【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は優れた血小板活性化因子抑制作用を有
する化合物の合成中間体として有用な新規プロパ
ノール誘導体に関する。
従来の技術および発明が解決しようとする問題点
血小板凝集は各種の循環障害疾患の原因と考え
られており、血小板凝集抑制剤は医薬として重要
な地位を占めている。
従来、血小板凝集を起す物質としてアデノシン
二リン酸（ADP）とアルキドン酸代謝物，特に
トロンボキサンA2（TXA2）が代表的化合物とし
て知られてきた。従つて、従来の血小板凝集抑制
剤はこれら化合物の作用阻止を第１スクリーニン
グ法として検索がなされて来た。
しかるに、最近、ADP，TXA2とは異つた作
用機序でさらに強力な血小板凝集作用を起す物質
として、血小板活性化因子〔Platelet Activa−
ting Factor（PAF）〕が解明され、その構造が１
−Ｏ−アルキル−２−アセチル−sn−グリセリル
−３−フオスホリルコリンであることがわかつた
〔ネイチヤー，285巻，193頁（1980）〕。PAFは
ADP，TXA2とは異なる作用機序と、より低濃
度で強い活性を有することが見出されている。ま
た、PAFはアレルギーの強力な化学伝達物質で
あり、たとえば気管支狭窄をメルクマールとする
測定では、既知の化合物の中で最強の活性を有す
ることが知られている〔ヨーロピアン・ジヤーナ
ル・オブ・フアーマコロジイ（European
Jorunal of Pharma−cology），65，185−192
（1980）〕。従つて、PAFに対して阻止作用をもつ
化合物を見出すことができれば生物体の血小板凝
集に対しより効果的な抑制剤になりうるし、かつ
また、その他のPAFによつて惹起される疾病、
たとえばアレルギー症などに対する有効な抑制剤
になりうる。
またPAFは血小板凝集作用の他に強力な血圧
降下作用を有しており、シヨツク・インデユーサ
ーとして働くのではないかと考えられている〔ヨ
ーロピアン・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジ
イ（European Jorunal of Pharmacology），
86．403〜413（1983）〕。シヨツクは、外傷，出血，
心原性，細菌性など種々の原因によつて発生す
る。しかし、原因は異つてもシヨツクの病態はほ
ぼ同じで、血圧下降，心拍出量低下等の循幹異常
および代謝性アシドーシス，高カリウム血症，乳
酸血症等の代謝異常が観察される。細菌性シヨツ
クの場合を例にとると、グラム陰性桿菌（大腸
菌，緑濃菌，グレブシエラなど）による感染で特
に発生しやすく、これらの菌の細胞壁成分である
エンドトキシンがその原因と考えられている。実
際に動物にエンドトキシンを注射することにより
シヨツクを起こすことができる。抗性物質や輸液
療法などの進歩にもかかわらず、シヨツクによる
致死率の改善はみられていない。従つてシヨツク
が予想される時は抗性物質と共にエンドトキシン
シヨツクを防ぐ薬物が併用される。このためハイ
ドロコーチゾン，デキサメサゾンなどの副腎皮質
ホルモンが繁用されているが、シヨツク時には大
量用いられるため、副腎皮質ホルモンによる副作
用の発現が問題となる。またインドメサシンのよ
うな抗炎症剤を使用されているが、潰瘍形成など
の副作用があるばかりでなく、その効果もはつき
りしない。
本発明者らは種々の循環障害疾患やシヨツクに
関与するPAFの作用を抑制する化合物を鋭意研
究した結果、式
〔式中、R1は炭素数10〜24のアルキル基を、
R2は置換されていてもよい環状イミド基を、A+
は環状アンモニオ基を示す〕で表わされる新規リ
ン脂質およびその塩が強いPAF抑制作用を有す
ることを見出し、さらに化合物（）の工業的に
有利な製造法を研究した結果、本発明を完成し
た。
問題点を解決するための手段
本発明は式
〔式中、R1は炭素数10〜24のアルキル基を、
R2はフタルイミド基、サクシンイミド基または
マレインイミド基を示す〕で表されるプロパノー
ル誘導体に関する。
前記式（）および（）に関し、R1で示さ
れる炭素数10〜24のアルキル基は直鎖状もしくは
分枝状のいずれでもよく、たとえばデシル，ドデ
シル，トリデシル，テトラデシル，ペンタデシ
ル，ヘキサデシル，ヘプタデシル，オクタデシ
ル，ノナデシル，アイコサニル，ドコサニル，フ
アルネシール，ジヒドロフイチルなどがあげら
れ、なかでも炭素数14〜20のアルキル基が好まし
い。
式（）および（）に関し、R2として示さ
れる環状イミド基としては、たとえばフタルイミ
ド基，サクシンイミド基，マレインイミド基など
があげられる。
式（）に関し、A+として示される還状アン
モニオ基としては、たとえばピリジニオ基，オキ
サゾリオ基，チアゾリオ基，イチアゾリオ基，ピ
リダジニオ基，キノリニオ基，イソキノリニオ
基，Ｎ−メチルモルホリニオ基，Ｎ−メチルピペ
リジニオ基，Ｎ−メチルピロリジニオ基などがあ
げられる。
また化合物（）は、たとえば（ａ），（
ｂ）で表わされるような薬理学的に許容されうる
塩の形で存在することもある。
〔式中、X-はCl-，Br-，I-，OH-，CO2 3 -，
SO24-などのアニオンを、Ｍはアルカリ金属
（例、Na，Ｋ）またはアルカリ土類金属（例、
Ca）を示し、他の記号は前記と同意義〕。
化合物（）および（）においては、プロパ
ノール骨格の２位の炭素に関して、Ｒ−配位、Ｓ
−配位の２種の立体異性体が存在するが、その
各々あるいはその混合体およびラセミ体のいずれ
も本発明の範囲に包含されるものである。
化合物（）およびその塩は優れた血小板活性
化因子（PAF）抑制作用を示し、さらに具体的
にはPAFに起因する血小板凝集，シヨツク（血
圧降下，致死など）およびアレルギーを強力に抑
制する。従つて、化合物（）およびその塩は哺
乳動物における血小板活性化因子に起因する循環
障害疾患、たとえば血栓症，脳卒中（例、脳出
血，脳血栓），心筋梗塞，狭心症，血栓性静脈炎，
糸球体腎炎，シヨツク（例、エンドトキシンシヨ
ツク，エンドトキシンにより生じる血管内血液凝
固症候群，アナフイラキシ−シヨツク）などの疾
病やアレルギーに関連する気管支喘息などの予
防、治療に用いることができる。
化合物（）およびその塩は、親水性，親油性
ともに優れた性状を有し、毒性も低いので、その
まま粉末剤として、または適当な剤形の医薬組成
物として、経口的または非経口的に安全に投与す
ることができる。投与量は投与対象，症状，投与
ルート等によつても異なるが、たとえば成人の血
栓症に対する予防・治療のために経口投与する場
合、化合物（）を１回量として通常約0.1〜20
mg／Kg体重程度、１日１〜３回程度投与するのが
好都合である。さらに詳しくは、血栓症の予防を
目的とする場合、１回量約0.5〜４mg／Kg体重程
度、治療を目的とする場合、１回量約４〜10mg／
Kg体重程度、それぞれ１日１〜３回程度投与する
のが好ましい。
また、たとえばシヨツクに対する予防・治療の
ために使用する場合には、たとえば成人の場合、
静脈注射により投与する時には化合物（）を１
回量として通常0.1〜20mg／Kg体重程度、好まし
くは１〜10mg／Kg体重程度、１日１〜３回程度投
与するのが好都合である。また、化合物（）を
１回あたり0.07〜0.7mg／Kg体重／min程度を約１
時間程度、１日１〜３回程度点滴注射により投与
することもできる。他の非経口的投与および経口
的投与の場合もこれに準ずる量が投与される。シ
ヨツク症状が特に重い場合にはその症状に応じて
増量して用いてもよい。
上記投与に用いられる医薬組成物は、活性成分
である有効量の化合物（）またはその塩と薬理
学的に許容され得る担体もしくは賦形剤とを含む
ものである。かかる組成物は経口または非経口投
与に適する剤形として提供される。
すなわち、たとえば経口投与のための組成物と
しては、固体または液体の剤形、具体的には錠剤
（糖衣錠，フイルムコーテイング錠を含む），丸
剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤（ソフトカプセル
剤を含む），シロツプ剤，乳剤，懸濁剤などがあ
げられる。かかる組成物は自体公知の方法によつ
て製造され、製剤分野において通常用いられる担
体もしくは賦形剤を含有するものである。たとえ
ば、錠剤用の担体，賦形剤としては乳糖，でんぷ
ん，庶糖，ステアリン酸マグネシウムなどがあげ
られる。
非経口投与のための組成物としては、たとえば
注射剤，坐剤などがあげられ、注射剤は静脈注射
剤，皮下注射剤，皮内注射剤，筋肉注射剤，点滴
注射剤などの剤型を包含する。かかる注射剤は自
体公知の方法、すなわち化合物（）またはその
塩を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは
油性液に溶解，懸濁または乳化することによつて
調製される。注射用の水性液としては生理食塩
水，ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液など
があげられ、適当な溶解補助剤、たとえばアルコ
ール（例、エタノール），ポリアルコール（例、
プロピレングリコール，ポリエチレングリコー
ル），非イオン性界面活性剤〔例、ポリソルベー
ト80，HCO−50（polyoxyethylene（50mol）
adduct of hydrogenated castor oil）〕などと併
用してもよい。油性液としてはゴマ油，大豆油な
どがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジ
ル，ベンジルアルコールなどを併用してもよい。
調製された注射液は通常適当なアンプルに充填さ
れる。直腸投与に用いらる坐剤は、化合物（）
またはその塩を通常の坐薬用基剤に混合すること
によつて調製される。
上記の経口用または非経口用医薬組成物は、活
性成分の投与量に適合するような投薬単位の剤形
に調製されることが好都合である。かかる投薬単
位の剤形としては、錠剤，丸剤，カプセル剤，注
射剤（アンプル），坐剤などが例示され、それぞ
れの投薬単位剤形当り通常５〜500mg、とりわけ
注射剤では５〜100mg、その他の剤形では10〜250
mgの化合物（）が含有されていることが好まし
い。
なお前記した各組成物は、化合物（）との配
合により好ましくない相互作用を生じない限り他
の活性成分を含有していてもよい。
本発明化合物（）はたとえば次に示す方法に
より製造できる。
Ａ法
式
〔式中、R1は前記と同意義〕で表わされる化
合物に式
R2−COOR3 （）
〔式中、R3は低級（C1-4）アルキル基（例、
メチル，エチル）を示し、R2は前記と同意義〕
で表わされる化合物を反応させ、化合物（）を
得る。
なお、本反応に用いられる化合物（）はたと
えば、文献〔Hajdu et al，J.Org.Chem.，48巻，
P1197〜1202（1983）〕に記載の方法を応用するこ
とにより、セリン原料として下記のルートで容易
に合成できる。
〔上記式中、Rhはフエニル基を、Meはメチル
基を、Etはエチル基を示す〕
Ｂ法
式
〔式中、R1は前記と同意義、R4は保護基を示
す〕で表わされる化合物にジカルボン酸の無水物
（例、無水フタル酸，無水マレイン酸，無水こは
く酸）を反応させた後、カルボキシル基を活性化
して環化し、式
〔式中、R1，R4は前記と同意義〕で表わされ
る化合物とした後、保護基を除去して化合物
（）を得る。
なお、上記の反応において、カルボキシル基の
活性化剤としては、たとえば無水酢酸と塩基、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド，オキサリルクロ
リドなどがあげられる。
本反応に用いられる原料化合物（）はたとえ
ば次の方法で製造できる。
〔上記式中、Tsはトシル基を示す〕
Ｃ法
化合物（）に、塩基の存在下、酸ハライド
（例、こはく酸クロリド，マレイン酸クロリド，
フタル酸クロリド）を反応させ、反応（）を
得、ついで保護基を除去して化合物（）を得
る。
Ｄ法
式
〔式中、R2は前記と同意義〕で表わされる化
合物にアルキルハライドを反応させて化合物
（）を得る。
なお、化合物（）はたとえばセリンを原料と
して次の方法で製造できる。
〔上記式中、R2，R3は前記と同意義，R5はメ
チル，エチルを示す〕
Ｅ法
式
〔式中、R1，R4は前記と同意義，Tsはトシル
基を示す〕に置換されていてもよい環状イミドま
たはそのアルカリ金属（例、Ｋ）塩を反応させ、
ついで保護基を除去して化合物（）を得る。
以上述べた合成法において、Ｂ法，Ｃ法，Ｅ法
においてR4として示される保護基としては、た
とえばトリチル基，ベンジル基，テトラヒドロピ
ラニル基など一級アルコールの保護基として用い
られる自体公知の保護基を用いて反応をおこなう
ことができる。
以上、化合物（）の代表的な製造法を示した
が、化合物（）を製造する方法は、これらの製
造法のみに限定されるものではない。
上記方法により製造される化合物（）の分
離，精製は通常の操作，溶媒抽出，再結晶操作，
クロマトグラフイー等によつて適宜行われるが、
精製せずに化合物（）を製造するための反応に
用いてもよい。
作 用
本発明化合物（）はPAF抑制剤として有用
な化合物（）の製造中間体として用いることが
できる。
化合物（）は本発明化合物（）を原料化合
物として用い、たとえば以下に示す方法により合
成することができる。
化合物（）に式
〔式中、ＹおよびＺはハロゲン（例、塩素，臭
素，ヨウ素）を示す〕で表わされる化合物を反応
させ、ついで加水分解し、式
〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる
化合物を得る。
化合物（）または式
〔式中、Ｙは前記と同意義〕で表わされる化合
物を活性誘導体とし、これと化合物（）とを自
体公知の方法に従つて反応させることによつても
製造することができる。
化合物（）に式
Ａ （XII）
で表わされる環状第三級アミン化合物を反応させ
ることにより、化合物（）を得る。
化合物（）にたとえばオキシ塩化リンなど
のオキシトリハライドリンなどのリン酸化剤を
反応させて、式
〔式中、X'はハロゲン（例、臭素，塩素）を
示し、他の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物を得た後、式
HOCH2CH2A+・W- （）
〔式中、A+は前記と同意義，W-はアニオン
（例，塩素，ブロム，ヨウ素，トシル）を示す〕
で表わされる化合物と反応させることにより化合
物（）を得る。
化合物（XII）の例としては、ピリジン，チアゾ
ール，オキサゾール，キノリン，イソキノリン，
イソチアゾール，ピリダジン，Ｎ−メチルモルホ
リン，Ｎ−メチルピペリジン，Ｎ−メチルピロリ
ジンなどがあげられる。化合物（）と（XII）の
反応は塩基（XII）を化合物（）に対し１当量ま
たは大過剰（例、50倍モル）に用いて、室温また
は加熱下で溶媒の存在下もしくは無溶媒下に行な
う。溶媒としては、メタノール，トルエン，ベン
ゼン，エーテル，ジオキサン，テトラヒドロフラ
ンなどがあげられる。
化合物（）と（）の反応は、溶媒
（例、クロロホルム，ジクロルメタン，ピリジン，
トルエン，ジオキサン）の存在下に、化合物（
）に対して化合物（）の当モルまたは1.5
倍モル程度を温度０〜100℃で作用させることに
よつて達成される。
また、式（XI）のリン酸誘導体を活性誘導体と
する方法、それ自体公知の方法に従つておこなう
ことができる。たとえば五塩化リンと反応させ、
リン酸クロライドとする方法、また自体公知の縮
合試薬（例、２，４，６−トリメチルベンゼンス
ルホニルクロライド，８−キノリンスルホニルク
ロライド，２，４，６−イソプロピルベンゼンス
ルホニルイミダゾライド，２，４，６−トリメチ
ルベンゼンスルホニルテトラゾライド，ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなど）で活性化する方法
があげられる。
上記方法により製造される化合物（）の分
離、精製は通常の操作、たとえば溶媒抽出，再結
晶操作，クロマトグラフイー等によつて適宜行わ
れる。
実施例
以下に本発明を実施例，参考例および参考実験
例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範
囲はこれらに限定されるものではない。
実施例 １
３−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−トシル−１−
Ｏ−トリチルグリセロール
３−Ｏ−オクタデシル−１−Ｏ−トリチルグリ
セロール5.0ｇ（8.52ミリモル）をピリジン９ml
に溶かし塩化トシル1.95ｇ（10.22ミリモル）を
加え、一夜室温にてかきまぜた後減圧下に濃縮乾
固した。残渣を水50ml，ジクロロメタン50mlに溶
かし、ふりまぜてから、ジクロロメタン層を分取
する。有機層は減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリ
カゲルカラム（50ｇ），展開溶媒ｎ−ヘキサン，
酢酸エチル（193：７）にて精製し、無色針状結
晶5.3ｇ（収率83.9％）を得た。mp52゜〜53℃
実施例 ２
３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミド−
１−トリチルオキシプロパン
実施例１で得たトシル体5.3ｇ（7.15ミリモル）
をジメチルスルホキシド53mlに溶かし、フタルイ
ミドカリ10.6ｇを加え浴温115℃，3.5時間かきま
ぜた。反応液を水500mlにあけ、エーテル500mlに
て抽出し、エーテル層は硫酸ナトリウムにて乾か
し減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラ
ム（50ｇ），展開溶媒ｎ−ヘキサン，酢酸エチル
（193：７）にて精製し、無色油状物質3.0ｇ（収
率58.6％）を得た。TLC〔silicagel，ｎ−
Hexane，EtOAc（９：１）〕Rf＝0.25 single
spot.
実施例 ３
１−ハイドロキシ−３−オクタデシルオキシ−
２−フタルイミドプロパン
実施例２で得たトリチル体3.0ｇ（4.19ミリモ
ル）を70％酢酸50mlに溶かし、１時間加熱還流し
た。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカ
ゲルカラム（40ｇ）ｎ−ヘキサン，酢酸エチル
（４：１）にて精製し、無色針状結晶1.17ｇ（収
率58.9％）を得た。mp60゜〜61℃ TLC
〔silicagel，ｎ−Hexane，EtOAc（４：１）〕Rf
＝0.16
IR（KBr）cm-1：3500，3450，2910，2850，
1765，1700，1465，1390，1150，1060，875
実施例 ４
３−オクタデシルオキシ−２−アミノ−１−ト
リチルオキシプロパン
３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミド−
１−トリチルオキシプロパン6.4ｇをイソプロピ
ルアルコール50mlに溶解し、ヒドラジン水和物４
mlを加えて70℃，１時間加熱した。減圧下反応液
を濃縮乾固し、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物
はろ去した。ろ液は濃縮乾固し、シリカゲルクロ
マトグラフイーにより精製した。（溶出液ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル３：１）、淡褐色固体の目的
物4.41ｇ（84％）を得た。
NMR（90MHz，CDCl3）δ0.87（3H，ｔ），1.25
（32H.m），3.0−3.56（7H，ｍ），7.2−7.5（15H，
ｍ）
実施例 ５
３−オクタデシルオキシ−２−（２−カルボキ
シエチルカルボニルアミノ）−１−トリチルオ
キシプロパン
実施例４で得た２−アミノ体2.34ｇ（4mmole）
をクロロホルム10mlに溶解し、トリエチルアミン
２ml，無水コハク酸0.48ｇ（4.8mmole）を加え、
１夜加熱還流した。反応液を濃縮乾固し、シリカ
ゲルクロマトグラフイーで精製し（溶出液クロロ
ホルム−メタノール＝20：１）淡褐色固体2.33ｇ
（85％）を得た。
IR（KBr，cm-1）3265，3060，2925，2850，
1730，1680，1648，1550，1490，1470，1455，
1400，1255，1088，1020，705
NMR（90MHz，CDCl3）δ0.84（3H，ｔ），1.25
（32H，ｓ），2.25−2.75（4H，ｍ），3.0−3.75
（6H，ｍ），4.22（1H，ｍ），5.95（1H，ｄ），
7.15−7.50（15H，ｍ）
実施例 ６
３−オクタデシルオキシ−２−スクシンイミド
プロパノール
実施例５で得たカルボン酸体2.21ｇ，酢酸ナト
リウム0.45ｇを無水酢酸10ml中で100℃、２時間
加熱した。反応液を減圧下濃縮し、ｎ−ヘキサン
を加えて、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮乾固し
て３−オクタデシルオキシ−２−スクシンイミド
−１−トリチルオキシプロパノールの粗生成物を
得た。
この粗トリチル体70％酢酸20ml中100℃，２時
間加熱した。反応液を濃縮乾固し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイーで精製し（クロロホルム
−メタノール20：１）無色粉末の目的物1.316ｇ
（95％）を得た。
IR（KBr，cm-1）3525，2970，2925，2850，
1768，1698，1470，1392，1180，1122，1060，
725
NMR（90MHz，CDCl3）δ0.87（3H，ｔ），1.25
（32H，ｍ），2.71（4H，ｓ），2.9（1H，br），
3.40（2H，ｍ），3.65−4.0（4H，ｍ），4.48（1H，
ｍ）
mp76−78℃
実施例 ７
３−オクタデシルオキシ−２−スクシンイミド
プロパノール
J.Hadjuらの方法〔J.Org.Chem，48，1197−
1202，（1983）〕で合成した３−オクタデシルオキ
シ−２−アミノプロパノール3.43ｇ（10mmole）、
およびカルボエトキシスクシンイミド1.73ｇ
（10mmole）を、ジクロルメタン50ml中でかきま
ぜ、氷冷下トリエチルアミン1.01ｇを加えた。室
温にて30時間かきまぜたのち、反応液を濃縮乾固
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し
て精製した。目的の２−スクシンイミド体894mg
を得た。
スペクトルデータは実施例６で得られたものと
一致した。
実施例 ８
３−オクタデシルオキシ−２−マレイミドプロ
パノール
マレイミド495mg（5mmole）およびトリエチ
ルアミン0.70mlをジクロルメタン５mlに溶解し、
氷冷下、クロルギ酸エチル542mg（5mmole）の
ジクロルメタン溶液（５ml）を滴下した。室温に
て１時間かきまぜた後、３−オクタデシルオキシ
−２−アミノプロパノール1.37ｇ（4mmole）ジ
クロルメタン10mlおよびトリエチルアミン0.55ml
（4mmole）を加え、室温で４時間かきまぜた。
反応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフイーに付して精製をおこない（溶出液ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル３：１）、さらにｎ−ヘキ
サンより再結晶をおこない、無色針状の目的物を
675mgを得た。
IR（KBr，cm-1）3548，2960，2925，2852，
1768，，1700，1498，1470，1408，1390，1120，
1058，830，700
NMR（90MPH，CDCl3）δ0.87（3H，ｔ），1.25
（32H，br・ｓ），2.51（1H，OH），3.39（2H，
ｍ），3.73（2H，ｄ），3.92（2H，ｔ），4.41（1H，
ｍ），6.68（2H，ｓ，maleimide）
TLC Rf＝0.17（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝
３：１）
m.p.58−60℃
実施例と同様にして以下の化合物が合成でき
る。
３−ヘキサデシルオキシ−２−フタルイミド−
１−プロパノール
参考例 １
３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル ２−ブロモエチル ホスフエート
実施例３で得たハイドロキシ体1.894ｇ（４ミ
リモル）をベンゼン８mlに溶かし、２−ブロモエ
チル ホスホロジクロリデート1.45ｇ（６ミリモ
ル），ピリジン0.475ｇ（６ミリモル）を滴下し、
４時間室温にてかきまぜ、反応液を減圧下に濃縮
乾固し残渣を水100mlにあけPH7.0に調整しながら
30分50℃に加熱した。さらに30分加熱還流し、冷
後エーテル60mlを加えて抽出し、エーテル層を減
圧下に濃縮乾固し無色固形物2.64ｇ（収率100％）
を得た。
参考例 ２
３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル ２−ピリジニオエチル ホスフエート
参考例１で得たブロマイド2.27ｇ（3.55ミリモ
ル）をピリジン20mlに溶かし、浴温60℃２日間加
熱する。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシ
リカゲルカラム（20ｇ）メタノールにて精製し淡
褐色固形物740mg（収率33.3％）を得た。
TLC〔silicagel，CHCl3，MeOH，H2O（65：
25：４）〕Rf＝0.21 single spot.
IR（film）cm-1：3400，2930，2850，1775，1710，
1635，1490，1465，1395，1520，1100，1075，
1050，760，720
NMR（60MC，CDCl3）δ：0.88（3H），1.27
（32H），3.40（2H），3.80（2H），4.22（4H），
4.60（1H），4.73（2H），7.72（4H），8.07（2H），
8.42（1H），9.08（1H）
参考例 ３
３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル ２−チアゾリオエチル ホスフエート
参考例１で得たブロマイド2.27ｇをチアゾール
（５ml）とトルエン（５ml）の混液に溶解し、65
℃で７時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮乾固
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
にて精製し、目的物540mgを得た。
TLC〔silicagel，CHCl3.MeOH，H2O（65：
25：４）〕Rf＝0.22
参考例 ４
３−オクタデシルオキシ−２−スクシンイミド
プロピル ２−ブロモエチルホスフエート
３−オクタデシルオキシ−２−スクシンイミド
プロパノール638mg（1.5mmole）をトルエン20ml
に溶解し、冷時、ブロモエチルホスホジクロリデ
ート786mg（3.25mmole）とトリエチルアミン101
mg（3.25mmole）を加え、室温にて４時間かきま
ぜた。水20mlと濃塩酸0.5mlを加えて80℃で１時
間かきまぜたのち、溶媒を留去した。残渣をエー
テルに溶解し、水洗、濃縮、乾燥して、目的のブ
ロム体939mgを得た。
参考例 ５
３−オクタデシルオキシ−２−スクシンイミド
プロピル ２−チアゾリオエチル ホスフエー
ト
参考例４で得られた粗ブロム体0.30ｇをチアゾ
ール１mlに溶解し、80℃，26時間加熱した。反応
液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイーにて精製した。（溶出液メタノールク
ロロホルム−メタノール水65：25：４）、無色固
体状の目的物121mgを得た。
IR（KBr，cm-1）3410，2850，1775，1550，
1470，1400，1240，1200，1065，830
NMR（90MHz，CDCl3）δ0.87（3H，ｔ），1.25
（32H，ｍ），2.69（4H，ｓ），3.2−3.5（2H，
ｍ），3.5−4.05（4H，ｍ），4.2（2H，br），4.5
（1H，ｍ），4.83（2H，ｍ），8.20（1H），8.49
（1H），10.4（1H）
TLC Rf＝0.24（CHCl3−MeOH−H2O65：
25：４）
参考例 ６
３−オクタデシルオキシ−２−マレイミドプロ
ピル ２−チアゾリオエチル ホスフエート
実施例８で得た３−オクタデシルオキシ−２−
マレイミドプロパノール（634mg）および２−ブ
ロモエチル ホスホリルクロリド（544mg）を用
い参考例４および５と同様に反応をおこない、目
的物を得た。
NMR（CDCl3）δ：0.87（3H，ｔ），1.25（35H，
ｍ），3.2−4.0（6H，ｍ），4.2（2H，ｍ），4.4
（1H，ｍ），4.8（2H，ｍ），6.7（2H，ｓ），8.2，
8.5，10.4（3H，Thiazolio）
IR（KBr，cm-1）2925，2850，1772，1702，
1550，1470，1240，1065
実施例および参考例と同様にして以下の化合物
が合成できる。
３−オクタデシルオキシ−２−サクシンイミド
プロピル ２−ピリジニオエチル ホスフエート
３−オクタデシルオキシ−２−マレインイミド
プロピル ２−ピリジニオエチル ホスフエート
３−ヘキサデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル ２−ピリジニオエチル ホスフエート
３−ヘキサデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル ２−チアゾリオエチル ホスフエート
３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル ２−イソキノリニオエチル ホスフエー
ト
３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル ２−キノリニオエチル ホスフエート
３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル ２−（Ｎ−メチルピロリジニオ）エチル
ホスフエート
３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプ
ロピル ２−（Ｎ−メチルピペラジニオ）エチル
ホスフエート
参考実験例 １
PAF抑制作用
血小板凝集におけるPAF抑制作用
〔試験方法および結果〕
雄性ウサギより、血液凝固防止剤として3.15％
クエン酸（血液９に対して１の割合）を含む注射
筒を用いて、直接採血した。次いで室温下、
1000rpmで10分間遠心分離することにより多血小
板血漿（PRP：Platelet rich plasma）を得た。
PRPをさらに1400rpmにて15分間遠心分離し
Platelet pelletを得、これをCa++free Tyrode
（gelatin0.25％含有）に懸濁し、Washed PRPを
調製した、このWashed PRP250μを37℃にて
２分撹拌後、0.2〜0.5mMのCa++液，25μを加
え、さらに30秒撹拌した。ついで参考例２の化合
物を３×10-5Mとなる量を加えさらに２分間撹拌
後PAF3×10-7Mを加えた。血小板凝集は、凝集
計（理化電機製）で測定した。被検薬物の活性
は、対照PRPにおけるPAFによる最大の光透過
度（最大凝集率）に対する抑制率から求めたとこ
ろ、抑制率は70％であつた。
参考実験例 ２
血小板凝集抑制作用
〔試験方法〕
雄性ウサギより血液凝固防止剤として3.15％ク
エン酸（血液９に対して１の割合）を含む注射筒
を用いて、直接採血した。次いで室温下、
800rpmで10分間遠心分離することにより多血小
板血漿（PRP：platelet rich plasma）を得た。
残りの血液をさらに3000rpmで10分間遠心して上
清液として乏血小板血漿（PPP：platelet poor
plasma）を分離した。PPPでPRPを希釈して血
小板数を約50万個／μに調整した。この
PRP250μを37℃で２分撹拌後、被験薬物を加
えさらに２分間撹拌後にPAF1×10-8Mを加え
た。血小板凝集は凝集計（理化電機製）で測定し
た。被験薬物の凝集抑制活性は、対照PRPにお
けるPAFによる最大の光透過度（最大凝集率）
に対する抑制率から求めた。
〔結果〕
第１表に示す。
【表】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention relates to a novel propanol derivative useful as a synthetic intermediate for a compound having excellent platelet activating factor inhibiting activity. Problems to be Solved by the Prior Art and the Invention Platelet aggregation is considered to be the cause of various circulatory disorders, and platelet aggregation inhibitors occupy an important position as medicines. Conventionally, adenosine diphosphate (ADP) and alkydonic acid metabolites, particularly thromboxane A 2 (TXA 2 ), have been known as representative compounds that cause platelet aggregation. Therefore, conventional platelet aggregation inhibitors have been searched for using inhibition of the effects of these compounds as a primary screening method. However, recently, platelet activating factor [Platelet Activation Factor] has been recently discovered as a substance that causes a stronger platelet aggregation effect with a different mechanism of action than ADP and TXA 2 .
ting factor (PAF)] has been elucidated, and its structure is 1
It was found to be -O-alkyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-phosphorylcholine [Nature, Vol. 285, p. 193 (1980)]. PAF is
It has been found that it has a different mechanism of action than ADP and TXA 2 and has strong activity at lower concentrations. In addition, PAF is a powerful chemical mediator of allergies, and is known to have the strongest activity among known compounds when measuring bronchial stenosis, for example [European Journal of Pharmacology]. European
Journal of Pharmacology), 65 , 185-192
(1980)]. Therefore, if we can find a compound that has an inhibitory effect on PAF, it could become a more effective inhibitor of platelet aggregation in living organisms, and it could also be used to treat other PAF-induced diseases.
For example, it can be an effective suppressant for allergic diseases. In addition to platelet aggregation, PAF has a strong antihypertensive effect, and is thought to act as a shock inducer [European Journal of Pharmacology].
86.403-413 (1983)]. Shocks include trauma, bleeding,
It occurs due to various causes including cardiogenic and bacterial causes. However, although the causes are different, the pathological conditions of shots are almost the same, and circulatory abnormalities such as decreased blood pressure and decreased cardiac output, as well as metabolic abnormalities such as metabolic acidosis, hyperkalemia, and lactic acidemia, are observed. In the case of bacterial shots, for example, infections caused by Gram-negative bacilli (E. coli, B. aeruginosa, Glebsiella, etc.) are particularly likely to occur, and endotoxin, a cell wall component of these bacteria, is thought to be the cause. Shocks can actually be caused by injecting endotoxin into animals. Despite advances in antibiotics and fluid therapy, there has been no improvement in the mortality rate with shots. Therefore, when a shock is expected, drugs that prevent endotoxin shock are used in combination with antibiotics. For this reason, adrenocortical hormones such as hydrocortisone and dexamethasone are frequently used, but since large amounts are used during the course of a shot, the occurrence of side effects caused by adrenocortical hormones becomes a problem. Anti-inflammatory drugs such as indomethacin are also used, but they not only have side effects such as ulcer formation, but are not very effective. As a result of extensive research into compounds that inhibit the effects of PAF, which is involved in various circulatory disorders and shocks, the present inventors found that the formula [In the formula, R 1 is an alkyl group having 10 to 24 carbon atoms,
R 2 is an optionally substituted cyclic imide group, A +
It was discovered that a novel phospholipid represented by (indicates a cyclic ammonio group) and its salts have a strong PAF-inhibiting effect, and as a result of research into an industrially advantageous production method for the compound (), the present invention was completed. Means for solving the problems The present invention is based on the formula [In the formula, R 1 is an alkyl group having 10 to 24 carbon atoms,
R 2 represents a phthalimide group, a succinimide group or a maleimide group]. Regarding the above formulas () and (), the alkyl group having 10 to 24 carbon atoms represented by R 1 may be linear or branched, such as decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, Examples include octadecyl, nonadecyl, icosanyl, docosanyl, farnesyl, dihydrophytyl, and among these, an alkyl group having 14 to 20 carbon atoms is preferred. Regarding formulas () and (), examples of the cyclic imide group represented by R 2 include a phthalimide group, a succinimide group, and a maleimide group. Regarding formula (), the cyclic ammonio group represented as A + includes, for example, a pyridinio group, an oxazolio group, a thiazolio group, an ithiazolio group, a pyridazinio group, a quinolinio group, an isoquinolinio group, an N-methylmorpholinio group, an N-methyl Examples include piperidinio group and N-methylpyrrolidinio group. Further, the compound () is, for example, (a), (
It may also exist in the form of a pharmacologically acceptable salt as represented by b). [In the formula, X - is Cl - , Br - , I - , OH - , CO 2 3 - ,
Anion such as SO 24- , M is an alkali metal (e.g. Na, K) or an alkaline earth metal (e.g.
Ca), and other symbols have the same meanings as above]. In compounds () and (), R-coordination, S
There are two types of stereoisomers of the -coordination, and each of them, a mixture thereof, and a racemate thereof are included within the scope of the present invention. Compound () and its salts exhibit excellent platelet activating factor (PAF) inhibitory effects, and more specifically, strongly inhibit platelet aggregation, shock (lower blood pressure, mortality, etc.) and allergies caused by PAF. Therefore, the compound () and its salts can be used to treat circulatory disorders caused by platelet activating factors in mammals, such as thrombosis, stroke (e.g. cerebral hemorrhage, cerebral thrombosis), myocardial infarction, angina pectoris, thrombophlebitis,
It can be used for the prevention and treatment of diseases such as glomerulonephritis, shock (e.g., endotoxin shock, intravascular blood coagulation syndrome caused by endotoxin, anaphylaxis shock), and bronchial asthma related to allergies. Compound () and its salts have excellent hydrophilic and lipophilic properties and are low in toxicity, so they can be safely used orally or parenterally as a powder or as a pharmaceutical composition in an appropriate dosage form. It can be administered to The dosage varies depending on the subject, symptoms, administration route, etc., but for example, when administered orally for the prevention and treatment of thrombosis in adults, the dose of compound () is usually about 0.1 to 20% per dose.
It is convenient to administer about 1 to 3 times a day at a dose of about mg/Kg body weight. More specifically, when the purpose is to prevent thrombosis, the single dose is approximately 0.5 to 4 mg/kg body weight, and when the purpose is treatment, the single dose is approximately 4 to 10 mg/kg body weight.
It is preferable to administer each drug approximately 1 to 3 times a day at a weight of about 1 kg. In addition, when used for the prevention and treatment of shots, for example, in the case of adults,
When administered by intravenous injection, compound ()
It is convenient to administer the drug at a dose of usually about 0.1 to 20 mg/Kg body weight, preferably about 1 to 10 mg/Kg body weight, about 1 to 3 times a day. In addition, about 0.07 to 0.7 mg/Kg body weight/min of the compound () should be administered at about 1 hour per dose.
It can also be administered by drip injection for about an hour, about 1 to 3 times a day. Similar amounts are administered for other parenteral administrations and oral administrations. If the symptoms of shock are particularly severe, the dose may be increased depending on the symptoms. The pharmaceutical composition used for the above-mentioned administration contains an effective amount of the active ingredient Compound (2) or a salt thereof and a pharmacologically acceptable carrier or excipient. Such compositions are provided in dosage forms suitable for oral or parenteral administration. That is, for example, compositions for oral administration include solid or liquid dosage forms, specifically tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, and capsules (including soft capsules). ), syrups, emulsions, suspensions, etc. Such compositions are produced by methods known per se and contain carriers or excipients commonly used in the pharmaceutical field. For example, carriers and excipients for tablets include lactose, starch, sucrose, and magnesium stearate. Examples of compositions for parenteral administration include injections and suppositories, and injections include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, and drip injections. include. Such injections are prepared by a method known per se, ie, by dissolving, suspending or emulsifying the compound () or a salt thereof in a sterile aqueous or oily liquid commonly used for injections. Aqueous fluids for injection include physiological saline, isotonic solutions containing dextrose and other adjuvants, and suitable solubilizing agents, such as alcohol (e.g., ethanol), polyalcohols (e.g.,
propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactants [e.g., polysorbate 80, HCO-50 (polyoxyethylene (50mol)
It may be used in combination with adduct of hydrogenated castor oil). Examples of the oily liquid include sesame oil, soybean oil, etc., and benzyl benzoate, benzyl alcohol, etc. may be used in combination as a solubilizing agent.
The prepared injection solution is usually filled into suitable ampoules. Suppositories used for rectal administration are compound ()
Or a salt thereof is mixed with a conventional suppository base. The oral or parenteral pharmaceutical compositions described above are conveniently prepared in dosage unit form to suit the dosage of the active ingredient. Examples of such dosage unit dosage forms include tablets, pills, capsules, injections (ampoules), suppositories, etc., and each dosage unit usually contains 5 to 500 mg, particularly 5 to 100 mg for injections, 10-250 for other dosage forms
Preferably, mg of compound () is contained. Note that each of the above-mentioned compositions may contain other active ingredients as long as they do not cause undesirable interactions when mixed with the compound (). The compound () of the present invention can be produced, for example, by the method shown below. A method formula [In the formula, R 1 has the same meaning as above] A compound represented by the formula R 2 −COOR 3 () [In the formula, R 3 is a lower (C 1-4 ) alkyl group (e.g.,
methyl, ethyl), and R 2 has the same meaning as above]
The compound represented by is reacted to obtain the compound (). The compound () used in this reaction is, for example, described in the literature [Hajdu et al, J.Org.Chem., vol. 48,
P1197-1202 (1983)], it can be easily synthesized as a serine raw material through the following route. [In the above formula, Rh represents a phenyl group, Me represents a methyl group, and Et represents an ethyl group] Method B Formula After reacting the compound represented by the formula [wherein R 1 has the same meaning as above and R 4 represents a protecting group] with dicarboxylic acid anhydride (e.g., phthalic anhydride, maleic anhydride, succinic anhydride) , the carboxyl group is activated and cyclized, giving the formula After forming a compound represented by the formula [wherein R 1 and R 4 have the same meanings as above], the protecting group is removed to obtain a compound (). In the above reaction, examples of the carboxyl group activator include acetic anhydride and a base, dicyclohexylcarbodiimide, and oxalyl chloride. The raw material compound () used in this reaction can be produced, for example, by the following method. [In the above formula, Ts represents a tosyl group] Method C Acid halide (e.g., succinic chloride, maleic chloride,
Phthalic acid chloride) is reacted to obtain the reaction (), and then the protecting group is removed to obtain the compound (). D method formula A compound represented by the formula [wherein R 2 has the same meaning as defined above] is reacted with an alkyl halide to obtain a compound (). Note that the compound () can be produced by the following method using, for example, serine as a raw material. [In the above formula, R 2 and R 3 have the same meanings as above, and R 5 represents methyl or ethyl] E method Formula [In the formula, R 1 and R 4 have the same meanings as above, and Ts represents a tosyl group] is reacted with an optionally substituted cyclic imide or an alkali metal (e.g., K) salt thereof,
The protecting group is then removed to obtain compound (). In the above-mentioned synthetic methods, the protective group represented by R 4 in Methods B, C, and E includes the protective groups known per se that are used as protective groups for primary alcohols, such as trityl group, benzyl group, and tetrahydropyranyl group. Reactions can be carried out using groups. Although typical manufacturing methods for compound () have been shown above, methods for manufacturing compound () are not limited to these manufacturing methods. Separation and purification of the compound () produced by the above method include normal operations, solvent extraction, recrystallization operations,
It is carried out as appropriate by chromatography, etc.
It may be used in the reaction for producing compound () without purification. Effects The compound () of the present invention can be used as an intermediate for producing a compound () useful as a PAF inhibitor. Compound () can be synthesized using the compound () of the present invention as a raw material compound, for example, by the method shown below. formula for compound () [In the formula, Y and Z represent halogen (e.g., chlorine, bromine, iodine)] is reacted and then hydrolyzed to form the formula A compound represented by the formula [wherein each symbol has the same meaning as above] is obtained. compound () or formula It can also be produced by using a compound represented by the formula [wherein Y has the same meaning as above] as an active derivative and reacting this with the compound (2) according to a method known per se. Compound () is obtained by reacting compound () with a cyclic tertiary amine compound represented by formula A (XII). By reacting the compound () with a phosphorylating agent such as oxytrihalide phosphorus such as phosphorus oxychloride, the formula [In the formula, X' represents a halogen (e.g. bromine, chlorine), and the other symbols have the same meanings as above] After obtaining a compound represented by the formula HOCH 2 CH 2 A + · W - () [Formula where A + has the same meaning as above, W - represents an anion (e.g. chlorine, bromine, iodine, tosyl)]
A compound () is obtained by reacting with a compound represented by: Examples of compound (XII) include pyridine, thiazole, oxazole, quinoline, isoquinoline,
Examples include isothiazole, pyridazine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, and N-methylpyrrolidine. The reaction between compound () and (XII) is carried out using base (XII) in 1 equivalent or large excess (e.g., 50 times mole) relative to compound () in the presence of a solvent or in the absence of a solvent at room temperature or under heating. Let's do it. Examples of the solvent include methanol, toluene, benzene, ether, dioxane, and tetrahydrofuran. The reaction between compounds () and () is carried out using a solvent (e.g. chloroform, dichloromethane, pyridine,
In the presence of toluene, dioxane), the compound (
) to equimol of compound () or 1.5
This is achieved by applying approximately double the molar amount at a temperature of 0 to 100°C. Alternatively, the method can be carried out by using the phosphoric acid derivative of formula (XI) as an active derivative, a method known per se. For example, by reacting with phosphorus pentachloride,
A method for preparing phosphoric acid chloride, or a condensation reagent known per se (e.g., 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride, 8-quinolinesulfonyl chloride, 2,4,6-isopropylbenzenesulfonylimidazolide, 2,4,6 -trimethylbenzenesulfonyltetrazolide, dicyclohexylcarbodiimide, etc.). Separation and purification of the compound () produced by the above method is carried out as appropriate by conventional operations such as solvent extraction, recrystallization, chromatography, etc. EXAMPLES The present invention will be explained in more detail below using Examples, Reference Examples, and Reference Experimental Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto. Example 1 3-O-octadecyl-2-O-tosyl-1-
O-tritylglycerol 5.0 g (8.52 mmol) of 3-O-octadecyl-1-O-tritylglycerol was dissolved in 9 ml of pyridine.
To the solution was added 1.95 g (10.22 mmol) of tosyl chloride, stirred overnight at room temperature, and then concentrated to dryness under reduced pressure. Dissolve the residue in 50 ml of water and 50 ml of dichloromethane, stir, and separate the dichloromethane layer. The organic layer was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was applied to a silica gel column (50 g), developing solvent n-hexane,
Purification with ethyl acetate (193:7) gave 5.3 g (yield: 83.9%) of colorless needle crystals. mp52° to 53°C Example 2 3-octadecyloxy-2-phthalimide
1-Trityloxypropane 5.3 g (7.15 mmol) of the tosyl compound obtained in Example 1
was dissolved in 53 ml of dimethyl sulfoxide, 10.6 g of potash phthalimide was added, and the mixture was stirred at a bath temperature of 115°C for 3.5 hours. The reaction solution was poured into 500 ml of water, extracted with 500 ml of ether, and the ether layer was dried over sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified using a silica gel column (50 g) and a developing solvent of n-hexane and ethyl acetate (193:7) to obtain 3.0 g of a colorless oil (yield: 58.6%). TLC [silica gel, n-
Hexane, EtOAc (9:1)〕Rf=0.25 single
spot. Example 3 1-hydroxy-3-octadecyloxy-
2-phthalimidopropane 3.0 g (4.19 mmol) of the trityl compound obtained in Example 2 was dissolved in 50 ml of 70% acetic acid and heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified using a silica gel column (40 g) with n-hexane and ethyl acetate (4:1) to obtain 1.17 g of colorless needle crystals (yield 58.9%). mp60゜〜61℃ TLC
[silicagel, n-Hexane, EtOAc (4:1)] Rf
=0.16 IR (KBr) cm -1 :3500, 3450, 2910, 2850,
1765, 1700, 1465, 1390, 1150, 1060, 875 Example 4 3-octadecyloxy-2-amino-1-trityloxypropane 3-octadecyloxy-2-phthalimide-
Dissolve 6.4 g of 1-trityloxypropane in 50 ml of isopropyl alcohol, and dissolve hydrazine hydrate 4
ml was added and heated at 70°C for 1 hour. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and insoluble materials were filtered off. The filtrate was concentrated to dryness and purified by silica gel chromatography. (eluent: n-hexane-ethyl acetate 3:1) to obtain 4.41 g (84%) of the target product as a light brown solid. NMR (90MHz, CDCl 3 ) δ0.87 (3H, t), 1.25
(32H.m), 3.0-3.56 (7H, m), 7.2-7.5 (15H,
m) Example 5 3-octadecyloxy-2-(2-carboxyethylcarbonylamino)-1-trityloxypropane 2.34 g (4 mmole) of the 2-amino compound obtained in Example 4
Dissolve in 10 ml of chloroform, add 2 ml of triethylamine and 0.48 g (4.8 mmole) of succinic anhydride,
The mixture was heated to reflux overnight. The reaction solution was concentrated to dryness and purified by silica gel chromatography (eluent: chloroform-methanol = 20:1) to obtain 2.33 g of light brown solid.
(85%). IR (KBr, cm -1 ) 3265, 3060, 2925, 2850,
1730, 1680, 1648, 1550, 1490, 1470, 1455,
1400, 1255, 1088, 1020, 705 NMR (90MHz, CDCl 3 ) δ0.84 (3H, t), 1.25
(32H, s), 2.25-2.75 (4H, m), 3.0-3.75
(6H, m), 4.22 (1H, m), 5.95 (1H, d),
7.15-7.50 (15H, m) Example 6 3-octadecyloxy-2-succinimidopropanol 2.21 g of the carboxylic acid compound obtained in Example 5 and 0.45 g of sodium acetate were heated at 100° C. for 2 hours in 10 ml of acetic anhydride. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, n-hexane was added, and insoluble materials were filtered off. The filtrate was concentrated to dryness to obtain a crude product of 3-octadecyloxy-2-succinimide-1-trityloxypropanol. This crude trityl compound was heated in 20 ml of 70% acetic acid at 100°C for 2 hours. The reaction solution was concentrated to dryness, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol 20:1) to obtain 1.316 g of the desired product as a colorless powder.
(95%). IR (KBr, cm -1 ) 3525, 2970, 2925, 2850,
1768, 1698, 1470, 1392, 1180, 1122, 1060,
725 NMR (90MHz, CDCl 3 ) δ0.87 (3H, t), 1.25
(32H, m), 2.71 (4H, s), 2.9 (1H, br),
3.40 (2H, m), 3.65-4.0 (4H, m), 4.48 (1H,
m) mp76-78℃ Example 7 3-octadecyloxy-2-succinimidopropanol Method of J. Hadju et al. [J.Org.Chem, 48 , 1197-
1202, (1983)], 3.43 g (10 mmole) of 3-octadecyloxy-2-aminopropanol,
and carboethoxysuccinimide 1.73g
(10 mmole) was stirred in 50 ml of dichloromethane, and 1.01 g of triethylamine was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 30 hours, the reaction solution was concentrated to dryness, and the residue was purified by silica gel chromatography. Target 2-succinimide compound 894mg
I got it. The spectral data were consistent with that obtained in Example 6. Example 8 3-octadecyloxy-2-maleimidopropanol 495 mg (5 mmole) of maleimide and 0.70 ml of triethylamine were dissolved in 5 ml of dichloromethane,
A dichloromethane solution (5 ml) containing 542 mg (5 mmole) of ethyl chloroformate was added dropwise under ice cooling. After stirring for 1 hour at room temperature, 1.37 g (4 mmole) of 3-octadecyloxy-2-aminopropanol, 10 ml of dichloromethane and 0.55 ml of triethylamine.
(4 mmole) and stirred at room temperature for 4 hours.
The reaction solution was concentrated to dryness, and the residue was purified by silica gel chromatography (eluent n-
Hexane-ethyl acetate 3:1) and then recrystallized from n-hexane to obtain the desired product as colorless needles.
Obtained 675 mg. IR (KBr, cm -1 ) 3548, 2960, 2925, 2852,
1768,, 1700, 1498, 1470, 1408, 1390, 1120,
1058, 830, 700 NMR (90 MPH, CDCl 3 ) δ0.87 (3H, t), 1.25
(32H, br・s), 2.51 (1H, OH), 3.39 (2H,
m), 3.73 (2H, d), 3.92 (2H, t), 4.41 (1H,
m), 6.68 (2H, s, maleimide) TLC Rf = 0.17 (n-hexane-ethyl acetate =
3:1) mp58-60°C The following compounds can be synthesized in the same manner as in the examples. 3-hexadecyloxy-2-phthalimide-
1-Propanol Reference Example 1 3-Octadecyloxy-2-phthalimidopropyl 2-bromoethyl phosphate 1.894 g (4 mmol) of the hydroxy compound obtained in Example 3 was dissolved in 8 ml of benzene, and 1.45 g (6 mmol) of 2-bromoethyl phosphorodichloridate was dissolved in 8 ml of benzene. 0.475 g (6 mmol) of pyridine was added dropwise,
Stir at room temperature for 4 hours, concentrate the reaction solution to dryness under reduced pressure, and pour the residue into 100 ml of water while adjusting the pH to 7.0.
Heated to 50°C for 30 minutes. After heating under reflux for another 30 minutes, after cooling, 60 ml of ether was added for extraction, and the ether layer was concentrated to dryness under reduced pressure to give 2.64 g of colorless solid (yield: 100%).
I got it. Reference Example 2 3-Octadecyloxy-2-phthalimidopropyl 2-pyridinioethyl phosphate 2.27 g (3.55 mmol) of the bromide obtained in Reference Example 1 was dissolved in 20 ml of pyridine and heated at a bath temperature of 60°C for 2 days. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified using a silica gel column (20 g) and methanol to obtain 740 mg (yield 33.3%) of a pale brown solid. TLC [silicagel, CHCl 3 , MeOH, H 2 O (65:
25:4)] Rf=0.21 single spot. IR (film) cm -1 : 3400, 2930, 2850, 1775, 1710,
1635, 1490, 1465, 1395, 1520, 1100, 1075,
1050, 760, 720 NMR (60MC, CDCl3 ) δ: 0.88 (3H), 1.27
(32H), 3.40 (2H), 3.80 (2H), 4.22 (4H),
4.60 (1H), 4.73 (2H), 7.72 (4H), 8.07 (2H),
8.42 (1H), 9.08 (1H) Reference Example 3 3-Octadecyloxy-2-phthalimidopropyl 2-thiazolioethyl phosphate 2.27 g of the bromide obtained in Reference Example 1 was dissolved in a mixture of thiazole (5 ml) and toluene (5 ml), 65
Heated at ℃ for 7 hours. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 540 mg of the target product. TLC [silicagel, CHCl 3 .MeOH, H 2 O (65:
25:4)] Rf=0.22 Reference example 4 3-octadecyloxy-2-succinimidopropyl 2-bromoethyl phosphate 638 mg (1.5 mmole) of 3-octadecyloxy-2-succinimidopropanol was dissolved in 20 ml of toluene.
Dissolved in cold, 786 mg (3.25 mmole) of bromoethylphosphodichloridate and 101 mg of triethylamine
mg (3.25 mmole) was added and stirred at room temperature for 4 hours. After adding 20 ml of water and 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid and stirring at 80°C for 1 hour, the solvent was distilled off. The residue was dissolved in ether, washed with water, concentrated and dried to obtain 939 mg of the desired bromine compound. Reference Example 5 3-Octadecyloxy-2-succinimidopropyl 2-thiazolioethyl phosphate 0.30 g of the crude bromine compound obtained in Reference Example 4 was dissolved in 1 ml of thiazole and heated at 80° C. for 26 hours. The reaction solution was concentrated to dryness, and the residue was purified by silica gel chromatography. (eluent methanol chloroform - methanol water 65:25:4) to obtain 121 mg of the target product as a colorless solid. IR (KBr, cm -1 ) 3410, 2850, 1775, 1550,
1470, 1400, 1240, 1200, 1065, 830 NMR (90MHz, CDCl 3 ) δ0.87 (3H, t), 1.25
(32H, m), 2.69 (4H, s), 3.2−3.5 (2H,
m), 3.5-4.05 (4H, m), 4.2 (2H, br), 4.5
(1H, m), 4.83 (2H, m), 8.20 (1H), 8.49
(1H), 10.4 (1H) TLC Rf=0.24 (CHCl 3 −MeOH−H 2 O65:
25:4) Reference example 6 3-octadecyloxy-2-maleimidopropyl 2-thiazolioethyl phosphate 3-octadecyloxy-2- obtained in Example 8
A reaction was carried out in the same manner as in Reference Examples 4 and 5 using maleimidopropanol (634 mg) and 2-bromoethyl phosphoryl chloride (544 mg) to obtain the desired product. NMR (CDCl 3 ) δ: 0.87 (3H, t), 1.25 (35H,
m), 3.2-4.0 (6H, m), 4.2 (2H, m), 4.4
(1H, m), 4.8 (2H, m), 6.7 (2H, s), 8.2,
8.5, 10.4 (3H, Thiazolio) IR (KBr, cm -1 ) 2925, 2850, 1772, 1702,
1550, 1470, 1240, 1065 The following compounds can be synthesized in the same manner as in Examples and Reference Examples. 3-octadecyloxy-2-succinimidopropyl 2-pyridinioethyl phosphate 3-octadecyloxy-2-maleimidopropyl 2-pyridinioethyl phosphate 3-hexadecyloxy-2-phthalimidopropyl 2-pyridinioethyl phosphate 3-hexadecyloxy-2- Phthalimidopropyl 2-thiazolioethyl phosphate 3-octadecyloxy-2-phthalimidopropyl 2-isoquinolinioethyl phosphate 3-octadecyloxy-2-phthalimidopropyl 2-quinolinioethyl phosphate 3-octadecyloxy-2-phthalimidopropyl 2-(N- Methylpyrrolidinio)ethyl phosphate 3-octadecyloxy-2-phthalimidopropyl 2-(N-methylpiperazinio)ethyl phosphate Reference experiment example 1 PAF inhibitory effect PAF inhibitory effect on platelet aggregation [Test method and results] From male rabbits , 3.15% as anticoagulant
Blood was drawn directly using a syringe containing citric acid (ratio of 1 part to 9 parts blood). Then at room temperature,
Platelet rich plasma (PRP) was obtained by centrifugation at 1000 rpm for 10 minutes.
Centrifuge the PRP for another 15 minutes at 1400 rpm.
Get Platelet pellet and use it as Ca ++ free Tyrode
Washed PRP (containing 0.25% gelatin) was prepared by suspending Washed PRP (250μ) at 37°C for 2 minutes, then 25μ of 0.2-0.5mM Ca ++ solution was added, and the mixture was further stirred for 30 seconds. Then, the compound of Reference Example 2 was added in an amount of 3×10 −5 M, and after further stirring for 2 minutes, 3×10 −7 M of PAF was added. Platelet aggregation was measured using an aggregometer (manufactured by Rika Denki). The activity of the test drug was determined from the inhibition rate of the maximum light transmittance (maximum aggregation rate) by PAF in the control PRP, and the inhibition rate was 70%. Reference Experiment Example 2 Platelet Aggregation Inhibition Effect [Test Method] Blood was directly collected from male rabbits using a syringe containing 3.15% citric acid (ratio of 1 part to 9 parts of blood) as a blood coagulation inhibitor. Then at room temperature,
Platelet rich plasma (PRP) was obtained by centrifugation at 800 rpm for 10 minutes.
The remaining blood was further centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes to obtain platelet poor plasma (PPP) as a supernatant.
plasma) was separated. The platelet count was adjusted to approximately 500,000 cells/μ by diluting PRP with PPP. this
After stirring PRP250μ at 37°C for 2 minutes, the test drug was added, and after further stirring for 2 minutes, PAF1×10 −8 M was added. Platelet aggregation was measured using an aggregometer (manufactured by Rika Denki). The aggregation inhibitory activity of the test drug is determined by the maximum light transmittance (maximum aggregation rate) by PAF in control PRP.
It was calculated from the inhibition rate against. [Results] Shown in Table 1. 【table】