JPH0468307B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0468307B2 JPH0468307B2 JP60273052A JP27305285A JPH0468307B2 JP H0468307 B2 JPH0468307 B2 JP H0468307B2 JP 60273052 A JP60273052 A JP 60273052A JP 27305285 A JP27305285 A JP 27305285A JP H0468307 B2 JPH0468307 B2 JP H0468307B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound represented
- formula
- vitamin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 35
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 35
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 35
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 35
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical class [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 2
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 methyl vitamin A acid Chemical compound 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N linalool Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001490 (3R)-3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol Substances 0.000 description 6
- CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N (R)-linalool Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 229930007744 linalool Natural products 0.000 description 6
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 4
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 4
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 4
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PSQYTAPXSHCGMF-BQYQJAHWSA-N β-ionone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C PSQYTAPXSHCGMF-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- SFEOKXHPFMOVRM-UHFFFAOYSA-N (+)-(S)-gamma-ionone Natural products CC(=O)C=CC1C(=C)CCCC1(C)C SFEOKXHPFMOVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLAUCMCTKPXDIY-JXMROGBWSA-N (2e)-1-chloro-3,7-dimethylocta-2,6-diene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CCl WLAUCMCTKPXDIY-JXMROGBWSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IULKHBFGJTXXCU-NTCAYCPXSA-N [(2e)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl]sulfonylbenzene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IULKHBFGJTXXCU-NTCAYCPXSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HIGQPQRQIQDZMP-UHFFFAOYSA-N geranil acetate Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCOC(C)=O HIGQPQRQIQDZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIGQPQRQIQDZMP-DHZHZOJOSA-N geranyl acetate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\COC(C)=O HIGQPQRQIQDZMP-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWDMDDKZURRKFG-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-1-olate Chemical compound [K+].CCC[O-] AWDMDDKZURRKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 2
- CLNYHERYALISIR-FNORWQNLSA-N (3e)-nona-1,3-diene Chemical compound CCCCC\C=C\C=C CLNYHERYALISIR-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- DVVATNQISMINCX-YTXTXJHMSA-N (E,E)-2,4-Octadienal Chemical compound CCC\C=C\C=C\C=O DVVATNQISMINCX-YTXTXJHMSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVGRCEFMXPHEBL-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxypropane Chemical compound CCCOC=C OVGRCEFMXPHEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- AQLGQCKMZPKPBC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3,4-dihydro-2h-pyran Chemical compound CC1CCOC=C1 AQLGQCKMZPKPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UZFLPKAIBPNNCA-BQYQJAHWSA-N alpha-ionone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1C(C)=CCCC1(C)C UZFLPKAIBPNNCA-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- UZFLPKAIBPNNCA-UHFFFAOYSA-N alpha-ionone Natural products CC(=O)C=CC1C(C)=CCCC1(C)C UZFLPKAIBPNNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrochloride Chemical class [NH4+].O.[Cl-] TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001588 beta-ionone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- HNZUNIKWNYHEJJ-UHFFFAOYSA-N geranyl acetone Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=O HNZUNIKWNYHEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Chemical group 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JXJIQCXXJGRKRJ-KOOBJXAQSA-N pseudoionone Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(C)=O JXJIQCXXJGRKRJ-KOOBJXAQSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明はビタミンＡ又はそのカルボン酸エステ
ルの製造方法に関する。
ビタミンＡ及びそのアセテート、パルミテート
に代表されるカルボン酸エステルは医薬、飼料添
加剤などとして多量に使用されている。
〔従来の技術〕
従来、ビタミンＡ又はそのカルボン酸エステル
は次に示すような方法により製造されることが知
られている。
〔式中、Acはアセチル基を表わす；Helvetica
Chimiea Acta，30，1911（1947）参照〕
〔式中、Phはフエニル基を表わし、Ｘはハロ
ゲン原子を表わし、Acはアセチル基を表わす；
Chemie Ingeniuor Technik，45，646（1973）参
照〕
〔式中、Ｒはアリール基を表わし、Ｍはナトリ
ウム又はリチウムを表わし、Acはアセチル基を
表わす；Helvetica Chimica Acta，59，
Fasc.2，387（1976）参照〕
〔式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表わし、
Arはアリール基を表わし、Buはブチル基を表わ
す；J.Org.Chem.，41，3287（1976）参照〕
また、ビタミンＡ酸メチルの製造方法として、
最近、本発明者らとその共同研究者らによつて下
記のような方法が提案されている。
〔式中、Ph，Bu，ｐ−Ts，Ｒ及びEtはそれぞ
れフエニル基、ブチル基、トシル基、テトラヒド
ロピラン−２−イル基及びエチル基を表わし、
THFはテトラヒドロフランを意味する；J.Am.
Chem.Soc.，106，3670（1984）参照〕
〔発明が解決しようとする問題点〕
上記従来のビタミンＡ又はそのカルボン酸エス
テルの製造法(i)〜(iv)はいずれもβ−イオノンを出
発原料としている。このβ−イオノンはプソイド
イオノンを濃硫酸を大量に用いて閉環反応させる
ことにより工業的に製造されているが、収率がそ
れほど高くないこと、副生するα−イオノンなど
との蒸留分離の困難さなどから必ずしも安価に入
手できる工業原料ではない。
また、上記(v)のビタミンＡ酸メチルの製造方法
は、全トランスに立体規制された７−ホルミル−
３−メチル−２，６−オクタジエンカルボン酸メ
チルを使用するにもかかわらず、最終的には全ト
ランス体と13−シス体との１対１の混合物である
ビタミンＡ酸メチルを与える。従つて、この方法
により得られるビタミンＡ酸メチルを常法により
還元したとしても立体規制されたビタミンＡは得
られない。
しかして、本発明の目的は安価にかつ容易に入
手できる工業原料から高収率でかつ容易にビタミ
ンＡ又はそのカルボン酸エステルを製造するため
の改良方法を提出するにある。
また、本発明のもう１つの目的は立体規制され
たビタミンＡ又はそのカルボン酸エステルを製造
するための改良された方法を提供するにある。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明によれば、上記の目的は、一般式
（式中、R1は置換されていてもよいアリール
基を表わし、R21基は水素原子又は低級アルカノ
イル基を表わし、R3は水酸基のアセタール型保
護基を表わす）
で示される化合物を塩基で処理し、必要に応じて
生成するビタミンＡをアシル化することを特徴と
するビタミンＡ又はそのカルボン酸エステルの製
造方法を提供することによつて達成され、また上
記一般式（−２）で示される化合物として、一
般式
（式中、R1は置換されていてもよいアリール
基を表わす）
で示される化合物と一般式
（式中、R2は低級アルカノイル基を表わす）
で示される化合物とを塩基の存在下に反応させる
ことにより一般式
（式中、R1及びR2は前記定義のとおりである）
で示される化合物を得、ついで該一般式（−
１）で示される化合物に水酸基のアセタール型保
護基を導入し、必要に応じて生成する化合物を非
酸性条件下に加溶媒分解せしめることにより製造
されたものを用いるビタミンＡ又はそのカルボン
酸エステルの製造方法を提供することによつて達
成される。
上記の一般式におけるR1，R2，R21及びR3を詳
しく説明する。R1は置換されていてもよいアリ
ール基を表わし、ここで置換基としては、例えば
メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、
イソブチル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−
ブチルどの低級アルキル基；メトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、イソブト
キシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシなどの低級
アルコキシ基；塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲ
ン原子などが挙げられる。また、置換基はオルト
位、メタ位又はパラ位のいずれの位置にあつても
よく、１個又は２個以上の複数個であつてもよ
い。置換されていてもよいアリール基の具体例に
は、フエニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、
ｐ−トリル基、ｐ−エチルフエニル基、ｐ−ｎ−
プロピルフエニル基、ｐ−イソプロピルフエニル
基、ｐ−ｎ−ブチルフエニル基、２，４−ジメチ
ルフエニル基、ｐ−メトキシフエニル基、２，４
−ジメトキシフエニル基、ｐ−クロルフエニル
基、ｐ−ブロムフエニル基などが挙げられる。こ
れらのうち、R1として特に好適なものはフエニ
ル基及びｐ−トリル基である。R2低級アルカノ
イル基を表わし、R21水素原子又は低級アルカノ
イル基を表わす。低級アルカノイル基としては、
例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基などが挙げられる。R3は水酸基
のアセタール型保護基を表わす。このアセタール
型保護基は、化学反応に際して水酸基の反応性を
一時的に遮蔽するために使用される通常のアセタ
ール型保護基が好ましく、具体的にはテトラヒド
ロピラン−２−イル基、４−メチルテトラヒドロ
ピラン−２−イル基；テトラヒドロフラン−２−
イル基；メトキシメチル、１−メトキシエチル、
１−エトキシエチル、１−ｎ−ブトキシエチルど
の１−低級アルコキシアルキル基などである。な
お、本明細書中、「低級」なる語は、この語が付
された基又は化合物の炭素原子数は６個以下、好
ましくは４個以下であることを意味する。
本発明の方法に従えば、一般式（−２）で示
される化合物を塩基で処理することにより式
で示されるビタミンＡが製造される。この処理に
用いられる塩基としては、例えばカリウムメトキ
シド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポ
キシド、カリウムｎ−プロポキシド、カリウムｎ
−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水酸
化カリウムなどのカリウムの低級アルコキシド及
び水酸化物が挙げられる。かかる塩基の使用量は
臨界的ではなく、用いる塩基の種類などに応じて
広範囲にわたり変えることができるが、一般には
一般式（−２）で示される化合物１モルに対し
て約２〜30モル、好ましくは約２〜10モル、さら
に好ましくは約３〜６モルの範囲内とすることが
できる。この反応はヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの脂肪族又は
芳香族の炭化水素などの溶媒中で行なうのが好ま
しい。これらの溶媒は単独で用いてもよいし、ま
た２種以上の混合溶媒として用いてもよい。溶媒
の使用量もまた臨界的ではないが、一般的には該
溶媒中における一般式（−２）で示される化合
物の濃度が約0.05〜１モル／、好ましくは約
0.1〜0.5モル／の範囲内となるような量で用い
るのが有利である。上記の処理の際の温度は用い
る塩基の種類などに応じて変えることができる
が、一般には約０〜100℃、好ましくは約20〜80
℃の範囲内の温度が適当である。また、この処理
は通常、ヘリウム、窒素、アルゴンなどの不活性
ガス雰囲気中で行なうのが好ましい。
上記の塩基での処理反応により、一般式（−
２）で示される化合物からビタミンＡが高収率で
生成する。生成するビタミンＡの反応混合物から
の分離回収はそれ自体既知の方法で行なうことが
できる。例えば、反応混合物に水、塩化アンモニ
ウム水溶液などに加え、有機層を分離し、この有
機層について必要により水洗及び／又は無水硫酸
ナトリウムでの乾燥及び／又は溶媒の減圧下での
留去を行なうことにより、ビタミンＡを分離する
ことができる。必要に応じてさらに、このように
して分離されたビタミンＡを再結晶などの精製手
段に付することにより高純度のビタミンＡを取得
することができる。
また上記の如くして得られるビタミンＡを通常
の方法によりアシル化することによりビタミンＡ
のカルボン酸エステルに誘導することができる。
このアシル化反応は上記のビタミンＡの生成反応
によつて得られた反応混合物から分離されたビタ
ミンＡを含有する有機層又は該有機層から前述の
如くして分離又はさらに精製されたビタミンＡに
好適には有機溶媒中で第３級アミンの存在下にア
シル化剤を作用させることより行なわれる。アシ
ル化剤としては、例えば、無水酢酸、塩化アセチ
ル、塩化パルミトイルなどが使用される。アシル
化剤の使用量はビタミンＡに対して約１〜10当
量、特に１〜３当量の範囲内が好ましい。有機溶
媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの
炭化水素類；塩化メチレン、１，２−ジクロルエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル
類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類な
どが使用され、これらの有機溶媒はビタミンＡの
濃度が約0.1〜５モル／となる程度の量を使用
することが好ましい。第３級アミンとしては、例
えば、トリエチルアミン、ピリジンなどが使用さ
れる。これらの第３級アミンはビタミンＡに対し
て約１〜10当量用いることが好ましいが、さらに
過剰量を用いることによつて該第３級アミンに有
機溶媒としての役割を兼ねさせることもできる。
該アシル化反応は一般に約−10℃〜30℃の温度範
囲内で行うのが好適である。反応終了後、反応混
合物から必要に応じて沈殿物を濾別したのち、該
反応混合物に希硫酸、水、飽和重曹水などを加
え、有機層を分離する。得られた有機層を、必要
により適宜水洗、乾燥、溶媒留去などの前処理を
行なうことによりビタミンＡのカルボン酸エステ
ルを分離することができる。必要に応じてさら
に、このものを再結晶などの精製手段に付するこ
とにより高純度のビタミンＡのカルボン酸エステ
ルを得ることができる。
原料として使用する一般式（−２）で示され
る化合物は前述のとおり次の方法により製造する
ことができる。
（上記式中、R1，R2，R21及びR3は前記定義の
とおりである）
一般式（）で示される化合物と一般式（）
で示される化合物との反応は塩基の存在下に行な
われる。一般式（）で示される化合物は一般に
一般式（）で示される化合物１モルに対して約
0.1〜10モル、好ましくは約１〜２モルの範囲内
で使用される。反応系内にに存在させうる塩基は
該一般式（）で示される化合物において−
SO2R1基が結合している炭素原子にカルボアニオ
ンを発生させる能力のある塩基であり、例えば、
メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなどの有機
リチウム化合物；メチルマグネシウムクロライ
ド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグ
ネシウムクロライド、エチルマグネシウムブロマ
イドなどの有機マグネシウムハライド（グリニヤ
ール試薬）；水素化リチウム、水素化ナトリウム、
水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物；
リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムア
ミドなどのアルカリ金属の水素化物；リチウムア
ミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドなどの
アルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナト
リウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウ
ムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの
アルカリ金属の低級アルコキシドなどである。こ
れら塩基の使用量は臨界的ではなく、用いる塩基
の種類などに応じて変えることができるが、一般
的にいえば、一般式（）で示される化合物１モ
ルに対して約0.1〜１モル、好ましくは0.5〜１モ
ルの範囲内で変えることができる。この反応は通
常溶媒中で行なわれ、用いうる溶媒としては、例
えばヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンな
どの脂肪族又は芳香族炭化水素；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどの鎖状又は環状エーテル；ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルト
リアミドなどの中から用いる塩基との組合わせに
おいて適宜選ばれる。反応は用いる塩基によつて
も異なるが、通常約−100℃〜150℃、好ましくは
約−80℃〜50℃の温度範囲内で行なわれる。また
反応はヘリウム、窒素、アルゴンなどの不活性ガ
ス雰囲気下で行なうのが有利である。反応時間は
採用した塩基、溶媒、反応温度などによつて変化
するが、例えば塩基としてｎ−ブチルリチウムを
使用し、テトラヒドロフラン溶媒中で約−80℃〜
−50℃の温度で反応を行なう場合には約２〜６時
間である。
反応混合液からの一般式（−１）で示される
化合物の分離回収は通常の方法により行なうこと
ができる。例えば、反応混合液を水、塩化アンモ
ニウム水溶液、希塩酸などに注いだのち、有機層
を分離し、その有機層を必要によりこれについて
水洗及び／又は無水硫酸ナトリウムでの乾燥及
び／又は溶媒の減圧下での留去を行なつたのち、
再結晶、クロマトグラフイーなどの精製手段に付
することにより一般式（−１）で示される化合
物を単離する。
一般式（−１）で示される化合物のR21が低
級アルカノイル基を表わす場合の一般式（−
２）で示される化合物への変換は、例えば、一般
式（−１）で示される化合物と３，４−ジヒド
ロ−2H−ピラン、４−メチル−３，４−ジヒド
ロ−2H−ピラン、２，３−ジヒドロフラン、低
級アルキルビニルエーテルなどのビニルエーテル
類とを酸性触媒の存在下に反応させるか、又は一
般式（−１）で示される化合物に五酸化リンな
どの存在下にメチラールを作用させることにより
行なわれる。一般式（−１）で示される化合物
とビニルエーテル類との反応は、必ずしも溶媒中
で行なうことを必要としないが、通常は塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ベンゼンなどの溶媒中で行なうのが好ましい。酸
性触媒としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン
酸若しくはそのピリジン塩、硫酸、塩酸などを使
用することができるが、ｐ−トルエンスルホン酸
若しくはそのピリジン塩を使用するのが好まし
い。この反応において、ビニルエーテル類として
３，４−ジヒドロ−2H−ピラン、４−メチル−
３，４−ジヒドロ−2H−ピラン又は２，３−ジ
ヒドロフランを用いる場合には、それぞれ一般式
（−２）においてR21が低級アルカノイル基で
ありかつR3がテトラヒドロピラン−２−イル基、
４−メチルテトラヒドロピラン−２−イル基又は
テトラヒドロフラン−２−イル基である化合物が
得られる。またビニルエーテル類としてメチルビ
ニルエーテル、エチルビニルエーテル、プロピル
ビニルエーテル、ブチルビニルエーテルなどの低
級アルキルビニルエーテルを用いる場合には、一
般式（−２）おいてR21が低級アルカノイル基
でありかつR3が低級アルコキシエチル基である
化合物が得られる。他方、一般式（−１）で示
される化合物に五酸化リンなどの存在下にメチラ
ールを作用させることにより、一般式（−２）
においてR21が低級アルカノイル基でありかつR3
がメトキシメチル基である化合物が得られる。
上記の各反応により得られたR21が低級アルカ
ノイル基を表わす場合の一般式（−２）で示さ
れる化合物の反応混合物からの分離回収は通常の
方法により行なうことができる。例えば、反応混
合物を水に注いだのち、ベンゼン、ジエチルエー
テル、酢酸エチルどで抽出し、抽出液を水洗して
無水酢酸ナトリウムで乾燥する。ついで、抽出液
から低沸点物を減圧下に留去し、その残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付することに
よりR21が低級アルカノイル基を表わす場合の一
般式（−２）で示される化合物を単離すること
ができる。
このようにして得られるR21が低級アルカノイ
ル基を表わす場合の一般式（−２）で示される
化合物はそのまま前述の塩基による処理に付する
ことができ、又は所望により該化合物を非酸性条
件下に加溶媒分解せしめ、生成するR21が水素原
子を表わす場合の一般式（−２）で示される化
合物を前述の塩基による処理に付することもでき
る。非酸性条件下での加溶媒分解反応は、例えば
メタノール、エタノールなどのアルコール類；又
はこれらのアルコール類と水及び／又はベンゼ
ン、トルエンなどの炭化水素類との混合物どの溶
媒中で、好ましくはアルカリ金属の水酸化物又は
炭酸塩の存在下に行なわれる。アルカリ金属の水
酸化物又は炭酸塩としては、例えば、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸
カリウムなどが使用される。アルカリ金属の水酸
化物又は炭酸塩の使用量がR21が低級アルカノイ
ル基を表わす場合の一般式（−２）で示される
化合物に対して約１〜２当量の範囲内が好適であ
る。溶媒の使用量はR21が低級アルカノイル基を
表わす場合の一般式（−２）で示される化合物
の濃度が約0.1〜10モル／となる程度の量であ
ることが好ましい。溶媒としてアルコール類と水
及び／又は炭化水素類との混合物を使用する場合
には、該水及び／又は炭化水素類は反応系が相分
離を起こさない程度に用いることが好ましい。反
応は約−10℃〜30℃の温度範囲内で行なうのが適
当である。この反応により得られるR21が水素原
子を表わす場合の一般式（−２）で示される化
合物の反応混合物からの分離は、通常の方法によ
り行なうことができる。例えば、反応混合物に飽
和塩化アンモニウム水溶液、希塩酸、希硫酸など
を加えて残存するアルカリ金属の水酸化物又は炭
酸塩を中和し、必要に応じて溶媒として用いたア
ルコール類を留去し、その残渣に水を加えたの
ち、ベンゼン、塩化メチレン、ジエチルエーテ
ル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液を水洗して
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、抽出液
から必要に応じて低沸点物を減圧下に留去し、そ
の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付することによりR21が水素原子を表わす場合の
一般式（−２）で示される化合物を単離するこ
とができる。
上記一般式（−２）で示される化合物の製造
において出発原料として使用する一般式（）で
示される化合物はそれ自体既知の化合物であり
（特許第1168158号参照）、安価な工業原料である
リナロールから好収率でかつ容易に製造すること
ができる。例えば、一般式（）においてR1が
フエニル基である化合物は次の方法により製造さ
れる。
すなわち、リナロールに塩化チオニルを作用さ
せることによりゲラニルクロライドを得、該ゲラ
ニルクロライドとフエニルスルフイン酸ナトリウ
ムとを反応させることによりゲラニルフエニルス
ルホンを得る。ゲラニルフエニルスルホンを酸触
媒、例えば硫酸と酢酸との混合酸の存在下に閉環
反応させることによりβ−シクロゲラニルフエニ
ルスルホンを得る。なお、閉環反応の際にβ−シ
クロゲラニルフエニルスルホンの異性体であるα
−シクロゲラニルフエニルスルホンが副生するこ
とがあるが、両者の生成混合物をヘキサンなどの
溶媒中で晶析することにより高純度のβ−シクロ
ゲラニルフエニルスルホンを得ることができる。
また、α−シクロゲラニルフエニルスルホンはこ
れを上記の閉環反応系にもどすことにより目的と
するβ−シクロゲラニルフエニルスルホンに変換
される。リナロールからのβ−シクロゲラニルフ
エニルスルホンの合計収率は通常約70〜90％であ
る。
またもう一方の出発原料である一般式（）で
示される化合物もリナロールから好収率でかつ容
易に製造することができる。例えば、一般式
（）においてR2がアセチル基である化合物は次
の方法により製造される。
すなわち、リナロールに無水酢酸を作用させる
ことにより、ゲラニルアセテートを得、該ゲラニ
ルアセテートを例えば、エタノール溶媒中で還流
下に二酸化セレンに作用させることにより目的と
する８−アセトキシ−２，６−ジメチル−２，６
−オクタジエナールを得る。リナロールからの８
−アセトキシ−２，６−ジメチル−２，６−オク
タジエナールの合計収率は通常約60〜80％であ
る。
上記の如くして製造される一般式（−１）で
示される化合物及び一般式（−２）で示される
化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であ
る。一般式（−１）で示される化合物のうち、
R1としてはフエニル基又はｐ−トリル基である
ものが、そしてR2としてはアセチル基であるも
のが好適である。また一般式（−２）で示され
る化合物のうち、R1としてはフエニル基又はｐ
−トリル基であるものが、そしてR21として水素
原子又はアセチル基であるものが、さらにR3と
してはメトキシメチル基、１−エトキシエチル
基、１−ｎ−ブトキシエチル基、テトラヒドロピ
ラン−２−イル基又は４−メチルテトラヒドロピ
ラン−２−イル基であるものが好適である。
以上述べた本発明の方法により製造されるビタ
ミンＡ又はそのカルボン酸エステルの立体構造
は、使用する一般式（）で示される化合物の立
体構造に依存する。
（式中、R2前記定義のとおりである）
すなわち、一般式（）において２位及び６位
の炭素−炭素二重結合に基づく立体構造がともに
トランス(E)に規制されている化合物を使用する場
合には、全トランスに立体規制されたビタミン
Ａ、さらにはそのカルボン酸エステルが優先的に
得られ、また一般式（）において２位の炭素−
炭素二重結合に基づく立体構造がトランス(E)に規
制され、６位のそれがシス(Z)に規制されている化
合物を使用する場合には、13−位の炭素−炭素二
重結合に基づく立体構造がシスに規制されたビタ
ミンＡ、さらにはそのカルボン酸エステルが優先
的に得られる。
〔実施例〕
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はこれらの実施例により限定さ
れるものではない。
実施例 １
窒素ガスで置換した200ml容三つ口フラスコに
β−シクロゲラニルフエニルスルホン(1)〜10.80ｇ
（38.8mmol）及びトルエン100mlを入れ、ついで
エチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル
溶液（1.06mol／）24.2ml（25.6mmol）を内温
20〜25℃で滴下した。滴下終了後、内温40〜45℃
で３時間撹拌した。次に、内温が−40〜−30℃と
なるように冷却し、この溶液に８−アセトキシ−
２，６−ジメチル−２(E)、６(E)−オクタジエン−
１−アール（２〜−１）4.02ｇ（19.1mmol）のト
ルエン10mlの溶液を滴下した。滴下終了後、同温
度にてさらに２時間激しく撹拌した。反応混合物
に10％塩酸水溶液を加え、トルエン層を分離し
た。このトルエン層を水洗し、さらに飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗滌し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。このトルエン層からトルエンを留去
し、その残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフイー（溶出液：ヘキサンと酢酸エチルと
の容量比７対３の混合液）により精製し、無色透
明の油状物（３〜−１）8.46ｇを得た。このものは
下記の機器分析データにより、１−アセトキシ−
８−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−９−（２，
６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）−９−フエニルスルホニル−２(E)、６(E)−
ノナジエンのジアステレオマーの混合物であるこ
とを確認した。収率91％。
NMR δCDCl3
（CH3）3SiOSi（CH3）3：
0.61〜2.03（ｍ，28H）；2.87（br，1H）；
3.95，4.20（ｄ，合して1H）；4.50（ｄ，
2H）；
4.85，4.97（ｄ，合して1H）；5.25，5.62（ｍ，
合して2H）；
7.40〜8.03（ｍ，5H）
IR（フイルム）ν（cm-1）：3500（OH），1735
（Ｃ＝Ｏ），1140（SO2）
FD−MASS ｍ／ｅ：488（M+）
100ml容なす形フラスコに化合物（３〜−１）
2.67ｇ（5.5mmol）及びメチラール9.65ml
（110mmol）を入れ撹拌して溶液とした。この溶
液に五酸化リン0.22ｇ（1.54mmol）を添加して
室温下で撹拌した。五酸化リン添加の２時間後及
び５時間後にそれぞれ五酸化リン0.21ｇを加えて
24時間反応させた。分液ロートに飽和重曹水を入
れ、この中に反応混合物の溶液部分を加えて分液
した。一方、その残渣にトルエンと飽和重曹水と
を加え、撹拌することによりタール分を溶解させ
た。得られた水層と有機層とを分液ロートに移し
て分液した。有機層を合し、飽和重曹水で洗滌
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸
マグネシウムを濾別したのち、40℃で溶媒を留去
することにより赤色の油状物を得た。この油状物
をシリカゲルクロマトグラフイー（展開液：酢酸
エチルとヘキサンとの容量比１対６〜１対４の混
合液）に付することにより、生成物2.68ｇを得
た。このものは下記の機器分析データにより、１
−アセトキシ−３，７−ジメチル−８−メトキシ
メトキシ−９−フエニルスルホニル−９−（２，
６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）−２(E)、６(E)−ノナジエン(4)〜であることを
確認した。収率92％。
NMR δCDCl3
（CH3）3SiOSi（CH3）3：
0.69〜1.99（ｍ，28H）；3.16，3.35（ｓ，
3H）；
3.96〜5.60（ｍ，8H）；7.38〜8.01（ｍ，5H）
IR（フイルム）ν（cm-1）：1730（Ｃ＝Ｏ），1140
（SO2）
FD−MASS ｍ／ｅ：532（M+）
100ml容なす形フラスコに化合物(4)〜2.68ｇ
（5.04mmol）及びメタノール11mlを入れて溶液と
したのち、この溶液に水酸化ナトリウム0.33ｇを
加えて室温下で1.5時間撹拌した。反応混合液を
分液ロートへ移し、これに大量の水及びトルエン
を加えて抽出した。トルエン抽出液を飽和塩化ア
ンモニウム水及び水で洗滌し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別し
たのち、40℃でトルエンを減圧下に留去して、赤
色の油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（展開液：酢酸エチルとヘ
キサンとの容量比１対４〜１対１の混合液）に付
することにより、生成物2.34ｇを得た。このもの
は下記の機器分析データにより、１−ヒドロキシ
−３，７−ジメチル−８−メトキシメトキシ−９
−フエニルフルホニル−９−（２，６，６−トリ
メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２(E)、
６(E)−ノナジエン(5)〜であることを確認した。
NMR δCDCl3
（CH3）3SiOSi（CH3）3：
0.68〜2.04（ｍ，26H）；3.15，3.36（ｓ，
3H）；
3.95〜5.60（ｍ，8H）；7.40〜8.00（ｍ，5H）
IR（フイルム）ν（cm-1）：3500（OH），1140
（SO2）
窒素ガス雰囲気下、50ml容褐色なす形フラスコ
に化合物(5)〜0.5121ｇ（1.05mmol）及びトルエン
５mlを入れ、撹拌して溶液とした。この溶液にカ
リウムメトキシド0.21ｇ（3.15mmol）を加え、
室温で５分間、さらに40℃で２時間撹拌した。反
応混合物にヘキサン20ml及び水15mlを加え、得ら
れた混合液を分液ロートに移して分液した。水層
をヘキサン15mlで抽出した。ヘキサン層を合し、
水で２回洗滌したのち、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別し、35℃
で減圧下に溶媒を留去して、オレンジ色の油状物
（６〜−１）を得た。このもののIRスペクトルは市
販のビタミンＡのそれと一致した。
窒素ガス雰囲気下、100ml容かつ色なす形フラ
スコに上記の油状物、ヘキサン４ml及びトリエチ
ルアミン1.1mlを入れ、氷水浴で冷却した。この
混合物に無水酢酸0.68mlを加え、冷却下に20分
間、さらに室温下で16時間撹拌した。反応混合物
にヘキサン25mlを加え、氷水浴中で冷却したの
ち、これに飽和重曹水10mlを加えた。15分間撹拌
したのち、混合物を分液ロートに移し、これにヘ
キサン15ml及び飽和重曹水10mlを加えて分液し
た。ヘキサン層を飽和重曹水で洗滌し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウム
を濾別したのち、溶媒を35℃で減圧下に留去し
て、オレンジ色の油状物0.3723ｇを得た。このも
のは高速液体クロマトグラフイー分析（カラム：
μ−ポラシル，展開液：ヘキサンとイソプロピル
エーテルとの容量比９対１の混合液）の結果、ビ
タミンＡアセテート（７〜−１）（全トランス体比
率95％）を0.2755ｇ含んでいた。化合物(5)〜からの
合計収率は80％であつた。
実施例 ２
アルゴンガスで置換した200ml容フラスコにβ
−シクロゲラニルフエニルスルホン(1)〜5.00ｇ
（18.0mmol）及びテトラヒドロフラン60mlを入
れ、−78℃に冷却したのち、ｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（1.5mol／）6.6ml（9.9mmol）
を滴下し、同温度で３時間撹拌した。次に、この
溶液中に８−アセトキシ−２，６−ジメチル−２
(E)、６(E)−オクタジエン−１−アール（２〜−１）
1.89ｇ（9.0mmol）のテトラヒドロフラン15mlの
溶液を−78℃で滴下し、同温度で２時間撹拌し、
さらに−50℃で２時間撹拌した。−78℃に冷却し
たのち、反応混合物に水を加え、ついで常温まで
昇温させた。得られた混合物をベンゼン100mlで
３回計300mlで抽出した。抽出液を水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。この抽出液からベン
ゼンを留去し、その残渣をシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフイー（溶出液：ヘキサンと酢
酸エチルとの容量比５対１の混合液）により精製
し、無色透明の油状物（３〜−１）4.01ｇを得た。
このものは下記の機器分析データにより、１−ア
セトキシ−８−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−
９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキ
セン−１−イル）−９−フエニルスルホニル−２
(E)、６(E)−ノナジエンであることを確認した。収
率93％。
NMR δCDCl3
（CH3）3SiOSi（CH3）3：
0.62〜1.94（ｍ，28H），3.73（br，1H），
3.81（ｄ，1H），4.41（ｄ，2H），4.90（ｄ，
1H），
5.21（ｍ，2H），7.38〜7.99（ｍ，5H）
IR（フイルム）ν（cm-1）：3500（OH），1735
（Ｃ＝Ｏ），1140（SO2）
FD−MASS ｍ／ｅ：488（M+）
100ml容フラスコに１−アセトキシ−３，７−
ジメチル−８−ヒドロキシ−９−フエニルスルホ
ニル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−２(E)、６(E)−ノナジエ
ン（３〜−１）1.36ｇ（2.8mmol）、触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸ピリジン塩及び塩化メチレン
15mlをとり、氷水で冷却した。この溶液中に３，
４−ジヒドロ−2H−ピラン0.73ml（8.4mmol）
を滴下し、氷冷下で３時間撹拌した。反応混合液
中に重曹水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン抽出液を水洗したのち、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。抽出液から塩化メチレンを
エバポレーターで留去したのち、残つた油分をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（展開液：酢
酸エチルとヘキサンとの容量量比１対５の混合
液）にかけ、１−アセトキシ−３，７−ジメチル
−８−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ
−９−フエニルスルホニル−９−（２，６，６−
トリメチル−１−シクロヘキセ−１−イル）−２
(E)、６(E)−ノナジエン（８〜−１）を1.59ｇ得た。
収率99％。生成物の機器分析データを次に示す。
NMR δCDCl3
（CH3）3SiOSi（CH3）3：
0.62〜2.03（ｍ，34H）；3.23〜5.36（ｍ，
9H）；
7.43〜8.15（ｍ，5H）
IR（フイルム）ν（cm-1）：1745（Ｃ＝Ｏ），
1150（SO2）
FD−MASS ｍ／ｅ：573（M+＋１），572
（M+）
窒素ガス雰囲気下、100ml容褐色フラスコに化
合物（８〜−１）1.59ｇ及びトルエン15.9mlを入
れ、撹拌して溶液とした。この溶液に内温を27℃
に保ちながらカリウムメトキシド0.97ｇを加え、
その温度で0.3時間、さらに内温38℃で1.5時間撹
拌した。反応混合物にヘキサン60ml及び水45mlを
加えて撹拌したのち、混合液を分液ロートに移し
て分液した。水層をヘキサン45mlで抽出した。ヘ
キサン層を合し、水で２回洗滌し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾
別し、35℃で減圧下に溶媒を留去して、オレンジ
色の油状物（６〜−１）を得た。
窒素ガス雰囲気下、100ml容褐色なす形フラス
コに上記の油状物、ヘキサン10.6ml及びトリエチ
ルアミン2.9mlを入れ、氷水浴で冷却した。この
混合物に無水酢酸1.8mlを加え、冷却下に20分間、
さらに室温下で16時間撹拌した。反応混合物にヘ
キサン70mlを加え、氷水浴中で冷却したのち、こ
れに飽和重曹水27mlを加えて15分間撹拌した。こ
の混合物を分液ロートに移し、これにヘキサン40
ml及び飽和重曹水27mlを加えて分液した。ヘキサ
ン層を飽和重曹水で洗滌し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別した
のち、溶媒を35℃で減圧下に留去して、オレンジ
色の油状物を得た。このものは高速液体クロマト
グラフイー分析（カラム：μ−ポラシル，展開
液：ヘキサンとイソプロルエーテルと容量比９対
１の混合液）の結果、ビタミンＡアセテート（７〜
−１）（全トランス体比率95％）を0.70ｇ含んで
いた。化合物(8)〜からの合計収率は77％であつた。
実施例 ３
窒素ガス雰囲気下、100ml容褐色なす形フラス
コに実施例１(B)で得た１−アセトキシ−３，７−
ジメチル−８−メトキシメトキシ−９−フエニル
スルホニル−９−（２，６，６−トリメチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−２(E)、６(E)−ノ
ナジエン(4)〜2.68ｇ及びシクロヘキサン80mlを入
れ、撹拌して溶液とした。この溶液にカリウムメ
トキシド3.53ｇを加え、内温39℃で1.8時間撹拌
した。反応混合物にヘキサン96ml及び水72mlを加
えて撹拌したのち、混合液を分液ロートに移し
た。水層をヘキサン96mlで抽出した。ヘキサン層
を合し、水で２回洗滌したのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別
し、35℃で減圧下に溶媒を留去して、オレンジ色
の油状物（６〜−１）を得た。
次に窒素ガス雰囲気下、300ml容褐色なす形フ
ラスコに上記の油状物、ヘキサン（9.2ml及びト
リエチルアミン5.3mlに入れ、氷水浴で冷却した。
この混合物に無水酢酸3.26mlを加え、冷却下に20
分間、さらに室温下で16時間撹拌した。反応混合
物にヘキサン120mlを加え、氷水浴中で冷却した
のち、これに飽和重曹水48mlを加えた。15分間撹
拌したのち、混合物を分液ロートに移し、これに
ヘキサン72ml及び重曹水48mlを加えて分液した。
ヘキサン層を飽和重曹水で洗滌し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾
別したのち、溶媒を35℃で減圧下に留去して、オ
レンジ色の油状物を得た。このものは高速液体ク
ロマトグラフイー分析（カラム：μ−ポラシル，
展開液：ヘキサンとイソプロピルエーテルとの容
量比９対１の混合液）の結果、ビタミンＡアセテ
ート（７〜−１）（全トランス体比率95％）を1.29
ｇ含んでいた。化合物(4)〜からの合計収率は78％で
あつた。
実施例 ４
アルゴンガスで置換した220ml容３つ口フラス
コにβ−シクロゲラニル−ｐ−トリルスルホン(9)〜
7.01ｇ（24.0mmol）及びテトラヒドロフラン70
mlを入れ、−78℃に冷却したのち、ｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（1.5mol／）9.6ml
（14.4mmol）を滴下し、同温度で２時間撹拌し
た。次に、この溶液中に８−アセトキシ−２，６
−ジメチル−２(E)，６(E)−オクタジエン−１−ア
ール（２〜−１）2.52ｇ（12.0mmol）のテトラヒ
ドロフラン15mlの溶液を−78℃で滴下し、同温度
で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、常温
まで昇温させた。得られた混合物をベンゼン50ml
で３回計150mlで抽出し、ベンゼン抽出液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この抽出
液から溶媒を留去し、その残渣をシリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフイー（溶出液：ヘキサ
ンと酢酸エチルとの容量比５対１〜３対１の混合
液）により精製し、白色の固型物4.88ｇを得た。
このものは下記の機器分析データにより、１−ア
セトキシ−８−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−
９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキ
セン−１−イル）−９−（ｐ−トリル）スルホニル
−２(E)，６(E)−ノナジエン(10)〜であることを確認し
た。収率81％。
NMR δCDCl3
（CH3）3SiOSi（CH3）3：
0.61〜2.01（ｍ，28H），2.37（ｓ，3H），3.71
（br，1H），
3.94（ｄ，1H），4.49（ｄ，2H），4.97（ｄ，
1H），
5.16（ｍ，2H），7.26（ｄ，2H），7.86（ｄ，
2H）
IR（フイルム）ν（cm-1）：3480（OH），1735
（Ｃ＝Ｏ），1140（SO2）
100ml容なす形フラスコに化合物(10)〜1.00ｇ
（1.99mmol）、３，４−ジヒドロ−2H−ピラン
0.52ml、塩化メチレン10ml及び触媒量のｐ−トル
エンスルホン酸を入れ、０℃で６時間撹拌した。
分液ロートに飽和重曹水を入れ、この中反応混合
物の溶液部分を加えて分液した。水層を塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン層を合し、水洗し
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水
硫酸マグネシウムを濾別したのち、塩化メチレン
をエバポレーターで留去して、粘稠な油分1.47ｇ
を得た。この油分をシリカゲルクロマトグラフイ
ー（展開液：酢酸エチルとヘキサンとの容量比１
対３の混合液）に付することにより、生成物1.09
ｇを得た。このものは下記のIRスペクトルによ
り、１−アセトキシ−３，７−ジメチル−８−
（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−９−
（ｐ−トリル）スルホニル−９−（２，６，６−ト
リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２
(E)，６(E)−ノナジエン(11)〜であることを確認した。
収率93％。
IR（フイルム）ν（cm-1）：2930，1740，
1600，1450，1380，1365，1300，1230，
1140，1080，1020，960，815
100ml容褐色なす形フラスコにカリウムメトキ
シド0.60ｇ（8.53mmol）及びトルエン25mlを入
れ、アルゴン雰囲気下としたのち、化合物(11)〜1.00
ｇ（1.71mmol）を５mlのトルエンに溶かした溶
液を室温下で加えた。室温で30分間、さらに40℃
で２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウ
ム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。
抽出液を水洗し、さらに飽和食塩水で洗滌したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸
マグネシウムを濾別したのち、ジエチルエーテル
及びトルエンを留去して、赤黄色の油分（６〜−
１）0.76ｇを得た。
次いで、上記の油分を５mlのピリジンに溶か
し、この溶液に無水酢酸５ml及び触媒量のジメチ
ルアミノピリジンを加えて、室温下で２時間撹拌
した。反応混合物を多量の水に注ぎ、ヘキサンで
抽出した。ヘキサン抽出液を80％のメタノール水
溶液で洗滌し、さらに水で３回洗滌したのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネ
シウムを濾別したのち、ヘキサンを留去して、赤
黄色の油分0.64ｇを得た。この油分は液体クロマ
トグラフイー分析の結果、ビタミンＡアセテート
（７〜−１）（全トランス体比率95％）を0.34ｇ含ん
でいた。化合物（(11)〜からの合計収率は61％であつ
た。
実施例 ５〜７
実施例２(A)で得た１−アセトキシ−３，７−ジ
メチル−８−ヒドロキシ−９−フエニルスルホニ
ル−９−（２，６，６−トリメチル−1.シクロヘ
キセン−１−イル）−２(E)，６(E)−ノナジエン
（３〜−１）1.36ｇ（2.8mmol）及び塩化メチレン
15mlを使用して第１表に示す条件を採用する以外
は実施例２(B)におけると同様にして反応及び処理
を行ない、対応するアセタール類（(12)〜〜(14)〜）を
得
た。結果を第１表に示す。
[Industrial Field of Application] The present invention relates to a method for producing vitamin A or its carboxylic acid ester. Vitamin A and its carboxylic acid esters such as acetate and palmitate are used in large quantities as medicines, feed additives, and the like. [Prior Art] Conventionally, it has been known that vitamin A or its carboxylic acid ester is produced by the following method. [In the formula, Ac represents an acetyl group; Helvetica
See Chimiea Acta, 30 , 1911 (1947)] [In the formula, Ph represents a phenyl group, X represents a halogen atom, and Ac represents an acetyl group;
See Chemie Ingeniuor Technik, 45 , 646 (1973)] [In the formula, R represents an aryl group, M represents sodium or lithium, and Ac represents an acetyl group; Helvetica Chimica Acta, 59 ,
See Fasc.2, 387 (1976)] [Wherein, X represents a chlorine atom or a bromine atom,
Ar represents an aryl group, Bu represents a butyl group; see J.Org.Chem., 41 , 3287 (1976)] Also, as a method for producing methyl vitamin A acid,
Recently, the following method has been proposed by the present inventors and their co-researchers. [In the formula, Ph, Bu, p-Ts, R and Et each represent a phenyl group, a butyl group, a tosyl group, a tetrahydropyran-2-yl group and an ethyl group,
THF means tetrahydrofuran; J.Am.
See Chem.Soc., 106 , 3670 (1984)] [Problems to be solved by the invention] The above-mentioned conventional methods (i) to (iv) for producing vitamin A or its carboxylic acid ester all involve β-ionone. It is used as a starting material. This β-ionone is produced industrially by ring-closing pseudoionone using a large amount of concentrated sulfuric acid, but the yield is not very high and it is difficult to separate it from by-products such as α-ionone by distillation. It is not necessarily an industrial raw material that can be obtained cheaply from other sources. In addition, the method for producing methyl vitamin A acid in (v) above uses 7-formyl-sterically regulated to all-trans.
Even though methyl 3-methyl-2,6-octadienecarboxylate is used, methyl vitamin A acid is ultimately obtained, which is a one-to-one mixture of all-trans form and 13-cis form. Therefore, even if methyl vitamin A acid obtained by this method is reduced by a conventional method, stereoregulated vitamin A cannot be obtained. SUMMARY OF THE INVENTION Therefore, an object of the present invention is to provide an improved method for easily producing vitamin A or its carboxylic acid ester in high yield from inexpensive and easily available industrial raw materials. Another object of the present invention is to provide an improved method for producing stereoregulated vitamin A or its carboxylic acid ester. [Means for Solving the Problems] According to the present invention, the above object is achieved by solving the general formula (In the formula, R 1 represents an optionally substituted aryl group, R 21 represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group, and R 3 represents an acetal-type protecting group for a hydroxyl group.) This is achieved by providing a method for producing vitamin A or its carboxylic acid ester, which is characterized by acylating the vitamin A produced as needed, and is As a compound represented by the general formula (In the formula, R 1 represents an optionally substituted aryl group) and the general formula (In the formula, R 2 represents a lower alkanoyl group.) By reacting the compound represented by the formula in the presence of a base, the general formula (wherein R 1 and R 2 are as defined above) A compound represented by the general formula (-
Vitamin A or its carboxylic acid ester using a product produced by introducing an acetal-type protecting group for the hydroxyl group into the compound shown in 1) and solvolyzing the resulting compound under non-acidic conditions as necessary. This is achieved by providing a manufacturing method. R 1 , R 2 , R 21 and R 3 in the above general formula will be explained in detail. R 1 represents an optionally substituted aryl group, and examples of the substituent include methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl,
isobutyl, n-butyl, sec-butyl, tert-
Examples include lower alkyl groups such as butyl; lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, isopropoxy, n-propoxy, isobutoxy, n-butoxy, and tert-butoxy; and halogen atoms such as chlorine, bromine, and iodine. Further, the substituent may be located at any position such as the ortho position, the meta position, or the para position, and may be one or two or more substituents. Specific examples of the optionally substituted aryl group include phenyl group, o-tolyl group, m-tolyl group,
p-tolyl group, p-ethylphenyl group, p-n-
Propylphenyl group, p-isopropylphenyl group, p-n-butylphenyl group, 2,4-dimethylphenyl group, p-methoxyphenyl group, 2,4
-dimethoxyphenyl group, p-chlorophenyl group, p-bromphenyl group, etc. Among these, particularly preferred as R 1 are phenyl group and p-tolyl group. R 2 represents a lower alkanoyl group, and R 21 represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group. As a lower alkanoyl group,
Examples include formyl group, acetyl group, propionyl group, and butyryl group. R 3 represents an acetal-type protecting group for a hydroxyl group. This acetal-type protecting group is preferably a common acetal-type protecting group used to temporarily block the reactivity of hydroxyl groups during chemical reactions, and specifically, tetrahydropyran-2-yl group, 4-methyltetrahydro group, etc. Pyran-2-yl group; tetrahydrofuran-2-
yl group; methoxymethyl, 1-methoxyethyl,
Examples include 1-lower alkoxyalkyl groups such as 1-ethoxyethyl and 1-n-butoxyethyl. In this specification, the term "lower" means that the group or compound to which this term is attached has 6 or less carbon atoms, preferably 4 or less carbon atoms. According to the method of the present invention, by treating the compound represented by the general formula (-2) with a base, the formula Vitamin A shown in is produced. Examples of the base used in this treatment include potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium isopropoxide, potassium n-propoxide, and potassium n-propoxide.
-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium hydroxide, and other lower alkoxides and hydroxides of potassium. The amount of such a base to be used is not critical and can be varied over a wide range depending on the type of base used, but generally it is about 2 to 30 mol per mol of the compound represented by general formula (-2), It is preferably within the range of about 2 to 10 moles, more preferably about 3 to 6 moles. This reaction is preferably carried out in a solvent such as an aliphatic or aromatic hydrocarbon such as hexane, heptane, cyclohexane, benzene, toluene and the like. These solvents may be used alone or as a mixed solvent of two or more. The amount of solvent used is also not critical, but generally the concentration of the compound represented by formula (-2) in the solvent is about 0.05 to 1 mol/, preferably about
Advantageously, they are used in amounts ranging from 0.1 to 0.5 mol/mol. The temperature during the above treatment can be changed depending on the type of base used, etc., but is generally about 0 to 100°C, preferably about 20 to 80°C.
Temperatures within the range of °C are suitable. Further, this treatment is usually preferably carried out in an inert gas atmosphere such as helium, nitrogen, or argon. By the treatment reaction with the above base, the general formula (-
Vitamin A is produced in high yield from the compound shown in 2). The vitamin A produced can be separated and recovered from the reaction mixture by methods known per se. For example, water, ammonium chloride aqueous solution, etc. are added to the reaction mixture, the organic layer is separated, and if necessary, the organic layer is washed with water and/or dried over anhydrous sodium sulfate, and/or the solvent is distilled off under reduced pressure. Vitamin A can be separated by this method. If necessary, highly purified vitamin A can be obtained by further subjecting the thus separated vitamin A to purification means such as recrystallization. In addition, by acylating the vitamin A obtained as described above using a conventional method, vitamin A
can be derived from carboxylic acid esters.
This acylation reaction is carried out in the organic layer containing vitamin A separated from the reaction mixture obtained by the above-mentioned vitamin A production reaction, or in the vitamin A separated or further purified from the organic layer as described above. This is preferably carried out by allowing an acylating agent to act in the presence of a tertiary amine in an organic solvent. As the acylating agent, for example, acetic anhydride, acetyl chloride, palmitoyl chloride, etc. are used. The amount of the acylating agent used is preferably within the range of about 1 to 10 equivalents, particularly 1 to 3 equivalents relative to vitamin A. Examples of organic solvents include hydrocarbons such as benzene and toluene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane; ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether; and esters such as ethyl acetate and butyl acetate. It is preferable to use these organic solvents in an amount such that the concentration of vitamin A is about 0.1 to 5 mol/mol. As the tertiary amine, for example, triethylamine, pyridine, etc. are used. These tertiary amines are preferably used in an amount of about 1 to 10 equivalents relative to vitamin A, but by using an excess amount, the tertiary amines can also serve as an organic solvent.
It is generally preferred that the acylation reaction be carried out within a temperature range of about -10°C to 30°C. After the reaction is completed, the precipitate is filtered off from the reaction mixture if necessary, and then dilute sulfuric acid, water, saturated aqueous sodium bicarbonate, etc. are added to the reaction mixture to separate the organic layer. The carboxylic acid ester of vitamin A can be separated from the obtained organic layer by subjecting it to appropriate pretreatments such as washing with water, drying, and distilling off the solvent, if necessary. If necessary, this product can be further subjected to purification means such as recrystallization to obtain a highly purified carboxylic acid ester of vitamin A. The compound represented by general formula (-2) used as a raw material can be produced by the following method as described above. (In the above formula, R 1 , R 2 , R 21 and R 3 are as defined above) Compounds represented by general formula () and general formula ()
The reaction with the compound represented by is carried out in the presence of a base. The compound represented by the general formula () is generally about 1 mole of the compound represented by the general formula ().
It is used in a range of 0.1 to 10 mol, preferably about 1 to 2 mol. The base that can be present in the reaction system is - in the compound represented by the general formula ().
A base capable of generating a carbanion at the carbon atom to which SO 2 R 1 group is bonded, for example,
Organolithium compounds such as methyllithium and n-butyllithium; organomagnesium halides (Grinard reagents) such as methylmagnesium chloride, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium chloride, and ethylmagnesium bromide; lithium hydride, sodium hydride,
Alkali metal hydrides such as potassium hydride;
Alkali metal hydrides such as lithium amide, sodium amide, potassium amide; alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide, potassium amide; lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide and lower alkoxides of alkali metals such as. The amount of these bases used is not critical and can be changed depending on the type of base used, but generally speaking, it is about 0.1 to 1 mol per mol of the compound represented by the general formula (), It can be varied preferably within the range of 0.5 to 1 mole. This reaction is usually carried out in a solvent, and solvents that can be used include, for example, aliphatic or aromatic hydrocarbons such as hexane, heptane, benzene, and toluene; linear or cyclic ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane. ; It is appropriately selected from among dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoryltriamide and the like depending on the combination with the base used. Although the reaction varies depending on the base used, it is usually carried out within a temperature range of about -100°C to 150°C, preferably about -80°C to 50°C. It is also advantageous to carry out the reaction under an atmosphere of an inert gas such as helium, nitrogen or argon. The reaction time varies depending on the base used, the solvent, the reaction temperature, etc., but for example, when n-butyllithium is used as the base, the reaction time is about -80°C to about -80°C in tetrahydrofuran solvent.
When the reaction is carried out at a temperature of -50°C, it takes about 2 to 6 hours. The compound represented by general formula (-1) can be separated and recovered from the reaction mixture by a conventional method. For example, after pouring the reaction mixture into water, an aqueous ammonium chloride solution, dilute hydrochloric acid, etc., the organic layer is separated, and if necessary, the organic layer is washed with water and/or dried over anhydrous sodium sulfate, and/or the solvent is removed under reduced pressure. After the distillation at
The compound represented by general formula (-1) is isolated by subjecting it to purification means such as recrystallization and chromatography. When R 21 of the compound represented by the general formula (-1) represents a lower alkanoyl group, the general formula (-
The conversion to the compound represented by 2) can be carried out, for example, by combining the compound represented by the general formula (-1) with 3,4-dihydro-2H-pyran, 4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyran, 2, By reacting vinyl ethers such as 3-dihydrofuran and lower alkyl vinyl ether in the presence of an acidic catalyst, or by reacting methylal with a compound represented by general formula (-1) in the presence of phosphorus pentoxide, etc. It is done. The reaction between the compound represented by general formula (-1) and vinyl ethers does not necessarily need to be carried out in a solvent, but usually methylene chloride, tetrahydrofuran, diethyl ether,
Preferably, it is carried out in a solvent such as benzene. As the acidic catalyst, p-toluenesulfonic acid or its pyridine salt, sulfuric acid, hydrochloric acid, etc. can be used, but p-toluenesulfonic acid or its pyridine salt is preferably used. In this reaction, 3,4-dihydro-2H-pyran, 4-methyl-
When using 3,4-dihydro-2H-pyran or 2,3-dihydrofuran, R 21 is a lower alkanoyl group and R 3 is a tetrahydropyran-2-yl group, respectively in the general formula (-2),
Compounds are obtained which are 4-methyltetrahydropyran-2-yl or tetrahydrofuran-2-yl groups. In addition, when lower alkyl vinyl ethers such as methyl vinyl ether, ethyl vinyl ether, propyl vinyl ether, butyl vinyl ether are used as vinyl ethers, R 21 in general formula (-2) is a lower alkanoyl group and R 3 is a lower alkoxyethyl group. A compound is obtained. On the other hand, by reacting methylal with the compound represented by general formula (-1) in the presence of phosphorus pentoxide, etc., general formula (-2) can be obtained.
in which R 21 is a lower alkanoyl group and R 3
A compound in which is a methoxymethyl group is obtained. When R 21 represents a lower alkanoyl group obtained by each of the above reactions, the compound represented by general formula (-2) can be separated and recovered from the reaction mixture by a conventional method. For example, the reaction mixture is poured into water, extracted with benzene, diethyl ether, ethyl acetate, etc., and the extract is washed with water and dried over anhydrous sodium acetate. Next, low-boiling substances are distilled off from the extract under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography to obtain a compound represented by general formula (-2) when R 21 represents a lower alkanoyl group. Can be isolated. The compound represented by the general formula (-2) in which R 21 represents a lower alkanoyl group thus obtained can be directly treated with the above-mentioned base, or if desired, the compound can be treated under non-acidic conditions. The compound represented by the general formula (-2) in which R 21 represents a hydrogen atom can also be subjected to the treatment with the base described above. The solvolysis reaction under non-acidic conditions can be carried out in any solvent, preferably an alkali. It is carried out in the presence of metal hydroxides or carbonates. As the alkali metal hydroxide or carbonate, for example, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, etc. are used. The amount of the alkali metal hydroxide or carbonate used is preferably within the range of about 1 to 2 equivalents relative to the compound represented by general formula (-2) when R 21 represents a lower alkanoyl group. The amount of the solvent used is preferably such that when R 21 represents a lower alkanoyl group, the concentration of the compound represented by general formula (-2) is about 0.1 to 10 mol/mol. When a mixture of alcohols and water and/or hydrocarbons is used as a solvent, it is preferable to use the water and/or hydrocarbons to such an extent that phase separation does not occur in the reaction system. The reaction is suitably carried out within a temperature range of about -10°C to 30°C. The compound represented by general formula (-2) obtained by this reaction when R 21 represents a hydrogen atom can be separated from the reaction mixture by a conventional method. For example, saturated ammonium chloride aqueous solution, dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid, etc. are added to the reaction mixture to neutralize the remaining alkali metal hydroxide or carbonate, and if necessary, the alcohol used as a solvent is distilled off. After adding water to the residue, it is extracted with benzene, methylene chloride, diethyl ether, ethyl acetate, etc., and the extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Next, if necessary, low-boiling substances are distilled off from the extract under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography to obtain a compound represented by general formula (-2) when R 21 represents a hydrogen atom. The compound can be isolated. The compound represented by the general formula () used as a starting material in the production of the compound represented by the general formula (-2) above is a known compound per se (see Patent No. 1168158), and linalool is an inexpensive industrial raw material. It can be easily produced with good yield. For example, a compound in which R 1 is a phenyl group in the general formula () is produced by the following method. That is, geranyl chloride is obtained by reacting linalool with thionyl chloride, and geranyl phenyl sulfone is obtained by reacting the geranyl chloride with sodium phenyl sulfinate. β-cyclogeranyl phenyl sulfone is obtained by subjecting geranyl phenyl sulfone to a ring-closing reaction in the presence of an acid catalyst, such as a mixed acid of sulfuric acid and acetic acid. In addition, during the ring-closing reaction, α, which is an isomer of β-cyclogeranyl phenyl sulfone,
Although -cyclogeranyl phenyl sulfone may be produced as a by-product, highly pure β-cyclogeranyl phenyl sulfone can be obtained by crystallizing a mixture of the two products in a solvent such as hexane.
Further, α-cyclogeranyl phenyl sulfone is converted into the desired β-cyclogeranyl phenyl sulfone by returning it to the ring-closing reaction system. The total yield of β-cyclogeranyl phenyl sulfone from linalool is usually about 70-90%. The other starting material, the compound represented by the general formula (), can also be easily produced from linalool in good yield. For example, a compound in which R 2 is an acetyl group in the general formula () is produced by the following method. That is, geranyl acetate is obtained by reacting linalool with acetic anhydride, and the desired 8-acetoxy-2,6-dimethyl- is produced by reacting the geranyl acetate with selenium dioxide under reflux in an ethanol solvent, for example. 2,6
- Obtain octadienal. 8 from linalool
The total yield of -acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octadienal is usually about 60-80%. The compound represented by the general formula (-1) and the compound represented by the general formula (-2) produced as described above are novel compounds that have not been described in conventional literature. Among the compounds represented by general formula (-1),
Preferably R 1 is a phenyl group or p-tolyl group, and R 2 is preferably an acetyl group. Furthermore, in the compound represented by general formula (-2), R 1 is a phenyl group or p
- tolyl group, and R 21 is a hydrogen atom or acetyl group, and R 3 is a methoxymethyl group, 1-ethoxyethyl group, 1-n-butoxyethyl group, tetrahydropyran-2- yl group or 4-methyltetrahydropyran-2-yl group is preferred. The steric structure of vitamin A or its carboxylic acid ester produced by the method of the present invention described above depends on the steric structure of the compound represented by the general formula () used. (In the formula, R 2 is as defined above.) In other words, a compound in which the steric structure based on the carbon-carbon double bond at the 2- and 6-positions in the general formula () is both regulated to trans (E) is used. In this case, all-trans sterically regulated vitamin A and its carboxylic acid ester are preferentially obtained, and the carbon at the 2-position in general formula () is preferentially obtained.
When using a compound in which the steric structure based on the carbon double bond is regulated to trans (E) and that at the 6-position is regulated to cis (Z), the steric structure based on the carbon-carbon double bond at the 13-position is Vitamin A with a cis-regulated three-dimensional structure and its carboxylic acid ester are preferentially obtained. [Examples] Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples. Example 1 β-cyclogeranyl phenyl sulfone (1) ~ 10.80 g in a 200 ml three-necked flask purged with nitrogen gas
(38.8 mmol) and 100 ml of toluene, then 24.2 ml (25.6 mmol) of a diethyl ether solution of ethylmagnesium bromide (1.06 mol/) was added at an internal temperature.
It was added dropwise at 20-25°C. After dropping, the internal temperature is 40-45℃.
The mixture was stirred for 3 hours. Next, cool the internal temperature to -40 to -30℃, and add 8-acetoxy-
2,6-dimethyl-2(E), 6(E)-octadiene-
A solution of 4.02 g (19.1 mmol) of 1-al (2--1) in 10 ml of toluene was added dropwise. After the dropwise addition was completed, the mixture was vigorously stirred for another 2 hours at the same temperature. A 10% aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture, and the toluene layer was separated. This toluene layer was washed with water, further washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Toluene was distilled off from this toluene layer, and the residue was purified by column chromatography using silica gel (eluent: a mixture of hexane and ethyl acetate in a volume ratio of 7:3) to produce a colorless and transparent oil ( 3-1) 8.46g was obtained. According to the following instrumental analysis data, this product is 1-acetoxy-
8-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,
6,6-trimethyl-1-cyclohexene-1-
yl)-9-phenylsulfonyl-2(E), 6(E)-
It was confirmed that it was a mixture of diastereomers of nonadiene. Yield 91%. NMR δCDCl3 ( CH3 ) 3SiOSi ( CH3 ) 3 : 0.61-2.03(m, 28H); 2.87(br, 1H); 3.95, 4.20(d, total 1H); 4.50(d,
2H); 4.85, 4.97 (d, total 1H); 5.25, 5.62 (m,
7.40-8.03 (m, 5H) IR (film) ν (cm -1 ): 3500 (OH), 1735
(C=O), 1140 (SO 2 ) FD-MASS m/e: 488 (M + ) Compound (3 to -1) in a 100ml round-bottom flask
2.67g (5.5mmol) and 9.65ml methylal
(110 mmol) was added and stirred to form a solution. 0.22 g (1.54 mmol) of phosphorus pentoxide was added to this solution and stirred at room temperature. 0.21 g of phosphorus pentoxide was added 2 hours and 5 hours after the addition of phosphorus pentoxide.
The reaction was allowed to proceed for 24 hours. A saturated sodium bicarbonate solution was placed in a separatory funnel, and the solution portion of the reaction mixture was added thereto to separate the layers. On the other hand, toluene and saturated aqueous sodium bicarbonate were added to the residue, and the tar was dissolved by stirring. The obtained aqueous layer and organic layer were transferred to a separating funnel and separated. The organic layers were combined, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering off the anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off at 40°C to obtain a red oil. This oil was subjected to silica gel chromatography (developing solution: a mixture of ethyl acetate and hexane in a volume ratio of 1:6 to 1:4) to obtain 2.68 g of a product. According to the following instrumental analysis data, this item is 1
-acetoxy-3,7-dimethyl-8-methoxymethoxy-9-phenylsulfonyl-9-(2,
6,6-trimethyl-1-cyclohexene-1-
yl)-2(E), 6(E)-nonadiene(4). Yield 92%. NMR δCDCl3 ( CH3 ) 3SiOSi ( CH3 ) 3 : 0.69-1.99(m, 28H); 3.16, 3.35(s,
3H); 3.96-5.60 (m, 8H); 7.38-8.01 (m, 5H) IR (film) ν (cm -1 ): 1730 (C=O), 1140
(SO 2 ) FD-MASS m/e: 532 (M + ) Compound (4) ~ 2.68g in a 100ml eggplant flask
(5.04 mmol) and 11 ml of methanol were added to form a solution, and 0.33 g of sodium hydroxide was added to this solution, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was transferred to a separatory funnel, and a large amount of water and toluene were added thereto for extraction. The toluene extract was washed with saturated ammonium chloride water and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering off the anhydrous magnesium sulfate, toluene was distilled off under reduced pressure at 40°C to obtain a red oil. This oil was subjected to silica gel column chromatography (developing solution: a mixture of ethyl acetate and hexane in a volume ratio of 1:4 to 1:1) to obtain 2.34 g of a product. According to the following instrumental analysis data, this product is 1-hydroxy-3,7-dimethyl-8-methoxymethoxy-9
-phenylfluoronyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2(E),
It was confirmed that it was 6(E)-nonadiene (5). NMR δCDCl3 ( CH3 ) 3SiOSi ( CH3 ) 3 : 0.68-2.04(m, 26H); 3.15, 3.36(s,
3H); 3.95-5.60 (m, 8H); 7.40-8.00 (m, 5H) IR (film) ν (cm -1 ): 3500 (OH), 1140
( SO2 ) Under a nitrogen gas atmosphere, 0.5121 g (1.05 mmol) of compound (5) and 5 ml of toluene were placed in a 50 ml brown eggplant flask and stirred to form a solution. Add 0.21 g (3.15 mmol) of potassium methoxide to this solution,
The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes and then at 40°C for 2 hours. 20 ml of hexane and 15 ml of water were added to the reaction mixture, and the resulting mixture was transferred to a separatory funnel and separated. The aqueous layer was extracted with 15 ml of hexane. Combine the hexane layers,
After washing twice with water, it was dried over anhydrous magnesium sulfate. Filter off the anhydrous magnesium sulfate and cool at 35°C.
The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an orange oil (6-1). The IR spectrum of this product matched that of commercially available vitamin A. The above oil, 4 ml of hexane and 1.1 ml of triethylamine were placed in a 100 ml colored flask under a nitrogen gas atmosphere and cooled in an ice water bath. 0.68 ml of acetic anhydride was added to this mixture, and the mixture was stirred for 20 minutes while cooling and then for 16 hours at room temperature. After adding 25 ml of hexane to the reaction mixture and cooling it in an ice water bath, 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution was added thereto. After stirring for 15 minutes, the mixture was transferred to a separating funnel, and 15 ml of hexane and 10 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate were added thereto to separate the layers. The hexane layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering off the anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure at 35°C to obtain 0.3723 g of an orange oil. This is a high performance liquid chromatography analysis (column:
[mu]-Poracil, developing solution: a mixture of hexane and isopropyl ether in a volume ratio of 9:1) contained 0.2755 g of vitamin A acetate (7 to -1) (total trans isomer ratio 95%). The total yield from compound (5) was 80%. Example 2 β in a 200ml flask purged with argon gas.
- cyclogeranyl phenyl sulfone (1) ~ 5.00g
(18.0 mmol) and 60 ml of tetrahydrofuran were added and cooled to -78°C, followed by 6.6 ml (9.9 mmol) of n-butyllithium hexane solution (1.5 mol/).
was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. Next, add 8-acetoxy-2,6-dimethyl-2 to this solution.
(E), 6(E)-octadiene-1-al(2--1)
A solution of 1.89 g (9.0 mmol) in 15 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at -78°C, stirred at the same temperature for 2 hours,
The mixture was further stirred at -50°C for 2 hours. After cooling to -78°C, water was added to the reaction mixture, and then the temperature was raised to room temperature. The resulting mixture was extracted with 100 ml of benzene three times in a total of 300 ml. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Benzene was distilled off from this extract, and the residue was purified by column chromatography using silica gel (eluent: a mixture of hexane and ethyl acetate in a volume ratio of 5:1) to obtain a colorless and transparent oil ( 3-1) 4.01g was obtained.
According to the following instrumental analysis data, this product is 1-acetoxy-8-hydroxy-3,7-dimethyl-
9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2
It was confirmed that it was (E), 6(E)-nonadiene. Yield 93%. NMR δCDCl3 ( CH3 ) 3SiOSi ( CH3 ) 3 : 0.62-1.94(m, 28H), 3.73(br, 1H), 3.81(d, 1H), 4.41(d, 2H), 4.90(d,
1H), 5.21 (m, 2H), 7.38-7.99 (m, 5H) IR (film) ν (cm -1 ): 3500 (OH), 1735
(C=O), 1140 (SO 2 ) FD-MASS m/e: 488 (M + ) 1-acetoxy-3,7- in a 100ml flask
Dimethyl-8-hydroxy-9-phenylsulfonyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2(E),6(E)-nonadiene (3--1) 1.36 g (2.8 mmol), catalytic amount of p-
Toluenesulfonic acid pyridine salt and methylene chloride
15 ml was taken and cooled with ice water. In this solution 3,
4-dihydro-2H-pyran 0.73ml (8.4mmol)
was added dropwise, and the mixture was stirred for 3 hours under ice cooling. Aqueous sodium bicarbonate was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. After washing the methylene chloride extract with water, it was dried over anhydrous sodium sulfate. After methylene chloride was distilled off from the extract using an evaporator, the remaining oil was subjected to silica gel column chromatography (developing solution: a mixture of ethyl acetate and hexane in a volume ratio of 1:5) to obtain 1-acetoxy-3, 7-dimethyl-8-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-9-phenylsulfonyl-9-(2,6,6-
Trimethyl-1-cyclohex-1-yl)-2
(E), 1.59 g of 6(E)-nonadiene (8--1) was obtained.
Yield 99%. The instrumental analysis data for the product is shown below. NMR δCDCl3 ( CH3 ) 3SiOSi ( CH3 ) 3 : 0.62-2.03(m, 34H); 3.23-5.36(m,
9H); 7.43-8.15 (m, 5H) IR (film) ν (cm -1 ): 1745 (C=O),
1150 (SO 2 ) FD−MASS m/e: 573 (M + +1), 572
(M + ) Under a nitrogen gas atmosphere, 1.59 g of compound (8 to -1) and 15.9 ml of toluene were placed in a 100 ml brown flask and stirred to form a solution. Bring this solution to an internal temperature of 27°C.
Add 0.97g of potassium methoxide while maintaining
Stirring was continued for 0.3 hours at that temperature, and further for 1.5 hours at an internal temperature of 38°C. After adding 60 ml of hexane and 45 ml of water to the reaction mixture and stirring, the mixture was transferred to a separating funnel and separated. The aqueous layer was extracted with 45 ml of hexane. The hexane layers were combined, washed twice with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The anhydrous magnesium sulfate was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure at 35°C to obtain an orange oil (6-1). The above oil, 10.6 ml of hexane, and 2.9 ml of triethylamine were placed in a 100 ml brown eggplant flask under a nitrogen gas atmosphere, and the mixture was cooled in an ice water bath. Add 1.8 ml of acetic anhydride to this mixture, and cool for 20 minutes.
The mixture was further stirred at room temperature for 16 hours. After adding 70 ml of hexane to the reaction mixture and cooling it in an ice-water bath, 27 ml of saturated sodium bicarbonate solution was added thereto and the mixture was stirred for 15 minutes. Transfer this mixture to a separatory funnel and add 40% hexane to it.
ml and 27 ml of saturated sodium bicarbonate solution were added to separate the layers. The hexane layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering off the anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure at 35°C to obtain an orange oil. This product was found to contain vitamin A acetate (7 to 7
-1) (total trans isomer ratio: 95%). The total yield from compound (8) was 77%. Example 3 1-acetoxy-3,7- obtained in Example 1(B) was placed in a 100 ml brown eggplant-shaped flask under a nitrogen gas atmosphere.
Dimethyl-8-methoxymethoxy-9-phenylsulfonyl-9-(2,6,6-trimethyl-1
-2.68 g of -cyclohexen-1-yl)-2(E),6(E)-nonadiene (4) and 80 ml of cyclohexane were added and stirred to form a solution. 3.53 g of potassium methoxide was added to this solution, and the mixture was stirred at an internal temperature of 39°C for 1.8 hours. After adding 96 ml of hexane and 72 ml of water to the reaction mixture and stirring, the mixture was transferred to a separating funnel. The aqueous layer was extracted with 96 ml of hexane. The hexane layers were combined, washed twice with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The anhydrous magnesium sulfate was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure at 35°C to obtain an orange oil (6-1). Next, under a nitrogen gas atmosphere, the above oil was added to hexane (9.2 ml and triethylamine 5.3 ml) in a 300 ml brown eggplant flask and cooled in an ice water bath.
Add 3.26 ml of acetic anhydride to this mixture and cool for 20 min.
The mixture was further stirred for 16 hours at room temperature. 120 ml of hexane was added to the reaction mixture, and after cooling in an ice water bath, 48 ml of saturated sodium bicarbonate solution was added thereto. After stirring for 15 minutes, the mixture was transferred to a separating funnel, and 72 ml of hexane and 48 ml of aqueous sodium bicarbonate were added thereto to separate the layers.
The hexane layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering off the anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure at 35°C to obtain an orange oil. This product was analyzed by high performance liquid chromatography (column: μ-Porasil,
Developing solution: a mixture of hexane and isopropyl ether in a volume ratio of 9:1) As a result, vitamin A acetate (7 to -1) (total trans isomer ratio 95%) was 1.29
It contained g. The total yield from compound (4) was 78%. Example 4 β-cyclogeranyl-p-tolylsulfone (9) ~
7.01g (24.0mmol) and tetrahydrofuran 70
After cooling to -78℃, add 9.6 ml of n-butyllithium hexane solution (1.5 mol/).
(14.4 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Next, add 8-acetoxy-2,6 to this solution.
A solution of 2.52 g (12.0 mmol) of -dimethyl-2(E),6(E)-octadiene-1-al (2--1) in 15 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at -78°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. . Water was added to the reaction mixture, and the temperature was raised to room temperature. Add 50ml of benzene to the resulting mixture
The benzene extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off from this extract, and the residue was purified by column chromatography using silica gel (eluent: a mixture of hexane and ethyl acetate in a volume ratio of 5:1 to 3:1). 4.88 g of solid material was obtained.
According to the following instrumental analysis data, this product is 1-acetoxy-8-hydroxy-3,7-dimethyl-
It was confirmed that it is 9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-(p-tolyl)sulfonyl-2(E),6(E)-nonadiene (10). . Yield 81%. NMR δCDCl3 ( CH3 ) 3SiOSi ( CH3 ) 3 : 0.61-2.01(m, 28H), 2.37(s, 3H), 3.71
(br, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.97 (d,
1H), 5.16 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.86 (d,
2H) IR (film) ν (cm -1 ): 3480 (OH), 1735
(C=O), 1140 (SO 2 ) Compound (10) ~ 1.00g in a 100ml eggplant flask
(1.99mmol), 3,4-dihydro-2H-pyran
0.52 ml, methylene chloride 10 ml and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid were added thereto, and the mixture was stirred at 0°C for 6 hours.
A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was placed in a separatory funnel, and the solution portion of the reaction mixture was added thereto to separate the layers. The aqueous layer was extracted with methylene chloride. The methylene chloride layers were combined, washed with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering off the anhydrous magnesium sulfate, methylene chloride was distilled off using an evaporator to obtain 1.47 g of viscous oil.
I got it. This oil was subjected to silica gel chromatography (developing solution: ethyl acetate and hexane in a volume ratio of 1
1.09% of the product
I got g. The following IR spectrum shows that this product is 1-acetoxy-3,7-dimethyl-8-
(tetrahydropyran-2-yl)oxy-9-
(p-tolyl)sulfonyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2
(E),6(E)-Nonadiene (11)~ was confirmed.
Yield 93%. IR (film) ν (cm -1 ): 2930, 1740,
1600, 1450, 1380, 1365, 1300, 1230,
1140, 1080, 1020, 960, 815 0.60 g (8.53 mmol) of potassium methoxide and 25 ml of toluene were placed in a 100 ml brown eggplant-shaped flask, and under an argon atmosphere, compounds (11) to 1.00 were added.
A solution of g (1.71 mmol) dissolved in 5 ml of toluene was added at room temperature. 30 minutes at room temperature, then 40°C
The mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was poured into an aqueous ammonium chloride solution and extracted with diethyl ether.
The extract was washed with water, further washed with saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering off the anhydrous magnesium sulfate, diethyl ether and toluene were distilled off to obtain a reddish-yellow oil (6--
1) Obtained 0.76g. Next, the above oil was dissolved in 5 ml of pyridine, 5 ml of acetic anhydride and a catalytic amount of dimethylaminopyridine were added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into a large amount of water and extracted with hexane. The hexane extract was washed with an 80% aqueous methanol solution, further washed three times with water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering off the anhydrous magnesium sulfate, hexane was distilled off to obtain 0.64 g of a reddish-yellow oil. As a result of liquid chromatography analysis, this oil contained 0.34 g of vitamin A acetate (7 to -1) (total trans isomer ratio 95%). The total yield from compound (11) was 61%. Examples 5 to 7 1-acetoxy-3,7-dimethyl-8-hydroxy-9-phenylsulfonyl-9-(2,6,6-trimethyl-1.cyclohexen-1-yl)-2 obtained in Example 2(A) (E), 6(E)-nonadiene (3--1) 1.36g (2.8mmol) and methylene chloride
The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 2(B) except that 15 ml was used and the conditions shown in Table 1 were used to obtain the corresponding acetals ((12) to (14)). Ta. The results are shown in Table 1.
【表】【table】
化合物(12)〜(14)の1.05mmol及びカリウムメトキ
シド5.25mmolを用いて第２表に示す条件を採用
する以外は実施例１(D)におけると同様にして反応
及び処理を行ない、ビタミンＡアセテート（７〜−
１）を得た。結果を第２表に示す。 The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1 (D) except that 1.05 mmol of compounds (12) to (14) and 5.25 mmol of potassium methoxide were used and the conditions shown in Table 2 were used. Acetate (7~-
1) was obtained. The results are shown in Table 2.
本発明の方法によれば、上記の実施例から明ら
かなとおり、安価な工業材料であるリナロールか
ら容易にかつ好収率でともに製造される一般式
（）で示される化合物及び一般式（）で示さ
れる化合物の塩基の存在下での反応により高収率
でかつ容易に製造される一般式（−１）で示さ
れる化合物を経由し、この化合物から誘導される
一般式（−２）で示される化合物を塩基で処理
することより高収率でかつ容易に、しかも一般式
（）で示される化合物の立体構造に依存する立
体規制されたビタミンＡ、さらにはそのカルボン
酸エステルを製造することができる。
According to the method of the present invention, as is clear from the above examples, a compound represented by the general formula () and a compound represented by the general formula ( The compound represented by the general formula (-2) derived from the compound represented by the general formula (-1) which is easily produced in high yield by the reaction of the represented compound in the presence of a base. It is possible to easily produce sterically regulated vitamin A that depends on the steric structure of the compound represented by the general formula (), as well as its carboxylic acid ester, in a high yield and easily by treating the compound represented by the general formula () with a base. can.
Claims (1)
基を表わし、R21は水素原子又は低級アルカノイ
ル基を表わし、R3は水酸基のアセタール型保護
基を表わす） で示される化合物を塩基で処理し、必要に応じて
生成するビタミンＡをアシル化することを特徴と
するビタミンＡ又はそのカルボン酸エステルの製
造方法。 ２ 塩基がカリウムの低級アルコキシド及び水酸
化カリウムからなる群より選ばれる特許請求の範
囲第１項記載の方法。 ３ 該処理を脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素
からなる群より選ばれる溶媒中で行なう特許請求
の範囲第１項記載の方法。 ４ 該処理を約20〜80℃の範囲内の温度で行なう
特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 該処理を不活性ガス雰囲気中で行なう特許請
求の範囲第１項記載の方法。 ６ 一般式 （式中、R1は置換されていてもよいアリール
基を表わす） で示される化合物と一般式 （式中、R2は低級アルカノイル基を表わす） で示される化合物とを塩基の存在下に反応させ、
得られる一般式 （式中、R1及びR2は前記定義のとおりであ
る。） で示される化合物に水酸基のアセタール型保護基
を導入し、必要に応じて生成する化合物を非酸性
条件下に加溶媒分解せしめることにより一般式 （式中、R1は前記定義のとおりであり、R21は
水素原子又は低級アルカノイル基を表わし、R3
は水酸基のアセタール型保護基を表わす） で示される化合物を得、ついで該一般式（−
２）で示される化合物を塩基で処理し、必要に応
じて生成するビタミンＡをアシル化することを特
徴とするビタミンＡ又はそのカルボン酸エステル
の製造方法。[Claims] 1. General formula (In the formula, R 1 represents an optionally substituted aryl group, R 21 represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group, and R 3 represents an acetal-type protecting group for a hydroxyl group.) Treatment of the compound represented by the following with a base: A method for producing vitamin A or its carboxylic acid ester, which comprises acylating the produced vitamin A as necessary. 2. The method according to claim 1, wherein the base is selected from the group consisting of lower alkoxides of potassium and potassium hydroxide. 3. The method according to claim 1, wherein the treatment is carried out in a solvent selected from the group consisting of aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons. 4. The method of claim 1, wherein said treatment is carried out at a temperature within the range of about 20-80°C. 5. The method according to claim 1, wherein the treatment is carried out in an inert gas atmosphere. 6 General formula (In the formula, R 1 represents an optionally substituted aryl group) and the general formula (In the formula, R 2 represents a lower alkanoyl group) is reacted with a compound represented by the following in the presence of a base,
The resulting general formula (In the formula, R 1 and R 2 are as defined above.) An acetal-type protecting group for the hydroxyl group is introduced into the compound represented by the formula, and if necessary, the resulting compound is solvolyzed under non-acidic conditions. By the general formula (In the formula, R 1 is as defined above, R 21 represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group, and R 3
represents an acetal-type protecting group for a hydroxyl group) to obtain a compound represented by the general formula (-
A method for producing vitamin A or its carboxylic acid ester, which comprises treating the compound represented by 2) with a base and optionally acylating the produced vitamin A.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-2964 | 1985-01-10 | ||
| JP296485 | 1985-01-10 | ||
| JP60-41667 | 1985-03-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS625952A JPS625952A (en) | 1987-01-12 |
| JPH0468307B2 true JPH0468307B2 (en) | 1992-11-02 |
Family
ID=11544048
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60273051A Granted JPS6259A (en) | 1985-01-10 | 1985-12-03 | Novel sulfone and production thereof |
| JP60273052A Granted JPS625952A (en) | 1985-01-10 | 1985-12-03 | Production of vitamin a or carboxylic ester thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60273051A Granted JPS6259A (en) | 1985-01-10 | 1985-12-03 | Novel sulfone and production thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS6259A (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3512179A1 (en) * | 1985-04-03 | 1986-12-04 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | PHOTO INITIATORS FOR PHOTOPOLYMERIZATION IN AQUEOUS SYSTEMS |
| FR2698872B1 (en) * | 1992-12-07 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Nutrition Animal | Process for the preparation of vitamin A and intermediate compounds useful for this process. |
-
1985
- 1985-12-03 JP JP60273051A patent/JPS6259A/en active Granted
- 1985-12-03 JP JP60273052A patent/JPS625952A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS625952A (en) | 1987-01-12 |
| JPS6259A (en) | 1987-01-06 |
| JPH0411539B2 (en) | 1992-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0187259B1 (en) | Process for producing vitamin a or its carboxylic acid esters, and intermediate compounds useful for the process | |
| US7345181B2 (en) | Process for preparing prostaglandin derivatives and starting materials for the same | |
| JPH0468307B2 (en) | ||
| EP0348813B1 (en) | Process for producing halogenated sulfone | |
| JPS6097926A (en) | Novel 4-hydroxy-2-cyclopentenone and its preparation | |
| JPH043389B2 (en) | ||
| JP2590796B2 (en) | Preparation of hydroxycyclopentanones | |
| US6180835B1 (en) | Process for the preparation of cyclopropylacetylene derivatives | |
| JPH1017561A (en) | Allylalcohol compounds and their production | |
| HU197290B (en) | Process for preparing intermediate products for the production of 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatriene acid-derivatives | |
| US4701536A (en) | Novel 10-membered ring compound and process for preparing the same | |
| JPH10101614A (en) | Production of alpha alpha-difluoro-beta-hydroxy ester | |
| JP3803126B2 (en) | Method for producing optically active trans vinyl sulfide alcohol | |
| JP2536516B2 (en) | Hydroxycyclopentanones | |
| JPH043391B2 (en) | ||
| JPH043390B2 (en) | ||
| JP4250882B2 (en) | Sulfone derivative and process for producing the same | |
| JPH043388B2 (en) | ||
| JPH0680024B2 (en) | Method for producing isocarbacyclines | |
| JP3471067B2 (en) | Method for producing optically active 6- (4-substituted inden-1-yl) -2-methyl-4-hepten-3-ols | |
| JP2905024B2 (en) | Method for producing optically active 6- (4-substituted inden-1-yl) -2-methyl-3-heptanols | |
| JP2737214B2 (en) | Method for producing 4-hydroxy-2-cyclopentenone derivative | |
| JP2788333B2 (en) | Method for producing cyclopentanols | |
| JP2752489B2 (en) | Novel macrocyclic compound and method for producing the same | |
| JPH08134070A (en) | New synthesis of 15-hydroxymilbemycin derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |