であることが期待
される。また、制癌剤としても期待される。[Effect] Since the compound represented by the general formula (1) of the present invention has an antiviral action, it has lip, genital herpes, herpes zoster, and herpes simplex virus type-1 and type-2 (HSV-1) during immunosuppression. , 2), Varicerazostar virus (VZ
V), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV) infection, viral hepatitis due to hepatitis B virus, hepatitis C virus, etc., viral respiratory disease, viral digestive disease, AIDS, A
It is expected to be effective against many viral diseases such as TL. It is also expected as a carcinostatic agent.

【００８５】以上のようにして得られた本発明化合物を
抗ウイルス剤或は制癌剤として使用する場合、経口投
与、静脈内投与、経皮投与することができる。投与量は
投与する患者の症状、年齢、投与方法によっても異なる
が、通常０．１−５００ｍｇ／ｋｇ／日である。本発明
化合物は、適当な製剤用担体と混合して調整した製剤の
形で投与される。製剤の形としては、錠剤・顆粒剤・細
粒剤・散剤・カプセル剤・注射剤・クリーム・坐剤等が
用いられる。製剤中に含まれる有効成分の量は、０．０
１％から９９％程度である。When the compound of the present invention thus obtained is used as an antiviral agent or an anticancer agent, it can be administered orally, intravenously or transdermally. The dose is usually 0.1-500 mg / kg / day, though it varies depending on the symptoms, age and administration method of the patient to be administered. The compound of the present invention is administered in the form of a preparation prepared by mixing with a suitable carrier for preparation. As the form of the preparation, tablets, granules, fine granules, powders, capsules, injections, creams, suppositories, etc. are used. The amount of active ingredient contained in the formulation is 0.0
It is about 1% to 99%.

【００８６】[0086]

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造に
ついて具体的に説明する。EXAMPLES Next, the production of the compound of the present invention will be specifically described with reference to Examples.

【００８６】実施例１． （２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニル
シリルオキシメチル）−１−シクロペンタノン及び（３
Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチル）−１−シクロペンタノンの製造 文献記載（Ｙ． Ｉｃｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕ
ｎ．， １９１９（１９８９））の方法で合成した（２
Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチル）−１−シクロブタノン（１２．１４
ｇ，２０ｍｍｏｌ）のエーテル（２００ｍｌ）溶液にジ
アゾメタン（約２ｇ）のエーテル（２００ｍｌ）を加
え、室温で１週間撹拌する。反応液は、減圧下溶媒を溜
去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテ
ル：ヘキサン＝１：１０，ｖ／ｖ）で精製し、（２Ｓ，
３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシメチル）−１−シクロペンタノン（２．０７ｇ，１
７％）Example 1. (2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclopentanone and (3
Preparation of S, 4S) -3,4-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclopentanone (Y. Ichikawa et al.,
J. Chem. Soc. Chem. Commu
n. , 1919 (1989)) (2)
S, 3S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclobutanone (12.14)
g, 20 mmol) in ether (200 ml) was added with diazomethane (about 2 g) in ether (200 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 week. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (ether: hexane = 1: 10, v / v) after distilling off the solvent under reduced pressure (2S,
3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclopentanone (2.07 g, 1
7%)

【００８７】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ3 ） δ：０．９８（９Ｈ，ｓ），１．０２（９
Ｈ，ｓ），１．７９（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．５０
（４Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．
６８（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
３，１０．３Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．
６，１０．５Ｈｚ），７．２５−７．４７（１２Ｈ，
ｍ），７．５５−７．６８（８Ｈ，ｍ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
Cl 3 ) δ: 0.98 (9H, s), 1.02 (9
H, s), 1.79 (1H, m), 2.05-2.50
(4H, m), 2.65 (1H, m), 3.52-3.
68 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J = 4.
3, 10.3 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 3.
6, 10.5 Hz), 7.25-7.47 (12H,
m), 7.55-7.68 (8H, m).

【００８８】及び（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペ
ンタノン（２．６３ｇ，２１％）を得る。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：１．０１（１８Ｈ，ｓ），２．１２−２．５１（６
Ｈ，ｍ），３．５１−３．７３（４Ｈ，ｍ），７．２６
−７．４８（１２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６５（８
Ｈ，ｍ）．And (3S, 4S) -3,4-bis (t-
Butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclopentanone (2.63 g, 21%) is obtained. NMR (200 MHz FT, TMS, CDCl 3 )
δ: 1.01 (18H, s), 2.12-2.51 (6
H, m), 3.51-3.73 (4H, m), 7.26
-7.48 (12H, m), 7.55-7.65 (8
H, m).

【００８９】実施例２． （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペンタノール
及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペンタノ
ールの製造 アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−シクロ
ペンタノン（１．４０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）のトルエ
ン（２３ｍｌ）溶液に、−７８℃で１Ｍ−水素化ジイソ
ブチルアルミニウム／トルエン（２．７ｍｌ，２．７ｍ
ｍｏｌ）を徐々に加え、同温で１５分間撹拌する。反応
液に０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７）を加え、しばら
く撹拌した後、過剰の塩化メチレンを加え無機物を濾去
する。濾液は、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を溜去する。残渣はシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１０，ｖ／ｖ）で精製し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−
２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）−１−シクロペンタノール（１．１２０ｇ，８０
％）Example 2. (1S, 2S, 3S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclopentanol and (1R, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) ) -1-Cyclopentanol production under argon atmosphere (2S, 3S) -2,3-bis (t
-Butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclopentanone (1.40 g, 2.25 mmol) in toluene (23 ml) at -78 ° C with 1 M diisobutylaluminum hydride / toluene (2.7 ml, 2.7 m).
(mol) is gradually added, and the mixture is stirred at the same temperature for 15 minutes. A 0.2 M phosphate buffer (pH 7) is added to the reaction solution, and the mixture is stirred for a while, then excess methylene chloride is added and the inorganic matter is filtered off. The filtrate is extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane =
1:10, v / v) and purified (1S, 2S, 3S)-
2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclopentanol (1.120 g, 80
%)

【００９０】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ3 ） δ：０．９６（９Ｈ，ｓ），１．０５（９
Ｈ，ｓ），１．３４−２．１８（６Ｈ，ｍ），２．９０
（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３５−３．５２（２Ｈ，ｍ），
３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．５Ｈｚ），
３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．４Ｈｚ），
４．４６（１Ｈ，ｄｉｆｆ．ｑ），７．２５−７．４６
（１２Ｈ，ｍ），７．５２−７．７１（８Ｈ，ｍ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
Cl 3 ) δ: 0.96 (9H, s), 1.05 (9
H, s), 1.34-2.18 (6H, m), 2.90.
(1H, brs), 3.35-3.52 (2H, m),
3.75 (1H, dd, J = 7.5, 10.5Hz),
3.97 (1H, dd, J = 4.4, 10.4Hz),
4.46 (1H, diff.q), 7.25-7.46
(12H, m), 7.52-7.71 (8H, m).

【００９１】及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−シ
クロペンタノール（１４８ｍｇ，１１％）を得る。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：０．９８（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），
１．５０−２．００（６Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．
５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０．０Ｈｚ），３．
８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．０Ｈｚ），４．
１２（１Ｈ，ｄｉｆｆ．ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．２
６−７．４８（１２Ｈ，ｍ），７．５５−７．７７（８
Ｈ，ｍ）．And (1R, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclopentanol (148 mg, 11%) are obtained. NMR (200 MHz FT, TMS, CDCl 3 )
δ: 0.98 (9H, s), 1.05 (9H, s),
1.50-2.00 (6H, m), 2.79 (1H, b
rs), 3.51 (2H, d, J = 5.2Hz), 3.
56 (1H, dd, J = 8.5, 10.0Hz), 3.
86 (1H, dd, J = 4.9, 10.0 Hz), 4.
12 (1H, diff.q, J = 6.1Hz), 7.2
6-7.48 (12H, m), 7.55-7.77 (8
H, m).

【００９２】実施例３． （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペンチル メ
タンスルホネートの製造 （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペンタノール
（１．０８ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（０．４４ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（９ｍｌ）溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド
（０．２０ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５
分間撹拌する。反応液に０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ
７．０）を加え、エーテルで抽出する。エーテル抽出液
は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を溜去す
る。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：９，ｖ／ｖ）で精製し（１Ｓ，
２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシメチル）−１−シクロペンチル メタンスル
ホネート（１．１６９ｇ，９６％）を得る。Example 3. Preparation of (1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclopentyl methanesulfonate (1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxy) A solution of methyl) -1-cyclopentanol (1.08 g, 1.73 mmol) and triethylamine (0.44 ml, 3.2 mmol) in methylene chloride (9 ml) was added to methanesulfonyl chloride (0.20 ml, 2.0 ml) at 0 ° C. 6 mmol) and added at 0 ° C for 15
Stir for minutes. 0.2M-phosphate buffer solution (pH
7.0) is added and extracted with ether. The ether extract is dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9, v / v) (1S,
2S, 3S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclopentyl methanesulfonate (1.169 g, 96%) is obtained.

【００９３】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ3 ） δ：０．９７（９Ｈ，ｓ），１．０４（９
Ｈ，ｓ），１．５６（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．２２
（５Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．４２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．
４７（１２Ｈ，ｍ），７．５３−７．４７（８Ｈ，
ｍ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
Cl 3 ) δ: 0.97 (9H, s), 1.04 (9
H, s), 1.56 (1H, m), 1.78-2.22.
(5H, m), 2.92 (3H, s), 3.42 (2
H, d, J = 4.5 Hz), 3.77 (2H, d, J =
6.6 Hz), 5.29 (1 H, m), 7.23-7.
47 (12H, m), 7.53-7.47 (8H,
m).

【００９４】実施例４． ９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペンチ
ル］アデニンの製造 アルゴン雰囲気下、アデニン（１３５ｍｇ，１．０ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）懸濁液に６０％水素化ナトリ
ウム（４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌
する。反応液に（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−シ
クロペンチル メタンスルホネート（３５０ｍｇ，０．
５ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１．５時間撹拌する。
冷却後０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７）を加え酢酸エ
チルで抽出する。抽出液は、水洗後飽和食塩水で洗浄し
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を溜去する。残
渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール＝３０：１，ｖ／ｖ）で精製し、９−
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペンチル］
アデニン（１４０ｍｇ，３８％）を得る。Example 4. Production of 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclopentyl] adenine Adenine (135 mg, 1.0 mm) under an argon atmosphere.
60% sodium hydride (40 mg, 1.0 mmol) is added to a DMF (7 ml) suspension of ol) and stirred for 1 hour. (1S, 2S, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclopentyl methanesulfonate (350 mg, 0.
5 mmol) and stirred at 140 ° C. for 1.5 hours.
After cooling, 0.2 M phosphate buffer (pH 7) is added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 30: 1, v / v), and 9-
[(1R, 2R, 3S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclopentyl]
Adenine (140 mg, 38%) is obtained.

【００９５】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ3 ） δ：０．９３（９Ｈ，ｓ），１．０４（９
Ｈ，ｓ），１．８６−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０２
−２．３８（３Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），３．
５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．０Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．０Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，
ｄｉｆｆ．ｑ），５．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１９
−７．４４（１２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５５（４
Ｈ，ｍ），７．５９−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．６４
（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
Cl 3 ) δ: 0.93 (9H, s), 1.04 (9
H, s), 1.86-2.00 (2H, m), 2.02
-2.38 (3H, m), 2.53 (1H, m), 3.
59 (2H, d, J = 4.3Hz), 3.65 (1H,
dd, J = 5.5, 10.0 Hz), 3.73 (1H,
dd, J = 5.5, 10.0 Hz), 4.89 (1H,
diff. q), 5.66 (2H, brs), 7.19
-7.44 (12H, m), 7.44-7.55 (4
H, m), 7.59-7.69 (4H, m), 7.64
(1H, s), 8.30 (1H, s).

【００９６】実施例５． ９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）−１−シクロペンチル］アデニンの製造 ９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペンチ
ル］アデニン（１２９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のメタ
ノール（１ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸／ジオキサン（０．
１７ｍｌ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌す
る。反応液は、減圧下溶媒を溜去した後、水を加えエー
テル可溶部を除いた後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
で中和し溶媒を溜去する。残渣はダイヤイオンＨＰ−２
０カラムクロマトグラフィー（メタノール濃度勾配）で
精製し、９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル］アデニン
（４３ｍｇ，９４％）を得る。Example 5. Preparation of 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl] adenine 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyl) A solution of oxymethyl) -1-cyclopentyl] adenine (129 mg, 0.17 mmol) in methanol (1 ml) was added with 4N-hydrochloric acid / dioxane (0.
17 ml, 0.68 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature overnight. After distilling off the solvent under reduced pressure, the reaction solution is added with water to remove the ether-soluble portion, and then neutralized with a 0.1N sodium hydroxide solution to distill off the solvent. The residue is Diaion HP-2
Purification by 0 column chromatography (methanol concentration gradient) gives 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl] adenine (43 mg, 94%).

【００９７】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
3 ＯＤ） δ：１．７４−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．
０２−２．３１（３Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），
３．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．６９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ａｐｐａ
ｒｅｎｔ ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，
ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
3 OD) δ: 1.74-2.02 (2H, m), 2.
02-2.31 (3H, m), 2.40 (1H, m),
3.57 (2H, d, J = 5.3Hz), 3.69 (2
H, d, J = 6.0 Hz), 4.78 (1H, appa
rent q, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H,
s), 8.26 (1H, s).

【００９８】実施例６． ２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−
シクロペンチル］−６−（２−メトキシ）エトキシプリ
ンの製造 アルゴン雰囲気下、２−アミノ−６−（２−メトキシエ
トキシ）プリン（２２１ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（７ｍｌ）懸濁液に水素化リチウム（８．４ｍｇ，
１．０６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。反応液に
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチル）−１−シクロペンチル メ
タンスルホネート（３７０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を
加え、１４０℃で１時間撹拌する。冷却後０．２Ｍ−リ
ン酸緩衝液（ｐＨ７）を加え酢酸エチルで抽出する。抽
出液は、水洗後飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を溜去する。残渣はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５
０：１，ｖ／ｖ）で精製し、２−アミノ−９−［（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル）−１−シクロペンチル］−６−
（２−メトキシエトキシ）プリン（１２４ｍｇ，２９
％）を得る。Example 6. 2-Amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-
Preparation of cyclopentyl] -6- (2-methoxy) ethoxypurine 2-amino-6- (2-methoxyethoxy) purine (221 mg, 1.06 mmol) in an argon atmosphere under D
Lithium hydride (8.4 mg,
1.06 mmol) is added and stirred for 1 hour. (1S, 2S, 3S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclopentyl methanesulfonate (370 mg, 0.53 mmol) is added to the reaction solution, and the mixture is stirred at 140 ° C. for 1 hour. After cooling, 0.2 M phosphate buffer (pH 7) is added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 5).
0: 1, v / v) and purified by 2-amino-9-[(1
R, 2R, 3S) -2,3-Bis (t-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-cyclopentyl] -6-
(2-Methoxyethoxy) purine (124 mg, 29
%).

【００９９】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ3 ） δ：０．９７（９Ｈ，ｓ），１．０４（９
Ｈ，ｓ），１．７６−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９７
−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．４８（２Ｈ，
ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３．７Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，
１０．２Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，
１０．２Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．６５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ａｐｐａｒｅ
ｎｔ ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１−７．４２（１
２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５
８（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６９（４Ｈ，ｍ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
Cl 3 ) δ: 0.97 (9H, s), 1.04 (9
H, s), 1.76-1.97 (2H, m), 1.97.
-2.20 (2H, m), 2.20-2.48 (2H,
m), 3.43 (3H, s), 3.54 (2H, d, J
= 3.7 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 5.2,
10.2 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 4.8,
10.2 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.1H
z), 4.60 (2H, brs), 4.65 (2H,
t, J = 5.1 Hz), 4.81 (1H, appare
nt q, J = 8.5 Hz), 7.21-7.42 (1
2H, m), 7.46 (1H, s), 7.49-7.5.
8 (4H, m), 7.59-7.69 (4H, m).

【０１００】実施例７． ９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）−１−シクロペンチル］グアニンの製造 ２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−
シクロペンチル］−６−（２−メトキシ）エトキシプリ
ン（１０５ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）のメタノール
（１ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸／ジオキサン（０．１３ｍ
ｌ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌する。反
応液は、減圧下溶媒を溜去した後、水を加えエーテル可
溶部を除いた後、溶媒を溜去する。残渣に、２Ｎ−塩酸
水溶液（３ｍｌ）を加え、１時間１００℃に加熱する。
反応液は１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で中和した後、ダ
イヤイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（メタ
ノール濃度勾配）で精製し、９−［（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロ
ペンチル］グアニン（２９ｍｇ，８１％）を得る。Example 7. Preparation of 9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl] guanine 2-amino-9-[(1R, 2R, 3S) -2,3-bis (t -Butyldiphenylsilyloxymethyl) -1-
Cyclopentyl] -6- (2-methoxy) ethoxypurine (105 mg, 0.129 mmol) in methanol (1 ml) was added with 4N-hydrochloric acid / dioxane (0.13 m).
1, 0.52 mmol) and the mixture is stirred at room temperature overnight. In the reaction solution, the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to remove the ether-soluble portion, and then the solvent is distilled off. A 2N-hydrochloric acid aqueous solution (3 ml) is added to the residue, and the mixture is heated at 100 ° C for 1 hour.
The reaction solution was neutralized with a 1N-sodium hydroxide solution and then purified by Diaion HP-20 column chromatography (methanol concentration gradient) to give 9-[(1R, 2R, 3
S) -2,3-Bis (hydroxymethyl) -1-cyclopentyl] guanine (29 mg, 81%) is obtained.

【０１０１】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
3 ＯＤ） δ：１．７２−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．
９０−２．３７（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．５，１１．２Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．６，１１．２Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ａｐｐａｒｅｎｔ．
ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
3 OD) δ: 1.72-1.90 (2H, m), 1.
90-2.37 (4H, m), 3.52 (2H, dd,
J = 5.5, 11.2 Hz), 3.59 (2H, dd,
J = 4.6, 11.2 Hz, 3.66 (2H, d, J
= 6.0 Hz), 4.59 (1H, independent.
q, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, s).

【０１０２】実施例８． （４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（メトキシカルボニル）
−１−シクロヘキセンの製造 アルゴン雰囲気下、文献記載（Ｎ． Ｎａｒａｓａｋａ
ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏ
ｃ．， １１１， ５３４０（１９８９））の（４Ｓ，
５Ｓ）−５−メトキシカルボニル−４−（オキサゾリジ
ン−２−オン−３−イル）カルボニル−１−シクロヘキ
セン（８．５０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）のメタノール
（５０ｍｌ）溶液を１Ｍ−ジメトキシマグネシウム／メ
タノール（１６８ｍｌ，１６８ｍｍｏｌ）へ加え０℃で
１５分間撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、トルエンで抽出する。トルエン抽出液は飽和
食塩水で洗浄した後、減圧下溶媒を溜去する。残渣はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：９，ｖ／ｖ）で精製し（４Ｓ，５Ｓ）−４，
５−ビス（メトキシカルボニル）−１−シクロヘキセン
（１．８９ｇ，３０％）を得る。Example 8. (4S, 5S) -4,5-bis (methoxycarbonyl)
Production of -1-cyclohexene In the atmosphere of argon, the literature is described (N. Narasaka
et al. , J. Am. Chem. So
c. , 111, 5340 (1989)) (4S,
5M) -5-Methoxycarbonyl-4- (oxazolidin-2-one-3-yl) carbonyl-1-cyclohexene (8.50 g, 33.6 mmol) in methanol (50 ml) was added to 1M-dimethoxymagnesium / methanol (168 ml). , 168 mmol) and stirred at 0 ° C. for 15 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with toluene. The toluene extract is washed with saturated saline and then the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9, v / v) (4S, 5S) -4,
5-bis (methoxycarbonyl) -1-cyclohexene (1.89 g, 30%) is obtained.

【０１０３】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ3 ） δ：２．０７−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．
３３−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．９７（２
Ｈ，ｍ），３．７０（６Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
Cl 3 ) δ: 2.07-2.31 (2H, m), 2.
33-2.55 (2H, m), 2.76-2.97 (2
H, m), 3.70 (6H, s), 5.70 (2H,
d, J = 2.9 Hz).

【０１０４】実施例９． （４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−
１−シクロヘキセンの製造 アルゴン雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（７１
３ｍｇ，１８．８ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液（１００
ｍｌ）に、０℃で（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（メト
キシカルボニル）−１−シクロヘキセン（１．８６ｇ，
９．４ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１０ｍｌ）を徐々に
加え０℃で２時間撹拌する。反応液に飽和硫酸ナトリウ
ム水溶液を加え過剰の還元剤を分解した後、無水硫酸ナ
トリウムを加えしばらく撹拌する。無機物を濾去し、更
に熱イソプロピルアルコールで洗浄した後、濾液及び洗
液を合わせて減圧下溶媒を溜去する。残渣はシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
２：１，ｖ／ｖ）で精製した後、酢酸エチル−ヘキサン
より再結晶し（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ヒドロキ
シメチル）−１−シクロヘキセン（１．０９ｇ，８２
％）を得る。Example 9. (4S, 5S) -4,5-bis (hydroxymethyl)-
Production of 1-Cyclohexene Lithium aluminum hydride (71
3 mg, 18.8 mmol) in ether suspension (100
ml) at 0 ° C. in (4S, 5S) -4,5-bis (methoxycarbonyl) -1-cyclohexene (1.86 g,
An ether solution (10 ml) of 9.4 mmol) is gradually added, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 2 hours. A saturated aqueous solution of sodium sulfate is added to the reaction solution to decompose excess reducing agent, anhydrous sodium sulfate is added, and the mixture is stirred for a while. The inorganic substances are filtered off and further washed with hot isopropyl alcohol, and the filtrate and washings are combined and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane =
(2: 1, v / v) and then recrystallized from ethyl acetate-hexane to give (4S, 5S) -4,5-bis (hydroxymethyl) -1-cyclohexene (1.09 g, 82).
%).

【０１０４】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ3 ） δ：１．６３−２．１３（６Ｈ，ｍ），３．
４０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５８（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ
＝５．５，１０．１Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｂｒｄ，
Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ）． 本化合物の一部を取り常法（（Ｒ）−ＭＴＰＡＣｌ，Ｄ
ＭＡＰ／ｐｙｒ）に従い（Ｒ）−ＭＴＰＡエステルに導
き、４００ＭＨｚＮＭＲを観察したところ、本物質の光
学純度は８５−９０％ｅｅであった。NMR (200 MHz FT, TMS, CD
Cl 3 ) δ: 1.63-2.13 (6H, m), 3.
40 (2H, brs), 3.58 (2H, brdd, J
= 5.5, 10.1 Hz), 3.73 (2H, brd,
J = 10.0 Hz), 5.66 (2H, d, J = 2.5)
Hz). A part of this compound is taken by a conventional method ((R) -MTPACl, D
According to MAP / pyr, it was led to (R) -MTPA ester, and 400 MHz NMR was observed. As a result, the optical purity of this substance was 85-90% ee.

【０１０５】実施例１０．（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビ
ス（ベンゾイルオキシメチル）−１−シクロヘキセンの
製造 （４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−１−シクロヘキセン（１．００ｇ，７．０ｍｍｏ
ｌ）をピリジン（７ｍｌ）に溶解した溶液に、氷冷下塩
化ベンゾイル（２．０ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）を徐々に加
え０℃で１時間撹拌する。反応液に、ジメチルアミノプ
ロピルアミンを加え同温で１５分間撹拌した後、水を加
えエーテルで抽出する。エーテル抽出液は、水洗後、希
塩酸ついで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。エーテル抽出液は、減圧下溶媒を溜去した後シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：９，ｖ／ｖ）で精製し（４Ｓ，５Ｓ）−４，
５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−１−シクロヘキ
セン（２．５ｇ，１００％）を得る。Example 10. Production of (4S, 5S) -4,5-bis (benzoyloxymethyl) -1-cyclohexene (4S, 5S) -4,5-bis (hydroxymethyl) -1-cyclohexene (1.00 g, 7.0 mmo
Benzoyl chloride (2.0 ml, 17 mmol) was gradually added to a solution prepared by dissolving l) in pyridine (7 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Dimethylaminopropylamine is added to the reaction solution, the mixture is stirred at the same temperature for 15 minutes, water is added, and the mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with water, washed with diluted hydrochloric acid and then with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The ether extract was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9, v / v) after distilling off the solvent under reduced pressure (4S, 5S) -4,
5-bis (benzoyloxymethyl) -1-cyclohexene (2.5 g, 100%) is obtained.

【０１０６】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ3 ） δ：１．９５−２．４０（６Ｈ，ｍ），４．
４１（４Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．７１（２
Ｈ，ｓ），７．３５−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．４８
−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０６（４Ｈ，
ｍ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
Cl 3 ) δ: 1.95-2.40 (6H, m), 4.
41 (4H, brd, J = 3.9Hz), 5.71 (2
H, s), 7.35-7.46 (4H, m), 7.48.
-7.59 (2H, m), 7.96-8.06 (4H,
m).

【０１０７】実施例１１． （３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンの製
造 （４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）−１−シクロヘキセン（１．０５ｇ，３．０ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン（６ｍｌ）に溶解した溶液に、氷冷
下ｍ−クロロ過安息香酸（７７７ｍｇ，４．５ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で２時間撹拌する。反応液に、飽和亜硫
酸水素ナトリウム水溶液を加え過剰の過酸を分解した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテルで抽
出する。エーテル抽出液は、水洗後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
エーテル抽出液は、減圧下溶媒を溜去した後シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３，ｖ／ｖ）で精製し（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビ
ス（ベンゾイルオキシメチル）−７−オキサビシクロ
［４．１．０］ヘプタン（１．０２５ｇ，９３％）を得
る。Example 11. Preparation of (3S, 4S) -3,4-bis (benzoyloxymethyl) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane (4S, 5S) -4,5-bis (benzoyloxymethyl) -1- Cyclohexene (1.05g, 3.0mmo
l-) was dissolved in methylene chloride (6 ml) and added to a solution of m-chloroperbenzoic acid (777 mg, 4.5 mmo) under ice cooling.
1) is added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen sulfite is added to the reaction solution to decompose excess peracid, then a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added, and the mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous sodium sulfate.
The ether extract was distilled off the solvent under reduced pressure and then subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane =
1: 3, v / v) to obtain (3S, 4S) -3,4-bis (benzoyloxymethyl) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane (1.025 g, 93%). .

【０１０８】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ3 ） δ：１．７６−２．４２（６Ｈ，ｍ），３．
２１−３．３３（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．４４（４
Ｈ，ｍ），７．３３−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．４８
−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．９４−８．０６（４Ｈ，
ｍ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
Cl 3 ) δ: 1.76-2.42 (6H, m), 3.
21-3.33 (2H, m), 4.25-4.44 (4
H, m), 7.33-7.45 (4H, m), 7.48.
-7.59 (2H, m), 7.94-8.06 (4H,
m).

【０１０９】実施例１２． ９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ベ
ンゾイルオキシメチル）−２−ヒドロキシシクロヘキシ
ル］アデニンの製造 アルゴン雰囲気下、アデニン（２０２．５ｍｇ，１．３
４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、６０
％水素化ナトリウム （２０ｍｇ，０．６５ｍｏｌ）を
加え、室温で１時間撹拌した後、（３Ｓ，４Ｓ）−３，
４−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−オキサビシ
クロ［４．１．０］ヘプタン（２４５ｍｇ，０．６７ｍ
ｍｏｌ）を加え、１４０ ℃の油浴中で３時間加熱す
る。反応液に０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）を
加え、しばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出する。抽
出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を
溜去する。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール＝５０：１，ｖ／ｖ）で精
製し、９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビ
ス（ベンソイルオキシメチル）−２−ヒドロキシシクロ
ヘキシル］アデニン（１６１ｍｇ，４８％）を得る。Example 12. Production of 9-[(1R, 2R, 4S, 5S) -4,5-bis (benzoyloxymethyl) -2-hydroxycyclohexyl] adenine Adenine (202.5 mg, 1.3
4 mmol) in anhydrous DMF (10 ml) suspension, 60
% Sodium hydride (20 mg, 0.65 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr, then (3S, 4S) -3,
4-bis (benzoyloxymethyl) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane (245 mg, 0.67 m
mol) and heated in an oil bath at 140 ° C. for 3 hours. 0.2M-phosphate buffer solution (pH 7.0) is added to the reaction solution, stirred for a while, and then extracted with ethyl acetate. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 50: 1, v / v), and 9-[(1R, 2R, 4S, 5S) -4,5-bis (benzoyloxymethyl) -2 was obtained. -Hydroxycyclohexyl] adenine (161 mg, 48%) is obtained.

【０１１０】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ3 ） δ：１．８３−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．
４３−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｍ），
４．３７−４．７５（６Ｈ，ｍ），６．０９（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），７．２６−７．６４（６Ｈ，ｍ），７．７１
（１Ｈ，ｓ），７．９９−８．１１（５Ｈ，ｍ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
Cl 3 ) δ: 1.83-2.35 (4H, m), 2.
43-2.62 (2H, m), 2.73 (1H, m),
4.37-4.75 (6H, m), 6.09 (2H, b
rs), 7.26-7.64 (6H, m), 7.71
(1H, s), 7.99-8.11 (5H, m).

【０１１１】実施例１３． ９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ヒ
ドロキシメチル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ア
デニンの製造 ９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ベ
ンゾイルオキシメチル）−２−ヒドロキシシクロヘキシ
ル］アデニン（１８５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の無水
メタノール（４ｍｌ）及び無水ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液
に、氷冷下ナトリウムメトキシド（４０ｍｇ，０．７４
ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間撹拌する。反応液は、希
塩酸で中和し減圧下溶媒を溜去した後、水を加えエーテ
ル可溶部を除き溶媒を溜去する。残渣はダイヤイオンＨ
Ｐ−２０カラムクロマトグラフィー（メタノール濃度勾
配）にて精製し、９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシシ
クロヘキシル］アデニン（１０９ｍｇ，１００％）を得
る。Example 13 Preparation of 9-[(1R, 2R, 4S, 5S) -4,5-bis (hydroxymethyl) -2-hydroxycyclohexyl] adenine 9-[(1R, 2R, 4S, 5S) -4,5-bis ( A solution of benzoyloxymethyl) -2-hydroxycyclohexyl] adenine (185 mg, 0.37 mmol) in anhydrous methanol (4 ml) and anhydrous THF (4 ml) was added to sodium methoxide (40 mg, 0.74) under ice cooling.
mmol) and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution is neutralized with dilute hydrochloric acid, the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to remove the ether-soluble portion, and the solvent is distilled off. The residue is Diaion H
Purified by P-20 column chromatography (methanol concentration gradient), 9-[(1R, 2R, 4S, 5S)-
4,5-Bis (hydroxymethyl) -2-hydroxycyclohexyl] adenine (109 mg, 100%) is obtained.

【０１１２】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
3 ＯＤ） δ：１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．
１４（４Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），３．６４−
３．８６（４Ｈ，ｍ），４．２５−４．４９（２Ｈ，
ｍ），８．１８６（１Ｈ，ｓ），８．１９１（１Ｈ，
ｓ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
3 OD) δ: 1.70 (1H, m), 1.95-2.
14 (4H, m), 2.43 (1H, m), 3.64-
3.86 (4H, m), 4.25-4.49 (2H,
m), 8.186 (1H, s), 8.191 (1H,
s).

【０１１３】実施例１４． ９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４、５−ビス（ベ
ンゾイルオキシメチル）−２−（フェノキシチオカルボ
ニルオキシ）シクロヘキシル）］アデニンの製造 アルゴン雰囲気下、９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
−４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−２−ヒド
ロキシシクロヘキシル］アデニン（１５１ｍｇ，０．３
ｍｍｏｌ）を アセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、４
−ジメチルアミノピリジン（７５．１ｍｇ，０．６２ｍ
ｍｏｌ）及びフェニルオキシチオカルボニルクロライド
（５７μｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時
間撹拌する。反応液に、０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液は、水洗
後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下溶媒を溜去する。残渣はシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５
０：１，ｖ／ｖ）で精製し、９−［（１Ｒ，２Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）
−２−（フェノキシチオカルボニルオキシ）シクロヘキ
シル］アデニンを（１０９ｍｇ，５６．８％）を得る。Example 14 Preparation of 9-[(1R, 2R, 4S, 5S) -4,5-bis (benzoyloxymethyl) -2- (phenoxythiocarbonyloxy) cyclohexyl)] adenine 9-[(1R, 2R, 4S, 5S)
-4,5-bis (benzoyloxymethyl) -2-hydroxycyclohexyl] adenine (151 mg, 0.3
mmol) in acetonitrile (5 ml) and
-Dimethylaminopyridine (75.1 mg, 0.62 m
mol) and phenyloxythiocarbonyl chloride (57 μl, 0.33 mmol), and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours. A 0.1 M sodium hydrogen carbonate aqueous solution is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 5).
0: 1, v / v) and 9-[(1R, 2R, 4
S, 5S) -4,5-Bis (benzoyloxymethyl)
-2- (phenoxythiocarbonyloxy) cyclohexyl] adenine is obtained (109 mg, 56.8%).

【０１１４】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ3 ） δ：２．０２−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．
４８−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｍ），
４．４４−４．６９（４Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，
ｍ），５．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２３（１Ｈ，
ｍ），６．８０−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１８−
７．６４（９Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．０
１−８．１２（４Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
Cl 3 ) δ: 2.02-2.32 (2H, m), 2.
48-2.75 (3H, m), 2.98 (1H, m),
4.44-4.69 (4H, m), 4.92 (1H,
m), 5.70 (2H, brs), 6.23 (1H,
m), 6.80-6.92 (2H, m), 7.18-
7.64 (9H, m), 7.85 (1H, s), 8.0
1-8.12 (4H, m), 8.33 (1H, s).

【０１１５】実施例１５． ９−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイ
ルオキシメチル）シクロヘキシル］アデニンの製造 アルゴン雰囲気下、９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
−ビス−（ベンゾイルオキシメチル）−２−（フェノキ
シチオカルボニルオキシ）シクロヘキシル］アデニン
（１０３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４
ｍｌ）溶液に、２，２’−アゾビスイソブチルロニトリ
ル（５．３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び水素化トリブ
チルスズ（５．３ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、
室温で２０分間撹拌した後、７５℃で３時間反応する。
反応液は減圧下溶媒を溜去し、残渣はシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０
０：１，ｖ／ｖ）で精製し、９−［（１Ｓ，３Ｓ，４
Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロ
ヘキシル］アデニン（２６．０ｍｇ，３３．２％）を得
る。Example 15. Production of 9-[(1S, 3S, 4S) -3,4-bis (benzoyloxymethyl) cyclohexyl] adenine 9-[(1R, 2R, 4S, 5S) under argon atmosphere
-Bis- (benzoyloxymethyl) -2- (phenoxythiocarbonyloxy) cyclohexyl] adenine (103 mg, 0.16 mmol) in anhydrous toluene (4
ml) solution, 2,2'-azobisisobutyronitrile (5.3 mg, 0.03 mmol) and tributyltin hydride (5.3 mg, 0.032 mmol) were added,
After stirring at room temperature for 20 minutes, the mixture is reacted at 75 ° C for 3 hours.
The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 10).
0: 1, v / v) and 9-[(1S, 3S, 4
S) -3,4-Bis (benzoyloxymethyl) cyclohexyl] adenine (26.0 mg, 33.2%) is obtained.

【０１１６】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ3 ） δ：１．８０−２．６３（８Ｈ，ｍ），４．
５４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，
ｍ），５．８４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３６−７．５０
（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．
９４（１Ｈ，ｓ），８．０３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
Cl 3 ) δ: 1.80-2.63 (8H, m), 4.
54 (4H, d, J = 6.8Hz), 4.80 (1H,
m), 5.84 (2H, brs), 7.36-7.50.
(4H, m), 7.51-7.63 (2H, m), 7.
94 (1H, s), 8.03 (4H, d, J = 8.1H
z), 8.33 (1H, s).

【０１１７】実施例１６． ９−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロヘキシル］アデニンの製造 ９−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイ
ルオキシメチル）シクロヘキシル］アデニン（２５ｍ
ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２ｍｌ）溶
液に、氷冷下ナトリウムメトキシド（２．７ｍｇ，０．
５５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌する。反応液は、
希塩酸で中和し減圧下溶媒を溜去した後、水を加えエー
テル可溶部を除き溶媒を溜去する。残渣はダイヤイオン
ＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（メタノール濃度
勾配）で精製し、９−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アデニン
（９．４ｍｇ，６６．２％）を得る。Example 16. Preparation of 9-[(1S, 3S, 4S) -3,4-bis (hydroxymethyl) cyclohexyl] adenine 9-[(1S, 3S, 4S) -3,4-bis (benzoyloxymethyl) cyclohexyl] adenine ( 25m
g, 0.05 mmol) in anhydrous methanol (2 ml) under ice cooling with sodium methoxide (2.7 mg, 0.
(55 mmol) and stirred at room temperature overnight. The reaction solution is
After neutralizing with dilute hydrochloric acid and distilling off the solvent under reduced pressure, water is added to remove the ether-soluble portion and the solvent is distilled off. The residue was purified by Diaion HP-20 column chromatography (methanol concentration gradient) to give 9-[(1S, 3S, 4S) -3,4.
-Bis (hydroxymethyl) cyclohexyl] adenine (9.4 mg, 66.2%) is obtained.

【０１１８】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ6 ）δ：１．５８−２．３１（８Ｈ，ｍ），
３．４５−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，
ｍ），４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６
１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，
ｓ）．NMR (200 MHz FT, TMS, DM
SO-d 6) δ: 1.58-2.31 (8H, m),
3.45-3.65 (4H, m), 4.50 (1H,
m), 4.55 (1H, t, J = 5.3Hz), 4.6
1 (1H, t, J = 5.3Hz), 7.17 (2H, b
rs), 8.13 (1H, s), 8.25 (1H,
s).

【０１１９】実施例１７． ２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，
５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−２−ヒドロキシ
シクロヘキシル］−６−（２−メトキシエトキシ）プリ
ンの製造 アルゴン雰囲気下、２−アミノ−６−（２−メトキシエ
トキシ）プリン（３５４．４ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）
の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）懸濁液に、水素化リチウム
（４．８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間
撹拌した後、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイ
ルオキシメチル）−７−オキサビシクロ［４．１．０］
ヘプタン（３１０．４ｍｇ， ０．８５ｍｍｏｌ）を加
え、油浴中１４０℃で１．５時間反応する。反応液は冷
却しながら、０．２Ｍ−リン酸緩衝液（ＰＨ７．０）を
加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧下溶媒を溜去する。残査はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノ
ール＝５０：１，ｖ／ｖ）で精製し、２−アミノ−９−
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス−（ベン
ゾイルオキシメチル）−２−ヒドロキシシクロヘキシ
ル］−６−（２−メトキシエトキシ）プリン（３２０ｍ
ｇ，６５．６％）を得る。Example 17 2-amino-9-[(1R, 2R, 4S, 5S) -4,
Preparation of 5-bis (benzoyloxymethyl) -2-hydroxycyclohexyl] -6- (2-methoxyethoxy) purine 2-amino-6- (2-methoxyethoxy) purine (354.4 mg, 1. 69 mmol)
Lithium hydride (4.8 mg, 0.6 mmol) was added to an anhydrous DMF (15 ml) suspension of and stirred at room temperature for 1 hour, and then (3S, 4S) -3,4-bis (benzoyloxymethyl). -7-oxabicyclo [4.1.0]
Heptane (310.4 mg, 0.85 mmol) is added, and the mixture is reacted in an oil bath at 140 ° C for 1.5 hours. While cooling the reaction solution, 0.2M-phosphate buffer solution (PH 7.0) is added and the mixture is stirred for a while, and then extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 50: 1, v / v), and 2-amino-9-
[(1R, 2R, 4S, 5S) -4,5-Bis- (benzoyloxymethyl) -2-hydroxycyclohexyl] -6- (2-methoxyethoxy) purine (320m
g, 65.6%).

【０１２０】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ3 ） δ：１．８０−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．
４１−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），
３．３７（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．９０
（７Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３２−
７．５１（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．６４（２Ｈ，
ｍ），７．９９−８．１１（５Ｈ，ｍ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
Cl 3 ) δ: 1.80-2.32 (4H, m), 2.
41-2.65 (2H, m), 2.94 (1H, m),
3.37 (3H, s), 3.74 (2H, t, J = 5.
0 Hz), 4.20 (1 H, m), 4.38-4.90
(7H, m), 5.02 (2H, brs), 7.32-
7.51 (4H, m), 7.51-7.64 (2H,
m), 7.99-8.11 (5H, m).

【０１２１】実施例１８． ９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ヒ
ドロキシメチル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］グ
アニンの製造 ２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，
５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−２−ヒドロキシ
シクロヘキシル］−６−（２−メトキシエトキシ）プリ
ン（１９０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の無水メタノール
（３ｍｌ）溶液に、氷冷下ナトリウムメトキシド（３６
ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間撹拌す
る。反応液は、希塩酸で中和し減圧下溶媒を溜去した
後、水を加えエーテル可溶部を除き溶媒を溜去する。残
渣に、２Ｎ−塩酸水溶液（７ｍｌ）を加え、１時間１０
０℃に加熱する。反応液は１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液
で中和した後、ダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマト
グラフィー（メタノール濃度勾配）で精製し、９−
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ヒドロ
キシメチル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］グアニ
ン（７０ｍｇ，６９％）を得る。Example 18. Preparation of 9-[(1R, 2R, 4S, 5S) -4,5-bis (hydroxymethyl) -2-hydroxycyclohexyl] guanine 2-amino-9-[(1R, 2R, 4S, 5S) -4,
A solution of 5-bis (benzoyloxymethyl) -2-hydroxycyclohexyl] -6- (2-methoxyethoxy) purine (190 mg, 0.33 mmol) in anhydrous methanol (3 ml) was added with sodium methoxide (36) under ice cooling.
(mg, 0.67 mmol) and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution is neutralized with dilute hydrochloric acid, the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to remove the ether-soluble portion, and the solvent is distilled off. 2N-hydrochloric acid aqueous solution (7 ml) was added to the residue, and the mixture was added for 10 hours 1 hour.
Heat to 0 ° C. The reaction solution was neutralized with 1N-sodium hydroxide solution and then purified by Diaion HP-20 column chromatography (methanol concentration gradient) to give 9-
[(1R, 2R, 4S, 5S) -4,5-bis (hydroxymethyl) -2-hydroxycyclohexyl] guanine (70 mg, 69%) is obtained.

【０１２２】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ6 ）δ：１．４２（１Ｈ，ｍ），１．６７−
１．９７（４Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），３．４
０−３．５９（４Ｈ，ｍ），３．８５−４．１５（２
Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），
４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．３４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）．NMR (200 MHz FT, TMS, DM
SO-d 6 ) δ: 1.42 (1H, m), 1.67-
1.97 (4H, m), 2.10 (1H, m), 3.4
0-3.59 (4H, m), 3.85-4.15 (2
H, m), 4.57 (1H, t, J = 5.2 Hz),
4.62 (1H, t, J = 5.1Hz), 4.73 (1
H, d, J = 4.8 Hz), 6.34 (2H, br
s), 7.79 (1H, s), 10.44 (1H, br)
s).

【０１２３】実施例１９． ２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４，
５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−２−（フェノキ
シチオカルボニルオキシ）シクロヘキシル］−６−（２
−メトキシエトキシ）プリンの製造 アルゴン雰囲気下、２−アミノ−９［（１Ｒ，２Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）
−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−（２−メトキ
シエトキシ）プリン（２６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）
にアセトニトリル（７．５ｍｌ）、４−ジメチルアミノ
ピリジン（１２５．２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）及びフ
ェニルオキシチオカルボニルクロライド（１００μｌ，
０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間反応する。
反応液に０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗後、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒
を溜去する。残査はシリカゲルクロマトグラフィー（塩
化メチレン：メタノール＝５０：１，ｖ／ｖ）で精製
し、２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−
４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−２−（フェ
ノキシチオカルボニルオキシ）シクロヘキシル］−６−
（２−メトキシエトキシ）プリン（２２５．９ｍｇ，７
０．３％）を得る。Example 19. 2-amino-9-[(1R, 2R, 4S, 5S) -4,
5-bis (benzoyloxymethyl) -2- (phenoxythiocarbonyloxy) cyclohexyl] -6- (2
-Methoxyethoxy) purine production 2-amino-9 [(1R, 2R, 4
S, 5S) -4,5-Bis (benzoyloxymethyl)
2-Hydroxycyclohexyl] -6- (2-methoxyethoxy) purine (260 mg, 0.45 mmol)
Acetonitrile (7.5 ml), 4-dimethylaminopyridine (125.2 mg, 1.02 mmol) and phenyloxythiocarbonyl chloride (100 μl,
0.55 mmol) is added, and the mixture is reacted at room temperature for 24 hours.
To the reaction solution was added 0.1M sodium hydrogen carbonate aqueous solution,
Extract with ethyl acetate. The extract is washed with water, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (methylene chloride: methanol = 50: 1, v / v), and 2-amino-9-[(1R, 2R, 4S, 5S)-
4,5-Bis (benzoyloxymethyl) -2- (phenoxythiocarbonyloxy) cyclohexyl] -6-
(2-Methoxyethoxy) purine (225.9 mg, 7
0.3%).

【０１２４】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ3 ） δ：１．９９−２．２３（２Ｈ，ｍ），
２．４４−２．６５（３Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，
ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．０Ｈｚ），４．４４−４．８６（７Ｈ，ｍ），
４．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２７（１Ｈ，ｍ），
６．８２−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．６７
（９Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．９６−８．
１１（４Ｈ，ｍ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
Cl 3 ) δ: 1.99-2.23 (2H, m),
2.44-2.65 (3H, m), 2.93 (1H,
m), 3.44 (3H, s), 3.82 (2H, t, J
= 5.0 Hz), 4.44-4.86 (7H, m),
4.93 (2H, brs), 6.27 (1H, m),
6.82-7.02 (2H, m), 7.18-7.67
(9H, m), 7.62 (1H, s), 7.96-8.
11 (4H, m).

【０１２５】実施例２０． ２−アミノ−９−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビ
ス（ベンゾイルオキシメチル）シクロヘキシル］−６−
（２−メトキシエトキシ）プリンの製造 アルゴン雰囲気下、２−アミノ−９−［（１Ｒ，２Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）−２−（フェノキシチオカルボニルオキシ）シクロ
ヘキシル］−６−（２−メトキシエトキシ）プリン（１
００ｍｇ ０．１４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３．１
ｍｌ）に溶解し、２，２’−アゾビスイソブチロニトリ
ル（４９．２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及び水素化トリメ
チルスズ（８２μｌ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で
２０分間撹拌した後、７５℃の油浴中で３時間反応す
る。反応液は減圧下溶媒を溜去し、残査はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝
５０：１，ｖ／ｖ）で精製し、２−アミノ−９−［（１
Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシメ
チル）シクロヘキシル］−６−（２−メトキシエトキ
シ）プリン（１７．６ｍｇ，２２．４％）を得る。Example 20. 2-Amino-9-[(1S, 3S, 4S) -3,4-bis (benzoyloxymethyl) cyclohexyl] -6-
Production of (2-methoxyethoxy) purine Under an argon atmosphere, 2-amino-9-[(1R, 2R,
4S, 5S) -4,5-Bis (benzoyloxymethyl) -2- (phenoxythiocarbonyloxy) cyclohexyl] -6- (2-methoxyethoxy) purine (1
00 mg 0.14 mmol) was added to anhydrous toluene (3.1
ml), 2,2′-azobisisobutyronitrile (49.2 mg, 0.3 mmol) and trimethyltin hydride (82 μl, 0.3 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, then 75 React for 3 hours in an oil bath at ℃. The reaction solution was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol =
50: 1, v / v) and purified by 2-amino-9-[(1
S, 3S, 4S) -3,4-Bis (benzoyloxymethyl) cyclohexyl] -6- (2-methoxyethoxy) purine (17.6 mg, 22.4%) is obtained.

【０１２６】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ
Ｃｌ3 ） δ：１．７４−２．６１（８Ｈ，ｍ），
３．４２（３Ｈ， ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ），４．４６−４．７３（７Ｈ，ｍ），４．
８０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３６−７．５０（４Ｈ，
ｍ），７．５２−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．７３（１
Ｈ，ｓ），７．９８−８．１０（４Ｈ，ｍ）．NMR (200 MHz FT, TMS, CD
Cl 3 ) δ: 1.74-2.61 (8H, m),
3.42 (3H, s), 3.81 (2H, t, J =
5.0 Hz), 4.46-4.73 (7H, m), 4.
80 (2H, brs), 7.36-7.50 (4H,
m), 7.52-7.63 (2H, m), 7.73 (1
H, s), 7.98-8.10 (4H, m).

【０１２７】実施例２１． ９−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロヘキシル］グアニンの製造 ２−アミノ−９−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビ
ス（ベンゾイルオキシメチル）シクロヘキシル］−６−
（２−メトキシエトキシ）プリン（１７．４ｍｇ，０．
０３ｍｍｏｌ）に無水メタノール（１ｍｌ）を加える。
氷冷下、ナトリウムメトキシド（１．６２ｍｇ，０．０
３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で 一晩撹拌する。反応液
は、希塩酸で中和し減圧下溶媒を溜去した後、水を加え
エーテル可溶部を除き溶媒を溜去する。残渣に、２Ｎ−
塩酸水溶液（１ｍｌ）を加え、１時間１００℃に加熱す
る。反応液は１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で中和した
後、ダイヤイオンＨＰ−２０でカラムクロマトグラフィ
ー（メタノールの濃度勾配）で精製し、９−［（１Ｓ，
３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロヘキシル］グアニン（５．７ｍｇ，３１．３％）を得
る。Example 21. Preparation of 9-[(1S, 3S, 4S) -3,4-bis (hydroxymethyl) cyclohexyl] guanine 2-amino-9-[(1S, 3S, 4S) -3,4-bis (benzoyloxymethyl) Cyclohexyl] -6-
(2-Methoxyethoxy) purine (17.4 mg, 0.
Anhydrous methanol (1 ml) is added to (03 mmol).
Under ice cooling, sodium methoxide (1.62 mg, 0.0
3 mmol) and stir overnight at room temperature. The reaction solution is neutralized with dilute hydrochloric acid, the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to remove the ether-soluble portion, and the solvent is distilled off. 2N- on the residue
Aqueous hydrochloric acid solution (1 ml) is added and the mixture is heated at 100 ° C. for 1 hour. The reaction solution was neutralized with a 1N-sodium hydroxide solution and then purified by column chromatography (methanol concentration gradient) with Diaion HP-20 to obtain 9-[(1S,
3S, 4S) -3,4-Bis (hydroxymethyl) cyclohexyl] guanine (5.7 mg, 31.3%) is obtained.

【０１２８】ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ6 ）δ：１．４８−１．９８（７Ｈ，ｍ），
２．０８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．６５（４Ｈ，
ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ，）４．４３−４．７２（２
Ｈ，ｍ），６．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１
Ｈ，ｓ），１０．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．NMR (200 MHz FT, TMS, DM
SO-d 6 ) δ: 1.48-1.98 (7H, m),
2.08 (1H, m), 3.38-3.65 (4H,
m), 4.32 (1H, m,) 4.43-4.72 (2
H, m), 6.45 (2H, brs), 7.84 (1
H, s), 10.57 (1H, brs).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/16 8829−4Ｃ 473/18 8829−4Ｃ 473/30 8829−4Ｃ 473/32 8829−4Ｃ 473/34 ３２１ 8829−4Ｃ 473/40 8829−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＹ 7252−4Ｃ 31/52 ＡＤＵ 7252−4Ｃ 7038−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 239/55 (72)発明者 長幡 武光 群馬県高崎市岩鼻町239 (72)発明者 星野 洪郎 群馬県前橋市平和町１−14−５ (72)発明者 関 淳一 群馬県高崎市岩鼻町239─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification code Internal reference number FI Technical display location C07D 473/16 8829-4C 473/18 8829-4C 473/30 8829-4C 473/32 8829-4C 473/34 321 8829-4C 473/40 8829-4C // A61K 31/505 ADY 7252-4C 31/52 ADU 7252-4C 7038-4C C07D 239/55 (72) Inventor Takemitsu Nagahata Iwahana, Gunma Prefecture Takasaki Town 239 (72) Inventor Koro Hoshino 1-14-5 Heiwacho, Maebashi City, Gunma Prefecture (72) Inventor Junichi Seki 239 Iwahanacho, Takasaki City, Gunma Prefecture

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ａ1 及びＡ2 はそれ
ぞれ独立に、ＯＲ1 、ＯＣＯＲ1 を示す。Ｒ1 は水素原
子、置換または無置換アルキル基、または置換または無
置換アリル基を示す。ｌは０または１であり、ｍ、ｎは
０−２の整数である。但し、ｌ、ｍが０のときｎは０ま
たは２である］で表される新規核酸誘導体又はその生理
学的に許容される塩。1. A compound represented by the general formula (1): [In the formula, B is a nucleobase derivative, and A 1 and A 2 each independently represent OR 1 or OCOR 1 . R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted allyl group. l is 0 or 1, and m and n are integers of 0-2. Provided that when 1 and m are 0, n is 0 or 2.] or a physiologically acceptable salt thereof. 【請求項２】 一般式（２）または一般式（３） 【化２】 ［式中、Ｘは脱離基を示し、Ａ3 及びＡ4 はそれぞれ独
立に、ＯＲ3 、またはＯＣＯＲ1 を示す。Ｒ1 は水素原
子、置換または無置換アルキル基、または置換または無
置換アリル基を示し、Ｒ3 は水素原子、保護基、置換ま
たは無置換アルキル基、または置換または無置換アリル
基を示す。ｍ、ｎは０−２の整数である。但し、ｍが０
のときｎは０または２である］で表わされる化合物と核
酸塩基誘導体とを溶媒中反応させ、一般式（５） 【化３】 ［式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ａ3 、Ａ4 、ｌ、
ｍ、ｎは前記と同じ］の化合物を得、次いで一般式
（５）の化合物に保護基が存在する場合、又、一般式
（５）におけるｌが１である場合、所望によりその保護
基及び／またはｌの水酸基を除去することを特徴とする
一般式（１） 【化４】 ［式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ａ1 及びＡ2 はそれ
ぞれ独立に、ＯＲ1 、ＯＣＯＲ1 を示す。Ｒ1 は水素原
子、置換または無置換アルキル基、または置換または無
置換アリル基を示す。ｌは０または１であり、ｍ、ｎは
０−２の整数である。但し、ｌ、ｍが０のときｎは０ま
たは、２である］で表わされる新規核酸誘導体の製造法2. A general formula (2) or a general formula (3): [In the formula, X represents a leaving group, and A 3 and A 4 each independently represent OR 3 or OCOR 1 . R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted allyl group, and R 3 represents a hydrogen atom, a protective group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted allyl group. m and n are integers of 0-2. However, m is 0
And n is 0 or 2] and the nucleobase derivative are reacted in a solvent to give a compound represented by the general formula (5): [Wherein B is a nucleobase derivative, and A 3 , A 4 , l,
m and n are the same as the above], and when a protecting group is present in the compound of the general formula (5), or when 1 in the general formula (5) is 1, the protecting group and A general formula (1) characterized by removing a hydroxyl group of / or l [In the formula, B is a nucleobase derivative, and A 1 and A 2 each independently represent OR 1 or OCOR 1 . R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted allyl group. l is 0 or 1, and m and n are integers of 0-2. Provided that when 1 and m are 0, n is 0 or 2.]
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022003027A (en) * 2020-06-23 2022-01-11 シーアン・カンユアンシェン・バイオメディカル・テクノロジー・カンパニー・リミテッドXi’An Kangyuansheng Biomedical Technology Co., Ltd. 6-aminouracil cassic acid ester with antibacterial activity and method of preparing the same

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