【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は式（）
で示される３，４−ジヒドロキシベンツアルデヒ
ドを有効成分とする腎炎治療剤に関する。
ベンツアルデヒド誘導体は、各種の食用植物等
に存在する公知物質であり、制癌剤（特開昭56−
57715）或いは人毛着色用（特開昭57−31606）と
しての利用が提案されている。しかしながら、前
記３，４−ジヒドロキシベンツアルデヒドの糸球
体腎炎の抑制作用についての報告はこれまでに見
い出されない。本発明者等は前記式（）で示さ
れる３，４−ジヒドロキシベンツアルデヒド（以
下本発明物質と略称する）の腎炎に対する作用を
研究した結果、本発明物質が免疫複合体病とされ
ている糸球体腎炎を抑制し、腎炎治療剤として有
効であることを見い出し、本発明に至つた。
上記知見に基ずく本発明は、本発明物質を単独
で或いは薬剤組成物の活性成分として用いる腎炎
治療剤を提供する。
本発明物質はいずれも低毒性であり、又、後述
する如く腎炎の抑制作用を有する。
本発明物質は医薬上許容される担体及び／又は
補助剤と共に組成物として種々の製剤形態で経口
投与、経腸投与もしくは注射投与することが可能
である。この際本発明化合物は他の製薬上の活性
物質と配合して用いてもよい。この際、本発明物
質の刺激性を改善するために、本発明物質をシク
ロデキストリン等の包接能を有する化合物を用い
包接化合物とすることや、各種のアミン、アミノ
酸もしくは糖類との混合物又は縮合物としてから
使用することも有効である。
本発明物質は経口的又は非経口的にも適用でき
るので、それらの投与に適した、任任意の形態を
とり得る。さらに、本発明物質は投薬単位形で提
供することができ、有効薬量が含有されていれば
散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、懸
濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液などの種々
の形態をとり得る。
したがつて、本発明の薬剤は従来公知のいかな
る製剤化手段の適用によつても調製可能であると
理解すべきである。なお、本発明の薬剤における
本発明物質（有効成分）の含量は0.01〜100％、
好ましくは0.1〜70％（重量）の広範囲に調整で
きる。
本発明の薬剤は前述したように、ヒトおよび動
物に対して経口的もしくは非経口的に投与される
が、特に経口投与が好ましい。この場合、経口投
与は舌下投与も包含するものであり、非経口投与
は、皮下、筋肉、静脈などの注射ならびに点滴を
包含する。
本発明薬剤の投与量は対象が動物かヒトにより、
又年令、個人差、病状などに影響されるので、場
合によつては下記範囲外量を投与する場合も生ず
るが、一般にヒトを対象する場合、本発明物質の
経口的投与量は体重１Kg、１日当り0.1〜500mg、
好ましくは0.5〜200mgであり、非経口的投与量は
体重１Kg、１日当り0.01〜200mg、好ましくは、
0.1〜100mgを１回〜４回に分けて投与する。
以下、本発明物質の毒物学的特性及び薬理学的
特性について代表的な化合物をもつて説明する。
１ 急性毒性
雌性JCL−ICR系マウスを用いて３，４−ジヒ
ドロキシベンツアルデヒドの経口及び腹腔内投与
経路における急性毒性を調べた。経口投与は0.2
％CMCに溶解分散したものを、腹腔内投与は生
理食塩水に溶解したものをそれぞれ胃ゾンデ又は
注射筒を用いて所定の量に調節して与えた。
投与後中毒症状の観察を続け７日間までの経時
的死亡率を求め、Litchfield−Wilcoxon図計算法
によりLD50値を求めた。その結果を第１表に示
す。
The present invention is based on the formula () The present invention relates to a therapeutic agent for nephritis containing 3,4-dihydroxybenzaldehyde as an active ingredient. Benzaldehyde derivatives are known substances that exist in various edible plants, etc.
57715) or for coloring human hair (Japanese Unexamined Patent Publication No. 57-31606). However, no report has been found so far regarding the inhibitory effect of 3,4-dihydroxybenzaldehyde on glomerulonephritis. As a result of researching the effect of 3,4-dihydroxybenzaldehyde (hereinafter referred to as the substance of the present invention) represented by the above formula () on nephritis, the present inventors found that the substance of the present invention has been shown to cause immune complex diseases. The present inventors have discovered that it suppresses bulbar nephritis and is effective as a therapeutic agent for nephritis, leading to the present invention. Based on the above findings, the present invention provides a therapeutic agent for nephritis using the substance of the present invention alone or as an active ingredient of a pharmaceutical composition. All of the substances of the present invention have low toxicity and also have nephritis-suppressing effects as described below. The substance of the present invention can be administered orally, enterally, or by injection in various formulations as a composition together with a pharmaceutically acceptable carrier and/or adjuvant. In this case, the compound of the present invention may be used in combination with other pharmaceutically active substances. At this time, in order to improve the irritation of the substance of the present invention, the substance of the present invention may be made into an clathrate compound using a compound with inclusion ability such as cyclodextrin, or may be mixed with various amines, amino acids, or sugars, or It is also effective to use it as a condensate. The substances of the invention can be applied orally or parenterally and may take any form suitable for their administration. Furthermore, the substance of the invention can be provided in dosage unit form, such as powders, granules, tablets, dragees, capsules, suppositories, suspensions, solutions, emulsions, ampoules, injections, etc., provided they contain an effective dosage. can take various forms. It should therefore be understood that the medicament of the present invention can be prepared by applying any conventionally known formulation means. The content of the substance of the present invention (active ingredient) in the drug of the present invention is 0.01 to 100%,
Preferably, it can be adjusted within a wide range of 0.1 to 70% (by weight). As mentioned above, the drug of the present invention is administered orally or parenterally to humans and animals, with oral administration being particularly preferred. In this case, oral administration also includes sublingual administration, and parenteral administration includes subcutaneous, intramuscular, intravenous, etc. injections and infusions. The dosage of the drug of the present invention depends on whether the subject is an animal or a human.
In addition, since it is influenced by age, individual differences, medical conditions, etc., in some cases it may be necessary to administer a dose outside the range shown below, but in general, when administering to humans, the oral dose of the substance of the present invention is 1 kg body weight. , 0.1-500mg per day,
Preferably it is 0.5-200 mg, and the parenteral dosage is 0.01-200 mg per day per 1 kg body weight, preferably,
Administer 0.1 to 100 mg in 1 to 4 divided doses. Hereinafter, the toxicological and pharmacological properties of the substances of the present invention will be explained using representative compounds. 1. Acute toxicity The acute toxicity of 3,4-dihydroxybenzaldehyde was investigated by oral and intraperitoneal administration routes using female JCL-ICR mice. Oral administration is 0.2
For intraperitoneal administration, a solution dissolved in %CMC and a solution dissolved in physiological saline were administered using a stomach tube or a syringe, adjusting the amount to a predetermined amount. After administration, poisoning symptoms were continued to be observed, and the mortality rate over time was determined for up to 7 days, and the LD 50 value was determined using the Litchfield-Wilcoxon chart calculation method. The results are shown in Table 1.
【表】
２ 薬理学的特性
１ MRL／ｌマウス自己免疫異常を自然発症す
る動物であり、SLE様病変を呈し、関節炎、増
殖性糸球体腎炎を自然に発病する。又、臨床的
には腎障害に基づき、強度の蛋白尿を呈して、
マウスの寿命は短かく死に至る。（Exp.
Animal，30(2)，161〜172，1981）
本発明物質（３，４−ジヒドロキシベンツア
ルデヒド）を雄性MRL／ｌマウスに経口投与
し、24週令で腎組織を摘出して、病変を光学顕
微鏡、電子顕微鏡、螢光抗体法でそれぞれ病理
学的に測定した。
被験薬は水溶液として薬量25mg／Kgで５週令
のマウスに１日１回経口投与した。尚、処置
群、未処置群にそれぞれ10匹を用いた。第２表
に腎病理検査結果を示す。非投薬群（コントロ
ール）では糸球体基底膜の肥厚を伴つたびまん
性増殖性糸球体腎炎像を示すが被験薬投与群で
は腎病変の抑制を示し、免疫複合体の沈着、及
び糸球体基底膜等の増殖性糸球体腎炎の抑制が
見られた。又、臨床的には尿中蛋白量の減少が
見られた。
腎糸球体は連続した１枚の基底膜でおおわれ、
その外側には上皮細胞が、その内側には毛細血管
といくつかの毛細血管を支えるメサンジウムとい
う組織がある。メサンジウムはメサンジウム細胞
とメサンジウム基質とからなる。
メサンジウムは糸球体における反応の場であ
り、糸球体腎炎ではメサンジウムや基底膜に免疫
複合体が沈着したり、メサンジウム細胞の増殖や
基底膜の肥厚等の増殖性腎炎の組織変化がみられ
る。そこで、基底膜及びメサンジウムの各々につ
いて、免疫複合体沈着及び増殖性を検査した。
第２表に示した腎病理の診断基準は以下の通り
である。
免疫複合体沈着及び増殖性 びまん性病変：ほ
とんどすべての糸球体のメサンジウム領
域、基底膜領域に病変をみる。
巣状病変：一部の糸球体のメサンジウ
ム領域、基底膜領域に病変をみる。
＋ 部分病変：一糸球体内の部分的病変。
尿蛋白＋ 1000mg／dl
300mg／dl
＋ 30mg／dl[Table] 2 Pharmacological properties 1 MRL/l mouse is an animal that spontaneously develops autoimmune abnormalities, exhibits SLE-like lesions, and spontaneously develops arthritis and proliferative glomerulonephritis. In addition, clinically, patients exhibit severe proteinuria due to renal impairment.
Mice have short lifespans and die. (Exp.
Animal, 30(2), 161-172, 1981) The substance of the present invention (3,4-dihydroxybenzaldehyde) was orally administered to male MRL/l mice, and at 24 weeks of age, kidney tissues were removed and lesions were examined optically. Pathological measurements were made using a microscope, an electron microscope, and a fluorescent antibody method. The test drug was orally administered as an aqueous solution at a dose of 25 mg/Kg to 5-week-old mice once a day. Additionally, 10 animals were used in each of the treated group and untreated group. Table 2 shows the renal pathological test results. The non-medicated group (control) showed diffuse proliferative glomerulonephritis accompanied by thickening of the glomerular basement membrane, but the group treated with the test drug showed suppression of renal lesions, and the deposition of immune complexes and glomerular basement membrane. Suppression of proliferative glomerulonephritis was observed. In addition, clinically, a decrease in the amount of protein in the urine was observed. The renal glomerulus is covered with a single continuous basement membrane,
On the outside are epithelial cells, and on the inside are capillaries and a tissue called the mesangium that supports some capillaries. Mesangium consists of mesangial cells and mesangial matrix. The mesangium is a site of reactions in the glomerulus, and in glomerulonephritis, immune complexes are deposited in the mesangium and basement membrane, and tissue changes of proliferative nephritis such as proliferation of mesangial cells and thickening of the basement membrane are observed. Therefore, immune complex deposition and proliferation were examined for each of the basement membrane and mesangium. The diagnostic criteria for renal pathology shown in Table 2 are as follows. Immune complex deposition and proliferation Diffuse lesions: Lesions are seen in the mesangium region and basement membrane region of almost all glomeruli. Focal lesions: Lesions are seen in the mesangial region and basement membrane region of some glomeruli. + Partial lesion: Partial lesion within one glomerulus. Urine protein + 1000mg/dl 300mg/dl + 30mg/dl
【表】
２ ２〜３Kgの雄性ウサギに牛血清アルブミン
（BSA）の１％生理食塩水を１日１回連日耳静
脈に注射すると、強度の蛋白尿を呈し、糸球体
腎炎を発症する。又、本発明物質（３，４−ジ
ヒドロキシベンツアルデヒド）を前記１と同様
に懸濁液を薬量100mg／Kg、１日１回経口投与
し、３ケ月後に解剖して腎組織を取り出し、光
学顕微鏡、電子顕微鏡、及び螢光抗体法により
病変を測定した。本発明物質投与群、及び未投
与群（溶剤のみ投与）にそれぞれ５羽を用い
た。その結果を第３表に示した。表に示した如
く、本発明物質投与群では尿中蛋白量の抑制、
BUN（血清尿素窒素）の抑制が見られ、又、腎
病変の抑制と共に糸球体への免疫複合体の沈
着、増殖性糸球体腎炎の抑制が見られた。
第３表に示した腎病理の診断基準は前記第２
表の腎病理診断基準と同じである。[Table] 2 When male rabbits weighing 2 to 3 kg are injected with 1% physiological saline containing bovine serum albumin (BSA) once a day into the ear vein, they exhibit severe proteinuria and develop glomerulonephritis. In addition, the substance of the present invention (3,4-dihydroxybenzaldehyde) was orally administered as a suspension at a dose of 100 mg/Kg once a day in the same manner as in 1 above, and after 3 months, the kidney tissue was dissected and examined optically. Lesions were measured by microscopy, electron microscopy, and immunofluorescence. Five birds were used in each of the group to which the substance of the present invention was administered and the group to which the substance was not administered (only the solvent was administered). The results are shown in Table 3. As shown in the table, in the group administered with the substance of the present invention, the amount of protein in the urine was suppressed,
Suppression of BUN (serum urea nitrogen) was observed, as well as suppression of renal lesions, immune complex deposition in glomeruli, and proliferative glomerulonephritis. The diagnostic criteria for renal pathology shown in Table 3 are
The criteria are the same as the kidney pathology diagnosis criteria in the table.
【表】
以上の結果より、本発明物質はすぐれた増殖性
糸球体腎炎の抑制作用等を有していることが理解
できる。従つて、本発明物質は腎炎治療剤として
極めて有用な用途を有する。
以下に実施例として本発明の薬剤の製剤化の具
体例を示す。実施例中の部は特記しない限り重量
を示す。
実施例 １
本発明物質（３，４−ジヒドロキシベンツアル
デヒド） ２部
ぶどう糖 ３部
生理食塩水 95部
を加え加温混合後、滅菌して注射剤とする。[Table] From the above results, it can be understood that the substance of the present invention has an excellent suppressive effect on proliferative glomerulonephritis. Therefore, the substance of the present invention has extremely useful uses as a therapeutic agent for nephritis. Specific examples of formulation of the drug of the present invention are shown below as examples. Parts in the examples indicate weight unless otherwise specified. Example 1 95 parts of the substance of the present invention (3,4-dihydroxybenzaldehyde), 2 parts glucose, 3 parts physiological saline, are added and mixed under heating, followed by sterilization to prepare an injection.