JPH0441146B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
本発明は新規なベンゾフラン誘導体、さらに詳
しくは一般式（Ｉ）：
（式中、R1はハロゲン原子、R2はハロゲン原
子または水酸基、ｎは２または３、R3は、低級
アルカノイル基、ベンゾイル基、低級アルキル
基、ベンジル基または一般式（）：
（式中、R1、R2、ｎは前記と同じものを意味
し、置換アミノプロポキシ基はベンゾフラン環の
４，５，６または７位の任意の位置に置換してい
る）で表わされる置換ベンゾフラニルカルボニル
基を表わし、置換アミノプロポキシ基はベンゾフ
ラン環の４，５，６または７位の任意の位置に置
換している）で示されるベンゾフラン誘導体およ
びその酸付加塩ならびにそれらの製造法に関す
る。
前記一般式（Ｉ）におけるR1基およびR2基の
ハロゲン原子としては、フツ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子があげられる。またR3基
のうち低級アルカノイル基としては、アセチル、
プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリル基な
どが、低級アルキル基としては、炭素数１〜４個
を有する直鎖または分岐鎖アルキル基があげられ
る。
本発明に含まれるベンゾフラン誘導体（Ｉ）の
具体的な化合物としては、たとえば
２−アセチル−７−〔３−［ジ（２−クロロエチル
（アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベンゾフ
ラン、
２−アセチル−５−〔３−［ジ（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベン
ゾフラン、
２−アセチル−７−〔３−［ジ（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−クロロプロポキシ〕ベンゾフ
ラン、
２−アセチル−５−〔３−［ジ（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−クロロプロポキシ〕ベンゾフ
ラン、
ビス｛７−〔３−［ジ（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−ベンゾフ
ラニル｝ケトン、
ビス｛６−〔３−［ジ（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロピキシ〕−２−ベンゾフ
ラニル｝ケトン、
ビス｛７−〔３−［ジ（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−クロロプロポキシ〕−２−ベンゾフラニ
ル｝ケトン、
ビス｛７−〔３−［ジ（２−クロロプロピル）アミ
ノ］−２−クロロプロポキシ〕−２−ベンゾフラニ
ル｝ケトン、
ビス｛６−〔３−［ジ（２−クロエチル）アミノ］
−２−クロロプロポキシ〕−２−ベンゾフラニル｝
ケトン、
２−ベンゾイル−７−〔３−［ジ（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベン
ゾフラン
２−ベンゾイル−５−〔３−［ジ（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−クロロプロポキシ〕ベンゾフ
ラン
２−エチル−５−〔３−［ジ（２−クロロエチル）
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベンゾフ
ラン
２−エチル−５−〔３−［ジ（２−クロロエチル）
アミノ］−２−クロロプロポキシ〕ベンゾフラン
２−ベンジル−７−〔３−［ジ（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−クロロプロポキシ〕ベンゾフ
ラン
などのベンゾフラン誘導体およびその酸付加塩が
あげられる。
本発明のベンゾフラン誘導体（Ｉ）の酸付加塩
としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩などの無機酸塩または酢酸塩、コハク酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、パラトルエンスルホン
酸塩などの無機酸塩があげられる。これらの酸付
加塩は常法にしたがつて、たれえばベンゾフラン
誘導体に、エチルエーテル、クロロホルム、エタ
ノール、メタノールなどの適当な有機溶媒中で相
当する酸を作用させることによつて容易にえられ
る。
本発明のベンゾフラン誘導体（Ｉ）は、一般式
（）：
（式中、ｎは２または３、R4は低級アルカノ
イル基、ベンゾイル基、低級アルキル基、ベンジ
ル基または一般式（）：
（式中ｎは２または３を表わし、置換アミノプ
ロポキシ基はベンゾフラン環の４，５，６または
７位の任意の位置に置換している）で表わされる
置換ベンゾフラニルカルボニル基を表わし、置換
アミノプロポキシ基はペンゾフラン環の４，５，
６または７位の任意の位置に置換している）で示
されるベンゾフラン誘導体をパラトルエンスルホ
ニルクロリド、塩化チオニル、四塩化炭素−トリ
フエニルホスフイン、五塩化リンなどのハロゲン
化剤でハロゲン化することにより容易に製造され
る。すなわち前記ベンゾフラン誘導体（）をパ
ラトルエンスルホニルクロリド、塩化チオニル、
五塩化リンまたは四塩化炭素−トリフエニルホス
フインなどと、適当な溶媒を用いてもよく、10℃
〜還流下、30分〜３時間反応させることによつて
好適に実施される。用いる溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド
または四塩化炭素などが好ましいものとしてあげ
られる。
また上記反応の原料化合物であるベンゾフラン
誘導体（）もまた新規化合物であるが、そのう
ち一般式（）：
（式中、ｎは２または３、R5は低級アルカノ
イル基、ベンゾイル基、低級アルキル基、ベンジ
ル基を表わし、置換アミノプロポキシ基はベンゾ
フラン環の４，５，６または７位の任意の位置に
置換している）で示されるベンゾフラン誘導体
（）は、特公昭50−20063号記載の式（）：
（式中、R5は前記と同じものを意味する）で
示されるエポキシプロポキシベンゾフラン化合物
（）をエタノール、イソプロピルアルコール、
ｎ−ブタノールなどの適当な極性溶媒中で、ジエ
タノールアミンまたはジ−２−プロパノールアミ
ンなどの適当なアミンと還流下に数時間反応させ
ることにより容易にえられる。
また、原料化合物であるベンゾフラン誘導体
（）のうち一般式（）：
（式中、ｎは２または３、置換アミノプロポキ
シ基はベンゾフラン環の４，５，６または７位の
任意の位置に置換している）で示されるベンゾフ
ラン誘導体（）は、式（）：
（式中、R6は低級アルキル基を表わす）で示
されるサリチルアルデヒド（）と１，３−ジク
ロロアセトンとを適当な溶媒、たとえばジオキサ
ン、アセトン、水などの溶媒中で適当な脱酸剤、
たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウムなどの存在下で反応させると式
（）：
（式中、R6は前記と同じものを意味する）で
示されるベンゾフラン化合物（）がえられ、次
に、このベンゾフラン誘導体（）をベンゼン、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、酢酸、メタ
ノー、エタノールなどの適当な溶媒中で酸触媒の
存在下に室温ないし還流下に数時間加熱すると、
式（Ｘ）：
で示されるベンゾフラン化合物（Ｘ）がえられ、
次にこのベンゾフラン誘導体（Ｘ）を過剰のエピ
クロロヒドリンと塩酸ピペリジン存在下に数時間
還流することにより式（XI）：
で示されるベンゾフラン化合物（XI）がえら
れ、次にこのベンゾフラン化合物（XI）をエタ
ノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノー
ルなどの適当な極性溶媒中でジエタノールアミン
またはジ−２−プロパノールアミンなどの適当な
アミンと還流下に数時間反応させることにより容
易にえられる。
本発明のベンゾフラン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩はすべて新規化合物であつてそれ自身す
ぐれた薬理作用を有し、医薬としれ有用である。
すなわちベンゾフラン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩は抗腫瘍活性を有し、癌の予防および治
療に有効である。
次に参考例、実施例、試験例をあげて本発明を
説明する。
参考例 １
２−アセチル−７−〔３−［ジ（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕
ベンゾフランおよびその塩酸塩の製造
２−アセチル−７−（２，３−エポキシプロポ
キシ）ベンゾフラン0.9g（0.004モル）、ジエタノ
ールアミン0.5g（0.0048モル）およびｎ−プロパ
ノール10mlを混合し、還流下にて１時間反応す
る。冷却後ｎ−プロパノールを減圧除去すると黄
色の油状物の２−アセチル−７−〔３−［ジ（２−
ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕ベンゾフラン1.0gをえた。これをエタ
ノールにとかし、希塩酸を適当量加えて、濃縮
し、えられた残渣の沈殿物をエタノールから再結
晶すると融点113〜115℃の黄色結晶の２−アセチ
ル−７−〔３−［ジ（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベンゾフラン
の塩酸塩1.2gをえた。
IR（KBr）：cm-1＝3300，2900，2500，1680、
1560，1180，1100，1060
NMR（D2０溶液）：δ＝2.50（3H.s），3.60〜
3.80（6H.m），4.10〜4.30（6H.m）4.50〜4.80（1H.
m），6.90〜7.30（3H.m），7.40（1H.s）
参考例 ２
２−アセチル−５−〔３−［ジ（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕
ベンゾフランおよびその塩酸塩の製造
２−アセチル−７−（２，３−エポキシプロポ
キシ）ベンゾフランに代えて２−アセチル−５−
（２，３−エポキシプロポキシ）ベンゾフランを
用いたほかは参考例１と同様にして、油状物質の
２−アセチル−５−〔３−［ジ（２−ヒドロキシエ
チル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベ
ンゾフラン0.9gをえた。
IR（Nacl板サンドイツチ）：cm-1＝3400，3000
〜2850，1685，1560，1155，1080，1040
上でえられた油状物質に塩酸ガス飽和エタノール
溶液を加え、しばらく室温で反応後、エーテルを
加えると沈殿が析出し、融点98〜100℃、分解点
140〜142℃の２−アセチル−５−〔３−［ジ（２−
ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕ベンゾフランの塩酸塩1.0gをえた。
IR（KBr）：cm-1＝3300，3000〜2850，2700〜
2500，1680，1560，1205，1155，1070，1050
参考例 ３
ビス｛７−〔３−［ジ（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−ベン
ゾフラニル｝ケトンおよびその塩酸塩の製造
(1) ３−メトキシサリチルアルデヒド3.4g（0.022
モル）をジオキサン15mlに溶解し、これに室
温、攪拌下に水酸化ナトリウム1g（0.025モル）
を加え、徐々に加温して75℃で20分〜30分間反
応し、ついで１，３−ジクロロアセトン1.3g
（0.010モル）を少量ずつ加えさらに80℃で30分
間反応した。反応液を冷却したのち水200mlを
加え、生じた沈殿を濾取、乾燥し、ついでエタ
ノール100mlから再結晶して融点143〜144℃の
黄褐色針状晶のビス（７−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル）ケトン1.0gをえた。
元素分析値：C19H14O5として
計算値：C70.80 H4.38
実測値：C71.09 H4.09
(2) 上記(1)でえられたビス（７−メトキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン7.5g（0.023モル）とク
ロロベンゼン60mlを混合し、これに室温、攪拌
下に無水塩化アルミニウム9.3ｇ（0.069モル）
を少量ずつ加えた。反応液はただちに赤色の粘
稠な液となつた。ついで徐々に加温し100℃で
１時間反応すると赤褐色の沈殿が析出した。反
応終了後反応物を水中に注ぎ析出した沈殿を濾
取、乾燥し、ついでエタノールから再結晶する
と分解点268〜269℃の黄色結晶状のビス（７−
ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン5.7g
がえられた。
元素分析値：C7H10O5・H2Ｏとして
計算値：C65.39 H3.89
実測値：C65.17 H3.94
元素分析値：C17H10O5として
計算値：C69.39 H3.43
実測値：C69.51 H3.21
（110℃で７時間乾燥）
(3) 上記(2)でえられたビス（７−ヒドロキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン4g（0.014モル）とエ
ピクロルヒドリン200mlとを混合し、塩酸ピペ
リジン0.2gを加えて還流下に６時間反応し、冷
却後、過剰のエピクロルヒドリンを除去し、残
渣をクロロホルムとエタノール混液から再結晶
すると融点144〜146.5℃のビス［７−（２，３
−エポキシプロポキシ）−２−ベンゾフラニル］
ケトン2gをえた。
IR（KBr）：cm-1＝3100，2950，1645，1575，
1280，855
MS：ｍ／ｅ＝406（M+），320，294
(4) 上記(3)でえられたビス［７−（２，３−エポ
キシプロポキシ）２−ベンゾフラニル］ケトン
0.8g（0.002モル）、ジエタノールアミン0.5g
（0.0048モル）およびｎ−プロパノール10mlを
混合し、還流下にて２時間反応する。冷却後ｎ
−プロパノールを減圧除去すると黄色の油状物
質のビス｛７−〔３−［ジ（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２
−ベンゾフラニル｝ケトン1.0gをえた。この黄
色油状物質に塩酸ガス飽和のエタノール溶液約
20mlを加えると沈殿物が析出し、これを濾取
後、メタノールから再結晶すると融点130〜132
℃のビス｛７−〔３−［ジ（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２
−ベンゾフラニル｝ケトンの２塩酸塩1.0gをえ
た。
IR（KBr）：cm-1＝3300，2900，2500，1620，
1560，1170，1100，1060
NMR（D2Ｏ溶液）：
δ＝3.40〜4.00（16H，ｍ），
4.00〜4.30（8H，ｍ），
4.20〜4.60（2H，ｍ），
6.30〜6.90（6H，ｍ），
7.00 （2H，ｓ）
参考例 ４
ビス｛７−〔３−［ジ（２−ヒドロキシプロピ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−
ベンゾフラニル｝ケトンの製造
ジエタノールアミンに代えて、ジ−２−プロパ
ノールアミンを用いたほかは参考例３の(4)と同様
にして、ビス｛７−〔３−［ジ（２−ヒドロキシプ
ロピル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕−
２−ベンゾフラニル｝ケトンをメタノールとエー
テル混液から再結晶し、融点119〜121℃で1.2gえ
た。
IR（KBr）：cm-1＝3400，3000〜2850，1640，
1570，1170，1100，1055
参考例 ５
ビス｛６−〔３−［ジ（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−ベン
ゾフラニル｝ケトンの製造
３−メトキシサリチルアルデヒドに代えて４−
メトキシサリチルアルデヒドを用いたほかは参考
例３と同様にしてそれぞれ
(1) ビス（６−メトキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトン
黄褐色結晶、融点 191〜193℃
元素分析値：C19H14O5として
計算値：C70.80 H4.38
実測値：C70.89 H4.41
(2) ビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトン
黄色結晶状、融点 256〜258℃
元素分析値：C17H10O5・1/2H2Ｏとして
計算値：C67.55 H3.33
実測値：C67.36 H3.56
(3) ビス［６−（２，３−エポキシプロポキシ）−
２−ベンゾフラニル］ケトン
黄色結晶状、融点193〜195℃
IR（KBr）：cm-1＝3000，2950，1630，1560，
1270，850，
MS：ｍ／ｅ＝406（Ｍ），350，294
(4) ビス｛６−〔３−［ジ（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２
−ベンゾフラニル｝ケトン
黄色粉末状、融点87〜90℃
IR（KBr）：cm-1＝3400，2950〜2850，1630，
1560，1165，1110，1030
をえた。
参考例 ６
２−エチル−５−〔３−［ジ（２−ヒドロキシエ
チル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベ
ンゾフランおよびその塩酸塩の製造
２−アセチル−７−（２，３−エポキシプロポ
キシ）ベンゾフランに代えて、２−エチル−５−
（２，３−エポキシプロポキシ）ベンゾフランを
用いたほかは参考例１と同様にして淡黄色の油状
物質の２−エチル−５−〔３−［ジ（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕
ベンゾフラン1.0gをえた。
IR（NaCl板サンドイツチ）：cm-1＝3450〜3250，
3000〜2800，1630〜1610，1470，1190，1120，
1035
上でえられた油状物質に塩酸ガス飽和エタノール
溶液を加え、しばらく室温で反応後、エーテルを
加えると沈殿物が析出し、白色粉末状の融点99〜
101℃の２−エチル−５−〔３−［ジ−（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕ベンゾフランの塩素塩0.8gをえた。
IR（KBr）：cm-1＝3350〜3200，3000〜2850，
2600〜2450，1610，1470，1190，1125，1050
NMR（CD3OD溶液）：δ＝1.25（3H，ｔ），
2.65（2H，ｑ），3.20〜3.50（6H，ｍ），
3.70〜3.93（6H，ｍ），4.10〜4.35（1H，
ｍ），
6.05（1H，ｓ），
6.45（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝3.0，Hz，Ｊ＝9.0
Hz），
6.70（1H，ｄ，Ｊ＝3.0Hz），
6.94（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz）
実施例 １
２−アセチル−７−〔３−［ジ（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベン
ゾフランおよびその塩酸塩の製造
参考例１でえられた２−アセチル−７−〔３−
［ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕ベンゾフラン0.55g（0.00164
モル）をジメチルホルムアミド５mlに溶解後、パ
ラトルエンスルホニルクロリド0.625g（0.00328モ
ル）を加えて、60〜65℃で２時間反応後、ジメチ
ルホルムアミドを減圧下に除去し残渣をベンゼン
約50mlに溶解し、希アルカリ水溶液で洗浄し、水
洗後、脱水濃縮すると黄色の油状物質の２−アセ
チル−７−〔３−［ジ（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベンゾフラン
がえられ、それに塩酸ガス飽和エタノール溶液を
加え、冷却すると黄色結晶状、融点182〜184℃の
２−アセチル−７−〔３−［ジ（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベン
ゾフラン塩酸塩0.5gをえた。
IR（KBr）：cm-1＝3200，2950，2600，1675，
1560，1185，1100，1060，730
NMR（DMSO溶液）：
δ＝2.60 （3H，ｓ），
3.40〜3.80（6H，ｍ），
3.90〜4.40（6H，ｍ），
4.30〜4.60（1H，ｍ），
7.00〜7.40（3H，ｍ），
7.80 1H，ｓ）
実施例 ２
２−アセチル−７−〔３−［ジ（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−クロロプロポキシ〕べンゾフ
ランおよびその塩酸塩の製造
参考例１でえられた２−アセチル−７−〔３−
［ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕ベンゾフラン1.25g（0.0037モ
ル）を無水四塩化炭素50mlと無水ジメチルホルム
アミド10mlとの混液にとかし、トリフエニルホス
フイン3.2g（0.0122モル）を室温下に加え、さら
に室温で３時間反応後、酢酸エチル30mlを加え濾
過して不溶物を除き、濾液を水洗、乾燥後、濃縮
すると沈殿物がえられる。これを薄層クロマトグ
ラフイー板（メルク社製）を用いて精製すると淡
黄色粉末状の２−アセチル−７−〔３−［ジ（２−
クロロエチル）アミノ］−２−クロロプロポキシ〕
ベンゾフラン0.4gをえた。
NMR（CDCl3溶液）：
δ＝2.60（3H，ｓ），
2.80〜3.80（12H，ｍ），
4.15〜4.60（1H，ｍ），
7.00〜7.40（3H，ｍ），
7.50 （1H，ｓ）
次に、この２−アセチル−７−〔３−［ジ（２−
クロロチエル）アミノ］−２−クロロプロポキシ〕
ベンゾフランを塩酸ガス飽和エタノール溶液に溶
解し、乾燥エーテルを加えると沈殿物がえられ、
メタノールとエーテルとの混液から再結晶すると
融点167〜169℃の黄色粉末状の２−アセチル−７
−〔３−［ジ（２−クロロエチル）アミノ］−２−
クロロプロポキシ〕ベンゾフラン塩酸塩0.4gをえ
た。
IR（KBr）：cm-1＝3050〜2900，2550〜2400，
1680，1560，695
実施例 ３
２−アセチル−５−〔３−［ジ（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベン
ゾフランおよびその塩酸塩の製造
２−アセチル−７−〔３−［ジ（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕
ベンゾフランに代えて参考例２でえられた２−ア
セチル−５−〔３−［ジ（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベンゾフ
ランを用いたほかは実施例１と同様にして油状物
質の２−アセチル−５−〔３−［ジ（２−クロロエ
チル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベ
ンゾフラン0.5gをえた。この油状物質に塩酸ガス
飽和エタノール溶液を加え室温でしばらく反応
後、無水エーテルを加えると沈殿物が析出し、融
点56〜58℃の２−アセチル−５−〔３−［ジ（２−
クロロエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕ベンゾフランの塩酸塩0.5gをえた。
IR（KBr）：cm-1＝3400，3050〜2900，2600〜
2400，1685，1560，1210，1160，1035，685
NMR（CD3OD溶液）：
δ＝2.50（3H，ｓ），
3.40〜4.10（12H，ｍ），
4.22〜4.55（1H，ｍ），
7.02（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝8.0），
7.10（1H，ｄ，Ｊ＝2.0），
7.38（1H，ｄ，Ｊ＝8.0），
7.45（1H，ｓ）
実施例 ４
２−アセチル−５−〔３−［ジ（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−クロロプロポキシ〕ベンゾフ
ランおよびその塩酸塩の製造
２−アセチル−７−〔３−［ジ（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕
ベンゾフランに代えて参考例２でえられた２−ア
セチル−５−〔３−［ジ（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベンゾフ
ランを用いたほかは実施例２と同様にして黄色油
状物質の２−アセチル−５−〔３−［ジ（２−クロ
ロエチル）アミノ］−２−クロロプロポキシ〕ベ
ンゾフランをえ、これを塩酸ガス飽和エタノール
溶液にとかし、乾燥エーテルを加えて析出する沈
殿物を濾取し、メタノールとエーテルの混液から
再結晶すると融点68〜70℃の黄色粉末状の２−ア
セチル−５−〔３−［ジ（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−クロロプロポキシ〕ベンゾフラン塩酸
塩をえた。
IR（KBr）：cm-1＝3050〜2850，2600〜2400，
1680，1570，695
NMR（DMSO溶液）：
＝δ2.60 （3H，ｓ），
3.10〜4.05（12H，ｍ），
4.25〜4.65（1H，ｍ），
7.00（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝8.0），
7.05（1H，ｄ，Ｊ＝2.0），
7.30（1H，ｄ，Ｊ＝8.0）
7.40（1H，ｓ）
実施例 ５
ビス｛７−〔３−［ジ（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−ベンゾフ
ラニル｝ケトンおよびその塩酸塩の製造
参考例３でえられたビス｛７−〔３−［ジ（２−
ヒドロキシエチル）アミン］−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕−２−ベンゾフラニル｝ケトン0.5g
（0.0008モル）をジメチルホルムアミド５mlにと
かし、パラトルエンスルホニルクロリド0.625g
（0.00328モル）を加え、60〜65℃で２時間反応
後、ジメチルホルムアミドを減圧下に除去すると
黄色の油状物質のビス｛７−〔３−［ジ（２−クロ
ロエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕
−２−ベンゾフラニル｝ケトン0.4gをえた。次
に、この黄色油状物質を塩酸ガス飽和エタノール
溶液に溶解し、乾燥エーテルを加えると沈殿物が
えられ、メタノールとエーテル混液から再結晶す
ると分解点69〜71℃のビス｛７−〔３−［ジ（２−
クロロエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕−２−ベンゾフラニル｝ケトンの２塩酸塩
0.4gをえた。
IR（KBr）：cm-1＝3350，2950，2550，1630，
1560，1170，1100，1030，725
NMR（CD3OD溶液）：
δ＝3.35〜4.35（24H，ｍ），
4.40〜4.80（2H，ｍ），
6.80〜7.30（6H，ｍ），
7.70 （2H，ｓ）
実施例 ６
ビス｛６−〔３−［ジ−（２−クロロエチル）ア
ミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−ベンゾ
フラニル｝ケトンパラトルエンスルホン酸塩およ
び塩酸塩の製造
参考例５でえられたビス｛６−〔３−［ジ−（２
−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ
プロポキシ〕−２−ベンゾフラニル｝ケトン0.55g
（0.00089モル）をジメチルホルムアミド５mlにと
かし、パラトルエンスルホニルクロリド0.689g
（0.0036モル）を加え、60〜65℃で２時間、反応
後、ジメチルホルムアミドを減圧下に除去し、残
渣にアセトンを加えると結晶が析出し、これをア
セトンから再結晶すると分解点116〜118℃のビス
｛６−〔３−［ジ−（２−クロロエチル）アミノ］−
２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−ベンゾフラニ
ル｝ケトンパラトルエンスルホン酸塩0.35gをえ
た。
IR（KBr）：cm-1＝3300，3150，3050〜3000，
2700〜2500，1630，1560，1165，1125，1035，
685
次に上記のビス｛６−〔３−［ジ−（２−クロロ
エチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕−
２−ベンゾフラニル｝ケトンパラトルエンスルホ
ン酸塩0.3gを塩酸ガス飽和のメタノール溶液にと
かし、無水エーテルを加えると沈殿物が析出し、
メタノールとエーテル混液から再結晶すると分解
点120〜122℃のビス｛６−〔３−［ジ−（２−クロ
ロエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕
−２−ベンゾフラニル｝ケトンの２塩酸塩0.2Kg
をえた。
IR（KBr）：cm-1＝3300，3000〜2900，2700〜
2500，1630，1560，1170，1110，1040，680
NMR（DMSO溶液）：
δ＝3.35〜4.35（24H，ｍ），
4.40〜4.70（2H，ｍ），
7.08（2H，ｄ，ｄ，Ｊ＝8.0），
7.43（2H，ｄ，Ｊ＝2.0），
7.80（2H，ｄ，Ｊ＝8.0），
8.15（2H，ｓ）
実施例 ７
ビス｛７−〔３−［ジ−（２−クロロエチル）ア
ミノ］−２−クロロプロポキシ〕−２−ベンゾフラ
ニル｝ケトン塩酸塩の製造
塩化チオニル0.76g（0.0064モル）とベンゼン６
mlとを混合し、２〜５℃位に冷却しながら、参考
例３でえられたビス｛７−〔３−［ジ（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕−２−ベンゾフラニル｝ケトン0.5g（0.0008モ
ル）を少しづつ加え、滴下後還流下に２時間反応
する。冷却後析出した沈殿物を濾取し、メタノー
ルとエーテル混液から再結晶すると分解点62〜64
℃のビス｛７−〔３−［ジ（２−クロロエチル）ア
ミノ］−２−クロロプロポキシ〕−２−ベンゾフラ
ニル｝ケトン２塩酸塩0.55gをえた。
IR（KBr）：cm-1＝2950，2500，1630，1560，
1170，1100，725
NMR（CD3OD溶液）：
δ＝3.50〜4.30（20H，ｍ），
4.30〜4.70（4H，ｍ），
4.70〜5.10（2H，ｍ），
6.70〜7.40（6H，ｍ），
7.65 （2H，ｓ）
実施例 ８
ビス｛７−〔３−［ジ（２−クロロプロピル）ア
ミノ］−２−クロロプロポキシ〕−２−ベンゾフラ
ニル｝ケトン塩酸塩の製造
ビス｛７−〔３−［ジ−（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−ベン
ゾフラニル｝ケトンに代えて、参考例４でえられ
たビス｛７−〔３−［ジ（２−ヒドロキシプロピ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポシキ〕−２−
ベンゾフラニル｝ケトンを用いたほかは実施例７
と同様にして、融点80〜83℃、分解点109〜111℃
のビス｛７−〔３−［ジ（２−クロロプロピル）ア
ミノ］−２−クロロプロポキシ〕−２−ベンゾフラ
ニル｝ケトンの２塩酸塩0.45gをえた。
IR（KBr）：cm-1＝3000〜2900，2500〜2300，
1645，1570，1170，1100，730
NMR（DMSO溶液）：
δ＝1.30〜1.60（12H，ｍ），
2.70〜4.60（22H，ｍ），
7.10〜7.55（6H，ｍ），
8.10 （2H，ｓ）
実施例 ９
ビス｛６−〔３−［ジ−（２−クロロエチル）ア
ミノ］−２−クロロプロポキシ〕−２−ベンゾフラ
ニル｝ケトンの製造
参考例５でえられたビス｛６−〔３−［ジ−（２
−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ
プロポキシ〕−２−ベンゾフラニル｝ケトン0.5g
（0.0008モル）を塩化チオニル2.5mlと還流下に１
時間反応し、過剰の塩化チオニルを減圧下に除去
し、残渣をシルカゲルプレート（メルク製5717）
により、ベンゼン：エタノール：アンモニア水
（28％）＝８：２：0.3で展開し、Rt値0.89の部分
をメタノールで抽出すると分解点135〜138℃のビ
ス｛６−〔３−［ジ（２−クロロエチル）アミノ］
−２−クロロプロポキシ〕−２−ベンゾフラニル｝
ケトン0.3gをえた。
IR（KBr）：cm-1＝3000〜2850，1630，1560，
1160，1115，735
実施例 10
２−エチル−５−〔３−［ジ（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベン
ゾフランおよびその塩酸塩の製造
２−アセチル−７−〔３−［ジ（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕
ベンゾフランに代えて参考例６でえられた２−エ
チル−５−〔３−［ジ（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベンゾフラ
ンを用いたほかは実施例１と同様にして淡黄色油
状物質の２−エチル−５−〔３−［ジ（２−クロロ
エチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕
ベンゾフランをえた。
IR（NaCl板サンドイツチ）：cm-1＝3500〜3400，
3100〜2850，1620〜1610，1480〜1470，1190，
1125，1040，720
この油状物質に塩酸ガス飽和エタノールを加え
室温でしばらく反応後、無水エーテルを加えると
淡黄色の油状物質の２−エチル−５−〔３−［ジ−
（２−クロロエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕ベンゾフランの塩酸塩をえた。
IR（NaCl枝サンドイツチ）：cm-1＝3400〜3200，
3050〜2850，2600〜2400，1620，1470，1190，
1120，1040，720
NMR（CD3OD溶液）：δ＝1.20（3H，ｔ），2.61
（2H.q），3.33〜4.08（12H，ｍ），4.10〜4.40（1H，
ｍ），6.10（1H，ｓ），6.55（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝
3.0，Ｊ＝9.0），6.75（1H，ｄ，Ｊ＝3.0），6.95
（1H，ｄ，Ｊ＝9.0）
実施例 11
２−エチル−５−〔３−［ジ（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−クロロプロポキシ〕ベンゾフ
ランおよびその塩酸塩の製造
ビス｛７−〔３−［ジ（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−ベン
ゾフラニル｝ケトンに代えて参考例６でえられた
２−エチル−５−〔３−［ジ（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベン
ゾフランを用いたほかは実施例７と同様にして
1.5時間反応後濃縮し、残渣をベンゼンに溶かし、
ベンゼン層を希アルカリ洗浄し、水洗し、脱水
後、濃縮すると黄色の油状物質の２−エチル−５
−〔３−［ジ（２−クロロエチル）アミノ］−２−
クロロプロポキシ〕ベンゾフランがえられた。
IR（NaCl枝サンドイツチ）：cm-1＝3100〜2850，
1620〜1610，1480〜1460，1190，1035，735
この油状物質に塩酸ガス飽和エタノール溶液を
加え室温でしばらく反応後、無水エーテルを加え
ると淡黄色の油状物質の２−エチル−５−〔３−
［ジ−（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ
プロポキシ〕ベンゾフランの塩酸塩をえた。
IR（NaCl板サンドイツチ）：cm-1＝3100〜
285.0，2550〜2400，1610，1470，1195，1045，
740
NMR（CD3OD溶液）：δ＝1.25（3H，ｔ），2.60
（2H，ｑ），3.20〜4.20（12H，ｍ），4.30〜4.57
（1H，ｍ），6.05（1H，ｓ），6.50（1H，ｄ，ｄ，
Ｊ＝3.0，Ｊ＝9.0），6.70（1H，ｄ，Ｊ＝3.0），
6.95（1H，ｄ，Ｊ＝9.0）
試験例
抗腫瘍試験
（実験系） CDF1マウス（１群６匹）の腹腔
内にP388マウス白血病を１×106個／マウス移植
したのち、１日目と５日目に供試化合物を腹腔内
投与した。
（判定） 無処理群の生存日数に対する投与群
の生存日数の比（Ｔ／Ｃ％）が120％以上の場合
有効（Ｐ）とした。無処理群の生存日数は約10日
であつた。
（結果） えられた結果を次表に示す。
The present invention provides novel benzofuran derivatives, more specifically, general formula (I): (In the formula, R 1 is a halogen atom, R 2 is a halogen atom or a hydroxyl group, n is 2 or 3, R 3 is a lower alkanoyl group, benzoyl group, lower alkyl group, benzyl group, or the general formula (): (In the formula, R 1 , R 2 , and n have the same meanings as above, and the substituted aminopropoxy group is substituted at any position of the 4, 5, 6, or 7 position of the benzofuran ring.) Representing a benzofuranyl carbonyl group, and a substituted aminopropoxy group is substituted at any position of the 4, 5, 6, or 7 position of the benzofuran ring), acid addition salts thereof, and methods for producing them. . The halogen atoms of R 1 and R 2 in the general formula (I) include fluorine atom, chlorine atom,
Examples include bromine atom and iodine atom. Among the R 3 groups, lower alkanoyl groups include acetyl,
Examples of the lower alkyl group include a propionyl, butyryl, and isobutyryl group, and examples of the lower alkyl group include a straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific compounds of the benzofuran derivative (I) included in the present invention include, for example, 2-acetyl-7-[3-[di(2-chloroethyl(amino)-2-hydroxypropoxy]benzofuran, 2-acetyl-5 -[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran, 2-acetyl-7-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-chloropropoxy]benzofuran, 2-acetyl -5-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-chloropropoxy]benzofuran, bis{7-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-2-benzofuranyl} Ketone, Bis{6-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-2-benzofuranyl}ketone, Bis{7-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2 -chloropropoxy]-2-benzofuranyl}ketone, bis{7-[3-[di(2-chloropropyl)amino]-2-chloropropoxy]-2-benzofuranyl}ketone, bis{6-[3-[di (2-chlorotyl)amino]
-2-chloropropoxy]-2-benzofuranyl}
Ketone, 2-benzoyl-7-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran 2-benzoyl-5-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-chloropropoxy ]Benzofuran 2-ethyl-5-[3-[di(2-chloroethyl)
Amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran 2-ethyl-5-[3-[di(2-chloroethyl)
Examples include benzofuran derivatives such as 2-benzyl-7-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-chloropropoxy]benzofuran and acid addition salts thereof. Acid addition salts of the benzofuran derivative (I) of the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, acetate, succinate, fumarate, maleate, Examples include inorganic acid salts such as paratoluenesulfonate. These acid addition salts can be easily obtained by reacting a benzofuran derivative with a corresponding acid in a suitable organic solvent such as ethyl ether, chloroform, ethanol, methanol, etc., according to a conventional method. The benzofuran derivative (I) of the present invention has the general formula (): (In the formula, n is 2 or 3, R 4 is a lower alkanoyl group, benzoyl group, lower alkyl group, benzyl group or the general formula (): (In the formula, n represents 2 or 3, and the substituted aminopropoxy group is substituted at any position of the 4, 5, 6, or 7 position of the benzofuran ring.) The aminopropoxy group is 4,5,
Halogenating the benzofuran derivative represented by (substituted at any position of 6 or 7) with a halogenating agent such as para-toluenesulfonyl chloride, thionyl chloride, carbon tetrachloride-triphenylphosphine, phosphorus pentachloride, etc. easily manufactured by That is, the benzofuran derivative () is converted into para-toluenesulfonyl chloride, thionyl chloride,
Phosphorus pentachloride or carbon tetrachloride-triphenylphosphine, etc., and a suitable solvent may be used, and the temperature at 10°C
It is suitably carried out by reacting for 30 minutes to 3 hours under reflux. Preferred solvents used include benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, and carbon tetrachloride. The benzofuran derivative (), which is the raw material compound for the above reaction, is also a new compound, among which the general formula (): (In the formula, n represents 2 or 3, R 5 represents a lower alkanoyl group, benzoyl group, lower alkyl group, or benzyl group, and the substituted aminopropoxy group is located at any position of the 4, 5, 6, or 7 position of the benzofuran ring. The benzofuran derivative () represented by (substituted) is represented by the formula () described in Japanese Patent Publication No. 50-20063: (In the formula, R 5 means the same as above) The epoxypropoxybenzofuran compound () is mixed with ethanol, isopropyl alcohol,
It is easily obtained by reaction with a suitable amine such as diethanolamine or di-2-propanolamine in a suitable polar solvent such as n-butanol under reflux for several hours. In addition, the general formula () of the benzofuran derivative (), which is a raw material compound: (In the formula, n is 2 or 3, and the substituted aminopropoxy group is substituted at any position of the 4, 5, 6, or 7 position of the benzofuran ring.) The benzofuran derivative () has the formula (): (In the formula, R 6 represents a lower alkyl group) salicylaldehyde () and 1,3-dichloroacetone are mixed in a suitable solvent such as dioxane, acetone, or water with a suitable deoxidizing agent.
For example, when reacted in the presence of sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, etc., the formula (): A benzofuran compound () represented by (in the formula, R 6 means the same as above) is obtained, and then this benzofuran derivative () is mixed with benzene,
When heated at room temperature to reflux for several hours in the presence of an acid catalyst in a suitable solvent such as chlorobenzene, dichlorobenzene, acetic acid, methanol, or ethanol,
Formula (X): A benzofuran compound (X) represented by is obtained,
Next, this benzofuran derivative (X) is refluxed for several hours in the presence of excess epichlorohydrin and piperidine hydrochloride to obtain the formula (XI): A benzofuran compound (XI) of It can be easily obtained by reacting with reflux for several hours. The benzofuran derivatives (I) and acid addition salts thereof of the present invention are all new compounds that themselves have excellent pharmacological effects and are useful as medicines. That is, benzofuran derivative (I) and its acid addition salts have antitumor activity and are effective in preventing and treating cancer. Next, the present invention will be explained with reference examples, examples, and test examples. Reference example 1 2-acetyl-7-[3-[di(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]
Production of benzofuran and its hydrochloride 0.9 g (0.004 mol) of 2-acetyl-7-(2,3-epoxypropoxy)benzofuran, 0.5 g (0.0048 mol) of diethanolamine, and 10 ml of n-propanol were mixed and heated under reflux to 1 Time reacts. After cooling, n-propanol was removed under reduced pressure to yield a yellow oily substance, 2-acetyl-7-[3-[di(2-
1.0 g of hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran was obtained. Dissolve this in ethanol, add an appropriate amount of diluted hydrochloric acid, concentrate, and recrystallize the resulting residue precipitate from ethanol to form yellow crystals of 2-acetyl-7-[3-[di( 1.2 g of hydrochloride of 2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran was obtained. IR (KBr): cm -1 = 3300, 2900, 2500, 1680,
1560, 1180, 1100, 1060 NMR (D 2 0 solution): δ = 2.50 (3H.s), 3.60 ~
3.80 (6H.m), 4.10~4.30 (6H.m) 4.50~4.80 (1H.m)
m), 6.90-7.30 (3H.m), 7.40 (1H.s) Reference example 2 2-acetyl-5-[3-[di(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]
Production of benzofuran and its hydrochloride 2-acetyl-5-(2-acetyl-7-(2,3-epoxypropoxy)) in place of benzofuran
The oily substance 2-acetyl-5-[3-[di(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy] was prepared in the same manner as in Reference Example 1 except that (2,3-epoxypropoxy)benzofuran was used. I got 0.9g of benzofuran. IR (Nacl board sandwich): cm -1 = 3400, 3000
~2850, 1685, 1560, 1155, 1080, 1040 Add hydrochloric acid gas saturated ethanol solution to the oily substance obtained above, react for a while at room temperature, then add ether to precipitate, melting point 98-100℃, decomposition. point
2-acetyl-5-[3-[di(2-
1.0 g of hydrochloride of hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran was obtained. IR (KBr): cm -1 = 3300, 3000 ~ 2850, 2700 ~
2500, 1680, 1560, 1205, 1155, 1070, 1050 Reference example 3 Bis{7-[3-[di(2-hydroxyethyl)
Production of amino]-2-hydroxypropoxy]-2-benzofuranyl}ketone and its hydrochloride (1) 3.4 g (0.022
1 g (0.025 mol) of sodium hydroxide was dissolved in 15 ml of dioxane and stirred at room temperature.
was added, gradually heated to 75°C for 20 to 30 minutes, and then 1.3 g of 1,3-dichloroacetone was added.
(0.010 mol) was added little by little and the reaction was further carried out at 80°C for 30 minutes. After cooling the reaction solution, 200 ml of water was added, and the resulting precipitate was collected by filtration, dried, and then recrystallized from 100 ml of ethanol to obtain bis(7-methoxy-2-benzofuranyl) as yellowish brown needle crystals with a melting point of 143-144°C. ) Obtained 1.0g of ketones. Elemental analysis value: C 19 H 14 O 5 Calculated value: C70.80 H4.38 Actual value: C71.09 H4.09 (2) Bis(7-methoxy-2-
7.5 g (0.023 mol) of benzofuranyl) ketone and 60 ml of chlorobenzene were mixed, and 9.3 g (0.069 mol) of anhydrous aluminum chloride was added to this with stirring at room temperature.
was added little by little. The reaction solution immediately turned into a red viscous liquid. Then, the mixture was gradually heated and reacted at 100°C for 1 hour, and a reddish brown precipitate was deposited. After the reaction, the reaction product was poured into water and the precipitate was collected by filtration, dried, and then recrystallized from ethanol to produce yellow crystalline bis(7-
Hydroxy-2-benzofuranyl) ketone 5.7g
It was raised. Elemental analysis value: As C 7 H 10 O 5・H 2 O Calculated value: C65.39 H3.89 Actual value: C65.17 H3.94 Elemental analysis value: As C 17 H 10 O 5 Calculated value: C69.39 H3.43 Actual value: C69.51 H3.21 (dried at 110℃ for 7 hours) (3) Bis(7-hydroxy-2
- 4 g (0.014 mol) of benzofuranyl) ketone and 200 ml of epichlorohydrin were mixed, 0.2 g of piperidine hydrochloride was added, and the mixture was reacted under reflux for 6 hours. After cooling, excess epichlorohydrin was removed and the residue was reconstituted from a mixture of chloroform and ethanol. When crystallized, it forms bis[7-(2,3
-epoxypropoxy)-2-benzofuranyl]
I got 2g of ketones. IR (KBr): cm -1 = 3100, 2950, 1645, 1575,
1280,855 MS: m/e=406 (M + ), 320,294 (4) Bis[7-(2,3-epoxypropoxy)2-benzofuranyl]ketone obtained in (3) above
0.8g (0.002mol), diethanolamine 0.5g
(0.0048 mol) and 10 ml of n-propanol were mixed and reacted under reflux for 2 hours. After cooling n
- When the propanol is removed under reduced pressure, a yellow oily substance bis{7-[3-[di(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-2
-Benzofuranyl}ketone 1.0g was obtained. A solution of this yellow oil in ethanol saturated with hydrochloric acid gas approx.
When 20ml is added, a precipitate precipitates out, which is collected by filtration and recrystallized from methanol, resulting in a melting point of 130-132.
Bis{7-[3-[di(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-2 at °C
-Benzofuranyl}ketone dihydrochloride 1.0g was obtained. IR (KBr): cm -1 = 3300, 2900, 2500, 1620,
1560, 1170, 1100, 1060 NMR (D 2 O solution): δ = 3.40 ~ 4.00 (16H, m), 4.00 ~ 4.30 (8H, m), 4.20 ~ 4.60 (2H, m), 6.30 ~ 6.90 (6H, m), 7.00 (2H, s) Reference example 4 Bis{7-[3-[di(2-hydroxypropyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-2-
Production of benzofuranyl}ketone Bis{7-[3-[di(2-hydroxypropyl)amino] -2-hydroxypropoxy]-
2-Benzofuranyl}ketone was recrystallized from a mixture of methanol and ether to obtain 1.2 g with a melting point of 119-121°C. IR (KBr): cm -1 = 3400, 3000 ~ 2850, 1640,
1570, 1170, 1100, 1055 Reference example 5 Bis{6-[3-[di(2-hydroxyethyl)
Production of amino]-2-hydroxypropoxy]-2-benzofuranyl}ketone 4-instead of 3-methoxysalicylaldehyde
(1) Bis(6-methoxy-2-benzofuranyl) in the same manner as in Reference Example 3 except that methoxysalicylaldehyde was used.
Ketone Yellow-brown crystals, melting point 191-193℃ Elemental analysis value: C 19 H 14 O 5 Calculated value: C70.80 H4.38 Actual value: C70.89 H4.41 (2) Bis(6-hydroxy-2- benzofuranyl) ketone Yellow crystalline, melting point 256-258 ℃ Elemental analysis value: C17H10O5・1 / 2H2O Calculated value: C67.55 H3.33 Actual value: C67.36 H3.56 (3) Bis[6-(2,3-epoxypropoxy)-
2-benzofuranyl] ketone Yellow crystalline, melting point 193-195℃ IR (KBr): cm -1 = 3000, 2950, 1630, 1560,
1270, 850, MS: m/e = 406 (M), 350, 294 (4) Bis{6-[3-[di(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-2
-Benzofuranyl}ketone Yellow powder, melting point 87-90℃ IR (KBr): cm -1 = 3400, 2950-2850, 1630,
Got 1560, 1165, 1110, 1030. Reference Example 6 Production of 2-ethyl-5-[3-[di(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran and its hydrochloride 2-acetyl-7-(2,3-epoxypropoxy)benzofuran instead of 2-ethyl-5-
2-ethyl-5-[3-[di(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxy Propoxy]
I got 1.0g of benzofuran. IR (NaCl plate sandwich): cm -1 = 3450 ~ 3250,
3000~2800, 1630~1610, 1470, 1190, 1120,
1035 Add hydrochloric acid gas saturated ethanol solution to the oily substance obtained above, react for a while at room temperature, then add ether to form a precipitate, white powder with a melting point of 99~
0.8 g of chlorine salt of 2-ethyl-5-[3-[di-(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran was obtained at 101°C. IR (KBr): cm -1 = 3350 ~ 3200, 3000 ~ 2850,
2600-2450, 1610, 1470, 1190, 1125, 1050 NMR (CD 3 OD solution): δ = 1.25 (3H, t), 2.65 (2H, q), 3.20-3.50 (6H, m), 3.70-3.93 ( 6H, m), 4.10~4.35 (1H,
m), 6.05 (1H, s), 6.45 (1H, d, d, J=3.0, Hz, J=9.0
Hz), 6.70 (1H, d, J = 3.0Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.0Hz) Example 1 2-acetyl-7-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2- Production of hydroxypropoxy]benzofuran and its hydrochloride 2-acetyl-7-[3- obtained in Reference Example 1
[di(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran 0.55g (0.00164
mol) in 5 ml of dimethylformamide, add 0.625 g (0.00328 mol) of para-toluenesulfonyl chloride, react at 60-65°C for 2 hours, remove dimethylformamide under reduced pressure, and dissolve the residue in about 50 ml of benzene. , washed with a dilute aqueous alkaline solution, washed with water, dehydrated and concentrated to obtain a yellow oily substance, 2-acetyl-7-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran, which was then treated with hydrochloric acid. A gas-saturated ethanol solution was added and the mixture was cooled to give 0.5 g of 2-acetyl-7-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran hydrochloride in the form of yellow crystals with a melting point of 182-184°C. . IR (KBr): cm -1 = 3200, 2950, 2600, 1675,
1560, 1185, 1100, 1060, 730 NMR (DMSO solution): δ = 2.60 (3H, s), 3.40 ~ 3.80 (6H, m), 3.90 ~ 4.40 (6H, m), 4.30 ~ 4.60 (1H, m) , 7.00-7.40 (3H, m), 7.80 1H, s) Example 2 Production of 2-acetyl-7-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-chloropropoxy]benzofuran and its hydrochloride 2-acetyl-7-[3- obtained in Reference Example 1
Dissolve 1.25 g (0.0037 mol) of [di(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran in a mixture of 50 ml of anhydrous carbon tetrachloride and 10 ml of anhydrous dimethylformamide to obtain 3.2 g (0.0122 mol) of triphenylphosphine. was added at room temperature, and after further reaction for 3 hours at room temperature, 30 ml of ethyl acetate was added and filtered to remove insoluble matter. The filtrate was washed with water, dried, and concentrated to obtain a precipitate. When this was purified using a thin layer chromatography plate (manufactured by Merck & Co.), a pale yellow powder of 2-acetyl-7-[3-[di(2-
chloroethyl)amino]-2-chloropropoxy]
I got 0.4g of benzofuran. NMR (CDCl 3 solution): δ = 2.60 (3H, s), 2.80 ~ 3.80 (12H, m), 4.15 ~ 4.60 (1H, m), 7.00 ~ 7.40 (3H, m), 7.50 (1H, s) Next This 2-acetyl-7-[3-[di(2-
chlorothyl)amino]-2-chloropropoxy]
When benzofuran is dissolved in an ethanol solution saturated with hydrochloric acid gas and dry ether is added, a precipitate is obtained,
Recrystallization from a mixture of methanol and ether yields 2-acetyl-7 as a yellow powder with a melting point of 167-169°C.
-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-
0.4 g of chloropropoxy]benzofuran hydrochloride was obtained. IR (KBr): cm -1 = 3050 ~ 2900, 2550 ~ 2400,
1680, 1560, 695 Example 3 Production of 2-acetyl-5-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran and its hydrochloride 2-acetyl-7-[3-[di (2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]
2-acetyl-5-[3-[di(2-hydroxyethyl) obtained in Reference Example 2] in place of benzofuran
0.5 of the oily substance 2-acetyl-5-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran was prepared in the same manner as in Example 1, except that 2-acetyl-5-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran was used. I got g. A saturated ethanol solution of hydrochloric acid gas was added to this oily substance, and after reaction for a while at room temperature, anhydrous ether was added to form a precipitate.
0.5 g of hydrochloride of chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran was obtained. IR (KBr): cm -1 = 3400, 3050 ~ 2900, 2600 ~
2400, 1685, 1560, 1210, 1160, 1035, 685 NMR (CD 3 OD solution): δ = 2.50 (3H, s), 3.40 ~ 4.10 (12H, m), 4.22 ~ 4.55 (1H, m), 7.02 ( 1H, d, d, J = 8.0), 7.10 (1H, d, J = 2.0), 7.38 (1H, d, J = 8.0), 7.45 (1H, s) Example 4 2-acetyl-5-[3 -Production of [di(2-chloroethyl)amino]-2-chloropropoxy]benzofuran and its hydrochloride 2-acetyl-7-[3-[di(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]
2-acetyl-5-[3-[di(2-hydroxyethyl) obtained in Reference Example 2] in place of benzofuran
A yellow oily substance of 2-acetyl-5-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-chloropropoxy]benzofuran was prepared in the same manner as in Example 2 except that 2-acetyl-5-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-chloropropoxy]benzofuran was used. This is dissolved in a hydrochloric acid gas saturated ethanol solution, dry ether is added, the precipitate is collected by filtration, and recrystallized from a mixture of methanol and ether to give 2-acetyl- as a yellow powder with a melting point of 68-70°C. 5-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-chloropropoxy]benzofuran hydrochloride was obtained. IR (KBr): cm -1 = 3050 ~ 2850, 2600 ~ 2400,
1680, 1570, 695 NMR (DMSO solution): = δ2.60 (3H, s), 3.10 ~ 4.05 (12H, m), 4.25 ~ 4.65 (1H, m), 7.00 (1H, d, d, J = 8.0 ), 7.05 (1H, d, J=2.0), 7.30 (1H, d, J=8.0) 7.40 (1H, s) Example 5 Bis{7-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2 -Hydroxypropoxy]-2-benzofuranyl}ketone and its hydrochloride Production of bis{7-[3-[di(2-
hydroxyethyl)amine]-2-hydroxypropoxy]-2-benzofuranyl}ketone 0.5g
(0.0008 mol) was dissolved in 5 ml of dimethylformamide, and 0.625 g of para-toluenesulfonyl chloride was added.
(0.00328 mol) was added and reacted at 60-65°C for 2 hours. Dimethylformamide was removed under reduced pressure to produce a yellow oily substance, bis{7-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxy. Propoxy]
-2-Benzofuranyl}ketone 0.4g was obtained. Next, this yellow oily substance is dissolved in an ethanol solution saturated with hydrochloric acid gas, and dry ether is added to obtain a precipitate. Recrystallization from a methanol and ether mixture yields bis{7-[3- [Di(2-
dihydrochloride of chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-2-benzofuranyl}ketone
Gained 0.4g. IR (KBr): cm -1 = 3350, 2950, 2550, 1630,
1560, 1170, 1100, 1030, 725 NMR (CD 3 OD solution): δ = 3.35 ~ 4.35 (24H, m), 4.40 ~ 4.80 (2H, m), 6.80 ~ 7.30 (6H, m), 7.70 (2H, s) Example 6 Production of bis{6-[3-[di-(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-2-benzofuranyl}ketone para-toluenesulfonate and hydrochloride Obtained in Reference Example 5 Bis{6-[3-[G-(2
-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-2-benzofuranyl}ketone 0.55g
(0.00089 mol) was dissolved in 5 ml of dimethylformamide, and 0.689 g of para-toluenesulfonyl chloride was added.
(0.0036 mol) was added and reacted at 60-65℃ for 2 hours, then dimethylformamide was removed under reduced pressure, and acetone was added to the residue to precipitate crystals. When recrystallized from acetone, the decomposition point was 116-118. Bis{6-[3-[di-(2-chloroethyl)amino]-
0.35 g of 2-hydroxypropoxy]-2-benzofuranyl}ketone paratoluenesulfonate was obtained. IR (KBr): cm -1 = 3300, 3150, 3050 ~ 3000,
2700～2500, 1630, 1560, 1165, 1125, 1035,
685 Next, the above bis{6-[3-[di-(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-
When 0.3 g of 2-benzofuranyl}ketone para-toluenesulfonate was dissolved in a methanol solution saturated with hydrochloric acid gas and anhydrous ether was added, a precipitate precipitated out.
When recrystallized from a mixture of methanol and ether, bis{6-[3-[di-(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy] has a decomposition point of 120-122°C.
-2-Benzofuranyl}ketone dihydrochloride 0.2Kg
I got it. IR (KBr): cm -1 = 3300, 3000 ~ 2900, 2700 ~
2500, 1630, 1560, 1170, 1110, 1040, 680 NMR (DMSO solution): δ = 3.35 ~ 4.35 (24H, m), 4.40 ~ 4.70 (2H, m), 7.08 (2H, d, d, J = 8.0 ), 7.43 (2H, d, J = 2.0), 7.80 (2H, d, J = 8.0), 8.15 (2H, s) Example 7 Bis{7-[3-[di-(2-chloroethyl)amino] -2-Chloropropoxy]-2-benzofuranyl}ketone hydrochloride Production of thionyl chloride 0.76g (0.0064 mol) and benzene 6
ml and while cooling to about 2 to 5°C, add bis{7-[3-[di(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-2-benzofuranyl obtained in Reference Example 3. } Add 0.5 g (0.0008 mol) of ketone little by little, and after the dropwise addition, react under reflux for 2 hours. After cooling, the precipitate is collected by filtration and recrystallized from a mixture of methanol and ether, resulting in a decomposition point of 62 to 64.
0.55 g of bis{7-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-chloropropoxy]-2-benzofuranyl}ketone dihydrochloride was obtained. IR (KBr): cm -1 = 2950, 2500, 1630, 1560,
1170, 1100, 725 NMR (CD 3 OD solution): δ = 3.50 ~ 4.30 (20H, m), 4.30 ~ 4.70 (4H, m), 4.70 ~ 5.10 (2H, m), 6.70 ~ 7.40 (6H, m) , 7.65 (2H,s) Example 8 Production of bis{7-[3-[di(2-chloropropyl)amino]-2-chloropropoxy]-2-benzofuranyl}ketone hydrochloride Bis{7-[3- [di-(2-hydroxyethyl)
Amino]-2-hydroxypropoxy]-2-benzofuranyl}ketone, bis{7-[3-[di(2-hydroxypropyl)amino]-2-hydroxypropoxy]- obtained in Reference Example 4 2-
Example 7 except that benzofuranyl}ketone was used.
Melting point 80-83℃, decomposition point 109-111℃
0.45 g of dihydrochloride of bis{7-[3-[di(2-chloropropyl)amino]-2-chloropropoxy]-2-benzofuranyl}ketone was obtained. IR (KBr): cm -1 = 3000 ~ 2900, 2500 ~ 2300,
1645, 1570, 1170, 1100, 730 NMR (DMSO solution): δ = 1.30 ~ 1.60 (12H, m), 2.70 ~ 4.60 (22H, m), 7.10 ~ 7.55 (6H, m), 8.10 (2H, s) Example 9 Production of bis{6-[3-[di-(2-chloroethyl)amino]-2-chloropropoxy]-2-benzofuranyl}ketone Bis{6-[3-[di- −(2
-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-2-benzofuranyl}ketone 0.5g
(0.0008 mol) with 2.5 ml of thionyl chloride under reflux.
After reacting for an hour, excess thionyl chloride was removed under reduced pressure, and the residue was transferred to a silica gel plate (Merck 5717).
When developed with benzene: ethanol: aqueous ammonia (28%) = 8:2:0.3 and extracting the part with an Rt value of 0.89 with methanol, bis{6-[3-[di(2 -chloroethyl)amino]
-2-chloropropoxy]-2-benzofuranyl}
I got 0.3g of ketones. IR (KBr): cm -1 = 3000 ~ 2850, 1630, 1560,
1160, 1115, 735 Example 10 Production of 2-ethyl-5-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran and its hydrochloride 2-acetyl-7-[3-[di (2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]
The same procedure as in Example 1 was used except that 2-ethyl-5-[3-[di(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran obtained in Reference Example 6 was used in place of benzofuran. 2-ethyl-5-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy] as a yellow oil
I took benzofuran. IR (NaCl board sandwich): cm -1 = 3500 to 3400,
3100-2850, 1620-1610, 1480-1470, 1190,
1125, 1040, 720 To this oily substance, add ethanol saturated with hydrochloric acid gas, react for a while at room temperature, and then add anhydrous ether to form a pale yellow oily substance, 2-ethyl-5-[3-[di-
Hydrochloride of (2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran was obtained. IR (NaCl branch sandwich): cm -1 = 3400 ~ 3200,
3050~2850, 2600~2400, 1620, 1470, 1190,
1120, 1040, 720 NMR (CD 3 OD solution): δ = 1.20 (3H, t), 2.61
(2H.q), 3.33~4.08 (12H, m), 4.10~4.40 (1H,
m), 6.10 (1H, s), 6.55 (1H, d, d, J=
3.0, J=9.0), 6.75 (1H, d, J=3.0), 6.95
(1H, d, J=9.0) Example 11 Production of 2-ethyl-5-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-chloropropoxy]benzofuran and its hydrochloride Bis{7-[3- [di(2-hydroxyethyl)
2-ethyl-5-[3-[di(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran obtained in Reference Example 6 in place of 2-ethyl-5-[3-[di(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuranyl}-ketone Same as Example 7 except that
After reacting for 1.5 hours, it was concentrated, and the residue was dissolved in benzene.
The benzene layer is washed with dilute alkali, water, dehydrated, and concentrated to yield 2-ethyl-5 as a yellow oil.
-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-
Chloropropoxy]benzofuran was obtained. IR (NaCl branch sandwich): cm -1 = 3100 ~ 2850,
1620-1610, 1480-1460, 1190, 1035, 735 Add a saturated ethanol solution of hydrochloric acid gas to this oil, react for a while at room temperature, and then add anhydrous ether to give a pale yellow oily substance, 2-ethyl-5-[3-
Hydrochloride of [di-(2-chloroethyl)amino]-2-chloropropoxy]benzofuran was obtained. IR (NaCl board sandwich): cm -1 = 3100 ~
285.0, 2550-2400, 1610, 1470, 1195, 1045,
740 NMR (CD 3 OD solution): δ = 1.25 (3H, t), 2.60
(2H, q), 3.20~4.20 (12H, m), 4.30~4.57
(1H, m), 6.05 (1H, s), 6.50 (1H, d, d,
J=3.0, J=9.0), 6.70 (1H, d, J=3.0),
6.95 (1H, d, J = 9.0) Test example anti-tumor test (experimental system) On the 1st day after 1 x 10 6 cells/mouse of P388 mouse leukemia were intraperitoneally transplanted into CDF 1 mouse (6 mice per group) On the fifth day, the test compound was administered intraperitoneally. (Determination) If the ratio of survival days in the treated group to survival days in the untreated group (T/C%) was 120% or more, it was considered effective (P). The survival time of the untreated group was approximately 10 days. (Results) The results obtained are shown in the table below.
【表】【table】
【表】【table】
Claims (1)
または水酸基、ｎは２または３、R3は、低級ア
ルカノイル基、ベンゾイル基、低級アルキル基、
ベンジル基または一般式（）： （式中R1、R2、ｎは前記と同じものを意味し、
置換アミノプロポキシ基はベンゾフラン環の４，
５，６または７位の任意の位置に置換している）
で表わされる置換ベンゾフラニルカルボニル基を
表わし、置換アミノプロポキシ基はベンゾフラン
環の４，５，６または７位の任意の位置に置換し
ている）で示されるベンゾフラン誘導体およびそ
の酸付加塩。 ２ 一般式（Ｉ）においてR1が塩素原子、R2が
水酸基、R3がアセチル基、ｎが２である特許請
求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体および
その酸付加塩。 ３ ２−アセチル−７−〔３−［ジ（２−クロロエ
チル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベ
ンゾフランである特許請求の範囲第２項記載のベ
ンゾフラン誘導体およびその酸付加塩。 ４ ２−アセチル−５−〔３−［ジ（２−クロロエ
チル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベ
ンゾフランである特許請求の範囲第２項記載のベ
ンゾフラン誘導体およびその酸付加塩。 ５ 一般式（Ｉ）においてR1およびR2がともに
塩素原子、R3がアセチル基、ｎが２である特許
請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体およ
びその酸付加塩。 ６ ２−アセチル−７−〔３−［ジ（．２−クロロ
エチル）アミノ］−２−クロロプロポキシ〕ベン
ゾフランである特許請求の範囲第５項記載のベン
ゾフラン誘導体およびその酸付加塩。 ７ ２−アセチル−５−〔３−［ジ（２−クロロエ
チル）アミノ］−２−クロロプロポキシ〕ベンゾ
フランである特許請求の範囲第５項記載のベンゾ
フラン誘導体およびその酸付加塩。 ８ 一般式（Ｉ）において、R1が塩素原子、R2
が水酸基、ｎが２、R3が一般式（）： （式中、R1，R2、ｎは前記と同じものを意味
する）で表わされる置換ベンゾフラニルカルボニ
ル基である特許請求の範囲第１項記載のベンゾフ
ラン誘導体およびその酸付加塩。 ９ ビス｛７−〔３−［ジ（２−クロロエチル）ア
ミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−ベンゾ
フラニル｝ケトンである特許請求の範囲第８項記
載のベンゾフラン誘導体およびその酸付加塩。 １０ ビス｛６−〔３−［ジ（２−クロロエチル）
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−ベン
ゾフラニル｝ケトンである特許請求の範囲第８項
記載のベンゾフラン誘導体およびその酸付加塩。 １１ 一般式（Ｉ）において、R1およびR2がと
もに塩素原子、ｎが２または３、R3が一般式
（）： （式中、R1、R2、ｎは前記と同じものを意味
する）で表わされる置換ベンゾフラニルカルボニ
ル基である特許請求の範囲第１項記載のベンゾフ
ラン誘導体およびその酸付加塩。 １２ ビス｛７−〔３−［ジ（２−クロロエチル）
アミノ］−２−クロロプロポキシ〕−２−ベンゾフ
ラニル｝ケトンである特許請求の範囲第１１項記
載のベンゾフラン誘導体およびその酸付加塩。 １３ ビス｛７−〔３−［ジ（２−クロロプロピ
ル）アミノ］−２−クロロプロポキシ〕−２−ベン
ゾフラニル）ケトンである特許請求の範囲第１１
項記載のベンゾフラン誘導体およびその酸付加
塩。 １４ ビス｛６−〔３−［ジ（２−クロロエチル）
アミノ］−２−クロロプロポキシ〕−２−ベンゾフ
ラニル｝ケトンである特許請求の範囲第１１項記
載のベンゾフラン誘導体およびその酸付加塩。 １５ 一般式（）： （式中、ｎは２または３、R4は低級アルカノ
イル基、ベンゾイル基、低級アルキル基、ベンジ
ル基または一般式（）： （式中、ｎは前記と同じものを意味し、置換ア
ミノプロポキシ基はベンゾフラン環の４，５，６
または７位の任意の位置に置換している）で表わ
される置換ベンゾフラニルカルボニル基を表わ
し、置換アミノプロポキシ基はベンゾフラン環の
４，５，６または７位の任意の位置に置換してい
る）で示されるベンゾフラン誘導体をハロゲン化
剤でハロゲン化することを特徴とする一般式
（Ｉ）： （式中、R1はハロゲン原子、R2はハロゲン原
子または水酸基、ｎは２または３およびR3は低
級アルカノイル基、ベンゾイル基、低級アルキル
基、ベンジル基または一般式（）： （式中、R1、R2、ｎは前記と同じものを意味
し、置換アミノプロポキシ基はベンゾフラン環の
４，５，６または７位の任意の位置に置換してい
る）で表わされる置換ベンゾフラニルカルボニル
基を表わし、置換アミノプロポキシ基はベンゾフ
ラン環の４，５，６または７位の任意の位置に置
換している）で示されるベンゾフラン誘導体およ
びその酸付加塩の製造法。[Claims] 1 General formula (I): (In the formula, R 1 is a halogen atom, R 2 is a halogen atom or a hydroxyl group, n is 2 or 3, R 3 is a lower alkanoyl group, a benzoyl group, a lower alkyl group,
Benzyl group or general formula (): (In the formula, R 1 , R 2 and n mean the same as above,
The substituted aminopropoxy group is 4,
(substituted at any position of 5, 6 or 7)
a substituted benzofuranylcarbonyl group represented by the above formula, and a substituted aminopropoxy group is substituted at any position of the 4, 5, 6, or 7 position of the benzofuran ring) and acid addition salts thereof. 2. The benzofuran derivative and acid addition salt thereof according to claim 1, wherein in the general formula (I), R 1 is a chlorine atom, R 2 is a hydroxyl group, R 3 is an acetyl group, and n is 2. 3. The benzofuran derivative and acid addition salt thereof according to claim 2, which is 2-acetyl-7-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran. 4. The benzofuran derivative and acid addition salt thereof according to claim 2, which is 2-acetyl-5-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzofuran. 5. The benzofuran derivative and acid addition salt thereof according to claim 1, wherein R 1 and R 2 are both a chlorine atom, R 3 is an acetyl group, and n is 2 in the general formula (I). 6. The benzofuran derivative and acid addition salt thereof according to claim 5, which is 2-acetyl-7-[3-[di(.2-chloroethyl)amino]-2-chloropropoxy]benzofuran. 7. The benzofuran derivative and acid addition salt thereof according to claim 5, which is 2-acetyl-5-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-chloropropoxy]benzofuran. 8 In general formula (I), R 1 is a chlorine atom, R 2
is a hydroxyl group, n is 2, and R 3 is a general formula (): The benzofuran derivative and acid addition salt thereof according to claim 1, which is a substituted benzofuranylcarbonyl group represented by the formula (wherein R 1 , R 2 and n have the same meanings as above). 9. The benzofuran derivative and acid addition salt thereof according to claim 8, which is 9 bis{7-[3-[di(2-chloroethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-2-benzofuranyl}ketone. 10 Bis{6-[3-[di(2-chloroethyl)
9. The benzofuran derivative and acid addition salt thereof according to claim 8, which is amino]-2-hydroxypropoxy]-2-benzofuranyl}ketone. 11 In general formula (I), R 1 and R 2 are both chlorine atoms, n is 2 or 3, and R 3 is general formula (): The benzofuran derivative and acid addition salt thereof according to claim 1, which is a substituted benzofuranylcarbonyl group represented by the formula (wherein R 1 , R 2 and n have the same meanings as above). 12 Bis{7-[3-[di(2-chloroethyl)
12. The benzofuran derivative and acid addition salt thereof according to claim 11, which is amino]-2-chloropropoxy]-2-benzofuranyl}ketone. 13 Bis{7-[3-[di(2-chloropropyl)amino]-2-chloropropoxy]-2-benzofuranyl)ketone Claim 11
Benzofuran derivatives and acid addition salts thereof as described in . 14 Bis{6-[3-[di(2-chloroethyl)
12. The benzofuran derivative and acid addition salt thereof according to claim 11, which is amino]-2-chloropropoxy]-2-benzofuranyl}ketone. 15 General formula (): (In the formula, n is 2 or 3, R 4 is a lower alkanoyl group, benzoyl group, lower alkyl group, benzyl group or the general formula (): (In the formula, n means the same as above, and the substituted aminopropoxy group is 4,5,6 of the benzofuran ring.
or substituted at any position of the 7-position), and the substituted aminopropoxy group is substituted at any position of the 4-, 5-, 6-, or 7-position of the benzofuran ring. General formula (I) characterized in that the benzofuran derivative represented by ) is halogenated with a halogenating agent: (In the formula, R 1 is a halogen atom, R 2 is a halogen atom or a hydroxyl group, n is 2 or 3, and R 3 is a lower alkanoyl group, a benzoyl group, a lower alkyl group, a benzyl group, or the general formula (): (In the formula, R 1 , R 2 , and n have the same meanings as above, and the substituted aminopropoxy group is substituted at any position of the 4, 5, 6, or 7 position of the benzofuran ring.) A process for producing a benzofuran derivative and an acid addition salt thereof, which is a benzofuranylcarbonyl group, and a substituted aminopropoxy group is substituted at any position of the 4, 5, 6, or 7 position of the benzofuran ring.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17925083A JPS6072880A (en) | 1983-09-29 | 1983-09-29 | Benzofuran derivative and its preparation |
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|---|---|
| JPS6072880A JPS6072880A (en) | 1985-04-24 |
| JPH0441146B2 true JPH0441146B2 (en) | 1992-07-07 |
Family
ID=16062557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17925083A Granted JPS6072880A (en) | 1983-09-29 | 1983-09-29 | Benzofuran derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6072880A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7351735B2 (en) * | 2002-02-22 | 2008-04-01 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders |
-
1983
- 1983-09-29 JP JP17925083A patent/JPS6072880A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6072880A (en) | 1985-04-24 |
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