JPH046198B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
本発明は、6α−メチルプレドニゾロンの新規
なエステル誘導体に関するものである。
近年、副腎皮質ホルモン剤として数多くのコル
チコステロイドが抗リユウマチ作用、抗炎症作
用、抗アレルギー作用、抗シヨツク作用などの目
的で臨床に使用されている。特に、最近、コルチ
コステロイドの抗炎症作用については、内服薬よ
りも局所に有効な外用薬としての適用が広がり、
各種の外用コルチコステロイド剤が臨床用ばかり
でなく、一般用としても市販されている。それら
コルチコステロイドの種類は多種多岐にわたつて
おり、最も基本体と考えられるヒドロコルチゾン
からすると、その基本骨格構造に対し水酸基、メ
チル基、ハロゲン（フツ素、塩素、臭素）原子あ
るいは二重結合の導入がなされたもの、もしくは
エステル化された水酸基やアセトニド化された水
酸基が存在するものなどかなり変形された化合物
が見られ、特にステロイド母核の９位や６位にフ
ツ素原子や塩素原子が導入されたコルチコステロ
イドが中心となつている。このような化合物は、
確かに強力な薬理作用を有する優れたコルチコス
テロイド剤ではあるが、一方、フツ素原子の導入
されたものなどは安全上の問題があつて、臨床上
これらの化合物の使用には医師による適切な管理
が必要であり、しかも、体内での代謝と排泄とを
考慮すると外用剤とはいえ、使用期間や使用量な
どによつては必ずしも安全性に問題がないとはい
いがたい。
本発明者らは、このような外用抗炎症コルチコ
ステロイド剤の実態を考慮し、ステロイド母核に
フツ素原子の導入されていない天然コルチコステ
ロイドに近い化学構造を持ち、しかも優れた抗炎
症作用を有する新規なステロイド化合物を得るべ
く鋭意研究した結果、下記一般式（）
（式中、R1はプロピオニルオキシ基、ブチリル
オキシ基、又はメトキシアセトキシ基であり、
R2はブチリルオキシ基、又はメチルチオアセト
キシ基である。ただし、R1およびR2の少なくと
も一方はメトキシアセトキシ基またはメチルチオ
アセトキシ基である。）で表わされる6α−メチル
プレドニゾロン17α−エステル誘導体を創製する
ことに成功した。
本発明により提供される上記の新規化合物は、
優れた外用抗炎症ステロイド剤として、極めて有
用性の高い物質である。
まず、これら新規化合物の製造法について説明
する。初めに、17α位にメトキシアセトキシ基ま
たはメチルチオアセトキシ基を有する6α−メチ
ルプレドニゾロン誘導体の製造法について説明す
れば、6α−メチルプレドニゾロン（）を一般
式（）
R3C（OR4）3 （）
（式中、R3はメトキシメチル基又はメチルチオ
メチル基であり、R4はメチル基あるいはエチル
基などの低級アルキル基を示す。）で表わされる
化合物と反応させ、一般式（）
（式中、R3およびR4は前記の意味を有する。）
で表わされる6α−メチルプレドニゾロンの17α，
21−環状オルトエステル化合物に導びく。次い
で、この化合物（）を開環反応に付すことによ
り、一般式（）
（式中、R1は水酸基であり、R2は
The present invention relates to novel ester derivatives of 6α-methylprednisolone. In recent years, a large number of corticosteroids have been clinically used as adrenocortical hormone agents for the purposes of anti-rheumatic, anti-inflammatory, anti-allergic, and anti-shock effects. In particular, recently, the anti-inflammatory effect of corticosteroids has been widely used as a locally effective topical drug rather than an oral drug.
Various topical corticosteroids are commercially available not only for clinical use but also for general use. There are many different types of corticosteroids, and hydrocortisone, which is considered the most basic substance, has hydroxyl groups, methyl groups, halogen (fluorine, chlorine, bromine) atoms, or double bonds in its basic skeleton structure. There are compounds that have been introduced, or have been significantly modified, such as those with esterified hydroxyl groups or acetonidized hydroxyl groups, and in particular, compounds with fluorine or chlorine atoms at the 9- or 6-position of the steroid nucleus. Introduced corticosteroids are the main focus. Such compounds are
It is true that these are excellent corticosteroids with strong pharmacological effects, but on the other hand, those with fluorine atoms introduced have safety issues, and the clinical use of these compounds requires careful consideration by physicians. Moreover, considering the metabolism and excretion within the body, even though it is an external preparation, it is difficult to say that there are no safety problems depending on the period of use and the amount used. The present inventors took into account the actual situation of such topical anti-inflammatory corticosteroids, and found that they have a chemical structure similar to that of natural corticosteroids, which do not have a fluorine atom introduced into the steroid core, and have excellent anti-inflammatory properties. As a result of intensive research to obtain a new steroid compound with action, the following general formula () (In the formula, R 1 is a propionyloxy group, a butyryloxy group, or a methoxyacetoxy group,
R 2 is a butyryloxy group or a methylthioacetoxy group. However, at least one of R 1 and R 2 is a methoxyacetoxy group or a methylthioacetoxy group. ) We succeeded in creating a 6α-methylprednisolone 17α-ester derivative represented by The above novel compound provided by the present invention is
It is an extremely useful substance as an excellent topical anti-inflammatory steroid. First, methods for producing these new compounds will be explained. First, to explain the method for producing 6α-methylprednisolone derivatives having a methoxyacetoxy group or methylthioacetoxy group at the 17α position, 6α-methylprednisolone () can be converted to 6α-methylprednisolone () with the general formula () R 3 C (OR 4 ) 3 () ( In the formula, R 3 is a methoxymethyl group or a methylthiomethyl group, and R 4 is a methyl group or a lower alkyl group such as ethyl group. (In the formula, R 3 and R 4 have the above meanings.) 17α of 6α-methylprednisolone,
21 - Leading to cyclic orthoester compounds. Next, by subjecting this compound () to a ring-opening reaction, the general formula () is obtained. (In the formula, R 1 is a hydroxyl group, and R 2 is
【式】
であり、R3は前記の定義を有する。）で表わされ
る6α−メチルプレドニゾロン17α−エステル
（17α−アシルオキシ−11β，21−ジヒドロキシ−
6α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，20
−ジオン）化合物を得る。
さらに、この化合物（）を用いて、その21位
の水酸基をアシル化することにより、一般式
（）
（式中、R4はアセトキシ基、プロピオニルオキ
シ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ
基、メトキシアセトキシ基、又はメチルチオアセ
トキシ基からなる群より選択された基であり、
R2はand R 3 has the above definition. ) 6α-methylprednisolone 17α-ester (17α-acyloxy-11β,21-dihydroxy-
6α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20
-dione) compound is obtained. Furthermore, by using this compound () and acylating its 21st-position hydroxyl group, the general formula () (wherein R 4 is a group selected from the group consisting of an acetoxy group, a propionyloxy group, a butyryloxy group, an isobutyryloxy group, a methoxyacetoxy group, or a methylthioacetoxy group,
R 2 is
【式】であり、R3は前記の定義を有
する。）で表わされる6α−メチルプレドニゾロン
17α，21−ジエステル（17α，21−ジアシルオキ
シ−11β−ヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プ
レグナジエン−３，20−ジオン）化合物を得る。
次に、21位にメトキシアセトキシ基またはメチ
ルチオアセトキシ基を有する6α−メチルプレド
ニゾロン誘導体の製造法について説明する。
6α−メチルプレドニゾロン（）を、一般式
（）
R3C（OR4）3 （）
（式中、R3はエチル基、プロピル基、又はイソ
プロピル基からなる群より選択された基であり、
R4は前記と同じ意味を有する。）で表わされる化
合物と反応させ、一般式（）
（式中、R3はエチル基、プロピル基、又はイソ
プロピル基からなる群より選択された基であり、
R4は前記と同じ意味を有する。）で表わされる6α
−メチルプレドニゾロン17α，21−環状オルトエ
ステル化合物に導びく。次いで、この化合物
（）を開環反応に付して、一般式（）
（式中、R1は水酸基であり、R2はand R 3 has the above definition. ) 6α-Methylprednisolone
A 17α,21-diester (17α,21-diacyloxy-11β-hydroxy-6α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione) compound is obtained. Next, a method for producing a 6α-methylprednisolone derivative having a methoxyacetoxy group or a methylthioacetoxy group at the 21st position will be described. 6α-Methylprednisolone () with the general formula () R 3 C (OR 4 ) 3 () (wherein R 3 is a group selected from the group consisting of an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group,
R 4 has the same meaning as above. ) is reacted with a compound represented by the general formula (). (wherein R 3 is a group selected from the group consisting of ethyl group, propyl group, or isopropyl group,
R 4 has the same meaning as above. ) expressed as 6α
- Leads to methylprednisolone 17α,21-cyclic orthoester compound. Next, this compound () is subjected to a ring-opening reaction to obtain the general formula () (In the formula, R 1 is a hydroxyl group, and R 2 is
【式】
であり、ここにR3はエチル基、プロピル基、又
はイソプロピル基からなる群より選択された基で
ある。）で表わされる17α−アシルオキシ−11β，
21−ジヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレ
グナジエン−３，20−ジオン化合物を得る。
さらに、この化合物（）を用いて、その21位
の水酸基をメトキシアセチル化またはメチルチオ
アセチル化することにより、一般式（）
（式中、R1はメトキシアセトキシ基またはメチ
ルチオアセトキシ基であり、R2は[Formula], where R 3 is a group selected from the group consisting of ethyl, propyl, or isopropyl. ) 17α-acyloxy-11β,
A 21-dihydroxy-6α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione compound is obtained. Furthermore, by using this compound () and methoxyacetylating or methylthioacetylating the hydroxyl group at position 21, the general formula () (In the formula, R 1 is a methoxyacetoxy group or a methylthioacetoxy group, and R 2 is
【式】で
あり、ここにR3はエチル基、プロピル基、又は
イソプロピル基からなる群より選ばれた基であ
る。）で表わされる17α，21−ジアシルオキシ−
11β−ヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−３，20−ジオン化合物を得る。
このようにして、上記した如くの6α−メチル
プレドニゾロンの17α−エステル誘導体（）お
よび17α，21−ジエステル誘導体（、）を得
ることが出来るが、これらについてさらに詳しく
説明する。
17α，21−環状オルトエステル化合物（、
）の製造に関しては、一般には、ジメチルホル
ムアミドに溶解させた6α−メチルプレドニゾロ
ンにオルトエステル試薬（、）とｐ−トルエ
ンスルホン酸の少量を加えてアルゴンあるいは窒
素の雰囲気下で数十分ないし数時間、70゜〜110℃
に加熱する。ついで、この反応液に室温で少量の
ピリジンあるいは希炭酸ナトリウム液を注入した
後、その反応混合液より反応生成物を酢酸エチル
あるいは塩化メチレンなどを用いて抽出する。上
記した反応の後に、その反応液へピリジンやアル
カリ液を添加すると生成したオルトエステル化合
物（、）の分解を抑え、収率を低下させない
こととなる。
さらに、上記の抽出液を常用の手段により、洗
浄、乾燥、ろ過した後、ろ液を濃縮する。このよ
うにして得た粗反応生成物をエーテル−ヘキサン
などにより結晶化させ精製したのち次の反応に用
いてもよいが、あるいは粗反応生成物をそのまま
次の反応に提供してもよい。
得られた17α，21−環状オルトエステル化合物
（、）の開裂反応には酸を用いるが、この反
応は非常に円滑に行われる。しかしながら、通常
は目的とする17α−エステル化合物（、）の
ほか21−エステル化合物が副生する。この17α−
エステル化合物（、）を選択的に得るために
は使用する酸性条件をPH２〜４程度にするのが好
適である。通常、酸としてはシユウ酸などの有機
酸が用いられるが、緩衝液（PH３〜４程度）とし
て用いる方法も好結果を与える。
上記の反応生成物中に少量混在する21−エステ
ル化合物を除き、目的とする17α−エステル化合
物（、）を得るためには通常、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーか、又は分取薄層クロマ
トグラフイー（シリカゲル）が用いられる。
つぎに、このようにして得た6α−メチルプレ
ドニゾロン17α−エステル化合物（、）の21
位の水酸基をエステル化して6α−メチルプレド
ニゾロン17α，21−ジエステル化合物（、）
を製造する。このエステル化の方法としては、ピ
リジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下
に、相当するカルボン酸の無水物またはハロゲン
化物（塩化物、臭化物）を用いる反応によるのが
適当であるが、カルボン酸をそののまま用い、縮
合剤、たとえばＮ，N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドなど、の存在下で反応に付してもよ
い。
このエステル化は穏和な条件で容易に進行する
が、酸無水物を用いた場合、通常、室温で30分な
いし20時間程で充分であり、酸ハロゲン化物を用
いた場合にはさらに穏和な条件、たとえば０℃、
10分ないし１時間など、で行うことができる。ま
たカルボン酸を用いたときは室温で３時間ないし
50時間程でよい。反応終了後、反応液を常法に従
つて処理し、粗生成物を得、これを再結晶あるい
はシリカゲルカラムクロマトグラフイーまたは分
取薄層クロマトグラフイーに付して精製する。
なお、上記した如くの21位のエステル化反応に
供する6α−メチルプレドニゾロン17α−エステル
化合物（Ｖ、）を、前記した如く6α−メチル
プレドニゾロン17α，21−環状オルトエステル化
合物の開裂反応後、場合によつては単離せずに粗
生成物として用いても良い。
以上述べた方法により製造された6α−メチル
プレドニゾロン17α−エステル誘導体（、、
）は、赤外吸収スペクトル（IR）、核磁気共鳴
スペクトル（NMR）、質量分析（MS）および元
素分析などによる分析によつて、その化学構造が
確認された。
本発明に係る新規化合物は、強力な局所抗炎症
作用を有し、臨床上各種の皮膚疾患、例えば急
性、慢性湿疹、脂漏性湿疹、アトピー性皮膚炎、
小児湿疹、接触皮膚炎、尋常性乾鮮などの治療に
用いることができる。また喘息・アレルギーなど
の治療にも利用することができる。これらの治療
に用いるための薬剤としては各種の剤型、すなわ
ち軟膏、クリーム、ローシヨン、液状塗布剤、貼
布剤あるいはパウダーなどが用いられる。
本発明に係る上記の新規化合物の示す抗炎症作
用は、極めて優秀であり、このことはその血管収
縮試験法によつて評価することができる。以下に
その効力試験例とその結果を掲げる。
効力試験例
前記式、あるいはで示される化合物およ
び試験対照化合物をそれぞれ白色ワセリンをベー
スとした0.01％濃度の軟膏に調製した。これを無
作為に割り付け、パツチテスト用絆創膏〔フイン
チヤンバー：エピテスト社製造（フインランド）〕
に判定に関与しない第三者により一定量（約20
mg）塗布されたものを健常な成人男子10名の両前
腕屈側部に貼り付け、16時間後に絆創膏を除去
し、皮膚に残存する薬剤を石けんにて軽く洗い流
したのち、２時間後および６時間後の血管収縮活
性を蒼白化の程度を指標として、２名の判定者に
よつて判定した。判定は蒼白化の程度を＋＋（顕
著）、＋（中等度）、±（軽度）、−（無効）の４段階
に
分け、それぞれ３点、２点、１点、０点の得点を
与え、被験者10名の結果を集計したのち、２名の
判定者の平均値として算出した（最大値30.0）。
その結果を表１に示すが、本発明の化合物（No.
５、６、８参照）は、原料の6α−メチルプレド
ニゾロンよりはるかに強力であり、しかも、特
に、市販のベータメサゾン17−バレレートと同等
以上の効力を有することが認められた。[Formula], where R 3 is a group selected from the group consisting of ethyl, propyl, or isopropyl. ) 17α,21-diacyloxy-
A 11β-hydroxy-6α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione compound is obtained. In this way, the 17α-ester derivative ( ) and the 17α,21-diester derivative ( ) of 6α-methylprednisolone as described above can be obtained, and these will be explained in more detail. 17α,21-cyclic orthoester compound (,
) In general, the orthoester reagent (, ) and a small amount of p-toluenesulfonic acid are added to 6α-methylprednisolone dissolved in dimethylformamide, and the mixture is left under an argon or nitrogen atmosphere for several tens of minutes to several hours. ,70°～110℃
Heat to. Next, a small amount of pyridine or diluted sodium carbonate solution is injected into the reaction mixture at room temperature, and the reaction product is extracted from the reaction mixture using ethyl acetate, methylene chloride, or the like. After the above-mentioned reaction, adding pyridine or an alkali solution to the reaction solution suppresses the decomposition of the generated orthoester compound (,) and prevents the yield from decreasing. Further, the above extract is washed, dried, and filtered by conventional means, and then the filtrate is concentrated. The crude reaction product thus obtained may be crystallized and purified using ether-hexane or the like and then used in the next reaction, or alternatively, the crude reaction product may be provided as is for the next reaction. An acid is used for the cleavage reaction of the obtained 17α,21-cyclic orthoester compound (,), and this reaction is carried out very smoothly. However, in addition to the desired 17α-ester compound (, ), a 21-ester compound is usually produced as a by-product. This 17α−
In order to selectively obtain the ester compound (,), it is preferable to use acidic conditions at a pH of about 2 to 4. Generally, an organic acid such as oxalic acid is used as the acid, but a method of using it as a buffer (about PH 3 to 4) also gives good results. Excluding the 21-ester compound present in a small amount in the above reaction product, in order to obtain the desired 17α-ester compound (,), silica gel column chromatography or preparative thin layer chromatography ( silica gel) is used. Next, 21 of the thus obtained 6α-methylprednisolone 17α-ester compound (,)
By esterifying the hydroxyl group at position 6α-methylprednisolone 17α,21-diester compound (,)
Manufacture. A suitable method for this esterification is a reaction using the corresponding carboxylic acid anhydride or halide (chloride, bromide) in the presence of a base such as pyridine or triethylamine. It may be used as is or subjected to reaction in the presence of a condensing agent such as N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. This esterification proceeds easily under mild conditions, but when an acid anhydride is used, 30 minutes to 20 hours at room temperature is usually sufficient, and when an acid halide is used, even milder conditions are required. , for example 0℃,
It can be done in 10 minutes to 1 hour. Also, when using carboxylic acid, it will take about 3 hours or more at room temperature.
About 50 hours is enough. After the reaction is completed, the reaction solution is treated according to a conventional method to obtain a crude product, which is purified by recrystallization, silica gel column chromatography, or preparative thin layer chromatography. In addition, in some cases, the 6α-methylprednisolone 17α-ester compound (V,) to be subjected to the esterification reaction at the 21-position as described above is subjected to the cleavage reaction of the 6α-methylprednisolone 17α,21-cyclic orthoester compound as described above. Alternatively, it may be used as a crude product without isolation. 6α-methylprednisolone 17α-ester derivative (,,
), its chemical structure was confirmed by analysis using infrared absorption spectroscopy (IR), nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR), mass spectrometry (MS), and elemental analysis. The novel compound according to the present invention has a strong local anti-inflammatory effect and is clinically used for various skin diseases such as acute and chronic eczema, seborrheic eczema, atopic dermatitis,
It can be used to treat childhood eczema, contact dermatitis, psoriasis, etc. It can also be used to treat asthma, allergies, etc. Drugs used for these treatments may be in various dosage forms, such as ointments, creams, lotions, liquid liniments, patches, or powders. The anti-inflammatory effect of the above novel compound according to the present invention is extremely excellent, and this can be evaluated by its vasoconstriction test method. Examples of efficacy tests and their results are listed below. Efficacy Test Example The compound represented by the above formula or formula and the test control compound were each prepared into a white petrolatum-based ointment with a concentration of 0.01%. This was randomly assigned, and a patch test adhesive plaster [Finch Yambar: manufactured by Epitest (Finland)] was used.
A certain amount (approximately 20
mg) was applied to the flexor sides of both forearms of 10 healthy male adults, the bandage was removed after 16 hours, and the drug remaining on the skin was gently washed away with soap. The vasoconstrictor activity after a period of time was judged by two judges using the degree of pallor as an index. The degree of pallor is divided into four levels: ++ (significant), + (moderate), ± (mild), and - (ineffective), and scores are given as 3 points, 2 points, 1 point, and 0 points, respectively. After aggregating the results of 10 subjects, it was calculated as the average value of the two judges (maximum value 30.0).
The results are shown in Table 1, and the compound of the present invention (No.
5, 6, 8) was found to be much more potent than the raw material 6α-methylprednisolone, and in particular, to have an efficacy equal to or higher than that of commercially available betamethasone 17-valerate.
【表】
以下に、本発明による新規化合物を含めて上記
各式の化合物の製造例につき、具体的な例を挙
げ、説明する。例２、18、19が本発明に係る化合
物の製造例である。
例 １
11βヒドロキシ−21−メトキシアセトキシ−6α
−メチル−17α−プロピオニルオキシ−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオン
6α−メチルプレドニゾロン1.12ｇをジメチルホ
ルムアミド４mlに溶かし、これに、エチルオルト
プロピオネート1.06ｇおよびｐ−トルエンスルホ
ン酸0.026ｇを加え、アルゴン雰囲気下で、80℃
で1.5時間加熱撹拌した。次いで、室温でこの反
応液に酢酸エチル100mlおよび10％炭酸ナトリウ
ム水溶液0.5mlを加え、さらに水50mlを加える。
この混合物をよく振り、酢酸エチル層を分取した
後、これを水30mlで２回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。次いでろ過しろ液を濃縮する。
得られる粗生成物をエーテルより再結晶すると、
6α−メチルプレドニゾロン17α，21−エチルオル
トプロピオネートの無色針状晶1.28ｇが得られ
た。
m.p.160.0〜164.0℃（分解）
MSm／ｅ：（M+）
こうして得られた6α−メチルプレドニゾロン
17α，21−エチルオルトプロピオネート700mgを
メタノール10mlに溶かし、これに2N−シユウ酸
１mlを加え40℃で10分間撹拌した後、反応液を減
圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチル60mlを加え、
10％炭酸ナトリウム液１mlおよび水30mlを加えよ
く洗浄する。
酢酸エチル層を分取し、水30mlで１回洗浄後無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。次いでろ過し、ろ
液を濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、11β，21−ジヒド
ロキシ−6α−メチル−17α−プロピオニルオキシ
−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオンを
517mg得た。次にこの化合物215mgを塩化メチレン
４mlに溶かし、これにメトキシ酢酸180mgおよび
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド412mg
を加え、室温で48時間撹拌した。のち溶媒を留去
し、残留物に酢酸エチル50mlを加え、希Na2CO3
水溶液２mlおよび水20mlを加えて洗浄する。酢酸
エチル層を水20mlで２回洗浄ののち無水硫酸ナト
リウムで乾燥、ろ過する。ろ液を濃縮して得られ
る残留物を分取薄層クロマトグラフイーに付する
と、標記化合物184mg（収率73.3％）が得られた。
この化合物は無色無晶形固体であつたが以下に述
べる分析結果からその構造が確認された。
IRνKBr naxcm-1：3440（OH）、1760、1730、1720、
1655。
NMRδCDCl3：1.06（3H、ｓ、18位CH3）、1.20
（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH2CＨ 3）、1.22（3H、
ｄ、Ｊ＝６Hz、C6〓−CH3）、1.46（3H、ｓ、19
位CH3）、3.48（3H、ｓ、OCH3）、4.20（2H、
ｓ、COCH2O）。
MSm／ｅ：503（M+＋１）、502（M+）、484、428、
297、279、136（ベースピーク）、135、91、74、
73、57、45。
元素分析値（C28H38O8として）
計算値（％） Ｃ 66.91；Ｈ 7.62
実測値（％） Ｃ 67.17；Ｈ 7.53
例 ２
17α−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−21
−メトキシアセトキシ−6α−メチル−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオン
6α−メチルプレドニゾロン650mgをジメチルホ
ルムアミド６mlに溶かし、これにエチルオルトブ
チレート660mgを加え、さらにｐ−トルエンスル
ホン酸18mgを加えてアルゴン気流中80℃で1.5時
間撹拌する。のち例１で記した如くに反応液を処
理すると、6α−メチルプレドニゾロン17α，21−
エチルオルトブチレート無色針状晶として731mg
得られた。
m.p.164.0〜166.0℃（分解）。
MSm／ｅ：472（M+）。
こうして得られた6α−メチルプレドニゾロン
17α，21−エチルオルトブチレート650mgをメタ
ノール８mlに溶かし、これに2N−シユウ酸１ml
を加え、40℃で20分間撹拌する。のち例１で記し
た如くに処理すると、17α−ブチリルオキシ−
11β，21−ジヒドロキシ−6α−メチル−１，４−
プレグナジエン−３，20−ジオン473mgが得られ
た。
次に、この化合物222mgを用い、メトキシ酢酸
との反応を例１で記した如くに行い、次いで処理
も同時に行つて、得られる生成物をエーテル−ヘ
キサンより再結晶すると標記化合物が無色針状晶
として179mg（収率69.4％）得られた。
m.p.1115.〜113.0℃。
IRνKBr naxcm-1：3400（OH）、1760、1745、1725、
1650。
NMRδCDCl3：0.92〜1.08（3H、ｍ、
CH2CH2CH3）、1.04（3H、ｓ、18位CH3）、
1.10（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz，C6〓−CH3）、1.44
（3H、ｓ、19位CH3）、3.48（3H、ｓ、OCH3）、
4.18（2H、ｓ、COCH2O）。
MSm／ｅ：517（M+＋１）、516（M+）、499、498、
325、297、279、161、136（ベースピーク）、
135、121、91、71、45。
元素分析値（C29H40O8）
計算値（％） Ｃ 67.42；Ｈ 7.80
実測値（％） Ｃ 67.37；Ｈ 7.85
例 ３
11β−ヒドロキシ−17α−イソブチリルオキ
シ−21−メトキシアセトキシ−6α−メチル−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
6α−メチルプレドニゾロン750mgをジメチル
ホルムアミド６mlに溶解し、メチルオルトイソ
ブチレート890mgを加え、さらにｐ−トルエン
スルホン酸34mgを加えて、アルゴン気流中80℃
で１時間撹拌する。のち例１で記した如くに処
理すると6α−メチルプレドニゾロン17α，21−
メチルオルトイソブチレートが無色針状晶とし
て862mg得られた。
m.p.172.0〜175.0℃（分解）
MSm／ｅ：458（M+）。
こうして得た6α−メチルプレドニゾロン
17α，21−メチルオルトイソブチレート600mg
をメタノール10mlに溶かし、これに2N−シユ
ウ酸１mlを加え、40℃で10分間撹拌する。のち
例１で記した如くに処理すると、11β，21−ジ
ヒドロキシ−17α−イソブチリルオキシ−6α−
メチル１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン450mgが得られた。
次に、この化合物215mgを用い、メトキシ酢
酸との反応を例１で記した如くに行い、次い
で、処理も同様に行つて、得られる生成物をエ
ーテル−ヘキサンより再結晶すると標記化合物
192mg（収率77.4％）が得られた。
m.p.119.0〜121.0℃
IRνKBr naxcm-1：3420（OH）、1760、1730、1715、
1655。
NMRδCDCl3：1.07（3H、ｓ、18位CH3）、1.12
（6H、ｄ、Ｊ＝８Hz、CH（ＣＨ 3）2）、1.48（3H、
ｓ、19位CH3）、3.47（3H、OCH3）、4.17（2H、
COCH2O）。
MSm／ｅ：517（M+＋１）、516（M+）、498、427、
325、297、279、161、136（ベースピーク）、
135、73、71、45。
元素分析値（C29H40O8）
計算値（％） Ｃ 67.42；Ｈ 7.80
実測値（％） Ｃ 67.28；Ｈ 7.93
例 ４
11β，21−ジヒドロキシ−17α−メトキシアセ
トキシ−6α−メチル−１，４−プレグナジエ
ン−３，20−ジオン
6α−メチルプレドニゾロン748mgをジメチルホ
ルムアミド４mlに溶かし、これにエチルオルトメ
トキシアセテート768mgを加えアルゴン気流中75
℃に加熱する。次いで無水ｐ−トルエンスルホン
酸17mgを加え、２時間その温度で撹拌する。の
ち、例１で記した如くに処理すると、6α−メチ
ルプレドニゾロン17α，21−エチルオルトメトキ
シアセテートの無色針状晶826mg（収率87.1％）
が得られた。なお、この化合物は立体異性体の混
合物であつた。
ここで用いたエチルオルトメトキシアセテート
は、メトキシアセトニトリルを乾燥エタノール中
塩化水素と反応させ、生成するエチルイミノエー
テルの塩酸塩をエタノールで処理することにより
得た。
bp 177.0〜180.0℃
6α−メチルプレドニゾロン17α，21−エチルオ
ルトメトキシアセテート237mgをメタノール８ml
に溶かし、これに2N−シユウ酸１mlを加え40℃
で10分加温した後、溶媒を減圧下に留去する。の
ち例１で記した如くに処理することにより、標記
化合物が無色無晶形固体として138mg（収率61.9
％）得られた。このものの構造は次の分析結果か
ら確認された。
IRνKBr naxcm-1：3420（OH）、1740、1720、1655。
NMRδCDCl3：1.10（3H、ｓ、18位CH3）、1.26
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、C6〓−CH3、1.47（3H、
ｓ、19位CH3）、3.39（3H、ｓ、OCH3）、4.00
（2H、ｓ、COCH2O）、4.35（2H、ｓ、21位
CH2）、4.51（1H、br.s、11位CH）、6.08（1H、
ｓ、C4−CH）、6.33（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、C2−
CH）、7.26（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、C1−CH）。
MSm／ｅ：447（M+＋１）、446（M+）、428、357、
298、161、136（ベースピーク）、135、121、45。
元素分析値（C25H34O7）
計算値（％） Ｃ 67.25；Ｈ 7.67
実測値（％） Ｃ 67.01；Ｈ 7.81
例 ５
21−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−17α−メ
トキシアセトキシ−6α−メチル−１，４−プ
レグナジエン−３，20−ジオン
例４で記した如くの方法にて得た11β，21−ジ
ヒドロキシ−17α−メトキシアセトキシ−6α−メ
チル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
223mgを塩化メチレン４mlに溶かし、これにトリ
エチルアミン404mgおよび無水酢酸204mgを加え室
温で５時間撹拌する。のち、この反応液にメタノ
ール0.5mlを加え、さらに１時間撹拌したのち減
圧下に濃縮する。得られた残留物を分取薄層クロ
マトグラフイー（シリカゲル）に付して精製した
のちエーテル−ヘキサンより再結晶すると標記化
合物が無色針状晶として186mg（収率76.2％）得
られた。
m.p.149.5〜151.5℃
IRνKBr naxcm-1：3320（OH）、1760、1730、1720、
1655。
NMRδCDCl3：1.05（3H、ｓ、18位CH3）、1.13
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、C6〓−CH3）、1.48（3H、
ｓ、19位CH3）2.14（3H、ｓ、COCH3）、3.42
（3H、ｓ、OCH3）、3.99（2H、ｓ、COCH2O）。
MSm／ｅ：489（M+＋１）、488（M+）、470、398、
325、297、279、161、136（ベースピーク）、
135、121、45、43。
元素分析値（C27H36O8）
計算値（％） Ｃ 66.38；Ｈ 7.43
実測値（％） Ｃ 66.30；Ｈ 7.56
例 ６
11β−ヒドロキシ−17α−メトキシアセトキシ
−6α−メチル−21−プロピオニルオキシ−１，
４−プレグナジエン−３，20−ジオン
例４で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−17α−メトキシアセトキシ−6α−
メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン223mgを塩化メチレン２mlに溶かし、これにト
リエチルアミン404mgおよび無水プロピオン酸208
mgを加え、室温で５時間撹拌する。のち同様に例
５に記した如くに処理を行うと、標記化合物が無
色針状晶として157mg（収率62.5％）得られた。
m.p.114.5〜116.5℃
IRνKBr naxcm-1：3420（OH）、1750、1740〜1730、
1655。
NMRδCDCl3：1.06（3H、ｓ、18位CH3）、1.17
（3H、ｍ、CH2CH3）、1.22（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz、C6〓−CH3）、1.47（3H、ｓ、19位CH3）、
3.40（3H、ｓ、OCH3）、4.00（2H、ｓ、
COCH2O）。
MSm／ｅ：503（M+＋１）、502（M+）、484、412、
398、325、297、279、161、136（ベースピー
ク）、135、121、57、45。
元素分析値（C28H38O8）
計算値（％） Ｃ 66.91；Ｈ 7.62
実測値（％） Ｃ 67.13；Ｈ 7.58
例 ７
21−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−17α
−メトキシアセトキシ−6α−メチル−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオン
例４で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−17α−メトキシアセトキシ−6α−
メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン223mgを塩化メチレン２mlに溶かし、これにト
リエチルアミン404mgおよび無水酪酸253mgを加
え、室温で５時間撹拌する。のち例５で記した如
くの処理を行うと、標記化合物が無色針状晶とし
て178mg（収率69.0％）得られた。
m.p.132.0〜133.5℃
IRνKBr naxcm-1：3440（OH）、1740、1740〜1730、
1655。
NMRδCDCl3：1.10（3H3、ｓ、18位CH3）、1.15
（3H、ｍ、CH2CＨ 3）、1.47（3H、ｓ、19位
CH3）、3.42（3H、ｓ、OCH3）、4.00（2H、ｓ、
COCH2O）。
MSm／ｅ：517（M+＋１）、516（M+）、498（M+−
18）、426、412、356、297、279、136（ベースピ
ーク）、135、121、71、45。
元素分析値（C29H40O8）
計算値（％） Ｃ 67.42；Ｈ 7.80
実測値（％） Ｃ 67.48；Ｈ 7.71
例 ８
11β−ヒドロキシ−21−イソブチリルオキシ−
17α−メトキシアセトキシ−6α−メチル−１，
４−プレグナジエン−３，20−ジオン
例４で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−17α−メトキシアセトキシ−6α−
メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン223mgを塩化メチレン２mlに溶かし、これにト
リエチルアミン404mgおよび無水イソ酪酸253mgを
加え、室温で５時間撹拌する。のち例５で述べた
如くの処理を行うと、標記化合物が無色針状晶と
して168mg（収率65.1％）得られた。
m.p.148.0〜149.5℃
IRνKBr naxcm-1：3400（OH）、1750、1740〜1730、
1655。
NMRδCDCl3：1.10（3Hs、18位CH3）、1.23（6H、
ｄ、Ｊ＝７Hz、CH（ＣＨ 3）2）、1.48（3H、ｓ、19
位CH3）、3.42（3H、ｓ、OCH3）、4.01（2H、ｓ、
COCH2O）。
MSm／ｅ：517（M+＋１）、516（M+）、498、426、
325、297、279、136（ベースピーク）、135、
121、71、45。
元素分析値（C29H40O8）
計算値（％） Ｃ 67.42；Ｈ 7.80
実測値（％） Ｃ 67.28；Ｈ 7.97
例 ９
11β−ヒドロキシ−17α，21−ジ（メトキシア
セトキシ）−6α−メチル−１，４−プレグナジ
エン−３，20−ジオン
例４で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−17α−メトキシアセトキシ−6α−
メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン223mgを塩化メチレン４mlに溶かし、これにメ
トキシ酢酸216mgおよびＮ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド453mgを加え、室温で46時間撹
拌する。のち例１で記した如くの処理を行うと、
標記化合物が157mg（収率60.6％）得られた。こ
のものは無色無晶形であつたが。以下の分析結果
からその構造が確認された。
IRνKBr naxcm-1：3440（OH）、1760、1745、1730、
1655。
NMRδCDCl3：1.06（3H、ｓ、18位CH3）、1.12
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、C6〓−CH3）、1.43（3H、
ｓ、19位CH3）、3.42（3H、ｓ、17位……
OCOCH2OCＨ 3）、3.49（3H、ｓ、21位−
OCOCH2OCＨ 3）、4.00（2H、ｓ、17位……
OCOCH2）、4.20（2H、ｓ、21位−OCOCH2）。
MSm／ｅ：519（M+＋１）、518（M+）、500、428、
325、297、279、161、136（ベースピーク）、
135、121、60、45。
元素分析値（C28H38O9）
計算値（％） Ｃ 67.85；Ｈ 7.39
実測値（％） Ｃ 64.91；Ｈ 7.27
例 10
11β−ヒドロキシ−6α−メチル−21−メチルチ
オアセトキシ−17α−プロピオニルオキシ−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
例１で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−プロピオニル
オキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン235mgを塩化メチレン４mlに溶かし、これにト
リエチルアミン202mgおよび無水メチルチオ酢酸
266mgを加え、室温で１時間撹拌する。のち例５
で記した如くの処理を行うと標記化合物が無色針
状晶として207mg（収率72.6％）得られた。
m.p.126.0〜127.5℃
IRνKBr naxcm-1：3400（OH）、1745、1730、1715、
1650。
NMRδCDCl3：1.06（3H、ｓ、18位CH3）、1.12
（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、CH2CH3）、1.46（3H、
ｓ、19位CH3）、2.25（3H、ｓ、SCH3）、3.31
（2H、ｓ、COCH2S）。
MSm／ｅ：519（M+＋１）、518（M+）、426、356、
325、297、279、161、136、135、121、61（ベー
スピーク）、57。
元素分析値（C28H38O7S）
計算値（％） Ｃ 64.84；Ｈ 7.38
実測値（％） Ｃ 64.63；Ｈ 7.31
例 11
17α−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−6α
−メチル−21−メチルチオアセトキシ−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオン
例２で記した如くの方法により得た17α−ブチ
リルオキシ−11β，21−ジヒドロキシ−6α−メチ
ル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
335mgを用いて、無水メチルチオ酢酸との反応を
例10で述べた如くに行い、のち例５で記した如く
に処理すると、標記化合物が無水針状晶として
294mg（収率73.7％）得られた。
m.p.173.0〜174.0℃
IRνKBr naxcm-1：3360、1740、1720、1710、1650。
NMRδCDCl3：1.07（3H、ｓ、18位−CH3）、1.48
（3H、ｓ、19位CH3）、2.25（3H、ｓ、SCH3）、
3.34（2H、ｓ、COCH2S）。
MSm／ｅ：533（M+＋１）、532（M+）、443、429、
425、397、325、297、279、161、136、135、
121、71、61（ベースピーク）。
元素分析値（C29H40O7S）
計算値（％） Ｃ 65.39；Ｈ 7.57
実測値（％） Ｃ 65.52；Ｈ 7.55
例 12
11β−ヒドロキシ−17α−イソブチリルオキシ
−6α−メチル−21−メチルチオアセトキシ−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
例３で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−17α−イソブチリルオキシ−6α−
メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン80mgを用いて、無水メチルチオ酢酸との反応を
例10で述べた如くに行う。のち例５で記した如く
に処理すると標記化合物が無色針状晶として86mg
（収率89.6％）得られた。
m.p.136.0〜138.0℃
IRνKBr naxcm-1：3320、1750、1730、1710、1650。
NMRδCDCl3：1.05（3H、ｓ、18位CH3）、1.12
（6H、ｄ、Ｊ＝８Hz、CH（CH3）2）、1.46（3H、
ｓ、19位CH3）、2.25（3H、ｓ、SCH3）、3.31
（2H、ｓ、COCH2S）。
MSm／ｅ：533（M+＋１）、532（M+）、429、325、
297、279、161、136、135、121、71、61（ベー
スピーク）。
元素分析値（C29H40O7S）
計算値（％） Ｃ 65.39；Ｈ 7.57
実測値（％） Ｃ 65.26；Ｈ 7.65
例 13
11β−ヒドロキシ−17α−メトキシアセトキシ
−6α−メチル−21−メチルチオアセトキシ−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
例４で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−17α−メトキシアセトキシ−6α−
メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン150mgを用い、無水メチルチオ酢酸との反応を
例10で述べた如くに行う。のち例５で記した如く
に処理すると標記化合物が無色無晶形として123
mg（収率68.3％）得られた。このものの構造は以
下の分析結果より確認された。
IRνKBrnaxcm-1：3420、1745、1730、1720、1655。
NMRδCDCl3：1.10（3H、ｓ、18位CH3）、1.22
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、C6〓−CH3）、1.48（3H、
ｓ、19位CH3）、2.28（3H、ｓ、SCH3）、3.37
（2H、ｓ、COCH2S）、3.46（3H、ｓ、OCH3）、
4.03（2H、ｓ、COCH2O）。
MSm／ｅ：535（M+＋１）、534（M+）、445、356、
325、297、279、161、136、135、121、61、45
（ベースピーク）。
元素分析値（C28H38O8S）
計算値（％） Ｃ 62.90；Ｈ 7.16
実測値（％） Ｃ 63.04；Ｈ 7.09
例 14
11β，21−ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−
メチルチオアセトキシ−１，４−プレグナジエ
ン−３，20−ジオン
6α−メチルプレドニゾロン1.88ｇをジメチルホ
ルムアミド８mlに溶かし、これにエチルオルトメ
チルチオアセテート1.6ｇを加えアルゴン気流中
75℃に加熱する。次いで無水ｐ−トルエンスルホ
ン酸43mgを加え、１時間その温度で撹拌する。の
ち例１で記した如くに処理すると、6α−メチル
プレドニゾロン17α，21−エチルオルトメチルチ
オアセテートが無色針状晶として2.15ｇ（収率
87.8％）得られた。
m.p.184.0〜186.0℃
IRνKBr naxcm-1：3560、1715、1660。
NMRδCDCl3：0.87（3H、ｓ、18位CH3）、1.10
（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH2CＨ 3）、1.12（3H、
ｄ、Ｊ＝６Hz、C6〓−CH3）、1.47（3H、ｓ、19
位CH3）、2.16（3H、ｓ、SCH3）、2.84（2H、
ｓ、COCＨ 2SCH3）、3.57（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、
CH2CH3）。
MSm／ｅ：491（M+＋１）、490（M+）、445、429、
357、297、279、161、136、135（ベースピー
ク）、121、61。
元素分析値（C27H38O6S）
計算値（％） Ｃ 66.09；Ｈ 7.81
実測値（％） Ｃ 66.13；Ｈ 7.75
次に、この6α−メチルプレドニゾロン17α，21
−エチルオルトメチルチオアセテート210mgをメ
タノール６mlに溶かし、これに2N−シユウ酸0.5
mlを加え40゜で10分撹拌したのち溶媒を減圧下に
留去する。のち例１で記した如くに処理すること
により、標記化合物が無色無晶形固体として143
mg（収率71.9％）得られた。
このものの構造は以下の分析結果より確認され
た。
IRνKBr naxcm-1：3440、1720、1715、1650。
MSm／ｅ：463（M+＋１）、462（M+）、444、431、
356、325、297、279、161、136、135、121、
91、61（ベースピーク）。
NMRδCDCl3：0.98（3H、ｓ、18位CH3）、1.12
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、C6〓−CH3）、1.48（3H、
ｓ、19位CH3）、2.16（3H、ｓ、SCH3）、3.15
（2H、ｓ、COCH2S）。
元素分析値（C25H34O6S）
計算値（％） Ｃ 64.91；Ｈ 7.44
実測値（％） Ｃ 65.03；Ｈ 7.38
例 15
11β−ヒドロキシ−21−メトキシアセトキシ−
6α−メチル−17α−メチルチオアセトキシ−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
例14で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−メチルチオア
セトキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン180mgを塩化メチレン４mlに溶かし、これに
メトキシ酢酸より別途調製した無水メトキシ酢酸
を加え、さらにトリエチルアミンを加えて室温で
１時間撹拌する。のち例５で述べた如くに処理す
ると、標記化合物が無色針状晶として259mg（収
率89.6％）得られた。
m.p.112.0〜114.0℃
IRνKBr naxcm-1：3360、1760、1740、1720、1650。
NMRδCDCl3：1.07（3H、ｓ、18位CH3）、1.28
（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、C6〓−CH3）、1.49（3H、
ｓ、19位CH3）、2.18（3H、ｓ、SCH3）、3.13
（2H、ｓ、COCH2S）、3.47（3H、ｓ、
COCH2OCH3）、4.20（2H、ｓ、COCＨ
2OCH3）。
MSm／ｅ：535（M+＋１）、534（M+）、517、516、
427、413、325、297、293、279、161、136、
135、121、91、61（ベースピーク）、45。
元素分析値（C28H38O8S）
計算値（％） Ｃ 62.90；Ｈ 7.16
実測値（％） Ｃ 62.82；Ｈ 7.25
例 16
11β−ヒドロキシ−6α−メチル−17α，21−ジ
（メチルチオアセトキシ）−１，４−プレグナジ
エン−３，20−ジオン
例14で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−メチルチオア
セトキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン250mgを用い、無水メチルチオ酢酸との反応
を例10で述べた如くに行う。のち例５で記した如
くに処理すると標記化合物が無色針状晶として
215mg（収率72.4％）得られた。
m.p.175.0〜177.0℃
IRνKBr naxcm-1：3370、1740、1725、1720、1655。
NMRδCDCl3：1.06（3H、ｓ、18位CH3）、1.15
（3H、ｄ、Ｊ＝４Hz、C6〓−CH3）、1.47（3H、
ｓ、19位CH3）、2.19（3H、ｓ、17位……
OCOCH2SCＨ 3）、2.25（3H、ｓ、21位−
OCOCH2SCＨ 3）、3.12（2H、ｓ、17位……
OCOCＨ 2S）、3.33（2H、ｓ、21位−OCOCＨ
2S）。
MSm／ｅ：551（M+＋１）、550（M+）、444、426、
356、325、297、279、161、136、135、121、61
（ベースピーク）。
元素分析値（C28H38O7S2）
計算値（％） Ｃ 61.07；Ｈ 6.95
実測値（％） Ｃ 61.22；Ｈ 6.82
例 17
21−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−6α−メチ
ルチオアセトキシ−１，４−プレグナジエン−
３，20−ジオン
例14で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−メチルチオア
セトキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン232mgを用いて無水酢酸との反応を例10で述
べた如くに行い、のち同様に処理すると標記化合
物が無色針状晶として213mg（収率84.5％）得ら
れた。
m.p.149.0〜151.0℃
IRνKBr naxcm-1：3400、1760、1725、1720、1650。
NMRδCDCl3：1.03（3H、ｓ、18位CH3）、1.10
（3Hd、Ｊ＝８Hz、C6〓−CH3）、1.47（3H、ｓ、
19位CH3）、2.15（3H、ｓ、SCH3）、2.19（3H、
ｓ、COCH3）、3.12（2H、ｓ、COCH2S）。
MSm／ｅ：505（M+＋１）、504（M+）、356、325、
297、279、161、136、135、121、61（ベースピ
ーク）、43。
元素分析値（C27H36O7S）
計算値（％） Ｃ 64.26；Ｈ 7.19
実測値（％） Ｃ 64.47；Ｈ 7.14
例 18
11β−ヒドロキシ−6α−メチル−17α−メチル
チオアセトキシ−21−プロピオニルオキシ−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
例14で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−メチルチオア
セトキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン232mgを用いて無水プロピオン酸との反応を
例６で述べた如くに行い、のち例５で記した如く
に処理すると標記化合物が無色針状晶として224
mg（収率86.5％）得られた。
m.p.117.0〜119.0℃
IRνKBr naxcm-1：3400、1745、1725、1715、1650。
NMRδCDCl3：1.02（3H、ｓ、18位CH3）、1.15
（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、CH2CＨ 3）、1.45（3H、
ｓ、19位CH3）、2.16（3H、ｓ、SCH3）、3.12
（2H、ｓ、COCH2S）。
MSm／ｅ：519（M+＋１）、518（M+）、500、325、
297、279、161、136、135、121、91、61（ベー
スピーク）、57。
元素分析値（C28H38O7S）
計算値（％） Ｃ 64.84；Ｈ 7.38
実測値（％） Ｃ 64.92；Ｈ 7.61
例 19
21−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−6α−
メチル−17α−メチルチオアセトキシ−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオン
例14で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−メチルチオア
セトキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン232mgを用いて無水酪酸との反応を例７で記
した如くに行う。のち同様に処理すると、標記化
合物が231mg（収率86.8％）得られた。
m.p.126.0〜128.0℃
IRνKBr naxcm-1：3380、1745、1725、1715、1650。
NMRδCDCl3：1.00（3H、ｓ、18位CH3）、1.02
（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、CH2CH2CＨ 3）、1.44
（3H、ｓ、19位CH3）、2.18（3H、ｓ、SCH3）、
3.10（2H、ｓ、COCH2S）。
MSm／ｅ：533（M+＋１）、532（M+）、514、325、
297、279、161、136、135、121、91、71、61
（ベースピーク）。
元素分析値（C29H40O7S）
計算値（％） Ｃ 65.39；Ｈ 7.57
実測値（％） Ｃ 65.51；Ｈ 7.30
例 20
11β−ヒドロキシ−21−イソブチリルオキシ−
6α−メチル−17α−メチルチオアセトキシ−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
例14で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−メチルチオア
セトキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン232mgを用い、無水イソ酪酸との反応を例８
で述べた如くに行う。のち同様に処理すると、標
記化合物が無色針状晶として224mg（収率84.2％）
得られた。
m.p.151.0〜152.0℃
IRνKBr naxcm-1：3360、1745、1725、1715、1650。
NMRδCDCl3：1.02（3H、ｓ、18位CH3）、1.22
（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH（ＣＨ 3）2）、1.44（3H、
ｓ、19位CH3）、2.18（3H、ｓ、SCH3）、3.10
（2H、ｓ、COCH2S）。
MSm／ｅ：553（M+＋１）、532（M+）、514、356、
325、297、279、161、136、135、121、91、71、
61（ベースピーク）。
元素分析値（C29H40O7S）
計算値（％） Ｃ 65.39；Ｈ 7.57
実測値（％） Ｃ 65.47；Ｈ 7.49[Table] Specific examples of manufacturing the compounds of the above formulas, including the new compounds according to the present invention, will be given and explained below. Examples 2, 18, and 19 are examples of producing compounds according to the present invention. Example 1 11βhydroxy-21-methoxyacetoxy-6α
-Methyl-17α-propionyloxy-1,4
-Pregnadiene-3,20-dione 1.12 g of 6α-methylprednisolone was dissolved in 4 ml of dimethylformamide, 1.06 g of ethyl orthopropionate and 0.026 g of p-toluenesulfonic acid were added thereto, and the mixture was heated at 80°C under an argon atmosphere.
The mixture was heated and stirred for 1.5 hours. Next, 100 ml of ethyl acetate and 0.5 ml of a 10% aqueous sodium carbonate solution are added to this reaction solution at room temperature, and further 50 ml of water is added.
The mixture was shaken well and the ethyl acetate layer was separated, washed twice with 30 ml of water, and dried over anhydrous sodium sulfate. Then filter and concentrate the filtrate.
When the obtained crude product is recrystallized from ether,
1.28 g of colorless needles of 6α-methylprednisolone 17α,21-ethyl orthopropionate were obtained. mp160.0-164.0℃ (decomposition) MSm/e: (M + ) 6α-Methylprednisolone thus obtained
700 mg of 17α,21-ethyl orthopropionate was dissolved in 10 ml of methanol, 1 ml of 2N-oxalic acid was added thereto, and the mixture was stirred at 40°C for 10 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 60 ml of ethyl acetate was added to the residue. In addition,
Add 1 ml of 10% sodium carbonate solution and 30 ml of water and wash thoroughly. The ethyl acetate layer is separated, washed once with 30 ml of water, and dried over anhydrous sodium sulfate. Then, the crude product obtained by filtration and concentration of the filtrate was subjected to silica gel column chromatography to obtain 11β,21-dihydroxy-6α-methyl-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20- Zeon
Obtained 517mg. Next, 215 mg of this compound was dissolved in 4 ml of methylene chloride, and 180 mg of methoxyacetic acid and 412 mg of N,N'-dicyclohexylcarbodiimide were added to the solution.
was added and stirred at room temperature for 48 hours. Afterwards, the solvent was distilled off, 50 ml of ethyl acetate was added to the residue, and diluted with dilute Na 2 CO 3
Wash by adding 2 ml of aqueous solution and 20 ml of water. The ethyl acetate layer is washed twice with 20 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate was subjected to preparative thin layer chromatography to obtain 184 mg (yield 73.3%) of the title compound.
This compound was a colorless amorphous solid, and its structure was confirmed from the analysis results described below. IRν KBr nax cm -1 : 3440 (OH), 1760, 1730, 1720,
1655. NMRδCDCl 3 : 1.06 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.20
(3H, t, J=7.0Hz, CH 2 C H 3 ), 1.22 (3H,
d, J=6Hz, C 6 〓−CH 3 ), 1.46 (3H, s, 19
position CH 3 ), 3.48 (3H, s, OCH 3 ), 4.20 (2H,
s, COCH2O ). MSm/e: 503 (M + +1), 502 (M + ), 484, 428,
297, 279, 136 (base peak), 135, 91, 74,
73, 57, 45. Elemental analysis value (as C 28 H 38 O 8 ) Calculated value (%) C 66.91; H 7.62 Actual value (%) C 67.17; H 7.53 Example 2 17α-Butyryloxy-11β-hydroxy-21
-methoxyacetoxy-6α-methyl-1,4
-Pregnadiene-3,20-dione Dissolve 650 mg of 6α-methylprednisolone in 6 ml of dimethylformamide, add 660 mg of ethyl orthobutyrate, and further add 18 mg of p-toluenesulfonic acid, and stir at 80°C in an argon stream for 1.5 hours. . The reaction solution was then treated as described in Example 1 to yield 6α-methylprednisolone 17α,21-
731 mg as ethyl orthobutyrate colorless needles
Obtained. mp164.0~166.0℃ (decomposition). MSm/e: 472 (M + ). 6α-Methylprednisolone thus obtained
Dissolve 650 mg of 17α,21-ethyl orthobutyrate in 8 ml of methanol, and add 1 ml of 2N-oxalic acid to this.
Add and stir at 40℃ for 20 minutes. After subsequent treatment as described in Example 1, 17α-butyryloxy-
11β,21-dihydroxy-6α-methyl-1,4-
473 mg of pregnadiene-3,20-dione was obtained. Using 222 mg of this compound, a reaction with methoxyacetic acid is then carried out as described in Example 1, followed by simultaneous work-up, and the resulting product is recrystallized from ether-hexane to give the title compound as colorless needles. 179 mg (yield 69.4%) was obtained. mp1115.〜113.0℃. IRν KBr nax cm -1 : 3400 (OH), 1760, 1745, 1725,
1650. NMRδCDCl3 : 0.92-1.08 (3H, m,
CH 2 CH 2 CH 3 ), 1.04 (3H, s, 18th CH 3 ),
1.10 (3H, d, J=6Hz, C 6 〓−CH 3 ), 1.44
(3H, s, 19th CH 3 ), 3.48 (3H, s, OCH 3 ),
4.18 (2H, s, COCH2O ). MSm/e: 517 (M + +1), 516 (M + ), 499, 498,
325, 297, 279, 161, 136 (base peak),
135, 121, 91, 71, 45. Elemental analysis value (C 29 H 40 O 8 ) Calculated value (%) C 67.42; H 7.80 Actual value (%) C 67.37; H 7.85 Example 3 11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-21-methoxyacetoxy-6α -Methyl-
1,4-Pregnadiene-3,20-dione 750 mg of 6α-methylprednisolone was dissolved in 6 ml of dimethylformamide, 890 mg of methyl orthoisobutyrate was added, and further 34 mg of p-toluenesulfonic acid was added, and the mixture was heated at 80°C in an argon stream.
Stir for 1 hour. Subsequent treatment as described in Example 1 yields 6α-methylprednisolone 17α,21-
862 mg of methyl orthoisobutyrate was obtained as colorless needles. mp172.0-175.0°C (decomposition) MSm/e: 458 (M + ). 6α-Methylprednisolone thus obtained
17α,21-methyl orthoisobutyrate 600mg
Dissolve in 10 ml of methanol, add 1 ml of 2N-oxalic acid, and stir at 40°C for 10 minutes. Subsequent treatment as described in Example 1 gives 11β,21-dihydroxy-17α-isobutyryloxy-6α-
450 mg of methyl 1,4-pregnadiene-3,20-dione were obtained. Next, using 215 mg of this compound, a reaction with methoxyacetic acid is carried out as described in Example 1, followed by a similar treatment and the product obtained is recrystallized from ether-hexane to give the title compound.
192 mg (yield 77.4%) was obtained. mp119.0~121.0℃ IRν KBr nax cm -1 : 3420 (OH), 1760, 1730, 1715,
1655. NMRδCDCl 3 : 1.07 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.12
(6H, d , J=8Hz, CH( CH3 ) 2 ), 1.48(3H,
s, 19th CH 3 ), 3.47 (3H, OCH 3 ), 4.17 (2H,
COCH2O ). MSm/e: 517 (M + +1), 516 (M + ), 498, 427,
325, 297, 279, 161, 136 (base peak),
135, 73, 71, 45. Elemental analysis value (C 29 H 40 O 8 ) Calculated value (%) C 67.42; H 7.80 Actual value (%) C 67.28; H 7.93 Example 4 11β,21-dihydroxy-17α-methoxyacetoxy-6α-methyl-1, 4-Pregnadiene-3,20-dione 748 mg of 6α-methylprednisolone was dissolved in 4 ml of dimethylformamide, and 768 mg of ethyl orthomethoxy acetate was added thereto under an argon stream.
Heat to ℃. 17 mg of anhydrous p-toluenesulfonic acid are then added and stirred at that temperature for 2 hours. Subsequent treatment as described in Example 1 yielded 826 mg (87.1% yield) of colorless needles of 6α-methylprednisolone 17α,21-ethyl orthomethoxy acetate.
was gotten. Note that this compound was a mixture of stereoisomers. Ethyl orthomethoxy acetate used here was obtained by reacting methoxyacetonitrile with hydrogen chloride in dry ethanol and treating the resulting hydrochloride of ethylimino ether with ethanol. bp 177.0～180.0℃ 237 mg of 6α-methylprednisolone 17α,21-ethyl orthomethoxy acetate and 8 ml of methanol
To this, add 1 ml of 2N-oxalic acid and heat at 40°C.
After heating for 10 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. Subsequent treatment as described in Example 1 yielded 138 mg of the title compound as a colorless amorphous solid (yield 61.9
%) obtained. The structure of this substance was confirmed from the following analysis results. IRν KBr nax cm -1 : 3420 (OH), 1740, 1720, 1655. NMRδCDCl 3 : 1.10 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.26
(3H, d, J=6Hz, C 6 〓−CH 3 , 1.47 (3H,
s, 19th CH 3 ), 3.39 (3H, s, OCH 3 ), 4.00
(2H, s, COCH 2 O), 4.35 (2H, s, 21st place
CH 2 ), 4.51 (1H, br.s, 11th CH), 6.08 (1H,
s, C 4 −CH), 6.33 (1H, d, J=10Hz, C 2 −
CH), 7.26 (1H, d, J = 10Hz, C 1 −CH). MSm/e: 447 (M + +1), 446 (M + ), 428, 357,
298, 161, 136 (base peak), 135, 121, 45. Elemental analysis value (C 25 H 34 O 7 ) Calculated value (%) C 67.25; H 7.67 Actual value (%) C 67.01; H 7.81 Example 5 21-acetoxy-11β-hydroxy-17α-methoxyacetoxy-6α-methyl- 1,4-Pregnadiene-3,20-dione 11β,21-dihydroxy-17α-methoxyacetoxy-6α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione obtained as described in Example 4
223 mg was dissolved in 4 ml of methylene chloride, 404 mg of triethylamine and 204 mg of acetic anhydride were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Thereafter, 0.5 ml of methanol was added to this reaction solution, and the mixture was further stirred for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative thin layer chromatography (silica gel) and then recrystallized from ether-hexane to obtain 186 mg (yield 76.2%) of the title compound as colorless needles. mp149.5~151.5℃ IRν KBr nax cm -1 : 3320 (OH), 1760, 1730, 1720,
1655. NMRδCDCl 3 : 1.05 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.13
(3H, d, J=6Hz, C 6 〓−CH 3 ), 1.48 (3H,
s, 19th CH 3 ) 2.14 (3H, s, COCH 3 ), 3.42
(3H, s, OCH 3 ), 3.99 (2H, s, COCH 2 O). MSm/e: 489 (M + +1), 488 (M + ), 470, 398,
325, 297, 279, 161, 136 (base peak),
135, 121, 45, 43. Elemental analysis value (C 27 H 36 O 8 ) Calculated value (%) C 66.38; H 7.43 Actual value (%) C 66.30; H 7.56 Example 6 11β-hydroxy-17α-methoxyacetoxy-6α-methyl-21-propionyloxy -1,
4-Pregnadiene-3,20-dione 11β,21- obtained as described in Example 4
Dihydroxy-17α-methoxyacetoxy-6α-
223 mg of methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione was dissolved in 2 ml of methylene chloride, and 404 mg of triethylamine and 208 mg of propionic anhydride were dissolved therein.
mg and stirred at room temperature for 5 hours. Thereafter, the same treatment as described in Example 5 was carried out to obtain 157 mg (yield 62.5%) of the title compound as colorless needles. mp114.5~116.5℃ IRν KBr nax cm -1 : 3420 (OH), 1750, 1740~1730,
1655. NMRδ CDCl3 : 1.06 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.17
(3H, m, CH 2 CH 3 ), 1.22 (3H, d, J=6
Hz, C 6 〓−CH 3 ), 1.47 (3H, s, 19th CH 3 ),
3.40 (3H, s, OCH 3 ), 4.00 (2H, s,
COCH2O ). MSm/e: 503 (M + +1), 502 (M + ), 484, 412,
398, 325, 297, 279, 161, 136 (base peak), 135, 121, 57, 45. Elemental analysis value (C 28 H 38 O 8 ) Calculated value (%) C 66.91; H 7.62 Actual value (%) C 67.13; H 7.58 Example 7 21-Butyryloxy-11β-hydroxy-17α
-methoxyacetoxy-6α-methyl-1,4
-pregnadiene-3,20-dione 11β,21- obtained by the method as described in Example 4
Dihydroxy-17α-methoxyacetoxy-6α-
223 mg of methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione was dissolved in 2 ml of methylene chloride, 404 mg of triethylamine and 253 mg of butyric anhydride were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After subsequent treatment as described in Example 5, 178 mg (yield 69.0%) of the title compound was obtained as colorless needles. mp132.0~133.5℃ IRν KBr nax cm -1 : 3440 (OH), 1740, 1740~1730,
1655. NMRδCDCl 3 : 1.10 (3H3, s, 18th CH 3 ), 1.15
(3H, m, CH 2 C H 3 ), 1.47 (3H, s, 19th place
CH 3 ), 3.42 (3H, s, OCH 3 ), 4.00 (2H, s,
COCH2O ). MSm/e: 517 (M + +1), 516 (M + ), 498 (M + −
18), 426, 412, 356, 297, 279, 136 (base peak), 135, 121, 71, 45. Elemental analysis value (C 29 H 40 O 8 ) Calculated value (%) C 67.42; H 7.80 Actual value (%) C 67.48; H 7.71 Example 8 11β-hydroxy-21-isobutyryloxy-
17α-methoxyacetoxy-6α-methyl-1,
4-Pregnadiene-3,20-dione 11β,21- obtained as described in Example 4
Dihydroxy-17α-methoxyacetoxy-6α-
223 mg of methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione was dissolved in 2 ml of methylene chloride, 404 mg of triethylamine and 253 mg of isobutyric anhydride were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After subsequent treatment as described in Example 5, 168 mg (yield 65.1%) of the title compound was obtained as colorless needles. mp148.0~149.5℃ IRν KBr nax cm -1 : 3400 (OH), 1750, 1740~1730,
1655. NMRδCDCl3 : 1.10 (3Hs, 18th CH3 ), 1.23 (6H,
d, J=7Hz , CH( CH3 ) 2 ), 1.48(3H, s, 19
CH 3 ), 3.42 (3H, s, OCH 3 ), 4.01 (2H, s,
COCH2O ). MSm/e: 517 (M + +1), 516 (M + ), 498, 426,
325, 297, 279, 136 (base peak), 135,
121, 71, 45. Elemental analysis value (C 29 H 40 O 8 ) Calculated value (%) C 67.42; H 7.80 Actual value (%) C 67.28; H 7.97 Example 9 11β-hydroxy-17α,21-di(methoxyacetoxy)-6α-methyl -1,4-pregnadiene-3,20-dione 11β,21- obtained by the method as described in Example 4
Dihydroxy-17α-methoxyacetoxy-6α-
223 mg of methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione was dissolved in 4 ml of methylene chloride, 216 mg of methoxyacetic acid and 453 mg of N,N'-dicyclohexylcarbodiimide were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 46 hours. Later, when processing as described in Example 1,
157 mg (yield 60.6%) of the title compound was obtained. This substance was colorless and amorphous. The structure was confirmed from the analysis results below. IRν KBr nax cm -1 : 3440 (OH), 1760, 1745, 1730,
1655. NMRδCDCl 3 : 1.06 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.12
(3H, d, J=6Hz, C 6 〓−CH 3 ), 1.43 (3H,
s, 19th place CH 3 ), 3.42 (3H, s, 17th place...
OCOCH 2 OC H 3 ), 3.49 (3H, s, 21st -
OCOCH 2 OC H 3 ), 4.00 (2H, s, 17th place...
OCOCH 2 ), 4.20 (2H, s, 21st - OCOCH 2 ). MSm/e: 519 (M + +1), 518 (M + ), 500, 428,
325, 297, 279, 161, 136 (base peak),
135, 121, 60, 45. Elemental analysis value (C 28 H 38 O 9 ) Calculated value (%) C 67.85; H 7.39 Actual value (%) C 64.91; H 7.27 Example 10 11β-hydroxy-6α-methyl-21-methylthioacetoxy-17α-propionyloxy −
1,4-Pregnadiene-3,20-dione 11β,21- obtained by the method as described in Example 1
Dissolve 235 mg of dihydroxy-6α-methyl-17α-propionyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione in 4 ml of methylene chloride, and add 202 mg of triethylamine and anhydrous methylthioacetic acid.
Add 266 mg and stir at room temperature for 1 hour. Later example 5
By carrying out the treatment as described above, 207 mg (yield 72.6%) of the title compound was obtained as colorless needle-like crystals. mp126.0~127.5℃ IRν KBr nax cm -1 : 3400 (OH), 1745, 1730, 1715,
1650. NMRδCDCl 3 : 1.06 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.12
(3H, t, J=8Hz, CH 2 CH 3 ), 1.46 (3H,
s, 19th CH 3 ), 2.25 (3H, s, SCH 3 ), 3.31
(2H, s, COCH 2 S). MSm/e: 519 (M + +1), 518 (M + ), 426, 356,
325, 297, 279, 161, 136, 135, 121, 61 (base peak), 57. Elemental analysis value (C 28 H 38 O 7 S) Calculated value (%) C 64.84; H 7.38 Actual value (%) C 64.63; H 7.31 Example 11 17α-Butyryloxy-11β-hydroxy-6α
-Methyl-21-methylthioacetoxy-1,4
-Pregnadiene-3,20-dione 17α-butyryloxy-11β,21-dihydroxy-6α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione obtained by the method as described in Example 2.
Using 335 mg, reaction with methylthioacetic anhydride as described in Example 10 and subsequent treatment as described in Example 5 gives the title compound as anhydrous needles.
294 mg (yield 73.7%) was obtained. mp173.0~174.0℃ IRν KBr nax cm -1 : 3360, 1740, 1720, 1710, 1650. NMRδCDCl3 : 1.07 (3H, s, 18th- CH3 ), 1.48
(3H, s, 19th CH 3 ), 2.25 (3H, s, SCH 3 ),
3.34 (2H, s, COCH 2S ). MSm/e: 533 (M + +1), 532 (M + ), 443, 429,
425, 397, 325, 297, 279, 161, 136, 135,
121, 71, 61 (base peak). Elemental analysis value (C 29 H 40 O 7 S) Calculated value (%) C 65.39; H 7.57 Actual value (%) C 65.52; H 7.55 Example 12 11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-6α-methyl-21 -Methylthioacetoxy-
1,4-Pregnadiene-3,20-dione 11β,21- obtained by the method as described in Example 3
Dihydroxy-17α-isobutyryloxy-6α-
The reaction with methylthioacetic anhydride is carried out as described in Example 10 using 80 mg of methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione. Subsequent treatment as described in Example 5 yielded 86 mg of the title compound as colorless needles.
(yield 89.6%). mp136.0~138.0℃ IRν KBr nax cm -1 : 3320, 1750, 1730, 1710, 1650. NMRδCDCl 3 : 1.05 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.12
(6H, d, J = 8Hz, CH (CH 3 ) 2 ), 1.46 (3H,
s, 19th CH 3 ), 2.25 (3H, s, SCH 3 ), 3.31
(2H, s, COCH 2 S). MSm/e: 533 (M + +1), 532 (M + ), 429, 325,
297, 279, 161, 136, 135, 121, 71, 61 (base peak). Elemental analysis value (C 29 H 40 O 7 S) Calculated value (%) C 65.39; H 7.57 Actual value (%) C 65.26; H 7.65 Example 13 11β-hydroxy-17α-methoxyacetoxy-6α-methyl-21-methylthio Acetoxy
1,4-Pregnadiene-3,20-dione 11β,21- obtained by the method as described in Example 4
Dihydroxy-17α-methoxyacetoxy-6α-
The reaction with methylthioacetic anhydride is carried out as described in Example 10 using 150 mg of methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione. Subsequent treatment as described in Example 5 gives the title compound as a colorless amorphous form of 123
mg (yield 68.3%) was obtained. The structure of this substance was confirmed from the following analysis results. IRν KBrnax cm -1 : 3420, 1745, 1730, 1720, 1655. NMRδCDCl 3 : 1.10 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.22
(3H, d, J=6Hz, C 6 〓−CH 3 ), 1.48 (3H,
s, 19th CH 3 ), 2.28 (3H, s, SCH 3 ), 3.37
(2H, s, COCH 2 S), 3.46 (3H, s, OCH 3 ),
4.03 (2H, s, COCH2O ). MSm/e: 535 (M + +1), 534 (M + ), 445, 356,
325, 297, 279, 161, 136, 135, 121, 61, 45
(base peak). Elemental analysis value (C 28 H 38 O 8 S) Calculated value (%) C 62.90; H 7.16 Actual value (%) C 63.04; H 7.09 Example 14 11β,21-dihydroxy-6α-methyl-17α-
Methylthioacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 1.88 g of 6α-methylprednisolone was dissolved in 8 ml of dimethylformamide, and 1.6 g of ethyl orthomethylthioacetate was added thereto in an argon atmosphere.
Heat to 75°C. Then 43 mg of anhydrous p-toluenesulfonic acid is added and stirred at that temperature for 1 hour. Subsequent treatment as described in Example 1 yielded 2.15 g of 6α-methylprednisolone 17α,21-ethylorthomethylthioacetate as colorless needles (yield:
87.8%) obtained. mp184.0~186.0℃ IRν KBr nax cm -1 : 3560, 1715, 1660. NMRδCDCl3 : 0.87 (3H, s, 18th CH3 ), 1.10
(3H, t, J=7Hz, CH 2 C H 3 ), 1.12 (3H,
d, J=6Hz, C 6 〓−CH 3 ), 1.47 (3H, s, 19
position CH 3 ), 2.16 (3H, s, SCH 3 ), 2.84 (2H,
s, COC H 2 SCH 3 ), 3.57 (2H, q, J = 7Hz,
CH2CH3 ) . MSm/e: 491 (M + +1), 490 (M + ), 445, 429,
357, 297, 279, 161, 136, 135 (base peak), 121, 61. Elemental analysis value (C 27 H 38 O 6 S) Calculated value (%) C 66.09; H 7.81 Actual value (%) C 66.13; H 7.75 Next, this 6α-methylprednisolone 17α, 21
-Dissolve 210 mg of ethyl orthomethylthioacetate in 6 ml of methanol and add 0.5 mg of 2N-oxalic acid.
After stirring at 40° for 10 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. By subsequent treatment as described in Example 1, the title compound was converted to 143 as a colorless amorphous solid.
mg (yield 71.9%) was obtained. The structure of this substance was confirmed from the following analysis results. IRν KBr nax cm -1 : 3440, 1720, 1715, 1650. MSm/e: 463 (M + +1), 462 (M + ), 444, 431,
356, 325, 297, 279, 161, 136, 135, 121,
91, 61 (base peak). NMRδCDCl3 : 0.98 (3H, s, 18th CH3 ), 1.12
(3H, d, J=6Hz, C 6 〓−CH 3 ), 1.48 (3H,
s, 19th CH 3 ), 2.16 (3H, s, SCH 3 ), 3.15
(2H, s, COCH 2 S). Elemental analysis value (C 25 H 34 O 6 S) Calculated value (%) C 64.91; H 7.44 Actual value (%) C 65.03; H 7.38 Example 15 11β-hydroxy-21-methoxyacetoxy-
6α-methyl-17α-methylthioacetoxy-
1,4-Pregnadiene-3,20-dione 11β,21- obtained by the method as described in Example 14
180 mg of dihydroxy-6α-methyl-17α-methylthioacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione was dissolved in 4 ml of methylene chloride, methoxyacetic anhydride prepared separately from methoxyacetic acid was added thereto, triethylamine was added, and the mixture was heated to room temperature. Stir for 1 hour. Subsequent work-up as described in Example 5 gave 259 mg (89.6% yield) of the title compound as colorless needles. mp112.0~114.0℃ IRν KBr nax cm -1 : 3360, 1760, 1740, 1720, 1650. NMRδCDCl 3 : 1.07 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.28
(3H, d, J=6.5Hz, C 6 〓−CH 3 ), 1.49 (3H,
s, 19th CH 3 ), 2.18 (3H, s, SCH 3 ), 3.13
(2H, s, COCH 2 S), 3.47 (3H, s,
COCH 2 OCH 3 ), 4.20 (2H, s, COC H
2OCH3 ) . MSm/e: 535 (M + +1), 534 (M + ), 517, 516,
427, 413, 325, 297, 293, 279, 161, 136,
135, 121, 91, 61 (base peak), 45. Elemental analysis value (C 28 H 38 O 8 S) Calculated value (%) C 62.90; H 7.16 Actual value (%) C 62.82; H 7.25 Example 16 11β-hydroxy-6α-methyl-17α,21-di(methylthioacetoxy )-1,4-pregnadiene-3,20-dione 11β,21- obtained by the method as described in Example 14
The reaction with methylthioacetic anhydride is carried out as described in Example 10 using 250 mg of dihydroxy-6α-methyl-17α-methylthioacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. Subsequent treatment as described in Example 5 gives the title compound as colorless needles.
215 mg (yield 72.4%) was obtained. mp175.0~177.0℃ IRν KBr nax cm -1 : 3370, 1740, 1725, 1720, 1655. NMRδCDCl 3 : 1.06 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.15
(3H, d, J=4Hz, C 6 〓−CH 3 ), 1.47 (3H,
s, 19th place CH 3 ), 2.19 (3H, s, 17th place...
OCOCH 2 SC H 3 ), 2.25 (3H, s, 21st place -
OCOCH 2 SC H 3 ), 3.12 (2H, s, 17th place...
OCOC H 2 S), 3.33 (2H, s, 21st - OCOC H
2S ). MSm/e: 551 (M + +1), 550 (M + ), 444, 426,
356, 325, 297, 279, 161, 136, 135, 121, 61
(base peak). Elemental analysis value ( C28H38O7S2 ) Calculated value (%) C 61.07 ; H 6.95 Actual value ( %) C 61.22; H 6.82 Example 17 21 - acetoxy-11β-hydroxy-6α-methylthioacetoxy-1, 4-Pregnadiene-
3,20-dione 11β,21- obtained by the method as described in Example 14
232 mg of dihydroxy-6α-methyl-17α-methylthioacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are reacted with acetic anhydride as described in Example 10, followed by similar treatment to give the title compound, which is colorless. 213 mg (yield 84.5%) was obtained as needle-like crystals. mp149.0~151.0℃ IRν KBr nax cm -1 : 3400, 1760, 1725, 1720, 1650. NMRδCDCl 3 : 1.03 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.10
(3Hd, J=8Hz, C 6 〓−CH 3 ), 1.47 (3H, s,
19th place CH 3 ), 2.15 (3H, s, SCH 3 ), 2.19 (3H,
s, COCH 3 ), 3.12 (2H, s, COCH 2 S). MSm/e: 505 (M + +1), 504 (M + ), 356, 325,
297, 279, 161, 136, 135, 121, 61 (base peak), 43. Elemental analysis value (C 27 H 36 O 7 S) Calculated value (%) C 64.26; H 7.19 Actual value (%) C 64.47; H 7.14 Example 18 11β-hydroxy-6α-methyl-17α-methylthioacetoxy-21-propionyl Oxy-
1,4-Pregnadiene-3,20-dione 11β,21- obtained by the method as described in Example 14
232 mg of dihydroxy-6α-methyl-17α-methylthioacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione were used to react with propionic anhydride as described in Example 6 and then as described in Example 5. Upon treatment, the title compound forms 224 colorless needle-like crystals.
mg (yield 86.5%) was obtained. mp117.0~119.0℃ IRν KBr nax cm -1 : 3400, 1745, 1725, 1715, 1650. NMRδCDCl 3 : 1.02 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.15
(3H, t, J=8Hz, CH 2 C H 3 ), 1.45 (3H,
s, 19th CH 3 ), 2.16 (3H, s, SCH 3 ), 3.12
(2H, s, COCH 2 S). MSm/e: 519 (M + +1), 518 (M + ), 500, 325,
297, 279, 161, 136, 135, 121, 91, 61 (base peak), 57. Elemental analysis value (C 28 H 38 O 7 S) Calculated value (%) C 64.84; H 7.38 Actual value (%) C 64.92; H 7.61 Example 19 21-Butyryloxy-11β-hydroxy-6α-
Methyl-17α-methylthioacetoxy-1,4
-pregnadiene-3,20-dione 11β,21- obtained by the method as described in Example 14
The reaction with butyric anhydride is carried out as described in Example 7 using 232 mg of dihydroxy-6α-methyl-17α-methylthioacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. After the same treatment, 231 mg (yield: 86.8%) of the title compound was obtained. mp126.0~128.0℃ IRν KBr nax cm -1 : 3380, 1745, 1725, 1715, 1650. NMRδCDCl 3 : 1.00 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.02
(3H, t, J=8Hz, CH 2 CH 2 C H 3 ), 1.44
(3H, s, 19th CH 3 ), 2.18 (3H, s, SCH 3 ),
3.10 (2H, s, COCH 2S ). MSm/e: 533 (M + +1), 532 (M + ), 514, 325,
297, 279, 161, 136, 135, 121, 91, 71, 61
(base peak). Elemental analysis value (C 29 H 40 O 7 S) Calculated value (%) C 65.39; H 7.57 Actual value (%) C 65.51; H 7.30 Example 20 11β-hydroxy-21-isobutyryloxy-
6α-methyl-17α-methylthioacetoxy-
1,4-Pregnadiene-3,20-dione 11β,21- obtained by the method as described in Example 14
Using 232 mg of dihydroxy-6α-methyl-17α-methylthioacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, the reaction with isobutyric anhydride was carried out in Example 8.
Do it as described in. After a similar treatment, 224 mg of the title compound was obtained as colorless needle crystals (yield 84.2%).
Obtained. mp151.0~152.0℃ IRν KBr nax cm -1 : 3360, 1745, 1725, 1715, 1650. NMRδCDCl 3 : 1.02 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.22
(6H, d , J=7Hz, CH( CH3 ) 2 ), 1.44(3H,
s, 19th CH 3 ), 2.18 (3H, s, SCH 3 ), 3.10
(2H, s, COCH 2 S). MSm/e: 553 (M + +1), 532 (M + ), 514, 356,
325, 297, 279, 161, 136, 135, 121, 91, 71,
61 (base peak). Elemental analysis value (C 29 H 40 O 7 S) Calculated value (%) C 65.39; H 7.57 Actual value (%) C 65.47; H 7.49
Claims (1)
オキシ基、又はメトキシアセトキシ基であり、
R2はブチリルオキシ基、又はメチルチオアセト
キシ基である。ただし、R1およびR2の少なくと
も一方はメトキシアセトキシ基またはメチルチオ
アセトキシ基である。）で表わされる6α−メチル
プレドニゾロン17α−エステル誘導体。 ２ 17α−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−
21−メトキシアセトキシ−6α−メチル−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオンである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 11β−ヒドロキシ−6α−メチル−17α−メチ
ルチオアセトキシ−21−プロピオニルオキシ−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオンである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 21−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−6α
−メチル−17α−メチルチオアセトキシ−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオンである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。[Claims] 1. General formula (In the formula, R 1 is a propionyloxy group, a butyryloxy group, or a methoxyacetoxy group,
R 2 is a butyryloxy group or a methylthioacetoxy group. However, at least one of R 1 and R 2 is a methoxyacetoxy group or a methylthioacetoxy group. ) 6α-methylprednisolone 17α-ester derivative. 2 17α-butyryloxy-11β-hydroxy-
21-Methoxyacetoxy-6α-methyl-1,4
-Pregnadiene-3,20-dione. 3 11β-hydroxy-6α-methyl-17α-methylthioacetoxy-21-propionyloxy-
The compound according to claim 1, which is 1,4-pregnadiene-3,20-dione. 4 21-butyryloxy-11β-hydroxy-6α
-Methyl-17α-methylthioacetoxy-1,4
-Pregnadiene-3,20-dione.
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-
1983
- 1983-04-15 JP JP6687283A patent/JPS59193900A/en active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5686119A (en) * | 1979-12-17 | 1981-07-13 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Steroid anti-inflammatory |
| JPS5874698A (en) * | 1981-08-18 | 1983-05-06 | シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト | Novel 6 alpha-methylprednisolone derivative, manufacture and medicinal blend containing same for skin diseases and allergic diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59193900A (en) | 1984-11-02 |
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