JPH04502918A - Novel hydroxyl or NH acidic group-containing prodrug derivatives of biologically active agents - Google Patents

Novel hydroxyl or NH acidic group-containing prodrug derivatives of biologically active agents

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JPH04502918A
JPH04502918A JP50255390A JP50255390A JPH04502918A JP H04502918 A JPH04502918 A JP H04502918A JP 50255390 A JP50255390 A JP 50255390A JP 50255390 A JP50255390 A JP 50255390A JP H04502918 A JPH04502918 A JP H04502918A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 新規なヒドロキシ基又はＮＨ酸性基含有の生物学的活性側のプロドラッグ誘導体 発明の背景 発明の分野 この発明は、１以上のヒドロキシ基又はＮＨ酸性基を含有する薬剤の新規な、生 体不安定で、生体外溶液が安定で水溶性のプロドラッグ型、このようなプロドラ ッグ型を含有する医薬組成物、及びこのプロドラッグ型を使用する方法に関する 。[Detailed description of the invention] Biologically active prodrug derivatives containing novel hydroxy groups or NH acidic groups Background of the invention field of invention This invention provides novel and novel agents containing one or more hydroxy or NH acidic groups. Prodrugs that are unstable in the body, stable in in vitro solutions, and water-soluble; Pharmaceutical compositions containing this prodrug form and methods of using this prodrug form. .

この明細書の目的として、用語“プロドラッグは、温血動物、例えばヒトに投与 した際に、保障医薬に変換される公知のかつ保障の先行化合物の誘導体を意味す る。この発明の化合物を酵素的及び／又は化学的加水分解すると、保障医薬型（ 親のヒドロキシ含有又はＮＨ酸性医薬）が放出され、分裂した分子又は分子数は 非毒性代謝物が産生されるように代謝される。For purposes of this specification, the term "prodrug" refers to means a derivative of a known and covered precursor compound that is converted into a covered drug when Ru. Enzymatic and/or chemical hydrolysis of the compounds of this invention results in guaranteed pharmaceutical forms ( The parent hydroxy-containing or NH acidic drug) is released and the molecule or number of molecules split is Metabolized such that non-toxic metabolites are produced.

これらの新規なプロドラッグ型はある種のアミーノ酸エステル類である。これら のエステル類は、高い水溶性を有すること、水性溶液での高い安定と共に生体内 での酵素的加水分解に対し高い感受性を育することで特徴付けられる。These new prodrug types are certain amino acid esters. these Esters have high water solubility, high stability in aqueous solutions, and in vivo It is characterized by a high susceptibility to enzymatic hydrolysis.

先行技術の記述 ヒドロキシ基（ＯＨ）又はＮＨ酸性基（例、イミド、ウラシル又はイミダゾール 官能基）を含有する広範な化合物が、各種の疾患状態の治療または管理に有用な 活性剤であることが知られている。このような公知の化合物が、ある種の固有の 欠点、特に安定性ならびに投与時の生体利用性の問題、又は医薬製剤の問題があ ることもよく知られている。生体利用性が低いのは、一部、水溶性が悪いことま た通常の投与中又は後に代謝で失われることによっていると言える。また、多く の公知化合物、例えば、副腎皮質スチロイド、クロラムフェニルコール、アシク ロビア、フェニトイン、アロプリノールやパラセタモールの水溶性が悪いことか ら、静脈内、筋肉内注射又は眼科用放出に適する製剤を作るのが困難であったり 、不可能にしている。Description of prior art Hydroxy groups (OH) or NH acidic groups (e.g. imide, uracil or imidazole) A wide range of compounds containing functional groups have been found to be useful in the treatment or management of various disease states. It is known to be an active agent. These known compounds have certain unique There are drawbacks, especially stability and bioavailability issues during administration, or issues with pharmaceutical formulation. It is also well known that Low bioavailability is partly due to poor water solubility. It can be said that this is due to loss in metabolism during or after normal administration. Also, many Known compounds such as adrenal corticosteroids, chloramphenylcol, acic Are lovia, phenytoin, allopurinol and paracetamol poorly soluble in water? or difficulty in preparing formulations suitable for intravenous, intramuscular injection or ophthalmic release. , making it impossible.

このような問題を解決する有望な試みとしては、医薬中の水酸基のエステル化又 はＮＨ酸性基のＮ−α−アシロキシアルキル化によって、より水溶性のプロト、 ラッグ型を作ることであろう。多くのタイプのエステル須が知られ、ヒドロキシ 含有剤、例えばジカルボン酸のヘミエステル、スルフアート、ホスフェートやア ミノアルカノイルオキシ誘導体の水溶性を増加するのに用いられている。しかし 、これらを用いることは、このようなプロドラッグの理患的な性質を考えると問 題がないわけではない。すなわち、これらは適当な水性安定性、簡易使用溶液の 長期間保存ができる充分な水溶液での安定性を有すべきであり、その上に生体内 で活性な親の薬剤に定量的に速やかに変換されることである。たとえば、サクシ ネートエステルは、加水分解酵素に対する十分な基質ではなく、数種のコルチコ ステロイド、クロラムフェニコールやメトロニダゾールの場合にみられるように 、生体内での親の薬剤の再生は遅く不完全である（Ｎａｋａｔａ＆Ｐｏｗｅ１１ １９８１：Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、１９８５；Ｌａｒｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、１９ ８８）　。その上、このようなエステル票は、溶液安定性に限りがある（　Ｂｕ ｎｄｇａａｒｄ。Promising attempts to solve these problems include esterification or esterification of hydroxyl groups in pharmaceuticals. By N-α-acyloxyalkylation of the NH acidic group, a more water-soluble proto, It would be to make a lug type. Many types of esters are known, including hydroxy Containing agents such as hemiesters, sulfates, phosphates and dicarboxylic acids Used to increase the water solubility of minoalkanoyloxy derivatives. but However, the use of these prodrugs is problematic considering the pathological properties of such prodrugs. This is not to say that there are no problems. That is, they have suitable aqueous stability, easy-to-use solutions. It should have sufficient stability in aqueous solution for long-term storage, and is rapidly and quantitatively converted to the active parent drug. For example, Sakshi Nate esters are not sufficient substrates for hydrolytic enzymes and some corticosteroids As seen in the case of steroids, chloramphenicol and metronidazole , regeneration of the parent drug in vivo is slow and incomplete (Nakata & Powe 11 1981: Bundgaard, 1985; Larsen et al., 19 88). Moreover, such ester bonds have limited solution stability (Bu ndgaard.

１９８５）。一方、生体内で容易に活性薬剤に変換される他のエステル誘導体は 溶液安定性が悪い。このような誘導体には、例えばメトロニダゾールの脂肪族ア ミノ酸エステル（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ　ｅｔａｌ、１９８４）　、コルチコステ ロイドのそれ（Ｋａｗａｍｕｒａ　ｅｔ　ａｌ、　、　１９７１；　Ａｎｄｅｒ ｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　、　１９８５）及びパラセタモールのそれ（Ｃｏｇｎａ ｃｑ。1985). On the other hand, other ester derivatives that are easily converted into active drugs in vivo are Poor solution stability. Such derivatives include, for example, the aliphatic amine of metronidazole. amino acid ester (Bundgaard et al., 1984), corticosteroid Lloyd's (Kawamura et al, 1971; Ander son et al., 1985) and that of paracetamol (Cogna et al., 1985) and that of paracetamol (Cogna et al., 1985). cq.

１９７７　；　Ｈｉｇａｓａｖａ　ｅｔ　ａｌ、　、　１９７６）がある。他の 誘導体は必須の溶解性、安定性、生体不安定性を有しても池の欠点を奏する。か くして、これらの要件を明らかに満たしているメチルプレドニゾロンのアミノ含 有エステルプロドラッグが見出されたが、局所毒性と刺激が筋注又は静注時に現 する（Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、１９８７）　、Ｎ−酸性医薬のＮ−α −アシルオキシアルキルプロドラッグ誘導体について、イオン化しうるアシル基 をアミノ酸残基のようなエステル部分に導入することにより、水溶性の向上が過 去に達成されている。例えば、α−アミノ酸から誘導されたアミノ含有のＮ−ア シルオキシメチルアロプレノールプロドラッグが、Ｕ　Ｓ　Ｐ　４．６９４．０ ０６に開示されている。1977; Higasava et al., 1976). other Even though derivatives have the requisite solubility, stability, and bioinstability, they still exhibit certain drawbacks. mosquito Therefore, amino-containing methylprednisolone clearly meets these requirements. Ester prodrugs have been found, but local toxicity and irritation are present when administered intramuscularly or intravenously. (Anderson et al., 1987), N-α of N-acidic drugs - Ionizable acyl group for acyloxyalkyl prodrug derivatives By introducing into ester moieties such as amino acid residues, water solubility can be improved excessively. This has been achieved in the past. For example, amino-containing N-alpha derivatives derived from α-amino acids Syloxymethyl alloprenol prodrug has USP 4.694.0 It is disclosed in 2006.

このような誘導体は、溶液安定性がごく限られており、ヒドロキシ含有薬剤の同 様なエステルと同じ欠点があり、簡易使用溶液を製剤化することができない（Ｂ ｕｎｄｇａａｒｄ　＆　Ｆａｌｃｈ、　１９８５）。Such derivatives have very limited solution stability and are similar to hydroxy-containing drugs. It has the same drawbacks as other esters and cannot formulate ready-to-use solutions (B undgaard & Falch, 1985).

同じことがクロルゾキサゾンの同様なＮ−アシルオキシメチル誘導体（Ｊｏｈａ ｎｓｅｎ　＆　Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、　１９８１　）及びフェニトインのそれ（ Ｖａｒｉａ　ｅｔ　ａｌ、、１９８４　）にもあてはまる。The same applies to similar N-acyloxymethyl derivatives of chlorzoxazone (Joha nsen & Bundgaard, 1981) and that of phenytoin ( This also applies to Varia et al., 1984).

かくして、今Ｅｌ迄公知化合物に特徴とするこれらの欠点がみられないヒドロキ シ基またはＮＨ酸性基を含有する生物学的に活性な物質の新しいプロドラッグ誘 導体の必要性が明らかに存在する。Thus, until now El has developed a hydroxyl compound that does not have these drawbacks characteristic of known compounds. New prodrug derivatives of biologically active substances containing ci groups or NH acidic groups There is clearly a need for conductors.

この発明によれば、下記の式１の水溶性エステルが水溶液で意外にも安定で、か つ、生体内で酵素的に例えば、血漿酵素で容易に分解されて、親の医薬を放出す ることを見いだした。According to this invention, the water-soluble ester of formula 1 below is surprisingly stable in an aqueous solution, and It is easily degraded enzymatically in vivo, e.g. by plasma enzymes, releasing the parent drug. I found out that.

発明の要旨 この発明の目的は、生体外での水溶液で安定性か高く、同時に生体内で容易に酵 素分解されて、親の医薬を再生することを特徴とする、新規な水溶性アミノ緩衝 プロドラッグタイプを提供するものである。Summary of the invention The purpose of this invention is to have high stability in aqueous solution in vitro, and at the same time to be easily fermentable in vivo. A novel water-soluble amino buffer characterized by its ability to be degraded to regenerate the parent drug. It provides a prodrug type.

この発明の他の目的は、ヒドロキシ基またはＮＨ酸性官能基を育する医薬又は生 物学的活性剤の新規な生体内で変換しうる誘導体で、その誘導体は、温血動物例 えばヒトに投与した際、誘導された剤で特徴付けられ、水溶性と生体外安定性が 増大したことで特徴付けられる生体影響／薬理学的な応答をする誘導体を提供す るものである。Another object of this invention is to provide pharmaceuticals or pharmaceuticals that develop hydroxyl or NH acidic functional groups. Novel biotransformable derivatives of biologically active agents, which derivatives can be used in warm-blooded animals. For example, when administered to humans, the induced agent is characterized by its water solubility and in vitro stability. To provide derivatives with biological effects/pharmacological responses characterized by increased It is something that

この発明に更に他の目的は、親の薬剤を人体の胃腸管、直腸、皮膚又は眼のよう な投与部位からの生物学的利用能をより高くしうるヒドロキシ基又はＮＨ酸性官 能を有する生体影響（ｂｉ。Yet another object of this invention is to administer the parent drug to the human body, such as the gastrointestinal tract, rectum, skin or eyes. Hydroxy groups or NH acidic functional groups that may have higher bioavailability from different administration sites. Biological effects (bi.

−ａｆｆｅｃｔｉｎｇ）剤のプロドラッグを提供することである。-affecting) agents.

この発明の更なる目的は、もとの親医薬型をその治療部位又は活性部位で放出す ることができ、一方残存する分解分子が非毒性であり及び／又は非毒性なように 代謝されるように分解するに企画されたプロドラッグであるヒドロキシ基又はＮ Ｈ酸性官能含緩衝通常の生体影響剤の誘導体を提供することである。A further object of this invention is to release the original parent pharmaceutical form at its therapeutic or active site. while the remaining decomposition molecules are non-toxic and/or non-toxic. A hydroxyl group or N that is a prodrug designed to break down so that it is metabolized. It is an object of the present invention to provide derivatives of common bio-affecting agents containing H acidic functional buffers.

この発明の他の目的、特徴及び利点は、次の詳細な記載から当業者に明らかであ ろう。Other objects, features and advantages of this invention will be apparent to those skilled in the art from the following detailed description. Dew.

上記の目的、特徴及び利点は、式１の新規化合物及びその医薬的に受容な酸付加 塩又は４級アンモニウム塩でもたらされる。The objects, features and advantages described above provide for the novel compounds of formula 1 and their pharmaceutically acceptable acid additions. salt or quaternary ammonium salt.

〔式中、Ｄはヒドロキシ基含有医薬、の脱水素化残基又はＮＨ酸性基含有医薬の 脱水素化残基を表わす：フェニル環上の置換基：は互いにメタ又はパラ位にある ； フェニル環はアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキン基からなる群か ら選択されたＩ、２．　３又は４個の置換基で付加的に置換されていてもよい： ｍはＯ又は１の整数： ｐはＯ又は１の整数： ｎは１〜４の整数； Ｒ，は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、式％式％ （式中、Ｒ３はアルキル又はアラルキル基）の基、または式〜Ｃ０ＮＲ＊　Ｒｔ 　（式中、Ｒ６とＲ７は同一もしくは異なって、水素、アルキル基、又は隣接の 窒素原子と共に４．　５．　６又は７員のへテロ環を形成し、このヘテロ環は窒 素原子に加えて窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択された１つ又は２つの異 原子を含んでもよい）のカルバモイル基からなる群より選択され： Ｒ８は水素又はアルキル基； Ｒ１とＲ４は同−又は異なって、水素、アルキル基、アラルキル基、アルケニル 基及びシクロアルキル基〔これらのアルキル、アラルキル、アルケニル又はシク ロアルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐状ア ルコキシ基、上記に定義した式−ＣＯＮＲ，Ｒ７のカルバモイル基、式−ＮＲ， Ｒｔ（式中、Ｒｔ、Ｒｔは上記と同じ意味）のアミノ基から選択された１以上の 置換基で置換されている〕からなる群から選択されるか；又はＲ２とＲ４は結合 して−ＮＲ，Ｒ，か、４、　５．　６又は７員へテロ環を形成し、このへテロ環 は窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択された１つまたは ２つのへテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ基、カルボニル基、アルキル基、 ヒドロキシ基又は式Ｒ，ＣＯＯ−（Ｒ６は上記同一意味）のアシルオキシ基で置 換されたアルキル基、式−ｃｏｏＲｓ　（Ｒ５は上記と同一意味）のアルコキシ カルボニル基、又は上記定義した式−ＣＯＮ　Ｒｓ　Ｒ７のカルバモイル基で置 換されていてもよい、但し、Ｄがヒドロキシ基含有医薬の脱水素化残基のとき、 ｍは０で、ＤがＮＨＨ性基含有医薬の脱水素化残基のときｍは１とする。〕この 発明の明細書中、ヒドロキシ基含有医薬の脱水素化残基とは、水素が除去された ヒドロキシ基に結合した残基を意味する。同様に、ＮＨＨ性基含有医薬の脱水素 化残基とは、水素が除去されたＮＨＨ性分子に結合した残基を意味する。[In the formula, D is a dehydrogenated residue of a hydroxy group-containing drug or a NH acidic group-containing drug. Represents a dehydrogenated residue: Substituents on the phenyl ring: are in meta or para position to each other ; Is the phenyl ring a group consisting of an alkyl group, a halogen, a hydroxy group, or an alkoxy group? I selected from 2. May be additionally substituted with 3 or 4 substituents: m is an integer of O or 1: p is an integer of O or 1: n is an integer from 1 to 4; R, is hydrogen, alkyl group, aryl group, aralkyl group, formula % formula % (wherein R3 is an alkyl or aralkyl group), or a group of the formula ~C0NR* Rt (In the formula, R6 and R7 are the same or different and represent hydrogen, an alkyl group, or an adjacent 4. With nitrogen atoms. 5. Forms a 6- or 7-membered heterocycle, and this heterocycle has nitrogen In addition to elementary atoms, one or two atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur selected from the group consisting of carbamoyl groups (which may contain atoms): R8 is hydrogen or an alkyl group; R1 and R4 are the same or different, hydrogen, alkyl group, aralkyl group, alkenyl group and cycloalkyl group [these alkyl, aralkyl, alkenyl or cycloalkyl groups] Loalkyl groups are unsubstituted or hydroxy groups, straight chain or branched alkyl groups. a carbamoyl group of formula -CONR, R7, as defined above, formula -NR, One or more amino groups selected from Rt (wherein Rt and Rt have the same meanings as above) substituted with a substituent; or R2 and R4 are a bond -NR, R, 4, 5. Forms a 6- or 7-membered heterocycle, and this heterocycle is a nitrogen atom, and one selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, or may contain two heteroatoms, hydroxy group, carbonyl group, alkyl group, Substituted with a hydroxy group or an acyloxy group of the formula R, COO- (R6 has the same meaning as above) substituted alkyl group, alkoxy of the formula -cooRs (R5 has the same meaning as above) Substituted with a carbonyl group or a carbamoyl group of the formula -CON　Rs　R7 defined above However, when D is a dehydrogenated residue of a hydroxy group-containing drug, m is 0, and m is 1 when D is a dehydrogenated residue of a drug containing an NHH group. 〕this In the specification of the invention, a dehydrogenated residue of a hydroxy group-containing drug refers to a residue from which hydrogen has been removed. means a residue bonded to a hydroxy group. Similarly, dehydrogenation of drugs containing NHH groups The residue refers to a residue bonded to an NHH molecule from which hydrogen has been removed.

明細書中で、用語“アルキル”とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルのような直 鎖又は分枝状のＣ＋−ｓアルキルを示す。用語“アルケニル”はプロペニル、ブ テニル又はペンテニルのような直鎖又は分枝状のＣ＋−ｓモノ不飽和脂肪族炭化 水素基を示す。“アリール”とは、フェニル、ナフチルのようなアリール基、同 −又は異なってアルキルチす、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキ シ、ニトロ、アルカノイル、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ又はヒドロ キシ基の１以上の基を含有する対応するアリール基を含む。用語“シクロアルキ ル”は４〜７の炭素原子含有の基、例えばシクロヘキシルを示す。用語“アラル キル”は、アルキレン−アリールタイプの基で、そのアリールは上記と同じ意味 でアルキレン分子は直鎖又は分枝状で、１〜６の炭素を含有し、例えばメチレン などである。式Ｉ中Ｒ３とＲ４及び式−Ｎ　Ｒ＠　Ｒ７中のＲ６とＲ７が隣接の 窒素原子と共に４．５．６又は７員へテロ環（このヘテロ環は、窒素原子に加え て、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されたヘテロ原子を含んでもよい） を形成する場合、例えば１−ピペリジル、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル 、４−メチルピペラジン−１−イル、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、チオ モルホリノ、ｌ−ピラゾリル、１−イミダゾリル及び２−メチルイミダゾール− １−イルがある。In the specification, the term "alkyl" refers to methyl, ethyl, propyl, isopropyl , butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl. Indicates a chain or branched C+-s alkyl. The term “alkenyl” refers to propenyl, but Straight chain or branched C+-s monounsaturated aliphatic carbonization such as tenyl or pentenyl Indicates a hydrogen group. “Aryl” refers to aryl groups such as phenyl and naphthyl; - or different alkyl, alkyl, halogen, alkoxy, aryloxy nitro, alkanoyl, dialkylamino, alkanoyloxy or hydro Includes corresponding aryl groups containing one or more xy groups. The term “cycloalkyl” "Aral" refers to a group containing 4 to 7 carbon atoms, such as cyclohexyl. "Kyl" is an alkylene-aryl type group, where aryl has the same meaning as above. The alkylene molecule is linear or branched and contains 1 to 6 carbons, e.g. methylene etc. R3 and R4 in formula I and R6 and R7 in formula -N R@R7 are adjacent 4.5.6- or 7-membered heterocycle with nitrogen atom (this heterocycle is may contain heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur) For example, 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl , 4-methylpiperazin-1-yl, hexamethyleneimino, morpholino, thio Morpholino, l-pyrazolyl, 1-imidazolyl and 2-methylimidazole- There is 1-il.

ここに使用した用語“非毒性の医薬的に受容な酸付加塩”には、一般に式Ｉの化 合物と、非毒性の無機又は有機酸とで形成された非毒性酸付加塩が含まれる。例 えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などの無 機酸から誘導された塩、酢酸、プロピオン酸、コノ１り酸、フマル酸、マレイン 酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、ステアリン酸、リンゴ酸、パモ酸 、アスコルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、グルタミン酸、サリチル酸、硫酸 、スルファニル酸などの有機酸との塩が含まれる。As used herein, the term "non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salts" generally includes compounds of Formula I. and non-toxic acid addition salts formed with non-toxic inorganic or organic acids. example For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, nitric acid, phosphoric acid, etc. Salts derived from organic acids, acetic acid, propionic acid, conolic acid, fumaric acid, maleic acid Acid, tartaric acid, citric acid, glycolic acid, lactic acid, stearic acid, malic acid, pamoic acid , ascorbic acid, phenylacetic acid, benzoic acid, glutamic acid, salicylic acid, sulfuric acid , salts with organic acids such as sulfanilic acid.

この発明の化合物の４級アンモニウム誘導体は、式Ｉでその末端アミノ基が下記 のような付加基 （Ｒ２とＲ４は単独又はそれらが結合する窒素原子と共１こ上記と同一意味、Ｒ １よＣ２−４の低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチル、Ｘ−はアニオン 、例えばＬ　Ｂｒ、ＣＩ。The quaternary ammonium derivatives of the compounds of this invention have the formula I and the terminal amino group is additional groups such as (R2 and R4 are singly or together with the nitrogen atom to which they are bonded. 1 means the same meaning as above, R 1 to C2-4 lower alkyl group, preferably methyl or ethyl, X- is an anion , for example LBr, CI.

ＣＨｓ　Ｓ　Ｏｓ　又ハＣＨｚ　ＣＯＯ）　テ置換すレテし）ル。CHs S Os also CHz COO)

発明の詳細な説明 上記のように、式ＩのＤは、１以上のヒドロキシ基を有する医薬の脱水素化残基 （式Ｉ中、ｍ＝０）又は１以上のＮＨＨ性基を有する医薬の脱水素化残基（式Ｉ 中、ｍ＝１）を意味する。Detailed description of the invention As mentioned above, D in Formula I is a dehydrogenated residue of a pharmaceutical having one or more hydroxy groups. (in formula I, m=0) or a dehydrogenated residue of a drug having one or more NHH groups (formula I medium, m=1).

明細書中、ＮＨＨ性官能基又は分子は、式−ＮＨ−Ｃｏ−又は−ＮＨ−３○、− の構造として、又は異項環窒素構造として定義される。この発明に包含されるＮ ＨＨ性構造の例には次のものがある。In the specification, the NHH functional group or molecule has the formula -NH-Co- or -NH-3○, - or as a heterocyclic nitrogen structure. N included in this invention Examples of HH structures include:

２級カルボキサミド類 ２級スルホンアミド類 ２級カルバメート類 イミド類 Ｎ−アルキル尿素類 Ｎ−アシルＮ°　−アルキル尿素類 次のような分子を含有する環構造 ウラシル（２，４−ピリミジンジオン）顕チオウラシル類 ピリミジノン履 バルビッール酸（２，４，６−ピリミジントリオン）類ヒダントイン（２，４− イミダゾリジンジオン）類オキサシリノン酸 ベンゾオキサシリノン類 オキサゾリジンジオン類 イミダゾール類 ベンズイミダゾール類 ピラゾール類 ベンゾピラゾール類 トリアゾール類 ベンゾトリアゾール類 キサンチン類 イサチン類 これらの構造は、１以上のＮＨＨ性官能基を含んでもよい。Secondary carboxamides Secondary sulfonamides Secondary carbamates imides N-alkylureas N-acylN°-alkylureas A ring structure containing molecules such as Uracil (2,4-pyrimidinedione) thiouracils pyrimidinone shoes Barbylic acid (2,4,6-pyrimidinetrione) and hydantoin (2,4- imidazolidinedione) oxacylinonic acids Benzoxacillinones Oxazolidinediones imidazoles Benzimidazoles Pyrazoles Benzopyrazoles Triazoles Benzotriazoles xanthines isatins These structures may include one or more NHH functional groups.

例えば、ウラシル環は２つのＮＨＨ性官能基を含む、このような場合、両方のＮ Ｈ−酸性官能基で形成されたプロドラッグ誘導体もこの発明の１部である。For example, the uracil ring contains two NHH functional groups; in such a case, both N Prodrug derivatives formed with H-acidic functional groups are also part of this invention.

ＮＨＨ性官能基含有医薬について、式Ｉ中ｍ＝１がこの発明の必須の特徴である ことが理解されるであろう。例えばｍ＝２のような化合物は、生体内に親の活性 なＮＨ酸酸性−容易に変換しないであろう。ｍ＝１の化合物は、生体内での分解 は、２工程で進行し、酵素的エステル加水分解でル誘導体の急速かつ同時分解が 次のように起こる：この発明のプロドラッグが誘導される医薬の例を下記に挙げ る。このリストによって限定されるものではなく、この発明が他のヒドロキシ基 又はＮＨＨ性官能基を含有する医薬にも同様に適用できることは当業者に理解さ れるであろう。For pharmaceuticals containing NHH functional groups, m=1 in formula I is an essential feature of this invention. That will be understood. For example, a compound where m = 2 has the parent activity in vivo. NH acid - will not convert easily. Compounds with m=1 are decomposed in vivo. The process proceeds in two steps, with enzymatic ester hydrolysis resulting in rapid and simultaneous decomposition of the derivative. The following occurs: Examples of medicaments from which the prodrugs of this invention are derived are listed below. Ru. Without being limited by this list, the present invention It is understood by those skilled in the art that it can be similarly applied to pharmaceuticals containing NHH functional groups. It will be.

ａ　ＯＨ基含有医薬 アシクロビア、クラバラン酸、クロモリンとクロモリンエステル類、アクラルビ シン、ドキソルビシン、イベルメクチン、ベンジルアルコール、アルファカルシ ドール、エリスロマイシンＡ、２°−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ ン、アンホテリシンＢ、サイクロシチジン、アーバブロスチル、アトロビン、ア ザシチジン、クロラムフェニコール、アジダムフェニコール、カルボプロスト、 メトロニダゾール、セファマンドール、セトフェニコール、クロルフエニジン、 クロルフエニシンカーバメート、サイクロヘキシミド、クリンダマイシン、サイ タラビン、ジゴキシン、ジノプロストン、リバビリン、テマゼパム、チアムフェ コール、トリフルリジン、ビダラビン、ドキシフルリジン、コムバクチン、メビ ノリン、フロクスリジン、３°　−アジド−３゛−デオキシチミジン（シトプシ ン）、サイクララジン、カムプトセシン、ジピリダモール、ジブロフィリン、ド キセファゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、エビルビシン、エルゴメトリン、 エルゴタミン、エトフィリン、エトポシド、フエニラミドール、フォースコリン 、グアハフェニシン、イドクスウリジン、イミベネム、イソメトロニダゾール、 ロルメタゼバム、マシンドール、ナムトロロン、ナプロキソール、ニコチニルア ルコール、ノボビオシン、オレアンドマイシン、オルニダゾール、フェニルプロ パツールアミン、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、キニジン、レチノ ール、セクニダゾール、ブテソニド、９α−フルオロヒドロコルチゾン、トリア ムシノロン、コルチコステロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチル プレドニゾロン、フルクロロン　アセトニド、フルクロロン　アセトニド、アル クロメタシン、アルドステロン、アルファドロン、アルファキサロン、アミシナ フェル、ベクロメタゾン、ベータメタシン、ベータメタシン　１７−バレラート 、クロロプレドニゾン、クロベタプール、クロベタシン、コルチゾン、ヒドロコ ルチゾン、デキサメタシン、フルオロウシルチド、フルメタシン、フルニジリッ ド、フルオロメトロン、フルプレドニゾロン、プレグナノロン、ヒドロキシジオ ン、パラメタシン、プレドニゾロン、プロプラノロール、メトプロロール、フル オロメトロン、チモロール、セタモロール、セリプロロール、アセブトロール１ ．アルブチロール、アセブトロ−ル、アテノロール、・プシントロール、レポブ ノロール、ブトパミン、カルブチロール、カルテロロール、ナドロール、オキシ ブレノロール、ラベタロール、ピンドロール、ピルブチロール、プレナルチロー ル、ソタロール、メチプラノロール、ベタキソロール、ミナキソロン、７−ゾア セチルフオークスプリン、プロスタサイクリン、シリビン、エストラジオール、 ガンシクロビア、ブロモペリドール、チミジン、ラバマイシン、シドノカルブ、 ジギトキシゲニン、ディフィリン、４−アセチル−２−（２−ヒドロキシエチル ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、ナイ スクチン、オーしオファシン、ペリマイシン、テストステロン、アセブトロール 、バラセタモール、サリチル酸、サリチルサリチル酸、テトラサイクリン、バメ サン、ジフルニザール、ジクマロール、カルビドーパ、ジェノステロール、ジエ チルスティルベステロール、ジスラノール、ドブタミン、レボドーパ、メチルド ーパ、エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオ ール、エチレフリン、フェノチロール、プロプゾール、ヒドロモルフすン、イソ プレナリン、レバロールファン、メタラミノール、メタゾシン、モルヒネ、ナロ キソン、ナルトレキシン、テロルフィン、ナルメキソン、レポルファノール、オ ルサラジン、オルシプレナリン、アドレナリン、オキシロールファン、オキシメ タプリン、オキシモルフオン、オキシフェンブタシン、ペンダゾール、ケトベミ ドン、フェンブロクモン、フェニレフリン、リミテロール、サルブタモール、サ リチルアミド、セロトニン、テルブタリン、トコフェロール、チロシン、ワーフ ァリン、５−アミノサリチル酸及びそのエステル類、ドーパミン、エチルモルヒ ネ、フェノルドパム、Ｎ−ｔ−ブチルアルテレノール、イソプロテレノール、２ −アミノ−６，７−シヒドロキシテトラヒドロナフタレン（八〇ＴＮ）　、２− 　（ｍ−ヒドロキシフェニル）イミダゾ〔２，１−ｂ）ベンゾチアゾール、イソ クスプリン、了ボモルヒネ、カルブフィン、サイフラジシン、オキシテトラサイ クリン、ドキシクリン、ラクロプライド、エチクロプライド、エチルデオキシウ リジン、５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシウリジン、デヒドロエピア ンドロステロン、５−ビニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル、ドキ セファゼバム、デシクロビビ、１７β−ヒドロキシ−１１−（４−ジメチルアミ ノフェニル）−１７α−プロプ−】−イニル−エストラ−４，９−ジエン−３− オン、２．３−ジヒドロ−６−（３−（２−ヒドロキシメチル）フェニル−２− プロペニルツー５−ベンゾフラノール、レボノルゲストレル、プロポフォール、 １．３−ジプロピル−８−（ｐ−ヒドロキシフェニル）キサンチン、ｂ、ＮＨ− 酸性基剤類似物質 アロブリノール、５−フルオロウラシル、シメチジン、テオフィリン、フェニト イン、メフェニトイン、アルベンダゾール、フエノバルビタール、アロニミド、 アミノグルテチミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ベメグリド、ベンダ ゾール、クロロゾキサゾン、ブロモクロレノン、５°−デオキシ−４′。a OH group-containing drug acyclovir, clavalanic acid, cromolyn and cromolyn esters, acraruby Syn, Doxorubicin, Ivermectin, Benzyl Alcohol, Alfacalci Dole, erythromycin A, 2°-deoxy-5-trifluoromethyluridine amphotericin B, cyclocytidine, arbabrostil, atrobin, Zacytidine, Chloramphenicol, Azidamphenicol, Carboprost, metronidazole, cefamandole, cetophenicol, chlorphenidine, Chlorphenisin carbamate, cycloheximide, clindamycin, cyclo Tarabin, digoxin, dinoprostone, ribavirin, temazepam, thiamfe Cole, Trifluridine, Vidarabine, Doxifluridine, Combactin, Mebi Norin, floxuridine, 3°-azido-3′-deoxythymidine (cytopsylate) ), cyclalazine, camptothecin, dipyridamole, dibrophyllin, xcefazepam, oxazepam, lorazepam, evilubicin, ergometrine, Ergotamine, etofylline, etoposide, feniramidol, forskolin , guahafenicin, idoxuridine, imibenem, isometronidazole, lormetazebam, mashindol, namtrolone, naproxol, nicotinirua Lucol, novobiocin, oleandomycin, ornidazole, phenylpro Paturamine, Proxyphylline, Pseudoephedrine, Quinidine, Retino ol, secnidazole, butesonide, 9α-fluorohydrocortisone, tria mucinolone, corticosterone, prednisone, prednisolone, 6α-methyl prednisolone, fluchlorone acetonide, fluchlorone acetonide, al Clomethacin, aldosterone, alphadolone, alphaxalone, amicina Fel, beclomethasone, betamethacin, betamethacin 17-valerate , chloroprednisone, clobetapur, clobetacin, cortisone, hydroco Lutisone, Dexamethacin, Fluorousiltide, Flumethacin, Flunigil fluorometholone, fluprednisolone, pregnanolone, hydroxydio paramethacin, prednisolone, propranolol, metoprolol, flu Orometolone, timolol, cetamolol, celiprolol, acebutolol 1 ．． Albutylol, acebutolol, atenolol, pusintrol, repobu Norol, Butopamine, Carbutyol, Carterolol, Nadolol, Oxy Brenolol, labetalol, pindolol, pirbutyrol, prenaltiro ru, sotalol, methiplanolol, betaxolol, minaxolone, 7-zoa Cetyl fork splint, prostacyclin, silybin, estradiol, Ganciclovir, bromoperidol, thymidine, lavamycin, sidnocarb, digitoxigenin, diphyllin, 4-acetyl-2-(2-hydroxyethyl )-5,6-bis(4-chlorophenyl)-2H-pyridazin-3-one, Scutin, Oshiofacin, Perimycin, Testosterone, Acebutolol , valacetamol, salicylic acid, salicylsalicylic acid, tetracycline, bame Sun, diflunisal, dicumarol, carbidopa, genosterol, jiae Tirstil besterol, dithranol, dobutamine, levodopa, methyld -pa, estradiol, estriol, estrone, ethinylestradio Etilefrine, Phenotyrol, Propzol, Hydromorphsin, Iso Prenarin, Levalorfan, Metaraminol, Metazosine, Morphine, Nalo Xison, Naltrexin, Terorphin, Nalmexone, Leporphanol, lusalazine, orciprenaline, adrenaline, oxyrolphan, oxime Taplin, oxymorphone, oxyphenbutacin, pendazole, ketobemi Don, fenbrocumon, phenylephrine, limiterol, salbutamol, sa Lythylamide, serotonin, terbutaline, tocopherol, tyrosine, wharf alin, 5-aminosalicylic acid and its esters, dopamine, ethylmorphylate Ne, fenoldopam, N-t-butylarterenol, isoproterenol, 2 -Amino-6,7-hydroxytetrahydronaphthalene (80TN), 2- (m-hydroxyphenyl)imidazo[2,1-b)benzothiazole, iso Kuprin, Vomorphine, Carbuphine, Cyfradisin, Oxytetracy Clin, doxycline, raclopride, ethiclopride, ethyldeoxyu Lysine, 5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine, Dehydroepia Androsterone, 5-vinyl-1-β-D-arabinofuranosyluracil, Doki Cefazebam, decyclobivi, 17β-hydroxy-11-(4-dimethylamino) nophenyl)-17α-prop-]-ynyl-estra-4,9-diene-3- on, 2,3-dihydro-6-(3-(2-hydroxymethyl)phenyl-2- propenyl-5-benzofuranol, levonorgestrel, propofol, 1.3-dipropyl-8-(p-hydroxyphenyl)xanthine, b, NH- Acidic base analogs Allobulinol, 5-fluorouracil, cimetidine, theophylline, phenyto In, mephenytoin, albendazole, phenobarbital, alonimide, Aminoglutethimide, Azathioprine, Mercaptopurine, Bemeglide, Venda sol, chlorozoxazone, bromochlorenone, 5°-deoxy-4'.

５−ジフルオロウリジン、１．３−ジフェニルキサンチン、キャンベンダゾール 、４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾー ル−１−イル）ベンゾイルゴー２Ｈ−イミダゾール−２−オン、Ｎ−メチルアセ タゾールアミド、ビリドグルテチミド、カルバマゼピン、サイクロベンダゾール 、ダントローシン、エンプロフィリン、エツトイン、フェンベンダゾール、フル ベンダゾール、フルシトシン、ケトコナゾール、ロベンダゾール、メチルチオウ ラシル、メチアミド、ミコナゾール、メベンダゾー・ル、ニリダゾール、ノコダ ゾール、オキシフェンダゾール、オキシベンダゾール、パルベンダゾール、パル コナゾール、チアベンダゾール、ニトロフラントイン、ミフエンチジン、ミチン ドミド、トンペリトン、エソスクシミド、リキサジノン、スピロ−（２−フルオ ロ−９Ｈ−フルオレン−９，４′−イミダプリジン）−２′、５′−ジオン、６ −フルオロ−２−メチル−スピロ（クロマン−４，４′　−イミダプリン）−２ ’、５°　−ジオン。5-difluorouridine, 1,3-diphenylxanthine, cambendazole , 4-ethyl-1,3-dihydro-5-[4-(2-methyl-IH-imidazo (1-yl)benzoylgo 2H-imidazol-2-one, N-methylacetic acid Tazolamide, viridoglutethimide, carbamazepine, cyclobendazole , Dantrosin, Enprofilin, Etutoin, Fenbendazole, Flu bendazole, flucytosine, ketoconazole, lobendazole, methylthiou Rasil, Methyamide, Miconazole, Mebendazole, Niridazole, Nokoda zole, oxifendazole, oxibendazole, parbendazole, pal Conazole, Thiabendazole, Nitrofurantoin, Mifentidine, Mitin Domide, tonperiton, esosuximide, lixazinone, spiro(2-fluoro) lo-9H-fluorene-9,4'-imidapridine)-2',5'-dione, 6 -Fluoro-2-methyl-spiro(chroman-4,4'-imidapurine)-2 ', 5° - Zeon.

上記の化合物は、全部当業者に公知である。All of the above compounds are known to those skilled in the art.

式Ｉで表わされる全化合物は本質的にこの発明の目的を満足するが、より好まし い化合物は、次の生体影響剤（化合物Ａ）から誘導される化合物を含有するニ アシクロビア、クロモリン及びクロモリンエステル票、エリスロマイシンＡ１ク ロラムフエニコール、メトロニダゾール、セファマンドール、シタラビン、ビダ ラビン、テストステロン、ドキシフルリジン、フロクラスリジン、シトプシン、 オキサゼパム、ロラゼパム、エトポシド、フォースコリン、イミダプリジン、ヒ ドロコルチゾン、コーチシン、５−アミンサリチル酸及びそのエステル煩、コル チコステロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、 トリアムシノロン、デキサメタシン、デスシクロビア、フルメタシン、クロロプ レドニゾン、ベタメサゾン、ベタメサゾン、１７−バレレート、フルプレドニゾ ロン、９α−フルオロヒドロコルチゾン、プレグナノロン、プロプラノロール、 チモロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタノール、メトプロロール 、オキシブレノロール、レポブノロール、ベタキソロール、ガンシクロビア、ラ バマイシン、バラセタモール、レボドーパ、メチルドーパ、ドーパミン、ドブタ ミン、モルヒネ、テロキソン、ナルトレキマン、テロルフィン、オキシメタプリ ン、ケトベミドン、フェニレフリン、サルブタモール、テルブタリン、フエノル ドバム、アロプリノール、５−フルオロウラシル、テオフィリン、シメチジン、 フェニトイン、アミノグルテチミド、メルカプトプリン、クロルゾキサゾン、メ ベンダゾール、チアベンダゾール、ミチンドマイド、トンベリトン、ケトコナゾ ール、ミフエンチジン、１．３−ジフェニルキサンチン、ｌ、３−ジプロピル− ５−ｃｐ−ヒドロキシフェニル）キサンチン。Although all compounds of formula I essentially satisfy the objectives of the invention, more preferred The compound is a compound containing a compound derived from the following bio-affecting agent (compound A). Acyclovir, cromolyn and cromolyn esters, erythromycin A1 Loramphenicol, metronidazole, cefamandole, cytarabine, Vida Rabin, testosterone, doxifluridine, floclasthridine, cytopsin, Oxazepam, lorazepam, etoposide, forskolin, imidapridine, human Drocortisone, cortiscin, 5-amine salicylic acid and its esters, col ticosterone, prednisone, prednisolone, 6α-methylprednisolone, Triamcinolone, dexamethacin, descyclovir, flumethacin, chloroplast Rednisone, betamethasone, betamethasone, 17-valerate, flupredniso Ron, 9α-fluorohydrocortisone, pregnanolone, propranolol, Timolol, alprenolol, atenolol, labetanol, metoprolol , oxybrenolol, lepobunolol, betaxolol, ganciclovir, la Vamycin, valacetamol, levodopa, methyldopa, dopamine, dobuta min, morphine, teloxone, naltrexyman, terorphin, oxymethapuri Ketobemidone, phenylephrine, salbutamol, terbutaline, phenol dovam, allopurinol, 5-fluorouracil, theophylline, cimetidine, Phenytoin, aminoglutethimide, mercaptopurine, chlorzoxazone, meth Bendazole, Thiabendazole, Mitindomide, Tonberitone, Ketoconazo Mifentidine, 1,3-diphenylxanthine, l,3-dipropyl- 5-cp-hydroxyphenyl)xanthine.

この発明の、特に好ましい化合物としては、〔式ＩにおけるＤが上記の（化合物 Ａ）と称される特定の生体影響剤の１つから誘導され、Ｒ８は（ｍが１の時）水 素またはメチルで、ｐ＝０、Ｒ１は水素、ｎが１または２、及びｍ　Ｉ！−Ｒ＊ とＲ４は一般式りに定義の通り）〕の化合物が挙、げられる。Particularly preferred compounds of this invention include [D in formula I is the above (compound A) is derived from one of the specific bio-affecting agents termed R8 (when m is 1) water p=0, R1 is hydrogen, n is 1 or 2, and mI! -R* and R4 are as defined in the general formula)].

式■の特に好ましい化合物において、Ｄは上記化合物の１つから誘導され、Ｒ１ が（ｍが１の時）水素であり、ｐ＝ｏ、Ｒｔが水素、ｎ＝１．Ｒ１が水素及びｍ が１、及びＲ，とＲＪは同一または異なって、 Ｈ ＣＨｚ　ＣＨ＊　ＣＨｓ −ＣＨ＊　ＣＨｔ　ＯＨ Ｃ）（ｔ　ＣＯＮ　Ｈｔ ＣＨｘ　ＣＨｘ　Ｎ　ＨＩ ＣＨｘ　ＣＨｘ　Ｎ　ＨＣ）（ｓ −ＣＨｔ　ＣＨ！　Ｎ　（ＣＨｓ　）　ｔＣＨｚＣＨｔＮ（ＣｔＨｉ）ｚ　もし くは、ＣＨｔＣＨｔＯＣＨｓ であり、または−ＮＲ，Ｒ，が ０ＮＨ２ 上記に定義された特に好ましい化合物において、（式中ｍ−０またはｌ）のＲ３ 及びＲ４の所定の例の各可能な組合せは、勿論上記の化合物Ａから誘導されたＤ 基の各々と組合せてもよ（、上記の定義は、記載のり、　ｍ、　Ｒｓ及びＲ４の 例の夫々可能な組合せと全く等しい。In particularly preferred compounds of formula 1, D is derived from one of the above compounds and R1 is hydrogen (when m is 1), p=o, Rt is hydrogen, n=1. R1 is hydrogen and m is 1, and R, and RJ are the same or different, H CHz CH* CHs -CH*CHtOH C) (t CON Ht CHx CHx NHI CHx CHx N HC) (s -CHt CH! N (CHs) tCHzCHtN(CtHi)z If CHtCHtOCHs or -NR,R, is 0NH2 In particularly preferred compounds as defined above, R3 in (m-0 or l) Each possible combination of the given examples of and R4 is of course derived from compound A above. The above definitions may be combined with each of the groups m, Rs and R4. Each possible combination of examples is exactly equivalent.

式Ｉの特に好ましい化合物の特定の例とし又は、次式１ａ〜Ｉｓの化合物である 。Particular examples of particularly preferred compounds of formula I or are compounds of formulas 1a to Is: .

メトロニダゾール誘導体　（Ｉｂ） クロラムフェニコール誘導体　（Ｉｃ）バラセタモール誘導体　（ｒｄ） ヒドロコルチゾン誘導体　（Ｉｅ） プレドニゾロン誘導体 メチルプレドニゾロン誘導体　（ｒｇ）β−エストラジオール誘導体　（Ｉｉ） フェニトイン誘導体　（ｒＤ クロルゾキサゾン誘導体　（Ｉｋ） アロプリノール誘導体及び対応の２−置換、２，５−及び１゜５−ジ置換アロプ リノール誘導体 テオフィリン誘導体　（１ｍ） ５−フルオロウラシル誘導体または１，３−ジ置換誘導体（Ｉｎ） テストステロン誘導体　（ｔｏ） オキサゼパム誘導体　（Ｉｐ） イドクスウリジン誘導体または対応の３’、　５’　−ジエステル類（Ｉｑ） ガンシクロビア誘導体または対応するモノエステルｆｆ　（１ビダラビン（アラ −Ａ）誘導体　（Ｉｓｌ、３−ジブロビールー８−（ｐ−ヒドロキシフェニル） キサンチン誘導体 （Ｉｔ） ｒ）　式中、安息香酸のエステル部のフェニル環の置換基は、互いにメタもしく はパラ位にあり、Ｒ１とＲ１は同一もしくは異なってもよく、 −Ｈ，−ＣＨ＊　、−Ｃ＊Ｈｓ　、−ＣＨｔＣＨｔＣＨｘ、−ＣＨ＊　ＣＨ！Ｏ Ｈ１ＣＨｘ　ＣＯＮ　Ｈｚ　、−ＣＨｔ　ＣＨｔ　Ｎ　Ｈ！、−ＣＨｌ　ＣＨｔ ＮＨＣＨｓ　、−ＣＨＩＣ）ＩｔＮ（ＣＨｌ）！、ＣＨ−ＣＨｔ　Ｎ　（Ｃｔ　 Ｈｓ　）　！もしく　ｌ＊　−ＣＨｔ　ＣＨｔ　ＯＣＨｓ、Ｓ） である。Metronidazole derivative (Ib) Chloramphenicol derivative (Ic) Valacetamol derivative (rd) Hydrocortisone derivative (Ie) prednisolone derivatives Methylprednisolone derivative (rg) β-estradiol derivative (Ii) Phenytoin derivative (rD Chlorzoxazone derivative (Ik) Allopurinol derivatives and corresponding 2-substituted, 2,5- and 1°5-disubstituted allopurinol derivatives linole derivative Theophylline derivative (1m) 5-fluorouracil derivative or 1,3-disubstituted derivative (In) Testosterone derivative (to) Oxazepam derivative (Ip) Idoxuridine derivative or corresponding 3', 5'-diester (Iq) Ganciclovir derivative or corresponding monoester ff (1 vidarabine (arabin) -A) Derivative (Isl, 3-dibroby-8-(p-hydroxyphenyl) xanthine derivative (It) r) In the formula, the substituents on the phenyl ring of the benzoic acid ester moiety are mutually meta or is in the para position, R1 and R1 may be the same or different, -H, -CH*, -C*Hs, -CHtCHtCHx, -CH*CH! O H1CHx CON Hz, -CHt CHt N H! , -CHl CHt NHCHs, -CHIC)ItN(CHl)! , CH-CHt N (Ct Hs)! Or l* -CHt CHt OCHs, S) It is.

式１の新規なプロドラッグ誘導体の最も重要な特徴は、高い水溶解性、高い水溶 解性（例、弱酸性ｐＨ値）を与えるｐＨ値での水溶液中の高安定性と及び体内で の親医薬の定量的放出をする易酵素分解との組合せにある。これらの化合物の溶 液安定性は、α〜ルアミノで形成されたエステルのような他のアミノ含有エステ ルプロドラッグより顕著に高い。通常、エステルのアシル部分のプロトン化アミ ノ基は、水酸化物イオン触媒又は水触媒加水分解に対しエステル結合を強く活性 化又は触媒化する（例、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ　ｅｔ　ａｌ、、１９８４　）　シ かし、式Ｉの化合物で、アミノ基は、エステル分子とアミノ基の間にフェニル基 が導入されているため、エステル結合の分解についてのこのような触媒効果を奏 することが構造上不可能である。フェニル分子は、エステル分子と溶解化するア ミノ官、能面の不安定を生ずる相互作用を妨害するスペーサー基として機能する ということもできる。The most important features of the novel prodrug derivatives of formula 1 are high water solubility; High stability in aqueous solution at pH values that give decomposition (e.g. slightly acidic pH values) and in the body in combination with easy enzymatic decomposition for quantitative release of the parent drug. The solubility of these compounds The liquid stability is similar to that of other amino-containing esters, such as those formed with alpha-ruamino. significantly higher than luprodrugs. Typically, the protonated amide of the acyl moiety of the ester The group strongly activates the ester bond for hydroxide ion-catalyzed or water-catalyzed hydrolysis. (e.g. Bundgaard et al., 1984) However, in compounds of formula I, the amino group has a phenyl group between the ester molecule and the amino group. introduced, it exerts such a catalytic effect on the decomposition of ester bonds. It is structurally impossible to do so. The phenyl molecule is an atom that dissolves with the ester molecule. The mino-functional group functions as a spacer group that prevents interactions that cause instability of the Noh mask. You can also say that.

脈注射、静脈注入、あるいは筋肉もしくは皮下注射、または眼への局所投与によ ってこの投与に特に適する。しかし、酸性ｐＨ値での易溶液と高化学的安定性の ため、この発明のプロドラッグは、また、例えば、ヒドロキシ基又はＮＨ酸性基 を含有する水に溶は難い親ドラックの生体利用性を改善するため、経口投与用に 大いに有用である。同様に、新規医薬の溶解性と安定性の特徴から直腸又は経皮 投与にも適する。Administered by intravenous, intravenous, or intramuscular or subcutaneous injection, or by topical administration to the eye. are particularly suitable for this administration. However, due to its easy solubility and high chemical stability at acidic pH values, Therefore, the prodrugs of this invention may also contain, for example, a hydroxy group or an NH acidic group. In order to improve the bioavailability of parent drugs that are difficult to dissolve in water and contain Very useful. Similarly, due to the solubility and stability characteristics of new drugs, rectal or transdermal Also suitable for administration.

式Ｉのプロドラッグの脂溶性が、アミン塩基性すなわち生理的ｐＨ値でのイオン 化程度と、窒素原子上の置換基（Ｒ，とＲ，）の疎水性の両方に関して、化合物 中のアミノ基（式Ｉ中の−ＮＲ，Ｒ，）を適当に選択することにより容易に修正 又はｍ節することができることが分かるであろう。従って、改良された水溶性と 脂溶性との組合せを通し、親医薬がヒトの胃腸管、直腸、皮膚又は眼のような投 与部位から高い生体利用となるように生体膜移送の増大をしうる式１のプロドラ ッグ誘導体の選択が容易となる。同様に、フェノール性医薬に対し、例えばこの 発明のプロドラッグ誘導体化により、例えば経口又は直腸での吸収中又は継続し て、代謝不活化工程に対し親医薬のフェノール基の保護をすることになる。The lipophilicity of the prodrugs of formula I is such that the amine is basic, i.e. the ion at physiological pH values. The compound can be easily modified by appropriately selecting the amino group (-NR, R, in formula I) in Or it will be understood that m clauses can be used. Therefore, improved water solubility and Through combination with lipid solubility, the parent drug can be administered to the human gastrointestinal tract, rectum, skin or eye. The prodrug of formula 1 can increase biomembrane transport for high bioavailability from a given site. This makes it easy to select a derivative. Similarly, for phenolic drugs, e.g. The prodrug derivatization of the invention allows for example This protects the phenolic group of the parent drug against metabolic inactivation steps.

投与型と用量 この発明の式Ｉのプロドラッグ化合物は、親のヒドロキシ又はＮＨ酸性基含有の 医薬が有用である症状の何れの処置にも使用できる。例えば親医薬としてメトロ ニダゾールが選択されると、エステルプロドラッグは、メトロニダゾールか投与 される症状又は処置に使用できる。か（して、式Ｉのプロドラッグ化合物は、経 口的、局所的、非経口的、直腸に又嘴吸入スプレーにより、通常の非毒性の医薬 的に受容な担体、補助剤又は賦形剤を含有する投与形又は製剤で投与できる。こ の発明のプロドラッグが処方できるこの広範な投与型への製剤化と製法は、医薬 製剤の分野の当業者に周知である。しかし、特定の情報は、“レミングトンズフ ァマシューティ力ル　サイエンシス“６版１９８０のテキスト中に見出すことが できる。Dosage type and dose The prodrug compounds of formula I of this invention include the parent hydroxy or NH acid group-containing It can be used to treat any condition for which medicine is useful. For example, as a parent drug, Metro Once nidazole is selected, the ester prodrug is metronidazole or It can be used for symptoms or treatments. (Thus, the prodrug compound of formula I can be Oral, topical, parenteral, rectal or beak inhalation spray It can be administered in dosage forms or formulations containing commercially acceptable carriers, adjuvants or excipients. child The formulation and manufacturing method for this wide range of dosage forms that can be formulated into prodrugs of the invention Well known to those skilled in the art of formulation. However, certain information is What can be found in the text of Amashuti Rikile Science “6th edition 1980” can.

活性剤を含有する医薬組成物は、経口用に適する形であってもよく、例えば、錠 剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁液、又は溶液、分散性の散剤又は顆粒、エマ ルジョン、硬もしくは軟カプセル、シロップ又はエリキシルがある。経口用の組 成物は、製剤業者に公知の何れかの方法によって作ることかでき、かつ、このよ うな組成物は、医薬的にニレガントで服用し易い製剤とするため、甘味剤、矯味 剤、着色剤及び保存剤からなる群から選んだ１以上の剤を含有させてもよい。Pharmaceutical compositions containing the active agent may be in a form suitable for oral administration, e.g. tablets. agents, troches, lozenges, aqueous suspensions or solutions, dispersible powders or granules, emulsions capsules, hard or soft capsules, syrups or elixirs. oral set The composition can be made by any method known to the formulator and can be prepared in such a manner. The eel composition contains sweeteners and flavoring agents in order to make it pharmaceutically easy to take. The composition may also contain one or more agents selected from the group consisting of additives, colorants, and preservatives.

経口用の製剤には２．この発明の活性成分と非毒性の医薬的に受容な賦形剤とを 含有する錠剤が含まれる。賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、塩化ナト リウム、乳糖、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、ジ ャガイモ澱粉、アルギン酸のような顆粒化、崩解剤、＃粉、ゼラチン、アラビア ゴムのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸やタルクのよう な滑剤がある。錠剤は、未コートでもよいが、胃腸での崩解と吸収を遅延させ、 それにより長期間持続作用をさすため公知の技術によってコートしてもよい。例 えば、グリセロールモノステアレートやグリセロールジステアレートのような遅 延剤を使用できる。For oral preparations, 2. The active ingredients of this invention are combined with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients. Includes tablets containing Excipients include, for example, calcium carbonate and sodium chloride. Inert diluents such as lactose, lactose, calcium phosphate, sodium phosphate, Potato starch, granulation like alginic acid, disintegrant, #flour, gelatin, arabic Binders like rubber, like magnesium stearate, stearic acid or talc There is a lubricant. Tablets may be uncoated, but this may delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, It may be coated by known techniques to thereby provide a long-lasting effect. example For example, slow glycerol monostearate and glycerol distearate A spreading agent can be used.

経口用製剤は、また活性成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウムやカオリンな どの不活性希釈剤と混合して硬ゼラチンカプセルに入れたり、又は水あるいは落 花生油、液体パラフィンやオリーブ油のような油性媒体を活性成分を混合して軟 ゼラチンカプセルに入れることもできる。Oral formulations may also contain active ingredients such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin. It can be mixed with any inert diluent and placed in a hard gelatin capsule, or mixed with water or drops. An oily medium such as flower oil, liquid paraffin or olive oil is softened by mixing the active ingredients. It can also be placed in gelatin capsules.

この発明の式Ｉの化合物の直腸投与用として、坐剤、直腸用ゼラチンカプセル（ 溶液剤と懸濁液）、及び浣腸剤もしくはマイクロ浣腸剤（溶液又は懸濁液）のよ うな局所投与型か含まれる。かくして、局所用の坐剤の製剤には、この発明の化 合物の１つが、カカオ脂、エステル化脂肪酸（Ｃ，。〜Ｃ，，Ｌグリセリン化ゼ ラチンのような何れの医薬的に受容な坐剤用基剤、ポリエチレングリコール、ポ リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのような各種の水溶性又は分散性基 剤と組合される。For rectal administration of compounds of formula I of this invention, suppositories, rectal gelatin capsules ( solutions and suspensions), and enemas or micro-enemas (solutions or suspensions). This includes topical administration. Thus, the formulation of topical suppositories may incorporate the present invention. One of the compounds is cocoa butter, esterified fatty acids (C,.~C,,L glycerinase). Any pharmaceutically acceptable suppository base such as latin, polyethylene glycol, Various water-soluble or dispersible groups such as lyoxyethylene sorbitan fatty acid esters combined with the agent.

サリチレートや界面活性剤のような各種の添加剤を加えることができる。溶液タ イプの浣腸剤もしくはマイクロ浣腸剤は、この発明の水溶性プロドラッグを、水 又は、０．５％メチルセルロースもしくは他の増粘剤含有の水に単に溶解して作 ることができる。Various additives such as salicylates and surfactants can be added. solution The water-soluble prodrug of this invention is mixed into water-soluble enemas or micro-enemas. or simply dissolved in water containing 0.5% methylcellulose or other thickener. can be done.

局所用として、プロドラッグを含有するクリーム剤、軟膏、ゲル剤、液剤などが 当該分野で公知の方法によって使用される。For topical use, creams, ointments, gels, and solutions containing prodrugs are available. used by methods known in the art.

式Ｉの化合物の非経口投与用又は眼科用の滅菌水溶液には、保存剤、抗酸化剤、 キレート剤、緩衝物質又は他の安定化剤のような他の成分が含まれるであろう。Sterile aqueous solutions for parenteral or ophthalmic administration of compounds of formula I may contain preservatives, antioxidants, Other components such as chelating agents, buffering substances or other stabilizing agents may be included.

この発明の化合物の治療用の投与範囲は、患者の大きさと必要性、処置される特 定の痛み又は疾患によって元来変動する。The therapeutic dosage range for the compounds of this invention will vary depending on the size and needs of the patient, the specificity being treated, and It varies in nature depending on the specific pain or disease.

しかし、一般的に、次の投与指針で十分であろう。経口投与には、この発明の化 合物に要する治療量は、一般に分子ベースで、親のヒドロキシ又はＮＨ酸性基含 有医薬に顕似である。局所ベースでは、この発明の化合物の０．０１％〜５％濃 度を患部に使用すれば十分である。However, generally the following dosing guidelines will be sufficient. For oral administration, a version of this invention may be used. Therapeutic doses required for compounds are generally determined on a molecular basis, depending on the parent hydroxy or NH acid group-containing amount. It is similar to existing medicines. On a topical basis, concentrations of 0.01% to 5% of the compounds of this invention may be used. It is sufficient to apply the same amount to the affected area.

単一服用型を作るため、担体と組合される活性成分の量は、処置されるホストや 特定の段用法によって変動する。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤では、活性 剤の５ｍｇ〜５ｇと、全組成物の約５〜９５％に変動する担体の適当で簡便な量 とを含むことができる。眼への投与型のような他の投与型では、例えば０゜１ｍ ｇ〜５＋ｎｇのような少量の活性成分を含む。単位投与型は、一般に活性成分の 約０．１ｍｇ〜約５００　ｍｇを含むであろう。The amount of active ingredient that may be combined with the carrier to produce a single-dose form will vary depending on the host treated and Varies depending on specific column usage. For example, in formulations for oral administration to humans, the active A suitable and convenient amount of carrier varying from 5 mg to 5 g of the agent and about 5 to 95% of the total composition. and may include. For other administration forms, such as ocular administration, e.g. Contains small amounts of active ingredient, such as g to 5+ng. Unit dosage forms generally contain the active ingredient It will contain from about 0.1 mg to about 500 mg.

しかし、特定患者に対する特定の投与レベルは、使用される特定化合物の活性、 年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時、投与ルート、排泄率、薬剤組 合せ、治療下の特定疾患の程度なども含む各種の因子によるであろう。However, the particular dosage level for a particular patient will depend on the activity of the particular compound used; Age, weight, general health, gender, diet, time of administration, route of administration, excretion rate, drug group It will also depend on various factors, including the severity of the specific disease being treated.

上記の記述から、当業者であれば、この発明の本質的特徴を容易に確かめること かでき、かつその精神と範囲を逸脱することなく、各種の用法と条件に適合した この発明の各種の変更及び／又は修正ができる。それ故にこのような変更および ／または修正は、適正に後記の特許請求の範囲に均等な全範囲内で行うことがで きる。From the above description, a person skilled in the art can easily ascertain the essential features of this invention. that can be used and adapted to various usages and conditions without departing from its spirit and scope. Various changes and/or modifications can be made to this invention. Therefore such changes and and/or modifications may be made within the full range of equivalents of the following claims as may be considered reasonable. Wear.

式Ｉのプロドラッグの製造 この発明の化合物は種々の方法で製造することができる。そして、親のＯＨ含有 医薬のＯＨ基もしくは親のＮＨ−酸性医薬Ｒ。Preparation of prodrugs of formula I The compounds of this invention can be prepared in a variety of ways. And parent OH content OH group of drug or parent NH-acidic drug R.

体の部分を提供する適切な出発原料のアミノ酸との反応で導入されるか、または 前記エステル部分が一連の２以上の反応で導入される。introduced in reaction with the appropriate starting material amino acids to provide the body parts or The ester moiety is introduced in a series of two or more reactions.

式■の化合物の１つの製造方法（Ａ法）は、式Ａ　：　Ｄ−Ｈ（Ａ）のＯＨ含有 医薬もしくはのＮ−α−ヒドロキシアルキル化ＮＨ酸性医薬（式中りとＲ１は式 １に関する前記定義と同一）を、式Ｃ：〔式中、ｐ、ｎおよびＲｔは前記定義と 同じおよびＹは脱離基もしくはヒドロキシ基（ｐ＝０の場合）およびＺはハロゲ ン（塩素、臭素もしくはヨウ素）〕で表わされる化合物と反応させ、生成した式 Ｄ＝ で表わされる化合物を、式Ｅ　：ＨＮＲｓ　Ｒ，（Ｅ＞のアミン（式中Ｒ２とＲ ４は前記定義と同一）と反応させることからなる方法である。One manufacturing method (method A) for the compound of formula (■) is the OH-containing method of formula A: Pharmaceutical or N-α-hydroxyalkylated NH acidic pharmaceutical (wherein and R1 are the formula 1) as defined above for formula C: [where p, n and Rt are as defined above] Same and Y is a leaving group or hydroxy group (if p=0) and Z is a halogen (chlorine, bromine or iodine)] D= A compound represented by the formula E: HNRs R, (E> amine (in the formula, R2 and R 4 is the same as defined above).

脱離基Ｙの例としては塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。Examples of leaving groups Y include chlorine, bromine and iodine.

また基Ｙはアシルオキシ基でもよく、すなわち式Ｃの反応化合物は無水物もしく は混成無水物でもよい。Ｙがヒドロキシ基（そのとき式Ｃにおいてｐ＝０）の場 合、脱水剤（例えばカルボジイミド）が存在しなければならず、通常スルホン酸 もしくは４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノとリジンを触媒として添加する。The group Y may also be an acyloxy group, i.e. the reactive compound of formula C may be anhydride or may be a mixed anhydride. If Y is a hydroxy group (then p=0 in formula C) In this case, a dehydrating agent (e.g. carbodiimide) must be present, usually Alternatively, 4-(N,N-dimethylamino and lysine are added as catalysts).

Ｙがヒドロキシの化合物Ｃを利用する反応は通常、ジクロロメタン、ジオキサン 、ピリジン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような不活性溶剤中で、− １０°Ｃ〜６０℃の温度で、１〜７２時間行われる。反応が酸ハロゲン化物の出 発原料（例えば式ＣにおけるＹが塩素の場合）を利用する場合、式りの化合物に 到達する工程は通常、ベンゼン、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ。Reactions using compound C where Y is hydroxy usually involve dichloromethane, dioxane , pyridine, N, N-dimethylformamide, etc. in an inert solvent such as - It is carried out at a temperature of 10°C to 60°C for 1 to 72 hours. The reaction produces acid halides. When using starting materials (for example, when Y in formula C is chlorine), in the compound of formula The steps reached are usually benzene, dichloromethane, acetone, N.

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニドニルなどのような不活性溶 剤中、−１０°Ｃ〜還流温度で例えば１〜２４時間、炭酸アルカリ金属のごとき 酸捕捉剤またはトリエチルアミンもしくはピリジンのような有機塩基の存在下で 行うことができる。Inert solvents such as N-dimethylformamide, dioxane, acetonidonyl, etc. such as alkali metal carbonate, for 1 to 24 hours at -10°C to reflux temperature. in the presence of an acid scavenger or an organic base such as triethylamine or pyridine It can be carried out.

ｐ＝＝Ｑ、ｚがＣ】もしくはＢｒ、ＹがＯＨ，ＣＩもしくはＢｒである式Ｃで表 されるいくつかの化合物とこれらの化合物の製造法は文献によって公知である（ 例えばＢｌ　１ｃｋｅとＬｉ　１ｉｅｎｆｅｌｄ（１９４３年）　：Ｓｍ１ｔｈ とＭｅｎｇｅｒ　（１９６９年）およびＤａｙとＧｏｈｉｌ（１９７６年）の文 献参照）。p==Q, z is C] or Br, Y is OH, CI or Br, represented by the formula C Some compounds and methods for the preparation of these compounds are known from the literature ( For example, Bl1cke and Li1ienfeld (1943): Sm1th and Menger (1969) and Day and Gohil (1976). (see reference).

式りの化合物と式Ｅのアミンとの反応工程は通常、溶剤が存在しないか、または アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、ジクロロメタン 、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶剤中、−１０℃〜還流温度で１ 〜７２時間行われる。式りの反応化合物のＺが塩素の場合、ヨウ化ナトリウムを 触媒として反応混合物に添加してもよい。The reaction step between a compound of formula E and an amine of formula E is usually carried out in the absence of a solvent or Acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, ethanol, dichloromethane 1 in an inert solvent such as , N,N-dimethylformamide at -10°C to reflux temperature. It will last for ~72 hours. If Z of the reaction compound in the formula is chlorine, use sodium iodide as It may also be added to the reaction mixture as a catalyst.

式Ｉの化合物の他の製造方法（Ｂ法）は、式ＡもしくはＢの化合物を、 弐Ｆ： （式中、Ｙ、　’ｐ、ｎ、　Ｒ１、ＲｓおよびＲ４は前記定義と同一、但しＹが ヒドロキシのときはｐは零）で表される化合物と反応させることからなる方法で ある。Another method for producing the compound of formula I (method B) is to prepare a compound of formula A or B by 2F: (In the formula, Y, 'p, n, R1, Rs and R4 are the same as the above definitions, except that Y is In the case of hydroxy, p is 0). be.

Ｒ８もしくはＲ４が水素の場合、上記の反応は、好ましくは、含有しているアミ ノ基がカルボベンゾキシカルボニル基もしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ ル基のような保護基で適切に保護されている弐Ｆの化合物を用いて実施される。When R8 or R4 is hydrogen, the above reaction preferably group is carbobenzoxycarbonyl group or tert-butyloxycarbonyl group This is carried out using a compound of 2F which is suitably protected with a protecting group such as a group.

次に脱保護反応が、公知の方法、例えば水素化反応もしくは加水分解反応で行わ れる。この反応は、式りの化合物を製造するために用いたのと同じ条件下で行わ れる。A deprotection reaction is then carried out by a known method, such as a hydrogenation reaction or a hydrolysis reaction. It will be done. This reaction is carried out under the same conditions used to prepare the compound of formula It will be done.

ｐ＝Ｑ、Ｙがハロゲンもしくはヒドロキシである式Ｆのいくつかの化合物とその 製造方法は文献によって公知である（例えばＭａｒｋｗａｒｄｔ等（１９６６年 ）　；　Ｋａｓｍｉｒｏｗｓｋｉ等（１９６７年）；にｕｈｎ等（１９５０年） 　；　Ｂ１１ｃｋｅとＬｉ１ｉｅｎｆｅｌｔ　（１９４３年）；Ｆｕｊｉ等（１ ９７７年）などの文献参照）。Some compounds of formula F where p=Q, Y is halogen or hydroxy; Manufacturing methods are known in the literature (e.g. Markwardt et al. (1966) ); Kasmirowski et al. (1967); Niuhn et al. (1950) ; B11cke and Li1ienfelt (1943); Fuji et al. (1 (see references such as 977).

ｐ＝Ｑの式■の化合物を製造する第３の方法（Ｃ法）は、式Ｃ；：Ｄ’　−Ｚ　 （Ｇ）　（式中親医薬ＤＨのヒドロキシ基がＺで置換され、したがってＤｏ　は ヒドロキシル基含有医薬の脱ヒドロキシル化残基である）で表される化合物、ま たは（式中Ｚは前記定義と同一）で表わされる化合物を、式Ｊ： （式中ｎ　＋　Ｒ２、Ｒ２およびＲ４は前記定義と同一、およびＮ゛はＮａ”　 、Ｋ”　、Ａｇ”もしくはトリアルキルアンモニウムのような対イオン）で表さ れる化合物と反応させることからなる方法である。この反応は通常、酢酸エチル 、アセトン、ジメチルホルムアミドのような不活性溶剤中、室温〜還流温度で、 ０．５〜４８時間行うことができる。式ＧとＨにおけるＺが塩素の場合は、ヨウ 化ナトリウムを触媒として反応混合物に添加する。The third method (method C) for producing the compound of formula Ⅰ where p=Q is the formula C;:D'-Z (G) (in the formula, the hydroxy group of the parent drug DH is substituted with Z, so Do is is a dehydroxylated residue of a hydroxyl group-containing drug, or or (wherein Z is the same as defined above), a compound represented by formula J: (In the formula, n + R2, R2 and R4 are the same as the above definitions, and N゛ is Na'' , K”, Ag” or counterions such as trialkylammonium). This method consists of reacting with a compound that is This reaction is typically performed using ethyl acetate. , in an inert solvent such as acetone, dimethylformamide, at room temperature to reflux temperature. It can be carried out for 0.5 to 48 hours. When Z in formulas G and H is chlorine, iodine Sodium chloride is added to the reaction mixture as a catalyst.

式Ｂの出発物質は、ＮＨ−酸性医薬を、弐に：Ｒ，−ＣＨ０（Ｋ）のアルデヒド 、好ましくはポル１４アルデヒドと反応させることによって製造することができ る。The starting material of formula B is an NH-acidic drug, followed by an aldehyde of:R,-CHO(K). , preferably by reacting with pol-14 aldehyde. Ru.

式Ｂの化合物のいくつかのＮ−α−ヒドロキシアルキルもしくはＮ−ヒドロキシ メチル誘導体とその製造法は文献によって公知である。例えばアロプリノール（ Ｂａｎｓａｌら、１９８１　ｂ　；　ＢｕｎｄｇａａｄとＦａｌｃｈ、１９８７ ）　；フェニトインなどのヒダントイン類（Ｚｅｊｃ。Some N-α-hydroxyalkyl or N-hydroxy compounds of formula B Methyl derivatives and methods for their preparation are known from the literature. For example, allopurinol ( Bansal et al., 1981b; Bundgaad and Falch, 1987 ) ; Hydantoins such as phenytoin (Zejc.

１９６８　：　ＢｕｎｄｇａａｄとＪｏｈａｎｓｅｎ、　１９８０年）：５−フ ルオロウラシル（Ｂｕｕｒら、１９８６　：Ａｂｍａｄら、１９８７）　；ベン ズビイミダゾール類（ＨｉｄｅｇとＨａｎｓｋｏｖｓｋｙ、　１９６７　；　Ｖ ａｒｍａら、１９８０）　；クロルゾキサゾン（ＶａｒｍａとＮｏｂｌｅｓ、１ ９６８　）　：テオフィリン（Ｂｏｄｏｒと５ｔｏａｎ、１９７７）　：各種イ ミド類（ＶａｉｌとＰｉｅｒｓｅ、　１９７２　：　Ｂｕｃ、　１９４７）；ミ チンドミド（Ｄｅｕｔｓｃｈら、１９８６　；　Ｈａｕｇｗｉ　ｔｚら、１９８ ７）　：バルビツル酸（Ｂａｎｓａｌら、１９８１ｂ）　；ウラシルｆｉｌ　（ Ｂａｎｓａｌら、１９８１ａ）：および第二級カルボキサミドｌ！ＲＣＢ６ｈｍ ｅら、１９６１）がある。他のＮＨ酸性医薬から誘導される弐Ｂの化合物は、こ れらの文献に記載されているのど頭像の方法で製造することができる。式Ｈのい くつかの化合物と、その製造法も文献公知である（例えばＺａｕｇｇとＭａｒｔ ｉｎ　（１９６５年）および本願に記載の文献参照）。その通常の製造法は、弐 Ｂの化合物を塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リンなどで処理する方法である 。1968: Bundgaad and Johansen, 1980): 5-F Luolouracil (Buur et al., 1986: Abmad et al., 1987); ben Zubiimidazoles (Hideg and Hanskovsky, 1967; V arma et al., 1980); chlorzoxazone (Varma and Nobles, 1 968): Theophylline (Bodor and 5toan, 1977): Various types meads (Vail and Pierce, 1972: Buc, 1947); Tindomide (Deutsch et al., 1986; Haugwitz et al., 198 7): Barbituric acid (Bansal et al., 1981b); Uracil fil ( Bansal et al., 1981a): and secondary carboxamides l! RCB6hm et al., 1961). Compound 2B derived from other NH acidic drugs is It can be manufactured by the throat head statue method described in these documents. Formula H Some compounds and methods for their preparation are also known in the literature (e.g. Zaugg and Mart). (1965) and references cited herein). Its usual manufacturing method is This is a method of treating compound B with thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, etc. .

ｍ−１の場合の式１の化合物の別の製造方法（Ｄ法）は、親のＮＨ酸性医薬を、 式Ｌ： れる化合物と反応させ、次に、得られた式りの化合物を前記の式Ｅのアミンと反 応させることからなる方法である。式りの化合物は、公知の方法、例えばＢｉｇ ｌｅｒら（１９７８）　、Ｗａｒａｎｉｓと５ｌｏａｎ（１９８７）　、Ｂｊｎ ｄｅｒｕｐと［（ａｎｓｅｎ　（１９８４）　、Ｂａｒｃｅｌｏら（＋９８６） および５ｅｎｅｔ等（１９８ｇ）の方法で製造される。Another method for producing the compound of formula 1 (Method D) in the case of m-1 is to use the parent NH acidic drug as Formula L: The resulting compound of formula E is then reacted with the amine of formula E above. This method consists of making the person respond. Compounds of the formula can be prepared using known methods such as Big ler et al. (1978), Waranis and Loan (1987), Bjn derup and [(ansen (1984), Barcelo et al. (+986) and 5enet et al. (198g).

ｐ＝１の場合の式ｌの化合物の別の製造方法（Ｅ法）は、（式中Ｒ１とＺは上記 定義の同一）で表される化合物を、式０： （式中ｎ、Ｒ，，Ｒ，およびＲ４は上記定義と同一）で表される化合物と反応さ せることからなる方法である。Ｒ３もしくはＲ４が水素の場合、反応は好ましく は、アミノ基が上記のように適切に保護されている式○の化合物を用いて行うこ とができる。通常、式ＭとＮの化合物はそれぞれ、式Ａと８の化合物をホスゲン もしくはホスゲン放出剤で処理することによって製造することができる。式０の いくつかの化合物とそれらの製造法は文献から公知である（例えばＬｕｍｍａら （１９８４年）の文献参照）。Another method for producing the compound of formula l (method E) when p=1 is (wherein R1 and Z are the above-mentioned The compound represented by formula 0: (In the formula, n, R, , R, and R4 are the same as defined above.) This method consists of When R3 or R4 is hydrogen, the reaction is preferably can be carried out using a compound of formula ○ whose amino group is appropriately protected as above. I can do it. Typically, compounds of formulas M and N are substituted with phosgene by compounds of formulas A and 8, respectively. Alternatively, it can be produced by treatment with a phosgene releasing agent. Formula 0 Some compounds and methods for their preparation are known from the literature (e.g. Lumma et al. (1984)).

上記の基本的方法を用いて、この発明のいずれの化合物も製造することができる が、ある種の条件および／またはその修正を特別の場合に行うことができる。し たかって、例えば、基本的方法は、親医薬が遊離の一級もしくは二級のアミノ基 を含有する場合には修正してもよい。このような場合、上記のように親化合物を 反応させる前にアミノ基をブロックする方が好ましい。このようにして得られた 保護されたエステルのプロドラッグを、次に公知の方法、例えば、水素添加法も しくは加水分解法によって脱保護する。Any compound of this invention can be made using the basic method described above. However, certain conditions and/or modifications thereof may be made in special cases. death Thus, for example, the basic method is that the parent drug has free primary or secondary amino groups. may be modified if it contains. In such cases, the parent compound can be modified as described above. It is preferable to block the amino groups before reacting. obtained in this way The protected ester prodrug can then be prepared by known methods, e.g. Alternatively, deprotection can be performed by hydrolysis.

式Ｉの化合物の酸付加塩を製造するには、前記化合物を、標準法により、適切な 医薬として許容される無機もしくは有機の酸で処理する。To prepare acid addition salts of compounds of formula I, the compounds are treated by standard methods with a suitable Treat with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.

式Ｉの化合物の第四級アンモニウム塩は、前記の化合物を、適切なアルキル化剤 、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、臭化メチル、ヨウ化メチルもしくはヨウ 化エチルと反応させることによって作製させる。Quaternary ammonium salts of compounds of formula I are prepared by combining said compounds with a suitable alkylating agent. , such as dimethyl sulfate, diethyl sulfate, methyl bromide, methyl iodide or iodine. It is prepared by reacting with ethyl chloride.

さらにこの発明を下記実施例によって例示するが、この発明を限定するものでは ない。記載されている誘導体はすべて、その化学構造と一致する分光特性（ＩＲ と’ＨＮＭＲ）と元素分析結果を以ている。This invention is further illustrated by the following examples, but is not intended to limit the invention. do not have. All described derivatives have spectral properties (IR and 'HNMR) and elemental analysis results.

図面の簡単な説明 図１ ８０％ヒト血漿中３７℃にてプロドラッグ誘導体の加水分解中の１−（４−モル ホリノメチルベンゾイルオキシメチル）−アロプリノール（・）およびアロプリ ノール（○）の時間経過。プロドラッグの初期ノードは１０−’Ｍであった。Brief description of the drawing Figure 1 1-(4-mol) during hydrolysis of prodrug derivatives at 37°C in 80% human plasma. folinomethylbenzoyloxymethyl)-allopurinol (・) and allopurinol Time elapsed for Nord (○). The initial node of the prodrug was 10-'M.

図２ ８０％ヒト血漿中３７℃で各種プロドラッグ誘導体の加水分解反応の一次反応動 力学のグラフ。Figure 2 Primary reaction kinetics of hydrolysis reaction of various prodrug derivatives in 80% human plasma at 37°C Mechanics graph.

（０）：ヒドロコルチゾン　２ｌ−（３−（４−メチルベペラジンー１−イル〕 メチル）ベンゾエート：（・）メトロニダゾール　４−（モルホリノメチル）ベ ンゾエート：　（△）７−（３−モルホリノメチルベンゾイルオキシメチル）テ オフィリン。　。(0): Hydrocortisone 2l-(3-(4-methylbeperazin-1-yl) Methyl) benzoate: (・) metronidazole 4-(morpholinomethyl)benzoate Zoate: (△)7-(3-morpholinomethylbenzoyloxymethyl)te Ophiline. .

図３ ヒドロコルチゾン２１−　（３−（４−メチルビペラジン−１−イルコメチル） ベンゾエート　ジヒドロクロリドの６０℃の水溶液における分解反応のｐＨ−速 度のグラフ。Ｋは上記エステルの分解反応の擬似−次反応速度定数である。Figure 3 Hydrocortisone 21-(3-(4-methylbiperazin-1-ylcomethyl) pH-rate of decomposition reaction of benzoate dihydrochloride in an aqueous solution at 60°C degree graph. K is the pseudo-order reaction rate constant for the decomposition reaction of the ester.

実施例１ ヒドロコルチゾン　２ｌ−（３−クロロメチル）ベンゾエートヒドロコルチゾン （９，０５ｇ、　２５＋ｎＩｒＩｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ　）によ る懸濁液にトリエチルアミン（８，４ｍｌ、　６０ｍｍｏｌ）を添加し、次に３ −クロロメチルベンゾイルクロリド（２７ｍｍｏ１．３．８３ｍ１．　）を添加 した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた透明溶液を水と炭 酸水素ナトリウムの２％水熔液とて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧蒸 発させた。残渣をメタノール−水から再結晶して、標題の化合物９．２ｇを一水 塩として得た（融点１７５〜１７６°Ｃ）。Example 1 Hydrocortisone 2l-(3-chloromethyl)benzoate hydrocortisone (9.05g, 25+nIrIol) in dichloromethane (200ml) Add triethylamine (8.4 ml, 60 mmol) to the suspension, then add 3 -Add chloromethylbenzoyl chloride (27 mmol 1.3.83 ml) did. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Pour the resulting clear solution into water and charcoal. Washed with a 2% aqueous solution of sodium hydroxide, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. I let it emanate. The residue was recrystallized from methanol-water, and 9.2 g of the title compound was dissolved in water. Obtained as a salt (melting point 175-176°C).

元素分析 Ｃｘ＊ＨｓｓＣ１０ｓ　Ｒ２０ としての計算値　Ｃ，６５，３４：　Ｈ，６，９９＋　ＣＩ、　６．６５゜実測 値　Ｃ，６５，５７；　Ｈ，７，０５；　Ｃ１，６，４８゜実施例２ ヒドロコルチゾン　２ｌ−（４−クロロメチル）ベンゾエートヒドロコルチゾン （９，０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら、 ４−クロロメチル−ベンゾイルクロリド（４−６１ｇ　、　２７ｍｍｏｌ）を添 加した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧にして濃縮した。残渣 を水によってスラリーにし、得られた固体を濾別し、メタノール−アセトンから 再結晶して、８．５ｇの探題の化合物を一水塩として得た（融点１８９〜１９０ ℃）。elemental analysis Cx*HssC10s R20 Calculated value as C, 65, 34: H, 6, 99 + CI, 6.65° actual measurement Value C, 65, 57; H, 7, 05; C 1, 6, 48° Example 2 Hydrocortisone 2l-(4-chloromethyl)benzoate hydrocortisone (9.05 g, 25 mmol) in pyridine (50 ml) with stirring. Add 4-chloromethyl-benzoyl chloride (4-61 g, 27 mmol) added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and concentrated under reduced pressure. residue slurried with water, the resulting solid was filtered off and purified from methanol-acetone. Recrystallization gave 8.5 g of the target compound as a monohydrate (melting point 189-190 ℃).

元素分析 ＣｚｓＨ２ｓＣ１０ｓ　ＨｔＯ としての計算値　Ｃ，６５，３４：　Ｒ１６，９９：　Ｃ１、６−６５゜実測値 　Ｃ，６５，４３；　Ｈ，７，０５；　Ｃ１、６，５５゜実施例３ ヒドロコルチゾン　２１−　（４−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベンゾエー ト ヒドロコルチゾン　２ｌ−（４−クロロメチル）ベンゾエート（５３３ｍｇ、１ 　ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ　１ｍｍｏｌ）およびジエチル アミン（０，８３ｍｏｌ　、　８ｍｍｏｌ　）の１０ｍ１ア七トンによる混合物 を６０℃で５時間撹拌した。elemental analysis CzsH2sC10s HtO Calculated value as C, 65, 34: R16, 99: C1, 6-65° Actual measurement value C, 65,43; H, 7,05; C1, 6,55° Example 3 Hydrocortisone 21-(4-N,N-diethylaminomethyl)benzoate to Hydrocortisone 2l-(4-chloromethyl)benzoate (533mg, 1 mmol), sodium iodide (150mg 1mmol) and diethyl Mixture of amine (0.83 mol, 8 mmol) with 10 ml of a7ton was stirred at 60°C for 5 hours.

反応混合物を約２５°Ｃ冷却し、濾過し、減圧で蒸発させた。得られた残渣を水 （３０ｍｌ）とともに約１時間撹拌し沈殿を濾別し、水で洗浄し、アセトン−水 から再結晶して標題の化合物４７５ｍｇを得た（融点２０９〜２１１”Ｃ）。The reaction mixture was cooled to about 25°C, filtered and evaporated under reduced pressure. Pour the resulting residue into water. (30 ml) and stirred for about 1 hour, filtered the precipitate, washed with water, and acetone-water. 475 mg of the title compound was obtained (melting point 209-211''C).

元素分析 Ｃｓ　２　Ｈ−ｓ　Ｎ　Ｏａ としての計算値　Ｃ，７１，８４；　Ｈ，８，２２；　Ｎ、　２．５４゜実測値 　Ｃ，７１，８８；　Ｈ，８，２６；　Ｎ、　２−４８゜実施例４ ヒドロコルチゾン　２ｌ−（３−イミダブリロメチル）ベンゾエート 上記化合物を、実施例３に記載したのと特に同じ方法で、ヒドロコルチゾン　２ ｌ−（３−クロロメチル）−ベンゾエートとイミダゾールから製造した。エタノ ール−水から再結晶したが収率は８０％で融点は２０３〜２０５℃（分解）であ った。elemental analysis Cs 2 H-s N Oa Calculated value as C, 71,84; H, 8,22; N, 2.54°Actual measurement value C, 71,88; H, 8, 26; N, 2-48° Example 4 Hydrocortisone 2l-(3-imidabrilomethyl)benzoate The above compound was treated with hydrocortisone 2, specifically in the same manner as described in Example 3. Prepared from l-(3-chloromethyl)-benzoate and imidazole. Etano - The yield was 80% when recrystallized from water, and the melting point was 203-205°C (decomposition). It was.

元素分析 Ｃ２２Ｈ３＊　Ｎ　ｔ　Ｏｓ　Ｈ２０ としての計算値　Ｃ，６８，０５：　Ｈ，７，１４：　Ｎ、　４．９６−実測値 　Ｃ，６７，９５：　Ｈ，７，１６：　Ｎ、　４．８５゜実施例５ ヒドロコルチゾン　２１−　（３−（４−メチルビペラジン−１−イル）メチル 〕ベンゾエート、ジヒドロクロリドヒドロコルチゾン　２ｌ−（３−クロロメチ ル）ベンゾエート（２，６７ｇ、　５ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（０，７ ５ｇ、５ｍｍｏｌ）および１−メチルビペラジン（５，０ｍｌ　、　４５ｍｏｏ ｌ）の混合物を含有する５０ｍ１のアセトンを６０℃で５時間撹拌した。室温ま で冷却し、混合物を濾過し減圧で蒸発させた。得られた残渣を９０％エタノール （ｌｏｍｌ）でスラリー化し、沈殿を濾別した。エタノールで再結晶して２．０ ｇの標題化合物を一水塩として得た（融点１７３〜１７５℃）。elemental analysis C22H3*NtOsH20 Calculated value as C, 68, 05: H, 7, 14: N, 4.96 - Actual value C, 67, 95: H, 7, 16: N, 4.85° Example 5 Hydrocortisone 21-(3-(4-methylbiperazin-1-yl)methyl ] Benzoate, dihydrochloride hydrocortisone 2l-(3-chloromethylene) Benzoate (2,67g, 5mmol), sodium iodide (0,7 5g, 5mmol) and 1-methylbiperazine (5.0ml, 45moo 50 ml of acetone containing the mixture of l) was stirred at 60° C. for 5 hours. Room temperature The mixture was filtered and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in 90% ethanol. (loml) to form a slurry, and the precipitate was filtered off. 2.0 after recrystallization with ethanol g of the title compound was obtained as the monohydrate salt (mp 173-175°C).

１ｇの遊離塩基を、加熱されたエタノール（４０ｍｌ）とアセトン（１０ｍｌ） の混合物に溶解し、過剰の２．５Ｍのメタノール性ＨＣ１を添加し、次いでエー テルを添加することによって二塩酸塩を製造した。４℃で一夜静置し、生成した 沈殿を濾別し、メタノールから再結晶して０．８５　ｇの標題の化合物を二塩酸 塩として得た〔融点２３５〜２３６℃（分解）〕。1 g of free base was added to heated ethanol (40 ml) and acetone (10 ml). and add excess 2.5M methanolic HCl, then add The dihydrochloride salt was prepared by adding tel. The product was left standing overnight at 4°C. The precipitate was filtered and recrystallized from methanol to give 0.85 g of the title compound from dihydrochloric acid. Obtained as a salt [melting point 235-236°C (decomposition)].

元素分析 ＣｚａＨａａＣ１□Ｎ、０１２ＨＣ１２Ｈ！０としての計算値　Ｃ，５ｆ１３８ 　：　Ｈ，７，３３：　Ｃ１，１０，３１：　Ｎ、　４．０７゜実測１［Ｃ，５ ９，２０；　）Ｊ、　７．５０　；　Ｃ１，１０，０２；　Ｎ、　３．９５゜実 施例６ ２１−　（３−（Ｎ−エチル−Ｎ［２−ジエチルアミノエチルコアミノメチル） 〕ベンゾエート、ジヒドロクロリドヒドロコルチゾン　２ｌ−（３−クロロメチ ル）ベンゾエート（５３３ｍｇ　、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム、（１５０ ｍｇ、　、１ｍｍｏｌ）およびＮ、　Ｎ、　Ｎ’　−）リエチルエチレンジアミ ン（１ｍｌ）の混合物を含有する１０ｍ１のアセトンを６０℃で５時間撹拌した 。得られた混合物を２０℃に冷却し濾過した。濾液を減圧蒸発し、残渣を酢酸エ チル（５０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を水で洗浄しく２　ｘ２５ｍｌ）　 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させて標題の化合物を塩基として得た 。これをエーテルに溶解し２．５Ｍのメタノール性ＨＣ１（１ｍｌ）を添加した 。４°Ｃで５時間静置して生成した沈殿を濾別し、エタノールから再結晶して３ ９０ｍｇの標題の化合物を得た。elemental analysis CzaHaaC1□N, 012HC12H! Calculated value as 0 C, 5f138 : H, 7, 33: C1, 10, 31: N, 4.07° Actual measurement 1 [C, 5 9,20;) J, 7.50; C1,10,02; N, 3.95゜Real Example 6 21-(3-(N-ethyl-N[2-diethylaminoethylcoaminomethyl) ] Benzoate, dihydrochloride hydrocortisone 2l-(3-chloromethylene) benzoate (533 mg, 1 mmol), sodium iodide, (150 mg, , 1 mmol) and N, N, N’-) ethylethylenediami (1 ml) of acetone was stirred at 60°C for 5 hours. . The resulting mixture was cooled to 20°C and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was dissolved in acetic acid. Dissolved in chill (50ml). Wash the resulting solution with water (2 x 25 ml) , dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a base. . This was dissolved in ether and 2.5M methanolic HC1 (1 ml) was added. . The precipitate formed by standing at 4°C for 5 hours was filtered and recrystallized from ethanol. 90 mg of the title compound was obtained.

元素分析 Ｃｓ　ｖ　Ｈｓ　４Ｎ　２０ｓ２ＨｃＩＨ２０としての計算値　Ｃ，６２，２６ ；　Ｈ，８，１９＋　ＣＩ、　９．９３　、　Ｎ、　３．９２゜実測値　Ｃ，６ ２，０１；　Ｈ，８，３３：　Ｃ１，９，９０、Ｎ、　３．８７゜実施例７ プレドニゾロン　２ｌ−（３−クロロメチル）ベンゾエートプレドニゾロン（５ ，６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら、３ −クロロメチルベンゾイルクロリド（２゜４１ｍ１．１７ｍｍｏ　ｌ　）を添加 した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を水でス ラリー化し、得られた固体を濾別し、水で洗い、メタノール−水から再結晶して ６．３ｇの標題化合物を得た（融点２２６〜２２８°Ｃ）。elemental analysis Cs v Hs 4N 20s2Hc Calculated value as IH20 C, 62, 26 ; H, 8, 19 + CI, 9.93, N, 3.92° Actual measurement value C, 6 2,01; H,8,33: C1,9,90, N, 3.87° Example 7 Prednisolone 2l-(3-chloromethyl)benzoate prednisolone (5 , 6 g, 15.5 mmol) in pyridine (40 ml) with stirring. -Add chloromethylbenzoyl chloride (2゜41ml 1.17mmol　) did. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and concentrated under reduced pressure. Rinse the residue with water. The solid obtained was collected by filtration, washed with water, and recrystallized from methanol-water. 6.3 g of the title compound were obtained (melting point 226-228°C).

元素分析 Ｃ１５Ｈ３ｓＣ１０゜ としての計算値　Ｃ，６７，８９：　Ｈ，６，４８、ＣＩ、　６，９１゜実測値 　Ｃ，６７，７２；　Ｈ，６，６２、Ｃ１，６，８１゜実施例８ プレドニゾロン　２１−　［３−（４−メチルビペラジン−１−イル）メチル〕 ベンゾエート　ジヒドロクロリド上記の化合物をプレドニゾロン　２ｌ−（３− クロロメチル）ベンゾエートおよび１−メチルビペラジンから、特に実施例５に 記載したのと同じ方法で製造した。メタノール−エーテルから再結晶したが収率 は７７％であった。elemental analysis C15H3sC10゜ Calculated value as C, 67, 89: H, 6, 48, CI, 6, 91° Actual measurement value C, 67, 72; H, 6, 62, C 1, 6, 81° Example 8 Prednisolone 21-[3-(4-methylbiperazin-1-yl)methyl] Benzoate dihydrochloride Prednisolone 2l-(3- chloromethyl)benzoate and 1-methylbiperazine, in particular in Example 5. Manufactured in the same manner as described. The yield was recrystallized from methanol-ether. was 77%.

元素分析 Ｃ＊ａＨａｉＮｔ　Ｏｓ　２　ＨＣ１ としての計算値　Ｃ，６２，８６：　Ｈ，７，１４；　Ｃ１，１０，９１；　Ｎ 、　４．３１゜実測値　Ｃ，６２，７４：　Ｈ，７，１８；Ｃ１，１０，８７， Ｎ、　４．２８．・実施例９ クロラムフェニコール　３−（３−クロロメチル）ベンゾエート クロラムフェニコール（６，４６ｇ、２０ｍｍｏ　ｌ　）のジクロロメタン（１ ００ｍｌ　＞による懸濁液にトリエチルアミン（３，２ｍｌ　、２２ｍｍｏｌ） を添加し、次いで３−クロロメチルベンゾイル　クロリド（３゜１４ｍ１．２２ ｍｍｏ　ｌ　）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、炭酸水素ナト リウムの２％水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。elemental analysis C*aHaiNt Os 2 HC1 Calculated value as C, 62, 86: H, 7, 14; C1, 10, 91; N , 4.31° Actual measurement value C, 62, 74: H, 7, 18; C 1, 10, 87, N, 4.28.・Example 9 Chloramphenicol 3-(3-chloromethyl)benzoate Chloramphenicol (6.46g, 20mmol) dichloromethane (1 Triethylamine (3.2 ml, 22 mmol) to a suspension of 00 ml was added, and then 3-chloromethylbenzoyl chloride (3°14ml1.22 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight and diluted with sodium bicarbonate. It was washed with a 2% aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure.

得られた固体の残渣をエタノール−水から再結晶して６．５ｇの標題の化合物を 得た。The resulting solid residue was recrystallized from ethanol-water to yield 6.5 g of the title compound. Obtained.

元素分析 Ｃ１−Ｈ１ｔｃ１＊　Ｎ−Ｏｓ としての計算値　Ｃ，４７，９７、Ｈ，３，６０；　Ｃ１，２２，３６、Ｎ、　 ５．８９゜実測値　Ｃ，４７，９５、Ｈ，３，７５；　Ｃ１，２２，２３，Ｎ、 　５．８０゜実施例１０ クロラムフェニコール　３−　（３−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベンゾエ ート　ヒドロクロリドクロラムフェニコール　３−（３−クロロメチル）ペンゾ エ−ｈ　（０，４８ｇ、Ｉｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０，１５ｇ　、１　 ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０，８３ｍＬ　８ｍｍｏｌ）の混合物を含有 する１、０ｍｌのテトラヒドロフランを５０℃で１６時間撹拌した。得られた混 合物を濾過し減圧蒸発した。残渣を酢酸エチル（５０＋ｎｌ）と水（４０ｍｌ） に溶解し、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥して減圧蒸発した。残渣をエーテ ルとエタノールに溶解し、０．５ｍｌの２．５Ｍメタノール性ＭＣＩ溶液を添加 した。４℃で２０時間静置し、生成した沈殿を濾別し、エタノールから再結晶し 、０．３８　ｇの標題の化合物を得た（融点２１０〜２１１℃）元素分析 Ｃｚ−Ｈｚ−Ｃ１−Ｎ２０６ としての計算値　Ｃ，５０，３３、Ｈ，５，１４、ＣＩ、　１９．３８　；　Ｎ 、　７．６６゜実測値　Ｃ，５０，３１、Ｈ，、５，２７、Ｃ１，１９，２９， Ｎ、　７．４８゜実施例１１ ベンジル　４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾエート、ヒドロクロリ ド ベンジルアルコール（０，４３ｍ１．４＋ｎｎ＋ｏｌ）とトリエチルアミン（１ ，８４ｍ１．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、４−（Ｎ、 　Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾイルクロリド　ヒドロクロリド（１，０７ ｇ、４．６ｍｍｏｌ　）を添加した。得られた混合物を２０〜２５℃で４５時間 撹拌し、次いで水、炭酸カリウムの２％水溶液、および水で洗浄し、乾燥し、減 圧蒸発した。得られた残渣をエーテルと酢酸エチルの混合物に溶解した。２．５ ＭＨＣｌのメタノール溶液を添加したところ標題の化合物が沈殿した。沈殿を濾 別し、アセトニトリル−エーテルから再結晶し、０．８５　ｇを得た（融点１８ ４〜１８５℃）。elemental analysis C1-H1tc1*N-Os Calculated value as C, 47, 97, H, 3, 60; C1, 22, 36, N, 5.89゜Actual measurement value C, 47,95, H, 3,75; C1, 22, 23, N, 5.80° Example 10 Chloramphenicol 3-(3-N,N-diethylaminomethyl)benzoe Hydrochloride Chloramphenicol 3-(3-chloromethyl)penzo A-h (0.48g, Immol), sodium iodide (0.15g, 1 mmol) and diethylamine (0.83 mL 8 mmol) 1.0 ml of tetrahydrofuran was stirred at 50°C for 16 hours. The resulting mixture The mixture was filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was mixed with ethyl acetate (50+nl) and water (40ml). The organic phase was separated, washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. Ete the residue and ethanol and add 0.5 ml of 2.5 M methanolic MCI solution. did. Leave to stand at 4°C for 20 hours, filter the generated precipitate, and recrystallize from ethanol. , 0.38 g of the title compound was obtained (melting point 210-211°C) elemental analysis Cz-Hz-C1-N206 Calculated value as C, 50, 33, H, 5, 14, CI, 19.38; N , 7.66° Actual measurement C, 50, 31, H, 5, 27, C 1, 19, 29, N, 7.48° Example 11 Benzyl 4-(N,N-dimethylaminomethyl)benzoate, hydrochloride de Benzyl alcohol (0.43ml 1.4+nn+ol) and triethylamine (1 , 84ml, 1.13mmol) in dichloromethane (25ml), 4-(N, N-dimethylaminomethyl)benzoyl chloride hydrochloride (1,07 g, 4.6 mmol) was added. The resulting mixture was heated at 20-25°C for 45 hours. Stir, then wash with water, a 2% aqueous solution of potassium carbonate, and water, dry, and reduce. Evaporated under pressure. The resulting residue was dissolved in a mixture of ether and ethyl acetate. 2.5 Addition of a methanol solution of MHCl precipitated the title compound. Filter the precipitate Separated and recrystallized from acetonitrile-ether to obtain 0.85 g (melting point 18 4-185°C).

元素分析 Ｃ＋ｒＨｔ。ＣｌＮＯ７ としての計算値　Ｃ，６６，７７：　Ｈ，６，５９：　Ｎ、　４．５８゜実測値 　Ｃ，６６，４２：　Ｈ，６，６４＋　Ｎ、　４．６５゜実施例１２ メチルプレドニゾロン　２ｌ−（３−クロロメチル）ベンゾエート メチルプレドニゾロン（３，７４ｇ、　１０ｍｍｏ１．）とトリエチルアミン（ ３，４ｍｌ　、２４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１００ｍｌ　）による懸濁 液に、３−クロロメチルベンゾイル　クロリド（１，５６ｍ１．１１ｍｍｏ　１ 　）を添加した。得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌し、次いで水と炭酸水 素ナトリウムの２％水溶液で洗浄した。ジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧蒸発させて標題の化合物を得、これをメタノールから再結晶して 精製した（融点２１４〜２１５°Ｃ）。elemental analysis C+rHt. ClNO7 Calculated value as C, 66, 77: H, 6, 59: N, 4.58° Actual measurement value C, 66, 42: H, 6, 64 + N, 4.65° Example 12 Methylprednisolone 2l-(3-chloromethyl)benzoate Methylprednisolone (3.74g, 10mmo1.) and triethylamine ( Suspension of 3.4 ml, 24 mmol) in dichloromethane (100 ml) Add 3-chloromethylbenzoyl chloride (1,56ml 1.11mmo 1 ) was added. The resulting mixture was stirred at 40°C for 24 hours, then mixed with water and carbonated water. Washed with a 2% aqueous solution of sodium chloride. Dichloromethane phase with anhydrous sodium sulfate and evaporation under reduced pressure to give the title compound, which was recrystallized from methanol. Purified (melting point 214-215°C).

元素分析 Ｃ，、Ｈ２ＳＣ１０４（１５Ｎ２０ としての計算値　Ｃ，６７，２２：　Ｈ，６，７７：　Ｃ１，６，６３゜実測値 　Ｃ，６７，３４；　Ｈ，６，７ｇ　、　ＣＩ、　６．６８゜実施例１３ メチルプレドニゾロン　２１−　（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メ チル〕ベンゾエート メチルプレドニゾロン　２ｌ−（３−クロロメチル）−ベンゾエート（５２７ｍ ｇ　、Ｉｍｍｏｌ　）　、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ　、　Ｉｍｍｏｌ）お よび１−メチルピペラジン（０，８９ｍ１．８ｍｍｏｌ）の混合物を含有する１ ０ｍ１のアセトンを、６０°Ｃで５時間撹拌した。反応混合物を濾過し減圧蒸発 させた。得られた残渣を水でトリチュレートし、濾別し、水で洗浄しエタノール から再結晶して４７０ｍｇの標題の化合物を得た（融点１２７〜１２８°Ｃ）。elemental analysis C,, H2SC104 (15N20 Calculated value as C, 67, 22: H, 6, 77: C1, 6, 63° Actual measurement value C, 67,34; H, 6,7g, CI, 6.68° Example 13 Methylprednisolone 21-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)methyl) Chill] benzoate Methylprednisolone 2l-(3-chloromethyl)-benzoate (527m g, Immol), sodium iodide (150mg, Immol) and 1 containing a mixture of and 1-methylpiperazine (0.89ml 1.8mmol) 0ml of acetone was stirred at 60°C for 5 hours. Filter the reaction mixture and evaporate under reduced pressure. I let it happen. The resulting residue was triturated with water, filtered off, washed with water and ethanol. Recrystallization from m.p. to give 470 mg of the title compound (melting point 127-128°C).

元素分析 Ｃｓ　ｓ　Ｈａ　ｓ　Ｎ　ｔ　Ｏ＊　２　Ｈ２０としての計算値　Ｃ，６７，１ ５：　Ｈ，７，８８、Ｎ、　４．４８゜実測値　Ｃ，６７，４０：　Ｈ，８，０ ０、Ｎ、　４．３２゜二塩酸塩を実施例１０に記載したのと同様にして得た〔融 点２１２−２１５℃（分解）〕 実施例１４ メチルプレドニゾロン　２ｌ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−１２−ジメチルアミノ エチル１−アミノメチル）〕ベンゾエート、ジヒドロクロリド 上記の化合物を、メチルプレドニゾロン　２ｌ−（３−クロロメチル）ベンゾエ ートおよびＮ、　Ｎ、Ｎ’　−トリメチルエチレンジアミンとから、特に実施例 ６に記載したのと同じ方法で製造した。アセトニトリル−エーテルから再結晶し たが収率は８１％であった。elemental analysis Cs s Ha s N t O * 2 Calculated value as H20 C, 67, 1 5: H, 7, 88, N, 4.48° Actual measurement C, 67, 40: H, 8, 0 0,N,4.32° dihydrochloride was obtained in the same manner as described in Example 10. Point 212-215℃ (decomposition)] Example 14 Methylprednisolone 2l-(3-(N-methyl-N-12-dimethylamino) ethyl 1-aminomethyl)] benzoate, dihydrochloride The above compound was mixed with methylprednisolone 2l-(3-chloromethyl)benzoe. and N,N,N'-trimethylethylenediamine, particularly in the examples. It was manufactured in the same manner as described in 6. Recrystallized from acetonitrile-ether However, the yield was 81%.

元素分析 Ｃｓ５Ｈ４ａＮｘ　Ｏｓ　２　ＨＣ１ としての計算値　Ｃ，６３，１５：　Ｈ，７，５７；　Ｎ、　４．２１゜実測値 　Ｃ，６３，０５、Ｈ，７，６６、Ｎ、　４．２３゜実施例１５ ４−アセトアミドフェニル　３−クロロメチルベンゾエートパラセタモル（４， ５７ｇ、３０ｍｍｏｌ）とピリジン（１０ｍｌ）の撹拌混合物に、３−クロロメ チルベンゾイル　クロリド（４，６ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた 溶液を２０〜２５℃で３時間撹拌し減圧蒸発させた。得られた残渣を水でトリチ ュレートして固化させて濾別し、エタノール−アセトンから再結晶して６．５ｇ の標題の化合物を得た（融点１５９〜１６０℃）元素分析 ＣＩａＨ，ａＣＩ　ＮＣｈ としての計算値　Ｃ，６３，２７：　Ｈ，、４，６５：　Ｎ、　４．６１゜実測 値　Ｃ，６３−１８；　Ｈ，４，６３：　Ｎ、　４．７１゜実施例１６ ４−アセトアミドフェニル　３−〔４−メチルピペラジン−１−イル）メチル〕 ベンゾエート、ジヒドロクロリド４−アセトアミドフェニル　３−クロロメチル ベンゾエート（１，２１ｇ、４ｍｍｏ１）、ヨウ化ナトリウム（０，３０ｇ、２ ｍｍｏｌ）、ｌ−メチル−ピペラジン（１，１１ｍ１、ｌ　Ｏｍｍｏ　１　）お よび２０ｍ１のアセトンの混合物を、４０℃で１６時間撹拌して濾過した。濾液 を減圧蒸発させて得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（４０１１１１） に溶解した。有機相を分離して水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧蒸発 させた。得られた残渣をエーテルと酢酸エチルに溶解した。ＭＣＩ　（４ｍｌ） の２．５Ｍメタノール性溶液を添加し、得られた混合物を４℃で１時間静置した 。生成した結晶性沈殿を濾別し、メタノールから再結晶し、０．９４　ｇの標題 の化合物を−水塩として得た（融点：２２８〜２３０″Ｃ）。elemental analysis Cs5H4aNx Os 2 HC1 Calculated value as C, 63, 15: H, 7, 57; N, 4.21° Actual measurement value C, 63,05, H, 7,66, N, 4.23° Example 15 4-acetamidophenyl 3-chloromethylbenzoate paracetamol (4, 3-chloromethane (57 g, 30 mmol) and pyridine (10 ml). Tilbenzoyl chloride (4.6 ml, 33 mmol) was added dropwise. obtained The solution was stirred at 20-25°C for 3 hours and evaporated under reduced pressure. Tritify the resulting residue with water. Solidified, filtered, and recrystallized from ethanol-acetone to give 6.5 g. Elemental analysis yielded the title compound (melting point 159-160°C) CIaH, aCI NCh Calculated value as C, 63, 27: H, 4, 65: N, 4.61° Actual measurement Value C, 63-18; H, 4, 63: N, 4.71° Example 16 4-acetamidophenyl 3-[4-methylpiperazin-1-yl)methyl] Benzoate, dihydrochloride 4-acetamidophenyl 3-chloromethyl Benzoate (1.21 g, 4 mmol), sodium iodide (0.30 g, 2 mmol), l-methyl-piperazine (1,11ml, l Ommo 1) or and 20 ml of acetone was stirred at 40° C. for 16 hours and filtered. filtrate The residue obtained by evaporating under reduced pressure was mixed with ethyl acetate (50 ml) and water (401111). dissolved in. The organic phase was separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. I let it happen. The resulting residue was dissolved in ether and ethyl acetate. MCI (4ml) A 2.5M methanolic solution of was added and the resulting mixture was left standing at 4°C for 1 hour. . The formed crystalline precipitate was filtered off and recrystallized from methanol to give 0.94 g of title The compound was obtained as a -hydrate salt (melting point: 228-230''C).

元素分析 Ｃ！１Ｈ１１Ｎ２０ｓ　、２ＨＣ１，ＨｚＯとしての計算値　Ｃ，５５，０３； 　Ｈ，６，３７、Ｃ１，１５，４７＋　Ｎ、　９．１７゜実測値　Ｃ，５５，２ ０；　Ｈ，６，４０：　Ｃ１，１５，５３：　Ｎ、　９．３１゜実施例１７ ４−アセトアミドフェニル　３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベンゾエー ト、フマレート ４−アセトアミドフェニル　３−クロロメチルベンゾエート（１，２１ｇ、４ｍ ｍｏ１）、ヨウ化ナトリウム（０，３０ｇ、２ｍｍｏｌ）、ジエチル−アミン（ １，０４ａ＋１．１０ｍｍｏｌ）および２０ｍ１のアセトンの混合物を６０℃で ５時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧蒸発し、残渣を酢酸エチル（５０ｍ ｌ）と水（４０ｍ）　）に溶解した。酢酸エチル層を分離し水洗し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。得られた残渣をエーテルと２−プロパツー ルに溶解した。フマル酸（０，４０ｇ）の２−プロパツール（１０ｍｌ）による 溶液を添加し、次にエーテル（５０ｍｌ）を添加した。４℃で２０時間静置して 生成した沈殿を濾別し、エタノール−エーテルから再結晶して１．３ｇの標題化 合物（融点１３２〜１３３°Ｃ）を得た。elemental analysis C! Calculated value as 1H11N20s, 2HC1, HzO C, 55, 03; H, 6, 37, C 1, 15, 47 + N, 9.17° Actual measurement value C, 55, 2 0; H, 6, 40: C1, 15, 53: N, 9.31° Example 17 4-acetamidophenyl 3-(N,N-diethylaminomethyl)benzoate , fumarate 4-acetamidophenyl 3-chloromethylbenzoate (1,21g, 4m mo1), sodium iodide (0.30 g, 2 mmol), diethyl-amine ( 1,04a + 1.10 mmol) and 20 ml of acetone at 60°C. Stirred for 5 hours then filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (50 m 1) and water (40m)). The ethyl acetate layer was separated, washed with water, and diluted with anhydrous sodium sulfate. Dry with thorium and evaporate under reduced pressure. The resulting residue was diluted with ether and 2-propate. Dissolved in the solution. Fumaric acid (0.40 g) with 2-propanol (10 ml) The solution was added followed by ether (50ml). Leave it at 4℃ for 20 hours. The formed precipitate was filtered and recrystallized from ethanol-ether to give 1.3 g of the title A compound (melting point 132-133°C) was obtained.

元素分析 Ｃ７゜Ｈ□Ｎ、Ｏｓ　、Ｃ，Ｈ，Ｏ。elemental analysis C7゜H□N, Os　, C, H, O.

としての計算値　Ｃ，６３，１５；　Ｈ，６，１８；　Ｎ、　６．１４゜実測値 　Ｃ，６２，９９、Ｈ，６，２８：　Ｎ、　６．０２゜実施例１８ Ｎ−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）クロルゾキサゾン Ｎ−（ヒドロキシメチル）クロルゾキサゾン（４，９４ｇ、　３０ｍｍｏｌ）（ ＶａｒｍａとＮｏｂｌｅｓの文献１９６８年に記載されているようにして製造） と２００１１のピリジンの混合物に、撹拌しなから３−クロロメチルベンゾイル クロリド（４，７６ｍ１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で ３時間保持し減圧蒸発させた。得られた残渣をエタノール−水から２回再結晶し て、５．９ｇの標題化合物（融点１０７〜１０８℃）を得た。Calculated value as C, 63, 15; H, 6, 18; N, 6.14° Actual measurement value C, 62,99, H, 6, 28: N, 6.02° Example 18 N-(3-chloromethylbenzoyloxymethyl)chlorzoxazone N-(hydroxymethyl)chlorzoxazone (4.94g, 30mmol) ( Manufactured as described in Varma and Nobles, 1968) Add 3-chloromethylbenzoyl to the mixture of 20011 and pyridine without stirring. Chloride (4.76ml 1.33mmol) was added. The resulting mixture was heated at room temperature. It was held for 3 hours and evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized twice from ethanol-water. 5.9 g of the title compound (melting point 107-108°C) was obtained.

元素分析 Ｃ１５Ｈ＋１ＣＩ□ＮＯ４ としての計算値　Ｃ，５４，５７；　Ｈ，３，１５：　Ｃ１，２０，１３：　Ｎ 、　３．９８゜実測値　Ｃ，５４，４７、Ｈ，３，１３：　Ｃ１，２０，１９； 　Ｎ、　３．８７゜実施例１９ Ｎ−（３−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチルベンゾイルオキシメチル）クロルゾキ サゾン、ヒドロクロリドＮ−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）クロ ルゾキサゾン（０，７０ｇ、　２ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（０，３０ｇ 、　２ｍｍｏｌ）　、ジエチルアミン（１，０４［１１１，１０ｍｍｏ　１　） および２０ｍ１のアセトンの混合物を６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却し 、混合物を濾過し、減圧蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。得 られた溶液を水で洗い、乾燥し、減圧蒸発させた。elemental analysis C15H+1CI□NO4 Calculated value as C, 54, 57; H, 3, 15: C1, 20, 13: N , 3.98° Actual value C, 54, 47, H, 3, 13: C 1, 20, 19; N, 3.87° Example 19 N-(3-N,N-diethylaminomethylbenzoyloxymethyl)chlorzoki Sazon, hydrochloride N-(3-chloromethylbenzoyloxymethyl)chloride Luzoxazone (0.70g, 2mmol), sodium iodide (0.30g , 2 mmol), diethylamine (1,04 [111,10 mmol 1) and 20ml of acetone was stirred at 60°C for 5 hours. cool to room temperature , the mixture was filtered and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate. profit The resulting solution was washed with water, dried and evaporated under reduced pressure.

蒸発残渣をエーテルに溶解し、２．５Ｍメタノール性ＨＣＩの１ｍｌを添加した 。生成した沈殿をエタノールから再結晶して、０．６５ｇの標題化合物（融点２ ０２〜２０３℃）を得た。The evaporation residue was dissolved in ether and 1 ml of 2.5M methanolic HCI was added. . The formed precipitate was recrystallized from ethanol to give 0.65 g of the title compound (melting point 2 02-203°C) was obtained.

元素分析 Ｃ＊ｏＨｚ＋　ＣＩ　Ｎｔ　Ｏ−、ＨＣ１としての計算値　Ｃ，５６，４８、Ｈ ，５，２１；　Ｃ１，１６，６７：　Ｎ、　６．５９゜実測値　Ｃ，５６，３５ 、Ｈ，５，２３：　Ｃ１，１６，７０；　Ｎ、　６．４９゜実施例２０ エリスロマイシン　２’−（３−クロロメチル）ベンゾエート エリスロマイシン（２，２０ｇ、３　ｍ＋ｎｏ、■）の］Ｏｍｌのアセトンによ る溶液に、炭酸水素ナトリウム（１，５ｇ）を添加し、次いで３−クロロメチル ベンゾイルクロリド（０，５３［１１１，３，７５ｍｍｏ　Ｉ　）を添加した。elemental analysis C*oHz+ CI Nt O-, calculated value as HC1 C, 56, 48, H , 5, 21; C1, 16, 67: N, 6.59° Actual measurement value C, 56, 35 , H, 5, 23: C1, 16, 70; N, 6.49° Example 20 Erythromycin 2'-(3-chloromethyl)benzoate Erythromycin (2.20 g, 3 m+no, ■) in] Oml of acetone. Sodium bicarbonate (1.5 g) was added to the solution, followed by 3-chloromethyl Benzoyl chloride (0,53 [111,3,75 mmo I) was added.

生成した懸濁液を室温で４時間撹拌し、次いで１００ｍ１の０．１Ｍリン酸緩衝 液（ｐＨ７，０）中に注入した。生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、アセトン −水から再結晶して１．８ｇの標題化合物（融点１２８〜１３１℃）を得た。The resulting suspension was stirred at room temperature for 4 hours and then added to 100 ml of 0.1M phosphate buffer. The solution was injected into a solution (pH 7,0). The formed precipitate was filtered, washed with water, and washed with acetone. - Recrystallization from water gave 1.8 g of the title compound (melting point 128-131°C).

元素分析 Ｃ＜　ｓ　Ｈ？　ｔ　ＣＩ　Ｎ　Ｏ＋　４としての計算値　Ｃ，６０，９７：　 Ｈ，８，１９、Ｎ、　１．５８゜実測値　Ｃ，６０，８２：　Ｈ，８，２５：　 Ｎ、　１．６５゜実施例２１ エリスロマイシン　２°　−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル 〕ベンゾエート エリスロマイシン２°　−（３−クロロメチル）ベンゾエート（０，８９ｇ、Ｉ ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（０，１５ｇ、Ｉｍｍｏｌ）、１−メチル−ピ ペラジン（０，８９ｍ１．８ｍｍｏｌ　）およびアセトン（１０ｍｌ）の混合物 を６０℃で５時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧蒸発し、得られた残渣を水で洗 浄し、エタノールから再結晶して０．６２　ｇの標題化合物（融点１１９〜１２ １℃）を得た。elemental analysis C<　s　H? Calculated value as t CI N O + 4 C, 60, 97: H, 8, 19, N, 1.58° Actual measurement value C, 60, 82: H, 8, 25: N, 1.65° Example 21 Erythromycin 2°-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)methyl ]Benzoate Erythromycin 2°-(3-chloromethyl)benzoate (0.89 g, I mmol), sodium iodide (0.15g, Immol), 1-methyl-pi Mixture of perazine (0.89ml 1.8mmol) and acetone (10ml) The mixture was stirred at 60°C for 5 hours and filtered. Evaporate the filtrate under reduced pressure and wash the resulting residue with water. and recrystallized from ethanol to yield 0.62 g of the title compound (mp 119-12 1°C).

元素分析 Ｃ５゜Ｈ＝　−Ｎ　ｓ　Ｏ＋　− としての計算値　Ｃ，６３，２０；　Ｈ，８，８０：　Ｎ、　４．４２゜実測値 　Ｃ，６３，４３：　Ｈ，８，７５；　Ｎ、　４．４８゜実施例２２ ７−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）テオフィリン ５ｌｏａｎとＢｏｄｏｒの文献（１９８２年）に記載されているようにして製造 した７−（ヒドロキシメチル）テオフィリン（４−１８ｇ、２０ｍｍｏ　ｌ　） とトリエチルアミン（４，２ｍｌ　、３０ｍｍｏｌ）含有＠６０ｍ１のジクロメ タンからなる懸濁液に、撹拌しながら、３−クロロメチルベンゾイルクロリド（ ３，１２ｍ１．２２ｍｍｏ　ｌ　）を添加した。得られた混合物を２０〜２５℃ で５時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの２％水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮 し、ジクロロメタン−石油エーテルから再結晶して白色固体の５．５ｇの標題の 化合物（融点１５０〜１５１　’Ｃ）を得た。elemental analysis C5゜H=-Ns O+- Calculated value as C, 63, 20; H, 8, 80: N, 4.42° Actual measurement value C, 63, 43: H, 8, 75; N, 4.48° Example 22 7-(3-chloromethylbenzoyloxymethyl)theophylline 5loan and Bodor (1982). 7-(hydroxymethyl)theophylline (4-18g, 20mmol) and triethylamine (4.2 ml, 30 mmol) @60 ml of dichromene 3-chloromethylbenzoyl chloride ( 3.12ml (1.22mmol) was added. The resulting mixture was heated to 20-25°C. Stir for 5 hours, wash with a 2% aqueous solution of sodium bicarbonate, dry, and concentrate under reduced pressure. and recrystallized from dichloromethane-petroleum ether to give 5.5 g of the title product as a white solid. A compound (melting point 150-151'C) was obtained.

元素分析 Ｃ＋＊Ｈ＋５ＣＩＮ４０− としての計算値　Ｃ，５２，９７：　Ｈ，４，１７；　Ｎ、　５．４４゜実測値 　Ｃ，５２，８５：　Ｈ，４，２０：　Ｎ、　１５Ｊ３゜実施例２３ ７−　（３−Ｎ、Ｎ−ジごチルアミノメチルベンゾイルオキシメチル）テオフィ リン ７−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）テオフィリン（０，７２ｇ、 ２ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（０，３０ｇ、２ｍｍｏｌ）、ジエチルアミ ン（１ｍｌ）および２０ｍ１のアセトンの混合物を６０℃で５時間撹拌した。得 られた混合物を濾過し減圧蒸発した。得られた残渣を水で洗浄し、エタノールか ら再結晶し、０．５１ｇの標題化合物（融点１１８〜１１９°Ｃ）を得た。elemental analysis C++*H+5CIN40- Calculated value as C, 52, 97: H, 4, 17; N, 5.44° Actual measurement value C, 52, 85: H, 4, 20: N, 15J3゜Example 23 7-(3-N,N-digitylaminomethylbenzoyloxymethyl)theophy Rin 7-(3-chloromethylbenzoyloxymethyl)theophylline (0.72g, 2 mmol), sodium iodide (0.30 g, 2 mmol), diethylamide A mixture of acetone (1 ml) and 20 ml of acetone was stirred at 60° C. for 5 hours. profit The resulting mixture was filtered and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was washed with water and ethanol Recrystallization was performed to obtain 0.51 g of the title compound (melting point 118-119°C).

元素分析 Ｃｔ　ｏ　Ｈ２Ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ４ としての計算値　Ｃ，６０，１４：　Ｈ，６，３１：　Ｎ、　１７．５３゜実測 値　Ｃ，６０，２０、Ｈ，６，２８：　Ｎ、　１７．４８゜実施例２４ ７−　（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルベンゾイルオキシメチ ル〕テオフィリン 上記化合物を、特に実施例２３に記載したのと同じ方法によって、７（３−クロ ロメチルベンゾイル−オキシメチル）−テオフィリンと１−メチルピペラジンか ら製造した。水−エタノールから再結晶して、６０％の収率で探題化合物（融点 １４９〜１５１℃）を得た。elemental analysis Ct　H2S　Ns　O4 Calculated value as C, 60, 14: H, 6, 31: N, 17.53° Actual measurement Value C, 60, 20, H, 6, 28: N, 17.48° Example 24 7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)methylbenzoyloxymethy le] theophylline The above compound was prepared by the same method as specifically described in Example 23. (romethylbenzoyl-oxymethyl)-theophylline and 1-methylpiperazine? Manufactured by Recrystallization from water-ethanol yielded the target compound (melting point 149-151°C).

元素分析 Ｃｔ　＋　Ｈｔ　４Ｎ　ｓ　Ｏ４ としての計算値　Ｃ，５９，４２；　Ｈ，５，７０：　Ｎ、　１９．８０゜実測 値　Ｃ，５９，５９、Ｈ，５，６５；　Ｎ、　１９．７３゜実施例２５ ７−（３−モルホリノメチルベンゾイルオキシメチル）テオフィリン 上記化合物を、特に実施例２３に記載したのと同じ方法によって、７−（３−ク ロロメチルベンゾイルオキシメチル）テオフィリンとモルホリンとから製造した 。エタノールから再結晶して、７５％の収率で標題の化合物（融点１２６〜１２ ７°Ｃ）を得た。elemental analysis Ct + Ht 4Ns O4 Calculated value as C, 59,42; H, 5,70: N, 19.80°Actual measurement Value C, 59,59, H, 5,65; N, 19.73° Example 25 7-(3-morpholinomethylbenzoyloxymethyl)theophylline The above compound was prepared by the same method as specifically described in Example 23. Produced from (lolomethylbenzoyloxymethyl) theophylline and morpholine . Recrystallization from ethanol gave the title compound in 75% yield (mp 126-12 7°C).

元素分析 Ｃ１゜Ｈｔ　２　Ｎ　ｓ　Ｏｓ としての計算値　Ｃ，５８，ＩＯ：　Ｈ，５，６１；　Ｎ、１６．９４゜実測値 　Ｃ，５８，１５：　Ｈ，５，６０；　Ｎ、１９．９２゜実施例２６ ７−（３−イミダゾリルメチルベンゾイルオキシメチル）テオフィリン 上記化合物を、特に実施例２３に記載したのと同じ方法によって、７−（３−ク ロロメチルベンゾイルオキシメチル）テオフィリンとイミダゾールとから製造し た。エタノール−水から再結晶して収率７１％で標題化合物を得た。elemental analysis C1゜Ht　2　Ns　Os Calculated value as C, 58, IO: H, 5, 61; N, 16.94° Actual measurement C, 58, 15: H, 5, 60; N, 19.92° Example 26 7-(3-imidazolylmethylbenzoyloxymethyl)theophylline The above compound was prepared by the same method as specifically described in Example 23. Produced from (lolomethylbenzoyloxymethyl) theophylline and imidazole Ta. Recrystallization from ethanol-water gave the title compound in a yield of 71%.

元素分析 Ｃ＋　ｓ　Ｈ、Ｎ　ａ　Ｃ４ としての計算値　Ｃ，５７，８６：Ｈ，４，６０：　Ｎ、２１．３１゜実測値　 Ｃ，５７，７２：　Ｈ，４，６５、Ｎ、２１．２１゜塩酸塩を、メタノールエー テル中ＭＣＩで形成させた。（融点２１１〜２１２℃（分解））。elemental analysis C+ s H, N a C4 Calculated value as C, 57, 86: H, 4, 60: N, 21.31° Actual measurement value C, 57, 72: H, 4, 65, N, 21.21° hydrochloride in methanol ether Formed with MCI in a cell. (Melting point 211-212°C (decomposition)).

実施例２７ フェニル　３−クロロメチルベンゾエート３−クロロメチルベンゾイルクロリド （７，０９ｍ１．５０ｍｍｏｌ）を、撹拌しなから、フェノール（４，７ｇ、　 ５０ｍｍｏｌ）とピリジン（４，０３１１１１，５０ｍｍｏｌ）のベンゼン（３ ０ｍｌ）溶液に滴下した。得られた混合物を６０°Ｃで１時間撹拌し、室温まで 冷却し濾過した。濾液を減圧蒸発させた。得られた残渣を一２０°Ｃで一夜保管 して固形化し、ジクロロメタン−エーテルから再結晶して９．２ｇの標題化合物 （融点５９〜６０℃）を得た。Example 27 Phenyl 3-chloromethylbenzoate 3-chloromethylbenzoyl chloride (7.09ml 1.50mmol) was mixed with phenol (4.7g, 50 mmol) and pyridine (4,031111,50 mmol) in benzene (3 0 ml) solution. The resulting mixture was stirred at 60 °C for 1 h and then warmed to room temperature. Cool and filter. The filtrate was evaporated under reduced pressure. Store the resulting residue at 20°C overnight. to solidify and recrystallize from dichloromethane-ether to give 9.2 g of the title compound. (melting point 59-60°C) was obtained.

元素分析 Ｃ，、Ｈ，、Ｃ１０゜ としての計算値　Ｃ，６８，１６：　Ｈ，４，４９；Ｃ１，１４，３７−実測値 　Ｃ，６８，０８；　Ｈ，４，４８；　Ｃ１，１４，−３９゜実施例２８ フェニル　３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベンゾエート、ビトロクロリ ド フェニル　３−クロロメチルベンゾエート（１，２３ｇ、５ｍｍｏｌ）、ヨウ化 ナトリウム（０，３８ｇ、　２．５ｍｍｏｌ）　、ジエチルアミンＣ１，０４ｍ １．１０ｍｍｏ１）およびアセトン（２５［［１１）の混合物を６０℃で５時間 撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し減圧蒸発させた。得られた残渣 を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水で洗浄しく　２　Ｘ２５ ｍ１）　、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルと エーテルの混合物に溶解し、２．５Ｍメタノール性ＨＣＩ溶液（２，５ｍｌ　） を添加した。４°Ｃで４時間放置して生成した沈殿を濾別し、エタノール−エー テルから再結晶して１．２ｇの標題化合物（融点１４１〜１４２°Ｃ）を得た。elemental analysis C,,H,,C10゜ Calculated value as C, 68, 16: H, 4, 49; C1, 14, 37 - actual measurement value C, 68, 08; H, 4, 48; C 1, 14, -39° Example 28 Phenyl 3-(N,N-diethylaminomethyl)benzoate, vitrochloride de Phenyl 3-chloromethylbenzoate (1.23g, 5mmol), iodide Sodium (0.38g, 2.5mmol), diethylamine C1.04m A mixture of 1.10 mmol) and acetone (25[[11]) was heated at 60°C for 5 hours. Stirred. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and evaporated under reduced pressure. the residue obtained Dissolve in ethyl acetate (50 ml) and wash the resulting solution with water. m1), dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was mixed with ethyl acetate. 2.5M methanolic HCI solution (2.5 ml) dissolved in a mixture of ether was added. The precipitate formed after being left at 4°C for 4 hours was filtered off, and ethanol-ether solution was added. Recrystallization from tel gave 1.2 g of the title compound (melting point 141-142°C).

元素分析 Ｃ＋　ａ　Ｈｚ　＋　Ｎｏ、、ＨＣＩ としての計算値　Ｃ，６７，６０：　Ｈ，６，９３、Ｃ１，１１，０８、Ｎ、　 ４．３８゜実測値　Ｃ，６７，５０、Ｈ，６，９７；　Ｃ１，１１，０２：　Ｎ 、　４．３６゜実施例２９ フェニル　３−〔４−メチルピペラジン−１−イル）メチル〕ベンゾエート、ジ ヒドロクロリド 上記化合物を、特に実施例２８に記載したのと同じ方法によって、フェニル　３ −クロロメチルベンゾエートと１−メチルピペラジンとから製造した。メタノー ルから再結晶した後、標題化合物を収率７５％で得た（融点２５９〜２６１″Ｃ ）。elemental analysis C+ a Hz + No,, HCI Calculated value as C, 67, 60: H, 6, 93, C1, 11, 08, N, 4.38゜ Actual measurement value C, 67, 50, H, 6, 97; C1, 11, 02: N , 4.36° Example 29 Phenyl 3-[4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoate, di hydrochloride The above compound was prepared by the same method as described in Example 28, in particular phenyl 3 -Prepared from chloromethylbenzoate and 1-methylpiperazine. methanol The title compound was obtained in 75% yield (mp 259-261"C) after recrystallization from ).

元素分析 Ｃ，＊Ｈ，，Ｎ、Ｏ，，２ＨＣ１ としての計算値　Ｃ，５９，６９：　Ｈ，６，３３；　Ｃ１，＋８．５５　、　 Ｎ、　７．３３゜実測値　Ｃ，５９，５７、Ｈ，６，４０；　Ｃ１，１８，５３ ；　Ｎ、　７．３１゜実施例３０ β−エストラジオール　３−（３−クロロメチル）ベンゾエート β−エストラジオール（２，７２ｇ、　１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１ ，６ｍｌ　、　ｌｌｍｍｏｌ）を含有するアセトン（５０ｍｌ）の混合物に、こ れを撹拌しながら、３−クロロメチルベンゾイルクロリド（１，５７ｍ１、ｌｌ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０〜２５℃で２０時間撹拌し、濾過 し減圧蒸発した。得られた固体残渣をエタノール−アセトン−水から再結晶し、 ３．２ｇの標題化合物（融点１４４〜１４５℃）を得た。elemental analysis C, *H,,N,O,,2HC1 Calculated value as C, 59, 69: H, 6, 33; C1, +8.55, N, 7.33°Actual measurement C, 59,57, H, 6,40; C1,18,53 ; N, 7.31° Example 30 β-estradiol 3-(3-chloromethyl)benzoate β-estradiol (2.72g, 10mmol) and triethylamine (1 , 6 ml, llmmol) of acetone (50 ml). While stirring, add 3-chloromethylbenzoyl chloride (1,57 ml, 1 ml). mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 20-25°C for 20 hours and filtered. and evaporated under reduced pressure. The obtained solid residue was recrystallized from ethanol-acetone-water, 3.2 g of the title compound (melting point 144-145°C) was obtained.

元素分析 Ｃ２ｍＨｚ−ＣＩ　ＣＬ としての計算値　Ｃ，７３，４８：　Ｈ，６，８８＋　Ｃ１，８，３４゜実測値 　Ｃ，７３，２８：　Ｈ６６，８６：　Ｃ１，８，４５゜実施例３１ β−エストラジオール　３−　（３−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベンゾエ ート、ヒドロクロリドβ−エストラジオール　３−（３−クロロメチル）ベンゾ ニー　）　（４２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１５０ｏ＋ｇ、１ ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０，８３ｍ１．８ｍｍｏｌ）およびアセトン（１ ０ｍｌ）の混合物を６０℃で５時間撹拌した。得られた反応溶液を室温まで冷却 し、濾過し、減圧蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し 、その溶液を水で洗い（２Ｘ２５ｍ１）　、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルとエーテルに溶解し、２．５Ｍメタノー ル性ＨＣＩ溶液（０，５ｍ１）を添加した。４℃にて４時保管して生成した沈殿 を濾別し、エタノール−エーテルから再結晶させて０．３８ｇの標題化合物（融 点２４０〜２４１℃）を得た。elemental analysis C2mHz-CI CL Calculated value as C, 73, 48: H, 6, 88 + C 1, 8, 34 ° Actual measurement value C, 73, 28: H66, 86: C1, 8, 45° Example 31 β-estradiol 3-(3-N,N-diethylaminomethyl)benzoe hydrochloride β-estradiol 3-(3-chloromethyl)benzo Ni) (425mg, 1mmol), sodium iodide (150o+g, 1 mmol), diethylamine (0.83ml 1.8mmol) and acetone (1 0 ml) was stirred at 60°C for 5 hours. Cool the resulting reaction solution to room temperature filtered and evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate (50 ml). , the solution was washed with water (2 x 25 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and vacuum Evaporated. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate and ether, and 2.5M methanol was added. Aqueous HCI solution (0.5 ml) was added. Precipitate formed after storage at 4℃ for 4 hours was filtered off and recrystallized from ethanol-ether to yield 0.38 g of the title compound (molten). 240-241°C) was obtained.

元素分析 Ｃ３゜Ｈｓ　ｓ　Ｎ○！、ＨＣＩ としての計算値　Ｃ，７２，３４；　Ｈ，８，０９；　Ｃ１，７，１２、Ｎ、　 ２．８１゜実測値　Ｃ，７２，４４：　Ｈ，８，１２；　Ｃ１，７−１０：　Ｎ 、　２．７８゜実施例３２ β−エストラジオール　３−　（３−（４−メチルビペラジン−１−イル）メチ ル〕ベンゾエート、ジヒドロクロリド上記化合物を、特に実施例３１に記載した のと同じ方法で、β−エストラジオール　３−（３−クロロ−メチル）ベンゾエ ートと１−メチルピペラジンから製造した。エタノール−エーテルから再結晶し て収率５５％で標題の化合物（融点２５４〜２５５°Ｃ）を得た。elemental analysis C3゜Hs N○! , H.C.I. Calculated value as C, 72, 34; H, 8, 09; C1, 7, 12, N, 2.81゜Actual measurement value C, 72, 44: H, 8, 12; C1, 7-10: N , 2.78° Example 32 β-estradiol 3-(3-(4-methylbiperazin-1-yl)methyl [benzoate, dihydrochloride] The above compound was specifically described in Example 31. β-estradiol 3-(3-chloro-methyl)benzoate prepared from 1-methylpiperazine and 1-methylpiperazine. Recrystallized from ethanol-ether The title compound (melting point 254-255°C) was obtained in a yield of 55%.

元素分析 Ｃｓ　１Ｈａ。Ｎｚ　Ｏｓ　、２ＨＣ１としての計算値　Ｃ，６６，３０；　Ｈ ，７，５４；　Ｃ１，ｔ２；６ｓ　：　Ｎ、　４．９９゜実測値　Ｃ，６６，２ ０、Ｈ，７，６０、Ｃ１，１２，５５、Ｎ、　４．９２゜実施例３３ ３−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）フェニトイン ３−クロロメチルベンゾイルクロリド（３−１２ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を、３− （ヒドロキシメチル）フェニトイン（５，６５ｇ、２０ｍｍｏ　ｌ　）［Ｚｅｊ ｃの文献（１９６８年）に記載されたのと同様にして製造〕とトリイエチルアミ ン（４，２ｍｌ　、３０ｍｍｏｌ）の６０ｍ１のジクロロメタンによる溶液に添 加した。得られた混合物を２０℃で５時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム２％水溶 液と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣をエーテ ル−エタノール石油エーテルから再結晶して、６．８ｇの標題化合物（融点１１ ７〜１１８℃）を得た。elemental analysis Cs　1Ha. Calculated value as Nz Os, 2HC1 C, 66, 30; H , 7, 54; C1, t2; 6s: N, 4.99° Actual measurement value C, 66, 2 0, H, 7,60, C1, 12, 55, N, 4.92° Example 33 3-(3-chloromethylbenzoyloxymethyl)phenytoin 3-chloromethylbenzoyl chloride (3-12 ml, 22 mmol) was added to 3-chloromethylbenzoyl chloride (3-12 ml, 22 mmol) (Hydroxymethyl)phenytoin (5.65g, 20mmol) [Zej (1968)] and triethylamine. (4.2 ml, 30 mmol) in 60 ml of dichloromethane. added. The resulting mixture was stirred at 20°C for 5 hours, and a 2% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added. The solution was washed with liquid and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. Ete the residue Recrystallization from petroleum-ethanol petroleum ether gave 6.8 g of the title compound (melting point 11 7-118°C).

元素分析 ＣｍａＨ４＊ＣＩＮｔ　Ｏ４ としての計算値　Ｃ，６６，２９；　Ｈ，４−４０；　Ｃ１，、８，１５：　Ｎ 、　６−４４−実測値　Ｃ，６６，２８：　Ｈ，４，３０：　Ｃ１，８，１０、 Ｎ、　６．５１゜実施例３４ ３−　（３−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミツメチルベンゾイルオキシメチル）フェニト イン、ヒドロクロリド３−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）フェニ トイン（０，８７ｇ、２ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ、１ｍｍ ｏｌ）、ジエチルアミン（０，８３ｍ１．１０ｎ＋［Ｉ＋ｏｌ）およびアセトン （２０ｍｌ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。生成した混合物を室温まで冷 却し、濾過し、減圧蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（５００１１）に溶 解し、溶液を水で洗い（２Ｘ３０［１１１）　、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧蒸発させた。蒸発残渣を酢酸エチルとエーテルに溶解し、２．５Ｍメタノー ル性ＨＣＩ溶液（０，５ｍｌ　）を添加した。−２０℃で２０時間貯蔵して生成 した沈殿を濾別し、アセトン−エーテルから再結晶し、０．６２　ｇの標題化合 物〔融点１１３〜１１５℃（分解）〕を得た。elemental analysis CmaH4*CINt O4 Calculated value as C, 66, 29; H, 4-40; C1,, 8, 15: N , 6-44-actual measurement C, 66, 28: H, 4, 30: C1, 8, 10, N, 6.51° Example 34 3-(3-N,N-diethylamitumethylbenzoyloxymethyl)phenyto yne, hydrochloride 3-(3-chloromethylbenzoyloxymethyl)phenylene Toin (0.87g, 2mmol), sodium iodide (150mg, 1mmol) ol), diethylamine (0,83ml1.10n+[I+ol) and acetone (20ml) was stirred at 60°C for 6 hours. Cool the resulting mixture to room temperature. Cooled, filtered and evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate (50011). Dissolve, wash the solution with water (2X30 [111), dry with anhydrous sodium sulfate, Evaporated under reduced pressure. The evaporation residue was dissolved in ethyl acetate and ether, and 2.5M methanol was added. Aqueous HCI solution (0.5 ml) was added. Produced by storing at -20℃ for 20 hours The resulting precipitate was filtered and recrystallized from acetone-ether to yield 0.62 g of the title compound. A product [melting point 113-115°C (decomposition)] was obtained.

元素分析 Ｃ２−Ｈｚｓｒ’Ｊｓ　Ｏ−、ＨＣ１ としての計算値　Ｃ，６６，２０、Ｈ，５，９５：　Ｃ１，６，９８；　Ｎ、　 ８．２７゜実測値　Ｃ，６６，２２、Ｈ，５，９０；　Ｃ１，６，９３：　Ｎ、 　８．２４゜実施例３５ プレグナノロン　３−　（３−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベンゾエート、 ヒドロクロリド プレグナノロン　３−（３−クロロメチル）ベンゾエート（４７１ｍｇ、１ｍｍ ｏ１）、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）　、ジエチルアミン（０ ，８３ｍ１．８ｍｍｏｌ）および１０１１１１のアセトンの混合物を６０℃で６ 時間撹拌した。２５℃まで冷却し、濾過し、減圧蒸圧した。得られた残渣を酢酸 エチル−（５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水で洗い、無水硫酸ナトリウム 上で乾燥して減圧蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルとエーテルに溶解し、 ２．５Ｍメタノール性ＨＣＩ溶液（（Ｌ５ｍｌ　）を添加した。−２０°Ｃで２ ４時間保管して生成した沈殿を濾別し、エタノール−エーテルから再結晶し、０ ．３７　ｇの標題化合物を得た。elemental analysis C2-Hzsr'Js O-, HC1 Calculated value as C, 66, 20, H, 5, 95: C1, 6, 98; N, 8.27゜Actual measurement value C, 66, 22, H, 5, 90; C1, 6, 93: N, 8.24゜Example 35 Pregnanolone 3-(3-N,N-diethylaminomethyl)benzoate, hydrochloride Pregnanolone 3-(3-chloromethyl)benzoate (471mg, 1mm o1), sodium iodide (150 mg, 1 mmol), diethylamine (0 , 83ml 1.8mmol) and 101111 acetone at 60°C. Stir for hours. It was cooled to 25°C, filtered, and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in acetic acid. Dissolved in ethyl (50 ml), washed the resulting solution with water, and dissolved in anhydrous sodium sulfate. It was dried on top and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate and ether, A 2.5M methanolic HCI solution ((L5ml) was added. At -20 °C The precipitate formed after storage for 4 hours was filtered and recrystallized from ethanol-ether. ．． 37 g of the title compound was obtained.

元素分析 Ｃｍ、Ｈ，、ＮＯ，、ＨＣｌ としての計算値　Ｃ，７２，８３、Ｈ，９，２６：　Ｃ１，６，５１；　Ｎ、　 ２．５７゜実測値　Ｃ，７２，７６、Ｈ，！１１３５　：　Ｃ１，６，４８；　 Ｎ、　２．５８゜出発物質のプレグナノロン　３−（３−クロロメチル）−ベン ゾエートは、特に実施例１に記載したのと同じ方法によって、プレグナノロン（ プレグナン−３α−オール−２０−オン）と３−クロロメチルベンゾイルクロリ ドとから製造した。elemental analysis Cm, H,, NO,, HCl Calculated value as C, 72, 83, H, 9, 26: C1, 6, 51; N, 2.57°Actual measurement C, 72, 76, H,! 1135: C1,6,48; N, 2.58° Starting material pregnanolone 3-(3-chloromethyl)-ben The zoate was prepared by pregnanolone ( pregnane-3α-ol-20-one) and 3-chloromethylbenzoylchloride Manufactured from de.

実施例３６ プレグナノロン　３−　（３−（４−メチルビペラジン−１−イル）メチル〕ベ ンゾエート、ジヒドクロリド上記化合物を、特に実施例３５に記載したのと同じ 方法によって、プレグナノロン　３−（３−クロロメチル）ベンゾエートと１− メチルビペラジンとから製造した。エタノール−エーテルから再結晶し収率６７ ％で標題の化合物を得た。Example 36 Pregnanolone 3-(3-(4-methylbiperazin-1-yl)methyl) dihydrochloride, specifically the same compound as described in Example 35. Depending on the method, pregnanolone 3-(3-chloromethyl)benzoate and 1- Produced from methylbiperazine. Recrystallized from ethanol-ether yield 67 % of the title compound was obtained.

元素分析 Ｃ２ｊＨｓｏＮｘ　Ｏｓ　、２ＨＣ１ としての計算値　Ｃ，６２，７９、Ｈ，９，７９、Ｃ１，１３，２４：　Ｎ、　 ５．２３゜実測値　Ｃ，６２，５５、Ｈ，Ｊ９．８９　、　Ｃ１，１３，２０： 　Ｎ、　５．２０゜実施例３７ １−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール １−（ヒドロキシメチル）アロプリノール（１，６ｇ、ＩＯｍｍｏｌ）（Ｂａｎ ｓａｌらの文献（１９８１年ｂ）に記載されたものと同様にして製造した〕と３ −クロロメチルベンゾイルクロリド（１，８５ｍ１゜１３ｍｍｏｌ）とピリジン （２０ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。elemental analysis C2jHsoNx Os, 2HC1 Calculated value as C, 62, 79, H, 9, 79, C1, 13, 24: N, 5.23゜Actual measurement value C, 62, 55, H, J9.89, C1, 13, 20: N, 5.20° Example 37 1-(3-chloromethylbenzoyloxymethyl)allopurinol 1-(Hydroxymethyl)allopurinol (1,6g, IOmmol) (Ban [produced in the same manner as described in Sal et al. (1981b)] and 3 -Chloromethylbenzoyl chloride (1,85ml1゜13mmol) and pyridine (20 ml) was stirred at room temperature for 3 hours.

水（１００１１１１）を添加し、５°Ｃで３時間静置し、沈殿を集め、水洗し、 エタノールから再結晶し、２．０ｇの標題の化合物（融点２０１〜２０２℃）を 得た。Add water (1001111), let stand at 5°C for 3 hours, collect precipitate, wash with water, Recrystallized from ethanol to give 2.0 g of the title compound (melting point 201-202°C). Obtained.

元素分析 Ｃ，、Ｈ，、ＣＩＮ、０２ としての計算値　Ｃ，５２，７６、Ｈ，３，４８：　Ｃ１，１１，１２；　Ｎ、 　＋７．５８゜実測値　Ｃ，５２，６６、Ｈ，３，４９、Ｃ１，１１，１２：　 Ｎ、　１７．５６゜実施例３８ １−（３−イミダゾリルメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール １−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール（３１９ｍｇ 　、１ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ、１ｍｍｏ１）　、イミダ ゾール（３４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および１５ｍ１のアセトンの混合物を６０℃ で５時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧蒸発した。elemental analysis C,,H,,CIN,02 Calculated value as C, 52, 76, H, 3, 48: C1, 11, 12; N, +7.58゜Actual measurement C, 52, 66, H, 3, 49, C1, 11, 12: N, 17.56° Example 38 1-(3-imidazolylmethylbenzoyloxymethyl)allopurinol 1-(3-chloromethylbenzoyloxymethyl)allopurinol (319 mg , 1 mmol), sodium iodide (150 mg, 1 mmol), imida A mixture of sol (340 mg, 5 mmol) and 15 ml of acetone was heated at 60°C. The mixture was stirred for 5 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered and evaporated under reduced pressure.

得られた残渣を水（２０ｍｌ）と共に２時間撹拌し、生成した沈殿を濾別し、水 洗し、エタノール水から再結晶して２８０ｍｇの標題化食物を得た（融点１４８ 〜１５０’Ｃ） 元素分析 Ｃ１□Ｈ＋　４Ｎ　＊　Ｏｚ としての計算値　Ｃ，５８，２８、Ｈ，４，０３；　Ｎ、２３．９９゜実測値　 Ｃ，５８，３５、Ｎ１４．０４；Ｎ、２３．９５゜実施例３９ ３−　（３−（４−メチルビペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルオキシメチ ル〕フェニトイン、ジヒドロクロリド上記の化合物を、特に実施例３４に記載さ れたのと同様の方法で、３−（３−クロロメチル−ベンゾイルオキシメチル）フ ェニトインと１−エチルピペラジンとから製造した。The resulting residue was stirred with water (20 ml) for 2 hours, the formed precipitate was filtered off, and water Washing and recrystallization from ethanol water gave 280 mg of the title food (melting point 148 ~150'C) elemental analysis C1□H+ 4N *Oz Calculated value as C, 58, 28, H, 4, 03; N, 23.99° Actual measurement value C, 58, 35, N14.04; N, 23.95° Example 39 3-(3-(4-methylbiperazin-1-ylmethyl)benzoyloxymethy) ] Phenytoin, dihydrochloride The above compound was specifically described in Example 34. 3-(3-chloromethyl-benzoyloxymethyl) fluoride was prepared in the same manner as above. Produced from phenytoin and 1-ethylpiperazine.

エタノール−エーテルから再結晶して、収率６５％で標題の化合物（融点２０５ 〜２０６℃）を得た。Recrystallization from ethanol-ether gave the title compound (melting point 205%) in 65% yield. ~206°C) was obtained.

元素分析 Ｃｚ＊ＨｚｏＮ４０４，２ＨＣ１，ＨｚＯとしての計算値　Ｃ，５９，０９、Ｈ ，５，８１、Ｃ１，１２，０３；　Ｎ、　９．５０゜実測値　Ｃ，５９，１１： 　Ｈ，５，８８、Ｃ１，１２，００；　Ｎ、　９．４３゜実施例４Ｏ Ｎ−Ｃ３−（４−メチルビペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルオキシ−メチ ル〕クロルゾキサゾン、ジヒドロクロリド上記の化合物を、特に前記実施例１９ に記載されたのと同じ方法で、Ｎ−（３−クロロメチル−ベンゾイルオキシメチ ル）クロオルゾキサゾンと１−メチルビペラジンとから製造した。メタノールか ら再結晶したところ７０％の収率で標題化合物を得た（融点２４０〜２４１℃） 。elemental analysis Calculated value as Cz*HzoN404,2HC1,HzO C,59,09,H , 5, 81, C 1, 12, 03; N, 9.50° Actual measurement value C, 59, 11: H, 5,88, C1, 12,00; N, 9.43° Example 4O N-C3-(4-methylbiperazin-1-ylmethyl)benzoyloxy-methy ] Chlorzoxazone, dihydrochloride N-(3-chloromethyl-benzoyloxymethylene) in the same manner as described in ) was prepared from chloroorzoxazone and 1-methylbiperazine. Methanol? The title compound was obtained in 70% yield (melting point 240-241°C). .

元素分析 Ｃ２，Ｈ２２ＣＩＮ３０．．２ＨＣ１，Ｈ，０としての計算値　Ｃ，４９，７７ ：　Ｈ，５，１７、Ｃ１，２０，９９：　Ｎ、　８．２９゜実測値　Ｃ，４９， ６２、Ｈ，５，３２、ＣＩ、２０．９０　：’　Ｎ、　８．３６゜実施例４１ メトロニダゾール　３−クロロメチルベンゾエート３−クロロメチルベンゾイル クロリド（１，４２ｍＬ　ＩＯｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（３０ｍｌ）によ る溶液を、メトロニダゾール（１，７１ｇ、ＩＯｍｍｏｌ）　、ピリジン（１ｍ ｌ）およびメチレンクロリド（４０ｍｌ）の混合物に滴下した。得られた透明溶 液を室温で２０時間撹拌し、減圧蒸発した。残渣を１Ｍ炭酸ナトリウムと共に１ ５分間撹拌し、生成した固体を濾別し、水洗し、２．７６ｇ　（８５％）の標題 化合物を得た。酢酸エチル−石油エーテルから再結晶した化合物は７８〜８０℃ で溶融した。elemental analysis C2, H22CIN30. ．． Calculated value as 2HC1,H,0 C,49,77 : H, 5, 17, C 1, 20, 99: N, 8.29° Actual measurement value C, 49, 62, H, 5, 32, CI, 20.90:' N, 8.36° Example 41 Metronidazole 3-chloromethylbenzoate 3-chloromethylbenzoyl Chloride (1.42 mL IO mmol) was dissolved in methylene chloride (30 ml). The solution was mixed with metronidazole (1.71 g, IO mmol) and pyridine (1 mmol). l) and methylene chloride (40 ml). The resulting transparent solution The liquid was stirred at room temperature for 20 hours and evaporated under reduced pressure. The residue was mixed with 1M sodium carbonate at 1 After stirring for 5 minutes, the solid formed was filtered off, washed with water, and 2.76 g (85%) of the title The compound was obtained. The compound recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether at 78-80°C It melted.

元素分析 Ｃｌ４Ｈ１４ＣＩ　Ｎ３０４ としての計算値　Ｃ，５１，９４、Ｈ，４，３６：　Ｃ１，１０，９５、Ｎ、　 １２．９８゜実測値　Ｃ，５１，７３：　Ｈ，４，３８；　Ｃ１，１１，１４； 　Ｎ、　１３．０６゜実施例４２ メトロニダゾール　４−クロロメチルベンゾエート上記の化合物を、実施例４１ に記載したのと履似の方法により、２．５７ｇ　（１５ｍｍｏｌ）のメトロニダ ゾールと４−クロロメチルベンゾイルクロリド（１５ｍｍｏｌ）とを出発物質と して製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離 剤：トルエン含有酢酸エチル）で精製した。収量（シクロヘキサンから）　：３ ．０１ｇ　（６２％）。融点１１２〜１１５℃。elemental analysis Cl4H14CI N304 Calculated value as C, 51, 94, H, 4, 36: C1, 10, 95, N, 12.98° Actual measurement value C, 51, 73: H, 4, 38; C1, 11, 14; N, 13.06° Example 42 Metronidazole 4-chloromethylbenzoate The above compound was prepared in Example 41. By a method similar to that described in 2.57 g (15 mmol) of metronida sol and 4-chloromethylbenzoyl chloride (15 mmol) as starting materials. Manufactured by The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent Purification agent: ethyl acetate containing toluene). Yield (from cyclohexane): 3 ．． 01g (62%). Melting point 112-115°C.

元素分析 Ｃ１，Ｈ，、Ｃ１ｒＪｓ　Ｏ。elemental analysis C1, H,, C1rJs O.

としての計算値　Ｃ，５１，９４：　Ｈ，４，３６：　Ｃ１，１０，９５；　Ｎ 、　１２．９８゜実測値　Ｃ，５１，７７；　Ｈ，４，３８；　Ｃ１，１１，２ ５；　Ｎ、　１３．１３゜実施例４３ メトロニダゾール　３−（モルホリノメチル）ベンゾエートメトロニダゾール　 ３−クロロメチルベンゾエート（０，６４８ｇ、２ｍｍｏ１）のアセトン（２５ ｍｌ）溶液に、モルホリン（０，８８ｍ１、１０＋ｎ＋ｎｏｌ）とヨウ化ナトリ ウム（２０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、濾過し 、減圧蒸発した。水（１０ｍｌ）を残渣に添加し、得られた混合物を塩化メチレ ンで抽出した（３　Ｘ２０［＋１１）。合わした抽出液を乾燥し減圧蒸発させた 。生成した残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：塩化 メチレン含有アセトン）に付して、０．５９　ｇ化７９％）の標題化合物を油状 物として得た。そのシフマレートを、フマル酸の２−プロパツール溶液を添加し 、生成した塩をエーテルで沈殿させて製造した。融点（２−プロパノ−ルーエー テルから再結晶）：１６９〜１７０℃ 元素分析 Ｃ□Ｈ２゜Ｎ、Ｏ□ としての計算値　Ｃ，５１，９４；　Ｈ，４，９９：　Ｎ、　９．２４゜実測ｆ 　Ｃ，５１，５２：　Ｈ，４，９２：　Ｎ、　９．２２゜実施例４４ メトロニダゾール　４−（モルホリノメチル）ベンゾエートメトロニダゾール　 ４−クロロメチルベンゾエート（６４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０， ８８ｍ１、］、Ｏｍｍｏｌ）　、ヨウ迄ナトリウム（２０＋ｎｇ）およびアセト ン（２０＋＋＋１）の混合物を２０＃間還流した。Calculated value as C, 51, 94: H, 4, 36: C1, 10, 95; N , 12.98°Actual measurement C, 51,77; H, 4,38; C1, 11,2 5; N, 13.13° Example 43 Metronidazole 3-(morpholinomethyl)benzoate Metronidazole 3-chloromethylbenzoate (0,648 g, 2 mmol) in acetone (25 ml) solution, morpholine (0.88ml, 10+n+nol) and sodium iodide. (20 mg) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 20 hours and filtered. , evaporated under reduced pressure. Water (10 ml) was added to the residue and the resulting mixture was dissolved in methylene chloride. (3×20[+11)]. The combined extracts were dried and evaporated under reduced pressure. . The resulting residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: chloride). methylene-containing acetone) to give 0.59 g (79%) of the title compound as an oil. I got it as a thing. The sifumarate was added with a 2-propanol solution of fumaric acid. , was prepared by precipitating the resulting salt with ether. Melting point (2-propano-ru-A) (recrystallized from gel): 169-170℃ elemental analysis C□H2゜N, O□ Calculated value as C, 51,94; H, 4,99: N, 9.24° Actual measurement f C, 51, 52: H, 4, 92: N, 9.22° Example 44 Metronidazole 4-(morpholinomethyl)benzoate Metronidazole 4-chloromethylbenzoate (648 mg, 2 mmol), morpholine (0, 88ml,], Ommol), sodium (20+ng) and acetate up to iodine A mixture of (20+++1) was refluxed for 20#.

得られた反応混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発した。残渣に水（２０ｍｌ）を添 加し、生成した固体を集めて水洗し、６２５ｍｇ　（８３％）の標題化合物〔融 点（シクロヘキサンから再結晶）二９８〜９９℃〕を得た。The resulting reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. Add water (20ml) to the residue. The resulting solid was collected and washed with water, yielding 625 mg (83%) of the title compound [melted]. (recrystallized from cyclohexane) at 298-99°C].

元素分析 Ｃ、ｓ　Ｈ２２Ｎ　４　０　ｓ としての計算値　Ｃ１５７，７４；　Ｈ，５，９２；　Ｎ、１４．９６゜実測値 　Ｃ１５７，９３、Ｈ，５，９６：　Ｎ、　１４．８８゜標題化合物のフマレー トは１４４〜１４６°Ｃで溶融した。elemental analysis C, s H22N 4 0 s Calculated value as C157,74; H,5,92; N, 14.96°Actual measurement value C157,93, H,5,96:N, 14.88゜Fumare of the title compound It melted at 144-146°C.

元素分析 Ｃ！　２　Ｈｔ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ＊ としての計算値　Ｃ，５３，８７，Ｈ，５，３４：　Ｎ、１１．４２゜実測値　 Ｃ，５３，５７：　Ｈ，５，５１；　Ｎ、　１１．２１゜実施例４５ メトロニダゾール　３−ジメチルアミノメチルベンゾエート上記の化合物を、実 施例４３に記載したのを類似の方法で、メトロニダゾール　３−クロロメチル− ベンゾエート（４５６ｍｇ　。elemental analysis C! 2 Ht s N s O* Calculated value as C, 53, 87, H, 5, 34: N, 11.42° Actual measurement value C, 53, 57: H, 5, 51; N, 11.21° Example 45 Metronidazole 3-dimethylaminomethylbenzoate The above compound was In a similar manner as described in Example 43, metronidazole 3-chloromethyl- Benzoate (456 mg.

１．５ｍｍｏｌ　）　、ジメチルアミン（３３％エタノール溶液の０．８２ｍ１ ：６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）で 製造した。得られた標題の化合物をフマル酸で処理して、１．５当量のフマル酸 を含有する塩を得た。その塩を２−プロパノ−ルーエーテルから結晶化させて（ Ｌ２５ｍｏｌの水を有するものを得たが、融点は１４１〜１４３℃であった。1.5 mmol), dimethylamine (0.82 ml of 33% ethanol solution) :6 mmol), sodium iodide (20 mg) and acetone (20 ml). Manufactured. The title compound obtained was treated with fumaric acid to give 1.5 equivalents of fumaric acid. A salt containing . The salt was crystallized from 2-propanol ether ( A product containing 25 mol of water was obtained, and the melting point was 141-143°C.

元素分析 Ｃ２ｘ　Ｈ２Ｉ　Ｎ　４０１゜、０．２５Ｈｚ○としての計算値　Ｃ，５］、７ １　：　Ｈ，５，２２；　Ｎ、　＋０．９６゜実測値　Ｃ，５１，６４：　Ｈ， ５，２６；　Ｎ、　１０．９４゜実施例４６ メトロダニゾール　４−ジメチルアミノメチルベンゾエート上記化合物を実施例 ４３に記載しであるのど類似の方法で製造した。生成した標題化合物をエーテル −石油エーテルから再結晶した。elemental analysis Calculated value as C2x H2I N 401°, 0.25Hz○ C, 5], 7 1: H, 5, 22; N, +0.96° Actual measurement C, 51, 64: H, 5, 26; N, 10.94° Example 46 Metrodanizole 4-dimethylaminomethylbenzoate Example of the above compound It was prepared in a similar manner to that described in 43. The generated title compound was dissolved in ether. - Recrystallized from petroleum ether.

融点７３〜７４°Ｃ０ 元素分析 Ｃ目Ｈ２ＯＮ　４０４ としての計算値　Ｃ，５７，８２；　Ｈ，６，０７、Ｎ、１６．８６゜実測値　 Ｃ，５７，７３、Ｈ，６，１０：　Ｎ、　１６．７５゜実施例４７ メトロニダゾール　３−（（４−メチルビペラジン−１−イル）メチル〕ベンゾ エート メトロニダゾール　３−クロロメチルベンゾエート（６４８ｍｇ、２ｍｃｏｏｌ ）　、Ｎ−メチルビペラジン（１，１２ｍ１．１０ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリ ウム（２０ｍｇ）および塩化エチレン（２５ｍｇ　）を２０時間還流した。得ら れた反応混合物を水洗しく　２　ｘ２５＋ｎｌ）　、乾燥し、減圧蒸発した。得 られた残渣に、４６４　ｍｇ　（４ｍｍｏｌ）のフマル酸の２−プロパツール（ １２ｍｌ）溶液を添加し、次いでエーテルによって、０，５当量の水を含有する 標題化合物のシフマレートを沈殿させた。Melting point 73-74°C0 elemental analysis C eye H2ON 404 Calculated value as C, 57,82; H, 6,07, N, 16.86°Actual measurement value C, 57,73, H, 6, 10: N, 16.75° Example 47 Metronidazole 3-((4-methylbiperazin-1-yl)methyl)benzo Eight Metronidazole 3-chloromethylbenzoate (648mg, 2mcool ), N-methylbiperazine (1.12ml 1.10mmol), sodium iodide (20 mg) and ethylene chloride (25 mg) were refluxed for 20 hours. Obtained The reaction mixture was washed with water (2×25+nl), dried and evaporated under reduced pressure. profit 464 mg (4 mmol) of 2-propanol of fumaric acid ( 12 ml) solution containing 0,5 equivalents of water and then with ether The title compound, sifumarate, was precipitated.

収量：　７５４　ｍｇ　（６０％）、融点：１７９〜１８２°Ｃ元素分析 Ｃ２ｔＨ２ｓＮｓ　０１２．０．５８２０としての計算値　Ｃ，５１，５９；　 Ｈ，５，４５、Ｎ、　１１．１４゜実測値　Ｃ，５１，５６；Ｈ，５，６０：Ｎ 、１１．＋５゜実施例４８ メトロニダゾール　４−（（４−メチルビペラジン−１−イル）メチル〕ベンゾ エート 上記の化合物を実施例４７に記載したのと類似の方法で製造した。標題化合物の シフマレートの収率は５２％で融点は１９３〜１９４℃であった。Yield: 754 mg (60%), melting point: 179-182°C Elemental analysis Calculated value as C2tH2sNs 012.0.5820 C, 51, 59; H, 5, 45, N, 11.14° Actual measurement C, 51, 56; H, 5, 60: N , 11. +5° Example 48 Metronidazole 4-((4-methylbiperazin-1-yl)methyl)benzo Eight The above compound was prepared in a manner similar to that described in Example 47. of the title compound The yield of sifumarate was 52% and the melting point was 193-194°C.

元素分析 Ｃｔ　７　Ｈ３３Ｎ　ｓ　Ｏ＋　ｚ としての計算値　Ｃ，５２，３４、Ｈ，５，３７、Ｎ、　１１．３０゜実測値　 Ｃ，５２，１０：　Ｈ，５，５７；　Ｎ、１１．１２゜実施例４９ ４−アセトアミドフェニル　４−クロロメチルベンゾエート４−クロロメチル安 息香酸（２，６ｇ、　１５＋ｎｍｏｌ）とチオニルクロリド（１２ｍ１　）の混 合物を９０分間還流した。得られた溶液を減圧蒸発し、残渣を塩化メチレン（４ ５ｍｌ）に溶解した。この溶液をバラセタモール（２，２７ｇ、１５＋ｎｍｏｌ ）　、ピリジン（１，５ｍｌ　、　１９ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（６００ １１）の混合物に滴下した。室温で２０時間撹拌後、生成した反応混合物を減圧 蒸発させた。残渣に水（２０ｍ　ｌ　）添加し生成した沈殿を集めた。酢酸エチ ルから再結晶して、２．６ｇ（収率５７％）の標題の化合物を得た（融点：２１ ７〜２１８℃）。elemental analysis Ct 7 H33N s O+z Calculated value as C, 52, 34, H, 5, 37, N, 11.30° Actual measurement value C, 52, 10: H, 5, 57; N, 11.12° Example 49 4-acetamidophenyl 4-chloromethylbenzoate 4-chloromethylbenzoate Mixture of zoic acid (2.6g, 15+nmol) and thionyl chloride (12ml) The mixture was refluxed for 90 minutes. The resulting solution was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in methylene chloride (4 5 ml). Add this solution to valacetamol (2.27g, 15+nmol) ), pyridine (1.5 ml, 19 mmol) and methylene chloride (600 11) was added dropwise. After stirring at room temperature for 20 hours, the resulting reaction mixture was depressurized. Evaporated. Water (20ml) was added to the residue and the resulting precipitate was collected. Ethyl acetate 2.6 g (yield 57%) of the title compound (melting point: 21 7-218°C).

元素分析 Ｃ，、Ｈ，４ＣＩＮＯａ としての計算値　Ｃ，６３，２７：　Ｈ，４−６５；　Ｃ１，１１，６７；　Ｎ 、　４゜６１゜実測値　Ｃ，６３，３３；　Ｈ，４，７９：　Ｃ１，１１，６３ ：　Ｎ、　４．６６゜実施例５０ ４−アセトアミドフェニル　４−（モルホリノメチル）ベンゾエート ４−アセトアミドフェニル４−クロロメチルベンゾエート（３０４ｍｇ　、　１ ．Ｏｍｍｏｌ　）　、モルホリン（０，４４ｍ１．５０ｍｍｏｌ）およびアセト ンの混合物を４時間還流した。濾過後、反応混合物を減圧蒸発させた。生成した 残渣に水（２０ｍｌ）を添加し、生成した沈殿を集めた。標題化合物の収量は２ ９４　ｍｇ　（８３％）で、融点（トルエン−シクロへ牛サンから再結晶したも の）は１６１〜１６４℃であった。標題化合物の塩酸塩を、ＭＣＩの酢酸エチル 溶液を、標題化合物の酢酸エチル溶液に添加することによって製造した。elemental analysis C,,H,4CINOa Calculated value as C, 63, 27: H, 4-65; C1, 11, 67; N , 4゜61゜Actual measurement value C, 63, 33; H, 4, 79: C1, 11, 63 : N, 4.66° Example 50 4-acetamidophenyl 4-(morpholinomethyl)benzoate 4-acetamidophenyl 4-chloromethylbenzoate (304 mg, 1 ．． Ommol), morpholine (0.44ml 1.50mmol) and acetate The mixture was refluxed for 4 hours. After filtration, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure. generated Water (20 ml) was added to the residue and the resulting precipitate was collected. The yield of the title compound is 2 94 mg (83%), melting point (recrystallized from beef sun to toluene-cyclo) ) was 161-164°C. The hydrochloride salt of the title compound was dissolved in ethyl acetate from MCI. A solution was prepared by adding the title compound to a solution in ethyl acetate.

そのメタノール−エーテルから再結晶したものの融点は２５２〜２５６℃（分解 ）であった。The melting point of the product recrystallized from methanol-ether is 252-256°C (decomposition )Met.

元素分析 Ｃ２゜Ｈｔ３ＣＩ　Ｎｔ　Ｏ４ としての計算値　Ｃ，６１，４６，Ｈ，５，９３：Ｃ１，９，０７：Ｎ、　７． １７゜実測値　Ｃ，６１，０８、Ｈ，５，８６：　Ｃ１，９，，０６：　Ｎ、　 ７．０４゜実施例５１ ４−アセトアミドフェニル　４−ジメチルアミノメチルベンゾエート ４−アセトアミドフェニル　４−クロロメチルベンゾエート（４５６ｍｇ、１． ５ｍｒｎｏｌ　）　、ジメチルアミン（３３％エタノール溶液の１．０ｍｌ　、 ７−３＋ｎｍｏｌ　）　、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）およびアセｉ、トン（ ２０ｍ１　）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過 し、濾液を減圧蒸発させた。生成残渣に水（１０ｍｌ）を添加し、沈澱を集め、 乾燥し、酢酸エチル中に懸濁させた。ＭＣＩの酢酸エチルによる溶液を添加して ａｌＦＭ化合物の塩酸塩（３０６ｍｇ　（５８％）〕を得た。そのメタノールが ら再結晶したものの融点は２５６〜２５９℃であった。elemental analysis C2゜Ht3CI　Nt　O4 Calculated value as C, 61, 46, H, 5, 93: C1, 9, 07: N, 7. 17゜Actual measurement value C, 61, 08, H, 5, 86: C1, 9,, 06: N, 7.04゜Example 51 4-acetamidophenyl 4-dimethylaminomethylbenzoate 4-acetamidophenyl 4-chloromethylbenzoate (456 mg, 1. 5 mrnol), dimethylamine (1.0 ml of 33% ethanol solution, 7-3+nmol), sodium iodide (20mg) and acei, ton ( A mixture of 20 ml) was stirred at room temperature for 20 hours. Filter the resulting reaction mixture and the filtrate was evaporated under reduced pressure. Add water (10 ml) to the resulting residue, collect the precipitate, Dry and suspend in ethyl acetate. Adding a solution of MCI in ethyl acetate The hydrochloride of alFM compound (306 mg (58%)) was obtained. The melting point of the recrystallized product was 256-259°C.

元素分析 Ｃｌ５Ｈｔ＋　ＣＩ　Ｎｔ　Ｏｓ としての計算値　Ｃ，６１，９８：　Ｈ，６，０７、Ｃ１，１０，１７：　Ｎ、 　８．０３゜実測値　Ｃ，６２，０５：　Ｈ，６，０５、Ｃ１，ＩＯ，０７：　 Ｎ、　７．９８゜また上記標題化合物は以下の方法でも製造した。elemental analysis Cl5Ht+ CI Nt Os Calculated value as C, 61, 98: H, 6, 07, C1, 10, 17: N, 8.03゜Actual measurement value C, 62, 05: H, 6, 05, C1, IO, 07: N, 7.98° The above title compound was also produced by the following method.

４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）安息香酸塩ｉ！１１（５６２ｍｇ、２． Ｏｍｍｏｌ　）　、パラセタモールＣ：４９５ｍｇ　、２．Ｏｍｍｏｌ　）　、 ｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ）　、Ｎ、　Ｎ’　−ジクロへキシルカルボ ジイミド（６２２１１１ｇ、３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍｌ）の混合物 を室温で２０１１ｉ？！！！撹拌した。得られた反応混合物に塩化メチレン（２ ０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発した。生成した 残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、濾過した後、ＨＣＩの酢酸エチルによ る溶液を濾液に添加した。生成した沈殿（３４８ｍｇ、　３７％）は上記実施例 で作製した化合物と同一である（ＩＲスペクトルと融点）ことが分かった。4-(N,N-dimethylaminomethyl)benzoate i! 11 (562 mg, 2. Ommol), Paracetamol C: 495mg, 2. Ommol), p-Toluenesulfonic acid (40mg), N, N'-dichlorohexylcarbo Mixture of diimide (622111 g, 3 mmol) and pyridine (10 ml) 2011i at room temperature? ! ! ! Stirred. Methylene chloride (2 0 ml) was added. The resulting mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. generated Ethyl acetate (20 ml) was added to the residue, filtered, and then diluted with HCl in ethyl acetate. The solution was added to the filtrate. The generated precipitate (348 mg, 37%) was obtained from the above example. It was found that the compound was the same as the compound prepared in (IR spectrum and melting point).

実施例５２ ４−アセトアミドフェニル　４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル 〕ベンゾエート 上記化合物を、実施例５１（最初の部分）に記載したのと類似の方法で製造した 。標題の化合物の収率は８０％で、酢酸エチル−石油エーテルから再結晶したも のの融点は１８１〜１８３℃であった。Example 52 4-acetamidophenyl 4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl ]Benzoate The above compound was prepared in a similar manner as described in Example 51 (first part). . The yield of the title compound was 80%, which was recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether. The melting point of the compound was 181-183°C.

元素分析 ＣｚｌＨｚｓＣＩＮｔ　Ｏｓ としての計算値　Ｃ，６８，６４；　Ｈ，６，８６；　Ｎ、　１１．４４゜実測 値　Ｃ，６８，３５：　Ｈ，６，８５：　Ｎ、　１１．３１゜実施例５３ ４−アセトアミドフェニル　４−トリメチルアンモニオメチルベンゾエート　イ オダイド ４−アセトアミドフェニル　４−ジメチルアミノメチル−ベンゾｘ−）（０，２ ３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）　、ヨウ化メチル（０，５ｍｌ　、７ｍｍｏｌ）およ びメタノール（５ｍｌ）の混合物を５０°Ｃで４時間撹拌した。冷却後エーテル （１０ｍ１　）を添加し、標題の化合物を集めた（０．３１ｇ　（９２％）〕。elemental analysis CzlHzsCINtOs Calculated value as C, 68,64; H, 6,86; N, 11.44°Actual measurement Value C, 68, 35: H, 6, 85: N, 11.31° Example 53 4-acetamidophenyl 4-trimethylammoniomethylbenzoate Odide 4-acetamidophenyl 4-dimethylaminomethyl-benzox-)(0,2 3g, 0.74mmol), methyl iodide (0.5ml, 7mmol) and A mixture of water and methanol (5 ml) was stirred at 50°C for 4 hours. Ether after cooling (10ml) was added and the title compound was collected (0.31g (92%)).

エタノールから再結晶したものの融点は２３１〜２３５°Ｃ（分解）であった。The melting point of the product recrystallized from ethanol was 231-235°C (decomposed).

元素分析 Ｃ＋ｓＨ！５ＩＮｚ○。elemental analysis C+sH! 5INz○.

としての計算値　Ｃ，５０，２３；　Ｈ，５，１０：　Ｎ、　６．１７゜実測値 　Ｃ，５０，３６：　Ｈ，５，２０、Ｎ、　６．１５゜実施例５４ メトロニダゾール　４−トリメチルアンモニオメチルベンゾエート　イオダイド 上記化合物を、実施例５３に記載した方法によって、メトロニダゾール４−ジメ チルアミノメチルベンゾエート（６０ｍｇ、　０．１８ｍｍｏ　ｌ　）から製造 した。Calculated value as C, 50, 23; H, 5, 10: N, 6.17° Actual measurement value C, 50, 36: H, 5, 20, N, 6.15° Example 54 Metronidazole 4-trimethylammoniomethylbenzoate iodide The above compound was prepared by the method described in Example 53. Manufactured from thylaminomethylbenzoate (60mg, 0.18mmol) did.

収量：　７６ｍｇｏ融点：２０３〜２０６℃（分解）実施例５５ １−（４−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール ４−クロロメチルベンゾイルクロリド〔４−クロロメチル安息香酸（５，１２ｇ 、３０ｍｍｏｌ）をチオニルクロリドと共に還流することによって製造した〕の 塩化メチリン（６ｍｌ）による溶液を、１−（ヒドロキシメチル）アロプリノー ル（３，８４ｇ、　２４ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍ１　）による懸濁液に添 加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し濾過した。濾液を、体積が１／２ になるまで減圧蒸発させ、水（１００ｍｌ　）を添加した。生成した沈殿（５， ９７ｇ１６２％）を集め、２−プロパノ−ルーＤＭＦから再結晶して、純品の標 題化合物（融点２４５〜２４７℃）と得た。Yield: 76 mg Melting point: 203-206°C (decomposition) Example 55 1-(4-chloromethylbenzoyloxymethyl)allopurinol 4-chloromethylbenzoyl chloride [4-chloromethylbenzoic acid (5.12g , 30 mmol) with thionyl chloride] A solution of methyline chloride (6 ml) was added to 1-(hydroxymethyl)allopurino. (3.84 g, 24 mmol) in pyridine (60 ml) added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours and filtered. Reduce the volume of the filtrate to 1/2 The mixture was evaporated under reduced pressure until the mixture was dissolved in water, and water (100 ml) was added. The generated precipitate (5, 97g (162%) was collected and recrystallized from 2-propanol-DMF to obtain the standard pure product. The title compound (melting point 245-247°C) was obtained.

元素分析 ＣＩ　４　Ｈ＋　＋　ＣＩ　Ｎ−○。elemental analysis CI 4 H+ + CI N-○.

としての計算値　Ｃ，５２，７６、Ｈ，３，４８、ＣＩ、　１１．１３　、　Ｎ 、　１７．５８゜実測値　Ｃ，５２，７０、Ｈ，３，６３、Ｃ１，１１，００； 　Ｎ、　１７．４２゜実施例５６ １−（４−モルホリノメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール、ヒドロ クロリド ４−モルホリノメチル安息香酸、塩酸塩（１，２９ｇ、５．Ｏｍｍｏｌ　）とチ オニルクロリド（１０ｍ１　）の混合物を１時間還流し、次いで減圧蒸発した。Calculated value as C, 52, 76, H, 3, 48, CI, 11.13, N , 17.58° Actual value C, 52,70, H, 3,63, C1, 11,00; N, 17.42° Example 56 1-(4-morpholinomethylbenzoyloxymethyl)allopurinol, hydro chloride 4-morpholinomethylbenzoic acid, hydrochloride (1.29 g, 5.0 mmol) and chili A mixture of onyl chloride (10ml) was refluxed for 1 hour and then evaporated under reduced pressure.

生成した残渣に、ピリジン（２５ｍｌ）とｌ−Ｃヒドロキシメチル）アロプリノ ール（０，８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ　）を添加し、その混合物を室温で３０＃間 撹拌した。沈殿を集めて水（２０ｍｌ）に懸濁させた。得られた混合物にｐＨが ４になるまで塩酸を添加し１．３０分間撹拌し、ｔ−後、、濾過１．　、、濾液 を滅１１Ｅ蒸発させた。Pyridine (25 ml) and l-C hydroxymethyl) allopurino were added to the resulting residue. (0.83 g, 5.0 mmol) and the mixture was heated at room temperature for 30 minutes. Stirred. The precipitate was collected and suspended in water (20 ml). The resulting mixture has a pH of Add hydrochloric acid until the concentration is 4.1. Stir for 30 minutes, filter after t-1. ,,filtrate The mixture was evaporated to 11E.

残渣（０，８０ｇ、３８％）をメタノール−エタノール（１：　１）から再結晶 して標題の化合物の一水塩（融点：２１０〜２１３℃）を得た。The residue (0.80 g, 38%) was recrystallized from methanol-ethanol (1:1). The monohydrate salt of the title compound (melting point: 210-213°C) was obtained.

元素分析 Ｃ□Ｈ＋ｅＮｓ　０４−　ＨＣｌ、ＨｘＯとしての計算値　Ｃ，５Ｌ、ＯＩ　： 　Ｈ，５，２３：　Ｃ１，８，３７、Ｎ、　１６．５２゜実測値　Ｃ，５０，６ ８；　Ｈ，５，４０＋　ＣＩ、　８．３１　；　Ｎ、　１６．５５゜また上記の 標題化合物を下記の方法でも製造した。elemental analysis C□H+eNs 04- Calculated value as HCl, HxO C, 5L, OI: H, 5, 23: C 1, 8, 37, N, 16.52° Actual measurement value C, 50, 6 8; H, 5, 40 + CI, 8.31; N, 16.55° Also, the above The title compound was also prepared in the following manner.

１−（ヒドロキシメチル）アロプリノール（４４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、４−モ ルホリノメチル安息香酸塩酸塩（７７１ｍｇ　、３ｍｍｏｌ）　、Ｎ。1-(Hydroxymethyl)allopurinol (448 mg, 3 mmol), 4-mol Ruforinomethylbenzoic acid hydrochloride (771 mg, 3 mmol), N.

Ｎｏ　−ジシクロへキシルカルボジイミド（６１８ｍｇ、３＋＋＋ｍｏｌ）、ｐ −トルエンスルホン酸（４０ｍｇ）およびピリジン（１０ｍｌ）を室温で２０Ｆ ｔ？間撹拌した。生成した反応混合物に塩化メチレン（２０ｍｌ）を添加した。No -dicyclohexylcarbodiimide (618 mg, 3+++ mol), p -Toluenesulfonic acid (40mg) and pyridine (10ml) at room temperature at 20F T? Stir for a while. Methylene chloride (20ml) was added to the resulting reaction mixture.

２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発した。生成した残渣をエタ ノール（１０ｍｌ）に溶解し、塩酸の酢酸エチル溶液の過剰量を添加して標題の 化合物（１３８ｍｇ、３３％）を沈澱させた。生成物は上記の化合物と同一物で あった（ＩＲ−スペクトル、融点およびＴＬＣ）。After stirring for 2 hours, the mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. Drain the generated residue. The title compound was dissolved in alcohol (10 ml) and added with an excess of hydrochloric acid in ethyl acetate. The compound (138 mg, 33%) was precipitated. The product is the same as the above compound (IR-spectrum, melting point and TLC).

標題の化合物の３番目の製造方法は次のとおりである。A third method for producing the title compound is as follows.

１−（４−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール（４７８ｍｇ 、１．５ｍｍｏｌ　）　、モルホリン（０−５３ｍ１．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナ トリウム（１０ｍｇ）およびＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合 物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し濾液を減圧蒸発させた。生成した 残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水で２回洗浄し、乾 燥し蒸発させた。1-(4-chloromethylbenzoyloxymethyl)allopurinol (478 mg , 1.5 mmol), morpholine (0-53ml 1.6 mmol), sodium iodide Mixture of thorium (10 mg) and N,N-dimethylformamide (5 ml) The mixture was stirred at 50° C. for 5 hours. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. generated The residue was dissolved in methylene chloride (50 ml) and the resulting solution was washed twice with water and dried. Dry and evaporate.

残渣をエタノールから再結晶して標題化合物を（４０９ｍｇ、７４％）をその塩 基として得た（融点１７４〜１７６℃）。The residue was recrystallized from ethanol to give the title compound (409 mg, 74%) as its salt. (melting point 174-176°C).

塩酸塩は、上記塩基のエタノール溶液に、塩酸の酢酸エチル溶液を添加すること によって製造した。生成した沈澱は、前記の２種の異なる方法で製造した化合物 と同一の化合物（ＩＲ−スペクトル、融点及びＴＬＣ）であった。For hydrochloride, add an ethyl acetate solution of hydrochloric acid to the ethanol solution of the above base. Manufactured by. The precipitate produced is a compound produced by the two different methods mentioned above. (IR-spectrum, melting point and TLC).

実施例５７ １−（３−モルホリノメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール １−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール（４７８ｍｇ 、　１．５ｍｍｏｌ　）のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、 モルホリン（０，５３ｍ１．６ｍｍｏｌ）とニョウ化ナトリウム（１０ｍｇ）を 添加した。得られた混合物を５０℃で５時間撹拌し、室温で２０時間放置した。Example 57 1-(3-morpholinomethylbenzoyloxymethyl)allopurinol 1-(3-chloromethylbenzoyloxymethyl)allopurinol (478 mg , 1.5 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml), Morpholine (0.53ml 1.6mmol) and sodium diodide (10mg) Added. The resulting mixture was stirred at 50° C. for 5 hours and left at room temperature for 20 hours.

減圧蒸発後、残渣に塩化メチレン（３０ｍｌ）を添加し、得られた溶液を水で２ 度洗浄し、乾燥し蒸発させた。生成した残渣を酢酸エチルから結晶化させ、標題 の化合物（３０７ｍｇ、５５％、融点＝１２６〜１２８℃）を得た。After evaporation under reduced pressure, methylene chloride (30 ml) was added to the residue, and the resulting solution was diluted with water. Washed twice, dried and evaporated. The resulting residue was crystallized from ethyl acetate, with the title (307 mg, 55%, melting point = 126-128°C) was obtained.

元素分析 Ｃ＋＊Ｈ＋ｓＮｓ　Ｏ− としての計算値　Ｃ，５８，５３：　Ｈ，５，１８：　Ｎ、　１８．９６゜実測 値　Ｃ，５８，１４：　Ｈ，５，２０：　Ｎ、１８．７２゜実施例５８ ］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルベンゾイルオキシメチル ゴーアロプリノール上記の化合物を、特に実施例５７に記載したのと同じ方法に よって、１−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール（１ ，５ｍｍｏｌ　）と１−メチルビペラジン（６ｍｍｏｌ）から製造した。２／３ モルの酢酸エチルを付加して標題の化合物を酢酸エチルから結晶化させた。収率 は４６％であった。融点は１２９〜１３１℃であった。elemental analysis C+*H+sNs O- Calculated value as C, 58, 53: H, 5, 18: N, 18.96° Actual measurement Value C, 58, 14: H, 5, 20: N, 18.72° Example 58 ]-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)methylbenzoyloxymethyl Go-allopurinol The above compound was prepared in the same manner as specifically described in Example 57. Therefore, 1-(3-chloromethylbenzoyloxymethyl)allopurinol (1 , 5 mmol) and 1-methylbiperazine (6 mmol). 2/3 The title compound was crystallized from ethyl acetate by addition of molar ethyl acetate. yield was 46%. The melting point was 129-131°C.

元素分析 ＣＩ＊Ｈ２１Ｎ＠　Ｏｘ　、２／３Ｃ−Ｈ＃　０２としての計算値　Ｃ，５８， ９９：　８．６．２４　：　Ｎ、１９．０５、実測値　Ｃ，５９，０８；　Ｈ， ６，２５、Ｎ、　＋９．１７゜標題化合物のフマレートを、フマル酸の２−プロ パツール溶液を添加して製造した。この塩を２−プロパノ−ルーエタノールから 再結晶した。融点：２１２〜２１４℃元素分析 ＣｔｓＨｘｉＮｍ　Ｏ？　、０．２５Ｈ２０としての計算値　Ｃ，５４，９２、 Ｈ，５，３１、Ｎ、　１６．７１゜実測値　Ｃ，５５−０５、Ｈ，５，３９、Ｎ 、　２６．５３゜実施例５９ １−　（４−（メチルビペラジン−１−イル）メチルベンゾイルオキシメチルツ ーアロプリノール 上記化合物を、特に実施例５７に記載したのと同じ方法によって、１−（４−ク ロロメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール（３ｍｍｏｌ）と１−メチ ルピペラジン（１２ｍｍｏｌ）から製造した。生成した化合物を２−プロパノ− ルー酢酸エチルから結晶化させた。収率は２９％で、融点は１９０〜１９２℃で あった。elemental analysis CI*H21N@Ox, calculated value as 2/3C-H#02 C, 58, 99: 8.6.24: N, 19.05, actual value C, 59,08; H, 6,25,N, +9.17゜The fumarate of the title compound was converted to 2-propylene of fumaric acid. Manufactured by adding Patur solution. This salt is extracted from 2-propanol-ethanol. Recrystallized. Melting point: 212-214℃ Elemental analysis CtsHxiNm O? , Calculated value as 0.25H20 C, 54, 92, H, 5, 31, N, 16.71° Actual value C, 55-05, H, 5, 39, N , 26.53° Example 59 1-(4-(methylbiperazin-1-yl)methylbenzoyloxymethylz) -Allopurinol The above compound was prepared by the same method as specifically described in Example 57. lolomethylbenzoyloxymethyl) allopurinol (3 mmol) and 1-methyethyl Prepared from lupiperazine (12 mmol). The generated compound is converted into 2-propano- Crystallized from ethyl acetate. The yield was 29% and the melting point was 190-192°C. there were.

元素分析 Ｃ＋　＊　Ｈｔ　ｔ　Ｎ　ａ　Ｏｓ としての計算値　Ｃ，５９，６７、Ｈ，５，８０：　Ｎ、２１．９８゜実測値　 Ｃ，５９，４２；　Ｈ，５，８８：　Ｎ、２１．８７゜実施例６０ ２．５−（ビス−（３−クロロメチルベンゾイルメチル）〕アロプリノール ピリジン（４０ｍｌ）　、２．　５−ビス（ヒドロキシメチル）アロプリノール （４、Ｏｇ、２０ｍｍｏｌ）　（Ｂａｎｓａｌ等の文献１９８１年すに記載され ている方法で製造）および３−クロロメチルベンゾイルクロリド（３，７９０＋ １．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。elemental analysis C+ * Ht t N a Os Calculated value as C, 59, 67, H, 5, 80: N, 21.98° Actual measurement value C, 59,42; H, 5,88: N, 21.87° Example 60 2.5-(bis-(3-chloromethylbenzoylmethyl))allopurinol Pyridine (40ml), 2. 5-bis(hydroxymethyl)allopurinol (4, Og, 20 mmol) (Described in Bansal et al., 1981) 3-chloromethylbenzoyl chloride (3,790+ 1.26 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours.

水（２００ｍｌ　）を添加し、５℃で２０時間静置した後、生成した沈澱を集め 、水洗し、エタノールから再結晶して、５．９ｇの標題の化合物（融点：１９８ 〜１９９℃）を得た。After adding water (200ml) and standing at 5℃ for 20 hours, collect the precipitate that formed. , washed with water and recrystallized from ethanol to give 5.9 g of the title compound (melting point: 198 ~199°C) was obtained.

元素分析 ＣｚｚＨ＋ｇＣＬｘ　Ｎ−Ｏｓ としての計算値　Ｃ，５５，１０、Ｈ，３，６２：ＣＩ、１４．１４；　Ｎ、１ １．１８゜実測値　Ｃ，５５，１５：　Ｈ，３，５５；Ｃ１，１４，１７：　Ｎ 、１１．１７゜実施例６Ｉ ２．５−（ビス−（３−モルホリノメチルベンジルオキシメチル）〕アロプリノ ール ２．５−（ビス−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール （５０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０，５３ｍ１．６ｍｍｏｌ）、ヨウ 化ナトリウム（ｌｏｍｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を６時間還流し た。濾過して濾液を蒸発した後、残渣に塩化メチレン（２５ｍｌ）を添加した。elemental analysis CzzH+gCLx N-Os Calculated value as C, 55, 10, H, 3, 62: CI, 14.14; N, 1 1.18゜Actual measurement value C, 55, 15: H, 3, 55; C1, 14, 17: N , 11.17° Example 6I 2.5-(bis-(3-morpholinomethylbenzyloxymethyl)) allopurino rule 2.5-(bis-(3-chloromethylbenzoyloxymethyl)allopurinol (501mg, 1mmol), morpholine (0.53ml1.6mmol), iodine A mixture of sodium chloride (lomg) and acetone (20ml) was refluxed for 6 hours. Ta. After filtration and evaporation of the filtrate, methylene chloride (25 ml) was added to the residue.

生成した溶液を水洗し、乾燥し蒸発させた。残渣を酢酸エチルから結晶化させ、 標題化合物（３７１ｍｇ　）を−水塩として得た。融点８８〜９０℃。The resulting solution was washed with water, dried and evaporated. The residue was crystallized from ethyl acetate, The title compound (371 mg) was obtained as a -water salt. Melting point: 88-90°C.

元素分析 Ｃ２１Ｈ−４Ｎ　ｓ　０７　、Ｈ２０ としての計算値　Ｃ，６０，００；　Ｈ，５，８５：　Ｎ、　１３．５４゜実測 値　Ｃ，６０，２４、Ｈ，５，９８：　Ｎ、１３．４８゜実施例６２ ９−　（（２−（４−モルホリノメチルベンゾイル）オキシ〕エトキシメチル〕 グアニン、ヒドロクロリド４−モルホリノメチルベンゾイルクロリド　ヒドロク ロリド〔４−モルホリノメチル安臭香酸塩酸塩（５１４ｍｇ、２．Ｏｍｍｏｌ　 ）から製造〕のピリジン（１５ｍｌ）溶液に、アシクロビア（ａｃｉｃｌ。elemental analysis C21H-4N s 07, H20 Calculated value as C, 60,00; H, 5,85: N, 13.54° Actual measurement Value C, 60, 24, H, 5, 98: N, 13.48° Example 62 9- ((2-(4-morpholinomethylbenzoyl)oxy)ethoxymethyl Guanine, hydrochloride 4-morpholinomethylbenzoyl chloride hydroc Lorido [4-morpholinomethylbenbrozoate hydrochloride (514mg, 2.Ommol) Acyclovir (acicl.

ｖｉｒ　）　（４８０ｍｇ、２．Ｏｍｍｏｌ　）を添加し、得られた混合物を室 温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発した。vir) (480 mg, 2.0 mmol) and the resulting mixture was placed in the room. Stir at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure.

残渣をアセトニトリルの量を順次増大して含有するメタノール・、から分別結晶 させて標題の化合物を得た。シリカゲル（メルク社）を使用する薄層クロマトグ ラフィーによるＲｆは０．１９であった〔ブタノール−酢酸−水（４：　１　： 　１）　）。Fractional crystallization of the residue from methanol containing successively increasing amounts of acetonitrile The title compound was obtained. Thin layer chromatograph using silica gel (Merck & Co.) Rf by Raffy was 0.19 [butanol-acetic acid-water (4:1: 1))).

実施例６３ ９−　（（２−（４−モルホリノメチルベンゾイル）オキシ〕エトキシメチル〕 グアニン ６５ｍ１のピリジンにアシクロビア（１，９２ｇ、　８ｍｍｏｌ）を入れた混合 物に、４−モルホリノメチルベンゾイルクロリド塩酸塩（１２ｍｍｏ　１　）を ４つに分けて１０分間かけて添加した。得られた混合物を、室温で２０時間撹拌 し、次いで減圧蒸発させた。得られた残渣を２５１１１１の水でスラリーとし、 濾過した。濾液に水酸化ナトリウム（２Ｍ）を添加してｐＨを９±０．２にした 。４℃で５時間静置し、生成した沈澱を濾別し、水洗し、エタノール−水から再 結晶して、１．８　ｇの標題の化合物を一水塩として得た。融点：２１８〜２２ ０℃。Example 63 9- ((2-(4-morpholinomethylbenzoyl)oxy)ethoxymethyl guanine Mixture of acyclovir (1.92 g, 8 mmol) in 65 ml of pyridine 4-morpholinomethylbenzoyl chloride hydrochloride (12 mmol 1) The mixture was added in four portions over 10 minutes. The resulting mixture was stirred at room temperature for 20 hours. and then evaporated under reduced pressure. The obtained residue was made into a slurry with 251111 water, Filtered. Sodium hydroxide (2M) was added to the filtrate to bring the pH to 9±0.2. . After standing at 4°C for 5 hours, the formed precipitate was filtered off, washed with water, and reconstituted with ethanol-water. Crystallization gave 1.8 g of the title compound as the monohydrate salt. Melting point: 218-22 0℃.

元素分析 Ｃ２゜Ｈｚ−Ｎ−Ｏｓ　、Ｈｚ○ としての計算値　Ｃ，５３，８１；　Ｈ，５，８７、Ｎ、１８−８２゜実測値　 Ｃ，５４，０１：　Ｈ，５，９３：　Ｎ、　１８．９２゜実施例６４ ９−　（（２−（４−ジメチルアミノメチルベンゾイル）オキシ〕エトキシメチ ル〕グアニン 上記の化合物を、実施例６３に記載したのと同じ方法によって、アシクロビアと ４−ジメチルアミノメチルベンゾイルクロリド塩酸塩とから製造した。収率ニア ５％、融点：　１８５−１８６°Ｃ（エタノール−水から再結晶） 元素分析 Ｃ＋　＝　Ｈ□Ｎｓ　Ｏｓ　、１．５　Ｈ＊０としての計算値　Ｃ，５２，３０ ；　Ｈ，６，０８：　Ｎ、２０．３３゜実測値　Ｃ，５２，４８；　Ｈ，５，９ ９、Ｎ、２０．３３゜実施例６５ ９−（（２−（３−ジプロピルアミノメチルベンゾイル）オキシフェトキシメチ ルグアニン 上記化合物を、実施例６３に記載した方法によって、アシクロビアと３−ジプロ ピルアミノメチルベンゾイルクロリド塩酸塩から製造した。収率ニア９％、融点 ：１９５〜１９７°Ｃ（エタノール−水から再結晶）。elemental analysis C2゜Hz-N-Os, Hz○ Calculated value as C, 53, 81; H, 5, 87, N, 18-82° Actual measurement value C, 54, 01: H, 5, 93: N, 18.92° Example 64 9-((2-(4-dimethylaminomethylbenzoyl)oxy)ethoxymethy Le] Guanine The above compound was treated with acyclovir by the same method as described in Example 63. 4-dimethylaminomethylbenzoyl chloride hydrochloride. yield near 5%, melting point: 185-186°C (recrystallized from ethanol-water) elemental analysis C+ = H□Ns Os, 1.5 Calculated value as H*0 C, 52, 30 ; H, 6,08: N, 20.33°Actual measurement C, 52,48; H, 5,9 9, N, 20.33° Example 65 9-((2-(3-dipropylaminomethylbenzoyl)oxyfethoxymethy Luguanine The above compound was combined with acyclovir and 3-dipropyrovir by the method described in Example 63. Prepared from pyraminomethylbenzoyl chloride hydrochloride. Yield near 9%, melting point :195-197°C (recrystallized from ethanol-water).

元素分析 ＣｔｔＨｘｏＮｓ　Ｏ４、ｏ、７５８ｚ。elemental analysis CttHxoNs O4, o, 758z.

としての計算値　Ｃ，５７，９４：　Ｈ，６，９６：　Ｎ、　１８．４３゜実測 値　Ｃ，５７，８０、Ｈ，？、０２　；　Ｎ、　１８．４１゜実施例６６ ９−　（１，３−（ジモルホリノメチルベンゾイルオキシ）−２−プロポキシ） メチルグアニン ガンシクロビア（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ　）　（１，１８ｇ、５ｍｍｏｌ）含 有ピリジン（５０ｍｌ）の混合物に、４−モルホリノメチルベンゾイルクロリド 塩酸塩（１５ｍｍｏｌ）を４区分して１０分間にわたって添加した。得られた混 合物を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧蒸発させた。得られた残渣を５０ｍ１ の水でスラリー化し濾過した。濾液に水酸化ナトリウム（２Ｍ）を加えてｐＨを ８．５にした。４℃で５時間静置し、生成した沈澱を濾別し、水洗し、エタノー ル−水から再結晶して１．４ｇの標題の化合物を半水和物として得た。融点＝２ ０４〜２０５℃。Calculated value as C, 57, 94: H, 6, 96: N, 18.43° Actual measurement Value C, 57, 80, H,? , 02; N, 18.41° Example 66 9-(1,3-(dimorpholinomethylbenzoyloxy)-2-propoxy) Methylguanine Contains ganciclovir (1.18g, 5mmol) 4-morpholinomethylbenzoyl chloride in a mixture of pyridine (50 ml) Hydrochloride (15 mmol) was added in 4 portions over 10 minutes. The resulting mixture The mixture was stirred at room temperature for 20 hours and then evaporated under reduced pressure. 50ml of the obtained residue The slurry was made into a slurry with water and filtered. Add sodium hydroxide (2M) to the filtrate to adjust the pH. I set it to 8.5. After standing at 4℃ for 5 hours, the formed precipitate was filtered, washed with water, and dissolved in ethanol. Recrystallization from water gave 1.4 g of the title compound as a hemihydrate. Melting point = 2 04-205℃.

元素分析 Ｃｚ　ｚ　Ｈｚ　＃　Ｎ　７０　ｇ　、０．５　Ｈ！　０としての計算値　Ｃ， ５９，１０，Ｈ，６，０１，Ｎ、１４．６２゜実測値　Ｃ，５９，０９：　Ｈ， ６，Ｉｆ　：　Ｎ、　１４．７０゜実施例６７ ９−（（１，３−（４−ジメチルアミノメチルベンゾイル）オキシ−２−プロポ キシ）メチルコグアニン上記化合物を、実施例６６に記載した方法で、ガンシク ロビアと４−ジメチルアミノメチルベンゾイルクロリド塩酸から製造した。収率 ニア０％、融点１０９〜１１０″Ｃ（エタノール−水から再結晶）。elemental analysis Cz　z　Hz　#　N　70　g　, 0.5　H! Calculated value as 0 C, 59,10,H, 6,01,N, 14.62°Actual measurement value C,59,09:H, 6, If: N, 14.70° Example 67 9-((1,3-(4-dimethylaminomethylbenzoyl)oxy-2-propo xy) Methylcoguanine The above compound was prepared by the method described in Example 66. Produced from Lobia and 4-dimethylaminomethylbenzoyl chloride hydrochloride. yield 0%, melting point 109-110''C (recrystallized from ethanol-water).

元素分析 Ｃ２１Ｈｓ　ｓ　Ｎ　？　Ｏａ　、　２．５　Ｈ２０としての計算値　Ｃ，５５ ，９４；　Ｈ，６，４７：　Ｎ、　１５．７５゜実測値　Ｃ，５６，０４：　Ｈ ，６，４４：　Ｎ、１５．６５゜実施例６８ ９−　（（１，３−（４−ジエチルアミノメチルベンゾイル）オキシ−２−プロ プロキシ）メチルコグアニン上記化合物を、実施例６６に記載した方法で、ガン シク口ビアと４−ジエチルアミノメチルベンゾイルクロリド塩酸から製造した。elemental analysis C21Hs N? Oa, 2.5 Calculated value as H20 C, 55 , 94; H, 6, 47: N, 15.75° Actual measurement value C, 56, 04: H , 6, 44: N, 15.65° Example 68 9-((1,3-(4-diethylaminomethylbenzoyl)oxy-2-pro proxy) methylcoguanine was added to cancer by the method described in Example 66. It was produced from Shikukuchivia and 4-diethylaminomethylbenzoyl chloride hydrochloride.

収率：６５％。融点１５０〜１５２℃。Yield: 65%. Melting point: 150-152°C.

元素分析 Ｃ，、Ｈ，、Ｎ７０．．０．７５Ｈ！０としての計算値　Ｃ，６１，２４、Ｈ， ６，９３；　Ｎ、　１５．１５゜実！ＩＩ’！値Ｃ，６１Ｊａ　、　Ｈ，７，０ ２；　Ｎ、１５．１＋。elemental analysis C,,H,,N70. ．． 0.75H! Calculated value as 0 C, 61, 24, H, 6,93; N, 15.15゜fruit! II’! Value C, 61 Ja, H, 7, 0 2; N, 15.1+.

実施例６９ １．３−ジプロピル−８（ｐ−（４−ジメチルアミノメチルベンゾイル）オキシ フェニル）キサンチン１．３−ジプロピル−８Ｃｐ−ヒドロキシフェニル）キサ ンチン（１，６５ｇ、５ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍｌ）による懸濁液に、撹 拌しながら、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩 （７ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで減 圧蒸発した。残渣を水（５０ｍＩ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｍ）を加え てｐＨを８．５〜９にした。４°Ｃで４時間静置し、生成した沈澱を濾別し、水 洗し、アセトン−水から再結晶して１９６ｇ　（８０％収率）の標題化合物（融 点２５５〜２５６℃）を得た。Example 69 1.3-dipropyl-8(p-(4-dimethylaminomethylbenzoyl)oxy phenyl)xanthine 1,3-dipropyl-8Cp-hydroxyphenyl)xa A suspension of chintin (1.65 g, 5 mmol) in pyridine (30 ml) was added with stirring. While stirring, add 4-(N,N-dimethylaminomethyl)benzoyl chloride hydrochloride. (7 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 20 hours and then reduced to Evaporated under pressure. Dissolve the residue in water (50 mI) and add sodium hydroxide (2M). to bring the pH to 8.5-9. Leave to stand at 4°C for 4 hours, filter out the formed precipitate, and add water. Washing and recrystallization from acetone-water yielded 196 g (80% yield) of the title compound (molten). 255-256°C) was obtained.

元素分析 Ｃ２□Ｈ３１Ｎ　ｓ　Ｏ４ としての計算値　Ｃ，６６，２４：　Ｈ，６，３８：　Ｎ、　１４．３１゜実測 値　Ｃ，６６，１５；Ｈ，６，３４；Ｎ、１４．２４゜標題の化合物の塩酸塩を 下記のようにして製造した。elemental analysis C2□H31N　s　O4 Calculated value as C, 66, 24: H, 6, 38: N, 14.31° Actual measurement Value: C, 66,15; H, 6,34; N, 14.24 ° The hydrochloride of the title compound It was manufactured as follows.

標題化合物（４９０ｍｇ　、　１　ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍｌ）溶液に、 ２．５Ｍメタノール性ＭＣＩ溶液０．５ｍｌを添加した。生成した溶液を減圧蒸 発し、得られた残渣を、エタノール（約３０１１１１　）から、水を２滴添加し て再結晶した。融点＝２４７〜２４９℃。To a solution of the title compound (490 mg, 1 mmol) in acetone (30 ml), 0.5 ml of 2.5M methanolic MCI solution was added. The resulting solution is evaporated under reduced pressure. The resulting residue was extracted from ethanol (approximately 301111) by adding 2 drops of water. It was recrystallized. Melting point = 247-249°C.

元素分析 ＣｔｒＨｓｔＣＩ　Ｎ＄　０４．０．２５　ＨｚＯとしての計算値　Ｃ，６１， １３：　Ｈ，６，１７：　Ｎ、　１３．２０゜実測値　Ｃ，６１，１５；　Ｈ， ６，２４：　Ｎ、　１３．１４゜実施例７０ １．３−ジプロピル−８（ｐ−（３−ジプロピルアミノメチルベンゾイル）オキ シフェニル）キサンチン上記化合物を、実施例６９に記載した方法によって、■ 、３−ジブロビルー８−（ｐ−ヒドロキシフェニル）キサンチンと３　（Ｎ、Ｎ −ジプロピルアミノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸から製造した。収率ニア３ ％。融点：１９４〜１９５℃（Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド−エタノールか ら再結晶）。elemental analysis CtrHstCI N$ 04. Calculated value as 0.25 HzO C, 61, 13: H, 6, 17: N, 13.20° actual measurement value C, 61, 15; H, 6, 24: N, 13.14° Example 70 1.3-dipropyl-8(p-(3-dipropylaminomethylbenzoyl)oxy) xanthine) by the method described in Example 69. , 3-dibroby-8-(p-hydroxyphenyl)xanthine and 3(N,N -dipropylaminomethyl)benzoyl chloride prepared from hydrochloric acid. Yield near 3 %. Melting point: 194-195°C (N, N-dimethylformamide-ethanol) recrystallization).

元素分析 Ｃ３１Ｈ２＊　Ｎ　ｂ　０４ としての計算値　Ｃ２６８，２３；　Ｈ，７，２０；　Ｎ、　１２−８３゜実測 値　Ｃ，６８，２０：Ｈ，７，１２；Ｎ、１２．８２゜標題化合物の塩酸塩を実 施例６９に記載したのと同様にして製造した。融点１５１〜１５３℃（エタノー ルから再結晶）。elemental analysis C31H2* N b 04 Calculated value as C268,23; H,7,20; N, 12-83°Actual measurement Value C, 68, 20: H, 7, 12; N, 12.82゜ The hydrochloride of the title compound was produced. Prepared as described in Example 69. Melting point 151-153℃ (ethanol (recrystallized from Le).

元素分析 Ｃ！ＩＨ−ｏＣＩＮｓ　Ｏ４，ＨｚＯ としての計算値　Ｃ，６２，０４、Ｈ，７，０５：　Ｎ、　１１６７゜実測値　 Ｃ，６１，９６、Ｈ，７，１９：　Ｎ、　１１．５１゜実施例７１ Ｎ〜メチル−Ｎ−（４〜モルホリノメチルベンゾイル）アセトアゾールアミド、 ヒドロクロリド Ｎ−メチルアセトアゾールアミド（０，９５ｇ、　４ｍｍｏｌ）のピリジン（１ ０ｍｌ）による懸濁液に、４−（モルホリノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸（ ５［＋１１）を添加した。得られた混合物を７０℃で４時間撹拌し減圧蒸発した 。残渣に水（５０ｍｌ）を添加し次に水酸化ナトリウム（２Ｍ）を添加してｐＨ を８〜８．５にした。elemental analysis C! IH-oCINs O4, HzO Calculated value as C, 62,04, H, 7,05: N, 1167° Actual measurement value C, 61,96, H, 7, 19: N, 11.51° Example 71 N~methyl-N-(4-morpholinomethylbenzoyl)acetazolamide, hydrochloride N-methylacetazolamide (0.95 g, 4 mmol) in pyridine (1 0 ml) of 4-(morpholinomethyl)benzoyl chloride hydrochloride ( 5[+11) was added. The resulting mixture was stirred at 70°C for 4 hours and evaporated under reduced pressure. . Water (50 ml) was added to the residue and then sodium hydroxide (2M) was added to adjust the pH. was set to 8-8.5.

生成した沈澱を濾別し、水洗し、アセトン−水から再結晶した。The formed precipitate was filtered off, washed with water, and recrystallized from acetone-water.

得られた化合物（０，６４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍｌ）でス ラリー化し、２．５Ｍメタノール性ＭＣＩの１ｍｌを添加した。得られた溶液に 、わずかに濁る程度にエーテルを添加した。−１８°Ｃで一夜静置し、生成した 沈澱を濾別しエーテルで洗浄して、ｏ、５９ｇの標題の化合物を１水塩として得 た。融点：１１６〜１１７℃。The obtained compound (0.64 g, 1.45 mmol) was rinsed with acetone (30 ml). It was slurried and 1 ml of 2.5M methanolic MCI was added. In the resulting solution , ether was added until it became slightly cloudy. The product was left standing overnight at -18°C. The precipitate was filtered off and washed with ether to give 59 g of the title compound as the monohydrate salt. Ta. Melting point: 116-117°C.

元素分析 ０１□Ｈ２ＩＣＩＮ６０ｓｓｚ、ＨｚＯとしての計算値　Ｃ，４１，３４：　Ｈ ，４，８９：　Ｎ、　１４，１８゜実測値　Ｃ，４１，４９；　Ｈ，５，０１； 　Ｎ、　１４．０１゜実施例７２ ４−アセトアミドフェニル　４−　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ ル）ベンゾエート ４−　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（２，５８ｇ、 １０ｍｍｏｌ）（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　２９巻、４４８頁、１９８６年参 照）、パラセタモール（１，５ｇ、　１０ｍｍｏｌ）　、　Ｉ）−トルエンスル ホン酸（１５０ｍｇ　）　、Ｎ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（ ２，０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３０ｍｌ）の混合物を室温で２４ 時間撹拌した。得られた反応混合物に塩化メチレン（６０ｍｌ）を添加した。混 合物を濾過し、濾液を減圧蒸発した。残渣を、６０ｍ１づつの加温塩化エチレン で２回抽出し、抽出液を合して蒸発させた。残渣をメタノールから再結晶させて ０．７３ｇ　（１９％）の標題化合物（融点２０５〜２０８℃）を得た。elemental analysis 01□H2ICIN60ssz, calculated value as HzO C, 41, 34: H , 4, 89: N, 14, 18° Actual measurement C, 41, 49; H, 5, 01; N, 14.01° Example 72 4-acetamidophenyl 4-(tert-butoxycarbonylaminomethyl Benzoate 4-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)benzoic acid (2.58g, 10 mmol) (J, Med, Chem, vol. 29, p. 448, 1986) Paracetamol (1.5g, 10mmol), I)-Toluenesul Fonic acid (150 mg), N, N'-dicyclohexylcarbodiimide ( 2.06 g, 10 mmol) and pyridine (30 ml) at room temperature. Stir for hours. Methylene chloride (60 ml) was added to the resulting reaction mixture. Mixed The mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was heated in 60ml portions of ethylene chloride. The extracts were combined and evaporated. Recrystallize the residue from methanol 0.73 g (19%) of the title compound (melting point 205-208°C) was obtained.

元素分析 Ｃ＊　＋　Ｈ□ＮｔＯ！ としての計算値　Ｃ，６５，６１、Ｈ，６，２９、Ｎ、　７．２９゜実測値　Ｃ ，６５Ｊ１　、　Ｈ，６，３１；　Ｎ、　７．２３゜実施例７３ ４−アセトアミドフェニル４−アミノメチルベンゾエート、ヒドロプロミド ４−アセトアミド　４−　Ｃｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベン ゾエート（１９０ｍｇ、　０．５ｍｍｏｌ　）と、臭化水素酸の氷酢酸（２，０ ｍｌ　）による４８％溶液との混合物を室ｌで２分間撹拌した。酢酸エチル（２ ０ｍｌ）を添加し、撹拌を５分間続けた。elemental analysis C* + H□NtO! Calculated value as C, 65, 61, H, 6, 29, N, 7.29° Actual measurement value C , 65J1, H, 6, 31; N, 7.23° Example 73 4-acetamidophenyl 4-aminomethylbenzoate, hydropromide 4-acetamido 4-Ctert-butoxycarbonylaminomethyl)ben Zoate (190 mg, 0.5 mmol) and glacial acetic acid (2,0 The mixture with the 48% solution (ml) was stirred in chamber 1 for 2 minutes. Ethyl acetate (2 0 ml) was added and stirring continued for 5 minutes.

得られた混合物を減圧蒸発させ、残渣をメタノールから再結晶させて１３０　ｍ ｇ　（７１％）の標題化合物（融点：２７３〜２７６℃）を得た。The resulting mixture was evaporated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol to give 130 m g (71%) of the title compound (melting point: 273-276°C) was obtained.

元素分析 Ｃ＋ａＨ＋ｉＮｚ　Ｏｓ　ＨＢｒ としての計算値　Ｃ，５２，６２：　Ｈ，４，６９；　Ｎ、　７．６７　；　Ｂ ｒ、２１．８８゜実測値　Ｃ，５２，６４；　Ｈ，４，８２；　Ｎ、　７．６５ 　：　Ｂｒ、２１．７７゜実施例７４ ４−　（２−（モルホリノ）エチル〕安息香酸、塩酸塩４−（２−クロロエチル ）安息香酸（１，８４ｇ、　１０ｍｍｏｌ）　、モルホリン（４，３６ｍ１．５ ０ｍ＋ｎｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（０，１ｇ）およびＮ、　Ｎ−ジメチルア セトアミドの混合物を１２５℃で４８時間加熱した。得られた混合物を減圧蒸発 した。残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）に溶解し、生成した溶液をエー テルで洗浄した（　３　ｘ２５ｍｌ）。得られた水溶液を塩酸で酸性にして蒸発 させた。残渣を沸騰エタノール（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、エタノールを蒸発さ せた。残渣をエタノールから再結晶して０．７１ｇ　（２６％）の標題化合物（ 融点：２６７〜２７０℃〉を得た。elemental analysis C+aH+iNz Os HBr Calculated value as C, 52, 62: H, 4, 69; N, 7.67; B r, 21.88°Actual measurement C, 52,64; H, 4,82; N, 7.65 : Br, 21.77° Example 74 4-(2-(morpholino)ethyl)benzoic acid, hydrochloride 4-(2-chloroethyl ) Benzoic acid (1.84g, 10mmol), morpholine (4.36ml1.5 0m+nol), sodium iodide (0.1g) and N,N-dimethyla The cetamide mixture was heated at 125° C. for 48 hours. Evaporate the resulting mixture under reduced pressure did. The residue was dissolved in 2M sodium hydroxide (25 ml) and the resulting solution Washed with gel (3 x 25 ml). The resulting aqueous solution is acidified with hydrochloric acid and evaporated. I let it happen. Extract the residue with boiling ethanol (2x50ml) and evaporate the ethanol. I set it. The residue was recrystallized from ethanol to yield 0.71 g (26%) of the title compound ( Melting point: 267-270°C> was obtained.

元素分析 ＣＩ　、ＨＩ　７　Ｎ　Ｏｘ　、　ＨＣ１としての計算値　Ｃ，５７，４６、Ｈ ，６，６８；　Ｎ、　５．１６　；　Ｃ１，１３，０５゜実測値　Ｃ，５７，４ ２、Ｈ，６，８１、Ｎ、　５．１５　、　ＣＩ、　１２．９３゜実施例７５ ４−アセトアミドフェニル　４−　（２−（モルホリノ）エチル〕ベンゾエート 、ヒドロクロリド ４−（２−（モルホリノ）エチル〕安息香酸（５４４ｍｇ　、　２．０ｍｍｏｌ 　）とチオニルクロリド（５ｍｌ）の混合物を１時間還流した。elemental analysis CI, HI 7 N Ox, calculated value as HC1 C, 57, 46, H , 6, 68; N, 5.16; C1, 13, 05° Actual measurement value C, 57, 4 2, H, 6, 81, N, 5.15, CI, 12.93° Example 75 4-acetamidophenyl 4-(2-(morpholino)ethyl)benzoate , hydrochloride 4-(2-(morpholino)ethyl)benzoic acid (544 mg, 2.0 mmol ) and thionyl chloride (5 ml) was refluxed for 1 hour.

得られた混合物を減圧蒸発させた。残渣にピリジン（１５＋ｎｌ）を滴下し、次 いでパラセタモール（３０２ｍｇ　、　２．０ｍｒｎｏｌ　）を滴下した。得ら れた混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧蒸発させた。The resulting mixture was evaporated under reduced pressure. Pyridine (15+nl) was added dropwise to the residue, and then Paracetamol (302 mg, 2.0 mrnol) was then added dropwise. Obtained The mixture was stirred at room temperature for 20 hours and evaporated under reduced pressure.

残渣を、５０％水性エタノール（５ｍｌ）を用いてトリチュレートした。生成し た不溶性固体をメタノールから再結晶して４８０　ｍｇ（５９％）の標題化合物 （融点：２７３〜２７７℃）を得た。The residue was triturated with 50% aqueous ethanol (5ml). generate The insoluble solid was recrystallized from methanol to yield 480 mg (59%) of the title compound. (Melting point: 273-277°C) was obtained.

元素分析 Ｃｚ　ＩＨｚ　４　Ｎ　ｔ　Ｏ４・ＭＣＩとしての計算値　Ｃ，６２，２９；　 Ｈ，６，２２：　Ｎ、　６．９２　；　Ｃ１，８，７６゜実測値　Ｃ，６２，３ ２：　Ｈ，６，２４、Ｎ、　８．８８　、　Ｃ１，８，６５゜実施例７６ Ｎ、　Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル　２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエ ート ２−ヒドロキ：／−５−−Ｚトロ安息香酸（９，１６ｇ、　５０ｍｍｏｌ）、２ −りｏローＮ、Ｎ−ジエチルアセトアミド（７，５５ｍ１．５５ｍｍｏｌ）、ト リエチルアミン（７，７ｍｌ　、　５５ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（０゜ ７５ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）の混 合物を６０°Ｃで２０時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍｌ）に注入 し、生成した沈澱を濾別し、水洗し、酢酸エチル−軽質石油から再結晶して８． ０ｇの標題化合物（融点８５〜Ｂ６℃）を得た。elemental analysis Cz IHz 4 Nt Calculated value as O4・MCI C, 62, 29; H, 6, 22: N, 6.92; C1, 8, 76° Actual measurement value C, 62, 3 2: H, 6, 24, N, 8.88, C1, 8, 65° Example 76 N, N-diethylcarbamoylmethyl 2-hydroxy-5-nitrobenzoe root 2-Hydroxy:/-5--Z trobenzoic acid (9.16 g, 50 mmol), 2 -RiolowN,N-diethylacetamide (7.55ml 1.55mmol), Liethylamine (7.7ml, 55mmol), sodium iodide (0° 75g, 5mmol) and N,N-dimethylformamide (40ml). The mixture was stirred at 60°C for 20 hours. Pour the resulting mixture into water (200ml) The resulting precipitate was filtered, washed with water, and recrystallized from ethyl acetate-light petroleum. Og of the title compound (melting point 85-B6°C) was obtained.

元素分析 ＣＩ　２　ＨＩ＊　Ｎ　ｔ　Ｏ＊ としての計算値　Ｃ，５２，７０；　Ｈ，５，４４：　Ｎ、　９．４５゜実測値 　Ｃ，５２，７４、Ｈ，５，４７：　Ｎ、　９．４０゜実施例７７ Ｎ、　Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル　２−　（４−（モルホツメチル）ベン ゾイルオキシフ−５−二トロペンゾエート４−（モルホリノメチル）安息香酸、 塩酸塩（１，４２ｇ、５．５ｍ［＋１０１　）と塩化チオニル（１０ｍｌ）の混 合物を１時間還流した。得られた溶液を減圧蒸発した。残渣に、塩化メチレン（ ３５ｍｌ）、Ｎ、　Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル２−ヒドロキシ−５−ニト ロベンゾエート（１，４８ｇ、５．０ｍｍｏｌ　）およびトリエチルアミン（２ ，１ｍｌ　、１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した 。得られた反応混合物を、水（３０ｍｌ）　、炭酸水素ナトリウムの５％水溶液 （３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄した。乾燥した後、塩化メチレンを減 圧蒸発させた。残渣を、エーテル（２０＋ｎｌ）を用いてトリチュレートし、生 成した固体化合物を集めた。酢酸エチル−軽質石油から再結晶して２．２３ｇ　 （８９％）の標題化合物（融点＝１１９〜１２１℃）を得た。elemental analysis CI 2 HI* Nt O* Calculated value as C, 52, 70; H, 5, 44: N, 9.45° Actual measurement value C, 52, 74, H, 5, 47: N, 9.40° Example 77 N, N-diethylcarbamoylmethyl 2-(4-(morphomethyl)ben zoyloxyf-5-nitropenzoate 4-(morpholinomethyl)benzoic acid, Mixture of hydrochloride (1.42g, 5.5m [+101　) and thionyl chloride (10ml) The mixture was refluxed for 1 hour. The resulting solution was evaporated under reduced pressure. Add methylene chloride ( 35ml), N, N-diethylcarbamoylmethyl 2-hydroxy-5-nito Lobenzoate (1.48 g, 5.0 mmol) and triethylamine (2 , 1 ml, 15 mmol) and the resulting solution was stirred at room temperature for 20 hours. . The resulting reaction mixture was mixed with water (30 ml) and a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. (30ml) and water (30ml). After drying, reduce methylene chloride. Evaporated under pressure. The residue was triturated with ether (20+nl) and The solid compound formed was collected. Ethyl acetate - 2.23g recrystallized from light petroleum (89%) of the title compound (melting point = 119-121°C) was obtained.

元素分析 Ｃ□Ｈｔ　ｓ　Ｎ　２０　ｓ としての計算値　Ｃ，６０，Ｈ；　Ｈ，５，８５：　Ｎ、　８．４１゜実測値　 Ｃ，６０，ＯＯ、Ｈ，５，８８、Ｎ、　８．：３１゜実施例７８ Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル２−　（４−（モルホリノメチル）ベンゾ イルオキシ）＝５−アミノベンゾエート、ヒドロクロリド Ｎ、　Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル２−Ｃ４−Ｃモルホリノメチル）−ベン ゾイルオキシフ−５−ニトロベンゾエート（５００ｍｇ　、　１．ｏｍｍｏｌ　 ）の、０．０５Ｎ塩酸（２０ｍｌ）とエタノール（１５ｍｌ）とによる溶液に、 酸化白金（２５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を１時間水素化した。得られた 反応混合物を濾過し、減圧蒸発させた。残渣を、アセトニトリル−エタノール− エーテルから再結晶し、２９４　ｍｇ　（５７％）の標題化合物（融点＝２０９ 〜２１３℃）を得た。elemental analysis C□Ht　s　N　20　s Calculated value as C, 60, H; H, 5, 85: N, 8.41° Actual measurement value C, 60, OO, H, 5, 88, N, 8. : 31° Example 78 N,N-diethylcarbamoylmethyl 2-(4-(morpholinomethyl)benzo yloxy) = 5-aminobenzoate, hydrochloride N, N-diethylcarbamoylmethyl 2-C4-Cmorpholinomethyl)-ben Zoyloxyf-5-nitrobenzoate (500mg, 1.ommol) ) in 0.05N hydrochloric acid (20ml) and ethanol (15ml), Platinum oxide (25 mg) was added and the resulting mixture was hydrogenated for 1 hour. obtained The reaction mixture was filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetonitrile-ethanol- Recrystallization from ether yielded 294 mg (57%) of the title compound (melting point = 209 ~213°C) was obtained.

元素分析 Ｃ２５Ｈａ＋Ｎｓ　Ｏｓ　、　ＨＣ１，０，５ＨｔＯトシテノ計算値　Ｃ，５Ｂ 、３０　、　Ｈ，６，４６；　Ｎ、　８．１６　：　Ｃ１，６，８９゜実測値　 Ｃ，５８，４９：　Ｈ，６，４４；　Ｎ、　８．２８　；　Ｃ１，６，９９゜実 施例７９ プレグナノロン　３−（３−モルホリノメチル）ベンゾエート、ヒドロクロリド ３−（モルホツメチル）安息香酸塩酸（４４５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と塩化 チオニル（４ｍｌ）の混合物を４５分間還流した。得られた溶液を減圧蒸発した 。残渣にピリジン（１５ｍｌ）とプレグナノロン（５００ｍｇ、　１．５７ｍｍ ｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧 蒸発させた。残衝に水（１５ｍｌ）に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３ ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮した。エーテル（２５ ｍｌ）を添加し１次に塩酸の酢酸エチルによる溶液を添加し７て標題の化合物を 沈澱させた。メタノール−エーテルから再結晶して２１２ｍｇ　（２４％）の標 題化合物（融点：２６３〜２６６℃）を得た。elemental analysis C25Ha+Ns Os, HC1,0,5HtO calculated value C,5B , 30, H, 6, 46; N, 8.16: C1, 6, 89° Actual measurement value C, 58, 49: H, 6, 44; N, 8.28; C1, 6, 99° real Example 79 Pregnanolone 3-(3-morpholinomethyl)benzoate, hydrochloride 3-(morphomethyl)benzoic acid (445 mg, 1.73 mmol) and chloride A mixture of thionyl (4ml) was refluxed for 45 minutes. The resulting solution was evaporated under reduced pressure. . Pyridine (15 ml) and pregnanolone (500 mg, 1.57 mm) were added to the residue. ol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Vacuum the reaction mixture Evaporated. The residue was added to water (15 ml) and the resulting mixture was diluted with ethyl acetate (3 ml). x 20 ml). The organic extracts were dried and concentrated under reduced pressure. Ether (25 ml) and then a solution of hydrochloric acid in ethyl acetate to give the title compound. precipitated. Recrystallized from methanol-ether to give 212 mg (24%) The title compound (melting point: 263-266°C) was obtained.

元素分析 Ｃ！、Ｉ（４７ＮＯ，、ＨＣ１ としての計算値　Ｃ，７１００、Ｈ，Ｉｌ＋、　６７　、　Ｎ、　２．５１　； 　Ｃ１，６，３５実測値　Ｃ，７Ｑ、８８　：　Ｈ，８，８７、Ｎ、　２．５０ 　；　Ｃ１，６，１５゜その他の実施例 上記実施例の方法に従って、この発明のいくつかの別のエステルを得た。、：れ らの誘導体の構造を表１と２に示すっプロドラッグ票の生体内変換 血漿中での、式Ｉの化合物の親医薬への生体内変換を証明するため、ヒト血漿の 試料を、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）で８０％まで希釈し、湯浴中で ３７℃に加温した。プロドラッグ誘導体の水溶液もしくはエタノール溶液の１０ ０μｌづつを、５００ｍ１づつの血漿試料に添加し、誘導体の初期濃度は約１０ −’Ｍであった。種々の時点で、上記溶液の２５０μｍづつを取出し、メタノー ル、アセトニトリルまたは１％Ｚ　ｎ　Ｓ　Ｏ４溶液（メタノール−水１：１） と混合してタンパク質を除去した。遠心分離したのち、透明な上澄み液を、残留 している誘導体と親医薬についてＨＰＬＣで分析した。elemental analysis C! ,I(47NO,,HC1 Calculated value as C, 7100, H, Il+, 67, N, 2.51; C1, 6, 35 actual measurement value C, 7Q, 88: H, 8, 87, N, 2.50 ;　C1, 6, 15゜Other examples Several other esters of this invention were obtained according to the method of the above examples. , :re The structures of these derivatives are shown in Tables 1 and 2. Biotransformation of prodrugs To demonstrate the biotransformation of the compound of formula I to the parent drug in plasma, human plasma The sample was diluted to 80% with 0.05M phosphate buffer (pH 7.4) and incubated in a water bath. It was heated to 37°C. 10 of an aqueous or ethanol solution of a prodrug derivative 0 μl was added to each 500 ml plasma sample, and the initial concentration of the derivative was approximately 10 μl. -'M. At various times, 250 μm aliquots of the above solution were removed and diluted with methanol. acetonitrile or 1% ZnS O4 solution (methanol-water 1:1) The protein was removed by mixing with After centrifugation, the clear supernatant liquid is The derivatives and the parent drug were analyzed by HPLC.

ＨＰＬＣ法では、逆相５ｕｐｅｌｃｏｓｉｌ　ＬＣ−８ＤＢカラム（３，３Ｘ４ ．６ｍｍ）を常温にて、０．１％リン酸、メタノールおよびアセトニルの混合物 で溶離したが、その溶離剤の組成は、各化合物について調節して、適切な保持時 間と、プロドラッグと親医薬の分離を行った。時には、ピークの形態を改善する ために、トリエチルアミンを１０−’Ｍの濃度で溶離剤に添加した。流量は１． ０ｍｌ　／ｗｉｎであり、カラム溶出液を、分光光度計を用いて適切な波長５、 で監視した。化合物の定量は、同条件下でクラマトグラフィーシ、にかけて標準 品のピーク高さに対して、被検体のピーク高さを測定することによって行った。In the HPLC method, a reverse phase 5upelcosil LC-8DB column (3,3X4 ．． 6 mm) at room temperature in a mixture of 0.1% phosphoric acid, methanol and acetonyl. The composition of the eluent was adjusted for each compound to obtain the appropriate retention time. The prodrug and parent drug were separated. Sometimes improve peak morphology For this purpose, triethylamine was added to the eluent at a concentration of 10-'M. The flow rate is 1. 0 ml/win, and the column eluate was measured using a spectrophotometer at an appropriate wavelength of 5. I monitored it. Compound quantification was performed using chromatography under the same conditions as standard This was done by measuring the peak height of the specimen relative to the peak height of the product.

各種のプロドラッグ誘導体は、ヒト血漿溶液中で定量的に切断されて親医薬にな ることが見出された。１例を図１に示す。Various prodrug derivatives are quantitatively cleaved into parent drugs in human plasma solution. It was found that An example is shown in FIG.

すべての場合に、誘導体の切断は一次反応の動力学を示した。In all cases, cleavage of the derivatives exhibited first-order reaction kinetics.

１例を図２に示す。３７℃の８０％ヒト血漿溶液中での各種誘導体の加水分解反 応の半減期を表１と２に示す。そのデータから分かるように、誘導体は、生体内 で優勢な条件と同様の条件下で親医薬に容易に変換する。An example is shown in FIG. Hydrolysis reaction of various derivatives in 80% human plasma solution at 37°C The corresponding half-lives are shown in Tables 1 and 2. As can be seen from the data, the derivatives easily converts to the parent drug under conditions similar to those prevailing in

誘導体が血漿中で酵素によって変換することは、血漿が存在しない場合、すなわ ち３７℃のｐＨ７，４のリン酸緩衝液中での、表１と２の誘導体の加水分解反応 の半減期が２００〜４００時閉を超えるということによって証明される。Enzymatic transformation of derivatives in plasma is possible in the absence of plasma, i.e. Hydrolysis reaction of the derivatives shown in Tables 1 and 2 in a phosphate buffer solution of pH 7.4 at 37°C. This is evidenced by the half-life of more than 200 to 400 hours.

表１と２の結果は、この発明のプロドラッグ誘導体を選択して、ある種の親医薬 の血漿による触媒再生反応の速度を、きわめて容易に変えることができることを 示している。例えばメトロニダゾールのプロドラッグの非常に高い加水分解反応 速度を生体内で得たい場合は、メトロニダゾールの４−（モリホリノメチル）ベ ンゾエートエステルが、血漿中での加水分解反応の半減期が０．４分間に過ぎな いので好ましい誘導体である。The results in Tables 1 and 2 demonstrate that the prodrug derivatives of this invention can be selected to provide certain parent drug We have shown that the rate of the catalyst regeneration reaction with blood plasma can be altered very easily. It shows. For example, the very high hydrolysis reaction of prodrugs of metronidazole If you want to obtain speed in vivo, use the 4-(morpholinomethyl) base of metronidazole. The half-life of the hydrolytic reaction in plasma is only 0.4 minutes. Therefore, it is a preferred derivative.

水溶液の安定性 この発明の新規な化合物は、ｐＨ３〜５の水溶液中で非常に高い安定性を示すの で、これらの新規な化合物の溶液を長期間貯蔵できることが見出された。化合物 の安定性は、化合物の水性緩衝溶液を一定温度に保持し、前記のＨＰＬＣ法によ って、溶液を、未変化のプロドラッグ誘導体と生成した親医薬とについて分析す ることによって評価した。図３のハイドロフルチゾンブロドラッグについてのｐ Ｈ−速度グラフから明らかなように、溶液のｐＨが安定性に対して顕著な効果を 与えることがわかった。この発明の化合物の最高の安定性は、一般にｐＨ３〜５ の範囲で得られ、またそのｐＨ範囲では、化合物のアミノ官能基がプロトン化す るために、化合物の高い安定性が達成される。Stability of aqueous solution The novel compounds of this invention exhibit very high stability in aqueous solutions at pH 3-5. It has been found that solutions of these new compounds can be stored for long periods of time. Compound The stability of the compound is determined by maintaining an aqueous buffer solution of the compound at a constant temperature and using the HPLC method described above. The solution is then analyzed for the unchanged prodrug derivative and the parent drug formed. It was evaluated by p for hydroflutisone brodrugs in Figure 3 As is clear from the H-rate graph, the pH of the solution has a significant effect on stability. It turned out to give. The highest stability of the compounds of this invention is generally between pH 3 and 5. , and in that pH range, the amino functional group of the compound becomes protonated. Due to this, high stability of the compound is achieved.

これらのｐＨ値において、異なる温度での安定性の試験を行うことによって、２ ５℃において２年を超える貯蔵寿命が予測された。例えば、図３に示す分解に関 するｐＨ−速度の関係を有するヒドロコルチゾンプロドラッグは、ｐＨ４，０の 水溶液中での貯蔵寿命が２５℃と２０°Ｃにおいてそれぞれ６．０年と１０．２ 年のはずである。この発明の化合物の溶液の安定性もしくは貯蔵寿命は、貯蔵温 度を、例えば４〜２０℃の温度まで下げることによつ２延長することができる。At these pH values, by conducting stability tests at different temperatures, 2 A shelf life of over 2 years at 5°C was predicted. For example, regarding the decomposition shown in Figure 3, A hydrocortisone prodrug with a pH-rate relationship of Shelf life in aqueous solution is 6.0 years and 10.2 years at 25°C and 20°C, respectively. It should be the year. The stability or shelf life of solutions of the compounds of this invention is determined by the storage temperature. The temperature can be extended by 2 by lowering the temperature, for example from 4 to 20°C.

この発明の化合物が高安定性の溶液を提供することについての著しい特徴は、そ の親医薬を可溶化する性能である。従って、ヒドロコルチゾンの水に対する溶解 度は２１”ＣでＱ−４０ｍｇ／　［［１１であるけれども、その溶解度は、プロ ドラッグであるヒドロコルチゾン２１−　（３−（４−メチルビペラジン−１− イル−メチル）〕ベンゾエート、ジヒドロクロリドの１０％Ｗ／Ｖ溶液中では３ ．５ｍｇ／ｍｌまで増大することが見出された。貯蔵寿命が、プロドラッグの損 失ではなくてその加水分解で形成される親医薬の沈澱によって制限される場合に は、上記の予想外の挙動によって、プロドラッグの水溶液の貯蔵寿命が大きく延 長される。A notable feature of the compounds of this invention is that they provide highly stable solutions. This is the ability to solubilize the parent drug. Therefore, the solubility of hydrocortisone in water The solubility is Q-40mg/[[11] at 21"C, but its solubility is The drug hydrocortisone 21-(3-(4-methylbiperazine-1- yl-methyl)] benzoate, 3 in a 10% W/V solution of dihydrochloride. ．． It was found to increase up to 5 mg/ml. Shelf life is a loss for prodrugs. limited by the precipitate of the parent drug formed by its hydrolysis rather than its loss. The unexpected behavior described above greatly extends the shelf life of aqueous solutions of prodrugs. lengthened.

先に示した様に式■の化合物は、その水溶液のｐＨが３〜５の範囲に保持される と、水中で最高の安定性を示す。最も育利なことは、製剤の貯蔵寿命を通じて、 ｐＨを所望のレベルもしくはその近傍に保持するのに緩衝液を利用できることで ある。As shown above, the compound of formula (■) maintains the pH of its aqueous solution in the range of 3 to 5. and exhibits the highest stability underwater. Most importantly, throughout the shelf life of the formulation, The ability to use buffers to maintain pH at or near a desired level be.

適切な緩衝液は、生理的に許容され、ｐＨ３〜５の範囲の充分な緩衝容量を示す もので、例えば１．酢酸、クエン酸、コハク酸もしくはフタル酸の緩衝液が挙げ られる。使用される緩衝液の量は、当該技術分野で公知の手段で決定され、所望 のｐＨ１溶液の濃度及び緩衝液の緩衝容量によって決まる。Suitable buffers are physiologically acceptable and exhibit sufficient buffering capacity in the pH range 3-5. For example, 1. Acetic acid, citric acid, succinic acid or phthalate buffers are listed. It will be done. The amount of buffer used is determined by means known in the art and is as desired. pH 1 of the solution and the buffering capacity of the buffer.

この発明のプロドラッグ票の水溶解度と脂溶性、　（１ｉ四ｐｈｉｌｉｃｉ　ｔ ｙ＞この発明のアミン含有プロドラッグは、塩の形態で存在すると、水に著しく 可溶性であること見出された。塩酸塩もしくはフマル酸塩の溶解度は一般に１５ ％Ｗ／Ｖを超えることが見出された。溶解度は、過剰量の化合物と水との混合物 を２４〜２８時間回転させ、次いで、濾過した飽和溶液の一部を、プロドラッグ 誘導体について、ＨＰＬＣで分析することによって評価した。Water solubility and fat solubility of the prodrug of this invention (1i four philicit y>The amine-containing prodrugs of this invention, when present in salt form, are significantly soluble in water. Found to be soluble. The solubility of hydrochloride or fumarate is generally 15 %W/V. Solubility is a mixture of an excess amount of a compound with water was rotated for 24-28 hours and then a portion of the filtered saturated solution was added to the prodrug. Derivatives were evaluated by HPLC analysis.

この発明の誘導体の脂溶性は、化合物の、オクタツールと０．０２Ｍリン酸緩衝 液（ｐＨ７，４）間の見掛けの分配係数（Ｐ）を測定することによって評価した 。この発明のいくつかの化合物についてのｌｏｇ　ＰＯ値を表３に示す。得られ た結果は、親化合物より非掌に高い水溶解度と親化合物より高い脂溶性との両方 を同時にもっているこの発明のプロドラッグ誘導体か容易に得られることを明確 に示している。このように改良された特性は、先に述べた各種の生体膜を通じて 分配を促進するのに極めて有利である。The lipid solubility of the derivative of this invention is determined by the compound's octatool and 0.02M phosphate buffer. Evaluated by measuring the apparent partition coefficient (P) between liquids (pH 7,4) . The log PO values for some compounds of this invention are shown in Table 3. obtained The results show that the parent compound has both a significantly higher water solubility than the parent compound and a higher fat solubility than the parent compound. It is clear that the prodrug derivatives of this invention that simultaneously have It is shown in These improved properties are achieved through the various biological membranes mentioned above. It is extremely advantageous for promoting distribution.

で表わされる各種化合物の、８０％ヒト血漿（ｐＨ７，４）中３７℃における加 水分解反応の半減期（ｔ％）Ｄは医薬ＤＨの　−ＣＨｔＮＲＪａ　Ｒｓ　Ｒａ　 ｔ’Ａ残基である　の位置　（ｍｉｎ） ヒトＯ）ルチジン３　ＨＣＨ２２５ （式１　ｅ　）　３　ＨＣＨｔＣＨｔＣＨａ　３８３　ＨＣＨＩＣＯＮＨ！　５ ２ ４　ＨＣＨｔＣＨｔＣＨａ　４３ ４　ＣＨｓ　ＣＨＩＣＨ！ＯＨ８８ ３ＣＨ２ＣＨｔＣＨｔＮ（ＣＨりｚ　１５３　ＣＪｓ　ＣＨｔＣＨｔＮ（ＣｔＨ ｓ）ｔ　８３　ＨＣＨｔＣＨｔＮ（ＣＨｓ）ｚ　６９３　ＣＨ，ＣＩ（、７２ ３ＣＪｓ　ＣｚＨｉ　３４ ４　Ｃ！Ｈｓ　ＣｔＨｉ　１０７ Ｄは医薬ＤＨの−ｃＨｔＮＲａＲａＲｓ　Ｒ，を各残基である　の位置　（ｍｉ ｎ） Ｄは医薬ＤＨの−ＣＨｔＮＲｓＲａＲｚ　Ｒ４ｔ％残基である　の位置　（ｍｉ ｎ） プレドニゾロン　３　ＣｔＨｓ　ＣｔＨｉ　５４（式Ｉｆ） ３　ＣＪｓ　ＣＨｔＣＨｔＮ（ＣＪｓ）　＊　１２６　α−メチルルトニゾａ７ 　３　ＣＨｓ　ＣＨｚＣＨｔＮ（ＣＨｚ）ｔ　１８（式１ｇ） ３　ＣＪｓ　ＣＨｔＣＨＪ（ＣＪｉ）ｚ　２９Ｄは医薬ＤＨの　−ＣＨよＮＲＪ ｈ　Ｒｓ　Ｒａ　ｔ’Ａ残基である　の位置　（ｍｉｎ） クロラムフエニコーｋ　３　ＣＪｉ　ＣｔＨｓ　８（式１ｃ） ３　Ｃ，ＨＩ　ＣＨＩＣＨ！Ｎ（ＣｔＨｓ）！　０．９メトαニダゾール　４　 ＣＨｓ　ＣＨｉ　４．７（弐１ｂ） ３ＣＩＨｉＣＨｓ　５ Ｄは医薬ＤＨの　−ｃＨｚＮＲｓＲｎ　Ｒｉ　Ｒ４を各残基である　の位置　（ ｍｉｎ） ４　−Ｎ（ＣＨｓ）ｓ”　５１ パラセタモール　４　ｃｔｔｓ　ＣＨ，８７（式１ｄ） Ｄは医薬ＤＨの　−ｃＨｚＮＲｓＲｎ　Ｒｔ　Ｒａ　を各残基である　の位置　 （ｍｉｎ） ３　Ｃ２Ｈ４ＣｔＨｓ　７０ ３　ＣＪｓ　ＣＨｉＣＨｔＮ（ＣｚＨｓ）ｚ　１５４　−ＮＣＣＨｓ）、″　２ ６２ 残基である　の位置　（ｍｉｎ） フェノール　３　Ｃｄｂ　ＣｔＨｓ　１５β−ニスクジオール　ａ　ＣｔＨｓ　 Ｃ，Ｈｓ　７．４ｈ（式１ｉ） 了シクαビ了　４　ＣＨｉ　ＣＨｉ　３３（式１ａ） ４　ＣｔＨｓ　ＣｚＨｓ　２５ Ｄは医薬ＤＨの−ＣＨｔＮＲＪ４Ｒｉ　Ｒａ　ｔ％残基である　の位置　（ｍｉ ｎ） ４　Ｃ５Ｈ７ＣＩＨ？　５７ ３　Ｃ５Ｈｔ　Ｃ５Ｈｙ　Ｏ，８ ３ＣｔＨｓ　ｃｔｔｔｓ　７．５ ３　ＣＨｉ　ＣＨｓ　７ ３　Ｃ，ｆ（、ＣＪ、　２．３ ガンンクロピ７　４　ＣＨ，ＣＨ，１１４４ＣｘＨｔ　ＣＪｔ　６９ Ｄは医薬ＤＨの　−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ４ＲＩ　Ｒ，ｔ％残基である　の位置　（ｍ ｉｎ） 表２　式： で表わされる各種化合物の、８０％ヒト血漿（ｐＨ７，４）中３７℃における加 水分解反応の半減期 りはＮＨ酸性医薬　−ＣＨｔＮＲｚＲａ　Ｒｓ　Ｒａ　を各の残基〉Ｎである　 の位置　（ｍｉｎ）（ＮＨ−誘導体化の位置） アロプリノール（１）　４　ＣＨｓ　ＣＨｓ　９．４クロルゾキサゾン　ｓ　Ｃ ，Ｈｓ　ＣｔＨｓ　２８（式１ｋ） ＤはＮＨ酸性医薬　−ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４ＲＩ　Ｒａ　ｔ’Ａの残基〉Ｎである　 の位置　（ｍｉｎ）（ＮＨ−誘導体化の位置） テオフィリン（７）　３　Ｃ２Ｈ５ＣＪｓ　Ｏ，４フエニドン（３）　３　Ｃｘ Ｈｓ　ＣＪｓ　２０表３ アロプリノール、アシクロビアおよび各種プロドラッグの水溶解”Ｃ（Ｓ）と分 配係数（Ｐ） ■−（４−モルネリノメチルベ７ゾイルｔキンメチル）７ｒｔ１す）−ｈ、７７ １／−’）　＞１００　１．１３１−（４−Ｎ、Ｎ−ノメチルアミノメチルベン ゾイルオ＋ツメチル）了ａブＩＩ／−ル、フｖｌｚ−ト　＞１００　０．５３１ −［３−（４−メチルビペラジン−■−イル）−メチル）べ７ゾイルｔキシメチ ル　１　アロプリノール、フ７レー）　＞１００　０．９７１−（３−イミダゾ リルメチルベンゾイルオキシメチル）７０ブリノール、フ７レー）　−０，９７ アシクロビア　１２　−１．４７ アシＯビア４−Ｅ３ｔｌＪ／メチル　＞１００　−０．０５ベンゾエート、ヒト αり■リド ａ２１℃にて アンクａビアー３−ジブＵビルアミノメチルベンゾエート　ナイトレート　＞５ ０　０．６０’２１℃におけるオクタツールとリン酸緩衝液ｐＨ７，４との間３ １　ｍ　’Ａ　ＩＶ）＜ Ａ）ｕａａｄ、　Ｓ、、　Ｓ、　０ｚａｋＬ、τ、　Ｎａｇｉｎ・、　Ｍ、　Ｘ Ｌｇｏ、　Ｒ，Ｔｏｋｕｚｅｎ　＆　Ａ、　Ｍａｓｋ七Ｃｈ■窒氏B Ｐｈａｒｒｎ、　Ｅｕ１１．３５（１９８７）４Ｌ３７−４１４３゜Ｎａｖ　Ｙ ｏｒｋ、　１９Ｂ？、　ｐｐ、　１２１−１６３゜Ａｎｄａｒｓｏｎ、　Ｂ、Ｄ 、、　Ｒ，Ａ、　（：ｏｎｒｉｄｉ　＆　Ｋ、Ｅ、　Ｋｎｕｔｈ：　Ｊ、　Ｐｈ ａｒｒａ、　Ｓｃ１゜７４Ｑ９１１５）３６５−３７４゜ Ｂａｎｊａｎ、　ｉ’、Ｃ，、工、Ｈ，！’ｌｅｍａｎ、Ｊ、Ｎ、Ｓ、τｍ、　 Ｍ、にａｒｅａｓ　＆　Ｊ、Ｊ、にａｍｉｎｓｋＬ：　ＪＰｈａｒｗ、　５ｅ１ ．　７０（１９８Ｌａ）８５０−８５４゜Ｂａｎｊａｎ、Ｐ、Ｃ，，１，Ｈ，Ｐ ｉｅ！１ｌＪｌｎ　＆丁、Ｈ１ｇｕｃｈｉ：　Ｊ、Ｐｈａｒｒｎ、Ｓｃ１．７Ｑ （１９１１１ｂ）ｇ５T− Ｂａｒｃａｌｏ、　Ｇ、　、　Ｊ、Ｊ、　５ａｎｅｔ、　に、　５ａｎｎｙｅｙ 、　Ｊ−Ｂｅｎｓｏａｍ　＆　Ａ、　Ｌｏｆｆａｅ：　５ｙ獅秩Fｈａ− ｇｌｊ（Ｌ９８６）６２７−６３２゜ ＢｉｇＬａｒ、　？、、　Ｈ，Ｍｕｈｌｅ　＆に、　Ｎａｕｅｎｊｃｈｗａｎｄ ｅｒ：　５ｙｒｒ：ｈｅｒｔｚ（Ｌ９７Ｂ＞５９３−５９＆B Ｂｉｎｄａｒｕｐ、　Ｅ、　＆　Ｅ、Ｔ、　Ｈａｎｓｅｎ：　５ｙｎｔｈ、　Ｃ ｏｆｆＩａｌ、　１４（１９８Ｍ）１１５７−８６４゜Ｂ１１ｃｋａ、Ｆ、Ｆ、 　＆　ＶＪ、Ｌ、Ｌｌｉａｎｆ嘲Ｌｄ：　Ｊ。Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、　６ ５　（４９４：ｉ）　２２８１−Ｒ６ｈｍｓ、　Ｈ，、Ｇ、　ＤｒＬ＠ｓ＠ｎ　 ＆　Ｄ、　５ｃｈＧｎａａａｎｎ：　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｒｎ、　２り４（１ ９６１）３ｕ|３４４１゜ Ｒａｄａｒ、　Ｎ、Ｓ、　＆に、Ｂ、　ＳＬｏｗ：　Ｕ、Ｓ、　Ｐａｅｇｎｅ　 ４，０６１，７５３（Ｌ９７７）。Addition of various compounds represented by The half-life (t%) D of water splitting reaction is -CHtNRJa Rs Ra of pharmaceutical DH Position of t’A residue (min) Human O) Lutidine 3 HCH225 (Formula 1 e) 3 HCHtCHtCHa 383 HCHICONH! 5 2 4 HCHtCHtCHa 43 4 CHs CHICH! OH88 3CH2CHtCHtN(CHriz　153　CJs　CHtCHtN(CtH s)t　83　HCHtCHtN(CHs)z　693　CH,CI(,72 3CJs CzHi 34 4 C! Hs CtHi 107 D is the position of each residue (mi n) D is the -CHtNRsRaRzR4t% residue of the drug DH (mi n) Prednisolone 3 CtHs CtHi 54 (Formula If) 3 CJs CHtCHtN (CJs) * 126 α-Methylutonizo a7 3 CHs CHzCHtN(CHz)t 18 (Formula 1g) 3 CJs CHtCHJ (CJi)z 29D is -CH of pharmaceutical DH NRJ h　Rs　Ra　Position of t'A residue (min) Chloramphoenicault k 3 CJi CtHs 8 (Formula 1c) 3 C, HI CHICH! N(CtHs)! 0.9 meth alpha nidazole 4 CHs CHi 4.7 (21b) 3CIHiCHs 5 D is the position of -cHzNRsRnRi R4 of the drug DH ( min) 4-N(CHs)s”51 Paracetamol 4 ctts CH, 87 (Formula 1d) D is the position of each residue -cHzNRsRnRtRa of the drug DH (min) 3 C2H4CtHs 70 3 CJs CHiCHtN (CzHs)z 154 - NCCHs), ″2 62 Position of residue (min) Phenol 3 Cdb CtHs 15β-niscudiol a CtHs C, Hs 7.4h (Formula 1i) Ryo Shiku α Bi Ryo 4 CHi CHi 33 (Formula 1a) 4 CtHs CzHs 25 D is the -CHtNRJ4Ri Ra t% residue of the drug DH (mi n) 4 C5H7CIH? 57 3 C5Ht C5Hy O,8 3CtHs cttts 7.5 3 CHi CHs 7 3 C, f(, CJ, 2.3 Gannkropi 7 4 CH, CH, 1144CxHt CJt 69 D is the position (m in) Table 2 formula: Addition of various compounds represented by Half-life of water splitting reaction NH acidic drug -CHtNRzRa Rs Ra is each residue>N Position (min) (NH-derivatization position) Allopurinol (1) 4 CHs CHs 9.4 Chlorzoxazone s C , Hs CtHs 28 (Formula 1k) D is the residue of NH acidic drug -CH2NR3R4RI Ra t'A>N Position (min) (NH-derivatization position) Theophylline (7) 3 C2H5CJs O,4 Phenidone (3) 3 Cx Hs CJs 20 Table 3 Water solubility of allopurinol, acyclovir and various prodrugs Allocation factor (P) ■-(4-Mornellinomethylbe7zoyltquinmethyl)7rt1)-h, 77 1/-')>100 1.131-(4-N,N-nomethylaminomethylben ZOIL+TMETHYL) RESULTS II/-RU, FUELZ-TO>100 0.531 -[3-(4-Methylbiperazin-■-yl)-methyl)be7zoyl t-ximethyl 1 allopurinol, f7re)>100 0.971-(3-imidazo (lylmethylbenzoyloxymethyl) 70 bulinol, fur 7) -0,97 Acyclovir 12 -1.47 AshiOvia 4-E3tlJ/Methyl >100-0.05 Benzoate, Human α Ri ■ Lido a at 21℃ Ankh a beer 3-dibu U pylaminomethyl benzoate nitrate >5 0 0.60' between Octatool and phosphate buffer pH 7,4 at 21℃3 1　m　　　A　IV)＜ A) uaad, S, , S, 0zakL, τ, Nagin・, M, X Lgo, R, Tokuzen & A, Mask 7Ch ■Nitsu B Pharrn, Eu11.35 (1987) 4L37-4143°Nav Y ork, 19B? , pp. 121-163゜Anderson, B, D ,, R, A, (:onridi & K, E, Knuth: J, Ph arra, Sc1゜74Q9115) 365-374゜ Banjan, i’, C,, Eng, H,! 'leman, J, N, S, τm, M, areas & J, J, aminskL: JPharw, 5e1 ．． 70(198La)850-854゜Banjan, P, C,, 1, H, P ie! 1lJln & Ding, H1guchi: J, Pharrn, Sc1.7Q (19111b) g5T- Barcalo, G, J, J, 5anet, 5anniey , J-Bensoam & A, Loffae: 5y Shichichi Fha- glj (L986) 627-632° BigLar? ,, H. Muhle & Nauenjchwand er:　5yrr:hertz(L97B>593-59&B Bindarup, E, & E, T, Hansen: 5ynth, C offIal, 14 (198M) 1157-864゜B11cka, F, F, & VJ, L, Lianf: J. Am, Chew, Soc, 6 5 (494:i) 2281-R6hms, H,, G, DrL@s@n &D, 5chGnaaann: Arch, Pharrn, 2ri4(1 961) 3u | 3441° Radar, N, S, &ni, B, SLow: U, S, Paegne 4,061,753 (L977).

ｍｕｃ、　５．Ｒ，：　Ｊ、　Ａｒｎ−Ｃｈａｒｍ、　Ｓｏｃ、　６９（１９４ ７）２５４−２５６゜Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｈ，：　）ｎ　’Ｄｅｓｉｇｎ　ｏ ｆ　Ｆ’ｒｏｄｒｕｇｓ”（ａｄ、：　Ｈ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）、ＥＬｓ＊ｄ ａ秩B 朧セ春τ□、１９８５．　ｐｐ、Ｌ−９１゜！ｌｕｎｄｇａａｒｄ、Ｈ，＆　Ｅ 、Ｆａｌｃｈ：　Ｘｎｃ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、２Ｊ（１９８５）２７−３９゜Ｂｕ ｎｄｇａａｒｄ、　Ｈ，＆　Ｅ、　Ｆａｌｃｈ：　Ｕ、！；、　Ｐａｅｇｎｅ　 ４，６９４，００６（１９８７）！ｌｕｎｄｇａａｒｄ、　Ｈ，Ａｎｄ　Ｍ、　 Ｊｏｈａｎｓａｎ：　Ｘｎｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　ｊ（１９８０）６フー７ ７゜３ｕｎｄｇａｍｒｄ、　Ｈ，、Ｃ，ムｒ寥＊ｎ　＆　Ｅ、＾ｒｎｏＬｄ：　 Ｉｎｃ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　ｊ８（１９ａ＆）７９−８７゜Ｂｕｕｒ、　Ａ 、　、　Ｈ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ　＆　Ｅ、　Ｆａｌｃｈ：　Ａｃｔｓ　Ｐｈａ ｒａｒ、　５ｕａｃ、　２ｊ（１９８６）２O５−２１６゜ Ｃｏｇｎａｃｑ、’　Ｊ、−Ｃ，：　ＨＥ　Ｊ’ａｅｍｅ　１１５４，３７６（ １９７７ン。muc, 5. R,: J, Arn-Charm, Soc, 69 (194 7) 254-256゜Bundgaard, H,:)n’Design　o f　F’rodrugs” (ad, :　H, Bundgaard), ELs*d a chichi B Oboro Seharu τ□, 1985. pp, L-91°! Lundgaard, H. & E. , Falch: Xnc, J, Pharm, 2J (1985) 27-39°Bu ndgaard, H, & E, Falch: U,! ;、　Paegne　 4,694,006 (1987)! Lundgaard, H, And M, Johansan: Xnt, J, Pharm, J (1980) 6 Fu 7 7゜3undgamrd, H,, C, mur*n & E, ＾rnoLd: Inc, J, Pharm, j8 (19a &) 79-87° Burur, A , , H, Bundgaard & E, Falch: Acts Pha rar, 5uac, 2j (1986) 2O5-216° Cognacq,' J, -C,: HE J'aeme 1154,376 ( 1977.

ムｒｎｈａｒｔ、　Ｒ，Ｄ、　Ｈａｕｇｗｉｔｚ　＆　Ｌ、Ｈ，ムＬｋｏｖ：　 Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈａｒｎ、　２９（ＩＤ６）２１６４−Ｃｏｏｋ：　Ｊ、　 Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃ１．６６（１９７７）８４４−８４Ｂ。Murnhart, R.D., Haugwitz & L.H., Lkov: J, Mad, Charn, 29 (ID6) 2164-Cook: J, Pharm, Sc1.66 (1977) 844-84B.

）１ａｕｇｖｉｔｚ、Ｒ，、Ｖ、Ｌ、Ｎａｒａｙａｎａｎ、Ｌ、Ｈ，Ｚａｌｋｏ ｖ　＆　Ｈ，Ｍ、Ｄｅｕｔｉｃｈ：　Ｕ、Ｓ、Ｐａｅｇｎｅ４．６７０，４６１ （１９１１７）　。)1augvitz, R., V.L., Narayanan, L.H., Zalko v & H, M, Deutich: U, S, Paegne4.670,461 (19117).

Ｈ１ｄ＠ｇ、　Ｋ、　＆　Ｑ、Ｈ，Ｈａｎｋｏｖｘｋｙ：　Ａｃｔａ　Ｃｈｌｒ ｎ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃ１．　Ｈｕｎｇ、　ｊ３（１９６７j２７Ｌ− Ｐｈａｒｎｘ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐ、　９９（１９７９）４０２−４１２゜Ｊｏ ｈａｎｓａｎ、　Ｍ、　＆　Ｈ，Ｂｕｎｄｇａｕｒｄ：　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｎ ｘｒ、　Ｃｈｍ、　５ｃ！、　Ｅｄ、　９（１９８Ｌ）S３− ムｗａｎｎｘｒａ、　Ｆｉ、、　１．　Ｙａｍａａｏｅｏ　＆　Ｓｉ、　間４ｍ ｍａ：　Ｊ、　’！’ム１−　Ｓａｃ、　Ｊａｐ。H1d@g, K, & Q, H, Hankovxky: Acta Chlr n, Acad, Sc1. Hung, j3 (1967j27L- Pharnx, Soc, Jap, 99 (1979) 402-412゜Jo hansan, M, & H, Bundgaard: Arch, Phan xr, Chm, 5c! , Ed, 9 (198L) S3- Muwannxra, Fi,, 1. Yamaaoeo & Si, distance 4m ma:　J,　! 'Mu1- Sac, Jap.

９１（１９７１）ｇ６３−１１７０゜ −顕■ｋＬ、　Ｈ，−Ｇ、　、　Ｐ、　Ｎ＠ｕｌａｎｄ、　Ｈ，Ｌａｎｄａａｒ ｔｎ　＆　Ｆ、　Ｉｆａｒｋｗａｒｄｅ：　１１ｗｍｍ１ａ２２（Ｌ９６７）ｋ ６５−４７０゜ にωｓｎ、　Ｒ，Ｆ、　Ｚｉｌｌｉｋ＠ｎ　＆　Ｈ，τｒｉｓｃｈａａｎｎ：ム ｒｓａｎ、　Ｃ，、？、Ｋｕｒｔｚｈａｌｓ　＆　Ｍ、　Ｊｏｈａｎｇａｎ：　 Ｉｎｃ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　４ｊ（１９８Ｊｌ）Ｌ２P− Ｌｕ！ａａＩＪＩ、　ＩＪ、Ｃ，、Ｊｒ、、　Ｊ、Ｊ、　！１ａｌｄｖｉｎ、　 Ｊ、Ｂ、　ＢｉｃｋＬｎｇ、　Ｕ、＾、　Ｂｏｌｈｏｆ＊ｒA　Ｊ、Ｍ。91 (1971) g63-1170° -kL, H, -G, , P, N@uland, H, Landaar tn & F, Ifarkwarde: 11wmm1a22(L967)k 65-470° ωsn, R, F, Zillik@n & H, τrischaann: M rsan, C,,? , Kurtzhals & M. Johangan: Inc, J, Pharm, 4j (198Jl) L2P- Lu! aaIJI, IJ, C,, Jr,, J, J,! 1aldvin, J, B, BickLng, U, ^, Bolhof*rA J, M.

Ｈｏｆｆｍａｎｎ、　Ｂ、τ、　Ｆｈｉｌｉｐｓ、　Ｃ，Ｍ、　Ｒｏｂｂ、　Ｍ 、Ｌ、τｏｒｃｈｉａｎａ、　Ｈ，！１．５ｃｈｌ＊ｇｍｌA　Ｇ、Ｍ。Hoffmann, B., τ, Phillips, C.M., Robb, M. ,L,τorchiana,H,! 1.5chl*gmlA G,M.

５＋ｍ１ｔｈ、　Ｊ、Ｍ、　ＨｌｒｉＭｉａｌｄ、　ＪＪ、　５ｎｙｄａｒ　＆ 　Ｊ、Ｐ、　Ｓｐｒｉｎｇ＊ｒ：　Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅ■秩B Ｍａｒｋｖａｒｄｅ、　Ｆ、　、　Ｐ、　Ｎ＠ｕｌａｎｄ　＆　Ｈ，！’、　Ｋ １６ｃｋｉｎｇ：Ｐん「１１１ａ　２１（ｈ９６＆）３４５−３１−８゜Ｎａｈ ａｔａ、　Ｈ，Ｃ，＆　Ｄ、Ａ、　ＰＯＶ＠１１：　Ｃｈｉｎ、　Ｐｈａｎｔｍ ｃｏｌ、　Ｔｈａｒａｐ、　３０（１９８１）３６ｇ|３７２、 Ｓ＠ｎ＠ｅ、　Ｊ、−Ｐ、、　Ｇ、　Ｓ＠ｗｙａｙ　＆　Ｇ、Ｐ、　１Ｊｏｏｃ Ｌ＠ｎ：　５．ｙｎｃｈ＊ｘｊｎ（１９８１り４０７−４１O゜ Ｓｍ１ｔｈ、　Ｊ、Ｈ，＆　Ｆ、Ｍ、　Ｍａｎｇ＠ｒ：　Ｊ、　Ｏｒｚ、　Ｃｈ ａｍ、３４（１９６９）７７−１１０゜ＶａＬｌ、　ｓ、ｔ、、　＆　Ａ、ｌ： 、　Ｐｉｅｒｃ＠、　Ｊｒ、：　Ｊ、　Ｏｒｚ、　Ｃｈｕｍ、　３７（１９７２ ）３９１−３９３゜Ｖａｒｉａ、　５．Ａ、、　Ｓ、　５ｃｈｕＬＬｓｒ　＆　 Ｖ、Ｊ、　５ｃａｌｌａ：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃ！、　７ｊ（１９＄４） P０７４− ＶａｒＩＩＩＪＩ、　Ｒ，Ｓ、、＾、　Ｋａｐｏｏｒ　＆　Ｇ、Ｐ、　Ｅｌｌｉ ｓ：　Ａ”ｕｒ、　Ｊ、　Ｍａｄ、　ＣｈＬａｒ、　ｎｏｒB ムｕｇｇ、　Ｈ，！、　＆　Ｗ、Ｂ、　Ｋａｒｔｉｎ：　Ｏｒｚ、　Ｒａａｃζ 、　！４（１９６５）５２−２６９゜Ｚ＠ｊｃ、　Ａ、：　Ｄｉｇｓ、　Ｐｈａ ｒｍ、　Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、　２０（１９６Ｊｌ）５０７−５２４゜Ｆｉｇｕ ｒｅ　１ Ｆｉｇｕｒｅ　２ Ｆｉｇｕｒｅ　３ 国際調査報告 １″″″″＠″Ａｍ　Ｉｌｅ、　ｐ（７／Ｑに９０１０００２０−一熾−−−組 ａ−１１ｂＣｍ＊ＩＩＮｓｐｒｔｚｏｇ９０１０００２０国際調査報告　ＰＣＴ ／ＤＫ　９０／。。。２゜ＴｈＩｍ　ｍ−ｋ　ＰＩＩｍＩ＋１４−ｍ　Ｍ　ｋ　 ｐｗｗａａ　ｍ　ｍ　ｂ　ｋ　ｍ　ｍ　＋ｗｗｖｂ　−5+m1th, J, M, HlriMiald, JJ, 5nydar & J, P, Spring*r: J, Mad, Che ■ Chichi B Markvarde, F,, P, N@uland & H,! ’, K 16cking:P'111a 21(h96&)345-31-8゜Nah ata, H, C, & D, A, POV@11: Chin, Phantm col, Tharap, 30 (1981) 36g|372, S@n@e, J, -P,, G, S@wyay & G, P, 1Jooc L@n: 5. ynch*xjn (1981ri 407-41O゜ Sm1th, J, H, & F, M, Mang@r: J, Orz, Ch am, 34 (1969) 77-110° VaLl, s, t, , & A, l: , Pierc@, Jr.: J. Orz, Chum, 37 (1972 ) 391-393°Varia, 5. A,, S, 5chuLLsr & V, J, 5 calla: J, Pharm, Sc! , 7j (19$4) P074- VarIIIJI, R, S,, ^, Kapoor & G, P, Elli s: A"ur, J, Mad, ChLar, norB Mugg, H,! , & W, B, Kartin: Orz, Raacζ ,! 4 (1965) 52-269゜Z@jc, A: Digs, Pha rm, Pharsacol, 20 (196Jl) 507-524゜Figu re　1 Figure 2 Figure 3 international search report 1″″″″@″Am Ile, p (90100020-Ikki---group in 7/Q a-11bCm*IINsprtzog90100020 International Search Report PCT /DK 90/. . . 2゜ThIm　m-k　PIImI+14-m　Mk　 pwwaa m m b k m m + wwvb -

Claims (9)

【特許請求の範囲】[Claims] １．式：Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｄはヒドロキシ基含有医薬の 脱水素化残基又はＮＨ酸性基含有医薬の脱水素化残基を表わす；フェニル環上の 置換基：▲数式、化学式、表等があります▼ は互いにメタ又はパラ位にある； フェニル環はアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基からなる群か ら選択された１，２，３又は４個の置換基で付加的に置換されていてもよい； ｍは０又は１の整数； ｐは０又は１の整数； ｎは１〜４の整数； Ｒ１は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、式−ＣＯＯＲ５ （式中、Ｒ５はアルキル又はアラルキル基）の基、または式−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ 式中、Ｒ６とＲ７は同一又は異なって、水素、アルキル基、もしくは隣接の窒素 原子と共に４，５，６又は７員のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は窒素原子に 加えて窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択された１つ又は２つの異原子を含 んでもよい）のカルバモイル基からなる群より選択され； Ｒ２は水素又はアルキル基； Ｒ３とＲ４は同一又は異なって、水素、アルキル基、アラルキル基、アルケニル 基及びシクロアルキル基〔これらのアルキル、アラルキル、アルケニル又はシク ロアルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝状ア ルコキシ基、上記に定義した式−ＣＯＮＲ６Ｒ７のカルバモイル基、式−ＮＲ６ Ｒ７（式中、Ｒ６，Ｒ７は上記と同じ意味）のアミノ基から選択された１以上の 置換基で置換されている〕からなる群から選択されるか；又はＲ３とＲ４は結合 して−ＮＲ３Ｒ４と、４，５，６又は７員ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は窒 素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択された１つまたは２つ のヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ基、カルボニル基、アルキル基、ヒド ロキシ基又は式Ｒ５ＣＯＯ−（Ｒ５は上記同一意味）のアシルオキシ基で置換さ れたアルキル基、式−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は上記と同一意味）のアルコキシカルボ ニル基、又は上記定義した式−ＣＯＮＲ６Ｒ７のカルバモイル基で置換されてい てもよい、但し、Ｄがヒドロキシ基含有医薬の脱水素化残基のとき、ｍは０で、 ＤがＮＨ酸性基含有医薬の脱水素化残基のときｍは１とする。〕で表される化合 物、およびその医薬的に受容な酸付加塩たは第四級アンモニウム塩。1. Formula: I ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, D is the hydroxy group-containing drug. Represents a dehydrogenated residue or a dehydrogenated residue of a drug containing an NH acidic group; on the phenyl ring Substituents: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ are in meta or para position to each other; Is the phenyl ring a group consisting of an alkyl group, halogen, hydroxy group, or alkoxy group? may be additionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from; m is an integer of 0 or 1; p is an integer of 0 or 1; n is an integer from 1 to 4; R1 is hydrogen, alkyl group, aryl group, aralkyl group, formula -COOR5 (wherein R5 is an alkyl or aralkyl group), or a group of the formula -CONR6R7 ( In the formula, R6 and R7 are the same or different and represent hydrogen, an alkyl group, or an adjacent nitrogen group. forms a 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocycle with the nitrogen atom. In addition, it contains one or two foreign atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. carbamoyl group, which may be selected from the group consisting of; R2 is hydrogen or an alkyl group; R3 and R4 are the same or different, hydrogen, alkyl group, aralkyl group, alkenyl group and cycloalkyl group [these alkyl, aralkyl, alkenyl or cycloalkyl groups] Loalkyl groups are unsubstituted or hydroxy groups, straight chain or branched alkyl groups. a carbamoyl group of the formula -CONR6R7 as defined above, a carbamoyl group of the formula -NR6 One or more amino groups selected from R7 (wherein R6 and R7 have the same meanings as above) substituted with a substituent; or R3 and R4 are a bond to form a 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocycle with -NR3R4, and this heterocycle has nitrogen In addition to elementary atoms, one or two selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur may contain heteroatoms such as hydroxy, carbonyl, alkyl, hydroxy, Substituted with a roxy group or an acyloxy group of the formula R5COO- (R5 has the same meaning as above) an alkyl group of the formula -COOR5 (R5 has the same meaning as above) substituted with a carbamoyl group of formula -CONR6R7 as defined above However, when D is a dehydrogenated residue of a hydroxy group-containing drug, m is 0, When D is a dehydrogenated residue of a drug containing an NH acidic group, m is 1. ] and its pharmaceutically acceptable acid addition salts or quaternary ammonium salts. ２．Ｄがヒドロキシ基含有医薬（ｍ＝０）またはＮＨ酸性基含有医薬（ｍ＝１） の脱水素化残基であり、アシクロビア、クロモリンとクロモリンエステル類、エ リスロマイシンＡ、クロラムフェニコール、メトロニダゾール、セフアマンドー ル、サイタラビン、ビダラビン、テストステロン、ドキシフルリジン、フロクス ウリジン、ジドブジン、オキサゼパム、ロラゼパム、エトポシド、フオルスコリ ン、イドクスウリジン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチコステロン、プ レドニゾン、プレドニゾロン、６α−メテルプレドニゾロン、トリアムシノロン 、デクサメタゾン、デスシクロビア、フルメタゾン、クロルプレドニゾン、ベー タメタゾン、ベータメタゾン１７−パレレート、フルプレドニゾロン、９α−フ ルオロヒドロコルチゾン、プレグナノロン、プロプラノロール、ティモロール、 アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトロプロロール、オクスプ レノロール、レボブノロール、ベータキソロール、ガンシクロビア、ラパマイシ ン、パラセタモール、レボドーパ、メチルドーパ、ドーパミン、ドブタミン、モ ルヒネ、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシメタゾリン、ケト ベミドン、フェニレフリン、サルブタモール、テルブタリン、フェノルドパム、 アロプリノール、５−フルオロウラシル、テオフィリン、シメチジン、フェニト イン、アミノグルテチミド、メルカプトブリン、クロルゾキサゾン、メベンダゾ ール、チアベンダゾール、ミチンドミド、ドムペリドン、ケトコナゾール、ミフ ェンチジン、１，３−ジフェニルキサンチンから選択される請求項１記載の化合 物。2. D is a hydroxy group-containing drug (m=0) or an NH acidic group-containing drug (m=1) It is a dehydrogenated residue of acyclovir, cromolyn and cromolyn esters, Rithromycin A, chloramphenicol, metronidazole, cefamandole le, cytarabine, vidarabine, testosterone, doxifluridine, flox Uridine, zidovudine, oxazepam, lorazepam, etoposide, forscohol ion, idoxuridine, hydrocortisone, cortisone, corticosterone, protein Rednisone, prednisolone, 6α-methelprednisolone, triamcinolone , dexamethasone, descyclovir, flumethasone, chlorprednisone, Tametasone, Betamethasone 17-parelate, Fluprednisolone, 9α-F luorohydrocortisone, pregnanolone, propranolol, timolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metroprolol, oxp Lenolol, levobunolol, betaxolol, ganciclovir, rapamycin paracetamol, levodopa, methyldopa, dopamine, dobutamine, Rupine, Naloxone, Naltrexone, Narolphine, Oxymetazoline, Keto bemidone, phenylephrine, salbutamol, terbutaline, fenoldopam, Allopurinol, 5-fluorouracil, theophylline, cimetidine, phenyto In, aminoglutethimide, mercaptobulin, chlorzoxazone, mebendazo ru, thiabendazole, mitindomide, domperidone, ketoconazole, mif A compound according to claim 1 selected from enthidine, 1,3-diphenylxanthine. thing. ３．Ｒ１が水素またはメチル、Ｐが０，Ｒ２が水素、ｍが０または１およびｎが １もしくは２である請求項１または２に記載の化合物。3. R1 is hydrogen or methyl, P is 0, R2 is hydrogen, m is 0 or 1, and n is 3. The compound according to claim 1 or 2, which is 1 or 2. ４．Ｒ１が水素、ｍが０もしくは１，ｐが０，Ｒ２が水素、ｎが１，およびＲ３ とＲ４が同じもしくは異なり、−Ｈ −ＣＨ３ −Ｃ２Ｈ５ −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ −ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ −ＣＨ２ＣＯＮＨ２ −ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ −ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ −ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）２ −ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３ または−ＮＲ３Ｒ４が ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼である請求項２記載の化合物 。4. R1 is hydrogen, m is 0 or 1, p is 0, R2 is hydrogen, n is 1, and R3 and R4 are the same or different, -H -CH3 -C2H5 -CH2CH2CH3 -CH2CH2OH -CH2CONH2 -CH2CH2NH2 -CH2CH2NHCH2 -CH2CH2N(CH2)2 -CH2CH2N(C2H5)2 or -CH2CH2OCH3 or -NR3R4 is ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼,▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼,▲Numbers There are formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼, ▲ Mathematical formulas, There are chemical formulas, tables, etc. ▼, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼▲ Mathematical formulas, chemical formulas , tables, etc. ▼, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼, ▲ Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. etc. ▼▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ The compound according to claim 2 . ５．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１が水素、Ｒ２が水素、Ｐ が０、ｍが０もしくは１、ｎが１、Ｒ１とＲ４は同じもしくは異なり、−Ｈ −ＣＨ３ −Ｃ２Ｈ５ −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ −ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ −ＣＨ２ＣＯＮＨ２ −ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ −ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３ −ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ −ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３ または−ＮＲ３Ｒ４が ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼であり、 およびＤがヒドロキシ基含有医薬（そのときｍ＝０）もしくはＮＨ酸性基含有医 薬（そのときｍ＝１）の脱水素化残基）で表され、アシクロビア、メトロニダゾ ール、クロラムフェニコール、パラセタモール、ガンシクロビア、ヒドロコルチ ゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレグナノロン、β−エストラ ジオール、フェニトイン、クロルゾキサゾン、アロプリノール、テオフィリン、 ５−フルオロウラシル、テストステロン、オキサゼパム、イドクスウリジンおよ びビダラビンから選択される請求項２記載の化合物。5. Formula I: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, R1 is hydrogen, R2 is hydrogen, P is 0, m is 0 or 1, n is 1, R1 and R4 are the same or different, -H -CH3 -C2H5 -CH2CH2CH3 -CH2CH2OH -CH2CONH2 -CH2CH2NH2 -CH2CH2NHCH3 -CH2CH2N(CH3)2 -CH2CH2N(C2H5)2 or -CH2CH2OCH3 or -NR3R4 is ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼,▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼,▲Numbers There are formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼, ▲ Mathematical formulas, There are chemical formulas, tables, etc. ▼, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼▲ Mathematical formulas, chemical formulas , tables, etc. ▼, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼, ▲ Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. There are ▼, ▲ there are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼, and D is a hydroxy group-containing drug (then m=0) or an NH acidic group-containing drug Acyclovir, metronidazo chloramphenicol, paracetamol, ganciclovir, hydrocorti Zone, prednisolone, methylprednisolone, pregnanolone, β-estra diol, phenytoin, chlorzoxazone, allopurinol, theophylline, 5-fluorouracil, testosterone, oxazepam, idoxuridine and 3. A compound according to claim 2 selected from vidarabine and vidarabine. ６．医薬として許容される賦形剤、および医薬として有効量の請求項１〜５のい ずれか１つに記載されている化合物からなる医薬組成物。6. A pharmaceutically acceptable excipient and a pharmaceutically effective amount of the ingredients of claims 1 to 5. A pharmaceutical composition comprising any one of the compounds described. ７．ａ）式Ａ：Ｄ−Ｈ（Ａ）のヒドロキシ基含有医薬、もしくは式▲数式、化学 式、表等があります▼）のＮ−α−ヒドロキシアルキル化ＮＨ酸性医薬（式中Ｄ とＲ１は式（Ｉ）における定義と同一）と、 式中Ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）（式中、ｐ，ｎおよびＲ２は上記定義 と同一、Ｙは適切な脱離基）で表される化合物と反応させ、生成した式：Ｄ▲数 式、化学式、表等があります▼（Ｄ）の化合物を式Ｅ：ＨＮＲ３Ｒ４（Ｅ）（式 中、Ｒ３とＲ４は前記定義と同一）のアミンと反応させるか、またはｂ）式Ａも しくはＢの化合物を、 式Ｆ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｆ）（式中、Ｙ，ｐ，ｎ，Ｒ２，Ｒ３およ びＲ４は前記定義と同一、但しＹがヒドロキシの場合、ｐは０）で表される化合 物と反応させるか、または Ｃ）式Ｇ：Ｄ′−Ｚ（Ｇ）（式中、親医薬ＤＨのヒドロキシ基がＺで置換され、 そのためＤ′がヒドロキシ基含有医薬の脱水素化残基である）の化合物、もしく は式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｈ）（式中、Ｚは前記定義と同一）の 化合物を、式Ｊ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ）（式中、ｎ，Ｒ２，Ｒ３，およびＲ４ ，は前記定義と同一、およびＮ＋はＮａ＋，Ｋ＋，Ａｇ＋もしくはトリアルキル アンモニウムのような対イオン）で表される化合物と反応させる、ことからなる 請求項１〜５に記載した式Ｉの化合物の製造方法。7. a) Formula A: hydroxy group-containing drug of D-H (A), or formula ▲ mathematical formula, chemistry There are formulas, tables, etc. ▼) for N-α-hydroxyalkylated NH acidic drugs (D in the formula and R1 are the same as defined in formula (I)), and In the formula C: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(C) (In the formula, p, n and R2 are as defined above. , Y is an appropriate leaving group), and the generated formula: D▲number There are formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ The compound of (D) is expressed as formula E: HNR3R4(E) (in which R3 and R4 are the same as defined above) or b) also with the amine of formula A Or compound B, Formula F: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(F) (In the formula, Y, p, n, R2, R3 and and R4 are the same as defined above, except that when Y is hydroxy, p is 0) react with something or C) Formula G: D'-Z(G) (wherein the hydroxy group of the parent drug DH is substituted with Z, Therefore, D' is a dehydrogenated residue of a hydroxy group-containing drug), or is a formula▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(H) (in the formula, Z is the same as the above definition) A compound of formula J: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(J) (in the formula, n, R2, R3, and R4 , is the same as the above definition, and N+ is Na+, K+, Ag+ or trialkyl consisting of reacting with a compound represented by a counterion (such as ammonium) Process for the preparation of compounds of formula I as claimed in claims 1-5. ８．治療に使用する請求項１〜５に記載した化合物。8. 6. Compounds according to claims 1 to 5 for use in therapy. ９．治療に使用する医薬組成物を製造するための、請求項１〜５のいずれか１つ に記載の化合物の用途。9. Any one of claims 1 to 5 for manufacturing a pharmaceutical composition for use in treatment. Uses of the compounds described in.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012531434A (en) * 2009-06-25 2012-12-10 アルカーメス，インコーポレイテッド Prodrugs of NH acidic compounds
JP2012531429A (en) * 2009-06-25 2012-12-10 アルカーメス，インコーポレイテッド Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and mental disorders
JP2015518863A (en) * 2012-05-22 2015-07-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
JP2017036327A (en) * 2008-12-04 2017-02-16 チョンシー ユー High permeability composition and application thereof

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
CA2075812A1 (en) * 1990-12-11 1992-06-12 Mauro A. Bertola Heterocyclic carboxylic esters, methods for their preparation and their use for the preparation of gastro-intestinal medicines
US5607691A (en) * 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
US5622944A (en) * 1992-06-12 1997-04-22 Affymax Technologies N.V. Testosterone prodrugs for improved drug delivery
DE4236237A1 (en) * 1992-10-27 1994-04-28 Behringwerke Ag Prodrugs, their preparation and use as medicines
IL111584A0 (en) * 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
ES2085832B1 (en) 1994-07-22 1997-01-16 Rubio Lab PROPHARMACS OF 5,5-DIPHENYL HYDANTOINE.
US5789589A (en) * 1996-04-22 1998-08-04 Drug Innovation & Design, Inc. Guanine analog phosphates
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US6180790B1 (en) 1997-05-15 2001-01-30 Drug Innovation And Design, Inc. Methods of preparing acyclovir prodrugs
JP2001527561A (en) * 1997-05-15 2001-12-25 ドラッグ イノベーション アンド デザイン，インコーポレーテッド Acyclovir diester derivative
EP1056730A4 (en) * 1998-01-29 2003-01-02 Bristol Myers Squibb Co Benzoate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone
BR9908811A (en) 1998-03-16 2000-12-05 Celgene Corp Compound, pharmaceutical composition and its use in the treatment of mammals
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
WO2002081466A1 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Sugen, Inc. Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
AU2003285200A1 (en) * 2002-11-09 2004-06-03 Nobex Corporation Modified carbamate-containing prodrugs and methods of synthesizing same
GB0304927D0 (en) 2003-03-04 2003-04-09 Resolution Chemicals Ltd Process for the production of tibolone
EP1631540A4 (en) * 2003-12-16 2006-10-04 Gtx Inc Prodrugs of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7169803B2 (en) 2004-03-15 2007-01-30 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted prodrugs of fluorooxindoles
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
US8383865B2 (en) 2007-04-17 2013-02-26 Codman & Shurtleff, Inc. Curcumin derivatives
WO2008131059A2 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Codman & Shurtleff, Inc. Intranasally administering curcumin in a bolus of helium gas to treat alzheimer's disease
PL2170826T3 (en) 2007-06-04 2022-09-05 Techfields Inc Pro-drugs of nsaias with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses
KR20140091022A (en) 2011-10-31 2014-07-18 제논 파마슈티칼스 인크. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
JP6014155B2 (en) 2011-10-31 2016-10-25 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
CA2878478A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
WO2014153037A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Substituted triazolopyridines and methods of use thereof
RU2015143834A (en) 2013-03-15 2017-04-24 Дженентек, Инк. SUBSTITUTED BENZOXAZOLE AND METHODS OF USE
EP3074377B1 (en) 2013-11-27 2018-10-17 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
CN106715418A (en) 2014-07-07 2017-05-24 基因泰克公司 Therapeutic compounds and methods of use thereof
MX2017014715A (en) 2015-05-22 2018-03-16 Genentech Inc Substituted benzamides and methods of use thereof.
JP2018526371A (en) 2015-08-27 2018-09-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド Therapeutic compounds and methods of use thereof
CA2999769A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
MA43304A (en) 2015-11-25 2018-10-03 Genentech Inc SUBSTITUTE BENZAMIDES USEFUL AS SODIUM CHANNEL BLOCKERS
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
SG11201903348UA (en) 2016-10-17 2019-05-30 Genentech Inc Therapeutic compounds and methods of use thereof
WO2018175707A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
US11028075B2 (en) 2018-02-26 2021-06-08 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
WO2019173230A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
US10947251B2 (en) 2018-03-30 2021-03-16 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
CN111116374B (en) * 2019-12-04 2020-12-15 北京理工大学 Method for synthesizing pi-pi bond eutectic by aminoglutethimide and 2-nitrobenzoic acid

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4668685A (en) * 1984-07-05 1987-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists
US4757062A (en) * 1985-11-01 1988-07-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzoate ester prodrugs of estrogens
DK406686D0 (en) * 1986-08-26 1986-08-26 Hans Bundgaard carboxylic acid derivatives

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017036327A (en) * 2008-12-04 2017-02-16 チョンシー ユー High permeability composition and application thereof
JP2012531434A (en) * 2009-06-25 2012-12-10 アルカーメス，インコーポレイテッド Prodrugs of NH acidic compounds
JP2012531429A (en) * 2009-06-25 2012-12-10 アルカーメス，インコーポレイテッド Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and mental disorders
JP2015518863A (en) * 2012-05-22 2015-07-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain

Also Published As

Publication number Publication date
EP0454773A1 (en) 1991-11-06
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DK24089D0 (en) 1989-01-20

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