JPH04500822A

JPH04500822A - Novel quinoline derivative and method for producing the same

Info

Publication number: JPH04500822A
Application number: JP51070090A
Authority: JP
Inventors: シヤラモン，ゾルターン; イエケー，ヨージエフ; イムレ，イロナ; ツエレール，マグドルナ
Original assignee: アルカロイダ・ベジエーセテイ・ジヤール
Priority date: 1989-07-25
Filing date: 1990-07-20
Publication date: 1992-02-13
Also published as: JPH04500821A; BG60588B1; BG60589B1; BR9006865A; BR9006866A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】新規なキノリン誘導体およびその製造方法本発明は、一般式（１）：［式中、Ｒ１は水素または式（■〉：Ｆ３の基を示す］のキノリン誘導体の製造方法に関し、この方法は、（ａ）一般式（ｍ）：Ｆ３［式中、Ｘは塩素もしくは臭素を示す］のハロゲン−キノリン誘導体をアルカリ −ｔ−アルキレート、好ましくはカリウム−ｔ−ブチラードの存在下に式（ＩＶ）：のピコリンオキサイドと反応させる。或いはの化合物を酸化させることからなる。[Detailed description of the invention] A novel quinoline derivative and a method for producing the same The present invention relates to a novel quinoline derivative and a method for producing the same. [In the formula, R1 is hydrogen or the formula (■>: F3 ] Regarding the method for producing a quinoline derivative of (a) general formula (m): F3 The halogen-quinoline derivative [wherein X represents chlorine or bromine] is treated with an alkali. -t-alkylate, preferably of the formula (IV) in the presence of potassium-t-butylade. ): React with picoline oxide. or from oxidizing the compound of Become.

置換基の定義は次の通りである：Ｒ１は水素または式（Ｉ［）の基を示す。The definitions of substituents are as follows: R1 represents hydrogen or a group of formula (I[).

Ｘは塩素または臭素を示す。X represents chlorine or bromine.

本発明の新規な化合物は、医薬上活性な化合物を製造するための重要な中間体である。たとえば、本発明の新規な化合物はエリスローα−２−ピペリジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタノール塩酸塩（メフロキン）の貴重な中間体である。この後者の活性成分は、マラリアに対する医薬上活性な組成物に有利に使用することができる。The novel compounds of the present invention are important intermediates for the production of pharmaceutically active compounds. be. For example, the novel compounds of the present invention include erythro α-2-piperidyl-2, 8-bis(trifluoromethyl)-quinoline-4-methanol hydrochloride (Mefloki It is a valuable intermediate for This latter active ingredient has medicinal properties against malaria. It can be advantageously used in sensitive compositions.

メフロキンは、最初、３工程で合成された２、８−ビス〈トリフルオロメチル） −キノリン−４−カルボン酸を２−リチオ−ピリジンと反応させ、次いで得られた２−ピリジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリル−ケトン（「ケトン」）をアダバス触媒上で水和することにより製造された［Ｊ、Ｈｅｄ。Mefloquine was originally synthesized in three steps using 2,8-bis(trifluoromethyl) -quinoline-4-carboxylic acid is reacted with 2-lithio-pyridine and then obtained 2-pyridyl-2,8-bis(trifluoromethyl)-quinolyl-ketone (“ [J, Hed.

Ｃｈｅｎ、　１４．９２６（１９７１）参照］。上記キノリンカルボン酸中間体を２−ブロモ−マグネシウム−ピリジンと反応させるとケトンが得られ（ＤＯＳ　２９４０４４３号）、さらに「ケトン」を白金−木炭触媒上で同様にメフロキンまで水和することができた。還元工程の単離されない中間体の（２−ピリジル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタノールを以下「オキシ−メタン」と称する。この化合物は、リチオ化により２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−ブロモキノリンから得られた４−リチオ−キノリン誘導体を２−ピリジン−アルデヒドと反応させても得ることができる（ＤＯＳ　２８０６６９０９号）、ｊ！近金金属化工程省略することが提案され、これにより従来公知のキノリン中間体と比較して安価な出発物質を使用することができる。Chen, 14.926 (1971)]. The above quinoline carboxylic acid intermediate is reacted with 2-bromo-magnesium-pyridine to give the ketone (DOS No. 2940443), and further, “ketone” was similarly converted to mefrox on a platinum-charcoal catalyst. I was able to hydrate up to the point. (2-pyridyl) of the unisolated intermediate of the reduction step )-2,8-bis(trifluoromethyl)-quinoline-4-methanol is hereinafter referred to as “ It is called oxy-methane. This compound is converted into 2,8-bis(tris) by lithiation. 4-lithio-quinoline derived from fluoromethyl)-4-bromoquinoline It can also be obtained by reacting the compound with 2-pyridine-aldehyde (DOS 28 No. 066909), j! It was proposed to omit the metallization process, which would improve the conventional metallization process. Cheap starting materials can be used compared to previously known quinoline intermediates.

２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−りＯルキノリンを２−ビリジルーアセトニトリルもしくは２−ピリジルメチル−ホスホニウム塩と反応させて、得られる中間体を酸化すると、ケトンが得られる。これらの場合、キノリンの４＝位置のハロゲンを核置換するために、ピリジン反応体はメチル基上に電子吸引置換基（上記カルボニトリルもしくはホスホニウム基）を持たねばならない（ＥＰ　００４９７７６号）。2.8-bis(trifluoromethyl)-4-lyolquinoline with 2-pyridylua React with setonitrile or 2-pyridylmethyl-phosphonium salt to obtain Oxidation of the resulting intermediate yields the ketone. In these cases, the 4= position of quinoline The pyridine reactant undergoes electron-withdrawing substitution on the methyl group to nuclearly substitute the halogen at Must have a group (carbonitrile or phosphonium group above) (EP No. 0049776).

ＫＰＡ　００４９７７６号の実施例１には、２−メチルピリジン−Ｎ−オキサイドの芳香族求核置換が記載されており、これはジメトキシエタン中でナトリウムアミドにより行なわれているが、得られた生成物の構造は決定されておらず、物理−化学的データも示されず、前記特許出願は既に取下げられている。Example 1 of KPA No. 0049776 includes 2-methylpyridine-N-oxy The aromatic nucleophilic substitution of amide, but the structure of the resulting product has not been determined and the No physical or chemical data were presented, and the patent application has already been withdrawn.

上記方法は幾つかの欠点、たとえば上記した金属化工程または高価なキノリン中間体（たとえば２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−ブロモ−キノリンまたは対応のキノリン−４−カルボン酸）を有しており、ピリジン誘導体は高価であって容易に入手しえない。The above method has several drawbacks, such as the metallization step mentioned above or the expensive quinoline process. intermediates (e.g. 2,8-bis(trifluoromethyl)-4-bromo-quinoline or or the corresponding quinoline-4-carboxylic acid), and pyridine derivatives are expensive. It cannot be obtained easily.

これらの欠点は、一般式（Ｉ［Ｉ）のキノリン中間体と２−メチルピリジン−Ｎ −オキサイドとを用いて有利に解消することができた。一般式（Ｉｎ）のキノリン中間体は、２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−クロルキノリンの工業的合成にも適している、本出願人による米国特許４５９９３４５号および米国特許第４６５９８３４号に開示された方法で製造される。今回、ＥＰ　Ｏ０４９７７６号の教示とは異なり、電子吸引性置換基はピコリンのメチル基上に必要でないことが判明した。何故なら、電子吸引性置換基なしでもより安価で容易に入手しうる２−メチルピリジン−Ｎ−オキサイドを反応させうるからである。These drawbacks are due to the quinoline intermediate of general formula (I[I) and 2-methylpyridine-N - oxide could be used to advantageously eliminate the problem. Kinori of general formula (In) The intermediate of 2,8-bis(trifluoromethyl)-4-chloroquinoline is US Pat. No. 4,599,345 and US Pat. It is manufactured by the method disclosed in Japanese Patent No. 4,659,834. This time, EP O0497 Unlike the teaching of No. 76, an electron-withdrawing substituent is not required on the methyl group of picoline. It turned out that it was. This is because it is cheaper and easier to obtain without electron-withdrawing substituents. This is because 2-methylpyridine-N-oxide, which can be used as a solvent, can be reacted.

本発明によれば、状況に応じて、ジ（２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−イル）−Ｎ−オキシ−２−ピリジル−メタンも製造することができる。この化合物は新規である。According to the present invention, depending on the situation, di(2,8-bis(trifluoromethyl)- Norin-4-yl)-N-oxy-2-pyridyl-methane can also be produced. Ru. This compound is new.

溶媒に応じて適する縮合剤または過剰の２−メチルピリジン−Ｎ−オキサイドを使用することにより、及び／または希釈反応混合物を用いることにより、実質的にモノ−キノリル誘導体のみが得られる。Depending on the solvent, a suitable condensing agent or excess 2-methylpyridine-N-oxide is added. By using and/or by using dilute reaction mixtures, substantially Only mono-quinolyl derivatives are obtained.

本発明の方法（ａ）によれば、一般式（ＩＩＩ）のハロゲン−キノリン誘導体をカリウム−ｔ−ブチラードの存在下に２−メチルピリジン−Ｎ−オキサイドと反応させることが好ましく、反応媒体としては第三級アルコールまたは不活性溶媒、たとえば芳香族炭化水素、環式もしくは非環式エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、好ましくはトルエンもしくはテトラヒドロフランが使用される。According to the method (a) of the present invention, the halogen-quinoline derivative of general formula (III) is Reaction with 2-methylpyridine-N-oxide in the presence of potassium-t-butylade. The reaction medium is preferably a tertiary alcohol or an inert solvent. , such as aromatic hydrocarbons, cyclic or acyclic ethers, dimethylformamide dimethyl sulfoxide, preferably toluene or tetrahydrofuran. used.

方法（ｂ）によれば、式（Ｖ）の化合物を過酸により、好ましくは過酢酸才たは過酸化水素により酸化することが好ましい。According to process (b), the compound of formula (V) is treated with a peracid, preferably peracetic acid or Oxidation with hydrogen peroxide is preferred.

方法（ｂ）の出発物質は式（Ｖ）の化合物またはその塩であって、これら化合物は新規である。式（Ｖ）の化合物は、式（■）：または式（■）：のＶ、導体からニトリルもしくは一〇基を除去して製造することができる。The starting material for process (b) is a compound of formula (V) or a salt thereof, wherein these compounds is new. The compound of formula (V) has the formula (■): Or expression (■): V, can be produced by removing nitrile or 10 groups from the conductor.

ニトリル基の除去は、水の存在下で加熱することにより、たとえばｆａ！のような酸媒体中で行なうことができる。Removal of the nitrile group can be achieved by heating in the presence of water, e.g. fa! As It can be carried out in a suitable acid medium.

反応混合物を中和した後に溶媒中でｖｉ製することにより結晶形態の生成物を得る口とができる。After neutralizing the reaction mixture, the product in crystalline form is obtained by preparing the product in a solvent. I can talk to people.

ケトン誘導体からの酸素の除去は、水素による接触還元またはトランスファー水素化分解により、好ましくは金属触媒もしくは！ｉＭの存在下における蟻酸アンモニウムでの処理により行なうことができる。Removal of oxygen from ketone derivatives can be achieved by catalytic reduction with hydrogen or transfer water. By elemental decomposition, preferably with a metal catalyst or! Formate in the presence of iM This can be done by treatment with monium.

本発明は、一般式（Ｉ＞の新規な化合物、式（Ｖ）の新規な化合物、並びにその塩をも包含する。The present invention provides novel compounds of general formula (I>), novel compounds of formula (V), and Also includes salt.

本発明の新規な化合物は、以下の実施例に要約するようにして反応混合物から単離することができる。化合物を転位によりオキシメタンまで変換せねばならない場合は、転位を本出願人によるハンガリー国特許出願第３７７６／　８９号の方法により行なえば反応媒体からの単離は必要でない。The novel compounds of the invention can be isolated from reaction mixtures as summarized in the examples below. can be released. The compound must be converted to oxymethane by rearrangement If the rearrangement is in Hungarian patent application No. 3776/89 by the present applicant, Isolation from the reaction medium is not necessary when carried out by the method.

以下、実施例により本発明を詳細に示す。Hereinafter, the present invention will be illustrated in detail with reference to Examples.

実施例１１２．７３９！のカリウム−１−ブチラードと６．２０　ｇの２−メチルピリジン−Ｎ−オキサイドと５０−のテトラヒドロフランとを混合し、この混合物に３ｇの２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−クロルキノリンを６０℃にて添加した。この混合物をｉｔまで冷却し、５−の氷酢酸を水冷しながら混合物に滴下し、沈澱した無機塩を一過し、２ｘ２０ｍｆ！のエーテルで洗浄した。有機層を蒸発乾固させ、残留する９、３１　ｇの生成物を１．１の氷とメタノールとの混合物と混合し、−過し、水洗し、次いで乾燥させた。　３．４２９のＮ−オキシ−２−ごリジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタンが得られた。融点：１５６〜１５８℃。分析上純粋な試料をエタノールから２回再結晶化した。、ｉＩ点：１６２〜１６２．５℃。Example 1 12.739! of potassium-1-butylade and 6.20 g of 2-methylpyridi Mix N-N-oxide and 50-tetrahydrofuran, and add 3 to this mixture. g of 2,8-bis(trifluoromethyl)-4-chloroquinoline was added at 60°C. added. Cool the mixture to it and add 5-glacial acetic acid dropwise to the mixture with water cooling. 2x20mf! Washed with ether. organic layer was evaporated to dryness and the remaining 9.31 g of product was dissolved in 1.1 g of ice and methanol. The mixture was mixed, filtered, washed with water and then dried. 3.429 N-Oki C-2-lysyl-2,8-bis(trifluoromethyl)-quinoline-4-meta was obtained. Melting point: 156-158°C. Analytically pure samples are extracted from ethanol It was recrystallized twice. , iI point: 162-162.5°C.

実施例２１６ｇのカリウムを熱ｔ−ブタノールに溶解し、得られたカリウム−１−ブチラードを３５０−のトルエンに懸濁させた。この懸濁物に２１．８ｇの２−メチル −ピリジン−Ｎ−オキサイドと２４．１１７の２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−ブロモキノリンとを４５℃で添加した。この混合物を２０℃まで冷却し、外部冷却しながら１２５−の１０％塩酸を添加し、水層を分離し、次いでトルエンで抽出した。有機層を脱水し、活性炭で清澄化し、さらに１５０ｇまで減圧下に蒸発させた。混合物を冷却し、沈澱した結晶生成物を濾過した。２０．１２９の（Ｎ−オキシ−２−ピリジル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）− キノリン−４−メタンが得られた。融点＝１５７〜１５８℃。Example 2 Dissolve 16 g of potassium in hot t-butanol to obtain potassium-1-butyla The sample was suspended in 350-g of toluene. To this suspension, 21.8 g of 2-methyl -pyridine-N-oxide and 24.117 of 2,8-bis(trifluoromethyl )-4-bromoquinoline was added at 45°C. Cool this mixture to 20℃ 125-10% hydrochloric acid was added with external cooling, the aqueous layer was separated, and then the Extracted with luene. The organic layer was dehydrated, clarified with activated carbon, and further reduced to 150g. Evaporated under pressure. The mixture was cooled and the precipitated crystalline product was filtered. 20.1 29 (N-oxy-2-pyridyl)-2,8-bis(trifluoromethyl)- Quinoline-4-methane was obtained. Melting point = 157-158°C.

実施例３トルエン中にカリウム−ｔ−ペンチラードを含む２５％溶液１００ｄに、６ｇの２−メチルピリジン−Ｎ−オキサイドと３．４４シの２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−ブロモ−キノリンとを実施例１にしたがって添加した。３．５７ｇの（Ｎ−オキシ−２−ピリジル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）− キノリン−４−メタンが得られた。融点：１５５〜１５７℃。Example 3 To 100 d of a 25% solution of potassium t-pentylade in toluene, 6 g 2-methylpyridine-N-oxide and 3.44 2,8-bis(trifluoro) methyl)-4-bromo-quinoline was added according to Example 1. 3.5 7 g of (N-oxy-2-pyridyl)-2,8-bis(trifluoromethyl)- Quinoline-4-methane was obtained. Melting point: 155-157°C.

実施例４３．２１９の金属カリウムと８０ｄの無水ｔ−ブタノールとから作成した溶液に、４．４ｇの２−メチルピリジン−Ｎ−オキサイドを添加し、混合物を７０℃まで加熱し、４．２ｇの２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−りＯルキノリンを添加した。反応が終了した後、濃塩酸溶液を添加してｐＨ６に調節し、混合物を２５℃にて１０分間撹拌し、沈澱した物質を一過し、次いで１０ｄのｔ−ブタノールで覆った。この混合物を吸引によって濃縮し、１ｏｏｉの水に溶解させ、次いで不溶性部分を戸別し、乾燥した。Example 4 3. In a solution prepared from 219 metallic potassium and 80 d anhydrous t-butanol, , 4.4 g of 2-methylpyridine-N-oxide were added and the mixture was heated to 70°C. 4.2 g of 2,8-bis(trifluoromethyl)-4-trifluorinated was added. After the reaction is completed, add concentrated hydrochloric acid solution to adjust the pH to 6 and mix. The mixture was stirred at 25° C. for 10 minutes, the precipitated material passed through, and then passed through a 10 d t-bunch. Covered with tanol. The mixture was concentrated by suction and dissolved in 1 ml of water. Then the insoluble part was separated and dried.

１．１４ｇの生成物が得られた。融点：２６４〜２６５℃。メタノールから再結晶化させた。融点：２７１〜２７２℃。1.14 g of product was obtained. Melting point: 264-265°C. Recondensation from methanol crystallized. Melting point: 271-272°C.

ＭＳ　Ｈ−及びＣ１Ｃ１３−Ｎにより、生成物はジ（２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリル）−（Ｎ−オキシ−２−ピリジル）−メタンと同定゛された。水性ｔ−ブタメノール母液から、ｔ−ブタメノールを留去し、残留物を１００−の水で希釈し、３ｘ５０ｄのクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣の再結晶化後、３．４６ｇの（Ｎ−オキシ−２−ピリジル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタンが得られた。ｉＩ点：１５９〜１６１℃。By MS H- and C1C13-N, the product is di(2,8-bis(trifluoro) Identified as (methyl)-4-quinolyl)-(N-oxy-2-pyridyl)-methane. It was done. From the aqueous t-butamenol mother liquor, t-butamenol was distilled off and the residue Diluted with 100ml of water, extracted with 3x50ml of chloroform, and extracted with sodium sulfate. Dried and evaporated. After recrystallization of the residue, 3.46 g of (N-oxy-2-pyri zyl)-2,8-bis(trifluoromethyl)-quinoline-4-methane was obtained. Ta. iI point: 159-161°C.

実施例５１０℃にて３５０ｄのカリウム−ｔ−ブチラードを２２５０−のヘキサン中に混入し、１００ｇの２−メチルビリジン−Ｎ−オキサイドを添加した。この温度にて混合物を１時間撹拌した後、１００を２００−のヘキサン中に溶解して滴下し、２０℃以下の温度で６時間撹拌した後、混合物を酢酸で中和した。９０分後、沈澱物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、１０００ｒｄの水と混合し、次いで不溶性の粗生成物を一過し、水洗し、乾燥させた。Example 5 Mix 350 d of potassium t-butyrad in 2250 ml of hexane at 10°C. and 100 g of 2-methylpyridine-N-oxide were added. at this temperature After stirring the mixture for 1 hour, 100 was dissolved in 200-hexane and added dropwise. After stirring for 6 hours at a temperature below 20° C., the mixture was neutralized with acetic acid. 90 minutes later, The precipitate was filtered, washed with hexane, dried, mixed with 1000rd water and then The insoluble crude product was filtered off, washed with water and dried.

１０２．５ｆ？の（Ｎ−オキシ−２−ピリジル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタンが得られた。融点：１５２〜１５４℃。ＨＰＬＣによると活性成分の含有量は８３．２％であった。102.5f? (N-oxy-2-pyridyl)-2,8-bis(trifluoro methyl)-quinoline-4-methane was obtained. Melting point: 152-154°C. H.P.L. According to C, the content of active ingredients was 83.2%.

実施例６０〜５℃の温度のトルエン２２５０ｄとカリウム−１−ブチラード　２５０ｇとの混合物に、７０ｇの新たに黒部した２−メチルビリジン−Ｎ−オキサイドを添加した。Example 6 2250 d of toluene and 250 g of potassium-1-butyralate at a temperature of 0 to 5°C. To the mixture was added 70 g of freshly darkened 2-methylpyridine-N-oxide. added.

１０分間撹拌した後、１００ｇの２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−りＯルキノリンを１５０−のトルエン中にて６０分間以内に滴下した。９０分間にわたり撹拌した後、反応混合物を氷酢酸で中和し、水で抽出した。残留トルエン溶液を清澄化し、−過し、蒸発させ、冷却した。沈澱した結晶生成物を一過し、若干のトルエンで覆って、乾燥した。８９．９９の（Ｎ−オキシ−２−ピリシルト２．８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタンが得られた。融点：１５７〜１５９℃。ＨＰＬＣによると生成物の純度９５，６％であった。After stirring for 10 minutes, 100 g of 2,8-bis(trifluoromethyl)-4-ri O-ruquinoline was added dropwise within 60 minutes in 150°C of toluene. in 90 minutes After stirring thoroughly, the reaction mixture was neutralized with glacial acetic acid and extracted with water. residual toluene The solution was clarified, filtered, evaporated and cooled. The precipitated crystalline product is passed through, Cover with some toluene and dry. 89.99 of (N-oxy-2-pyrisyl 2.8-Bis(trifluoromethyl)-quinoline-4-methane was obtained. Melt Point: 157-159°C. According to HPLC, the purity of the product was 95.6%.

実施例７１２５．０ｇのカリウム−ｔ−ブチラードを２２５０ｄの無水テトラヒドロフランに溶解させ、混合物を０〜５℃まで冷却し、さらに５０．０５ｉｌの２−メチルビリジン−Ｎ−オキサイドを添加した後、テトラヒドロフラン１５０ｄに溶解された１００ｇの２．８−ビス（トリフルオロメチル）−４−クロルキノリンを滴下した。この溶液を酢酸で２０℃以下の温度にて中和し、沈澱した塩を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。テトラヒドロフラン溶液を１７１０容曾まで蒸発させ、次いで沈澱生成物を濾過し、水洗し、乾燥させた。９ｓ、ｅｇの（Ｎ −オキシ−２−ピリジル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン− ４−メタンが得られた。Example 7 125.0 g of potassium t-butylade was dissolved in 2250 d of anhydrous tetrahydrofuran. Cool the mixture to 0-5°C and add an additional 50.05 il of 2-methyl After adding rubiridine-N-oxide, dissolve in 150 d of tetrahydrofuran. 100 g of 2,8-bis(trifluoromethyl)-4-chloroquinoline dripped. This solution was neutralized with acetic acid at a temperature below 20°C, and the precipitated salt was filtered. , washed with tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran solution up to 1710 volumes After evaporation, the precipitated product was filtered, washed with water and dried. 9s, eg (N -oxy-2-pyridyl)-2,8-bis(trifluoromethyl)-quinoline- 4-methane was obtained.

融点：１５９〜１６１℃。ＨＰＬＣによると生成物の純度は９６．３％であった。Melting point: 159-161°C. The purity of the product was 96.3% by HPLC. .

実施例８１．０ｇの２−ピリジル−２，８−ビス（トルフルオロメチル）−キノリン−４ −メタンを１０ｄの氷酢酸に溶解し、さら１゜ＯＩｄの３０％過酸化水素を添加した後、混合物を８０℃にて９０分間維持した。この反応混合物を氷上に注ぎ、クロロホルムで抽出した。Example 8 1.0 g of 2-pyridyl-2,8-bis(trifluoromethyl)-quinoline-4 -Dissolve methane in 10d of glacial acetic acid and add another 1°Old of 30% hydrogen peroxide. After that, the mixture was maintained at 80° C. for 90 minutes. Pour the reaction mixture onto ice and Extracted with chloroform.

有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させ、さらに残漬を１０蛇のエタノールから再結晶させた後に１ｇの（Ｎ−オキシ−２−ピリジル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタンを得た。The organic layer was dehydrated with sodium sulfate, evaporated, and the remaining residue was dissolved in 10 parts of ethanol. After recrystallization from (lifluoromethyl)-quinoline-4-methane was obtained.

大溝目町立１０９の２−ピリジル−２，８−ビス（トルフルオロメチル）−キノリン−４− アセトニトリルを速流下に７０％硫酸中で沸とうさせ、混合物を１晩静置し、氷上に注ぎ、次いで濃アンモニアにより　ｏＨ９〜１０のアルカリ性とした。この混合物をジクロルエタンで抽出し、抽出物を硫酸ナリトウムで脱水し、蒸発させた。残渣をヘキサンから結晶化させて、６．４７９の２−ピリジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタンを得た。融点二６２〜６３℃ 。Omizome Town 109 2-pyridyl-2,8-bis(trifluoromethyl)-quinoline-4- The acetonitrile was boiled in 70% sulfuric acid under fast flow and the mixture was allowed to stand overnight and placed on ice. Pour on top and then make alkaline to 9-10 oH with concentrated ammonia. this The mixture was extracted with dichloroethane and the extract was dried over sodium sulfate and evaporated. Ta. The residue was crystallized from hexane to give 6.479 2-pyridyl-2,8-bi Thus, s(trifluoromethyl)-quinoline-4-methane was obtained. Melting point: 262-63℃ .

実施例１０激しく撹拌しながら５９の２−ピリジル−２，８−ビス（トリフルオロメチル） −４−キノリン−ケトンを５０ｒｄの９８％蟻酸中に２ｇの１０％　Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で６０℃に維持した。０．８５９の蟻酸アンモニウムを少しづつ添加した。反応が完結した後、触媒を戸別し、反応混合物を蒸発させた。残留物を氷上に注ぎ込み、混合物を実施例９にしたがって後処理した。４ｇの２−ピリジルー２．８−ビス（トリフルオロメチル）−キノリン−４−メタンが得られ、これをヘキサンから再結晶化した。融点：５７〜５８℃。Example 10 2-pyridyl-2,8-bis(trifluoromethyl) of 59 with vigorous stirring. -4-quinoline-ketone was added to 2 g of 10% Pd/C in 50rd 98% formic acid. The temperature was maintained at 60°C in the presence of medium. Add 0.859 ammonium formate little by little did. After the reaction was completed, the catalyst was removed and the reaction mixture was evaporated. ice the residue The mixture was worked up according to Example 9. 4g 2-pyridyl -2.8-bis(trifluoromethyl)-quinoline-4-methane was obtained, which was recrystallized from hexane. Melting point: 57-58°C.

国際調査報告international search report

Claims

[Claims]

1. General formula (I): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, R1 is hydrogen or formula (II) :▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼Indicates the group of (II)] A method for producing a quinoline derivative of (a) general formula (III): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(III) [In the formula, X represents chlorine or bromine] vinegar] A halogen-quinoline derivative of formula (IV ): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(IV) α-picoline-N-oxide and or (b) formula (V): ▲ Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ A compound consisting of oxidizing the compound (V) Method for producing Norin derivatives.

2. A halogen-quinoline derivative of general formula (III) in which X has the above meaning React with α-vicolin-N-oxide in the presence of lium-t-butyrate The method according to claim 1, comprising:

3. Tertiary alcohols, inert solvents, e.g. aromatic hydrocarbons as reaction medium , cyclic or acyclic ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide , preferably using toluene or tetrahydrofuran. The method described in scope 2.

4. In process (b) the compound of formula (V) is treated with a peracid, such as peracetic acid or a peracid. 2. The method of claim 1, comprising oxidizing with hydrogen chloride.

5. Compounds of general formula (I) in which R1 represents hydrogen or a group of formula (II), and the same Salts of compounds such as

6. Compounds of formula (VI) and salts thereof.

7. Formula (VI): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (VI) or formula (VII): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼From the compound of (VII) to nitrile or = A method for producing a compound of formula (V) comprising removing 0.