JPH04502919A - Chelating agent derivative - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 キレート化剤誘導体 本発明は、ある種の午レート化剤、特にアミノポリ（カルボン酸またはカルボン 酸誘導体）化合物、およびこれらの塩およびキレート類に関する。[Detailed description of the invention] Chelating agent derivative The present invention relates to certain oxidizing agents, particularly aminopoly(carboxylic acids or carboxylic acids). (acid derivatives) compounds, and their salts and chelates.
キレート化剤の医療への用途は、例えば製剤調剤のための安定剤として、毒性の 重金属種に対する解毒薬として、および診断法に用いる金属種（例えば、イオン または原子）を投与するための診断薬として、例えば、Ｘ−線、磁気共鳴画像形 成（ＩＩＲＩ）または超音波画像形成またはシンチグラフィーについて、充分に 確立されている。Medical uses of chelating agents include, for example, as stabilizers for the preparation of pharmaceutical preparations. Metal species used as antidotes for heavy metal species and in diagnostic methods (e.g. or atoms) as a diagnostic agent for administering, e.g., X-rays, magnetic resonance imaging (IIRI) or ultrasound imaging or scintigraphy. Established.
アミノポリ（カルボン酸またカルボン酸誘導体）（以後へＰＣ＾と呼ぶ）キレー ト化剤およびこれら金属キレート類は良く知られており、例えば、ＵＳ−Ａ−２ ４０７６４５（Ｂｅｒｓｗｏｒｔｈ） 、ＵＳ−Ａ−２３８７７３５（Ｂｅｒｓ ｗｏｒｔｈ） 、ＥＰ−＾−７１５６４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ） 、ＥＰ−Ａ−１ ３０９３４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ） 、ＥＰ−＾−１６５７２８（Ｎｙｃｏｍｅｄ ＡＳ） 、 ＤＥ−Ａ−２９１８８４２（Ｒｅｘｏｌｉｎ Ｃｈｅｓｉｃａｌ ｓ ＡＢ）、ＤＥ−Ａ−３４０１０５２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ） 、ＥＰ−Ａ−２ ５８６１６（Ｓａｌｕｔａｒ）、ＥＰ−Ａ−２７７０８８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ） 、ＤＥ−Ａ−３６３３２４３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＥＰ−＾−２８７４６５ （Ｇｕｅｒｂｅｔ）およびＥＰ−Ａ−２９２６８９（Ｓｑｕｊｂｂ）に記載さ れている。また、環状のＡＰＣＡ類は従来技術として良く知られておりＥＰ−＾ −２８７４６５ （Ｇｕｅｒｂｅｔ）およびＵＳ−Ａ−４６３９３６５（Ｓｃｈ ｅｒｒｙ）に記載されティる。Aminopoly(carboxylic acid or carboxylic acid derivative) (hereinafter referred to as PC^) oxidizing agents and their metal chelates are well known, e.g. US-A-2 407645 (Bersworth), US-A-2387735 (Bersworth) worth), EP-^-71564 (Schering), EP-A-1 30934 (Schering), EP-^-165728 (Nycomed AS), DE-A-2918842 (Rexolin Chemical s AB), DE-A-3401052 (Schering), EP-A-2 58616 (Salutar), EP-A-277088 (Schering) , DE-A-3633243 (Schering), EP-^-287465 (Guerbet) and EP-A-292689 (Squjbb). It is. In addition, cyclic APCAs are well known as conventional technology, and EP-^ -287465 (Guerbet) and US-A-4639365 (Sch erry).
例えば、ＥＰ−Ａ−７１５６４には、ＭＲＩ用のコントラスト剤として好適であ り、このコントラストが常磁性種（例えば、Ｇｄ（ｍ））の磁場の作用よより達 成されるものである常磁性金属キレートについて述べられており、ここで用いる キレート化剤はこの常磁性種の毒性の低下と投与の容易化を助けるものとし、そ してこのためのキレート剤としてニトリロ三酢酸（ＮＴ＾） 、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、 Ｎ’−エチレンジアミン−四酢酸（ＥＤＴ＾）、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ、Ｎ ’、Ｎ’−エチレンジアミン−三酢酸（ＩＩＥＤＴ＾） 、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ″ 、Ｎ′−ジエチレントリアミン−五酢酸（ＤＴＰ＾）およびＮ−ヒドロキシエチ ルイミノー二酢酸があるとしている。For example, EP-A-71564 is suitable as a contrast agent for MRI. This contrast is more likely due to the action of the magnetic field of the paramagnetic species (e.g., Gd(m)). Paramagnetic metal chelates, which are formed by Chelating agents should help reduce the toxicity and ease of administration of this paramagnetic species; As a chelating agent for this purpose, nitrilotriacetic acid (NT^), N, N, N', N'-ethylenediamine-tetraacetic acid (EDT^), N-hydroxyethyl-N,N ’, N’-ethylenediamine-triacetic acid (IIEDT^), N, N, N’, N″ , N'-diethylenetriamine-pentaacetic acid (DTP^) and N-hydroxyethyl It is said to contain luminodiacetic acid.
ＥＰ−＾−７１５６４に開示されている特定の金属キレート類にはとりわけＧｄ ＤＴＰ＾があり、このもののＩＮコントラスト剤としての使用が最近、多（の 注目を浴びている。Certain metal chelates disclosed in EP-71564 include, inter alia, Gd There is DTP^, which has recently been widely used as an IN contrast agent. It is attracting attention.
ＤＥ−＾−３４０１０５２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）およびＵＳ−＾−４６３９３６ ５ （テキサス大）に言及されている１、 ４．７．１０−テトラ−アザシクロ ドデカン四酢酸（ＤＯＴ＾）のＧｄ（Ｉ［［）ガドリニウムキレートもまた、こ の点において最近注目を浴びてきている。DE-^-3401052 (Schering) and US-^-463936 1, 4.7.10-tetra-azacyclo mentioned in 5 (University of Texas) The Gd(I[[) gadolinium chelate of dodecanetetraacetic acid (DOT^) is also This point has recently been attracting attention.
Ｓｃｈｅｒｉｎｇは、ＥＰ−＾−７１５６４、ＥＰ−＾−１３０９３４に記載さ れた＾ＰＣ＾キレート化剤に関連して安定性、水溶性および選択性を改良するた めに、窒素についたカルボキシアルキル基に対するアルキル、アルコキシアルキ ル、アルコキシカルボニルアルキルまたはアルキルアミノカルボニルアルキル基 の部分的置換を提案したが、そこではとのアミドの窒素もそれ自身、ポリヒドロ キシアルキル基をもつものであってもよい。Schering is described in EP-^-71564, EP-^-130934. to improve stability, water solubility and selectivity in relation to PC^ chelating agents. Therefore, the alkyl and alkoxyalkyl groups attached to the nitrogen alkoxycarbonylalkyl or alkylaminocarbonylalkyl group proposed a partial substitution of , in which the amide nitrogen of and itself also It may also have a xyalkyl group.
しかしながら、すべてのこれまで知られたＡＰＣＡキレート化剤およびそれらの 金属のキレート類は毒性、安定性または選択性に関する問題に遭遇しており、従 って減少された毒性または改良された安定性を有する金属キレートを形成する＾ ＰＣ＾キレート化剤に対する一般的で絶えざる要求が存在する。However, all previously known APCA chelators and their Chelates of metals have encountered problems with toxicity, stability, or selectivity; to form metal chelates with reduced toxicity or improved stability. There is a general and continuing need for PC^chelating agents.
ＮｙｃｏｍｅｄはＥＰ−＾−２９９７９５において、減少された毒性を達成する ためにアミン窒素上に、またはアミンの窒素間を連結するアルキレン鏡上に、親 水性基を有するへＰＣＡ類を提案している。Nycomed achieves reduced toxicity in EP-^-299795 on the amine nitrogen or on the alkylene mirror linking between the amine nitrogens. proposed PCAs having aqueous groups.
１つの観点から見れば本発明は、次の式Ｉの化合物およびその塩または金属キレ ートを提供するものである。In one aspect, the present invention provides the following compounds of formula I and their salts or metal salts: It provides a route.
Ｘ−ＣＨＲＩ−ＮＺ−（ＣＦＩＲ’）ｎ−Ａ−（ＣＢＲ’）、−ＮＺ−ＣＵＲ’ −Ｘ （Ｉ）（ここで基Ｚの各々は、基−ＣＨＲＩ ！であるかまたは基Ｚは一 緒になって、基−（ＣＨＲＩ）ｑ−＾’−（ＣＵＲ’）ｒ−であり、ここでＡ′ は酸素または硫黄原子または基Ｎ−Ｙであるものとし：Ａは基Ｎ−Ｙであるかま たは＾−（ＣＨＲＩ）、−は炭素−窒素結合を表し、基Ｚが一緒になって基−（ ＣＵＲ’）ｑ−＾’ −（ＣＨＩ ）ｒ−である時にＡはまた酸素または硫黄原 子を表してもよく：Ｙの各々は、同一または異ってもよく、基−（ＣＩＩＲＩ） ｐＮ（ＣＨＲ’Ｘ）ｚまたは基ＣＨＲ’Ｘテあり、Ｘ（７）各々ハ、同一または 異ってもよく、基Ｒ１または式ＣＯＤ、 ＰＯＤｌ、Ｃ０Ｎ（Ｏｌｌ）Ｒ’、Ｓ ｏ、Ｄ、 ＣＨ，ＳＲ”、Ｃ３，Ｒ”またはＣ３Ｄの基であり：Ｄの各々は同一 または異ってもよく、式ＯＲ２、ＮＲ”、、またはであり、ここでＲＩの各々は 、同一または異ってもよ（、水素原子、ヒドロキシル基または場合によりヒドロ キシル化されたアルキル基であり、Ｓは０，１または２であり、そして基ＷはＣ ＨＲｌ、ＮＲ目または酸素原子であるものとし、Ｒ１の各々は、同一または異っ てもよく、水素原子、しドロキシアルキル基または場合によりヒドロキシル化さ れたアルコキシまたはアルコキシアルキル基であり；ｎ、ｍ、ｐ、ｑおよびｒは 各々２．３または４、好ましくは２であり、Ｒ２の各々は、同一または異っても よく、水素原子、場合によりモノまたはポリヒドロキシル化されたアルキル、ア ルコキシアルキルまたはポリアルコキシアルキル基であるものとする；ただし、 Ｓが０である場合に生じる５員複素環においてＷは基ＣＨＩ？’ｌであるものと し、ＸとＲ１が同一でない場合において少なくとも１つの窒素は−ＣＵＲ，Ｘ部 分を有し、ここで少なくとも１つの基Ｘは基Ｒ１またはＣＯＤ以外のものであり 、そしてもしも基Ｚが一緒になって基−（Ｃ［１ＲＩ）ｑ−＾’−（ＣＨＲ’） ｒではないかまたはＡが基Ｎ−（ＣＵＲ’）ｐ−Ｎ（ＣＨＲ’Ｘ）２テハナけれ ば、少なくとも１つのＲ１は、水素以外のものであるものとする）。X-CHRI-NZ-(CFIR')n-A-(CBR'), -NZ-CUR' -X (I) where each group Z is a group -CHRI! or the group Z is Together, the group -(CHRI)q-^'-(CUR')r-, where A' is an oxygen or sulfur atom or a group N-Y; A is a group N-Y; or ^-(CHRI), - represents a carbon-nitrogen bond, and the group Z together forms the group -( CUR')q-^'-(CHI)r-, A is also an oxygen or sulfur source Each of Y may be the same or different and may represent a group -(CIIRI) pN(CHR'X)z or group CHR'X te, X(7) each is the same or may be different, the group R1 or the formula COD, PODl, C0N(Oll)R', S o, D, CH, SR", C3, R" or C3D group: each D is the same or may be different, with the formula OR2, NR'', or, where each of RI is , may be the same or different (hydrogen atom, hydroxyl group or optionally hydro is a xylated alkyl group, S is 0, 1 or 2, and the group W is C HRl, NR or oxygen atom, and each R1 is the same or different. hydrogen atoms, hydroxyalkyl groups or optionally hydroxylated is an alkoxy or alkoxyalkyl group; n, m, p, q and r are 2.3 or 4, preferably 2, and each R2 may be the same or different. Often hydrogen atoms, optionally mono- or polyhydroxylated alkyl, alkyl shall be an alkoxyalkyl or polyalkoxyalkyl group; however, In the 5-membered heterocycle that occurs when S is 0, W is a group CHI? ’l with what is However, when X and R1 are not the same, at least one nitrogen is -CUR,X part wherein at least one group X is other than the group R1 or COD , and if the groups Z together form the group -(C[1RI)q-^'-(CHR') r or A is a group N-(CUR')p-N(CHR'X)2 (for example, at least one R1 is other than hydrogen).
本発明の化合物において、他に断わらない限り、Ｒ１１Ｒ１およびＲ目基におけ るアルキルまたはアルキ１ノン部分は、直鎖のものであってもまたは分枝鎖のも のであってもよく、そして好ましくは炭素原子１〜８個、特に好ましくは炭素原 子１〜６個、そして最も好ましくは炭素原子１〜４個を含有するものである。置 換基が場合によりヒドロキシル基またはアルコキシ基で置換される場合は、モノ 置換またはポリ置換であってもよく、ポリ置換の場合は、ヒドロキシルまたはア ルコキシ置換基はアルコキシ置換基により担持されていてもよい。In the compounds of the present invention, unless otherwise specified, at R11R1 and R group: The alkyl or alkynone moiety may be straight chain or branched. and preferably 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably carbon atoms. 1 to 6 carbon atoms, and most preferably 1 to 4 carbon atoms. Place If the substituent is optionally substituted with a hydroxyl or alkoxy group, mono May be substituted or polysubstituted, in which case hydroxyl or amine Alkoxy substituents may be carried by alkoxy substituents.
本発明による化合物中にある基りが窒素の付いた複素環である場合、特に次式を 有するのが好ましい。If the radicals present in the compounds according to the invention are nitrogen-bearing heterocycles, in particular It is preferable to have
式Ｉの特に好ましい化合物は、式Ｉａ Ｘ−ＣＨＲ’−ＮＺ−（ＣＨＲ’）ｚ−ＮＹ−（ＣＨＲ’）ｔ−ＮＺ−ＣＩＩＲ ’ −Ｘ （Ｉ ａ）の化合物およびその金属キレート類および塩を包含する。Particularly preferred compounds of formula I are of formula Ia X-CHR'-NZ-(CHR')z-NY-(CHR')t-NZ-CIIR ' -X (Ia) and its metal chelates and salts.
（ここで基Ｚの各々は基−ＣＲＲ’Ｘであるかまたは基Ｚは一緒になって基−（ ＣＨＲＩ）、−＾’−（ＣＩ）ＲＩ）よ−であり、基Ｙの容品は、同一または異 っ”Ｃもよく、基−（ＣＨＲ’）ｚ−Ｎ（ＣＨＲ’Ｘ）ｚかまたは−Ｃ１’ｌＲ ’Ｘであり、そして＾′、Ｘおよびｌｉｔはこれまでに定義した通りのものであ る）。(where each of the groups Z is a group -CRR'X or the groups Z together are a group -( CHRI), -^'-(CI)RI), and the containers of group Y may be the same or different. "C is also good, and the group -(CHR')z-N(CHR'X)z or -C1'lR ’X, and ^’, X and lit are as defined above. ).
本発明の化合物において、アミン窒素の間の架橋、すなわち、基（ＣＨＲＩ）ｎ 、（ＣｔｌＲＩ）、、（ＣＩ’ｌＲＩ ）ｐ、（ＣＨＲｌ）ｑおよび（ＣＢＲ’ ）ｒにおける１つまたはそれ以上の−ＣＨ１？ ’−基が親水性ＩＩ基を有して いることが特に好ましい。In the compounds of the invention, the bridge between the amine nitrogens, i.e. the group (CHRI)n , (CtlRI), , (CI'lRI)p, (CHRl)q and (CBR' ) one or more -CH1 in r? '-group has a hydrophilic II group It is particularly preferable that
従来の技術の＾ＰＣＡ、例えば、ＤＴＰ＾またはＤＯＴ＾はある種の疎水性領域 を有し、これにより相対的に親油性と疎水性部分が存在するこのようなキレート 化剤から生成した金属キレートを生ずるのである。Conventional technology^PCA, e.g. DTP^ or DOT^, has some kind of hydrophobic region. , which allows such chelates to have relatively lipophilic and hydrophobic moieties. A metal chelate is generated from the oxidizing agent.
式Ｉの化合物において、親水性の基Ｒ１の各々は直鎖のものであってもまたは分 枝鎖のものであってもよ（、そして好ましくは炭素原子１〜８個、特に好ましく は炭素原子１〜６個を有するものである。Ｒ１基として、アルコキシ、ポリアル コキシ、ポリヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシル化されたポリアルコキシ、ポ リヒドロキシル化されたポリアルコキシ、ヒドロキシル化されたアルコキシアル キル、ヒドロキシル化されたポリアルコキシアルキル、ポリヒドロキシル化され たアルコキシアルキルまたはポリヒドロキシル化されたポリヒドロキシルアルキ ル基であってもよいが、さらに好ましいのはモノヒドロキシアルキルまたポリヒ ドロキシアルキル基であろう。In the compounds of formula I, each of the hydrophilic groups R1 may be linear or branched. They may also be branched (and preferably contain 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably has 1 to 6 carbon atoms. As R1 group, alkoxy, polyal polyhydroxyalkoxy, hydroxylated polyalkoxy, polyhydroxyalkoxy, polyhydroxyalkoxy, hydroxylated polyalkoxy, rehydroxylated polyalkoxy, hydroxylated alkoxyal Kyl, hydroxylated polyalkoxyalkyl, polyhydroxylated alkoxyalkyl or polyhydroxylated polyhydroxyalkyl may be a monohydroxyalkyl group, more preferably a monohydroxyalkyl group or a polyhydroxyalkyl group. It would be a droxyalkyl group.
親水性基Ｒ１は、親水性を増加させるのに役立ち、本発明のキレート化剤と共に 形成する金属キレートの親油性を減少させるので、式Ｉの化合物は少なくとも１ 個、好都合には１〜１２個の、そして好ましくは１〜４個の親水性のＲ１基を含 有するべきで、そして全体として親水性のＲ１基が約６個またはそれ以上のヒド ロキシまたエーテル型の酸素原子を含有するべきである。The hydrophilic group R1 serves to increase the hydrophilicity and together with the chelating agents of the present invention Compounds of formula I reduce the lipophilicity of the metal chelates that form, so that at least one conveniently 1 to 12, and preferably 1 to 4 hydrophilic R1 groups. and the overall hydrophilic R1 group should have about 6 or more hydrophilic groups. Roxy or should contain an ether type oxygen atom.
従）て、本発明の化合物は親水性として、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒド ロキシエチル、１．２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２．３− ジヒドロキシプロピル、２．３．４− ）リヒドロギシブチル、１−（ヒドロキ シメチル）−２−ヒドロキシ−エチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２− ヒドロキシエトキシメチル、メトキンエトキシメチル、（２−ヒドロキシ−エト キシ）エチル等の基を包含する。。Therefore, the compounds of the present invention have hydrophilic properties such as hydroxymethyl, 2-hydrohydride, etc. Roxyethyl, 1.2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2.3- dihydroxypropyl, 2.3.4-)lihydroxybutyl, 1-(hydroxypropyl) (dimethyl)-2-hydroxy-ethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 2- Hydroxyethoxymethyl, metquinethoxymethyl, (2-hydroxy-ethoxymethyl) xy)ethyl and the like. .
本発明の化合物において、基Ｘによって表わしてもよいカルボキシル誘導体は、 例えば、アミド基、エステル基およびカルボキシル基、例えば、式−ＣＯＮＭ” の基（ここでＲ１は水素原子または場合によりヒドロキシル化されたアルキル、 例えば、０１−６アルキル基であり、そしてＲ３は水素原子、ヒドロキシル基ま たは場合によりヒドロキシル化されたアルキル基である）、である場合、酸素原 子またはＣＨ２またＣＨＯＨ基を表わし、モしてＲ１＋は水素であるかまたはＳ が１であり、Ｗが酸素である場合においてＲ１＋はまたＣ７〜４ヒドロキシ−ア ルキル基） 、−ＣＯＯＲ’ （ここでＲ４は場合によりヒドロキシル化された アルキル基である）を包含している。１つの基Ｘ以外はすべてカルボニルかまた はその塩もしくはアミドである化合物が特に好ましい。その上、末端アミンの窒 素、すなわち２個のＣＵＲＩ Ｘ基を担持しており、ＸがアミドであるＣＵＲＩ Ｘ基を有する化合物がまた好ましい。１個以上のＸ基がカルボキシル基である 式Ｉの化合物は、塩またはキレート錯体であってもよく、これは、また本発明に よる化合物であり、ここで１つまたはそれ以上の（必ずしも全てである必要はな いが）例えばカルボキシル基は−Ｃ００Ｎ基に変換されるものである（ここで「 は、−価陽イオンまたは多価陽イオンの一部分であり、例えばアンモニウムまた は置換アンモニウムイオンまたは金属イオン、例えばアルカリ金属またはアルカ リ土類金属イオンである）。特に「は、有機塩基、例えばメグルミンまたはリジ ンから誘導される陽イオンであることが好ましい。In the compounds of the invention, the carboxyl derivatives which may be represented by the group X are: For example, amide groups, ester groups and carboxyl groups, such as the formula -CONM'' (where R1 is a hydrogen atom or optionally hydroxylated alkyl, For example, 01-6 alkyl group, and R3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or or an optionally hydroxylated alkyl group), the oxygen source or CH2 or CHOH group, and R1+ is hydrogen or S is 1 and W is oxygen, R1+ also represents C7-4 hydroxy-a (R4 is optionally hydroxylated), -COOR' (where R4 is optionally hydroxylated (which is an alkyl group). All but one group X are carbonyl or Particularly preferred are compounds which are salts or amides thereof. Moreover, the nitrification of terminal amines CURI, which carries two CURI X groups, and where X is an amide Compounds having an X group are also preferred. one or more of the X groups is a carboxyl group The compounds of formula I may be salts or chelate complexes, which are also included in the invention. , where one or more (but not necessarily all) However, for example, a carboxyl group is converted to a -C00N group (here, " is a part of a -valent cation or a polyvalent cation, such as ammonium or is a substituted ammonium ion or metal ion, such as an alkali metal or alkali is a lithium metal ion). In particular, 'is an organic base such as meglumine or rigid Preferably, it is a cation derived from a ion.
また、特に式Ｉの化合物におけるイオン−形成基Ｘの数は式Ｉの化合物によって キレート化される金属種の原子価に等しくなるように選ばれることが好ましい。Also, in particular, the number of ion-forming groups X in the compound of formula I may vary depending on the compound of formula I. Preferably it is chosen to be equal to the valence of the metal species to be chelated.
従って、例えば、Ｇｄ（ｍ）がキレート化されるべき場合、式■のキレート化剤 は３個のイオン−形成性のＸ基、例えば〜Ｃ０ＯＨ（または−ＣＯＯＭ）を含有 するのが好ましい。このようにして金属キレートは、このような化合物の濃縮し た溶液においても滲透圧が低く、それらの毒性がそのイオン同族体に比べ著るし く低減されていることから中性金属種として、好ましい形態で形成されるのであ る。Thus, for example, if Gd(m) is to be chelated, the chelating agent of formula contains three ion-forming X groups, e.g. ~COOH (or -COOM) It is preferable to do so. In this way, metal chelates can enrich such compounds. Their osmotic pressure is low even in ionized solutions, and their toxicity is more pronounced than that of their ionic congeners. As a neutral metal species, it is formed in a preferable form. Ru.
錯体の安定性を改定し、それによって錯体の毒性を低下させるために、酢酸残基 以外の他の錯体化部分の使用が有利であるかもしれない。錯体化しうる基の選択 は、金属および硬いおよび軟かい酸と塩基の学説（１’１ＳＡＢ説）に依存する であろう。acetic acid residues to revise the stability of the complex and thereby reduce the toxicity of the complex. It may be advantageous to use other complexing moieties. Selection of complexable groups depends on the theory of metals and hard and soft acids and bases (1'1SAB theory) Will.
式■の特に好ましいキレート化剤の中には、式Ｉｂ１１ｃ、ＩｄＳＩｅおよびＩ ｆの化合物が包含される；（ＸＲ’ＨＣ＞ｔＮ−ＣＣＨＲ’）ｔ−ＮＣＣＨＲ’ Ｘ）ｘ （Ｉ ｂ）ＣｔｌＲＩＸ ＣＩＩＲＩＸ ■ ＣｔｌＲＩＸ （ここでＡ′は酸素または硫黄であり、基Ｘの少なくとも１個がＣＯＤまたはＲ １基以外のものであり、好ましくはそこで２個、またはそれ以上の好ましくは３ 個または４個のＸ基がイオン−形成性の基（例えば、−ＣＯＯＨまたは−ｃｏｏ ｎ基）であり、好ましくはそこで少なくとも１つのそして特に好ましくは少なく とも２つのＲ１基が親水性基であり、特にそこで−ＣＨ［？’Ｘ部分の各々にお ける少なくとも１個のＲ１基が親水性のＲ１基であることが好ましい）。Among the particularly preferred chelators of formula I are those of formula Ib11c, IdSIe and I (XR'HC>tN-CCHR')t-NCCHR' X) x (I b) CtlRIX CIIRIX ■ CtlRIX (where A' is oxygen or sulfur and at least one of the groups X is COD or R other than one, preferably two or more preferably three or 4 X groups are ion-forming groups (e.g. -COOH or -coo n group), preferably at least one and particularly preferably less Both R1 groups are hydrophilic groups, especially -CH[? ’ for each of the It is preferred that at least one R1 group in the hydrophilic R1 group is a hydrophilic R1 group).
式■の好ましい化合物は、式Ｉｂ〜Ｉｆのある種の化合物を包含し、ここで−Ｃ ｌ’１ＲＩＸの各部分はＸ″がＲ１基以外のものである式−〇Ｈ，Ｘ’を有して いる。Preferred compounds of formula (1) include certain compounds of formulas Ib-If, where -C Each moiety of l'1RIX has the formula -〇H,X' where X'' is other than the R1 group. There is.
次に本発明による好ましい化合物およびそのキレート類、特にＧｄ３”キレート と塩、例えばＮａ＋塩の特定の例を示す。Next, preferred compounds according to the invention and their chelates, especially Gd3'' chelates and salts, such as Na+ salts.
もう１つの観点から見ると、本発明は式Ｉの化合物を調製するための方法を提供 するものであり、その方法は次の１つまたはそれ以上の工程からなっている：（ ｉ） 相当するアミンにアミンの窒素の位置に−ＣＩＩＲＩＸ部分を導入するよ うに反応させること：（ｉｆ） 式Ｉの化合物におけるカルボキシルＸ部分をそ のカルボキシル誘導体に変換させるかまたは式■の化合物におけるカルボキシル 誘導体のＸ部分をカルボキシル基に変換させること；そして （ｆｆｌ） 式ｌの化合物をその塩またはキレートに変換させるかまたは式■の 化合物の塩またはキレートを式Ｉの化合物に変換させること の工程である。Viewed from another aspect, the invention provides a method for preparing compounds of formula I. The method consists of one or more of the following steps: ( i) Introduce the -CIIRIX moiety into the corresponding amine at the nitrogen position of the amine. (if) the carboxyl X moiety in the compound of formula I is reacted with or the carboxyl in the compound of formula ■ converting the X moiety of the derivative into a carboxyl group; and (ffl) Converting the compound of formula l into its salt or chelate, or converting the compound of formula Converting a salt or chelate of a compound to a compound of formula I This is the process.
アミノ官能基へのＣＵＲ’ Ｘ部分の導入は、例えば、次の如く行なうことがで きる： ａ）ホスホン酸部分を導入するために、Ｋ。Introduction of the CUR'X moiety into the amino functional group can be carried out, for example, as follows. Wear: a) K to introduce the phosphonic acid moiety.
Ｍｏｅｄｒｉ ｔｚｅｒらによりＪ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｔ ３１ （１９６６ ） １６０３に記載されているα−アミノホスホン酸合成のための一般的方法を 使用することができる。J, Org, Chet 31 (1966) by Moedri tzer et al. ) The general method for the synthesis of α-aminophosphonic acid described in can be used.
（ここでＲ”２ＮＣＩＩＲ’Ｘは式Ｉの化合物である）。(where R''2NCIIR'X is a compound of formula I).
ｂ） ヒドロキサム酸部分を導入するためには、Ｐ、Ｎ。b) P, N to introduce a hydroxamic acid moiety.
ＴｕｒｏｗｓｋｉらによりＩｎｏｒｇ、 Ｃｈｅｗ、 ２７ （１９８ｇ） ４ ７４に記載されているヒドロキサム酸への活性化誘導体変換のための一般的方法 を使用することができる。Inorg, Chew, 27 (198g) 4 by Turowski et al. General method for activated derivative conversion to hydroxamic acids described in 74 can be used.
（：、： ”Ｃ’ｌ？’Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨＲＩＸハ式Ｉ （１）化合物 ’Ｃアル）。(:,: ”C’l?’N(CH2COOH)CHRIXHa Formula I (1) Compound 'C Al).
Ｃ）スルホン酸部分を導入するために、アミノ官能基の例えばヨードメタンスル ホン酸を用いるアルキル化反応により合成を行なうことができる。C) To introduce a sulfonic acid moiety, an amino functional group, e.g. Synthesis can be carried out by alkylation reaction using fonic acid.
ｄ）チオール基を導入するために、合成は官能基変換、例えば対応するアルコー ルと五硫化燐との反応（ＢＰ９１７９２１）または対応するハロゲン化物と酸性 硫化カリ（Ｃｈｅｔ Ｂｅｒ ８６ （１９５３） ８２５参照）との反応から つ（ることかできる。d) To introduce the thiol group, the synthesis involves functional group transformations, e.g. the corresponding alcohol reaction of phosphorus with phosphorus pentasulfide (BP917921) or the reaction of the corresponding halide with phosphorus pentasulfide (BP917921) From reaction with potassium sulfide (see Chet Ber 86 (1953) 825) I can do one thing.
（■） （■） （■） （■） ｅ）チオカルボン酸、ジチオカルボン酸およびその誘導体を生成するためには、 カルボン酸エステルを、例えば、五硫化燐（Ｊ、Ｗ、５ｃｈｅｒｅｎ： ５ｙｎ ｔｈｅｓｉｓ （１９７３）１４９参照）またはＬａｖｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａ ｇｅｎｔｓ （Ｃａｖａ ｅｔ ａｔ ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４１（２２ ） （１９８５） ５０６１参照）によりチオエステルとジチオエステルの両方 に変換させることができる。(■) (■) (■) (■) e) To produce thiocarboxylic acids, dithiocarboxylic acids and their derivatives, The carboxylic acid ester, for example, phosphorus pentasulfide (J, W, 5cheren: 5yn thesis (1973) 149) or Lavesson's rea gents (Cava et at: Tetrahedron 41 (22 ) (1985) 5061) for both thioesters and dithioesters. can be converted to .
Ｒ−ＣＯＯＲ１五硫化燐 Ｒ−ＣＯ３Ｒ１Ｒ”−ＣＯＯＲｔ ローウソン試薬 Ｒ−ＣＯ３Ｒ１（Ｘ） （ｘ［） または Ｒ−Ｃ３ＳＲ” （Ｘｉ） （ここでＲ″Ｘは、式１の化合物である）。R-COOR1 Phosphorous pentasulfide R-CO3R1R''-COORt Lawson's reagent R-CO3R1(X) (x[) or R-C3SR” (Xi) (where R″X is a compound of formula 1).
またローウソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔｓ）は、カルボキ サミドのチオカルボキサミドへの変換のための一般的方法である（Ｃａｖａら： Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４１ （２２） （１９８５）５０６１参照）： Ｒ”−ＣＯＮＲ’、−−→ Ｒ”Ｃ３ＮＲ１゜（ＸＩＩＩ） （ＸＩＶ） また、ンアノ基はチオエステルまたはジチオエステルに変換させることができる （ Ｊａｎｓｓｅｎ ；Ｔｈｅ Ｃｈｅ＋５ｉｓｔｒｙｏｆ Ｃａｒｂｏｘｙｌ ｉｃ Ａｃ１ｄｓ ａｎｄ Ｅｓｔｅｒｓ−、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮＹ １発行、１９６９．１５章）。Also, Lawesson's reagents are carboxylic A general method for the conversion of amides to thiocarboxamides (Cava et al.: Tetrahedron 41 (22) (1985) 5061): R"-CONR', --→ R"C3NR1゜(XIII) (XIV) Additionally, the anano group can be converted to a thioester or dithioester. ( Janssen ;The Che+5istryof Carboxyl ic Ac1ds and Esters-, Interscience, NY 1 issue, 1969. Chapter 15).
（Ｘ Ｖ ） （Ｘ ＶＴ’） （Ｘ■）（ここでＸ！は酸素または硫黄原子を 表わす）。(X V) (X VT’) (X■) (Here, X! represents oxygen or sulfur atom. ).
ｆ）カルボン酸、ＣＨＲ’ Ｃ００ｔｌのような官能基は、式■のアミンと、例 えば、式Ｘ■の化合物 Ｌ Ｃ１１ＩＩＩ’Ｘ’ （ＸＶＩ） との間の反応によって導入することができる。f) Functional groups such as carboxylic acid, CHR'C00tl, can be used with amines of formula For example, a compound of formula L C11III'X' (XVI) It can be introduced by a reaction between
（ここでＬは離脱基、例えば、塩素、臭素または沃素のようなハロゲン原子であ り、そしてＲＩ Ｊは、上述したＲ１基であるかまたはそれに変換しうる基であ り、そしてＸ′はＣ００ＩＴ部分またはそれに変換しうる基である）。(where L is a leaving group, e.g. a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine) and RIJ is the above-mentioned R1 group or a group convertible thereto. and X' is a C00IT moiety or a group convertible thereto).
カルボン酸のその誘導体への変換は、容易に文献に記載されているように行なう ことができる（例えば、エステル化反応、アミド生成反応等により）。Conversion of carboxylic acids to their derivatives is easily carried out as described in the literature. (for example, by esterification reaction, amide production reaction, etc.).
本発明の化合物の調製において、出発化合物、例えば、式■のアミン中のカルボ ン酸とアルコールのような官能基を保護することは望まれるところであるしまた 必要である。これは文献に記載されているように行なうことができる（Ｔ、Ｇｒ ｅｅｎｅ、−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＳｙ ｎｔｈｅｓｉｓ” 、 Ｊｏｈｎ ｆｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ、 １９８１．参 照）。In the preparation of the compounds of the invention, starting compounds such as the carboxylic acid in the amine of formula It is desirable to protect functional groups such as acids and alcohols. is necessary. This can be done as described in the literature (T, Gr eene, -Protective Groups in OrganicSy John Filey & 5ons, 1981. (see).
然しなから、ヒドロキシル基の保護のためにはＴ、 ｆ。However, for protection of the hydroxyl group, T, f.
Ｇｒｅｅｎｅにより記載されているように巾広いｐＦＩ範囲にわたって安定であ り、しかも加水分解により容易に除去されるベンジル保護基の利用が挙げられる 。例えば、ポリヒドロキシアルキル基は別法として環状ポリエーテル基の形態、 例えば２．２−ジメチル−１，３−ジオキサ−シクロベント−４−イル基として 保護することができ、このような環状ポリエーテル基は酸性加水分解により開環 されて保護されないポリヒドロキシアルキルアルキル基を残す。Stable over a wide pFI range as described by Greene. and the use of benzyl protecting groups, which are easily removed by hydrolysis. . For example, polyhydroxyalkyl groups can alternatively be in the form of cyclic polyether groups, For example, as a 2,2-dimethyl-1,3-dioxa-cyclobent-4-yl group Such cyclic polyether groups can be protected and ring-opened by acidic hydrolysis. to leave the polyhydroxyalkylalkyl group unprotected.
従って、例えば−ＣＩ’ｌＲＩ Ｘ部分の導入は、式ＸＩＸのアミンを反応させ ることによって行なわれる。Thus, for example, the introduction of the -CI'lRI It is done by
（ここでＲ３は、水素原子または−ＣＩＴＲ”Ｘ３基であり：ｘ３はＸとして定 義した通りであるかまたはそれに変換しつる基であり：Ｒ＋’は上に定義した通 りであり、基Ｚ′の容品は−ＣＩ’ｌＲＩ′Ｘ”基またはＲ３部分であるかまた は基２′が一緒になったー（Ｃ）ＩＲＩ′）Ｑ−＾”’−（Ｃ１’ｌＲＩ ’ ）ｒ−架橋基であり、ここでＡ〜は酸素または硫黄の原子または基−Ｎ−Ｙ’で あり、ここでＹ′はＲ３部分かまたは基−（ＣＨＲ宜）ｐ−Ｎ（Ｒ３）ｚである ものとし；そしてｈ′は、基−Ｎ−Ｙ’であるかまたは一へ’−（Ｃ１’ｌＲＩ ′）ｍは炭素−窒素結合または基Ｚ′が一緒になって架橋基を形成する場合にお いてまたＡ″は酸素または硫黄原子を表わすものである。但し少なくともＲ３の １つは水素原子である）。(Here, R3 is a hydrogen atom or a -CITR"X3 group: x3 is defined as is as defined above or converted thereto: R+' is a group as defined above; and the carrier of the group Z' is a -CI'lRI'X'' group or a R3 moiety or The groups 2' are together -(C)IRI')Q-^"'-(C1'lRI ' ) r-bridging group, where A~ is an oxygen or sulfur atom or a group -N-Y' , where Y' is the R3 moiety or the group -(CHR)p-N(R3)z and h' is the group -N-Y' or -(C1'lRI ') m is a carbon-nitrogen bond or when the groups Z' together form a bridging group; In addition, A'' represents an oxygen or sulfur atom.However, at least R3 One is a hydrogen atom).
従って、工程（ｉ）に、次の好ましい式■の出発化合物を使用することができる ： 堅゛′ Ｒ１’ Ｒ１’暉−ＣＨ，ＯＣＲ，フェニル Ｒ’−−ＣＯＣＣ／。Therefore, in step (i) the following preferred starting compounds of formula (1) can be used: : solid R1' R1'-CH, OCR, phenyl R'--COCC/.
出発化合物（１）は、＾、 ＢｏｎｇｉｎｉらによるＪ、 Ｃｈｅｗ、 Ｓａｃ 、。The starting compound (1) is ^, J, Chew, Sac by Bongini et al. ,.
Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ、１． （１９８５） ９３５に記載されている。こ れは残留しているアルコール基がベンジル保護により、そしてアンモノリシスに よって化合物（２）に変換され、ついで化合物（１）と（２）の縮合および引続 いての酸性加水分解により式ＩＩａを有する化合物（４）を得ることができる。Perkin Trans, 1. (1985) 935. child This means that the remaining alcohol group is protected by benzyl and then undergoes ammonolysis. Therefore, it is converted to compound (2), and then condensation of compounds (1) and (2) and subsequent Compound (4) having formula IIa can be obtained by acidic hydrolysis.
式ｎｂの化合物は、式ＩＩａの化合物から還元的アミノ化反応、例えば、Ｃ，Ｉ Ｔｕｂｓｃｈｖｅｒｌｅｎにより５ｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８６）９６２に記載 されているように調製された保護されたア（１９６９）６２７に記載されている ようなアミノ化反応によって調製することができる。反応は、例えば、次のスキ ームで行なうことができる。Compounds of formula nb can be prepared from compounds of formula IIa by a reductive amination reaction, e.g. Described by Tubschverlen in 5ynthesis (1986) 962 Protected A prepared as described in (1969) 627 It can be prepared by an amination reaction such as The reaction is, for example, It can be done in the room.
式■■とＩＩｎの化合物は、上述のスキームにおける縮合工程（ｂ）を省略する ことによって式Ｉ［ａとｎｂの化合物と同じように調製することができる。Compounds of formula ■■ and IIn omit condensation step (b) in the above scheme can be prepared analogously to compounds of formula I[a and nb.
式Ｕｃの化合物は、例えばスキームに従って化合物（１）と（２）の縮合および 引続いての酸性加水分解により式ＩＩａの化合物と同じように調製することがで きる。Compounds of formula Uc can be prepared, for example, by condensation of compounds (1) and (2) according to the scheme and Can be prepared analogously to compounds of formula IIa by subsequent acidic hydrolysis. Wear.
式■−とＩｌｎの化合物は、上述のスキームにおける縮合工程（ｂ）を省略する ことによって式ＩＩａとｎｂの化合物と同じように調製することができる。Compounds of formula ■- and Iln omit condensation step (b) in the above scheme can be prepared analogously to compounds of formula IIa and nb.
式ｎｃの化合物は、例えば、スキームに従って化合物（１）と（２）の縮合およ び引続いての酸性加水分解により式ＩＩａの化合物と同じように調製することが できる。Compounds of formula nc can be prepared, for example, by the condensation of compounds (1) and (2) and can be prepared analogously to compounds of formula IIa by subsequent acidic hydrolysis. can.
式ＩＩｄの化合物は、例えば、次のスキームに従って式ＩＩｃの化合物の還元的 アミノ化反応°による式ｎｂ化合物と同じように調製することができる： 式Ｕｅの化合物は、次のスキームによって調製することができる・ （１］） 弐ｎｆの化合物はトリアミド出発物質を使用して式］Ｉｅの化合物に至るのと類 似の方法で作ること力吃できる：上述ノアルファーホルミル化はＪ、 ｌ１ｅｄ 、 Ｃｈｅｔ ８（１９６５）２２０に記述の方法を使用して行なうことができ る。Compounds of formula IId can be used, for example, in a reductive manner of compounds of formula IIc according to the following scheme. Can be prepared analogously to the formula nb compound by an amination reaction: Compounds of formula Ue can be prepared by the following scheme. (1]) The compound of 2nf is analogous to using a triamide starting material to arrive at a compound of formula ]Ie. It can be made by a similar method: The above-mentioned noalphaformylation is made by J, l1ed. , Chet 8 (1965) 220. Ru.
別法として、式ＩｒｅとＩｆｆの化合物はホルミル化工程（ｅ）をクロロメチル ベンジルアルコール（Ｆｌｕｋａから入手可能）との反応に置き替えて還元工程 （ｆ）のための出発物質（１５）と（Ｉ６）を得ることにより作ることができる ：ベンジル保護ヒドロキシメチル基の直接挿入はＯｒｇ。Alternatively, compounds of formulas Ire and If may be prepared by performing the formylation step (e) with chloromethyl Reduction step replaced by reaction with benzyl alcohol (available from Fluka) (f) can be made by obtaining the starting materials (15) and (I6) :Direct insertion of benzyl-protected hydroxymethyl group is Org.
Ｓｙｎ、５２（１９７２）１６に記述のようにして行なうことができる。Syn, 52 (1972) 16.
式■ｇの化合物は次のスキームにより作ることができる。A compound of formula (g) can be made according to the following scheme.
Ｒ”−−ＣＨ，ＯＣＨ，フェニル 式（１７）の化合物はアミノプロパンジオールの第一ヒドロキシル基のモノ保護 により生成させることができ、そしてグリシドールエーテルを使用してモノ又は ジアルキル化することができる。モノ又はジアルキル化生成物は蒸溜により分離 することができる。モノアルキル化生成物の化合物（１８）は式■ｇの調製に使 用され、又ジアルキル化生成物の下の化合物（２２）は式ｎｈの化合物の調製に 使用することができる。モノアルキル化化合物（１８）は酸化と引き続く還元的 アミン化又はハロゲン化と引き続くアミン化により式ＩＩｇである化合物（２０ ）に変換することができる。R”--CH, OCH, phenyl The compound of formula (17) is a monoprotection of the primary hydroxyl group of aminopropanediol. and using glycidol ether to produce mono- or Can be dialkylated. Mono- or dialkylated products are separated by distillation can do. The monoalkylated product compound (18) was used in the preparation of formula g. and compound (22) under dialkylation product was used for the preparation of compound of formula nh. can be used. The monoalkylated compound (18) undergoes oxidation followed by reductive Amination or halogenation followed by amination produces a compound of formula IIg (20 ) can be converted to
式ｒ１ｈの化合物は式ＩＩｇの化合物に至るのと類似の方法例えば次のスキーム により作ることができる：式Ｕｏの化合物は最初のモノ／ジアルキル化工程（ｈ ）を除く以外式ｎＨの化合物に至るのと類似の方法で作ることができる。Compounds of formula r1h can be arrived at by analogous methods to compounds of formula IIg, e.g. Compounds of formula Uo can be made by a first mono/dialkylation step (h ) can be prepared in a similar manner to the compound of formula nH except that
式■の環状化合物は実質的にＪ、 Ｔａｂｕｓｈｉ等によりＴｅｔｒ。The cyclic compound of formula (1) is essentially J, Tetr according to Tabushi et al.
Ｌｅｔｔ、 （１９７６）４３３９及び（１９７７）１０４９に記述された方法 によりペプチド縮合と引き続くアミドガルボニル基の還元により作ることができ る。この反応は次のスキームにより実行することができる： ＲＩ’＝−ＣＨ，ＯＣＲ，フェニル Ｒ１−アルキル Ａ２がアミン基の出発物質（２４）はイミノジ酢酸誘導体のアルキル化により作 ることができ、エーテル及びチオエーテル出発物質は例えばＷ、Ｒａ５ｓｈｏｆ ｅｒ等によりＣｈｅｗ。Lett, (1976) 4339 and (1977) 1049 can be made by peptide condensation followed by reduction of the amide galvonyl group. Ru. This reaction can be carried out according to the following scheme: RI'=-CH, OCR, phenyl R1-alkyl The starting material (24) in which A2 is an amine group is prepared by alkylation of an iminodiacetic acid derivative. and ether and thioether starting materials are e.g. W, Rashof Chew by er et al.
Ｂｅｒ、 １１２（１９７９）２０９５に記述された方法により相当する出発物 質のホルミル化による類似の方法により作ることができる。式■の化合物はそれ らがＡ２の選択により３価金属イオンと非イオン性又は１価イオン性キレートを 形成させるために使用できることから特に好ましい出発物質である。The corresponding starting material according to the method described in Ber, 112 (1979) 2095 It can be made by a similar method by quality formylation. The compound of formula ■ is that By selecting A2, they can combine trivalent metal ions with nonionic or monovalent ionic chelates. It is a particularly preferred starting material because it can be used to form
式Ｉｌｊの環状化合物はよ（知られている環状ポリアミン調製の径路により作る ことができる。従ってＪ、 Ｅ。Cyclic compounds of formula Ilj can be prepared by known routes for the preparation of cyclic polyamines. be able to. Therefore, J, E.
Ｒｉｃｈｍａｎｎ等によりＪ、＾＠、 ＣｈｅＩｌ、 Ｓａｃ、９６（１９７４ ）２２６ｇに記述されたのと類似の方法において、式ＩＩａの化合物をトシル化 し、得られる生成物を次いでそれ自身が化合物（１８）から作ることができるジ （保護ヒドロキシアルキル）アミンと共に環化することができる。従って式■ｊ の化合物は例えば次のスキームにより作ることができる：Ｍｓ−メタンスルホニ ル Ｒ＝−ＣＨｚＯＣＨｚフェニル 化合物（２７）は化合物（１８）からＭ、Ｈｅｄｉｇｅｒ等によりＪ。J, ＠＠, CheIl, Sac, 96 (1974) by Richmann et al. ) tosylate the compound of formula IIa in a similar manner as described in 226g. and the resulting product is then converted into a diacetate which itself can be made from compound (18). Can be cyclized with (protected hydroxyalkyl)amines. Therefore, the formula ■j The compound can be made, for example, according to the following scheme: Ms-methanesulfonyl le R=-CHzOCHz phenyl Compound (27) was obtained from compound (18) by M, Hediger et al.
Ｃｈｅｔ Ｓａｃ、 Ｃｈｅｗ Ｃｏ、ｍ＊ｕｎ（１９７８）、及びＪ、 Ｐｌ ｅｓｓ等によりＣｈｅ（＾ｂｓ ７１（１９６９）４９５６９ｘに記述されたの と類似の方法により作ることができる。工程（ｐ）の種々な脱トシル化法は公知 であり、例えばＷ、Ｒａ５ｓｈｏｆｅｒ等によりＬｉｅｂｉｇｓ＾ｎｎ Ｃｈｅ ｗ、 （１９７７）１３４４に記述されている。基Ｒ６はカルボキシメチル誘導 体などがそれに付着している窒素を置換する可能性を許容する脱トシル化条件に 抵抗する保護基であることができる。Chet Sac, Chew Co, m*un (1978), and J, Pl. Described in Che (^bs 71 (1969) 49569x) by Ess et al. It can be made by a similar method. Various detosylation methods for step (p) are known. For example, Liebigs^nn Che W, (1977) 1344. Group R6 is carboxymethyl derived to the detosylation conditions that allow for the possibility of displacing the nitrogen attached to it, such as It can be a resistant protecting group.
別法として、テトラペプチド又は保護されたテトラペプチドを還元することがで き、そして相当するテトラアミンを１１．に、Ｍｏｉ等によりＪ、＾ｍ、Ｃｈｅ ｗ、Ｓａｃ、１１０（１９８６）６２６６に記述されたのと同様の方法により環 化することができる。Alternatively, the tetrapeptide or protected tetrapeptide can be reduced. and the corresponding tetraamine in 11. J, ^m, Che by Moi et al. W, Sac, 110 (1986) 6266. can be converted into
（３１） ４．ＨｚＳＯ４ 式１１に式化１物は実質的に次の反応スキームにより作ることができる。(31) 4. HzSO4 The compound of formula 1 in formula 11 can be produced substantially by the following reaction scheme.
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｒ”＝−ＣＨｔＯＣＨｔフェニルＲ” ＝ −ＣＨｔ ＯＣＨｔフェニル出発物質（３３）はＹ、 ０ｈｆｕｎｅ等によ りＴｅｔｒ、 Ｌｅｔｔ、 （１９８４）１０７１に記述されている。アルコー ル官能基をベンジルエーテルとする保護により化合物（３４）が得られ、このも のはＣｈｅ＠、Ｐｈａｒｔ Ｂｕｌｌ、２３（１９７５）３０８１に記述されて いるように市販のセリンエステル、化合物（３５）を還元することによっても得 ることができる。化合物（３４）の還元的アミン化により化合物（３６）が得ら れ、このものからＢＯＣ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）基を酸加水分解により 除いて式■にの化合物（３７）を得ることができる。式Ｕｇの化合物は式ｎｋの 化合物のアルキル化、例えば２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサ−シク ロベント−４−イル）〜エチルアミンを用いるそれにより作ることができる。こ の反応は一般に還元的アミン化として実行される。BOC=t-butyloxycarbonyl R”=-CHtOCHtphenyl R” = -CHt OCHt phenyl starting material (33) is prepared by Y, 0hfune, etc. Tetr, Lett, (1984) 1071. alcohol Compound (34) was obtained by protection of the functional group with benzyl ether, which also is described in Che@, Phart Bull, 23 (1975) 3081. It can also be obtained by reducing a commercially available serine ester, compound (35), as shown in can be done. Compound (36) was obtained by reductive amination of compound (34). The BOC (t-butyloxycarbonyl) group was removed from this by acid hydrolysis. By removing this, a compound (37) of formula (1) can be obtained. Compounds of formula Ug are of formula nk Alkylation of compounds, e.g. 2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxa-cyclo lobento-4-yl) to ethylamine. child The reaction is generally carried out as a reductive amination.
弐■の不斉化合物は保護されたアミノ酸のペプチド縮合と引き続くアミドカルボ ニル基の還元、例えば次のスキームを使用して作ることができる： グリセルアルデヒドアセクールを用いる０−ベンジルセリンの還元的アミン化に より化合物（３９）が生成し、又化合物（３９）のＯ−ベンジルセリンのエチル エステルとのカップリングによりジペプチド化合物（４ｏ）を生成する（Ｊ、Ｎ ａｒｔｉｎｅｚ等、Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ、１ ２（１９７８）２７７を参照）。化合物（４０）の保護されたアミノアルコール を用いるアミド化により化合物（４１）が生成し、このものにリチウムアルミニ ウムヒドリドを使用して化合物（４２）に還元することができ、これはＪ、Ｅ、 Ｎｏｒｄｌａｎｄｅｒ等のＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、４９（１９８４）１３３の記 述に従う。化合物（４２）は式■の化合物である。アミド化工程（Ｗ）を除いた 場合、化合物（４０）の還元は更に式■の不斉化合物を生成する。The asymmetric compound in Part 2 is a peptide condensation of a protected amino acid followed by an amide carbo Reduction of the nyl group, for example, can be made using the following scheme: Reductive amination of 0-benzylserine using glyceraldehyde acecool Compound (39) is produced, and ethyl O-benzylserine of compound (39) Coupling with ester produces dipeptide compound (4o) (J,N Artinez et al., Int, J, Peptide Protein Res, 1 2 (1978) 277). Protected amino alcohol of compound (40) Compound (41) is produced by amidation using lithium aluminum. Umhydride can be used to reduce to compound (42), which is J, E, Nordlander et al., J. Org. Chew, 49 (1984) 133. Follow the instructions. Compound (42) is a compound of formula (2). Amidation step (W) excluded In this case, reduction of compound (40) further produces an asymmetric compound of formula (1).
式Ｉ（７）環状化合物はＧｕｅｒｂｅｔがＥＰ−＾−２８７４６５に記述したの と類似の方法により作ることもできる。従って式１１ｉの化合物は式Ｔ−Ｎ−（ ＣＦｉＲ’″） ｚ’−ＮＴ−（ＣＨＲ’″ｈ−ＮＴ（４３）のポリアミンを式 り一（ＣＨＲμ） ！−ＮＹ”−（ＣＩＩＲμ）ｚ−Ｌ（４４）（式中、Ｔは置 換可能な基例えばトシル、メシル又はベンゼンスルホニル基を表し、Ｌは脱離基 例えば塩素、臭素又は沃素のようなハロゲン原子を表し、及びＹ３は基Ｔ又はＣ ＩＩＲｌ″Ｘ３を表す）のアミンと反応させて式ｌｌ１（式中、＾２はＮ−ＣＨ Ｒ” Ｘ３である）の化合物を形成させることができる。その後の式Ｌ（ＣＵＲ １′）ｚＸ”−（ＣＨＲ’″）ｚＬ（４５） （式中、Ｘ２は酸素又は硫黄原子 を表す）のエーテル又はチオエーテルとの反応により相当する環状エーテル又は チオエーテルを形成させることができる。The cyclic compound of formula I(7) is as described by Guerbet in EP-^-287465. It can also be made by a similar method. Therefore, the compound of formula 11i is a compound of formula TN-( CFiR''') z'-NT-(CHR'''h-NT (43) polyamine is expressed as Riichi (CHRμ)! -NY"-(CIIRμ)z-L (44) (where T is represents a convertible group such as a tosyl, mesyl or benzenesulfonyl group, and L is a leaving group. represents a halogen atom, such as chlorine, bromine or iodine, and Y3 is a group T or C IIR1'' A compound of the formula L (CUR) can then be formed. 1')zX"-(CHR'")zL(45) (wherein, X2 is oxygen or sulfur atom ) with the corresponding cyclic ether or thioether Thioethers can be formed.
式Ｉ［ａ〜ＩＩｏの化合物におけるＣＦＩＩ？ ｌ Ｘ部分の挿入を上述のよう に実行して式Ｉの化合物を得ることができる。しかしながら同一分子において種 々なＣＩ’ｌｌ？’Ｘ部分を挿入するためには、種々なアミン窒素を選択的に保 護すること、例えば慣用的な方法で実施するのが望ましいか又は必要であること があり得る。CFII in compounds of formula I[a-IIo? l Insert the X part as above can be carried out to obtain compounds of formula I. However, species in the same molecule Various CI’ll? To insert the ’X moiety, various amine nitrogens can be selectively retained. protection, e.g. desirable or necessary to carry out in a conventional manner; is possible.
式■のキーラント（ｃｈｅｌａｎｔｓ）は例えばポリリジン又はポリエチレンイ ミンのような組織特異的生体分子又はバックボーンポリマーであっていくつかの キーラント基を有する高分子又は重合体に１つのＹ又はＲ＋又はＲ２基に代えて 結合又は連結器を置き代えることにより２官能性キーラント又はいくつかの独立 したキーラント基を含有する化合物であるポリキーラント化合物の基礎として使 用し得るものであり、そしてそれ自身で高分子に結合して２官能性のポリキーラ ントを生成し得る。このような式■の化合物の高分子誘導体並びにその塩及び金 属キレートも更に本発明の態様を形成するものである。Chelants of formula (2) may be, for example, polylysine or polyethylene Tissue-specific biomolecules or backbone polymers such as Instead of one Y or R+ or R2 group in a polymer or polymer having a chelant group Bifunctional chelants or some independent chelants by replacing the bond or coupler used as the basis for polychelant compounds, which are compounds containing chelant groups. It can be used and binds itself to a polymer to form a difunctional polychelate. can generate events. Such polymer derivatives of the compound of formula (■) and their salts and gold Genus chelates also form an aspect of the invention.
式Ｉ化合物の高分子またはバックボーンポリマーへの連結は、任意の慣用的方法 、例えばＫｒｅｊｃａｒｅｋらの混合酸無水物法（Ｂｉｏｃｈｅ＋＊１ｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍ＋＊ｕｎｉｃａｔｉ ｏｎｓ ７７ ： ５８１（１９７７）参照） 、Ｈｎａｔｏｗｉｃｈらの環状 酸無水物法（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２０ ： ６１３（１９８３）およびその他参 照） 、Ｍｅａｒｅｓらの骨格変化法（＾ｎａｌ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 １４２ ：６８（１９８４）およびその他参照）によるかおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ（Ｅ Ｐ−＾−３３１６１６参照）およびＮｙｃｏａ＋ｅｄによるＷＯ−＾−８９１０ ６９７９において例えば記載したような連結分子の使用によって実施することが できる。Linking of Formula I compounds to macromolecules or backbone polymers can be accomplished by any conventional method. , for example, the mixed acid anhydride method of Krejcarek et al. and Biophysical Research Com + * unicati ons 77: 581 (1977)), Hnatowich et al. Acid anhydride method (Science 220: 613 (1983) and other references) ), Meares et al.'s skeletal change method (^nal, Biochem, 142 : 68 (1984) and others) and Schering (E. P-^-331616) and WO-^-8910 by NYCoa+ed. 6979, for example by the use of linking molecules as described in can.
このように、生成させた式Ｉの化合物は、慣用的な方法でその塩又はキレート錯 体に変換することができる。The compounds of formula I thus produced can be prepared in conventional manner as salts or chelate complexes thereof. It can be transformed into a body.
本発明のキレート化剤は、解毒作用または金属キレート生成における用途に対し て特に好適であり、このキレートは、例えば生体内または生体外の磁気共鳴（Ｍ Ｒ）、Ｘ−線または超音波診断（例えば、ＭＲ画像形成およびＭＲ分光学）、ま たはシンチグラム（放射能分布図）撮影のためのコントラスト剤中にまたはコン トラスト剤としであるいは放射線療法のための治療剤として使用できるのであり 、このような金属キレート類は本発明のさらに別の態様を形成するものである。The chelating agent of the present invention is suitable for use in detoxification or metal chelate formation. The chelate is particularly suitable for eg in vitro or in vitro magnetic resonance (M R), X-ray or ultrasound diagnostics (e.g. MR imaging and MR spectroscopy), or or in contrast agents for scintigrams (radioactivity maps). It can be used as a trust agent or as a therapeutic agent for radiotherapy. , such metal chelates form a further aspect of the invention.
重金属原子またはイオンを含有する本発明の化合物の塩またはキレート錯体類は 、特に診断用画像形成もしくは治療に有用である。特に原子番号２０〜３２．４ ２〜４４．４９および５７〜８３の金属との塩または錯体が好ましい。Salts or chelate complexes of the compounds of the present invention containing heavy metal atoms or ions are , particularly useful for diagnostic imaging or therapy. Especially atomic number 20-32.4 Salts or complexes with metals 2-44, 49 and 57-83 are preferred.
ＭＲ−診断用のコントラスト剤としての用途に対しては、キレート化された金属 種は特に常磁性種、その金属は便宜的には遷移金属またはランタニド、好ましく は原子番号２１〜２９．４２．４４または５７〜４Ｉを有することが好適である 。金属種がユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、クロム 、マンガンまたは鉄である金属キレート類が特に好ましく 、Ｇｄ”、Ｍｎ”＋ およびＤ ｙ ３４がとりわけ好ましい。このような用途に対して、便宜的には 放射能活性に関しては非放射性である常磁性金属種であることが特徴的ではある が、ＭＲ−診断用コントラスト剤として必要とされることもまた望まれることで もないのである。Ｘ線用または超音波用コントラスト剤としての用途のために、 キレート化金属種は重金属種、例えば非放射性金属で原子番号が３７より大きく 、５０よりさらに大きい、例えばＤｙ３＋が好ましい。Chelated metals for use as MR-diagnostic contrast agents The species is in particular a paramagnetic species, the metal conveniently a transition metal or a lanthanide, preferably a preferably has an atomic number of 21-29.42.44 or 57-4I . Metals include europium, gadolinium, dysprosium, holmium, and chromium. , manganese or iron are particularly preferred, Gd'', Mn''+ and Dy34 are particularly preferred. For such uses, it is convenient to use Regarding radioactivity, it is characteristic that it is a paramagnetic metal species that is non-radioactive. It is also desirable that the compound be needed as an MR-diagnostic contrast agent. There is none. For use as an X-ray or ultrasound contrast agent, Chelated metal species are heavy metal species, such as non-radioactive metals with an atomic number greater than 37. , 50, for example Dy3+, is preferred.
シンチグラフィーおよび放射線療法における用途のためには、キレート化金属種 は勿論放射性であるべきであり、任意の従来の錯体化しつる放射性金属同位元素 、例えば、６９ｍ７（（テクネチウム）またはＩ Ｉ Ｉ Ｉｎ（インジウム） を使用することができる。放射線療法のためには、キレート剤は、例えば８７（ 、を有する金属キレートの形態であってもよい。Chelated metal species for applications in scintigraphy and radiotherapy should of course be radioactive, and any conventional complexed radioactive metal isotope , for example, 69m7 ((technetium) or III In(indium) can be used. For radiotherapy, chelating agents can be used, for example 87 ( It may be in the form of a metal chelate having .
重金属類の解毒化における用途のｌ；めには、キレート化剤は生理的に許容しつ る対イオンを有する塩の形で、例えばナトリウム、カルシウム、アンモニウム、 亜鉛またはメグルミンの塩の形で、例えば亜鉛またはカルシウムを有する式Ｉの 化合物のキレートのナトリウム塩の形でなければならない。For use in the detoxification of heavy metals, the chelating agent must be physiologically tolerated. in the form of salts with counterions such as sodium, calcium, ammonium, of the formula I with zinc or calcium in the form of zinc or meglumine salts, e.g. It must be in the form of the chelate sodium salt of the compound.
金属キレートが通しての電荷を有している場合、例えば従来技術のＧｄ ＤＴＰ ＾の場合には、便宜的には生理学に許容しつる対イオンとの塩の形態、例えば無 機酸または有機酸から誘導されるアンモニウム、置換アンモニウム、アルカリ金 属またはアルカリ土類金属のカチオンまたはアニオンの塩の形で使用されるであ ろう。この点に関して、メグルミン塩が特に好ましい。If the metal chelate has a charge through it, for example, the prior art Gd DTP In the case of Ammonium, substituted ammonium, alkali gold derived from organic or organic acids used in the form of salts of cations or anions of genus or alkaline earth metals. Dew. Meglumine salts are particularly preferred in this regard.
この発明の更に別の態様から見て、本発明は金属キレートからなる診断剤または 治療剤を提供するものであり、そのキレート化する本体は少なくとも１個の製薬 用のまたは動物（薬）用の担体または賦形剤と共に、またはそれによる調剤への 適応に、またはヒトか動物への用途に対する製薬的調剤中に包含される本発明に よる化合物の残基である。Viewed from yet another aspect of the invention, the present invention provides a diagnostic agent comprising a metal chelate or providing a therapeutic agent, the chelating entity containing at least one pharmaceutical agent; into a preparation with or with a commercial or veterinary (drug) carrier or excipient. The present invention may be incorporated into pharmaceutical preparations for use in humans or animals. This is the residue of the compound according to
もう１つの別の態様から見ると、本発明は生理学的に許容しつる対イオンとの塩 または弱い錯体の形の本発明によるキレート剤からなる解毒剤を提供するもので あり、少なくとも１個の製薬用のまたは動物用の担体または賦形剤と共に、また はそれによる調剤への適応に、またはヒトか動物への用途のための製薬的調剤中 に包含されるものから構成されている。Viewed from another aspect, the invention provides salts with physiologically acceptable counterions. or provide an antidote consisting of a chelating agent according to the invention in the form of a weak complex. together with at least one pharmaceutical or veterinary carrier or excipient; or in pharmaceutical preparations for human or animal use. It consists of those included in
本発明の診断剤および治療剤は、慣用の製薬または動物用の調剤用助剤、例えば 安定剤、抗酸化剤、滲透圧調節剤、緩衝剤、ｐＨｍ節剤と共に調剤してもよく、 非経口または経腸投与、例えば外部排出管を有する体腔、例えば胃腸管、膀胱ま たは子宮中への注射または注入もしくは直接投与に適した形態にするのがよい。The diagnostic and therapeutic agents of the present invention may be prepared using conventional pharmaceutical or veterinary formulation auxiliaries, such as It may be formulated with stabilizers, antioxidants, permeability regulators, buffers, pH moderators, Parenteral or enteral administration, e.g. in body cavities with external drains, e.g. gastrointestinal tract, bladder or or in a form suitable for injection or infusion or direct administration into the uterus.
従って本発明の薬剤は、従来の製剤用投与形態、例えば錠剤、カプセル、粉末、 溶液、懸濁液、分散液、シロップ、座薬等であってよい。然しなから、生理学的 に許容しつる分散媒、例えば注射用水での溶液、懸濁液および分散液が一般に好 ましい。The medicament of the invention can therefore be prepared in conventional pharmaceutical dosage forms such as tablets, capsules, powders, It may be a solution, suspension, dispersion, syrup, suppository, etc. However, physiological Solutions, suspensions and dispersions in sterile dispersion media, such as water for injection, are generally preferred. Delicious.
薬剤が非経口的投与のために調剤される場合、キレート塩またはキレート化剤塩 をとり入れる分散媒は等強性かまたはいくらか高張性であるのが好ましい。When the drug is formulated for parenteral administration, chelating salts or chelating agent salts Preferably, the dispersion medium incorporating is isotonic or somewhat hypertonic.
診断剤または治療剤が毒性の金属種、例えば重金属イオンのキレートまたは塩か らなる場合、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇによりＤＥ−＾−３６４０７０８に論ぜら れているように、僅かなキレート化剤の過剰を調剤内に包含することは望ましい 。Whether the diagnostic or therapeutic agent is a toxic metal species, such as a chelate or salt of a heavy metal ion. For example, as discussed by Schering in DE-^-3640708, It is desirable to include a slight excess of chelating agent within the formulation, as shown in .
ＭＲ−診断のための検査で、本発明の診断剤がもしも溶液、懸濁液または分散液 の形態をとるならば、一般的に金属キレートを！当り１マイクロモル〜１．５モ ルの範囲の濃度で、好ましくは０．１〜７００ミリモルの範囲の濃度で含有され る。然しなから、この診断剤は投与する前に希釈するべく、より濃縮した形で供 給することもできる。In the test for MR-diagnosis, if the diagnostic agent of the present invention is used as a solution, suspension or dispersion, If it takes the form of , it is generally a metal chelate! 1 micromol to 1.5 mole per preferably in a concentration range of 0.1 to 700 mmol. Ru. However, this diagnostic agent is provided in a more concentrated form so that it can be diluted before administration. It is also possible to provide.
本発明の診断剤は便宜的には体重のｋｇ当り金属種の１０−４〜３ミリモルの用 量、例えば体重のｋｇ当り約１ミリモルジスプロシウムの量で投与するのがよい 。The diagnostic agent of the present invention conveniently contains 10-4 to 3 mmol of metal species per kg of body weight. For example, approximately 1 mmol dysprosium per kg of body weight is preferably administered. .
Ｘ−線検査のためには、コントラスト剤の用量は一般により高くあるべきであり 、シンチグラフィーによる検査のためのその用量は）ＩＲ診断に対するものより は一般により低（あるべきである。放射線療法および解毒化のためには、慣用的 な用量を使用するのがよい。For X-ray examinations, the dose of contrast agent should generally be higher. , its dose for scintigraphic examination) is lower than that for IR diagnosis. generally lower (should be). For radiotherapy and detoxification, conventional It is best to use a suitable dose.
更に別の態様から見て、本発明はヒトまたはヒト以外の動物のからだの増強され た画像を形成させる方法を提供するものであり、この方法は本発明による診断剤 を前記からだに投与することおよび少な（ともその一部においてＸ−線、ＭＲ− 診断、超音波またはシンチグラフィーの画像を形成させることよりなっている。Viewed from yet another aspect, the present invention provides a method for augmenting the human or non-human animal body. The present invention provides a method for forming an image using the diagnostic agent according to the present invention. to the body and a small amount (and some of the It consists of forming diagnostic, ultrasound or scintigraphic images.
更に別の態様から見て、本発明はヒトまたはヒト以外の動物のからだに熟練した 放射線療法の方法を提供するものであり、この方法は本発明によるキレート剤を 有する放射線金属種のキレートを前記からだに投与することよりなっている。Viewed from yet another aspect, the present invention provides a method for treating the human or non-human animal body. A method of radiotherapy is provided, which method comprises using a chelating agent according to the present invention. chelate of a radioactive metal species having a radioactive metal species is administered to the body.
更に別の態様から見て、本発明はヒトまたはヒト以外の動物のからだに行なわれ る重金属の解毒化の方法を提供するものであり、この方法は本発明によるキレー ト剤を前記からだに生理学的に許容しつる対イオンを有する弱い錯体または塩の 形で投与することよりなっている。Viewed from a further aspect, the present invention is practiced on the human or non-human animal body. The purpose of the present invention is to provide a method for detoxifying heavy metals, which is achieved by using the chelator according to the present invention. weak complexes or salts with counterions that are physiologically tolerated by the body. It consists of administering in the form of
なお更に別の態様から見て、また本発明はヒトまたはヒト以外の動物のからだに 行なわれる画像形成、解毒化または放射線療法の方法において、用いる診断剤ま たは治療剤の製造において本発明による化合物の使用、特に金属キレートの使用 を提供するものである。In still yet another aspect, the present invention provides a method for treating human or non-human animal bodies. The diagnostic agents or or the use of the compounds according to the invention, in particular the use of metal chelates, in the manufacture of therapeutic agents. It provides:
なお更に別の態様から見て、本発明は本発明の金属キレート類の調製方法を提供 するものであり、そしてこの方法は式■の化合物またはその塩（例えば、ナトリ ウム塩）またはそのキレートと、少な（とも僅かに溶ける該金属の化合物、例え ば塩化物、酸化物または炭酸塩とを溶媒中で混合することよりなっている。Viewed from yet another aspect, the present invention provides methods for preparing the metal chelates of the present invention. and this method comprises a compound of formula ■ or a salt thereof (e.g. sodium um salt) or its chelate and a small (or slightly soluble) compound of the metal, e.g. For example, it consists of mixing chlorides, oxides or carbonates in a solvent.
さらになお別の態様から見て、本発明は本発明の診断剤または治療剤の調製方法 を提供するものであり、この方法は本発明による金属キレートまたは生理学的に 許容しうるその塩を、少なくとも１個の製薬用のまたは動物用の担体または賦形 剤と共に混合することよりなっている。Viewed from yet another aspect, the present invention provides a method for preparing the diagnostic or therapeutic agent of the present invention. The method provides a metal chelate according to the present invention or a physiologically An acceptable salt thereof in at least one pharmaceutical or veterinary carrier or excipient. It consists of mixing with the agent.
なおその上の別の態様から見て、本発明は本発明の解毒剤の調製方法を提供する ものであり、この方法は本発明によるキレート剤を、少なくとも１個の製薬用ま たは動物用の担体または賦形剤と共に、生理学的に許容しつる対イオンを有する 塩の形で混合させることよりなっている。In still another aspect, the present invention provides a method for preparing the antidote of the present invention. and this method comprises adding a chelating agent according to the invention to at least one pharmaceutical or with a physiologically acceptable counterion, or with a veterinary carrier or excipient. It consists of mixing in salt form.
上に述べた全ての資料の開示は、参考文献としてここに組み入れられる。The disclosures of all documents mentioned above are hereby incorporated by reference.
本発明はさらに次の非限定実施例によっ°Ｃ説明される。The invention is further illustrated by the following non-limiting examples.
他に指示がない限り、ここに与えられた全ての比率およびパーセンテージは重量 によるものであり、全ての温度は摂氏で示される。Unless otherwise indicated, all proportions and percentages given herein are by weight. All temperatures are given in degrees Celsius.
実施例 １ ２．６−ピスヒドロキシメチルジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン 酸） ■、５−ジアミノー１．５−ジベンジルオキシメチル−３−アザペンタン（０， ５ｑ、１．４６ミリモル）を濃ＨＣＩ （Ｉ ｍｌ）に溶解し、亜燐酸の水溶液 （０，７２ｑ ／８．８ ミリモル）を添加した。溶液を還流温度に加熱し、３ ５％ホルムアルデヒド水溶液（１，４ｗＩ／１７．６ミリモル）を滴下して添加 した。溶液を１００℃で３０分間保った。溶媒を蒸発して除去し、残留物をメタ ノール／水に溶解し、イソプロパツールで沈澱させて黄色油状物を得、２，６− ビス（ベンジルオキシメチル）ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン 酸） （ＦＡＢ−ＭＳ、（Ｍ ＋ １ ）＝ ８１４）と確認された。Example 1 2.6-pishydroxymethyldiethylenetriaminepenta(methylenephosphone) acid) ■, 5-diamino-1,5-dibenzyloxymethyl-3-azapentane (0, 5q, 1.46 mmol) was dissolved in concentrated HCI (I ml) and added to an aqueous solution of phosphorous acid. (0.72q/8.8 mmol) was added. Heat the solution to reflux temperature and Add dropwise 5% formaldehyde aqueous solution (1.4 wI/17.6 mmol) did. The solution was kept at 100°C for 30 minutes. The solvent was removed by evaporation and the residue Dissolved in alcohol/water and precipitated with isopropanol to give a yellow oil, 2,6- Bis(benzyloxymethyl)diethylenetriaminepenta(methylenephosphone) acid) (FAB-MS, (M + 1) = 814).
この生成物をメタノール／水に溶解し、１０％パラジウム／炭素（２，８９９） と蟻酸アンモニウム（０，６８ｇ／ １０．８ミリモル）を添加した。混合物を ５０℃で３時間撹拌し、周囲温度に一晩保った。触媒を濾別し、溶液を蒸発乾燥 した。残留物を水に溶解し、そして強力カチオン交換剤に負荷し、アンモニア水 （６Ｍ）で溶離した。表題化合物を白色粉末として単離した。収率２Ｉｊ％。Ｍ 、 Ｐ、は３５０℃より大きかった。’Ｈ−ＮＩＩＲ（９０１１ｔｌｚ、 Ｄｚ Ｏ） ： ２．２〜３．Ｏｐｌ）Ｉ（ｍ）。This product was dissolved in methanol/water and 10% palladium/carbon (2,899) and ammonium formate (0.68 g/10.8 mmol) were added. mixture Stir at 50° C. for 3 hours and keep at ambient temperature overnight. Filter off the catalyst and evaporate the solution to dryness. did. The residue was dissolved in water and loaded into a strong cation exchanger, aqueous ammonia (6M). The title compound was isolated as a white powder. Yield 2Ij%. M , P, was greater than 350°C. 'H-NIIR (9011tlz, Dz O): 2.2-3. Opl)I(m).
３．４〜３．８ｐｐｍ（ｍ）。3.4-3.8 ppm (m).
実施例 ２ ４．８−ビスヒドロキシメチル−３，６，９−トリスカルボキシメチル−３，６ ，９−トリアザウンデカン−１，１１−ビス−（Ｎ−メチルヒドロキサム酸） ａ） ４．８−ビスベンジルオキシメチル−３，６，９−トリスカルボキシメチ ル−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ビス−（Ｎ−メチルヒドロキ サム酸）１．５−ビスベンジルオキシ−１，５−ビス（２，６−ジオキソモルホ リノ）−３−アザペンタン−３−酢酸（０，２０９，０，３４ミリモル）をＤＭ Ａ（２薯ｌ）に溶解し、そしてＤＭＡ（１，５友Ｉ）中のＮ−メチルヒドロキシ ルアミン（０，２８ｑ、３．４ミリモル）を添加した。混合物を窒素下、周囲温 度で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発し、生成物を黄色油状物として単離した。収 得量０．２２ ｑ、９５％。ＦＡＢ／１ｇｓ ： ６９２ （Ｍ ＋ １ ）。Example 2 4.8-bishydroxymethyl-3,6,9-triscarboxymethyl-3,6 ,9-triazaundecane-1,11-bis-(N-methylhydroxamic acid) a) 4.8-bisbenzyloxymethyl-3,6,9-triscarboxymethy -3,6,9-triazaundecane-1,11-bis-(N-methylhydroxy Samic acid) 1,5-bisbenzyloxy-1,5-bis(2,6-dioxomorpho) lino)-3-azapentane-3-acetic acid (0,209,0,34 mmol) in DM A (2 liters) and N-methylhydroxy in DMA (1,5 liters) Ruamine (0.28q, 3.4 mmol) was added. Bring the mixture under nitrogen to ambient temperature. The mixture was stirred for 24 hours at a temperature of 24°C. The solvent was evaporated and the product was isolated as a yellow oil. Collection Yield: 0.22q, 95%. FAB/1gs: 692 (M + 1).
ｂ） ４．８−ビスヒドロキシメチル−３，６，９−トリスカルボキシメチル− ３，６，９−１−ジアザウンデカン−１，１１−ビス−（Ｎ−メチルヒドロキサ ム酸） ４．８−ビスベンジルオキシメチル−３，６，９−）リスカルボキシメチル−３ ，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ビス−（Ｎ−メチルヒドロキサム酸 ）（０，２３ｇ、０．３４ミリモル）をメタノール（２Ｑ＋＋１）に溶解し、蟻 酸アンモニウム（０，１６９，２，５ミリモル）を添加した。１０％パラジウム ／炭素（０，４４ｑ ）をアルゴン下で添加した。懸濁液を５０℃で３時間保ち 、濾過し蒸発して４．８−ビスヒドロキシメチル−３，６，９−１−ジカルボキ シメチル−３，６，９−１リアザウンデカン−１，１■−ビス−（Ｎ−メチルヒ ドロキサム酸）を単離した。収得量： ０．１５９ （９０％）。ＦＡＢ／ＭＳ ： ５１２（Ｍ＋ １ ）。b) 4.8-bishydroxymethyl-3,6,9-triscarboxymethyl- 3,6,9-1-diazaundecane-1,11-bis-(N-methylhydroxa muic acid) 4.8-bisbenzyloxymethyl-3,6,9-)liscarboxymethyl-3 ,6,9-triazaundecane-1,11-bis-(N-methylhydroxamic acid ) (0.23 g, 0.34 mmol) was dissolved in methanol (2Q++1) and ant Ammonium acid (0.169.2.5 mmol) was added. 10% palladium /carbon (0,44q) was added under argon. Keep the suspension at 50℃ for 3 hours , filtered and evaporated to give 4,8-bishydroxymethyl-3,6,9-1-dicarboxylic acid. dimethyl-3,6,9-1 riazaundecane-1,1 -bis-(N-methylhydecane) Doloxamic acid) was isolated. Yield: 0.159 (90%). FAB/MS : 512 (M+1).
実施例 ３ １．５−ビスアミノ−１，５−ビスヒドロキシメチル−３−アザペンタンペンタ （メチルホスホン酸）ａ） １．５−ビスアミノ−１，５−ビスベンジルオキシ メチル−３−アザペンタンペンタ（メチルホスホン酸）１．５−ビスアミノ−１ ，５−ビスベンジルオキシメチル−３−アザペンタン（０，２０９，０，５８ミ リモル） （１０−＾−８９１００５５７に従って調製）を６Ｍ塩酸Ｃ１＝１＞ に溶解し、そして水（１ｍｌ）に溶解した亜燐酸（０，４８９，５，８ミリモル ）を添加した。温度を８０℃に上げ、水中ホルムアルデヒド（３７％）（０，３ ５９，１１，６ミリモル）を添加した。溶媒を蒸発して１．５−ビスアミノ−１ ，５−ビスベンジルオキシメチル−３−アザペンタンペンタ（メチルホスホン酸 ）を単離した。収得量： ０．４７ｇ（９９％）。ＦＡＢ−蓋Ｓ： ８１４ （ Ｍ十１）。Example 3 1,5-bisamino-1,5-bishydroxymethyl-3-azapentanepenta (Methylphosphonic acid) a) 1,5-bisamino-1,5-bisbenzyloxy Methyl-3-azapentanepenta(methylphosphonic acid) 1,5-bisamino-1 ,5-bisbenzyloxymethyl-3-azapentane (0,209,0,58 mi) (prepared according to 10-^-89100557) in 6M hydrochloric acid C1=1> and phosphorous acid (0,489,5,8 mmol) dissolved in water (1 ml). ) was added. Raise the temperature to 80 °C and add formaldehyde (37%) in water (0,3 59,11,6 mmol) were added. Evaporate the solvent to give 1,5-bisamino-1 ,5-bisbenzyloxymethyl-3-azapentanepenta(methylphosphonic acid) ) was isolated. Yield: 0.47g (99%). FAB-Lid S: 814 ( M11).
ｂ） １．５−ビスアミノ−１，５−ビスヒドロキシメチル−３−アザペンタン ペンタ（メチルホスホン酸）１．５−ビスアミノ−１，５−ビスベンジルオキシ メチル−３−アザペンタンペンタ（メチルホスホン酸） （０，４７９，０，５ ８ミリモル）をメタノール（２０ｍＪ）に溶解し、蟻酸アンモニウム（０，５４ ９，８，６ミリモル）を添加した。１０％パラジウム／炭素（１，５９）をアル ゴン下に添加した。b) 1,5-bisamino-1,5-bishydroxymethyl-3-azapentane Penta(methylphosphonic acid) 1,5-bisamino-1,5-bisbenzyloxy Methyl-3-azapentanepenta(methylphosphonic acid) (0,479,0,5 Ammonium formate (0.54 mmol) was dissolved in methanol (20 mJ). 9,8,6 mmol) were added. 10% palladium/carbon (1,59) Added under the hood.
懸濁液を５０℃で６時間保ち、濾過し蒸発して１．５−ビスアミノ−１，５−ビ スヒドロキシメチル−３−アザペンタンペンタ（メチルホスホン酸）を単離した 。ＦＡＢ−Ｉｓ ：６３４（Ｍ＋１）。The suspension was kept at 50°C for 6 hours, filtered and evaporated to give 1,5-bisamino-1,5-bis. hydroxymethyl-3-azapentanepenta(methylphosphonic acid) was isolated. . FAB-Is: 634 (M+1).
実施例 ４ １．５−ビスアミノ−１，５−ビスヒドロキシメチル−３−アザペンタンペンタ （メチルスルホン酸）・ペンタナトリウム塩 ａ） １．５−ビスアミノ−１，５−ビスベンジルオキシメチル−３−アザペン タンペンタ（メチルスルホン酸）・ペンタナトリウム塩 １．５−ビスアミノ−１，５−ビスベンジルオキシメチル−３−アザペンタン（ ０，３９，０，８７ミリモル） （ｔｏ−Ａ−１１１９１００５５７に従って調 製）を水に溶解した５０％メタノール（２肩りに溶解し、ヒドロキシメチレンス ルホン酸ナトリウム（０，６９，４，４５７ミリモル）を添加した。混合物を５ ０℃で３時間撹拌し、溶媒を蒸発して表題生成物を単離した。収得量： ０．８ ９ （９９％）。Example 4 1,5-bisamino-1,5-bishydroxymethyl-3-azapentanepenta (Methylsulfonic acid)・Pentasodium salt a) 1,5-bisamino-1,5-bisbenzyloxymethyl-3-azapene Tampenta (methyl sulfonic acid), pentan sodium salt 1,5-bisamino-1,5-bisbenzyloxymethyl-3-azapentane ( 0,39,0,87 mmol) (prepared according to to-A-1119100557) Hydroxymethylene Sodium sulfonate (0,69,4,457 mmol) was added. Mixture 5 Stirred at 0° C. for 3 hours and evaporated the solvent to isolate the title product. Yield: 0.8 9 (99%).
ｂ） １．５−ビスアミノ−１，５−ビスヒドロキシメチル−３−アザペンタン ペンタ（メチルスルホン酸）・ペンタナトリウム塩 １．５−ビスアミノ−１，５−ビスベンジルオキシメチル−３−アザペンタンペ ンタ（メチルスルホン酸）（０，１９，０，１１ミリモル）をメタノール（２０ ｍＡ’）に溶解し、蟻酸アンモニウム（５０ｍｙ、０．８ミリモル）を添加した 。１０％パラジウム／炭素（１４０−ｇ）を窒素下に添加した。懸濁液を５０℃ で３時間保ち、濾過し蒸発して表題生成物を単離した。収得量： ７２−９（９ ０％）。融点：＞３５０℃。b) 1,5-bisamino-1,5-bishydroxymethyl-3-azapentane Penta(methylsulfonic acid), pentasodium salt 1,5-bisamino-1,5-bisbenzyloxymethyl-3-azapentampe (methylsulfonic acid) (0,19,0,11 mmol) in methanol (20 mmol) ammonium formate (50 my, 0.8 mmol) was added. . 10% palladium on carbon (140-g) was added under nitrogen. Suspension at 50℃ The title product was isolated by filtration and evaporation. Yield: 72-9 (9 0%). Melting point: >350°C.
実施例 ５ ４．８−ビス（ヒドロキシメチル）−３，６，９−トリスカルボキシメチル−３ ，６，９−）ジアザウンデカン−１，１１−ビス−（Ｎ−メチルヒドロキサム酸 ）のガドリニウム（ｍ）キレート ４．８−ビスヒドロキシメチル−３，６，９−トリスカルボキシメチル−３，６ ，９−トリアザウンデカン−１，１１−ビス−（Ｎ−メチルヒドロキサム酸）（ ０，６１９，０，１２ミリモル）を水（５ｍｌ＞に溶解し、塩化ガドリニウム（ ｍ）（４２＋９．０．１２ミリモル）を添加し、モしてｐＨを１Ｍ水酸化ナトリ ウムで５に調節した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、溶媒を蒸発した。残留 物をメタノール中で撹拌し、濾過し蒸発して表題化合物を単離した。収得量： ０．６４９ （８０％）。Example 5 4.8-bis(hydroxymethyl)-3,6,9-triscarboxymethyl-3 ,6,9-)diazaundecane-1,11-bis-(N-methylhydroxamic acid ) gadolinium(m) chelate 4.8-bishydroxymethyl-3,6,9-triscarboxymethyl-3,6 ,9-triazaundecane-1,11-bis-(N-methylhydroxamic acid) ( Gadolinium chloride (0,619,0,12 mmol) was dissolved in water (5 ml). m) (42 + 9.0.12 mmol) and stirred to adjust the pH to 1M sodium hydroxide. I adjusted it to 5 with um. The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour and the solvent was evaporated. residual The title compound was isolated by stirring in methanol, filtering and evaporation. Yield: 0.649 (80%).
融点：１８０〜１９０℃。Melting point: 180-190°C.
実施例 ６ ４．８−ビスヒドロキシメチル−３，６，９−）リスカルボキシメチル−３，６ ，９−トリアザウンデカン−１，１１−ビス−（Ｎ−メチルヒドロキサム酸）の ジスプロシウムＣｍ）キレート ４．８−ビスヒドロキシメチル−３，６，９−トリスカルボキシメチル−３，６ ，９−トリアザウンデカン−１，１１−ビス−（Ｎ−メチルヒドロキサム酸）（ ０，６１ｇ、０．１２ミリモル）を水（５ｍｌ）に溶解し、酸化ジスプロシウム （ｍ）（２２ｔ９．０、０６ ミリモル）を添加した。懸濁液を８０℃で５時間 撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発して表題化合物を単離した。収得量： ０．７２ ｑ （９０％）。ＦＡＢ／ＩＩｓ＋ ６７３ （Ｍ＋ １ ）。Example 6 4.8-bishydroxymethyl-3,6,9-)liscarboxymethyl-3,6 ,9-triazaundecane-1,11-bis-(N-methylhydroxamic acid) Dysprosium Cm) Chelate 4.8-bishydroxymethyl-3,6,9-triscarboxymethyl-3,6 ,9-triazaundecane-1,11-bis-(N-methylhydroxamic acid) ( Dysprosium oxide (0.61 g, 0.12 mmol) was dissolved in water (5 ml). (m) (22t9.0, 06 mmol) was added. Suspension at 80℃ for 5 hours The title compound was isolated by stirring, filtration and evaporation of the solvent. Yield: 0.72 q (90%). FAB/IIs+ 673 (M+ 1).
実施例 ７ １．５−ビスアミノ−１，５−ビスベンジルオキシメチル−３−アザベンタンベ ンタ（メチルホスホン酸）のトリガドリニウム（ｍ）キレートのナトリウム塩１ ．５−ビスアミノ−１，５−ビスベンジルオキシメチル−３−アザペンタンペン タ（メチルホスホン酸） （０，０９ｇ、０．１４ミリモル）を水（１０ｓ＋７ ）に溶解し、ｐＨをＯ，１Ｍ水酸化ナトリウムで６に調節し、酸化ガドリニウム （ｍ ）（０，０７８９，０、２１ミリモル）を添加した。懸濁液を８０℃で一 晩撹拌し、濾過し蒸発させた。Example 7 1,5-bisamino-1,5-bisbenzyloxymethyl-3-azabentanebe Sodium salt of trigadolinium (m) chelate of (methylphosphonic acid) 1 ．． 5-bisamino-1,5-bisbenzyloxymethyl-3-azapentampene Ta(methylphosphonic acid) (0.09g, 0.14 mmol) in water (10s+7 ), the pH was adjusted to 6 with O, 1M sodium hydroxide, and gadolinium oxide was dissolved in (m) (0.0789.0.21 mmol) was added. The suspension was heated to 80°C. Stirred overnight, filtered and evaporated.
実施例 ８ ４．８−ビス（ヒドロキシメチル） −３，６，９−トリスカルボキシメチル− ３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ビス−Ｎ−メチルヒドロキサム酸 ）のガドリニウム（Ｉ［［）キレートを含む溶液の調製 ４．８−ビス（ヒドロキシメチル） −３，６，９−トリスカルボキシメチル− ３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ビス−（Ｎ−メチルヒドロキサム 酸）のガドリニウム（Ｉ［［）キレ−） （６，６５９，１０ミリモル）（実施 例５）を２０ｍ１の蒸溜水に溶解した。溶液を濾過し、２０ｍ１のバイアルに入 れてオートクレーブ加熱した。溶液はＷ／当たり０．５ミリモルのガドリニウム を含んでいた。Example 8 4.8-bis(hydroxymethyl)-3,6,9-triscarboxymethyl- 3,6,9-triazaundecane-1,11-bis-N-methylhydroxamic acid Preparation of a solution containing gadolinium (I[[) chelate of ) 4.8-bis(hydroxymethyl)-3,6,9-triscarboxymethyl- 3,6,9-triazaundecane-1,11-bis-(N-methylhydroxam gadolinium (I[[)kill) (6,659,10 mmol) (acid) Example 5) was dissolved in 20 ml of distilled water. Filter the solution into a 20ml vial. and heated in an autoclave. The solution is 0.5 mmol gadolinium per W/ It contained.
補゛正嘗の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成３年７月１２日Correction translation submission form (Article 184-8 of the Patent Law) July 12, 1991
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