JPH0495097A - シアル酸誘導体の新規な製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、例えばガングリオシドやその類縁体を始めと
する各種医薬品、生化学試薬等の原料、中間体として有
用な、シアル酸の２−α−０−グリコシド化合物の選択
的製造方法に関する。

［発明の背景コ 細胞膜中に存在する糖蛋白質や糖脂質のような生物シス
テムに於て重要な役割を担っている天然由来のシアル酸
誘導体は、周知の如くシチジン１リン酸−Ｎ−アセチル
ノイラミン酸を除いて、全てシアル酸がα−０−グリコ
シド結合により糖鎖等に結合しているものである。従っ
て、シアル酸のα−０−グリコシド化合物を容易に且つ
選択的に製造することは、シアロ複合糖質を合成する上
で極めて重要なことである。

近時、Ｎ−アセチルノイラミン酸のα−グリコシド化合
物合成に向けての新しい試みがいくつか成されているが
、いずれも、収率の点、位置及び立体選択性の点、並び
に大量生産という点で未だ改良の余地がψなからず残さ
れている。

本発明者らは、先に、グリコジル供与体としてシアル酸
のメチルα−２−チオグリコシドを用い、これをアセト
ニトリル等の極性溶媒中、ジメチル（メチルチオ）スル
ホニウムトリフレート等の如きルイス酸の存在下、適当
な保護基を有する受容体と低温で反応させることによる
位置及び立体選択性に優れたシアル酸のグリコシド化方
法を開発し、これにより種々のガングリオシド類及びそ
の類縁体を合成している（特開平２−４９７９４号公報
、特開平２−４９７９５号公報、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、
Ｒｅｓ、、２００，２６９−２８５（１９９０）、Ｊ、
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、Ｃｈｅｍ、、９．１８１−１９９
（１９９０）等）。しかしながら、この方法に於て用い
られる重要なグリコジル供与体であるシアル酸のメチル
α−２−チオグリコシドはＮ−アシルノイラミン酸から
６エ程を経て合成しなければならず、操作が煩雑なため
、小スケールでの製造には良いが、大量生産には必ずし
も適さない。

それ故、例えばガングリオシドやその類縁体を始めとす
る各種医薬品、生化学試薬等の原料、中間体として極め
て有用な、シアル酸の２−α−０−グリコシド化合物を
容易に、選択的に、収率良く、且つ大量に製造し得る製
造方法の出現が待ち望まれている現状にある。

［発明の目的コ 本発明は上記した如き状況に鑑みなされたもので、例え
ば糖蛋白質や糖脂質等の天然のシアル酸誘導体の有する
生理活性とその化学構造との関係を調べる上で、また、
例えば、ガングリオシドやその類縁体等を始めとする各
種医薬品、生化学試薬等の原料、中間体として極めて有
用なシアル酸の２−α−０−グリコシド化合物を容易に
、選択的に、収率良く、且つ大量に製造する方法を提供
することを目的とする。

［発明の構成］ 本発明は、一般式［■コ （式中、Ｒ及びＲ′は夫々独立してアシル基を表わし、
Ｒ１は低級アルキル基を表わす。）で示されるシアル酸
誘導体のアノマー混合物を、パーフルオロアルカンスル
ホン酸トリアルキルシリルエステルの存在下、（アルキ
ルチオ）トリアルキルシランと反応させて、一般式［Ｉ
Ｉ］ （式中、Ｒ２は低級アルキル基本表わし、Ｒ及びＲ′は
前記と同じ。）で示されるアルキルチオシアル酸誘導体
のアノマー混合物とした後、これを、水酸基を有さない
極性溶媒中、メチルトリフレート、トリメチルシリルト
リフレート、ジメチル（メチルチオ）スルホニウムトリ
フレート（以下、ＤＭＴＳＴと略記する。）等の如きル
イス酸の存在下、低温でアルコール性の水酸基を有する
化合物と反応させることを特徴とする、シアル酸の２−
α−０−グリコシド化合物の製造方法の発明である。

また、本発明は一般式［■コ （式中、Ｒ，Ｒ’及びｌ（ｌは前記と同じ。）で示され
るシアル酸誘導体のアノマー混合物を、パーフルオロア
ルカンスルホン酸トリアルキルシリルエステルの存在下
、（アルキルチオ）トリアルキルシランと反応させるこ
とを特徴とする、一般式（式中、Ｒ，Ｒ’及びＲ２は前
記と同じ）で示されるアルキルチオシアル酸誘導体のア
ノマー混合物の製造法の発明である。

更に、本発明は一般式［■コ （式中、Ｒ，Ｒ’及びＲ２は前記と同じ）で示されるア
ルキルチオシアル酸誘導体のアノマー混合物を、水酸基
を有さない極性溶媒中、メチルトリフレート、トリメチ
ルシリルトリフレー）　、　ＤＭＴＳＴ等の如きルイス
酸の存在下、低温でアルコール性の水酸基を有する化合
物と反応させることを特徴とする、シアル酸の２−α−
０−グリコシド化合物の製造方法の発明である。

一般式［Ｉ］及び［ＩＩ］に於けるＲ並びに一般式［１
］に於けるＲ′としては、例えばアセチル基、プロピオ
ニル基、ブタノイル基等のアシル基が挙げられ、一般式
［Ｉ］及び［ＩＩ］に於けるＲ′及び一般式［１１］に
於けるＲ２としては、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基等の低級アルキル基が挙げられる。

本発明に係るシアル酸の２−α−０−グリコシド化合物
の製造法は、大略以下の如くして実施される。

即ち、先ず、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、Ｒｅｓ、、１１０，
１ｌ−１８（１９８２）等に記載の方法に準じてシアル
酸を例えばメタノール等の低級アルコール中、例えばア
ンバーライ）ＩＲ−１２０（オルガノ社商品名、Ｈ＋型
）等の陽イオン交換樹脂で処理してエステル体とした後
、これをアシル化すれば、一般式［Ｉ］で示されるシア
ル酸誘導体のアノマー混合物（以下、化合物［Ｉ］と略
記する。）がほぼ定量的に得られる。

尚、この化合物のアノマー比（α：β）はＮＭＲスペク
トルに於けるエステル基の強度比から３：８であること
が確認された。

次に、このようにして得られた化合物［Ｉ］を例えば、
１，２−ジクロルエタン、四塩化炭素、アセトニトリル
等の溶媒（充分乾燥したものが好ましい）中、パーフル
オロアルカンスルホン酸トリアルキルシリルエステル、
例えばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
エステル（以下、ＴＭＳ−トリフレートと略記すること
もある。）の存在下、（アルキルチオ）トリアルキルシ
ラン例えば（メチルチオ）トリメチルシランと加熱反応
させれば一般式［ＩＩ］で示されるアルキルチオシアル
酸誘導体のアノマー混合物（α：β＝１：１、以下、化
合物［ＩＩ］と略記する。）が高収率で得られる。

本発明に於て用いられるパーフルオロアルカンスルホン
酸トリアルキルシリルエステルとしては、ＴＭＳ−）リ
フレートの他に、例えばトリフルオロメタンスルホン酸
トリエチルシリルエステル、トリフルオロメタンスルホ
ン酸トリイソプロピルシリルエステル、ペンタフルオロ
エタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、ヘプタフ
ルオロプロパンスルホン酸トリメチルシリルエステル、
ペンタフルオロエタンスルホン酸トリエチルシリルエス
テル、トリフルオロメタンスルホン酸ジメチルし一ブチ
ルシリルエステル、ペンタフルオロエタンスルホン酸ジ
メチル　し−ブチルシリルエステル、ヘプタフルオロプ
ロパンスルホン酸ジメチル　し−ブチルシリルエステル
等が挙げられる。また、（アルキルチオ）トリアルキル
シランとしては、（メチルチオ）トリメチルシランの他
に、例えば（メチルチオ）トリエチルシラン、（エチル
チオ）トリメチルシラン、（エチルチオ）トリエチルシ
ラン、（メチルチオ）トリブチルシラン等が挙げられる
。本反応の反応温度は、使用する溶媒により若干異なる
が、通常４０〜１００℃好ましくは５０〜６０℃であり
、また、反応時間は使用する溶媒及び反応温度により若
干異なるが、通常１〜１０時間程度である。

本発明に係るこのアシルオキシ基からアルキルチオ基へ
の交換反応は、驚くべきことに大スケールの製造に於て
も副反応が全く認められない。

方、本反応に於て、ＴＭＳ−）リフレート等の代わりに
ＢＦ３−エーテル複合物を用いた場合には目的物が殆ど
得られない。

かくして得られたアルキルチオシアル酸誘導体のアノマ
ー混合物（化合物［ｎｌ）をグリコシド化の糖供与体と
して用い、これを例えばアセトニトリル、プロピオニト
リル、ブチロニトリル、ニトロメタン等の水酸基を有さ
ない極性溶媒（充分乾燥したものが望ましい。）中で、
メチルトリフレート（トリフルオロメタンスルホン酸メ
チル）やトリメチルシリルトリフレート（トリフルオロ
メタンスルホン酸トリメチルシリル）やＤＭＴＳＴ等の
如きルイス酸の存在下、低温、例えば室温以下、好まし
くは一５℃以下、より好ましくは一１０℃以下でアルコ
ール性の水酸基を有する化合物と０．５時間乃至数十時
間（受容体の種類により、また、その他の反応条件によ
り反応時間は自ら異なる。）反応させれば目的とするα
−〇−グリコシドが選択的に得られる。糖供与体である
化合物［■］の使用量は受容体であるアルコール性水酸
基を有する化合物に対し２倍当量程度、また、ＤＭＴＳ
Ｔ等のルイス酸は糖供与体である化合物［Ｉｌｌに対し
、３倍当量程度用いるのが通常であるが、特にこれに限
定されるものではない。尚、ＤＭＴＳＴは公知文献Ｊ　
、　Ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、
　ＩＩ　、１５６９（１９８２）に記載の方法に従い、
二硫化ジメチルとトリフルオロメタンスルホン酸メチル
とから用時ｍ製し、使用に供する。反応後は、例えば不
溶物を濾去して濾液を濃縮する等の常法に従って後処理
を行なえばよく、必要に応じてカラムクロマトグラフィ
等により精製する等は任意である。この方法によればβ
−グリコシド化合物は全く副生しない。本発明で用いら
れるアルコール性の水酸基を有する化合物としては、例
えば下記一般式［ｍｌ、　［ＩＶ］、　［Ｖ］、又は［
ＶＩ］で示される化合物等が挙げられるが、これらに限
定されるものではなく、−級又は二級の水酸基を有する
化合物であれば何れにてもよい。

［式中、Ｒ３は−ＯＨ，−ＮＯ３，−ＯＲ’又は−ＮＨ
Ｒｏ（但し、Ｒｏはアシル基を表わす。）を表わし、Ｒ
４は水酸基の保護基を表わし、Ｒ５とＲ６は何れか一方
が水酸基を表わし、他方は水素原子を表わす。また、Ｔ
ＡＳはトリアルキルシリル基を表わす。コで示される化
合物。

（式中、Ｒ７はアシル基を表わし、Ｒ３，Ｒ５，Ｒ６及
びＴＡＳは前記と同じ。）で示される化合物。

（式中−Ｒ８はアシル基を表わし、Ｒ１１とＢｓｏは何
れか一方が水酸基を表わし、他方は水素原子を表わす。

ＴＡＳは前記と同じ。）で示される化合物。

Ｒ目ＯＨ［ＶＩ］ （式中、Ｉｌｌはアルキル基を表わす。）で示される脂
肪族アルコール。

一般式［ｍｌ及び［ＩＶ］に於けるＲ３としては、例え
ば−ＯＲ，−ＮＯ３−−ＯＲ’又は−ＮＨＲｏが挙げら
れ、Ｒｏとしては、例えばアセチル基、プロピオニル基
、ブタノイル基、ベンゾイル基等のアシル基が挙げられ
る。一般式［ｍｌに於けるＲ４としては、例えばアセチ
ル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、
ベンジル基等、この分野で一般によく用いられる水酸基
の保護基が挙げられる。また、膜袋［ＩＩ［］に於ける
Ｒ５．　Ｒ６は何れか一方が水酸基を表わし、他方は水
素原子を表わす。一般式［ＩＶ］に於けるＲ７としては
、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、
ベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。一般式［Ｉ［
［］、　［ＩＶ］及び［Ｖ］に於けるＴＡＳは、例えば
トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプ
ロピルシリル基、ジメチルｔ−ブチルシリル基等のトリ
アルキルシリル基を表わす。一般式［Ｖ］に於けるＲ８
としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブタノ
イル基。

ベンゾイル基等のアシル基が挙げられ、一般式［Ｖ］に
於けるＲ９．　ＨＩＯは何れか一方が水酸基を表わし、
他方は水素原子を表わす。一般式［ＶＩ］に於けるＲ１
１としては、例えばメチル基、エチル基。

プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基。

ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基。

ドデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基。

オクタデシル基等のアルキル基が挙げられ、直鎖状、分
枝状何れにてもよいが、一般式［Ｗ］で示されるアルコ
ールが第三級アルコールとなるような分枝状のアルキル
基はこれを除く。尚、上記一般式［Ｉ［［］、　［ＩＶ
］又は［Ｖ］で示されるアルコール性の水酸基を有する
化合物は、例えば特開平２−４９７９４号公報及びＪ、
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、Ｃｈｅｍ、８，２６５−２８３（
１９８９）等にその合成法が開示されているので、その
方法に準じて適宜合成したものを用いればよい。

本発明の方法によればシアル酸の２〜α−〇−グリコシ
ドが極めて高収率で得られ、且つ２−β−Ｏ−グリコシ
ドの生成は殆ど認められない。また、本発明の方法によ
れば、受容体の水酸基は一級、二級の何れにてもよい。

特開平２−４９７９４号公報及びＪ、Ｃａｒｂｏｈｙｄ
ｒ、Ｃｈｅｍ、８゜２６５−２８３（１９８９）等の記
載によりα−アルキルチオシアル酸誘導体からα−０−
グリコシドが高収率で得られることは既に知られていた
が、本発明の如くアルキルチオシアル酸誘導体のアノマ
ー混合物（α：β＝１：１）を用いた場合でも、同様に
α−０−グリコシドのみが選択的に且つ高収率で得られ
ると言うことは極めて意外なことであった。

以下に実施例及び参考例を挙げるが本発明はこれら実施
例、参考例により何ら限定されるものではない。

［実施例］ 参考例　１　、１−［２−（）リメチルシリル）エチル
］−２，３，４，６−テトラ−０−アセチルーβ−Ｄ−
ガラクトピラノシドの合成 １．２，３，４．６−ペンタ−０−アセチル−Ｏ−ガラ
クトピラノシド１０．０８ｇを充分に脱水したジクロル
メタン１００ｍ１に溶解し、０℃にて臭化水素の３０１
８９溶液５０ｇを加えた後、室温で１．５時間攪拌下に
反応させた。反応終了後、減圧濃縮してシラツブ状物を
得、これをジクロルメタン５０ｍ１に溶解し、モレキュ
ラーシーブス４Ａ　１０ｇを加えて５時間攪拌下に反応
させた（反応液−１）。一方、Ａｇ２ＣＯ３１４ｇ、Ａ
ｇＣ１０，５，４ｇ、トリメチルシリルエタノール７．
３２ｍ１及びモレキュラーシーブス４Ａ　１０ｇを充分
に脱水したジクロルメタン５０ｍ１に懸濁し、５時間攪
拌下に反応させた（反応液−２）。次いで反応液−１と
反応液−２を混合して、攪拌下に一夜反応させた。反応
終了後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して
、得られたシラツブ状物をカラムクロマトグラフィ［充
填剤：ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業（株）社商
品名）、溶出液二〇〇２Ｃ１２コにより精製して、１−
［２−（）リメチルシリル）エチルコー２．３，４．６
−チトラー０−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
のシラツブ８．４にを得た。収率７２．５％、　［α］
Ｄ＝　　９．４９６（Ｃ＝１．Ｏ］、、　ＣＨＣｌ３）
。

参考例　２　、１−［２−（）リメチルシリル）エチル
コーβ−Ｆガラクトピラノシドの合成 参考例１で得られた１−［２−（）リメチルシリル）エ
チル］−２．３，４．６−チトラー０−アセチル−β−
Ｄ−ガラクトピラノシド８゜０６ｇを充分に脱水したメ
タノール３０ｍ１に溶解し、触媒量のナトリウムメチラ
ートを加え１時間攪拌した。反応終了後、アンバーライ
トＩＲ−１２０（オルガノ社商品名、Ｈ＋型）にて反応
液を中和し、濾別して得た濾液を減圧濃縮して、　１−
［２−（）リメチルシリル）エチルコーβ−Ｄ−ガラク
トピラノシドの結晶を定量的に得た。

［αコ。＝−２２，０６＠　　（Ｃ＝１．０１２．ＣＨ
３０Ｈ）　　。

参考例　３．２−（）リメチルシリル）エチル３−０ベ
ンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（一般式［ＩＩ
Ｉ］に於て、Ｒ’＝−Ｏｆ（、Ｒ’＝ベンゾイル基、Ｒ
５＝−ＯＨ，Ｒ６＝Ｈ，ＴＡＳ＝　）リメチルシリル基
の化合物。

以下、化合物［ｍａｌと略記する。）の合成１−［２−
（）リメチルシリル）エチル］−β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシド１．５ｇをピリジン１５ｍ１に溶解し、−５０℃
に冷却した。これに、塩化ベンゾイル９０５ＩＩＩＫを
ジクロルメタン１５ｍ１に溶解して一５０℃に冷却した
溶液を１２分を要して滴下した。３時間攪拌反応後、メ
タノールを加え濃縮した。残渣にジクロルメタンを加え
て抽出し、ジクロルメタン層を水洗、無水Ｎａ２ＳＯ４
乾燥後、濃縮して得られたシラツブをカラムクロマトグ
ラフィ［充填剤：ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業
（株）社商品名）、溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ
＝４０／１］により精製して、目的の化合物［ＩＩＩａ
ｌ　１．３８ｇを得た。収率　６７％。

［α］ｏ”　＋３０．５０°　（Ｃ＝１．２０．　ＣＨ
Ｃｌ３）。

ＩＲ及びＮＭＲのデータは標品のそれと一致した。

参考例　４．２−（）リメチルシリル）エチル３−〇−
ベンゾイルーβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（一般式［■
コに於て、Ｒ３＝−ＯＨ，Ｒ’＝ベンジル基、　Ｒ５＝
−ＯＨ。

Ｒ’＝Ｈ，ＴＡＳ＝　）リメチルシリル基の化合物。以
下、化合物［ｍｂ］と略記する。）の合成 １−［２−（）リメチルシリル）エチル］−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシド４．５６ｇをベンゼン１００ｍ１に懸
濁させ、（ｎ−Ｃ４Ｈｓ）２ｓｎ０６．１０ｇを加えて
８０℃で５時間攪拌した後、これに（ｎ−Ｃ４Ｈｓ）ａ
ＮＢｒ　２．６４ｇと臭化ベンジル２８．８＝Ｈを加え
て更に３時間攪拌反応させた。反応終了後減圧濃縮し、
残液にｎ−ヘキサンを加えて傾斜法テ過剰の臭化ベンジ
ルを除去し、得られたシラツブをカラムクロマトグラフ
ィ［充填剤：ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業（株
）社商品名）。

溶出液：　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ＝１２５／１コに
供して化合物［ｍｂコ４．６３ｇを得た。収＄　　７６
．６％。

［α］Ｄ＝＋５．６°　（ｃ＝ｏ、ｓｏ、　ＣＨ２Ｃｌ
２）ＩＲ及びＮＭＲのデータは標品のそれと一致した。

参考例　５．２−（）リメチルシリル）エチル６−０−
ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（一般式％式
％ ンゾイル基、　ＴＡＳ＝　）リメチルシリル基の化合物
。

以下、化合物［ＩＶａｌと略記する。）の合成（１）２
−（）リメチルシリル）エチル６−０−ベンゾイル−３
−〇−ベンジルーβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（以下、
化合物［ＩＶｂ］と略記する。）の合成化合物［Ｉ［Ｉ
ｂ］　４．２ｇをピリジン１２ｍ１−ジクロルメタン４
８＋＋＋１の混合溶媒に溶解し、−５０℃に冷却した後
、塩化ベンゾイル２．１８ｇをジクロルメタン２５ｍ１
に溶解した溶液を滴下し、１時間攪拌反応させた。反応
終了後、メタノールを加えて更に３０分間攪拌し、然る
後、これを減圧濃縮した。残渣にジクロルメタンを加え
て抽出し、ジクロルメタン層を水洗、無水Ｎａ２ＳＯ４
乾燥後、減圧濃縮した。得られたシラツブをカラムクロ
マトグラフィ［充填剤：ワコーゲルＣ−２００（和光純
薬工業（株）社商品名）、溶出液：　ＣＨ２Ｃｌ。／Ｃ
Ｈ３０Ｈ＝１５０／１コに供し、化合物［ＩＶｂ１３．
７９ｇを得た。収率　７０．５％。

［αｌｏ”　　１．５５＠（Ｃ＝０．９００．　ＣＨＣ
ｌ５）。

ＩＲ及びＮＭＲのデータは標品のそれと一致した。

（２）化合物［ＩＶ　ａ　］の合成 化合物［ＩＶｂ］　３．５０ｇをメタノール１５０ｍ１
に溶解し、１０％パラジウム−炭素６ｇとギ酸２．５＝
Ｈを加えて６０℃で１時間攪拌反応させた。反応後、反
応液を濾過して不溶物を除き、濾液を減圧濃縮して得ら
れたシラツブをカラムクロマトグラフィ［充填剤：ワコ
ーゲルＣ−２００（和光純薬工業（株）社商品名）、溶
出液：　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ＝４０／１１に供し
、化合物［ＩＶａｌ　１．９０ｇを得た。収率　６７％
。

［α］Ｄ＝−３．６９＠（Ｃ＝０．９２．　ＣＨＣｌ３
）。

ＩＲ及びＮＭＲのデータは標品のそれと一致した。

参考例　６．２−（）リメチルシリル）エチル０−（６
−０−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（
１→４）−２，６−ジー０−ベンゾイル−β−Ｄ−グル
コピラノシド（一般式［Ｖ］に於て、ｕ８＝ベンゾイル
基、Ｒ９＝−ＯＨ，Ｒ１０＝Ｈ，ＴＡＳ＝　）リメチル
シリル基の化合物。

以下、化合物［Ｖａ］と略記する。）の合成（１）２−
（）リメチルシリル）エチル０−（３−０−ベンジル−
β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−β−Ｄ−
グルコピラノシド（以下、化合物［Ｖｂｌと略記する。

）の合成 ２−（トリメチルシリル）エチルβ−ローラクトシトロ
、５９ｇをメタノール１００ｍ１に溶解し、これに（ｎ
−ＣａＨｓ）２ＳｎＯ４，９２ｇを加えて加熱還流下、
３時間攪拌反応させた。反応後、反応液を減圧濃縮し、
充分乾燥させた後、ベンゼン２００ｍ１を加えてこれを
溶解し、（ｎ−Ｃ４Ｈｓ）ａＮＢｒ　４−８０ｇおよび
臭化ベンジル１４．２＝Ｈを加えて加熱還流下３時間攪
拌反応させた。

反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサン
を加えて傾斜法で過剰の臭化ベンジルを除去し、得られ
たシラツブをカラムクロマトグラフィ［充填剤：ワコー
ゲルＣ−２００（和光純薬工業（株）社商品名）、溶出
液：酢酸エチルＩｎ−ヘキサン＝４／１］に供して化合
物［ｖｂ］　５．９６ｇを得た。収率７５．２％。　ｎ
＋、ｐ、　　１６４〜１６７℃。

［α］Ｄ＝　　０．１４＠（Ｃ＝　１．４８．　ＣＨ２
Ｃｌ２）。

ＩＲ及びＮＭＲのデータは標品のそれと一致した。

（２）２−（）リメチルシリル）エチルＯ−（６−０−
ベンゾイル−３−〇−ベンジルーβ−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル）−（１→４）−２，６−ジー０−ベンゾイル−
β−Ｄ−グルコピラノシド（以下、化合物［Ｖａｌと略
記する。）の合成 化合物［Ｖｂ１３．９６ｇをピリジン２４ｍ１とジクロ
ルメタン６０ｍ１の混合溶媒に溶解し、−５０℃に冷却
した後、これに、塩化ベンゾイル３．６ｍｌをジクロル
メタン４５ｍ１に溶解した溶液を滴下し、３０分間攪拌
反応させた。反応終了後、メタノールを加えて過剰の塩
化ベンゾイルを分解し、然る後、反応液を減圧濃縮した
。残漬にジクロルメタンを加えて抽呂し、ジクロルメタ
ン層を塩酸及び水で洗浄後、無水Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し
、減圧濃縮した。得られたシラツブをカラムクロマトグ
ラフィ［充填剤：ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業
（株）社商品名）。

溶出液：　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＬＯ）ｌ　＝　２００／ｌ
　］に供し、化合物［Ｖａｌ　４．２０ｇを得た。収率
　６７％。

［αコ。＝　＋　１４．０１″　（Ｃ＝０．８５６．Ｃ
ＨＣｌ３）。

ＩＲ及びＮＭＲのデータは標品のそれと一致した。

（３）化合物［Ｖａｌの合成 化合物［Ｖａｌ　３．３６ｇをメタノール１００ｍ１に
溶解し、１０％パラジウム−炭素２．４ｇとギ１１２．
４ｍｌを加えて６０℃で２時間攪拌反応させた。反応終
了後、反応液を濾過して不溶物を除き、濾液を減圧濃縮
して得られたシラツブをカラムクロマトグラフィ［充填
剤：ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業（株）社商品
名）、溶出液：　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨｓＯＨ＝　５０／
１コに供し、化合物［Ｖａｌ　２．１１ｇを得た。収率
　７０％。

［αコ。＝　＋１１．０３＠　（ｃ＝ｏ、ｓａ、　　Ｃ
Ｉ（Ｃ１ｓ）。

ＩＲ及びＮＭＲのデータは標品のそれと一致した。

実施例　１．メチル（メチル５−アセトアミド−４，７
，８，９−テトラ−０−アセチル−３，５−ジデオキシ
−２−チオーＤ−グリセロー〇−ガラクト−２−ノヌロ
ビラノシド）オネート（一般式［１１］に於て、Ｒ＝ニ
アセチル　Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝メチル基の化合物。

以下、化合物［ＩＴａ］と略記する。）の合成 公知文献［Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、Ｒｅｓ、、１１０，１
ｌ−１８（１９８２）］に記載の方法に準じてドアセチ
ル−テトラ−〇−アセチルノイラミン酸の２位のカルボ
ン酸のメチルエステル化と、２位の水酸基のアセチル化
を行ない、メチル５−アセトアミド−２，４，７，８，
９−ペンタ−０−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−
グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソネート（
以下、化合物［１ａコと略記する。）をほぼ定量的に得
た。次いで、この化合物ｒ　Ｉ　ａ］　４０ｇ（６１ｍ
ｍｏｌ）を乾ｍｌ、２−ジクロルエタン８００ｍ１に溶
解し、攪拌下、この溶液に（メチルチオ）トリメチルシ
ラン２７ｇ　（２２５ｍｍｏｌ　）、ＴＭＳ−トリフレ
ート１３．５ｇ（６１ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシー
ブス４Ａ　１０ｇを加え、５０℃で６時間攪拌反応させ
た。薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後
、攪拌、冷却し、これにＩＭ炭酸ソーダ水溶液５００ｍ
１を加えて油層を分取した。油層を水洗し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥した後、濃縮してシラツブを得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［充填剤：ワコー
ゲルＣ−２００（和光純薬工業（株）商品名）、溶離液
：　ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２ＣＩＪＣＨａＯＨ＝　２００
／１→ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０）１　＝　５０／１１に
供し、ＣＨ２Ｃｌ。／ＣＩ（３０Ｈ＝　５０／１の溶離
液を濃縮して化合物［ＩＩａ］　３７．７ｇを無定逸品
として得た。収率　９６％。この化合物のアノマー比（
α：β）はＮＭＲスペクトルに於けるメチルエステル基
の強度比から１：１であることが確認された。

実施例　２．２−（）リメチルシリル）エチル０−（メ
チル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−０−
アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ
−ガラクトー２−ノヌロピラノシルオネート）−（２→
３）−６−０−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ド（以下、化合物［■ａ］と略記する。）の合成 乾燥アセトニトリル２０ｍ１中に実施例１で得られた化
合物［ＩＩａ］　２．７ｇ（５，２ｍｍｏｌ）及び参考
例５で得られた化合物［ＩＶａ］　１．０ｇ（２，６ｍ
ｍｏｌ）を溶解し、これにモレキュラーシーブス３Ａ（
以下、ＭＳ−３Ａと略記する。）　３ｇを加えて室温で
５時間攪拌した後、混金物を一４０℃に冷却した。これ
に冷却、攪拌下、ＤＭＴＳＴ　（化合物［ｎａ］に対し
て３倍当量使用）とＭＳ３＾の混合物（ＤＭＴＳＴを６
１．７重量％含む。）　　６．５３ｇを加え、−１５℃
で１７時間攪拌反応させた。反応後、反応液にメタノー
ル１ｍｌを加え、次いでトリエチルアミンを加えて反応
液を中和した。沈澱を濾取し、ジクロルメタンで洗浄し
た後、濾液と洗浄液を合わせ濃縮した。残液をジクロル
メタンに溶解し、これを１Ｍ炭酸ソーダ水溶液及び水で
順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮して
シラツブを得た。このシラツブをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［充填剤：ワコーゲルＣ−２００（和光
純薬工業（株）商品名）、溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝１／１コに付し、化合物［■ａ］　１．１６ｇ
を無定逸品として得た。

［■ａ］ （Ｂｚ：ベンゾイル基、ＴＭＳ：　）リメチルシリル基
）収率　５２％。　［ａ　］ｏ＝　　６．０”　（Ｃ＝
　２．０．　ＣＩ（Ｃ１３）。

ＩＲ及びＮＭＲのデータは標品のそれと一致した。

尚、本実施例に於てはシアル酸のβ−グリコシド体は全
く得られなかった。

実施例　３．２−（）リメチルシリル）エチル０−（メ
チル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−０−
アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ
−ガラクトー２ノヌロビラノシロネート）−（２→６）
−３−０−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（
以下、化合物［■ａコと略記する。）の合成 乾燥アセトニトリル１５ｍ１中に実施例１で得られた化
合物［ｎａコ２．７ｇ（５，２ｍｍｏｌ）及び参考例３
で得られた化合物［Ｉ［Ｉａ］　１．０ｇ（２，６ｍｍ
ｏｌ）を溶解し、これにＭＳ−３Ａ　３ｇを加えて室温
で６時間攪拌した後、混合物を一４０℃に冷却した。こ
れに冷却、攪拌下、ＤＭＴＳＴ　（化合物［ｎａコに対
して３倍当ｊｌ）とＭＳ−３Ａの混合物（ＤＭＴＳＴを
６１．７重量％含む。）　　６．５３ｇを加え、−１５
℃で１７時間攪拌反応させた。以下、実施例２と同様に
して後処理を行ない、カラムクロマトグラフィーにより
精製して酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１７１の溶離液か
ら化合物［■ａ］　１．５６ｇを無定逸品として得た。

実施例３に於て化合物［ＩＩＩａ］　１．Ｏｌの代りに
参考例６で得られた化合物［Ｖａｌ　１．９ｇを使用し
、それ以外は実施例３と全く同様にして反応及び後処理
を行ない、カラムクロマトグラフィーにより精製して酢
酸エチル／ｎ−ヘキ号ン＝４／１の溶離液から化合物［
Ｖａｌ　１．４７ｇを無定逸品として得た。

（Ｂｚ：ベンゾイル基、１ＭＳニトリメチルシリル基）
収率　７０％、、［α］ｏ＝　　６．４’　（Ｃ＝０．
４．　ＣＨＣＩｇ）。

ＩＲ及びＮＭＲのデータは標品のそれと一致した。

尚、本実施例に於てもシアル酸のβ−グリコシド体は全
く得られなった。

実施例　４．２−（）リメチルシリル）エチル０−（メ
チル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−０−
アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ
−ガラクトー２−ノヌロビラノシルオネート）−（２→
３）−０−（６−０〜ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシル）−（１→４）−２，６−ジーＯ−ベンゾイル
−β〜Ｄ−グルコピラノシド（以下、化合物［ＩＸ　ａ
　］と略記する。）の合成［ＩＸａコ （Ｂｚ：ベンゾイル基、１ＭＳニトリメチルシリル基）
収率　４８％。　［αコ、　＝　＋１０．８”　（Ｃ＝
１．７４．　ＣＨＣＩｇ）−ＩＲ及びＮＭＲのデータは
標品のそれと一致した。

尚、本実施例に於てもシアル酸のβ−グリコシド体は全
く得られなった。

［発明の効果］ 本発明は、ガングリオシドやその類縁体を始めとする各
種医薬品、生化学試薬等の原料、中間体として有用な、
シアル酸の２−α−０−グリコシド化金物を容易に、選
択的に、取率良く且つ大量に得る方法を初めて提供する
ものである点に顕著な効果を奏するものであり、斯業に
貢献するところ大なる発明である。

特許出願人−和光純薬工業株式会社

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ及びＲ′は夫々独立してアシル基を表わし、
   Ｒ＾１は低級アルキル基を表わす。）で示されるシアル
   酸誘導体のアノマー混合物を、パーフルオロアルカンス
   ルホン酸トリアルキルシリルエステルの存在下、（アル
   キルチオ）トリアルキルシランと反応させて、一般式［
   II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ＾２は低級アルキル基を表わし、Ｒ及びＲ′
   は前記と同じ。）で示されるアルキルチオシアル酸誘導
   体のアノマー混合物とした後、これを、水酸基を有さな
   い極性溶媒中、メチルトリフレート、トリメチルシリル
   トリフレート、ジメチル（メチルチオ）スルホニウムト
   リフレート等の如きルイス酸の存在下、低温でアルコー
   ル性の水酸基を有する化合物と反応させることを特徴と
   する、シアル酸の２−α−０−グリコシド化合物の製造
   方法。
2. （２）アルコール性の水酸基を有する化合物が一般式［
   III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ ［式中、Ｒ＾３は−ＯＨ、−ＮＨ＿２、−ＯＲ＾０又は
   −ＮＨＲ＾０（但し、Ｒ＾０はアシル基を表わす。）を
   表わし、Ｒ＾４は水酸基の保護基を表わし、Ｒ＾５とＲ
   ＾６は何れか一方が水酸基を表わし、他方は水素原子を
   表わす。また、ＴＡＳはトリアルキルシリル基を表わす
   。］で示される化合物である請求項１に記載の製造方法
   。
3. （３）アルコール性の水酸基を有する化合物が、一般式
   ［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ （式中、Ｒ＾７はアシル基を表わし、Ｒ＾３、Ｒ＾５、
   Ｒ＾６及びＴＡＳは前記と同じ。）で示される化合物で
   ある請求項１に記載の製造方法。
4. （４）アルコール性の水酸基を有する化合物が、一般式
   ［Ｖ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］ （式中、Ｒ＾８はアシル基を表わし、Ｒ＾９とＲ＾１＾
   ０は何れか一方が水酸基を表わし、他方は水素原子を表
   わす、ＴＡＳは前記と同じ。）で示される化合物である
   請求項１に記載の製造方法。
5. （５）アルコール性の水酸基を有する化合物が、一般式
   ［VI］ Ｒ＾１＾１ＯＨ［VI］ （式中、Ｒ＾１＾１はアルキル基を表わす。）で示され
   る脂肪族アルコールである請求項１に記載の製造方法。
6. （６）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ＾１は前記と同じ。）で示され
   るシアル酸誘導体のアノマー混合物を、パーフルオロア
   ルカンスルホン酸トリアルキルシリルエステルの存在下
   、（アルキルチオ）トリアルキルシランと反応させるこ
   とを特徴とする、一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記と同じ）で示され
   るアルキルチオシアル酸誘導体のアノマー混合物の製造
   法。
7. （７）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記と同じ）で示され
   るアルキルチオシアル酸誘導体のアノマー混合物を、水
   酸基を有さない極性溶媒中、メチルトリフレート、トリ
   メチルシリルトリフレート、ジメチル（メチルチオ）ス
   ルホニウムトリフレート等の如きルイス酸の存在下、低
   温でアルコール性の水酸基を有する化合物と反応させる
   ことを特徴とする、シアル酸の２−α−０−グリコシド
   化合物の製造方法。
8. （８）アルコール性の水酸基を有する化合物が、一般式
   ［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＴＡＳは
   前記と同じ。 ）で示される化合物である請求項７に記載の製造方法。
9. （９）アルコール性の水酸基を有する化合物が、一般式
   ［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＴＡＳは
   前記と同じ。 ）で示される化合物である請求項７に記載の製造方法。
10. （１０）アルコール性の水酸基を有する化合物が、一般
    式［Ｖ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］ （式中、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０及びＴＡＳは前記
    と同じ。）で示される化合物である請求項７に記載の製
    造方法。
11. （１１）アルコール性の水酸基を有する化合物が、一般
    式［VI］ Ｒ＾１＾１ＯＨ［VI］ （式中、Ｒ＾１＾１は前記と同じ。）で示される脂肪族
    アルコールである請求項７に記載の製造方法。