JPH04503506A

JPH04503506A - N↓6-substituted 9-methyladenine: a new class of adenosine receptor antagonist

Info

Publication number: JPH04503506A
Application number: JP2-502149A
Authority: JP
Inventors: オルソン，レイ・エイ; マーカス，テッド
Original assignee: ホイットビー・リサーチ・インコーポレーテッド
Priority date: 1989-01-31
Filing date: 1990-01-16
Publication date: 1992-06-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】Ｒ６−置換　９−メチルアデニン：新規クラスのアデノシンリセブターアンタゴニスト光朋Ω撒要本発明によれば新規化合物および該化合物をアデノシンリセブターに拮抗させるために使用する方法が提供され、該化合物は一般式：（式中、Ｒ２は環炭素原子数３〜８、好ましくは３〜７を有するシクロアルキル基、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数６〜１３、好ましくは６〜１０のアリール基、炭素原子数７〜１４、好ましくは７〜１０のアラルキル基、およびそれらのへテロ原子− およびハロゲン原子−置換誘導体（ここで、ペテロ原子は窒素、リン、硫黄および酸素から選択される）からなる群から選択される基であり、Ｒ１は水素原子またはＲ２であり、Ｒ３は水素原子、ハロゲン、アミン、カルボキシ、チオ、スルホネート、スルホンアミド、スルホン、スルホキサミド、フェニル、アルキル−置換アミン、シクロアルキル−置換アミン、炭素原子数１〜１０のアルキル基、および環炭素原子数３〜８、好ましくは５〜６のシクロアルキル基からなる群から選択される基である。Ｒ４はベンジル、フェニル、および炭素原子数１〜４のアルキル基（ここで該アルキル基は酸素原子で置換されていてもよく、例えばエーテルやアルコールであってもよい）からなる群から選択される基である。Ｒ５は水素原子、ヒドロキシ、スルホネート、ハロゲン、それぞれ炭素原子数１〜６のアルコキシおよびシクロアルコキシ基（ここで該アルコキシおよびシクロアルコキシ基はフェニルにより置換されていてもよ（す、およびアミンにこで該アミンはアルキル、シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよい）からなる群から選択される基である。）で表される。[Detailed description of the invention] R6-substituted 9-methyladenine: a new class of adenosine receptor antagonists nist Mitsuho Ω collection According to the present invention, there is a novel compound and the compound is antagonized by adenosine receptor. Provided are methods for use in the compound having the general formula: (wherein R2 is a ring carbon atom) a cycloalkyl group having a number of 3 to 8, preferably 3 to 7, a number of 1 to 10 carbon atoms; Alkyl group, aryl group having 6 to 13 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms Aralkyl groups of number 7 to 14, preferably 7 to 10, and their heteroatoms - and halogen atom-substituted derivatives (where the petro atom is nitrogen, phosphorus, sulfur and a group selected from the group consisting of R1 is a hydrogen atom or R2, and R3 is a hydrogen atom, halogen, amine, carbo oxy, thio, sulfonate, sulfonamide, sulfone, sulfoxamide, Nyl, alkyl-substituted amine, cycloalkyl-substituted amine, 1 to 1 carbon atoms 0 alkyl group, and cycloalkyl group having 3 to 8 ring carbon atoms, preferably 5 to 6 ring carbon atoms is a group selected from the group consisting of R4 is benzyl, phenyl, and carbon An alkyl group having 1 to 4 elementary atoms (where the alkyl group is substituted with an oxygen atom) may be selected from the group consisting of This is the base. R5 is hydrogen atom, hydroxy, sulfonate, halogen, respectively Alkoxy and cycloalkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms (wherein the alkoxy and cycloalkoxy groups may be substituted by phenyl. The amine is substituted with alkyl, cycloalkyl or phenyl. A group selected from the group consisting of ).

立型の背景本出願は１９８７年４月２３日に、発明の名称「Ｒ６−置換　９−メチルアデニン：新規クラスのアデノシンリセブターアンタゴニスト」として出願された米国特許出願第０４２．３８３号（その内容はこの参照により本明細書に含まれているものとする）の一部継続出願である。vertical background This application was filed on April 23, 1987 with the title of the invention "R6-substituted 9-methyladenyl A new class of adenosine receptor antagonists” filed in the United States. Patent Application No. 042.383, the contents of which are incorporated herein by this reference. This is a continuation-in-part application.

アデノシンリセブターはアデニレートシクラーゼ活性に基づいて二つのサブタイプに分けられる：アデニレートシクラーゼ活性に対してＡｘ　（Ｒ１）リセプターは阻害的に作用し、そしてＡ、ｔ　（Ｒａ）リセプターは刺激的に作用する。Adenosine receptors are divided into two subtypes based on adenylate cyclase activity. Ax (R1) receptor for adenylate cyclase activity - acts inhibitory, and A, t (Ra) receptors act stimulatory.

Ｎ”−置換アデノシン類縁体のあるもの、例えばＮ’−Ｒ−フェニルイソプロピルアデノシン（Ｒ−Ｐ　Ｉ　Ａ）は、Ａ□アデノシンリセプターに非常に大きいアフィニティーを有するが、しかしながらＡ２については５゛−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン（ＮＥＣＡ）がＲ６−置換類縁体よりも強力である。カフェインおよびテオフィリンのようなアルキルキサンチン類は、アデノシンリセブターについて最もよく知られたアンタゴニストである。Certain N''-substituted adenosine analogs, such as N'-R-phenylisopropyl Ruadenosine (R-P IA) is very large for A□adenosine receptors. However, for A2, 5'-N-ethyl Boxamide-adenosine (NECA) is more potent than the R6-substituted analog. mosquito Alkylxanthines such as pheine and theophylline are It is the best known antagonist of pigs.

アデニンは一般にアデノシンリセブターーコントロール系に影響を与えないと信じられている。しかしながら、低濃度においてはアデニンが、ヒト繊維芽細胞ラインにおけるアデノシン−誘発サイクリックＡＭＰ蓄積に対して、特異的な競合的拮抗作用を発揮することが見いだされた。このアッセイにおいて、アデニンの９位のメチル化は強さを約４倍増強する。It is generally believed that adenine does not affect the adenosine receptor control system. I'm being teased. However, at low concentrations, adenine Specific competition for adenosine-induced cyclic AMP accumulation in It was found that it exerts an antagonistic effect. In this assay, adenine Methylation at position 9 increases the strength by about 4 times.

発吸の詳狸在悦■ 本発明の化合物は、下記の一般式：（式中、Ｒ２は環炭素原子数３〜８、好ましくは３〜７を有するシクロアルキル基、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数６〜１３、好ましくは６〜１０のアリール基、炭素原子数７〜１４、好ましくは７〜１０のアラルキル基、およびそれらのへテロ原子−およびハロゲン原子−置換誘導体（ここで、ペテロ原子は窒素、リン、硫黄および酸素から選択される）からなる群から選択される基であり、Ｒ１は水素原子またはＲ２であり　Ｒ３は水素原子、ハロゲン、アミン、カルボキシ、炭素原子数１〜１０のアルキル基、環炭素原子数３〜８、好ましくは５〜６のシクロアルキル基、チオ、スルホネート、スルホンアミド、スルホン、スルホキサミド、フェニル、アルキル−置換アミン、シクロアルキル−置換アミンからなる群から選択される基である。Ｒ４はベンジル、フェニル、および炭素原子数１〜４のアルキル基（ここで該アルキル基は酸素原子で置換されていてもよく、例えばエーテルやアルコールであってもよい）からなる群から選択される基である。Ｒ８は水素原子、ヒドロキシ、スルホネート、ハロゲン、それぞれ炭素原子数１〜６のアルコキシおよびシクロアルコキシ基にこで該アルコキシおよびシクロアルコキシ基はフェニルにより置換されていてもよい）、およびアミン（ここで該アミンはフェニルおよび炭素原子数１〜６のアルキルおよびシクロアルキルにより置換されていてもよい）からなる群から選択される基である。）で表される。Details of breathing and breathing ■ The compound of the present invention has the following general formula: (wherein R2 is cycloalkyl having 3 to 8 ring carbon atoms, preferably 3 to 7 ring carbon atoms) group, alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, 6 to 13 carbon atoms, preferably 6 to 1 carbon atoms 0 aryl group, an aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms, preferably 7 to 10 carbon atoms, or and their heteroatom- and halogen-substituted derivatives (where a group selected from the group consisting of nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen) and R1 is a hydrogen atom or R2, and R3 is a hydrogen atom, halogen, amine, carbo xy, alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, 3 to 8 ring carbon atoms, preferably 5 to 8 ring carbon atoms 6 cycloalkyl group, thio, sulfonate, sulfonamide, sulfone, sulfonate Phoxamide, phenyl, alkyl-substituted amine, cycloalkyl-substituted amine? A group selected from the group consisting of R4 is benzyl, phenyl, and carbon atom an alkyl group of numbers 1 to 4 (wherein the alkyl group may be substituted with an oxygen atom) , which may be, for example, an ether or an alcohol. be. R8 is a hydrogen atom, hydroxy, sulfonate, halogen, each a carbon atom For alkoxy and cycloalkoxy groups having 1 to 6 molecules, the alkoxy and cycloalkoxy groups are The chloroalkoxy group may be substituted with phenyl), and the amine (this Here, the amine is phenyl, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and cycloalkyl. is a group selected from the group consisting of ) It will be done.

好ましい化合物は、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がエンド−２−ノルボルニルまたはシクロペンチルであり、Ｒ３が臭素、塩素、アミン、水素、チオ、シクロペンチルまたはシクロペンチルアミンであり、Ｒ４がメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、フェニルまたは２−ヒドロキシエトキシメチルであり、モしてＲ５が水素、ヒドロキシまたは塩素であるものである。In a preferred compound, R1 is a hydrogen atom and R2 is endo-2-norbornyl or or cyclopentyl, and R3 is bromine, chlorine, amine, hydrogen, thio, cyclopentyl. methyl or cyclopentylamine, and R4 is methyl, ethyl, 2-hydro xyethyl, phenyl or 2-hydroxyethoxymethyl, and R5 is hydrogen, hydroxy or chlorine.

以下に本発明の実施に有用な化合物を列挙する。このリストは説明のためのもであり、発明の範囲をここに挙げた化合物に限定するためのものではない：Ｎ６− シクロプチルー９−メチルアデニン（ＭＡ）Ｒ６−シクロペンチルー９−ＭＡＲ６−メチルシクロペンチル−９−ＭＡＮ６−シクロへキシル−９−ＭＡＲ６−メチル−９−ＭＡＲ６−３−ペンチルー９−ＭＡＲ６−フェニル−９−ＭＡＲ６−２−フルオロフェニル−９−ＭＡＮ６−ベンジル−９−ＭＡＲ６−２−フェネチル−９−ＭＡＮ’−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル−９−ＭＡＮ’−２− （３−ピリジルエチル）−９−ＭＡＮ’−２−（３−チェニルエチル）　−９− ＭＡＮ６−（エンド−２−ノルボルニル）−９−ＭＡＮ’−１−（２−チェニル）−２−ブチル−９−ＭＡＮ６−（エフソー２−ノルボルニル）−９−ＭＡＮ’ −２，２−ジフェニルエチル−９−ＭＡＮ６−２−フェニルエチル−９−ＭＡＮ’−２−（２−クロロフエニノリエチル−９−ＭＡＮ６−１−インダニル−９ −ＭＡＲ６−２−アミノエチル−９−ＭＡＮ’−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）−９−ＭＡＮ’−Ｒ−１−フェニル− １−エチル−９−ＭＡＮ６−２−チェニル−９−ＭＡＮ’−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−９−ＭＡＮ’−２−（３−エチルインドール）−９−ＭＡＮ’−（１−メチル−２−フェニルエチル）−９−ＭＡＮ’−（１−メチル−２−フェノキシエチル）−９−ＭＡＮ６−１−カルボキシ −１−ブチル−９−ＭＡＮ６−（エンド−２−ノルボルニル）−２−クロロ−９ −ＭＡＮ６−（エンド−２−ノルボルニル）−８−シクロベンチルー９−ＭＡＮ６−（エンド−２−ノルボルニル）−８−ヒドロキシ−９−ＭＡＮ６−（エンド −２−ノルボルニノリー８−ブロモ−９−ＭＡＮ＠−（エンド−２−ノルボルニル）−８−アミノ−９−ＭＡＮ６−（エンド−２−ノルボルニル）−８−カルボキシ−９−ＭＡＮ６−シクロベンチルー８−シクロベンチルー９−ＭＡＮ’−（エンド−２−ノルボルニル）−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチルアデニンＮａ−（エンド−２−ノルボルニノリー８−チオ−９−ＭＡＮ６−（エンド−２ −ノルボルニル）−８−クロロ−９−ＭＡＮ６−（エンド−２−ノルボルニル） −８−スルホネート−９−ＭＡ−Ｎａ塩Ｎ６−（エンド−２−ノルボルニル）− ２−ヒドロキシ−９−ＭＡＮ６−（エンド−２−ノルボルニル）−８−シクロペンチルアミン−９−ＭＡＮ６−（エンド−２−ノルボルニル）−８−プロピルアミン−９−ＭＡＮ６．−　（エンド−２−ノルボルニル）−９−フェニルアデニンＮ６−シクロベンチルー２−クロロ−９−ＭＡＮ６−フェニル−２−クロロ− ９−ＭＡＮ６−シクロベンチルー９−フェニルアデニンＮ’−［（３−クロロ− エンド−２−ノルボルニル）］　−］９−ＭＡＮ６−フェニルー９−フェニルアデニン２エトキシ−９−ＭＡ２−プロポキシ−９−ＭＡ２−ブトキシ−９−ＭＡ２−インプロポキシ−９−ＭＡ２−（２−ブトキシ）−９−ＭＡ２−（２−メチルプロポキシ）−９−ＭＡ２−ペントキシ−９−ＭＡ・２−（２−フェニルエトキシ）−９−ＭＡ２−フェニルアミノ−９−ＭＡ９−ヒドロキシエチルアデニンＮａ−シクロベンチルー９−ベンジルアデニンＮ６−シクロへキシル−９−二チルアデニン９−メチルアデニンの製法は良く知られている。Ｒ，Ｋ、ロビンス、　Ｋ、Ｊ。Listed below are compounds useful in carrying out the invention. This list is for illustrative purposes only. and is not intended to limit the scope of the invention to the compounds listed here: N6- Cycloptyl-9-methyladenine (MA) R6-cyclopentyl-9-MA R6-methylcyclopentyl-9-MAN6-cyclohexyl-9-MA R6-methyl-9-MA R6-3-pentyl-9-MA R6-phenyl-9-MA R6-2-fluorophenyl-9-MAN6-benzyl-9-MA R6-2-phenethyl-9-MA N'-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl-9-MAN'-2- (3-pyridylethyl)-9-MAN'-2-(3-chenylethyl)-9- MAN6-(endo-2-norbornyl)-9-MAN'-1-(2-chenyl )-2-butyl-9-MAN6-(Fso-2-norbornyl)-9-MAN' -2,2-diphenylethyl-9-MAN6-2-phenylethyl-9-MA N'-2-(2-chlorophenynoethyl-9-MAN6-1-indanyl-9 -MA R6-2-aminoethyl-9-MA N'-(N,N-dimethylaminoethyl)-9-MAN'-R-1-phenyl- 1-ethyl-9-MAN6-2-chenyl-9-MA N'-(4-chloro-2-methylphenyl)-9-MAN'-2-(3-ethyl indole)-9-MAN'-(1-methyl-2-phenylethyl)-9-MA N'-(1-methyl-2-phenoxyethyl)-9-MAN6-1-carboxy -1-butyl-9-MAN6-(endo-2-norbornyl)-2-chloro-9 -MAN6-(endo-2-norbornyl)-8-cyclobenthyl9-MAN 6-(endo-2-norbornyl)-8-hydroxy-9-MAN6-(endo -2-norborninoly8-bromo-9-MAN@-(endo-2-norborni )-8-amino-9-MAN6-(endo-2-norbornyl)-8-carbo xy-9-MAN6-cyclobentiru8-cyclobentiru9-MAN'-( endo-2-norbornyl)-9-[(2-hydroxyethoxy)methyladenyl hmm Na-(endo-2-norborninoly8-thio-9-MAN6-(endo-2 -norbornyl)-8-chloro-9-MAN6-(endo-2-norbornyl) -8-Sulfonate-9-MA-Na salt N6-(endo-2-norbornyl)- 2-Hydroxy-9-MAN6-(endo-2-norbornyl)-8-cyclope ethylamine-9-MAN6-(endo-2-norbornyl)-8-propyla Min-9-MAN6. - (endo-2-norbornyl)-9-phenyladenyl N6-Cyclobenyl-2-chloro-9-MAN6-phenyl-2-chloro- 9-MAN6-Cyclobenyl 9-phenyladenine N'-[(3-chloro- endo-2-norbornyl)]-]9-MAN6-phenyl-9-phenyla Denine 2-ethoxy-9-MA 2-propoxy-9-MA 2-butoxy-9-MA 2-impropoxy-9-MA 2-(2-butoxy)-9-MA 2-(2-methylpropoxy)-9-MA2-pentoxy-9-MA ・2-(2-phenylethoxy)-9-MA2-phenylamino-9-MA 9-hydroxyethyladenine Na-cyclobenzyl-9-benzyladenine N6-cyclohexyl-9-dithi The method for producing luadenine 9-methyladenine is well known. Robbins, R.K. K, J.

ディジおよびＢ、　Ｅ、クリステンセン、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｍ、、１９，９３０　（１９５４）；Ｒ，に、ｏビンスおよびＨ，Ｈ，リン、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓ。Digi and B., E., Christensen, J., Org., Chm., 19,930. (1954); R., O. Vince and H. H. Lin, J. Am. Chem. S.

ｃ、、７９，４９０　（１９５７）；およびＪ、　Ａ、モンゴメリーおよびキャロルテンプル、ジュニア、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、７９．５２３８　（１９５７）を参照。C, 79, 490 (1957); and J. A. Montgomery and C. Roltemple, Jr., J. Am. Chem. Soc., 79.5238 ( (1957).

Ｎ”−＞クロベンチルー９−メチルアデニンの調？１Ｎ’−シクロベンチルー９ −メチルアデニンを製造するために、次の付加工程を行った。６−クロロ−９− メチルアデニン（０，８２ｇ）、シクロペンチルアミン（０，５２ｍ１）　、トリエチルアミン（０，５３ｍ１）およびエタノール（６０ｍｌ）の混合物を２４時間還流した。溶液を真空中で濃縮して黄色いシロップを得た。このシロップをＣ−１８カラムに通過させて融点１０８〜１０９℃の物質０゜７８ｇ、収率７４％で得た。１ｔ（ＮＭＲ−（Ｍｅ２Ｓｏ−δ６）　：δｌ１−２（，９Ｈ）；３．７（Ｓ、Ｃｐｓ）：　７．６Ｎ”−３−ペンチルー９−メチルアデニンの調製６−クロロー９−メチルアデニン（１５ｇ）　、３−ペンチルアミン（１，３ｍ１）、トリエチルアミン（１−、３ｍ１）およびエタノール（６０ｍｌ）の混合物を２４時間還流した。この溶液を濃縮し、Ｃ−１８カラムに通過させて融点１０７−１０９℃の白色固体を得た。N”->Clobene-9-methyladenine key?1N’-Cyclobenthru-9 - To prepare methyladenine, the following addition step was carried out. 6-chloro-9- Methyladenine (0.82g), cyclopentylamine (0.52ml), A mixture of ethylamine (0.53 ml) and ethanol (60 ml) was added to the Refluxed for an hour. The solution was concentrated in vacuo to give a yellow syrup. this syrup Passed through a C-18 column to give 0.78 g of material with a melting point of 108-109°C, yield 74 Obtained in %. 1t(NMR-(Me2So-δ6):δl1-2(,9H);3 ．． 7(S, Cps): Preparation of 7.6N”-3-pentyl-9-methyladenine 6-chloro9-methyladenine (15g), 3-pentylamine (1,3m 1), mixture of triethylamine (1-, 3ml) and ethanol (60ml) The material was refluxed for 24 hours. The solution was concentrated and passed through a C-18 column with a melting point of 1 A white solid was obtained with a temperature of 07-109°C.

１−アミノノルボルニル　−９−メチルアデニンの−１６−クロロ−９−メチルアデニン（１，５ｇＬエンドー２−アミノノルボルナン１．７５ｇ、　トリエチルアミン２．　９ｍｌおよびエタノール６０ｍ１の混合物を一夜還流した。この溶液を真空中で濃縮し、残留物をＣ−１８Ｍ製用カラムに通過させて、融点１３０−１３１℃の物質１．．６ｇ（収率７５％）を得た。１周■：　（ＭｅＪＯ− δ６）：δ１−２．６（ｍ、ｌ０Ｈ）：　３．８（Ｓ、ｑ、）：　４．１（＋ｎＪＨ）＋　７．２（Ｓ、Ｎ旦）＋　７．４iＳ、ＩＨ）ニア、６（Ｓ、ｉＨ）。1-aminonorbornyl -16-chloro-9-methyl of -9-methyladenine Adenine (1.5gL endo-2-aminonorbornane 1.75g, triethyl Luamine 2. A mixture of 9 ml and 60 ml of ethanol was refluxed overnight. this The solution was concentrated in vacuo and the residue was passed through a C-18M column to give a melting point of 13 Substances at 0-131°C 1. ．． 6 g (yield 75%) was obtained. 1 lap ■: (MeJO- δ6): δ1-2.6(m, l0H): 3.8(S, q,): 4.1(+n JH) + 7.2 (S, N day) + 7.4iS, IH) day A, 6 (S, iH).

Ｕ湛を」畳ゴレ二Ｑと役しヨぢＬ−昼二１旦舌二旦二邑Δ例羽製１Ｍ酢酸ナトリウムバッフｙ　−（ｐｉ４３．　９）　１５０ｍ１中のＮａ−（エンド−２−ノルボルニル）−９−ＭＡ　（６ｇ、２４．．６６ミリモル）の攪拌中の懸濁液に、ＩＭ酢酸ナトリウムバッフｙ−（ｐＨ３，９）３００ｍｌ中の臭素溶液（３，０ｍ１）を添加した。混合物を一夜攪拌しそして生じた沈澱を濾過し、水で洗浄した。残渣にシリカゲルを添加し、懸濁液を蒸発させて粉末にした。この粉末をシリカゲルカラム（１５０ｇ＋石油エーテルで充ｔｊＥ）に添加した。このプリンは石油エーテル中の１０％ないし２５％酢酸エチルで溶出された。適当なフラクションを蒸発させて、Ｎａ−（エンド−２−ノルボルニル）−８−ブロモ−９ −ＭＡを６．７ｇ（収率８４％）得た。``Utanwo'' Tatami Goreji Q and Yoji L - Lunch 1 tongue 2 tan 2 village Δ example made with 1M sodium acetate Umbachy-(pi43.9) Na-(end-2-no) in 150ml In a stirring suspension of (6 g, 24..66 mmol) , bromine solution (3, 0ml) was added. The mixture was stirred overnight and the resulting precipitate was filtered and washed with water. did. Silica gel was added to the residue and the suspension was evaporated to a powder. This powder Added to a silica gel column (150g+tjE filled with petroleum ether). This puri The solution was eluted with 10% to 25% ethyl acetate in petroleum ether. appropriate hula evaporation of Na-(endo-2-norbornyl)-8-bromo-9 -MA was obtained in an amount of 6.7 g (yield: 84%).

Ｎ艷ユ玉乞上二λ二／　岱玉二ヱｙＦ−９−ＭＡ；凋製Ｎ６−（エンド−２−ノルボルニル）−９−ブロモ−９−ＭＡ　（０，７２ｇ、２．２３ミリモル）をＤＭＦに溶解した溶液に、ナトリウムアジド（０，９１ｇ。N6-(end-2-no) (0.72 g, 2.23 mmol) was added to D Sodium azide (0.91 g) in solution in MF.

１３．９８ミリモル）を添加した。この混合物を一夜７０−８０℃に加熱した。13.98 mmol) was added. The mixture was heated to 70-80°C overnight.

粗生成物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相を真空中で蒸発させて、目的物を０．６２ｇ、９８％の収率で得た。The crude product was dissolved in water, extracted with ethyl acetate, and dried over magnesium sulfate. The organic phase was evaporated in vacuo to obtain 0.62 g of the desired product with a yield of 98%.

Ｎａ−エンド−２−ノルボルニル　−８−アミノ−９−ＭＡの−１粗Ｎ６−（エンド−２−ノルボルニル）−８−アジド−９−ＭＡ　（０，５ｇ、１．７５ミリモル）をエタノールに溶解した。この溶液を１０％パラジウム担持活性炭（１ｇ）の存在下に、３５気圧でＨ２と一緒に一夜振とうした。懸濁液を濾過して少量に蒸発させ、Ｃ−１８カラム（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）に通して、Ｎ’−（エンド−２− ノルボルニル）−８−アミノ−９−ＭＡを０．３６ｇ、８０％の収率で得たＮ二二Ω≧こビー２−ノルボッし丑少止とオキソ−亀二Ｍノーバ叩騒酢酸１２ｍ１沖のＮａ−（エンド−２−ノルボルニル）−９−ブロモ−９−ＭＡ（０，１５ｇ、０．６２ミリモル）混合物に、酢酸ナトリウム（０，５ｇ）および無水酢酸１．　２＋ｎｌを添加した。混合物を一夜還流した。次に混合物を真空下で蒸発させ、クロマトトロンにより２ｍｍプレートで、ＣＨＣｌ３を溶媒とし、これに途中でエタノールを２％加え、最後にエタノールを４％にして、Ｎ’−（エンド−２ −ノルボルニル）−８−オキソ−９−ＭＡを９０■、収率７５％で得た。Na-endo-2-norbornyl-8-amino-9-MA -1 crude N6-(E (2-norbornyl)-8-azido-9-MA (0.5g, 1.75ml mol) was dissolved in ethanol. This solution was mixed with 10% palladium-supported activated carbon (1 g ) in the presence of H2 at 35 atm overnight. Filter the suspension and aliquot N'-(endo-2- 0.36 g of N2-norbornyl)-8-amino-9-MA was obtained in 80% yield. 2Ω≧Kobii 2-Norbosshi Ushishostop and Oxo-Kameji M Nova beating noise acetic acid 12m1 offshore of Na-(endo-2-norbornyl)-9-bromo-9-MA (0.15 g, 0.62 mmol) mixture, add 1.5 g of sodium acetate and 1.5 g of acetic anhydride. 2+nl was added. The mixture was refluxed overnight. Then the mixture is evaporated under vacuum , on a 2 mm plate using a chromatotron, using CHCl3 as a solvent, Add 2% ethanol, and finally increase the ethanol to 4%, and -norbornyl)-8-oxo-9-MA was obtained in a yield of 75%.

Ｎ’−エンド−２−ノルボルニル　―影二乞λ９ゴ之天土アミンー９−ＭＡの調製エタノール２０ｍ１中のＮａ−（エンド−２−ノルボルニル）−８−ブロモ−９ −ＭＡ　（０，５ｇ、１．５５ミリモル）の溶液へ、シクロペンチルアミン２０＋ｎｌを添加し、反応混合物を一夜還流した。この混合物を次に真空下で蒸発させ、そしてＣ−１８カラム（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）に通過させ、Ｎａ−（エンド−２− ノルボルニル）−８−シクロペンチルアミン−９−ＭＡを０．　３２ｇ、収率７７％で得た。N'-endo-2-norbornyl - Kagejigo λ9 Go no Tendo Amin - 9-MA tone made Na-(endo-2-norbornyl)-8-bromo-9 in 20 ml of ethanol -To a solution of MA (0.5 g, 1.55 mmol), cyclopentylamine 20 +nl was added and the reaction mixture was refluxed overnight. This mixture is then evaporated under vacuum Na-(endo-2- norbornyl)-8-cyclopentylamine-9-MA at 0. 32g, yield 7 Obtained at 7%.

Ｎａ−（エンド−２−）止ボルニル　−８−ブロモ−２−クロロ−９−ＭＡの− １Ｎ６−（エンド−２−ノルボルニル）−２−クロロプリンを最初に次のようにして調製した：無水エタノール中の２．６−ジクロロプリン（５，Ｏｇ、２６．　４５ミリモル）、エンド−２−アミノボルナン塩酸塩（５，０ｇ、３３．８６ミリモル）およびトリエチルアミン（１０ｍｌ）の混合物を４８時間還流した。Na-(endo-2-)bornyl-8-bromo-2-chloro-9-MA- 1N6-(endo-2-norbornyl)-2-chloropurine was first prepared as follows. Prepared as: 2,6-dichloropurine (5,0g, 26.0g in absolute ethanol). 45 mmol), endo-2-aminobornane hydrochloride (5.0 g, 33.86 A mixture of 1 mmol) and triethylamine (10 ml) was refluxed for 48 hours.

この溶液を次に室温に冷却し、真空下で蒸発させて白色固体とした。この白色固体を水で洗浄しそして乾燥してＮａ−（エンド−２−ノルボルニル）−２−クロロプリン６、　０ｇ、収率８４％を得、これをそれ以上精製することなしに次の工程にそのまま使用した。The solution was then cooled to room temperature and evaporated under vacuum to a white solid. This white solid The body was washed with water and dried with Na-(endo-2-norbornyl)-2-chloride. Lopulin 6, 0 g, yield 84% was obtained, which was used as follows without further purification. It was used as is in the process.

ジクロロメタン中のＮ６−（エンド−２−ノルボルニル）−２−クロロプリン（５，Ｏｇ、１８．９６ミリモル）、トリエチルアンモニウムヒドロキシド（１８，９ｇ）およびメチルヨーシト（１，４１ｍ１，２２．６８ミリモル）の混合物を２４時間３５℃に加熱した。この溶液を次に真空で蒸発させ、そしてシロップをメタノール中で結晶化して、Ｎ’−（エンド−２−ノルボルニル）−２−クロロ−９−ＭＡを４゜Ｏｇ、収率７６％で得た。N6-(endo-2-norbornyl)-2-chloropurine ( 5, Og, 18.96 mmol), triethylammonium hydroxide (18 , 9 g) and methyl iosito (1,41 ml, 22.68 mmol) was heated to 35°C for 24 hours. This solution is then evaporated in vacuo and the syrup was crystallized in methanol to give N'-(endo-2-norbornyl)-2-chloro. Rho-9-MA was obtained at 4°Og with a yield of 76%.

酢酸バッファー（１モル酢酸およびＩＭ酢酸ナトリウム混合物；各４５：１；ｐＨミ３．９）中のＮ６−（エンド−２−ノルボルニル）−２−クロロ−９−ＭＡ　（４、３ｇ、１４．　４ミリモル）の攪拌溶液に、同じ酢酸バッファー中に溶解した臭素（３，１２ｇ、１９．５６ミ’Ｊモル）を滴下した。反応混合物を７２時間攪拌し；混合物を次いで濾過しそして集めた固体物質をシリカゲルカラムで酢酸エチル／石油エーテルにより溶出して、Ｎ’−（エンド−２−ノルボルニル）−８−ブロモ−２−クロロ−９−ＭＡを４．９ｇ、収率８５％で得た。Acetate buffer (1 molar acetic acid and IM sodium acetate mixture; 45:1 each; p N6-(endo-2-norbornyl)-2-chloro-9-MA in Hmi3.9) (4.3 g, 14.4 mmol) dissolved in the same acetate buffer. The dissolved bromine (3.12 g, 19.56 mmol) was added dropwise. 7 of the reaction mixture Stir for 2 hours; the mixture is then filtered and the collected solid material is applied to a silica gel column. Elution with ethyl acetate/petroleum ether yielded N'-(endo-2-norborni 4.9 g of 8-bromo-2-chloro-9-MA was obtained in a yield of 85%.

Ｎ６−　エンド−２−ノルボルニル　−８−シクロペンチルー９−ＭＡの−１ＣＨＣＩ３中の４−メチルアミノ−５−アミノ−６−クロロピリミジン２ｇ（１２，２ミリモル）の溶液を激しく攪拌しながら、シクロペンタンカルボニルクロリド（１，６ｇ、１２．　２ミリモル）を２０分間かけて滴下した。混合物を一夜攪拌し真空で蒸発させて黄色いシロップを得た。このシロップをメタノールに溶解し、Ｃ−１８カラム（ＨＰＬＣ）を通過させて精製し、４−メチルアミノ−６ −クロロ−５−シクロペンチルアミド−ピリミジン２．２ｇを収率７１％で得た。-1C of N6-endo-2-norbornyl-8-cyclopentyl-9-MA 2 g of 4-methylamino-5-amino-6-chloropyrimidine (12 , 2 mmol) of cyclopentane carbonyl chloride with vigorous stirring. (1.6 g, 12.2 mmol) was added dropwise over 20 minutes. Mixture overnight Stirring and evaporation in vacuo gave a yellow syrup. Dissolve this syrup in methanol. The 4-methylamino-6 2.2 g of -chloro-5-cyclopentylamide-pyrimidine was obtained in a yield of 71%. .

４−メチルアミノ−６−クロロ−５−シクロペンチルアミド−ピリミジン２゜２ｇ　（８，６ミリモル）を、ＰＯＣｌ、中で約２時間還流した。溶液を真空中で濃縮してシロップにした。このシロップを氷に滴下した。この水性混合物を次にクロロホルムで抽出した。有機相を蒸発させそしてシロップをＣ−１８カラム（ＨＰＬＣ）に通過させて、８−シクロペンチルー６−クロロ−９−メチルアデニン１．２５ｇを収率６３％で得た。4-Methylamino-6-chloro-5-cyclopentylamide-pyrimidine 2゜2 g (8.6 mmol) was refluxed in POCl for about 2 hours. solution in vacuum It was concentrated into syrup. This syrup was dripped onto ice. This aqueous mixture is then Extracted with chloroform. The organic phase was evaporated and the syrup was transferred to a C-18 column ( 8-cyclopentyl-6-chloro-9-methyladenylene 1.25 g of chlorine was obtained with a yield of 63%.

無水エタノール中の８−シクロペンチルー６−クロロ−９−メチルアデニン（０、４８ｇ、２．　Ｏミリモル）およびエンド−２−アミノノルボルナン塩酸塩（ｏ、ｓｇ、ａ、４ミリモル）の混合物を４８時間還流させた。混合物を次に真空中で蒸発させＣ−１８カラム（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）で精製して、Ｎ’−（エンド−２ −ノルボルニル）−８−シクロペンチルー９−ＭＡを０．４５ｇ、収率７１％で得た。8-cyclopentyl-6-chloro-9-methyladenine (0 , 48g, 2. O mmol) and endo-2-aminonorbornane hydrochloride ( o, sg, a, 4 mmol) was refluxed for 48 hours. Then vacuum the mixture N'-(endo-2 -norbornyl)-8-cyclopentyl-9-MA, 0.45 g, yield 71%. Obtained.

Ｎ６−　エンド−２−ノルボルニル　−８−クロロ−９−ＭＡの−１Ｎ６−（エンド−２−ノルボルニル）−８−ブロモ−９−ＭＡ　（１，２５ｇ、３．７ミリモル）とＰＯＣｌ３の混合物を１時間還流した。次にホスホラスオキシクロリドを真空中で除去し、黄色い固体をＣ−１８カラム（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）に通過させて、Ｎ６−（エンド−２−ノルボルニル）−８−クロロ−９−ＭＡを０．　９６ｇ、収率８４％で得た。-1N6-(endo-2-norbornyl-8-chloro-9-MA) (2-norbornyl)-8-bromo-9-MA (1.25g, 3.7ml mol) and POCl3 was refluxed for 1 hour. Then phosphorus oxychloride was removed in vacuo and the yellow solid was passed through a C-18 column (HPLC). , N6-(endo-2-norbornyl)-8-chloro-9-MA at 0. 96g , with a yield of 84%.

Ｎ６−　エンド−２−ノルボルニル　−９−２−ヒドロキシエトキシ　メチルＬプユ２Ω凋製ＤＭＦ中の６−クロロプリン（６ｇ、３８．８ミリモル）の溶液に、１．５時間かけて水素化ナトリウムロ０％（０，９３ｇ）を加えた。次に室温で（２−アセトキシエトキシ）メチルプロミドを添加し、反応混合物を窒素雰囲気で２時間攪拌した。水を加えて、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、そして真空で蒸発させて、淡黄色固体として９−［（２ −アセトキシエトキシ）メチル］−６−クロロプリン７．１ｇを収率６８％で得た。この粗生成物をそれ以上精製することなしに用いた。N6- Endo-2-norbornyl-9-2-hydroxyethoxy methyl L Made by Puyu 2Ω A solution of 6-chloropurine (6 g, 38.8 mmol) in DMF for 1.5 h. Then 0% sodium hydride (0.93 g) was added. Then at room temperature (2-acetic acid oxyethoxy)methylbromide was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours under nitrogen atmosphere. Stirred. Water was added and the product was extracted with ethyl acetate. Magnesium sulfate organic phase dried in a vacuum, filtered and evaporated in vacuo to give 9-[(2 -acetoxyethoxy)methyl]-6-chloropurine 7.1g was obtained with a yield of 68%. Ta. This crude product was used without further purification.

エタノールおよびトリエチルアミン中の９−［（２−アセトキシエトキシ）メチルヨー６−クロロプリン（５，１ｇ、１８．　８ミリモル）の溶液に、エンド− ２−アミノノルボルナン塩酸塩（４，０ｇ、２７．　１ミリモル）を添加した。9-[(2-acetoxyethoxy)methylene in ethanol and triethylamine In a solution of Ruyo 6-chloropurine (5.1 g, 18.8 mmol), endo- 2-Aminonorbornane hydrochloride (4.0 g, 27.1 mmol) was added.

混合物を真空下に還流し、残渣をＨＰＬＣで精製して、Ｎ６−（エンド−２−ノルボルニル）−９−（（２−アセトキシエトキシ）メチル］プリン４．７０ｇを収率７７％で得た。The mixture was refluxed under vacuum and the residue was purified by HPLC to give N6-(endo-2-no 4.70 g of ((2-acetoxyethoxy)methyl)purine Obtained with a yield of 77%.

メタノール中のＮ６−（エンド−２−ノルボルニル）−９−［（２−アセトキシエトキシ）メチル］プリン（３，７５ｇ、１０．８ミリモル）の溶液を、窒素下にアンモニアガスで飽和させた。混合物を一夜攪拌し、真空中で蒸発させてＮ’ −（エンド−２−ノルボルニル）−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］プリン２．０３ｇを収率６２％で得た。N6-(endo-2-norbornyl)-9-[(2-acetoxy) in methanol A solution of ethoxy)methyl]purine (3.75 g, 10.8 mmol) was added under nitrogen. was saturated with ammonia gas. The mixture was stirred overnight and evaporated in vacuo to N’ -(endo-2-norbornyl)-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl] 2.03 g of purine was obtained with a yield of 62%.

本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、これらは本発明の種々の観点の説明のためである。これらの実施例は、特許請求の範囲に記載した発明の範囲を限定するためのものではない。The invention is further illustrated by the following examples, which demonstrate various aspects of the invention. This is for illustrative purposes. These examples do not exceed the scope of the claimed invention. It is not intended to be limiting.

某理学的試験一連のＮ６−置換９−メチルアデニンのアデノシン拮抗活性を、Ａ１およびＡ２テストシステム（Ｕｋｅｎａら、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ、２１５　（２）Ｐ２Ｏ３ −２０８，１９８７）によりアッセイした。Ａよリセプターにおける活性に関しては、化合物の試験はラットの脳膜中でのＮ’−Ｒ−（’　Ｈ）−フェニルイソプロピルアデノシンの結合に対する阻害剤として、及びう・ソトの脂肪細胞膜にお０てＲ−Ｐ　Ｉ　Ａが誘発するアデニルサイクラーゼの阻害を阻止する能力により行った。Ａ２リセプターにおける活性に関しては、化合物の試験はヒト血小板およびラットＰＣ１２細胞の膜においてＮＥＣＡが刺激するアデニレートサイクラーゼの阻害剤として行った。a certain physical exam The adenosine antagonistic activity of a series of N6-substituted 9-methyladenines was determined by A1 and A2. Test system (Ukena et al., FEBS Lett, 215 (2) P2O3 -208, 1987). Regarding the activity in the receptor A. The compound was tested for N'-R-('H)-phenyliso in rat brain membranes. As an inhibitor of the binding of propyladenosine, In addition, the ability to block R-PIA-induced inhibition of adenyl cyclase I went further. For activity at A2 receptors, compounds have been tested in human blood cells. NECA-stimulated adenylate cytokines in the plate and membrane of rat PC12 cells. It was used as a crase inhibitor.

Ａ□リセプターは、脂肪細胞、脳細胞および心臓細胞中でのアデニレートサイクラーゼの阻害に関与するが、一方、Ａ２リセブターは内皮細胞および平滑筋細胞中のアデニルサイクラーゼを刺激することが知られている。（Ｊｏｈｎ　Ｗ。A□ receptors are responsible for the adenylate cycle in fat cells, brain cells and heart cells. whereas A2 receptors are involved in the inhibition of endothelial cells and smooth muscle cells. It is known to stimulate adenyl cyclase in the body. (John W.

Ｄａｌｙら、　「脳Ａ、−アデノシンリセブターにおけるＮ６−置換アデノシンの構造活性相関および冠動脈血流を制御するＡ２−アデノシンリセプターとの比較（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ　Ｒｅ１ａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｆｏｒ　Ｎ’−３ｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　Ａｄｅｎｏｓｉｎｅｓ　≠煤@ａ　Ｂｒａｉｎ　Ａｌ−Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｗｉｔｈ　Ａ　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｔｏ　ａｎ　Ａ２−Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　Ｒ■モ■垂狽盾秩@Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　Ｃｏｒｏｎａｒｙ阻ｏｏｄ　Ｆｌｏｗ）Ｊ　、旧ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第３５巻（Ｎｏ、　１５）第２４６７ −２４７１頁（１９８６年））下記表１にまとめた結果は、Ｎ６置換がアデノシンリセプターに対する９−メチルアデニンの能力を顕著に増強できることを示す。見掛は親和値（Ｋｂ、　Ｋｔ）が低いことは非常に強力な効果を持つ化合物であることを示す。最も顕著な作用はＡ１リセブターで見られる。例えば　Ｎ６− シクロペンチル−９−メチルアデニンは、Ａエリセプターにおいて、９−メチルアデニンよりも少なくとも１００倍強力である。Ａ２リセプターにおいてはヒト血小板アツセ右こお０て、この化合物は９−メチルアデニンよりも５倍強力である。したがって、このデータは新規シリーズのアデノシン拮抗剤の活性を証明している。Daly et al., “N6-Substituted Adenosine in Brain A, -Adenosine Receptor Structure-activity relationship and ratio with A2-adenosine receptor that controls coronary blood flow Structure-Activity Relationship fo r　N’-3ubstituted　Adenosines　≠Soot@a　Bra in Al-Adenosine Receptor With A Comp arison to an A2-Adenosine R■Mo■Takudanchichi@R egulating Coronary inhibition Flow) J, former oche mical Pharmacology, Volume 35 (No. 15) No. 2467 -2471 (1986)) The results summarized in Table 1 below show that the N6 substitution shows that the ability of 9-methyladenine for receptors can be significantly enhanced. . The apparent low affinity value (Kb, Kt) indicates that the compound has a very strong effect. Show that something is true. The most pronounced effect is seen with A1 receptors. For example, N6- Cyclopentyl-9-methyladenine is 9-methyl At least 100 times more potent than adenine. In A2 receptor, human This compound is five times more potent than 9-methyladenine in platelet activation. Ru. Therefore, this data demonstrates the activity of a new series of adenosine antagonists. ing.

２、　９−メチルアデニン（９−ＭＡ）　２４　２４　１１２　１０６Ｎ６−置換　９−メチルアデニン類３、Ｎ６−シクロプチルー９−ＭＡ　５．５　２３　０．８９　１．２４、Ｎ６ −シクＤペンチル−９−ＭＡ　４．９　２５　１．３　０．５４５、Ｎ６−メチルシクロペンナト９−ＭＡ　４５　５６　９．０　２．５６　Ｎ６−クロロへキシル−９−ＭＡ　？、４　２１　０．６５　０．９４７、Ｎ６−メチル−９−ＭＡ　１５０　１３０　２２０　＞１００８、　Ｎ’−３−ペンチル−９−ＭＡ　１１　５３　７．６　３．３９、Ｎ６−フェニル−９−ＭＡ　２１　１０７　１０　２５１０、　Ｎ’−２−フルオロフェニル−９−ＭＡ　１１　２９　１７　８゜５１１、　Ｎ’−２−ベンジル−９−ＭＡ　５７　１００　４９　１７１２、　Ｎ’−２−７エネチルー９−ＭＡ　１７０　１２０　＞３００　＞１００１３、　Ｎ’−２−（３，４，５−）リドキシフェニルエチル）−９−ＭＡ　２３　４０　１２２　＞１００１４、　Ｎ’−２−（３−ピリジルエチル）−９−ＭＡ　９２　１１７　９６　４１１５、　Ｎ’−２−（３−チェニルエチル）−９ −ＭＡ　１４　２５　２４　２０１６、　Ｎ’−Ｒ−１−フェニルー２−プロピル−９−ＭＡ１３　２５　７．２　２．５襄シ［Ｉ討ヒ１土工本発明の化合物の選択性を試験するため、Ａ１またはＡ２アデノシンリセブターのいずれかの均質集団を含むと考えられるモデル組織を用いてｉｎ　ｖｉｔｒＯアッセイを行った。四側の化合物について、アデノシンアゴニストが次の二種の応答を誘発する作用に競合的に拮抗する能力を調べた：モルモット心房の収縮力の減少（ＡＸ）；およびモルモットの回腸紐（ｔａｅｎｉａ　ｃａｅｃｕｍ）の収縮力の減少（Ａ２）。2, 9-methyladenine (9-MA) 24 24 112 106N6-position Converted 9-methyladenine 3, N6-cycloptyl-9-MA 5.5 23 0.89 1.24, N6 -Sik D pentyl-9-MA 4.9 25 1.3 0.545, N6-methy Luciclopenato 9-MA 45 56 9.0 2.56 N6-Chlorohex Sil-9-MA? , 4 21 0.65 0.947, N6-methyl-9-M A 150 130 220 > 1008, N'-3-pentyl-9-MA 11 53 7.6 3.39, N6-phenyl-9-MA 21 107 1 0 2510, N'-2-fluorophenyl-9-MA 11 29 17 8゜511, N'-2-benzyl-9-MA 57 100 49 1712 , N'-2-7 Enechiru 9-MA 170 120 > 300 > 1001 3, N'-2-(3,4,5-)ridoxyphenylethyl)-9-MA 23 40 122 > 10014, N'-2-(3-pyridylethyl)-9-M A 92 117 96 4115, N'-2-(3-chenylethyl)-9 -MA 14 25 24 2016, N'-R-1-phenyl-2-propy Ru-9-MA13 25 7.2 2.5 Sho [I attack 1 earthwork To test the selectivity of compounds of the invention, A1 or A2 adenosine receptors in vitro using a model tissue considered to contain a homogeneous population of either The assay was performed. Regarding the four-side compound, there are two types of adenosine agonists: We investigated the ability to competitively antagonize the effects that elicit a response: guinea pig atrium contractility. (AX); and guinea pig taenia caecum. Decrease in contractile force (A2).

雄モルモットの左心房を取り出し、二つの点状電極の間に吊るし、タレブスーヘンシライト溶液を含む２０ｍ１の器官浴に入れて、連続的に９５％０２＋５％ＣＯ□を通気して３１℃に維持した。静止張力は１ｇとした。この心房をＩＨｚにおいて１ｍ５ｅｃの長さの最高電圧のパルスで電気的に刺激した。収縮の力を等尺系で記録した。The left atrium of a male guinea pig was removed, suspended between two point electrodes, and attached to Taleb's 95% 02+5% C continuously in a 20 ml organ bath containing a solution of The temperature was maintained at 31° C. by bubbling O□. The resting tension was 1 g. This atrium to IHz The cells were electrically stimulated with a maximum voltage pulse of 1 m5 ec length. The force of contraction is equal to Recorded on scale.

モルモットの回腸紐を１．５〜２ｃｍの長さにカットした。この組織をデジャロンズ（ｄｅ　Ｊａｌｏｎ’　ｓ）溶液を含む２０ｍ１の器官洛中に吊るし、９５％０２＋５％ＣＯ２を通気して３１℃に維持した。静止張力は１．５ｇとした。Guinea pig ileal cord was cut into lengths of 1.5 to 2 cm. dejaro this organization Suspended in a 20 ml container containing de Jalon's solution, The temperature was maintained at 31° C. by bubbling with %02+5% CO2. The static tension was 1.5 g.

収縮応答を等張糸で測定した。組織を１０−７Ｍの５−メチル−フルメチド（５ −ｍ　ｅ　”ｔｈｙｌ−ｆｕｒｍｅｔｈｉｄｅ）で収縮させ、十分な時間で安定な収縮状態に達せしめてからアデノシンアゴニストを添加した。Contractile responses were measured with isotonic threads. The tissue was treated with 10-7M 5-methyl-flumethide (5 -m　　　　　thyl-furmethide) and stabilized for sufficient time. Adenosine agonist was added after a state of contraction was reached.

化合物がアゴニストの作用に拮抗する能力は、シルトプロットの変法で分析した。The ability of compounds to antagonize the effects of agonists was analyzed using a modified Silt plot. .

組織のある程度の感作があったが；即ち、主題の化合物の高濃度の存在においてアゴニストの添加はより大きい応答を生じたものの、Ｎ’−３−ペンチルー９− ＭＡ、Ｎ’−シクロベンチルー９−ＭＡおよびＮ６−（エンド−２−ノルボルニル）−９−ＭＡは、アデノシンアゴニストが回腸紐を弛緩させる作用に競合的に拮抗しなかった。感作は、非選択的アデノシンリセブター拮抗剤である８−フェニルテオフィリン（８−ＰＴ）を高濃度使用した時にも観察された。８−ＰＴは低濃度ではアゴニストの作用に拮抗した。８−ＰＴ以外の化合物には競合的拮抗が見られなかったことは、それらの化合物はＡ２−アデノシンリセブターに関しては観察可能な程の作用を持たず、したがってＡ１−アデノシンリセブターに対して選択的であることを示唆する。Although there was some degree of sensitization of the tissues; i.e. in the presence of high concentrations of the subject compound. Although addition of agonist produced a greater response, N'-3-pentyl-9- MA, N'-cycloben-9-MA and N6-(endo-2-norborni )-9-MA competes with the action of adenosine agonists to relax the ileal cord. There was no competition. Sensitization was performed using 8-phere, a non-selective adenosine receptor antagonist. This was also observed when high concentrations of niltheophylline (8-PT) were used. 8-PT is At low concentrations it antagonized the effects of agonists. Competitive antagonism for compounds other than 8-PT were not found, indicating that these compounds were associated with A2-adenosine receptors. have no observable effect on A1-adenosine receptors. suggests that it is selective.

しかしながら、Ｎξ３−ペンチルー９−ＭＡ、Ｎ’−シクロベンチルー９−ＭＡ、Ｎ’−（エンド−２−ノルボルニル）−９−ＭＡおよびＮ’−４−（２−チェニル）−３−ブチル）−９−ＭＡは全て心房のアデノシンリセブターにおける競合的拮抗剤であることが見出された。Ｎ６−３−ペンチルー９−ＭＡおよびＮ’ −１−（２−チェニル）−２−ブチル）−９−ＭＡは、心房の基礎収縮力の増加ももたらした。公知の方法により決定した本発明化合物の親和定数（ｐＫｍ）を表２に示す。However, Nξ3-pentyl-9-MA, N'-cyclobenthyl-9-MA , N'-(endo-2-norbornyl)-9-MA and N'-4-(2-che (nyl)-3-butyl)-9-MA all compete in the atrial adenosine receptor. It was found to be a compatible antagonist. N6-3-pentyl-9-MA and N' -1-(2-chenyl)-2-butyl)-9-MA increases basal atrial contractile force. also brought. The affinity constant (pKm) of the compound of the present invention determined by a known method is It is shown in Table 2.

表２薬剤　ｐＫＢＮ６−３−ペンチル−９−ＭＡ　５．４±０．１４Ｎ８−シクロベンチルー９− ＭＡ　６．１７±０．１１Ｎ６−（エンド−２−ノルボルニル）−９−ＭＡ　６．２８±０．０９”　Ｎ’−１−（２−チェニル）−２−ブチル）−９−ＭＡ　５．３６±０．１これらの結果は、上記例の化合物がＡ１アデノシンリセプターに対する選択性ヲ示し　Ｎａ−（エンド−２−ノルボルニル）−９−ＭＡが最も強力な拮抗剤であることを示している。Table 2 Drug pKB N6-3-pentyl-9-MA 5.4±0.14N8-cyclobentyl-9- MA 6.17±0.11N6-(endo-2-norbornyl)-9-MA 6 ．． 28±0.09” N’-1-(2-chenyl)-2-butyl)-9-MA 5.36±0.1 These results indicate that the compound of the above example Na-(endo-2-norbornyl)-9-MA showed the highest selectivity for It has been shown to be a strong antagonist.

ｉｎ　ｖｉｖｏアッセイ本発明の拮抗剤のｉｎ　ｖｉｔｒｏの選択性をラットの心拍数および血圧に関するｉｎ　ｖｉｖｏ試験で確認した；前者はＡ１リセブターに関連し後者はＡ２リセブターに関連する。In vivo assay The in vitro selectivity of the antagonists of the invention was determined with respect to heart rate and blood pressure in rats. confirmed in in vivo studies; the former is related to the A1 receptor and the latter is related to the A2 receptor. Related to Sebtar.

ラットをウレタンで麻酔し、血圧を頚動脈カニユーレでモニターした。薬剤の注射は、頚静脈カニユーレから行った。血圧、ＥＧＣ及び心拍数をグラスポリグラフで記録した。Rats were anesthetized with urethane and blood pressure was monitored with a carotid cannula. drug notes The injection was performed through the jugular cannula. Blood pressure, EGC and heart rate were measured using glass polygraph. It was recorded in f.

アデノシンは用量依存的に血圧および心拍数の減少および同時にＥＣＧのＰ−Ｒインターバルを増大させた。Ｎ６−（エンドノルボルニル）−９−メチルアデニンの投与は、続いて投与したアデノシンの作用を測定した全てのパラメーターに関して緩和した。高用量においてはアデノシンは、房室分離（ｈｅａｒｔ　ｂｌｏｃｋ）をひき起こす。この作用も本発明の拮抗剤により実質的に減少した。作用の持続時間が短いため、そしてアデノシンの投与ルートが直接的であることの理由から、アデノシンによる血圧低下が末梢血管拡張によるのか、または心臓血液拍出量の減少によるのか決定することがしばしば困難である。この問題を解決するため、アデノシンリセブターアゴニストとして、長時間作用性でＡ２アデノシンリセブター選択性をもつ、ＮＥＣＡ　（５”−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）を用いた。Ｎ−０８６１の前投与は、ＮＥＣＡ−誘発血圧低下を最低限に抑えつつ、ＮＥＣＡが心臓に及ぼす影響を緩和させた。この結果は、Ｎ’− （エンド−２−ノルボルニル）−９−メチルアデニンがｉｎ　ｖｉｖｏにおける心臓選択性アデノシンリセブターであることを示し、そして本発明のＮ−６置換９−メチルアデニンがＡ１アデノシンリセプターの選択的拮抗剤であることを示す前記データを支持するものである。Adenosine dose-dependently decreases blood pressure and heart rate and simultaneously increases ECG P-R. Increased interval. N6-(endonorbornyl)-9-methyladeny administration of adenosine affected all parameters measured for the effects of subsequently administered adenosine. We have eased the issue. At high doses, adenosine ock). This effect was also substantially reduced by the antagonists of the invention. Made by This is due to the short duration of the drug and the direct route of administration of adenosine. For this reason, it is unclear whether the decrease in blood pressure caused by adenosine is due to peripheral vasodilation or due to cardiac blood pressure reduction. It is often difficult to determine whether this is due to decreased fluid output. solve this problem As an adenosine receptor agonist, it is a long-acting A2 adeno NECA (5”-N-ethylcarboxamidore) with synreceptor selectivity denosine) was used. Preadministration of N-0861 minimized NECA-induced blood pressure reduction. The effect of NECA on the heart was alleviated while minimizing the effects of NECA on the heart. This result is N'- (Endo-2-norbornyl)-9-methyladenine in vivo has been shown to be a cardioselective adenosine receptor, and the N-6 substitution of the present invention We show that 9-methyladenine is a selective antagonist of the A1 adenosine receptor. This supports the above data.

さ゛に別の１セ　ター輩　アッセイ試験化合物のＡ２リセブターにおける親和性を調べるためさらに試験を行った。Another one-seater assay Further tests were performed to determine the affinity of the test compounds at the A2 receptor.

［”Ｈ］−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（［”Ｈ］−ＮＥＣＡ）を放射性リガンドとして使用し、ウシ尾状核を膜源とし、そしてアッセイバッファーは５０ｍＭ）リス；　１０ｍＭ　Ｍｇ　ＣＩｔ　、　ｐＨ７，４を用いた。Emit [”H]-N-ethylcarboxamide adenosine ([”H]-NECA) bovine caudate nucleus was used as the sexual ligand, the membrane source was bovine caudate nucleus, and the assay buffer was 50mM) Lis; 10mM Mg CIt, pH 7.4 was used.

ウシ尾状核を用意するため、近くの屠殺場から新鮮なウシの脳を入手した。尾状核を分離し、プリンクマンポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）を用いて、バッファーＡ　（５０ｍｂｆ）リス；　１ｍＭ　Ｎａ２　ＥＤＴＡ；　５＋ｎＭ　ＫＣｌ　；　１ｍＭ　Ｍｇ　ＣＩ２　；　２ｍＭ　ＣａＣ＋２　；　Ｉ）Ｉ７．　４）中でホモジナイズした。ホモジネートを４０．ＯＯＯＸｇで２０分間遠心して、−回洗浄した。ベレットをバッファーＡに再懸濁させ、３７ ℃で１５分間インキュベートし、そして遠心した。ベレットをもう一度洗浄し、バッファーＡ中に蛋白質濃度５−１０■／ｍｌに再度懸濁し、そして使用時まで一７０℃で凍結した。To prepare bovine caudate, fresh bovine brain was obtained from a nearby slaughterhouse. caudate Separate the nucleus and use a Brinkman Polytron Buffer A (50mbf); 1mM Na2 EDTA; 5+nM KCl; 1mM Mg CI2; 2mM CaC+2; I) I7. 4) Homogenized in a medium. Homogenate at 40. At OOOXg Centrifuged for 20 minutes and washed - times. Resuspend the pellet in buffer A and Incubate for 15 minutes at °C and centrifuge. Wash the beret again and Resuspend in buffer A to a protein concentration of 5-10 μ/ml and store until use. It was frozen at -70°C.

このＡ２アッセイには、［ｌＨ］　−ＮＥＣＡがＡユリセブターに結合することを防止するための５０ｎＭシクロペンチルアデノシン、および内因性アデノシンを分解するための１単位／ｍｌのアデノシンデアミナーゼも用いた。種々の濃度の試験化合物を、適当な放射性リガンドおよび膜源とともに室温で１時間インキュベーションした。This A2 assay involves the binding of [lH]-NECA to A 50 nM cyclopentyladenosine, and endogenous adenosine to prevent Adenosine deaminase at 1 unit/ml was also used to degrade . various concentrations of the test compound was incubated with the appropriate radioligand and membrane source for 1 hour at room temperature. was developed.

アッセイはワットマンＧＦ／Ｂ濾紙で濾過することにより終了させ、その際、濾紙は、２４ポートのブランデル細胞ハーベスタ−（２４ｐｏｒｔ　Ｂｒａｎｄｅｌｌ　ｃｅｌｌ　ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用いて、０．１％ポリエチレンイミンに、予め浸漬したものを用いた。この濾紙を３ｍｌの水冷バッファーで３回洗浄し、プラスチックシンチレーションバイアルに移し、そこに４ｍｌのベックマンのレディープロティンシンチレーションカクテル（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｒｅａｄｙ −ｐｒｏｔｅｉｎ　５ｃｊｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ　ｃｏｃｋｔａｉｌ）を添加した。バイアルを振ってカウントはベックマン３８０１シンチレーシヨンカウンターにより行い、ｃｐｍをｄｐｍに変換した。The assay was terminated by filtration through Whatman GF/B filter paper; The paper was prepared using a 24-port Brandel cell harvester. 0.1% polyethyleneimine using The material that had been soaked in advance was used. Wash this filter paper three times with 3 ml of water-cold buffer. Transfer to a plastic scintillation vial and add 4 ml of Beckman Ready Protein Scintillation Cocktail (Beckman Ready -protein 5cjntillation cocktail) is added. Ta. Shake the vial and count using a Beckman 3801 scintillation counter. cpm was converted to dpm.

データの分析はＬｉｇａｎｄΦ市販コンピュータプログラム（Ｍｕｎｓｏｎａｎｄ　Ｒｏｄｂａｒｄ、１９８０）を用いて行った。Data analysis was performed using the LigandΦ commercially available computer program (Munsonan). d Rodbard, 1980).

この試験の結果は、ラット皮質へ〇リセプターから［３Ｈ］　−ＣＨＡ放射性リガンドの５０％を置換するために必要な、試験化合物のモル濃度として表示され、下記表３にまとめられている。The results of this study showed that [3H]-CHA radioactive receptors were released into the rat cortex. Expressed as the molar concentration of test compound required to displace 50% of the , are summarized in Table 3 below.

表３アデノシン　拮抗剤サンプル番号　化合物名　ラット皮質結合定数　Ｋｉ　（Ｍ）０８６１　Ｎ’−（ｘノド−２−ノルボルニル）−９−ＭＡ　１１．６　ｘ　１０−’０９１３　Ｎ”−Ｃｘアンド−−ノルボルニル）−２−りｏｎ−９−ＭＡ　１０．５　ｘ　１０−’０９６６　Ｎ’−２，２−ジフェニルエチル−９−ＭＡ　＞１０−５０９６７　Ｎ’−２（２−り０ロフエニルエチル）−９−ＭＡ　＞１０−’０９８２　Ｎ’−２−７ミ／Ｘｆｈ９−ＭＡ　＞１０−’０９８３　Ｎ”−（２，２−Ｎ−ジ／チルエｆ＃）−９−ＭＡ　＞１０−’０８４０　Ｎ’ −シクロペンチルー９−ＭＡ　３７．５　ｘ　１０−’０９８７　Ｎ’−２−チェニド９−ＭＡ　＞ｔｏ−’０９８８　Ｎ’−（４−りｏｎ−２−１チル７ｚ二＃）−９−１１Ａ　＞１０−’０９８９　Ｎ’−２−（３−エチルインドール） −９−ＭＡ　＞１０−’０９９０　Ｎ’−２−（フェネチル）−９−ＭＡ　＞１０−’１００１　Ｎ’−（エンド−２−ｚルＪルニル）−８−ｔ＋７−９−ＭＡ　＃　１０−’１００２　Ｎ’−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル−９−ＭＡ　＞１０−’１００３　Ｎ’−（Ｉノド−２−ノルボルニル）− ８−ブロモ−９−ＭＡ　１．３　ｘ　１０−”１００４　Ｎ’−１−カルボキシ −１−ブチル−９−ＭＡ　＞１０−’１００５　Ｎ’−（Ｉノド−２−ノルボルニル）−８−アミノ−９−ＭＡ　８７　ｘ　１０−”１００６　Ｎ’−（エンド −２−ノルボルニル）−８−カルボキシ−９−ＭＡ　ナトリウム塩　＞１０−’ １０５９　Ｎ’−（エンド−２−ノルボルニル）−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチルアデニン　４９　ｘ　１０−”１０６０　Ｎ”−（ｘノド−２−ノルボルニル）−８−チオ−９−ＩＪＡ　３７　ｘ　１０−”１０６１　Ｎ’−（エンド−２−ノルボルニル）−８−クロロ−９−ｈ［Ａ　１．５　ｘ　１０−’ １０６２　Ｎ’−（エンド−２−ノルボルニル）−８−スルホネート−９−ＭＡ　ナトリウム　塩　＞１０−’１０６３　Ｎ’−（Ｉノド−２−ノルボルニル） −２−オキシー９−ＭＡ　１１２　ｘ　１０−’１０６４　Ｎ６−＜ｘノド−２ −ノルボルニル）−８−シクロペンチルアミン−９−ＭＡ　１９０　Ｘ　１０− ’０９６４　Ｎ’−（エンド−２−ノルボルニル）−８−シクロペンチル−９− ＭＡ　２４　ｘ　１０−’０９６５　Ｎ６−７クロペン子ルー８−シクロペンチル−９−ＭＡ　１４．１　ｘ　１０−’０９７８　Ｎ’−（エタン−２−／ルボルニル）−９−ＭＡ　４３　ｘ　１０−８表３において、放射性リガンドの５０％を置換するために１０−５より大きい濃度の溶液が必要な化合物は、Ａ、アデノシンリセプター拮抗剤として効果がないとみなされる。Table 3 Adenosine antagonist Sample number Compound name Rat cortex Coupling constant Ki (M) 0861 N'-(x-nod-2-norbornyl)-9-MA 11.6 x 1 0-'0913 N"-Cxand--norbornyl)-2-ion-9-MA 10.5 x 10-'0966 N'-2,2-diphenylethyl-9-M A>10-50967 N'-2 (2-ri0lophenylethyl)-9-MA >10-'0982 N'-2-7mi/Xfh9-MA >10-'0983 N”-(2,2-N-di/chile f#)-9-MA>10-’0840N’ -Cyclopentyl-9-MA 37.5 x 10-'0987 N'-2-chi Enido 9-MA>to-'0988 N'-(4-Rion-2-1 Chill 7z2 #)-9-11A>10-'0989 N'-2-(3-ethylindole) -9-MA　＞10-'0990　N'-2-(Phenethyl)-9-MA　＞1 0-'1001　N'-(endo-2-zlJlunyl)-8-t+7-9-MA #10-'1002 N'-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl Chil-9-MA>10-'1003N'-(I-nod-2-norbornyl)- 8-bromo-9-MA 1.3 x 10-”1004 N’-1-carboxy -1-Butyl-9-MA>10-'1005 N'-(I-nod-2-norbol nyl)-8-amino-9-MA 87 x 10-”1006 N’-(endo -2-norbornyl)-8-carboxy-9-MA sodium salt >10-' 1059 N'-(endo-2-norbornyl)-9-[(2-hydroxyetho xy) methyladenine 49 x 10-”1060 N”-(x-nod-2-no lbornyl)-8-thio-9-IJA 37 x 10-”1061 N’-( endo-2-norbornyl)-8-chloro-9-h[A 1.5 x 10-' 1062 N'-(endo-2-norbornyl)-8-sulfonate-9-MA Sodium salt >10-'1063 N'-(I-nod-2-norbornyl) -2-oxy9-MA 112 x 10-'1064 N6-<x node-2 -norbornyl)-8-cyclopentylamine-9-MA 190 X 10- '0964 N'-(endo-2-norbornyl)-8-cyclopentyl-9- MA 24 x 10-'0965 N6-7 Clopencil pliers 8-Cyclopliers Ru-9-MA 14.1 x 10-’0978 N’-(Ethane-2-/Rubo lunyl)-9-MA 43 x 10-8 In Table 3, 50 of the radioligand Compounds that require a solution with a concentration greater than 10-5 to displace % are A. It is considered ineffective as a nosine receptor antagonist.

Ａ１リセプターにおけるＮ６−（エンド−２−ノルボルニル）−９−メチルアデニンの選択性を決定するためにデザインされた、さらに別の実験においては、［ ”Ｈｌ−シクロへキシルアデノシン（［”Ｈｌ−ＣＨＡ）を放射性リガンドとして使用し、ラットの皮質膜をリセプター源とし、そしてアツセイノ（ツファーは５０蛎トリス；２蛎　Ｍｇ　Ｃ１２、ｐＨ７，４を用いた。N6-(endo-2-norbornyl)-9-methylade in the A1 receptor In yet another experiment designed to determine the selectivity of [ ``Hl-cyclohexyladenosine ([''Hl-CHA) as a radioligand. The rat cortical membrane was used as a receptor source, and the 50 oysters Tris; 2 oysters Mg C12, pH 7.4 were used.

雄のスプラグドーリ−ラットを断頭して殺し、脳を分離した。大脳皮質を５０− トリス；　２ｍＭ　ＭｇＣ１２（ｐＨ７，４）中でホモジナイズし、そして４０，０００Ｘｇで１０分間遠心した。ペレットを一回洗浄し、トリス／Ｍ　ｇ　Ｃｌ　を中に再懸濁して８単位／ｍｌのアデノシンデアミナーゼとともに３７℃で３０分間インキュベートした。ホモジネートを遠心し、−回洗浄し、５−１０■ ／ｍｌの蛋白質濃度に再懸濁し、そして使用時まで一７０℃で凍結した。下記表４にまとめた結果は、試験化合物がＡ１リセブターに対してＡ２リセプターに対するよりも１７０倍もの親和性を有することを示している。Male Spragdawley rats were killed by decapitation and the brains were separated. Cerebral cortex 50- Tris; homogenized in 2mM MgC12 (pH 7,4) and ,000×g for 10 minutes. Wash the pellet once and add Tris/MgC resuspended in 37°C with 8 units/ml adenosine deaminase. Incubated for 30 minutes. The homogenate was centrifuged and washed 5-10 times. resuspended to a protein concentration of 1/ml and frozen at -70°C until use. Table below The results summarized in Section 4 indicate that the test compound was more effective at A2 receptors than at A1 receptors. It has been shown that the affinity is 170 times higher than that of

表４Ｎ６−エンド−２−ノルボルニル−９−ＭＡの選択性Ｋｌ　（Ｍ）　Ｋエ　（Ｍ）４．１ｘｌＯ−’Ｍ　６．９６ｘｌＯ−’ＭＡ、／Ａ、＝５．８９ｘｌＯ−” ”　Ａ　１　リセブターの方に１７０倍選択的釡考文蔵マンソン、ピータ−１Ｊおよびロドバード、デイビド（１９８０）；　ｒリガンド：リガンド−結合システムの解明のための多面的コンピュータアプローチ（Ｌｉｇａｎｄ：Ａ　ｖｅｒｓａｔｉｌｅ　ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ　Ａｐｐｒ。Table 4 Selectivity of N6-endo-2-norbornyl-9-MA Kl (M) Ke (M ) 4.1xlO-'M 6.96xlO-'MA, /A, = 5.89xlO-" ”　A　　　170 times more selective Kakaku Bunzo for resettlers Manson, Peter 1J and Rodbard, David (1980); Riggan D: A multifaceted computational approach for the elucidation of ligand-binding systems (L igand:A versatile computerized Appr.

ａｃｈ　ｆｏｒ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ　Ｌｉｇａｎｄ−Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、）Ｊ、Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、１０７：２２０−２３９゜ブランズ、ロバートＦ、、リ−，シナ　Ｈｌ、およびバグスレイ、トーマスＡ、 ’（１９８６）、ｒラット線状体膜における３Ｈ−ＮｅＣＡで標識したＡ２アデノシンリセブターの研究（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅＡ２　Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｔ−ａｂｅｌｅｄ　ｂｙ　３Ｈ− ＮｅＣＡ　ｉｎ　Ｒａｔ　５ｔｒｉａｔａｌ　Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）Ｊ、Ｍ。ach for Characterizing Ligand-Bindin g Systems,) J, Anal, Biochem, 107:220-23 9゜ Brands, Robert F., Lee, Sina HL, and Bagsley, Thomas A. (1986), 3H-NeCA-labeled A2 adhesion in rat striatal membranes. Research on nosine receptor (Characterization of theA 2 Adenosine Receptor T-abeled by 3H- NeCA in Rat 5trial Membranes) J, M.

１、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２９：３３１．−３４６゜本発明のＮ６−置換アデニンは、Ａ２アデノシンリセプターを介するＡ２アデノシンリセブター内アデニレートシクラーゼ活性化の拮抗剤であり、そしてＡエアデノンンリセプターを介するアデニレートシクラーゼの阻害の拮抗剤である。これらの化合物は、アデノシンが介在する脂肪分解の正常化、アデノシンが介在する重篤な心臓血管症状（伝達異常、低血圧）かの正常化、腎臓におけるアデノシンが介在する血管作用の正常化、抗不整脈作用、アデノシンが介在する平滑筋の弛緩の正常化、抗睡眠発作作用、ＣＮＳ刺激、およびアデノシンが介在する神経伝達因子の放出阻害の防止に有用である。1, Pharmacol, 29:331. -346゜N6-substituted adenyl of the present invention A2 adenosine receptor is an antagonist of autocyclase activation and via the A airdenone receptor. It is an antagonist of the inhibition of adenylate cyclase. These compounds are adenosylated adenosine-mediated normalization of lipolysis; normalization of adenosine-mediated vasoactivity in the kidneys. regularization, antiarrhythmic effects, normalization of adenosine-mediated smooth muscle relaxation, anti-sleep seizures prevention of effects, CNS stimulation, and inhibition of adenosine-mediated neurotransmitter release It is useful for

本発明の特定の態様を記載したが、もちろん本発明の範囲はこれらのみに限定されない。多くの自明な修飾が可能であり、そのような修飾は本発明の請求の範囲に含まれる。Although specific embodiments of the invention have been described, the scope of the invention is of course limited only to these. Not possible. Many obvious modifications are possible and such modifications do not fall within the scope of the claims of the invention. include.

国際調査報告ＰＣｒＡＩＳ９０１００２１０Ｅｘｔｒａ　５ｈｅｅｔ　Ｉ　４ｋｌ−ｊ１４Ｍｌ“””’−””　ＰＣ”ｒ／ＵＳ９０／ＣＫ）２１０ＰＣｒ／ＵＳ９０１００２１０Ｅｘｔｒａ　５ｈｅｅｔ　ｆ５international search report PCrAIS90100210 Extra 5heet I 4 kl-j14Ml"""'-"" PC"r/US90/CK)210PCr/ US90100210 Extra 5heet f5

Claims

[Claims]

1. General formula: ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R2 is a cycloalkyl group having 3 to 8 ring carbon atoms, 1 to 8 ring carbon atoms, 10 alkyl group, aryl group having 6 to 13 carbon atoms, aryl group having 7 to 14 carbon atoms ralkyl groups, and their halogen- and heteroatom-substituted derivatives (this wherein the heteroatoms are selected from halogen, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen. ), R1 is a hydrogen atom or R2, and R3 is a hydrogen atom, halogen, amine, carboxy, thio, sulfonate, sulfonate mido, sulfone, sulfoxamide, phenyl, alkyl-substituted amine, cycloa Alkyl-substituted amines, alkyl groups of 1 to 10 carbon atoms, and 3 ring carbon atoms -8 cycloalkyl groups. R4 is benzyl, phenyl, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (where the alkyl group is an oxygen source) ), and R5 is a group selected from the group consisting of Hydrogen atom, hydroxy, halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and and cycloalkoxy groups (where the alkoxy and cycloalkoxy groups are phenyl (optionally substituted with a phenyl group), and an amine (where the amine is a phenyl group); , and alkyl and cycloalkyl groups each having from 1 to 6 carbon atoms. is a group selected from the group consisting of ) A new compound represented by

2. 2. A compound according to claim 1, wherein R4 is methyl.

3. 3. The compound according to claim 2, wherein R1 is a hydrogen atom.

4. 4. The compound according to claim 3, wherein R2 is cycloalkyl having 4 to 8 internal carbon atoms. thing.

5. 4. A compound according to claim 3, wherein R2 is phenyl or substituted phenyl.

6. R2 is 2-norpornyl or cyclopentyl; R8 is a hydrogen atom, Clopentyl, oxo, bromo, amino, carboxy, thio, chloro, fluoro , sulfonates, sulfonamides, cyclopentylamino and cyclopentyl or a physiologically acceptable salt thereof, selected from compound.

7. R2 is benzyl, phenyl, 0-fluorophenyl, 3,4,5-trimetho xyphenylethyl, 3-pentyl, 2-phenylethyl, 2-(2-chlorophenyl) phenylethyl), 1-indanyl, 2-aminoethyl, N,N-dimethylamino selected from the group consisting of ethyl, 2-thienylbutyl and cyclohexyl, A compound according to claim 3.

8. R2 is endo-2-norpornyl, and R4 is phenyl or (2 -hydroxyethoxy)methyl.

9. N6-(endo-2-norpornyl)-9-[(2-hydroxyethoxy) methyl]adenine, N6-(endo-2-norpornyl)-8-thio-9-methy Luadenine, N6-(endo-2-norpornyl)-8-chloro-9-methyla Denine, N6-(endo-2-norpornyl)-2-oxo-9-methyladeny N6-(endo-2-norpornyl)-8-cyclopentylamino-9-methane tyladenine, N6-cyclopentyl-9-methyladenine, N6-(endo- 2-norpornyl)-9-methyladenine, N6-(endo-2-norpornyl) )-8-bromo-9-MA, N6-cyclopentyl-8-cyclopentyl-9- Methyladenine, N6-(exo-2-norpornyl)-9-MA, N6-cyc Lopentyl-2-chloro-9-methyladenine, N6-[(3-chloro)-ene [do-2-norpornyl]-9-MA, N6-cyclopentyl-9-phenylade Nin, N6-(endo-2-norpornyl)-8-cyclopentyl-9-MA, N6-cyclopentyl-9-penzyladenine and N6-(endo-2-nor according to claim 1, selected from the group consisting of (pornyl)-8-amino-9-MA. Compound.

10. R5 is a hydrogen atom, ethoxy, methoxy, propoxy, n-butoxy, iso Propoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 2-phenyl-ethyl selected from the group consisting of toxy, methylamino, butylamino and anilino , a compound according to claim 2.

11. 4. A compound according to claim 3, wherein R5 is chloro.

12. R2 consists of 3-pentyl, 1-phenyl-2-propyl and phenyl 4. A compound according to claim 3, selected from the group consisting of:

13. R2 is a hydrogen atom, and R5 is ethoxy, methoxy, propoxy, n-butoxy, isopropoxy, butyl-2-oxy, 2-methylpropoxy, bentoxy, 2-phenylethoxy, methylamino, butylamino and aniline 3. A compound according to claim 2, selected from the group consisting of:

14. 12. A compound according to claim 11, wherein R2 is 2-(3-thienylethyl).

15. 8. A compound according to claim 7, wherein R2 is cyclohexyl.

16. 12. A compound according to claim 11, wherein R2 is 2-(3-pyridylethyl).

17. administering an effective amount of one or more compounds according to claim 4, 6, 7, 8 or 9 to a patient; Adenylate cycler via A2 adenosine receptor by administering method of antagonizing the activation of enzymes.

18. 18. The method of claim 17, wherein the patient is a human.

19. administering an effective amount of one or more compounds according to claim 4, 6, 7, 8 or 9 to a patient; Adenylate cycler via A1 adenosine receptor by administering A method of antagonizing the inhibition of enzymes.

20. 20. The method of claim 19, wherein the patient is a human.

21. General formula: ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R2 is a cycloalkyl group having 3 to 8 ring carbon atoms, 1 to 8 ring carbon atoms, 10 alkyl group, aryl group having 6 to 13 carbon atoms, aryl group having 7 to 14 carbon atoms ralkyl groups, and their halogen- and heteroatom-substituted derivatives (this wherein the heteroatoms are selected from halogen, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen. ), R1 is a hydrogen atom or R2, and R3 is a hydrogen atom, halogen, amine, carboxy, thio, sulfonate, sulfonate mido, sulfone, sulfoxamide, phenyl, alkyl-substituted amine, cycloa Alkyl-substituted amines, alkyl groups of 1 to 10 carbon atoms, and 3 ring carbon atoms -8 cycloalkyl groups. R4 is benzyl, phenyl, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (where the alkyl group is an oxygen source) ), and R5 is a group selected from the group consisting of Hydrogen atoms, hydroxy, amines, halogens, alkyl atoms each having 1 to 6 carbon atoms xy and cycloalkoxy groups (wherein the alkoxy and cycloalkoxy groups may be substituted by phenyl, and the amine has a phenyl group, and a group selected from alkyl and cycloalkyl groups each having 1 to 6 carbon atoms; is a group selected from the group consisting of (optionally substituted with). ) administering to a patient an effective amount of a compound selected from the group consisting of compounds represented by A method to antagonize adenosine receptors.

22. 22. The method of claim 21, wherein the patient is a human.

23. General formula: ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R1 is a cycloalkyl group having 3 to 7 ring carbon atoms, 2 to 7 ring carbon atoms, 10 alkyl group, aryl group having 6 to 10 carbon atoms, aryl group having 7 to 10 carbon atoms, ralkyl groups, and heteroatom-substituted derivatives thereof, where the heteroatom is (selected from the group consisting of halogens, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen) R2 is a hydrogen atom or R1, and R3 is a group having 1 to 4 carbon atoms. It is a rukyl group. ) A new compound represented by

24. 24. The compound according to claim 23, wherein R3 is a methyl group.

25. 25. The compound according to claim 24, wherein R2 is a hydrogen atom.

26. Claim 25, wherein R1 is a cycloalkyl group having 4 to 6 ring carbon atoms. Compounds described.

27. 26. A compound according to claim 25, wherein R1 is phenyl or substituted phenyl.

28. R1 is phenyl, 0-fluorophenyl and 3,4,5-trimethoxy 28. A compound according to claim 27 selected from the group consisting of phenyl.

29. 26. A compound according to claim 25, wherein R1 is benzyl or 2-phenylethyl. thing.

30. R1 is 2-(3-pyridylethyl) or 2-(3-thienylethyl) 26. The compound of claim 25, which is.

31. 26. A compound according to claim 25, wherein R1 is 3-pentyl.

32. R2 is selected from methyl and 2-propyl and R1 is cyclopene 25. A compound according to claim 24, selected from thyl and phenyl.

33. 31. A compound according to claim 30, wherein R1 is 2-(3-thienylethyl).

34. Claim 32, wherein R2 is 2-propyl and R1 is phenyl. Compounds listed.

35. 29. A compound according to claim 28, wherein R1 is benzyl.

36. 31. A compound according to claim 30, wherein R1 is 2-(3-pyridylethyl).

37. Effectiveness of one or more compounds according to claim 26, 28, 31, 33 or 34 adenylate via the A2 adenosine receptor by administering to the patient an amount of Methods of antagonizing tocyclase activation.

38. 38. The method of claim 37, wherein the patient is a human.

39. one or more of claims 26, 28, 31, 33, 34, 35 or 36 mediated by the A1 adenosine receptor by administering to the patient an effective amount of the compound. A method of antagonizing the inhibition of adenylate cyclase by

40. 40. The method of claim 39, wherein the patient is a human.

41. General formula: ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R1 is a cycloalkyl group having 3 to 7 ring carbon atoms, 1 to 7 ring carbon atoms, 10 alkyl group, aryl group having 6 to 10 carbon atoms, aryl group having 7 to 10 carbon atoms, ralkyl groups, and heteroatom-substituted derivatives thereof, where the heteroatom is (selected from the group consisting of halogens, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen) R2 is a hydrogen atom or R1, and R3 is a group having 1 to 4 carbon atoms. It is a rukyl group. ) an effective amount of a compound selected from the group consisting of compounds represented by A method of antagonizing adenosine receptor, comprising administering to a patient:

42. 42. The method of claim 41, wherein the patient is a human.