JPH0477582B2

JPH0477582B2 -

Info

Publication number: JPH0477582B2
Application number: JP58221932A
Authority: JP
Inventors: Shii Kuraaku Junia Rerando
Original assignee: CHIRUDORENZU HOSUPITARU MEDEIKARU SENTAA
Current assignee: CHIRUDORENZU HOSUPITARU MEDEIKARU SENTAA
Priority date: 1982-11-26
Filing date: 1983-11-25
Publication date: 1992-12-08
Also published as: EP0112658B1; JPS59139252A; EP0112658A3; EP0112658A2

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景眼科用製剤は広く各種の眼障害の治療のために
眼に投与されている。通常、それら製剤は、まぶ
たの内側に局所適用されるかまたは眼球〔角膜
（cornea）および球結膜（bulba conjunctiva）〕
とまぶた〔眼瞼結膜（palpebral conjunctiva）〕
との間に計画的に位置させた結膜嚢（cul−de−
sacs）中に点滴するかのいずれかのために設計さ
れた滅菌生成物である。眼科用製剤はまた、注射
剤の形で製造しうる。現在において、次のものが
眼に治療物質を配送する最も普通の方法である：
眼溶液、懸濁液、軟膏、ゲルおよび挿入物からな
る眼の表面へのある種の担体または配送方式の機
構による；そして、眼周辺または全身的の注射の
いずれかによる。しかしながら、もしも眼の中に
医薬的に治療されるべき何らかの疾病があるなら
ば、その治療を提供する明らかに安全でそして最
も好ましい方法は、眼外局所適用である。そのよ
うな障害は、乾性角結膜炎により生じる乾燥眼徴
候、涙異常、涙腺の萎縮、眼類天疱瘡、化学火
傷、慢性角結膜炎、角膜上皮疾病（角膜潰瘍、再
発性角膜びらんおよび辺縁潰瘍）および角膜傷
害、感染または移植に起因する角膜血管形成を包
含する。局所眼科製剤の安全性および明らかな便宜さに
もかかわらず、いくつかのものはそれらの適当性
および有効性に逆に影響する著しい欠点を有す
る。欠点の若干のものは、結膜中における短時
間、刺激、やけるようなまたはさすような感じ、
粘着性および不快感であり、それらのすべては担
体、防腐剤、挿入物または医薬それ自体に起因し
うる。それらの欠点の故に、患者はそれらを使用
するようにとの彼等の医者の指示に応じないこと
すらありうる。現在、“点眼剤（eye drops）”として普通示さ
れるものを包含するすべての眼科用製剤は、眼内
へのそれらの点滴の前に滅菌されることが必要で
ある。大部分の眼科用製剤において、滅菌は防腐
剤を合体することにより達成されそして維持され
る。しかしながら、防腐剤は角膜上皮の表面構造
に悪影響を与えることが知られており、そして角
膜が涙膜層を保持するのに必要な微絨毛を破壊す
る。従つて、涙膜のムチン層は角膜および結膜表
面の異常微絨毛上に適当に吸着しえない。角膜お
よび結膜の表面上へのムチン層の吸着なしには、
水性涙膜層によるそれら表面の湿潤は阻害され
る。滅菌要求に加えて、懸濁液および溶液を包含す
る点眼剤は、鼻−涙排出系により結膜嚢から急速
に除去される。それらの水性性質および低い比重
の結果として、点眼剤は眼の分泌液と混合しえ
て、まばたき機構によりそれらをより速い速度の
排除に付す。不幸なことに、結膜嚢中におけるそ
れらの存続は、それにより、適当性および有効性
を包含して著しく限定される。従つて、治療結果
を達成するためには、眼科用点眼剤は頻回投与を
必要とする。懸濁液の物理的性質の故に、それら
は溶液に比し結膜嚢により長く留る傾向がある。
にもかかわらず、粒子は懸濁液全体に分散し、そ
れは角膜および結膜の表面を激しく刺激する。眼科用軟膏およびゲルはまた、まぶた内に適用
したとき、望ましくない効果を生じる。適用に際
し、それらは角膜および結膜の表面に膜を作り出
して視覚をかすませ、他方通常均一な用量の配送
を失敗させる。更に、それらは眼前涙膜を妨害し
て、角膜および結膜の表面へのその付着を排除す
る。眼周辺および全身的注射は、眼科医が投与ば
かりでなく医薬を追跡することをも必要とする。
注射は、患者に多大の疼痛および不快感、不安お
よび不便を生じる傾向がある。眼挿入物は、医薬
の低いが均一で一定の配送を維持する配送系を提
供する。医薬はしばらくの間配送されるので、点
眼剤の如き頻回投与は必要でない。眼挿入物と結
び付いた主要な欠点は、眼からの挿入物の認識し
ない遺失、視覚領域への挿入物のすべりこみ、眼
の繊細な構造を医薬に対する絶えまない露出から
生じる過剰投薬、可能なタキフイラキシ−および
シリア線毛筋の構造的変化に付する挿入物の膜の
破壊を包含する。更に、挿入物を治療的および計
画的な位置におくある程度の手先の器用さを患者
に要求する。コンタクトレンズ挿着においては、角膜上皮に
対する障害が、コンタクトレンズの角膜表面との
並列からの直接の結果として含まれる。コンタク
トレンズは耐久性および透明性であることが必要
とされるので、それらの製造に現在役立てうる物
質の多くは、酸素および二酸化炭素、そしてまた
他の小さな分子に対し実際的に不透過性である。
それらの物質から製造されるコンタクトレンズで
観察される問題は、再発性角膜びらんおよび低酸
素症に関係する。即ち、コンタクトレンズが角膜
上にあるとき、不充分な酸素および二酸化炭素し
かそれを通して拡散せず、それにより刺激され、
そしてまた角膜の正常なガス交換が排除される。
全体効果は、角膜の表面血管形成および混濁化を
生じる酸素の欠乏および刺激の原因となることで
ある。従つて、高速度での酸素の拡散を許容しそ
して蒸気オートクレーブ中の加熱により、あるい
は他の苛酷な化学方法により滅菌しうる酸素透過
性コンタクトレンズへの要求がある。角膜上皮疾病、たとえば角膜潰瘍および周辺角
膜潰瘍に関係して、感染性疾病および慢性の再発
性破壊を生じうる上皮関門の破壊がある。角膜
は、それら障害に起因して、水和および透過性の
損失を増加しうる。従つて、そのような疾病の急
速なそして適当な治癒を促進して角膜瘢痕の形成
または混濁化を回避しうる適当な眼科用製剤に対
する要求がある。角膜が混濁、浸潤または病んだ
とき、角膜移植または修復が指示される。上記の
如く、治癒過程は、角膜混濁および瘢痕を生じる
ので、正常な視覚は部分的または全体的に妨害さ
れうる。一般に、角膜移植または修復は、水和を
増加し、他方角膜の酸素化を低下させる。従つ
て、管の内方成長は、角膜瘢痕組織に応答する修
復または移植の後に、角膜内に通常みられ、水和
および酸素の欠乏を増加する。不運にも、角膜上
皮障害における如く、角膜修復または移植は、正
常視覚を閉塞しうる。実験動物を酸素で飽和した液体パーフルオロカ
ーボンに浸し、そして実験動物は液体を呼吸する
ことが実際に可能であることが従来知られてい
る。たとえば、1966年に、本発明の発明者である
クラーク（Leland.C.Clark，Jr.）および彼の共
同研究者ゴラン（F.Gollan）は、そのような事
項をサイエンス（Science）152、1755〜1756
（1966）中に記載している。加えて、酸素で飽和
した液体パーフルオロカーボンを呼吸するマウス
の写真がアンゲバンテ、ヘミー（Angewandte
Chemie）、1978、621〜700頁の622頁に提供され
ている。そのような実験の間、実験動物の眼はパ
ーフルオロカーボン液体に露出されており、しか
しながら、実験動物の眼の障害をそのようなパー
フルオロカーボン液体で治療する認識あるいは意
図はなかつた。従つて、この中の出願人の知識に
対し、パーフルオロカーボンの外部投与による眼
の障害を治療する知識または開示は従来なかつ
た。上記の病理学的過程における各種の眼科用製剤
または眼のための道具の簡略な概観および知識の
現状から、より適当で、効果的で、そして有利な
眼外眼科用製剤に対する大きな要望があることは
明らかである。発明の要約パーフルオロカーボンおよびそれらの置換誘導
体は、眼外眼科用製剤または道具、即ち眼の障害
の治療のための製剤または道具として有用である
ことが見出された。液体パーフルオロカーボンお
よびそれらの置換誘導体は、眼外眼科用製剤にお
ける治療剤または担体として有用であることが見
出された。それら液体は、滑沢剤、湿潤剤または
保護剤として、そしてまた他の物質または医薬の
担体として作用する。それら液体はまた、高い比
重を有するので、結膜嚢内に長時間留まりうる。
それらの純粋な状態において、それら液体は水性
でなく、その故に等張性でなく、そしてPHは考慮
する必要がない。大部分のフルオロカーボンの生
の液体は、眼房水、硝子体および涙のそれに近い
屈折率を有する。更に、滅菌性を維持するため
に、防腐剤をそのような液体に合体することは必
要でない。角膜および結膜の表面は、そのような
液体で処理するとき、パーフルオロカーボンの高
い酸素拡散性質の故に、大量の酸素を提供され
る。本発明は眼外眼科用製剤におけるパーフルオロ
カーボン液体およびそれらの置換誘導体の使用を
指向している。パーフルオロカーボンは眼の眼外
点滴するとき有利な薬剤であり、そしてまた他の
医薬および薬剤のための可能な担体であることが
見出された。それら液体の疎水性および疎油性は
眼外薬剤として特に有用であることが見出され
た。パーフルオロカーボン液体は、実験動物そし
てまたヒトの眼に眼外点滴されて、滑沢剤または
湿潤溶液として機能する。それらは有用な眼科用
溶液であることが証明され、そしてこの液体で眼
外治療された実験動物またはヒトの眼は正常な視
覚を維持し、そして悪い効果はないことが実証さ
れた。更に、パーフルオロカーボン液体の高い比
重は、結膜嚢内への長時間のそれらの保持を許容
する。それらおよび他の注目すべき発見は以下に
示す詳述において更に理解するようになるであろ
う。好適に使用されるパーフルオロカーボン液体
は、透明または光透過性、不活性であり、そして
いつまでも粘稠なままに留まる。本発明は、その
ようなパーフルオロカーボン液体が眼外製剤にお
いて理想的であるとの発見に部分的に基いてい
る。更に、それらは酸素および二酸化炭素を極端
によく溶解し、そしてオートクレーブ処理により
滅菌できる。従つて、それら液体は、それらに眼
外眼科用製剤における独特な、予想外のそして有
利な用途を賦与する普通でない化学的および物理
的性質を包含している。本発明に含まれる他の重
要な発見は、それらパーフルオロカーボンが結膜
嚢中に点滴でき、そしてそれらの大きな密度およ
び水性媒質との不混和性の故に、そこに長時間留
まりうることである。また、まばたきの際に、パ
ーフルオロカーボン液体の微細乳液は角膜および
結膜の表面に顕著な滑沢性および湿潤性を提供す
る眼外涙膜を液体層内に発現しうることが見出さ
れた。驚くべきことに、それら“微細乳液”は著
しい長時間眼の外部表面と接触し続ける。最後
に、眼の外部表面は、酸素および二酸化炭素に対
するパーフルオロカーボンの高い拡散性質の故
に、よりよく酸素化されうる。本発明の他の特徴においては、パーフルオロカ
ーボン膜、ゲルまたは液体は、コンタクトレンズ
挿着、角膜上皮疾病、感染、角膜移植および（ま
たは）修復に、あるいは担体として理想的に使用
できる。本発明に係る液状パーフルオロカーボン
は、たとえば、液体は角膜の酸素化を高め、そし
て上皮表面を滑沢化してコンタクトレンズの使用
と結びついた悪い副作用を減少させる。加えて、
液体は角膜上皮疾病における保護剤として適用で
きて、感染および慢性の再発性破損を防止する。
角膜修復、移植または疾病において、液体は角膜
組織の酸素化を高め、そして水和を減少させ、そ
れにより表面血管形成、瘢痕組織および混濁化を
減少させる。担体として、液体は薬剤を配送し
て、眼外または眼内の障害を治療する。発明の詳細な記述本発明における使用に適当なパーフルオロカー
ボンおよびそれらの誘導体は、液体、乳液および
ゲルのいずれかの種類のものである。ここで使用
する“液体（liquid）”なる語は、固体または気
体でなくて、たとえば液体、懸濁液、乳液および
ゲルの状態における化合物を合体する包括的な指
称である。“パーフルオロカーボン
（perfluorocarbon）”なる語は、炭素の“環状
（cyclic）”または非環状（acyclic）”化合物を意
味し、他方“それらの置換誘導体（substituted
derivatives thereof）”なる語は、それらの構造
内にたとえば酸素、窒素および臭素等の如き化学
元素を有する置換パーフルオロカーボンを特徴と
する。パーフルオロカーボンなる語はまた、ポリ
マーたとえばポリフルオロエチレン、ポリフルオ
ロプロピレン、ポリフルオロエチレン−プロピレ
ン、または他のポリフルオロ炭化水素を包含す
る。“パーフルオロカーボン”は炭素原子鎖また
は環またはあれば炭素側鎖のすべてまたは殆んど
すべての水素原子のフツ素での置換を意味するこ
とがまた認められなければならない。そのような
化合物の製造においては、少量のほぼフツ素化さ
れた誘導体を完全にフツ素化された化合物と混合
することが考えられる。これはすべての水素の完
全な置換の欠除が、本発明の液体パーフルオロカ
ーボンの基本的特徴に、特に活性水素が化合物の
毒性を臨界的に高めるときに、悪影響を与えない
という条件で許容しうる。以後に同定されるたと
えばE3またはE4の如きパーフルオロポリマーは
１個の水素原子を有するが、なお満足である。使
用しうるパーフルオロ化合物の中には、ポリフル
オロエチレン、パーフルオロプロピレン、パーフ
ルオロエチレン−プロピレンコポリマー、パーフ
ルオロトリブチルアミン（FC47）、パーフルオロ
デカリン（PP5）、パーフルオロテトラヒドロフ
ラン（FC80）、パーフルオロエーテル（PID）、
〔（CF₃）₂CFOCF₂（CF₂）₂CF₂OCF（CF₃）₂〕パーフ
ルオロエーテル（PIID）〔（CF₃）₂CFOCF₂（CF₂）₆
CF₂OCF（CF₃）₂〕、パーフルオロポリマー（E3）
〔【式】〕、パーフルオロポリマー（E4）
〔【式】）、パーフルオロエーテルポリマー〔フオムブリン
（Fomblin）Ｙ／01〕、パーフルオロドデカン、パ
ーフルオロビシクロ〔4.3.0〕ノナン、パーフル
オロトリメチルシクロヘキサン、パーフルオロイ
ソプロピルシクロヘキサン、パーフルオロエンド
テトラヒドロジシクロペンタジエン、パーフルオ
ロアダマンタン、パーフルオロエキソ−テトラヒ
ドロジシクロペンタジエン、パーフルオロビシク
ロ（5.3.0〕デカン、パーフルオロテトラメチル
シクロヘキサン、パーフルオロ−１−メチル−４
−イソプロピルシクロヘキサン、パーフルオロ−
ｎ−ブチルシクロヘキサン、パーフルオロジメチ
ルビシクロ〔3.3.1〕ノナン、パーフルオロ−１
−メチルアダマンタン、パーフルオロ−１−メチ
ル−４−ｔ−ブチルシクロヘキサン、パーフルオ
ロ−デカヒドロアセナフテン、パーフルオロトリ
メチルビシクロ〔3.3.1〕ノナン、パーフルオロ
−ｎ−ウンデカン、パーフルオロテトラデカヒド
ロフエナントレン、パーフルオロ−１，３，５，
７−テトラメチルアダマンタン、パーフルオロド
デカヒドロフルオレン、パーフルオロ−１，３−
ジメチルアダマンタン、パーフルオロ−ｎ−オク
チルシクロヘキサン、パーフルオロ−７−メチル
ビシクロ〔4.3.0〕ノナン、パーフルオロ−ｐ−
ジイソプロピルシクロヘキサン、およびパーフル
オロ−ｍ−ジイソプロピルシクロヘキサン、パー
フルオロオクチルブロマイド、およびパーフルオ
ロ−１−ブロモブチルイソプロピルエーテルがあ
る。パーフルオロカーボンの膜、ゲル、円板または
固体がコンタクトレンズの場合における如く眼外
製剤または道具として使用される場合、透明な膜
またはゲルを使用するのが好ましく、そしてこの
目的には、完全にフツ素化されたエチレン−プロ
ピレンコポリマーであるデユポン（du Pont）の
テフロン（TEFLON）FEPフルオロカーボン膜
がこの目的に適当な透明性および酸素透過性を提
供することが見出された。本発明のパーフルオロ
カーボン液体が、“生”の（neat）パーフルオロ
カーボン液体、それら自体または他の溶媒との混
合物における乳液、懸濁液または溶液から形成さ
れうることは理解されなければならない。たとえ
ば、パーフルオロ−１，３−ジメチルアダマンタ
ンは通常固体であるが、パーフルオロトリメチル
ビシクロ〔3.3.1〕ノナンとの混合物において液
体即ちDAWNが形成される。生の液体またはポ
リマーは、それらの不活性性質および非水性性質
の故に好ましい。また、パーフルオロカーボン液
体が水中に乳化されるとき、時々ミルク状あるい
は若干澄明または透明でさえある液体、乳液、ゲ
ルまたは溶液が生じえ、それは本発明における使
用に適当でありうる。眼外眼科用製剤または道具
において、ゲルまたは液体の透明性が好ましい
が、若干ミルク状または液体でさえも使用しう
る。ゲルの場合、不活性そして無毒性である任意
のパーフルオロカーボンまたは置換フルオロカー
ボンが、本発明の原理に従い眼の障害の治療のた
めの眼外眼科用製剤において固体、ゲルまたは同
様の形として使用しうる。簡単には、“液体”状
態の性質は、純粋な液体パーフルオロカーボン、
他の液体媒質中のパーフルオロカーボンの乳液、
溶液、懸濁液等を包含しうる。従つて、ここに参
考のために合体されるものは、本発明における使
用のための適当な液体としての米国特許第
3911138号および第4105798号中に開示されている
パーフルオロカーボンの乳液または懸濁液であ
る。パーフルオロカーボンは、よく知られた化学的
または電気化学的方法のいずれかにより合成でき
る。パーフルオロカーボンポリマーの場合におい
ては、任意のフツ素化ポリオレフインポリマーま
たはコポリマー、およびそれらの誘導体が包含さ
れ、それらは入手しえそして本発明の原理に従う
使用に適当である。従つて、その最も広い意味に
おいて、パーフルオロカーボンなる語は本発明に
おいて眼外眼科用道具または製剤のために使用さ
れ、そして本発明の有利な結果を得るためにその
ようなポリマー性フルオロカーボンおよび他のパ
ーフルオロカーボンを含むことを意図している。
また、液体パーフルオロカーボンの場合において
は、化学的方法はよく限定された沸点を有する既
知構造のかなり純粋な物質を生成する。電気化学
的方法は異性体の混合物を生成する傾向がある
が、液体はよく限定された沸点を有する。ガスク
ロマトグラフイに関しては、液体は充填または毛
細管カラム方法のいずれかによりよく限定されう
る。ガスクロマトグラフイで各化合物を限定する
ための標準は次の如く製造される：生の液体2μl
を密封ビン中、空気120mlに加え、そして蒸気化
して貯蔵標準を製造し；蒸気化に際し、貯蔵標準
からの蒸気120μlを密封ビン中別の空気120mlに加
えて操作標準を製造し；この方法により測定され
る検体を操作標準から取り出し、かくして典型的
検体は標準１ml当り16.7plのパーフルオロカーボ
ンを含有し；しかしながら、毛細管カラム方法に
おいては、検体を23：１の比率に分け、従つて検
体の1/23のみが実際に測定される。表に示す如
く、保持時間は、本発明において使用される液体
に高度に限定的である。更に、毛細管方法は化合
物の付加的特徴ピークを限定することにより充填
カラム方法に比しより特異的である。従つて、よ
り精密な化合物の限定が、次表においてパーフル
オロ１−メチルデカリンにつき例示される如く毛
細管カラム方法で得られうる。【表】パーフルオロ−１−メチルデカリンにより例示
される好ましい液体パーフルオロカーボンは、す
べてが共通に酸素および二酸化炭素の高い溶解
性、不活性、高い密度および透明性を有する。そ
れらは眼外眼科用製剤として、そして眼科障害の
治療における眼内への点滴に適当である。上記誘
導体により例示される液体の種族に入る特定のパ
ーフルオロカーボンまたはパーフルオロカーボン
の混合物は、本発明者の発明の原理に従い使用し
うる。他のフツ素含有化合物を越える本発明に従
うゲルまたは液体の選択物に一般的な１つの主要
な性質は、それら疎RES性にするそれらの化合
構造である。それら化合物は、本発明者の米国特
許第3911138号中に、“パーフルオロシクロカーボ
ン”、特にパーフルオロ（メチルシクロヘキサ
ン）、パーフルオロ−１−メチルデカリン〔また、
パーフルオロ（デカヒドロ−１−メチルナフタレ
ンとして知られる〕、パーフルオロ（１，３−ジ
メチルシクロヘキサン）、パーフルオロ（デカヒ
ドロナフタレン）、およびパーフルオロ（デカヒ
ドロジメチルナフタレン）、またはそれらの混合
物、パーフツ素化ビシクロノナン、パーフツ素化
ビシクロオクタン、パーフツ素化アダマンタン炭
化水素、パーフルオロメチルアダマンタンおよび
パーフルオロメチルビシクロ〔3.3.1〕ノナン、
パーフルオロジメチルアダマンタンおよびパーフ
ルオロトリメチルビシクロ〔3.3.1〕ノナン、パ
ーフルオロテトラヒドロジシクロペンタジエンお
よびパーフルオロビシクロ〔5.3.0〕デカン、パ
ーフルオロテトラヒドロジシクロペタジエン、パ
ーフツ素化ビシクロノナン、パーフツ素化ビシク
ロオクタン、パーフツ素化アダマンタン炭化水
素、パーフルオロメチルアダマンタンおよびパー
フルオロジメチルビシクロ〔3.3.1〕ノナン、パ
ーフルオロジメチルアダマンタンおよびパーフル
オロトリメチルビシクロ〔3.3.1〕ノナン、およ
びパーフルオロテトラヒドロジシクロペンタジエ
ンおよびパーフルオロビシクロ〔5.3.0〕デカン
として限定されている。疎RES性パーフツ素化
ゲルまたは液体は、動物の身体、特に肝臓により
少なく、そして脾臓および腎臓により少ない範囲
で蓄積される傾向を有する。これは、そのような
化合物が器官の細胞内に無期限に固定されるよう
にならないので重要である。この種のパーフルオ
ロカーボンに結び付いている他の性質は、それら
が眼に導入されたとき、選択的に利用されること
である。パーフルオロカーボンまたはそれらの混
合物は、好ましくは、約35℃において約１から約
25トールまでの範囲内の蒸気圧を有して使用され
る。従つて、そのような液体または混合物は、疎
RES性であるばかりでなくまた、細胞を便宜的
に脱離するに際し、動物の組織中に悪いガス蓄積
を生じない。本発明者の発明は、眼障を治療するための眼外
眼科用製剤として、眼内への液体パーフルオロカ
ーボンの点滴を含む。液体は、通常の点眼器
（eye dropper）、たとえば点滴ビン（dropper
bottle）、分離点眼器（ａ separate dropper）
またはピペツトにより眼外的に眼に入れまたは点
滴しうる。ゲルまたは軟膏を点滴するのに必要な
他の手段が使用できる。たとえば、生の液体また
はゲルは、頭をうしろに傾け、そして眼と下まぶ
たの間に“Ｖ”ポケツトが形成されるまで下部眼
瞼結膜をゆるやかに引つぱることにより、下部結
膜嚢中、眼球とまぶたの間の空間に滴下でき、そ
れにより液体またはゲルは“Ｖ”ポケツト中に点
滴されうる。目的は生の液体またはゲルを下部結
膜嚢の下部円蓋中に点滴することである。パーフ
ルオロカーボンの密度、粘度および不混和性の故
に、そのような液体は下部円蓋にしみこみそして
留まりうる。まばたきの機構は、ついで角膜およ
び結膜表面を越えて液体を分散させるように働き
うる。液体は、それらの不混和性の直接の結果と
して、溶液としてよりはむしろ“微細乳液
（microemulsions）”として通常分散しうる。微
細乳液は、眼外涙膜の脂質層内に分散しえて、連
続分散に役立ちうる相当の時間、結膜嚢中に留ま
るかなりの量で上皮表面を滑沢および湿潤するよ
うに働く。結膜嚢内での液体のかなりの保持が、
それらの不混和性、密度および粘度の結果として
生じる。眼はまばたきの機構を、そこに液体を拡げるた
めばかりでなくまた、そのような液体を涙小管に
より脱離させるために利用する。即ち、液体の排
出、たとえば涙は、脱離のために重力に依存せ
ず、むしろ液体は涙点に入りそしてまぶた内に埋
めこまれている筋肉の収縮によつて生じる吸引に
より助けられる毛細管引力によつて涙小管を通過
する。まぶたがまばたきの第１相における如く半
ば閉じられるとき、筋肉の収縮は涙点に閉鎖を生
じさせる。小管は圧縮され、他方涙嚢はまぶたが
更に閉じられるとき拡張する。かくして、液体は
嚢中に吸引されそして鼻涙導管をその開孔にむか
い鼻内へおしやられる。パーフルオロカーボン液
体を眼に点滴するとき、まばたきの機構はその脱
離において有効性が劣る。この効果は、まばたき
の吸引効果に拮抗するように働くそれら液体の密
度、粘度および不混和性に基くものであり、それ
らの排除を遅延させる。眼外眼科用製剤としての
パーフルオロカーボン液体は、感染、角膜移植ま
たは修復、そして乾燥眼および涙異常たとえば水
性涙不足、涙膜不安定性、表面問題（surfacing
problems）、薬剤の効果および涙膜排出を治療す
るのに便宜である。角膜および結膜表面を越える
パーフルオロカーボン液体の分散に際し、微細乳
液はその効果を第１に実証しうる脂質または最外
層内に分散する。そのような液体が点滴されると
き、軟膏でみられる如く、ムチン層に対する悪い
効果はないかまたは僅かでなければならない。従
つて、眼外眼科製剤としてのパーフルオロカーボ
ン液体の点滴は、角膜および結膜表面に対するム
チン吸収による妨害なしに滑沢化され、湿潤化さ
れそして保護された表面を提供する。従つて、液
体は眼外涙膜に対しそれらの便宜な効果を提供す
るばかりでなくまたそれらの不混和性、密度およ
び粘度の結果として長時間結膜嚢内に留まりう
る。それらの有利な液体パーフルオロカーボンと
対照的に、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニールアルコール、ポリビニールピロ
リドン可溶性ポリマー、デキストランおよびそれ
らの混合物の溶液からなる本眼滑沢剤は、頻回投
与を必要とする眼から急速に除去される。防腐剤は、生の液体パーフルオロカーボンが非
水生であるので、本発明の好ましい製剤において
滅菌性を維持するために必要ではない。更に、ポ
リフルオロオレフインポリマーまたはコポリマー
の場合において、滅菌性を維持するためにオート
クレーブしえまたは他の苛酷な化学的方法により
処理しうるコンタクトレンズが製造しうる。従つ
て、角膜の上皮内の微絨毛は本眼外眼科用製剤に
より示される如く悪影響をうけず、そして微絨毛
上のムチンの吸収は損われないままに留まる。液
体は非水性であるので、PHまたは等張性はそれら
の点滴に際し、刺激および刺痛を避けるために考
慮する必要がない。コンタクトレンズに対して
は、液状パーフルオロカーボンは、保護剤、湿潤
剤、滑沢剤および酸素供給剤として使用できる。
角膜の刺激および可能な表面血管形成および混濁
化はまた減少しうる。角膜上皮疾病、たとえば角
膜潰瘍、再発性角膜びらん、および周辺角膜潰瘍
においては、液体パーフルオロカーボン製剤は、
そのような角膜障害でみられる如き角膜血管形
成、瘢痕化、および混濁化の発生を減少しうる。
同様に、角膜修復および（または）移植において
は、そのような過程の間および後のパーフルオロ
カーボン液体の適用は角膜血管形成、瘢痕化およ
び混濁化の厄介な副作用を減少または脱離させ
る。それは液体パーフルオロカーボンの酸素担持
性質であり、そしてまたそれらの非水性で、粘稠
でそして密な性質はそれらを、そのような過程を
治療するための理想的な液体とする。結膜嚢内でのかなりの時間のパーフルオロカー
ボン液体の保持に基き、そのような液体は他の物
質、たとえば眼外および眼内の障害を治療するた
めの医薬のための適当な担体として使用できる。
現在、滴剤、軟膏および眼挿入物が眼外的に医薬
を配送するために利用している。上記に述べた如
く、溶液は容易に排泄され、懸濁液は刺激し、軟
膏は視覚をくもらせ、そしてムチン吸収を妨害
し、他方眼挿入物は不快でありそして破裂または
損失を受ける。担体としての液体パーフルオロカ
ーボンの使用で、投与の回数が減少でき、他方軟
膏、懸濁液および挿入物の悪い効果は除去でき
る。上記の見地において、他のパーフルオロカーボ
ンの液体またはゲルが本発明の原理に従う使用に
適当であることは明らかである。更に、パーフル
オロカーボン液体およびそれらの誘導体が、眼外
眼科用製剤において使用するとき独特なそして有
利な液体であることは明らかである。本発明、そ
の原理および目的は、眼の解剖学的図解である図
面を参照して以下の実施例の見地において更に理
解されるであろう。第１図はまぶた、そして眼の
外部および内部の構成を説明する眼の縦断面図で
ある。述べた如く、眼の分泌構成は３層からなる
眼外涙膜を分泌する。油層はマイボーム腺および
ツアイス腺から生じ、水性層は涙腺および補助涙
腺（ウオルフリング氏腺およびクラウス腺）から
誘導され、他方ムチンは眼瞼結膜上に散らばるゴ
ブレツト細胞（示していない）により分泌され
る。上部および下部円蓋は上部および下部結膜嚢
内に貯蔵領域を構成する。中性、涙液体は水性で
あり、そして外部表面に対し水和、抗菌剤および
栄養要素を提供する。涙膜の最内層は結膜および
角膜表面をおおうムチンからなる。ムチンは、か
ぶさる水性層が表面に拡がることを許容するよう
に機能する。ここに、眼の“外部表面（external
surface）”なる語は、まぶたと眼球との間に誘導
される液体と直接接触するようになりうる、図面
に示され、そしてここに参照される広くすべての
そのような表面を包含することを意味する。第２図は、そこに液体を脱離するための眼によ
つて使用される排出器官を説明する。涙点は涙小
管中へ、そして、最終的に鼻涙導管中へ導く開孔
である。例１パーフルオロ１−メチルデカリン（PP9）を含
有する３ml容注射筒および25ゲージ針から１滴を
家兎の各眼に点滴、即ち入れた。家兎をコドマン
−メンター、オペレーテイング、マイクロスコー
プ（Codman−Mentor Operating Microscope）
で２時間観察した。特に、家兎角膜の試験は、上
皮染色の欠乏および角膜透明性の維持により明示
される如き角膜毒性を何も示さなかつた。また、
眼球または眼瞼の結膜に炎症または刺激は何も観
察されなかつた。更に、家兎は異常な視覚応答を
何も示さなかつた。例２パーフルオロ−１−メチルデカリン（PP9）を
含有する１滴をヒトの右眼に点滴した。点滴は、
プラスチツク点眼ビンを使用し、右眼の角膜上に
行つた。液体を点滴する前および後に、視力、角
膜感度、フルオレツセインでおよびそれなしでの
前節試験（Anterior sogment Examination）、
および涙膜安定性を包含する各種試験を比較の目
的で行つた。陰性の効果または結果は、パーフル
オロ−１−メチルデカリンの点滴の前または後に
何も見出されなかつた。従つて、結果は眼が実験
の後に未変化のままに留まることを実証した。前
および後に測定して被験者の視力は20／20補正さ
れた。彼の角膜感度において変化は何もなかつ
た。フルオレツセインでまたはそれなしでのスリ
ツト−ランプ生体鏡検試験は、彼の眼表面に角膜
潰瘍、刺激または乾燥細胞を何も検出しなかつ
た。被験者の涙安定性または破壊時間（break−
uptime）をまた前および後に測定して、25秒間
同じに留まつた。更に、被験者は、砂の入つたよ
うな、ひりひりする、または焼けるような感覚、
あるいは点滴液体からの過剰粘液分泌を何も経験
しなかつた。被験者は気持のよい、スムーズな液
体を見出し、そして彼のまばたきまたは視覚を妨
害しない。液体は、それが点滴された後１時間ま
で彼の眼中に検出された。最後に、眼、鼻または
消化管の副作用は、被験者により何も経験されな
かつた。例３デユポンによるテフロンFEPの環を切断して、
半径約1/2インチおよび厚さ約３ミルを有するレ
ンズを提供した。上記に示した如く、テフロン
FEPはポリフルオロエチレン−プロピレンの透
明ポリマーであり、そしてこの例に使用した膜は
透明で、軟らかくそして曲がりやすいものであつ
た。家兎２羽をついでケタミンで麻酔し、そして
テフロンの環を家兎のまぶた下におき、その後布
地（stitch）２片をまぶたにおいて眼を閉じさせ
た。パーフルオロエチレン−プロピレンレンズの
挿入の１日後に、両方の家兎は健康らしかつた。
目の後の実験において、角膜に損傷は何も観察し
えなかつた。この実験の意図は、ポリマー膜を眼
にできるだけ長く留めることであり、そして多分
数日後に脱落するが、再び損傷は家兎の眼に何も
観察しえなかつた。数ケ月後に、家兎の眼は完全
な状態にあるようであつた。テフロンFEPは、
酸素および二酸化炭素透過性を高い割合で提供す
る。ヒトの角膜が活力を維持するために酸素を必
要とすることはよく知られている。従つて、本例
のパーフルオロカーボンレンズは角膜の活力を維
持するために高い酸素透過性を提供する。加え
て、液体パーフルオロカーボンたとえばパーフル
オロメチルデカリンはテフロンFEPレンズと一
緒で滑沢剤として使用された。例４パスツレラ（Pasturella）感染を右眼に有する
家兎を、本発明に従う眼外眼科用パーフルオロカ
ーボン製剤で治療した。家兎は、抗菌および抗カ
ビ製剤としてPP9（上記と同じパーフルオロメチ
ルデカリン）を含有する治療用眼科乳液を０，
１，３，６日にそして７日目まで滴下することに
より治療した。治療用眼科溶液の組成は、PP9
（10ml）、パナログ（PANALOG）10ml、滅菌水
10ml、およびプルロニツク（pluronic）F68（30
ml、８ｇ／dl）であつた。混合物を超音波処理し
て白色のクリーム状乳液を製造した。パナログ
（スクイブ社）は、ナイスタチン、硫酸ネオマイ
シン、チオストレプトン、トリアムシノロンアセ
トナイド軟膏である。各１mlは、ナイスタチン
（100000単位）、ネオマイシン塩基（2.5mg）相当
の硫酸ネオマイシン、チオストレプトン（2500単
位）、トリアムシノロンアセトナイド〔プラスチ
ベース（PLASTIBASE）（可塑化炭化水素ゲル）
中１mg〕、ポリエチレンおよび鉱油ゲル基剤を含
有する。治療の７日後に、パスツレラによつて生じた感
染は完全に去つた。写真および培養を７日目にと
り、そして結膜の若干の発赤が観察されたが、そ
れは僅かであつた。乳液製剤は、もしも所望なら
ばPHおよびイオン調節により改良できた。上記の詳細な記述および実施例の見地におい
て、他の変形は本発明が関与している技術分野に
おいて通常の熟練度を有する者には明らかになる
であろう。

【図面の簡単な説明】

第１図は眼の縦断面図である。１……排出管、２……クラウゼ腺、３……眼瞼
結膜、４……上盲嚢、５……ウオルフリング腺、
６……ヘンレの小窩、７……マイボーム腺、８…
…瞼板、９……ツアイス腺（脂腺）、１０……モ
ル腺（汗）、１１……上円蓋、１２……涙腺、１
３……球結膜、１４……マンツ腺、１５……虹
彩、１６……水晶体−硝子体液−、１７……角
膜、１８……下盲嚢、１９……下円蓋。第２図は眼に関連する液体の排泄器官を説明す
る図面である。１……涙腺、２……排出管、３…
…円蓋、４……下涙点、５……下涙小管、６……
ハスネル襞（涙襞）、７……涙のう、８……襞、
９……鼻中隔、１０……鼻涙管、１１……下甲
介、１２……鼻腔。

Claims

【特許請求の範囲】１眼に眼外より投与するため内容物を適量ずつ
取り出せる容器およびこの容器に入れる液体形態
のパーフルオロカーボンまたはその置換誘導体か
らなる眼の眼外処置のための装置。２前記液体がパーフルオロシクロカーボンであ
る特許請求の範囲第１項の装置。３前記パーフルオロシクロカーボンがパーフル
オロ（メチルシクロヘキサン）、パーフルオロ
（１，３−ジメチルシクロヘキサン）、パーフルオ
ロ（デカヒドロナフタレン）、パーフルオロ（デ
カヒドロ−１−メチルナフタレン）、パーフルオ
ロ（デカヒドロジメチルナフタレン）、パーフル
オロ−ジメチルアダマンタン、パーフルオロトリ
メチルビシクロ〔3.3.1〕ノナン、パーフルオロ
テトラヒドロ−ジシクロペンタジエン、パーフル
オロビシクロ〔5.3.0〕デカンおよびパーフルオ
ロジメチルビシクロ〔3.3.1〕ノナン、パーフル
オロオクチルブロミド、パーフルオロ１−ブロモ
ブチルイソプロピルエーテルおよびその混合物か
ら選択される特許請求の範囲第２項の装置。４前記パーフルオロカーボンが正味の液体形態
である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
一つの装置。５前記パーフルオロカーボンがエマルジヨンま
たはゲルの形態である特許請求の範囲第１項〜第
３項のいずれか一つの装置。６前記液体がまた医薬を含有する特許請求の範
囲第１項〜第５項のいずれか一つの装置。７構造が滴びんの形態である特許請求の範囲第
１項〜第６項のいずれか一つの装置。