JPH043399B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規なカルバペナム又はカルバペネム
誘導体に関し、さらに詳しくは下記式
式中、
R1及びR2は各々水素原子又は低級アルキル基
を表わし；
R3は水素原子を表わし且つR4は基−COOR5を
表わすか、或いはR3とR4とは一緒になつて単結
合を形成し；
R5は低級アルキル基を表わす、
で示される化合物に関する。
本明細書において使用する「低級」なる語は、
この語が付された化合物又は基の炭素原子数が６
個以下、好ましくは４個以下であることを意味す
る。
しかして、上記式（）における各置換基の定
義において用いる「低級アルキル基」としては例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル
基が挙げられる。
本発明により提供される前記式（）の化合物
は、後述するとおり、優れた抗菌活性を有するカ
ルバペネム系抗生物質の合成中間体として有用で
あり、代表的なものを例示すれば以下のとおりで
ある。
The present invention relates to a novel carbapenam or carbapenem derivative, and more specifically, to a novel carbapenem or carbapenem derivative, more specifically, In the formula, R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 3 represents a hydrogen atom and R 4 represents a group -COOR 5 , or R 3 and R 4 taken together Forms a single bond; R 5 represents a lower alkyl group. As used herein, the term "lower" means
The number of carbon atoms in the compound or group to which this term is attached is 6
4 or less, preferably 4 or less. Therefore, examples of the "lower alkyl group" used in the definition of each substituent in the above formula () include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl,
Examples include straight-chain or branched alkyl groups such as tert-butyl. As described below, the compound of formula () provided by the present invention is useful as a synthetic intermediate for carbapenem antibiotics having excellent antibacterial activity, and representative examples thereof are as follows. .
【表】【table】
【表】
上記式（）の化合物は、本発明に従えば、下
記反応式Ａに示すルートを経て合成することがで
きる。
上記式中、
Ｚは水素添加分解により離脱しうるアミノ保護
基、例えばベンジルオキシカルボニル、トリチ
ル、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基等を表わし；
Ｙはtert−ブチル基又はシリル基（例えばトリ
メチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル基
等）を表わし；
Phはフエニル基を表わし；
R21は低級アルキル基を表わし；
Ｑはセレン又はイオウを表わし；
R1、R2及びR5は前記の意味を有する。
式（）のＮ−保護アミノマロン酸エステルと
アクロレインとの反応は、適当な不活性溶媒中、
例えばベンゼン、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、等の溶媒中で、一般には
約０〜約100℃の温度、通常はほぼ室温で行なう
ことができ、これにより式（）のピロリジン誘
導体が得られる。式（）のＮ−保護アミノマロ
ン酸エステルに対するアクロレインの使用量は厳
密に制限されるものではないが、一般には、式
（）の化合物１モルあたりアクロレインは１〜
５モル、好ましくは１〜1.5モルの割合で使用す
るのが適当である。また、上記反応は通常塩基の
存在下で行なわれ、使用しうる塩基としては、例
えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキサイ
ド、ナトリウムエトキサイド、tert−ブトキシカ
リウム等が挙げられる。これら塩基の使用量も特
に制限されるものではなく、用いる塩基の種類等
に応じて変えることができるが、一般には式
（）の化合物１モルあたり0.01〜１当量、好ま
しくは0.05〜0.1当量の割合で使用することがで
きる。
得られる式（）のピロリジン誘導体は次いで
式（）の化合物と反応させることにより式
（）の化合物に変えられる。この反応は通常の
Wittig反応条件に実施することができる。例え
ば、該反応はベンゼン、トルエン、キシレン等の
不活性溶媒中で約50℃乃至反応混合物の還流温
度、好ましくは還流温度で行なうことができる。
この際、式（）の化合物は式（）のピロリジ
ン誘導体１モルあたりに１〜３モル、好ましくは
１〜1.2モル使用するのが適当である。本反応で
得られる式（）の化合物にはシス体とトランス
体の２種の幾何異性体が存在しており（ただし、
トランス体が主体）、次の反応に先立ち、シス体
とトランス体に分離してもよいが、勿論そのまま
反応を継続することもできる。
生成する式（）の化合物は有機過酸、例えば
ｍ−クロル安息香酸、過酢酸等で酸化することに
より式（）の化合物に変えることができる。こ
の酸化反応は一般にほぼ室温乃至反応混合物の還
流温度、好ましくは約40℃乃至反応混合物の還流
温度において、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等の不活性溶媒中で有利に行なう
ことができる。R1が低級アルキル基である場合、
上記酸化反応は比較的低温でも円滑に進行する
が、R1が水素原子である場合には、比較的高目
の反応温度を使用することが望ましい。上記有機
過酸の使用量は一般には式（）の化合物１モル
あたり１〜５モル、好ましくは１〜３モルとする
ことができる。
このようにして得られる式（）の化合物は次
いで接触還元して式（）の化合物に導くことが
できる。この接触還元は常法に従い、例えば、10
％パラジウム−炭素、５％パラジウム−炭素、酸
化白金、パラジウムブラツクラネーニツケル等の
水素添加触媒の存在下に、約０〜約50℃、通常室
温においてほぼ常圧乃至約５気圧、好ましくは常
圧の水素を用いて行なうことができる。また、こ
の接触還元時に用いうる溶媒としては、例えばジ
オキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル
等が挙げられる。
かくして式（）の化合物が得られ、この化合
物は酸で処理することによりカルボキシル保護基
（Ｙ）を離脱せしめる。用いる酸としては、水を
含まない酸又は酸溶液が使用され、例えば塩化水
素のジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸、トリフ
ロロ酢酸の塩化メチレン溶液等が好適に使用され
る。該酸による処理は一般には０℃〜室温の温度
で行なうことができる。
生成する式（）の化合物は次いで脱水縮合剤
で処理することにより閉環せしめ、これにより本
発明の化合物である前記式（−１）の化合物を
得ることができる。使用しうる脱水縮合剤として
は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）、２，2′−ジピリジルジスルフイド−トリ
フエニルホスフイン、亜リン酸ジフエニル、２−
フロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド等
が挙げられ、処理温度としては一般に０〜150℃
好ましくは室温〜100℃が適当である。上記縮合
剤の使用量には制限はなく広範囲にわたり変える
ことができるが、一般には式（）の化合物１モ
ルあたり１〜２モル、好ましくは１〜1.2モルの
割合で使用するのが好適である。また、上記縮合
反応における溶媒としては、例えば、アセトニト
リル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレン等が
有利に使用される。
このようにして得られる式（−１）の化合物
における６−位の水酸基は必要によりアルキル化
してアルコキシ基（OR21）に変えることができ
る。このアルキル化は例えば、酸化銀（Ag2O）
触媒の存在下に、式（−１）の化合物を低級ア
ルキルアイオダイド（R21）と反応させること
により行なうことができる。このアルキル化反応
は通常適当な不活性溶媒中、例えばジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルホスホリツクトリアミド
ジメチルアセタミド等の溶媒中で、一般に室温〜
80℃、好ましくは室温〜50℃の温度で行なうこと
ができる。式（−１）の化合物に対する低級ア
ルキルアイオダイドの使用量は臨界的ではない
が、一般には式（−１）の化合物１モルあたり
低級アルキルアイオダイドは１〜100モル、好ま
しくは１〜20モルの割合で使用するのが望まし
い。また上記酸化銀は式（−１）の化合物１モ
ルあたり１〜10モル、好ましくは１〜５モルの割
合で使用するのが好都合である。上記アルキル化
反応により、本発明の化合物である式（−２）
の化合物が得られる。
以上に述べた如くして製造される式（−１）
又は（−２）の化合物は次いでジフエニルジセ
レナイド又はジフエニルジスルフイド及びKI又
はNaIと反応させることにより、式（）の化合
物に変えることができる。この反応は一般には、
ヘキサメチルホスホリツクトリアミド
（HMPA）、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルアセトアミド等の極性溶媒
中で、50〜150℃好ましくは50〜120℃の温度で有
利に行なうことができる。上記ジフエニルジセレ
ナイド及びジフエニルジスルフイド及びNaI又は
KIの使用量は一般には、式（−１）又は（
−２）の化合物１モルあたりジフエニルジセレナ
イド及びジフエニルジスルフイドは１〜５モル、
好ましくは１〜２モル、そしてNaI又はKIは１
〜５モル、好ましくは１〜３モルの割合で用いる
のが好都合である。
かくして得られる式（）の化合物は酸化し、
次いで塩基を処理することにより、本発明の化合
物である前記式（−３）の化合物を得ることが
できる。上記酸化反応と塩基による処理は別々の
バツチで２段階に行なつてもよく、或いは１バツ
チで連続的に行なうこともできる。
式（）の化合物の酸化は、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、酢酸エチル等の溶媒中で、前
述した如き有機過酸を用いて行なうことができ
る。反応温度は一般に−30℃〜50℃、好ましくは
−30℃〜室温とすることができる。また、該有機
過酸は通常式（）の化合物１モルあたり１〜２
モル、好ましくは１〜1.5モルの割合で使用する
のが適当である。
酸化反応生成物は次いで塩基で処理する。使用
しうる塩基としては、例えばトリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等が挙げられ、これらは式（）の化合物１モル
あたり一般には１〜５当量、好ましくは１〜３当
量の割合で使用することができる。さらに、該塩
基による処理の際の温度は一般には−30℃〜40
℃、好ましくは−30℃〜室温とすることができ
る。
かくして製造される本発明の化合物〔前記式
（−１）、（−２）及び（−３）の化合物〕
は、それ自体公知の方法、例えば、再結晶、抽
出、クロマトグラフイー等の方法により、反応混
合物から分離し精製することができる。
以上に述べた方法によつて製造される本発明の
化合物は、式（）の化合物がトランス体である
かシス体であるかによつて、下記式
又は
で示される立体配置を有するが、本発明の式
（）の化合物にはこれらのいずれもが包含され
ることを了解すべきである。
本発明により提供される式（）の化合物は優
れた抗菌活性を有するカルバペネム系抗生物質の
合成中間体として有用であり、例えば、後記実施
例４によつて製造される、R1＝C2H5、R2＝
OCH3、R3＋R4＝単結合及びR5＝CH3である式
（）の化合物、すなわち下記式
の化合物は、ジヤナルオブケミカルソサエテイー
ケミカルコミユニケーシヨン1084（1980）に記載
の方法に従い抗菌活性を有する安定な下記式
に導くことができる〔反応の詳細は後記参考例参
照〕。
上記式(A)の化合物の抗菌活性及び安定性は以下
に示す試験法により示すことができる。
(1) MIC試験
抗菌活性の測定は、日本化学療法学会標準法に
もとづいた寒天培地希釈法で行なつた。各薬剤の
２倍希釈の列をＭ／50リン酸緩衝液（PH7.0）で
調製し、その薬剤溶液１mlと、ミユーラーヒント
ン寒天培地（Difco社製）９mlとを９cm径のシヤ
ーレ内で混和し平板とする。検定菌は、ミユーラ
ーヒントンブロス培地（Difco）で35℃で１夜静
置培養し、生理食塩水で約106cells／mlとなるよ
うに希釈する。この接種菌液をミクロプランター
（佐久間製作所）を用いて寒天平板上に接種する。
平板は35℃で18時間培養し、菌の生育が完全に阻
止された最低の薬剤濃度をMICとする。[Table] According to the present invention, the compound of the above formula () can be synthesized via the route shown in Reaction Formula A below. In the above formula, Z represents an amino protecting group that can be removed by hydrogenolysis, such as benzyloxycarbonyl, trityl, benzhydryl, p-nitrobenzyloxycarbonyl group, etc.; Y represents a tert-butyl group or a silyl group (such as trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl group, etc.); Ph represents a phenyl group; R 21 represents a lower alkyl group; Q represents selenium or sulfur; R 1 , R 2 and R 5 have the above-mentioned meanings. The reaction of the N-protected aminomalonic acid ester of formula () with acrolein is carried out in a suitable inert solvent,
For example, the reaction can be carried out in a solvent such as benzene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc., generally at a temperature of from about 0 to about 100°C, usually at about room temperature, thereby yielding a pyrrolidine derivative of formula (). The amount of acrolein to be used with respect to the N-protected aminomalonic acid ester of formula () is not strictly limited, but in general, the amount of acrolein used is 1 to 1 per mole of the compound of formula ().
It is suitable to use it in a proportion of 5 mol, preferably 1 to 1.5 mol. Further, the above reaction is usually carried out in the presence of a base, and examples of the base that can be used include sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tert-butoxy. The amount of these bases to be used is not particularly limited and can be changed depending on the type of base used, but generally 0.01 to 1 equivalent, preferably 0.05 to 0.1 equivalent, per 1 mole of the compound of formula (). Can be used in proportions. The resulting pyrrolidine derivative of formula () is then converted into a compound of formula () by reacting with a compound of formula (). This reaction is normal
Wittig reaction conditions can be used. For example, the reaction can be carried out in an inert solvent such as benzene, toluene, xylene, etc. at about 50° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at the reflux temperature.
In this case, it is appropriate to use the compound of formula () in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.2 mol, per 1 mol of the pyrrolidine derivative of formula (). The compound of formula () obtained in this reaction has two types of geometric isomers: cis form and trans form (however,
(mainly trans isomer), the cis isomer and trans isomer may be separated prior to the next reaction, but the reaction may of course be continued as is. The resulting compound of formula () can be converted into a compound of formula () by oxidation with an organic peracid such as m-chlorobenzoic acid, peracetic acid, etc. The oxidation reaction can be advantageously carried out generally at about room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably about 40°C to the reflux temperature of the reaction mixture, in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and the like. When R 1 is a lower alkyl group,
Although the above oxidation reaction proceeds smoothly even at a relatively low temperature, when R 1 is a hydrogen atom, it is desirable to use a relatively high reaction temperature. The amount of the organic peracid used can generally be 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per mol of the compound of formula (). The compound of formula () thus obtained can then be subjected to catalytic reduction to lead to a compound of formula (). This catalytic reduction follows a conventional method, for example, 10
% palladium on carbon, 5% palladium on carbon, platinum oxide, palladium Brasskrane nickel, etc., in the presence of a hydrogenation catalyst such as about 0 to about 50°C, usually at room temperature, from about normal pressure to about 5 atmospheres, preferably at normal pressure. This can be carried out using hydrogen. Furthermore, examples of solvents that can be used during this catalytic reduction include dioxane, methanol, ethanol, and ethyl acetate. A compound of formula () is thus obtained, which is treated with acid to remove the carboxyl protecting group (Y). As the acid used, a water-free acid or an acid solution is used, and for example, a dioxane solution of hydrogen chloride, trifluoroacetic acid, a methylene chloride solution of trifluoroacetic acid, etc. are preferably used. The treatment with the acid can generally be carried out at a temperature of 0°C to room temperature. The resulting compound of formula () is then treated with a dehydration condensation agent to cause ring closure, thereby obtaining the compound of formula (-1), which is the compound of the present invention. Dehydration condensation agents that can be used include, for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 2,2'-dipyridyldisulfide-triphenylphosphine, diphenyl phosphite, 2-
Examples include fluoro-1-methylpyridinium iodide, and the treatment temperature is generally 0 to 150°C.
Preferably room temperature to 100°C is appropriate. The amount of the condensing agent used is not limited and can vary over a wide range, but it is generally suitable to use it in a ratio of 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.2 mol, per 1 mol of the compound of formula (). . Further, as the solvent in the above condensation reaction, for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane, ethyl acetate, methylene chloride, etc. are advantageously used. The hydroxyl group at the 6-position in the compound of formula (-1) thus obtained can be converted into an alkoxy group ( OR21 ) by alkylation, if necessary. This alkylation can be performed, for example, using silver oxide (Ag 2 O)
This can be carried out by reacting the compound of formula (-1) with a lower alkyl iodide (R 21 ) in the presence of a catalyst. This alkylation reaction is usually carried out in a suitable inert solvent, such as dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide dimethyl acetamide, etc., generally from room temperature to
It can be carried out at a temperature of 80°C, preferably room temperature to 50°C. The amount of lower alkyl iodide used relative to the compound of formula (-1) is not critical, but generally the lower alkyl iodide is 1 to 100 mol, preferably 1 to 20 mol, per mol of compound of formula (-1). It is desirable to use the ratio of It is convenient to use the silver oxide in an amount of 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, per mole of the compound of formula (-1). By the above alkylation reaction, the compound of formula (-2) of the present invention is obtained.
The compound is obtained. Formula (-1) produced as described above
The compound of or (-2) can then be converted into a compound of formula () by reacting with diphenyl diselenide or diphenyl disulfide and KI or NaI. This reaction is generally
It can be advantageously carried out in a polar solvent such as hexamethylphosphoric triamide (HMPA), dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, etc. at a temperature of 50 to 150°C, preferably 50 to 120°C. The above diphenyl diselenide and diphenyl disulfide and NaI or
The amount of KI used is generally calculated using the formula (-1) or (
-2) Diphenyl diselenide and diphenyl disulfide are 1 to 5 mol per mol of the compound,
Preferably 1 to 2 mol, and NaI or KI is 1
It is advantageous to use a proportion of ~5 mol, preferably 1 to 3 mol. The compound of formula () thus obtained is oxidized,
Then, by treating with a base, the compound of the formula (-3), which is the compound of the present invention, can be obtained. The above oxidation reaction and treatment with a base may be carried out in two stages in separate batches, or may be carried out continuously in one batch. Oxidation of the compound of formula () can be carried out using an organic peracid as described above in a solvent such as methylene chloride, chloroform, ethyl acetate or the like. The reaction temperature can generally be from -30°C to 50°C, preferably from -30°C to room temperature. In addition, the organic peracid is usually 1 to 2 per mole of the compound of formula ().
It is appropriate to use it in a molar proportion, preferably 1 to 1.5 molar. The oxidation reaction product is then treated with a base. Examples of bases that can be used include triethylamine,
Examples include tributylamine, diisopropylethylamine, etc., and these can be used generally in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per mole of the compound of formula (). Furthermore, the temperature during treatment with the base is generally -30°C to 40°C.
℃, preferably -30℃ to room temperature. Compounds of the present invention thus produced [compounds of formulas (-1), (-2) and (-3)]
can be separated and purified from the reaction mixture by methods known per se, such as recrystallization, extraction, chromatography, etc. The compound of the present invention produced by the method described above can be prepared by the following formula depending on whether the compound of formula () is trans or cis form. or It should be understood that the compound of formula () of the present invention includes any of these. The compound of formula () provided by the present invention is useful as a synthetic intermediate for carbapenem antibiotics having excellent antibacterial activity . 5 , R2 =
OCH 3 , a compound of formula () where R 3 + R 4 = single bond and R 5 = CH 3 , i.e. the following formula: The compound is a stable compound of the following formula having antibacterial activity according to the method described in Journal of Chemical Society Chemical Communications 1084 (1980). [For details of the reaction, see the reference examples below]. The antibacterial activity and stability of the compound of formula (A) above can be demonstrated by the test method shown below. (1) MIC test Antibacterial activity was measured using an agar medium dilution method based on the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy. Prepare a series of 2-fold dilutions of each drug in M/50 phosphate buffer (PH7.0), and add 1 ml of the drug solution and 9 ml of Mueller-Hinton agar (manufactured by Difco) in a 9-cm diameter Shear dish. Mix and make a flat plate. The test bacteria are incubated overnight at 35°C in Mueller-Hinton broth medium (Difco) and diluted with physiological saline to approximately 10 6 cells/ml. This inoculum solution is inoculated onto an agar plate using a micro planter (Sakuma Seisakusho).
The plate is incubated at 35°C for 18 hours, and the lowest drug concentration at which bacterial growth is completely inhibited is defined as the MIC.
【表】
(2) 腎デヒドロペプチダーゼに対する安定性試験
（ホモジネート試験）
放血死動物より腎臓を摘出し、湿重量の５倍量
のＭ／50リン酸緩衝液（PH7.0）、あるいはＭ／10
トリス・塩酸緩衝液（PH7.0）を加え、ホモジネ
ートを調製する、０℃、10000×ｇで遠心分離を
行ない、その上清区分を薬剤との反応に使用す
る。ホモジネートの調製に使用したものと同一緩
衝液で100μｇ／mlの薬剤溶液を調製する。薬剤
溶液とホモジネート各0.1mlを混和し、ゆるやか
に振とうしつつ37℃で反応を行なう。一定時間経
過後に100℃で15秒間加熱することにより反応を
停止させ、残存する薬剤量をComamonas
terrigena Ｂ−996株を検定菌としたdisc−agar
法によつて測定する。
腎ホモジネート中での安定性結果、37℃で60分
incubation後の残存活性パーセント[Table] (2) Stability test for renal dehydropeptidase (homogenate test) Kidneys were removed from exsanguinated animals and added to 5 times the wet weight of M/50 phosphate buffer (PH7.0) or M/10
Add Tris-HCl buffer (PH7.0) to prepare a homogenate. Centrifuge at 10,000 x g at 0°C, and use the supernatant for reaction with the drug. Prepare a 100 μg/ml drug solution in the same buffer used to prepare the homogenate. Mix 0.1 ml each of the drug solution and homogenate, and perform the reaction at 37°C with gentle shaking. After a certain period of time, the reaction is stopped by heating at 100℃ for 15 seconds, and the remaining amount of the drug is
disc-agar using P. terrigena B-996 strain as the test bacterium
Measured by method. Stability results in kidney homogenate, 60 minutes at 37°C
Percentage of remaining activity after incubation
【表】
(3) 腎デヒドロペプチダーゼに対する安定性試験
（キユベツトアツセイ）
ブタ腎臓のミクロゾーム画分よりアセトンパウ
ダーを調製する。このアセトンパウダー250mgに
25mlの20％ブタノール−Ｍ／20リン酸緩衝液（PH
7.0）を加え、５℃で２時間撹拌し、デヒドロペ
プチダーゼの可溶化を行なう。水５に対し、透
析を３回くり返した後、酵素標品として使用す
る。市販の各種動物腎アセトンパウダー（シグマ
社製、カタログNo.K7625：イヌ、K7750：マウ
ス、K7250：ブタ）も同様操作によりデヒドロペ
プチダーゼ活性を可溶化する。
Ｍ／10トリス・塩酸緩衝液（PH7.0）によつて
１mg／ml濃度に調製した被験薬剤溶液0.2mlと上
記酵素標品0.2mlを混和し、37℃に保温した光路
長1.0mmの石英キユベツト中で300nmにおけるUV
の減少を日立ダブルビーム分光光度計200−10型
により追跡する。反応開始時のODを100％とし、
各反応時間のODパーセントにより、薬剤の安定
性を比較する。さらに反応開始時と５分後のOD
の差をカルバペネム誘導体およびPS−５につい
てそれぞれもとめ誘導体でのOD差／PS−５での
ODの差×100を算出し得られた数値によつて誘
導体の安定性を比較する。
結果は添付第１図に示す。
以下実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳
細に説明する。
合成例 １
１−ベンジルオキシカルボニル−２，２−ジメ
トキシカルボニル−５−ヒドロキシピロリジン
〔１〕の製造
（式中、Meは−CH3基を、Ｚは[Table] (3) Stability test for renal dehydropeptidase (cube assay) Acetone powder is prepared from the microsomal fraction of pig kidney. This acetone powder 250mg
25 ml of 20% butanol-M/20 phosphate buffer (PH
7.0) and stirred at 5°C for 2 hours to solubilize the dehydropeptidase. After repeating dialysis three times against water 5, it is used as an enzyme preparation. Dehydropeptidase activity is solubilized using various commercially available animal kidney acetone powders (manufactured by Sigma, Catalog No. K7625: dog, K7750: mouse, K7250: pig) by the same procedure. Mix 0.2 ml of the test drug solution prepared at a concentration of 1 mg/ml with M/10 Tris-HCl buffer (PH 7.0) and 0.2 ml of the above enzyme preparation, and keep it at 37°C on a quartz plate with an optical path length of 1.0 mm. UV at 300nm in cube
The decrease is tracked using a Hitachi double beam spectrophotometer model 200-10. The OD at the start of the reaction is taken as 100%,
Compare drug stability by percent OD for each reaction time. Furthermore, the OD at the start of the reaction and after 5 minutes
The difference in carbapenem derivatives and PS-5 is calculated as the OD difference between the respective derivatives/PS-5.
The stability of the derivatives is compared based on the value obtained by calculating the difference in OD x 100. The results are shown in attached Figure 1. The present invention will be explained in more detail below with reference to Examples and Reference Examples. Synthesis Example 1 Production of 1-benzyloxycarbonyl-2,2-dimethoxycarbonyl-5-hydroxypyrrolidine [1] (In the formula, Me is -CH 3 group, Z is
νCHCl3 nax 1735（エステル）
1H−NMR（CDCl3）
0.87（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz、CH2 CH3 ）
1.51（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3）
1.63−2.62（6H、ｍ、CH2×３）
2.80（1H、br、NH）
3.39（1H、ｓ、OH）
3.62（1H、ｍ、Ｃ−5H）
3.73（3H、ｓ、OMe）
3.76（3H、ｓ、OMe）
High−MS（ｍ／ｚ）
Calcd mass 346、1864（C16H28NO7）
Found mass 346、1890（Ｍ＋１）
13C−NMR
174.3 (s)
172.7 (s)
171.2 (s)１，９，12−CO
81.9 (s)
78.7 (s)
71.9 (s)２，６，13−Ｃ
64.6 (d) ５−CH
53.0 (q)
52.8 (q)10，11−CH3
33.2 (t)
28.4 (t)３，４−CH2
28.1 (q) 14，15，16−CH3
25.2 (t) ７−CH2
8.0 (q) ８−CH3
合成例 ６
５−（１−カルボキシ−１−ヒドロキシ）プロ
ピル−２，２−ジメトキシカルボニルピロリジ
ン・塩酸塩〔５〕の製造
５−（１−tert−ブトキシカルボニル−１−ヒ
ドロキシ）プロピル−２，２−ジメトキシカルボ
ニルピロリジン439mg（1.27mmoles）〔4a〕を4N
塩酸−ジオキサン溶液10mlに溶解し室温にて16時
間反応させた。減圧乾固後クロロホルムを加えて
減圧乾固を２回行なつた。この残渣をメタノール
に溶解し、LH−20（フアルマシヤ製：１cm×130
cm）のカラムに付し、メタノールにて展開した。
この溶出部で酢酸エチル／メタノール（３／１）
展開のシリカゲルTLCにRf値0.38にヨード呈色
する区分を集めて減圧乾固すると表題化合物
〔5a〕が白色粉末として336mg（81％）得られた。
IR νKBr naxcm-1；2800−2300（カルボン酸）1750
（エステル）
NMR（D20）（内部標準DSS：２，２−ジメチ
ル−２−シラペンタン−５−スルホネート）
δ：0.92（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CH2−ＣＨ 3）
1.67〜3.00（6H，ｍ，CH2×３）
3.90（6H，ｓ，OMe×２）
4.25（1H，dd，Ｊ＝8.0Hz、Ｊ＝9.5Hz、Ｃ−
5H）
実施例 １
(1) ２，２−ジメトキシカルボニル−６−エチル
−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン〔6a〕の製造
５−（１−カルボキシ−１−ヒドロキシ）プロ
ピル−２，２−ジメトキシカルボニルピロリジン
塩酸塩〔5a〕59mg（0.18mmole）をアセトニトリ
ル５mlに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド42mg（0.2mmole）を加え、さらにトリエチル
アミン37μ（0.27mmole）を加え、室温で10分
間反応させた後60℃にて４時間反応させた。反応
液を過後減圧濃縮した。残渣は塩化メチレンに
溶解しシリカゲル７ｇのカラムに吸着させ、ベン
ゼン／酢酸エチル（10／１）、（４／１）、（３／
１）、（２／１）、（１／１）の順で溶出し、同混合
溶媒（２／１）で溶出する区分でベンゼン／酢酸
エチル（１／１）展開のシリカゲルTLCにてRf
値0.48にヨード発色する区分を濃縮乾固すると白
色粉末として表題化合物〔6a〕が43mg（88％）
で得られた。融点109〜110.5℃
IR νCHCl3 naxcm-1；1770（β−ラクタム）、1740（
エ
ステル）
NMR（CDCl3）
δ1.02（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz、CH2−ＣH3 ）
1.68〜2.18（6H，ｍ，CH2×３）
2.62（2H，dd，Ｊ＝4.5Hz，Ｊ＝9.0Hz、Ｃ−
3H2）
3.64（1H，ｓ，OH）
3.80（6H，ｓ，OMe×２）
3.83（1H，ｍ，Ｃ−5H）
MS；271（Ｍ），244（Ｍ−CO）
(2) ２，２−ジメトキシカルボニル−６−エチル
−６−ヒドロキシ７−oxo−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン〔6b〕の製造
５−（１−tertブチルオキシカルボニル−１−
ヒドロキシ）プロピル−２，２−ジメトキシカル
ボニルピロリジン〔4b〕を実施例６と同様に処
理後(1)と同様の反応条件及び精製すると〔6a〕
のジアステレオマー〔6b〕が収率70％で得られ
た。〔6a〕のベンゼン／酢酸エチル（２／１）展
開のシリカゲルTLCにてRf値0.3にヨード呈色し
た。
νCHCl3 naxcm-1：1770（β−ラクタム）、1740（エス
テ
ル）
NMR（CDCl3）δ：1.05（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，
CH2CH3 ）、
1.80−2.90（6H，ｍ，CH2×３）、
3.20（1H，ｓ，OH）、
3.78（3H，ｓ，OMe）
3.80（3H，ｓ，OMe）、
3.70−3.90（1H，ｍ，Ｃ−5H）
合成例 ７
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−
tert−ブトキシカルボニル−２−メトキシカル
ボニル−５−ヘキセノイツクアシドメチルエス
テルの製造
１−ベンジルオキシカルボニル−２，２−ジメ
トキシカルボニル−５−ヒドロキシピロリジン
1.40ｇ（4.15mmoles）、トリフエニルホスフイン
−tert−ブトキシカルボニルメチレン2.03ｇ
（5.40mmoles）、をベンゼン60mlに溶解し、16時
間加熱還流させた。減圧濃縮後シリカゲル50ｇの
カラムに吸着させ、ベンゼン／酢酸エチル（20／
１）、（10／１）にて溶出させ、ベンゼン／酢酸エ
チル（10／１）展開のシリカゲルTLCにてRf値
0.37及びRf値0.33にUV吸収を有する区分をそれ
ぞれ集めて減圧濃縮すると表題化合物がRf値0.33
物質（シス体）50mgとRf値0.33物質（トランス
体）1.04ｇ（58％）得られた。
Rf値0.33物質（トランス体）
IR νCHCl3 naxcm-1；1735，1710（エステル、ウレタ
ン）1650（二重結合）
NMR（CDCl3）
δ：1.45（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3）
1.90−2.23（2H，ｍ，Ｃ−4H2）
2.35−2.55（2H，ｍ，Ｃ−3H2）
3.70（6H，ｓ，OCH3×２）
5.09（2H，ｓ，ＣH2 −Ar）
5.71（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz，Ｃ−6H）
6.18（1H，ｓ，NH）
6.75（1H，dt，Ｊ＝15Hz、Ｊ＝7.0Hz、Ｃ−
5H）
7.33（5H，ｓ，Ar）
Rf値0.37物質（シス体）
IRνCHCl3 naxcm-1；1745，1718（エステル、ウレタ
ン）1645（二重結合）
NMR（CDCl3）
δ：1.47（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3）
2.50（4H，ｍ，CH2×２）
3.76（6H，ｓ，OCH3×２）
5.10（2H，ｓ，ＣH2 −Ar）
3.62（1H，ｄ，Ｊ＝11.0Hz、Ｃ−6H）
6.02（1H，ｍ，Ｃ−5H）
6.25（1H，ｓ，NH）
7.33（5H，ｓ，Ar・Ｈ）
合成例 ８
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−
tert−ブトキシカルボニル−５，６−エポキシ
−２−メトキシカルボニルヘキサノイツクアシ
ドメチルエステルの製造
（５，６−トランス）−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−６−tert−ブトキシカルボニル
−２−メトキシカルボニル−５−ヘキセノイツク
アシドメチルエステル2.50ｇ（5.4mmoles）を四
塩化炭素70mlに懸濁させ、ｍ−クロロ過安息香酸
2.80ｇ（16.2mmoles）を加え、90℃で3.5時間還
流させた。反応液をクロロホルムで希釈しトリエ
チルアミン1.5ml（10.8mmoles）を加えた後氷冷
した炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。
有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲル60ｇのカラムに付し、ベ
ンゼン／酢酸エチル（20／１）にて溶出させベン
ゼン／酢酸エチル（10／１）のTLCにおいてRf
値0.44にヨウ素発色する区分を集めて減圧濃縮す
ると表題化合物2.14ｇ（収率82％）得られた
IRνCHCl3 naxcm-1；1740，1725（エステル、ウレタ
ン）
NMR（CDCl3）
δ：1.40−1.70（11H，ｍ，Ｃ（CH3）3，Ｃ−
4H2）
2.50（2H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz、Ｃ−3H2）
3.06（2H，ｓ，Ｃ−5H，Ｃ−6H）
3.77（6H，ｓ，OCH3×２）
5.12（2H，ｓ，ＣH2 −Ar）
6.17（1H，ｓ，NH）
7.35（5H，ｓ，Ar）
合成例 ９
５−（tert−ブトキシカルボニル−ヒドロキシ）
メチル−２，２−ジメトキシカルボニルピロリ
ジンの製造
２−ベンジルオキカルボニルアミノ−６−tert
−ブトキシカルボニル−５，６−エポキシ−２−
メトキシカルボニルヘキサノイツクアシドメチル
エステル1.22ｇ（2.55mmoles）をジオキサン25
mlに溶解し10％パラジウム−炭素267mgを加え、
常圧で５時間接触還元した。反応液を過後減圧
濃縮した。残留物をシリカゲル25ｇのカラムに付
し、ベンゼン／酢酸エチル（３／１）にて溶出さ
せ、同混合溶媒展開のシリカゲルTLCにてRf値
0.34にUV及びヨウ素呈色する区分を濃圧濃縮す
ると表題化合物が0.83ｇ（収率94％）得られた。
IR νCHCl3 naxcm-1；1732（エステル）
NMR（CDCl3）
δ；1.50（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3）
1.70−2.67（4H，ｍ，CH2×２）
3.15（2H，br，NH，OH）
3.53−3.73（1H，ｍ，Ｃ−5H）
3.73（3H，ｓ，OCH3）
3.76（3H，ｓ，OCH3）
4.08（1H，ｍ，Ｃ−6H）
合成例 10
５−（カルボキシ−ヒドロキシ）メチル−２，
２−ジメトキシカルボニルピロリジン塩酸塩の
製造
５−（tert−ブトキシカルボニル−ヒドロキシ）
メチル−２，２−ジメトキシカルボニルピロリジ
ン737mgを4N−塩酸ジオキサン溶液10mlに溶解さ
せ、室温で15時間反応させた。反応液を減圧乾固
後残渣にクロロホルム、ベンゼンを加え再び減圧
乾固した。この操作を３〜４回行なつた後残渣を
メタノールに溶解させ減圧濃縮した。その濃縮液
にジエチルエーテルを加え冷蔵庫に３時間放置す
ると白色の沈殿物が析出する。この沈殿物を取
すると574mgの表題化合物が得られた（83％）。
IR νKBr naxcm-1；2950〜2400（カルボン酸、イミニ
ユウム）1745（エステル）
NMR（D2O，DSS）
δ；1.90−2.40（2H，ｍ，Ｃ−4H2）
2.45−2.90（2H，ｍ，Ｃ−3H2）
3.90（6H，ｓ，OCH3×２）
4.25−4.67（2H，ｍ，Ｃ−5H、Ｃ−6H）
実施例 ２
２，２−ジメトキシカルボニル−６−ヒドロキ
シ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタンの製造
５−（カルボキシ−ヒドロキシ）メチル−２，
２−ジメトキシカルボニルピロリジン塩酸塩250
mg（0.84mmole）を無水アセトニトリル25mlに懸
濁後70℃に加温し溶解させ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド190mg（0.924mmole）を加えた後ト
リエチルアミン117μ（0.84mmole）を加え同温
度にて４時間反応させた後室温で15時間反応させ
た。反応液を過後液を減圧乾固させた。残渣
を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル25ｇのカラ
ムに吸着させ、ベンゼン／酢酸エチル（５／１）、
（３／１）、（２／１）にて溶出させた。溶出区分
でベンゼン／酢酸エチル（１／１）展開のシリカ
ゲルTLCにてRf値0.27にヨウ素呈色する区分を
集めて減圧濃縮すると表題化合物が98mg（収率40
％）得られた。
IR νCHCl3 naxcm-1；1760（β−ラクタム）、1740（
エ
ステル）
NMR（CDCl3）
δ；1.70−2.40（2H，ｍ，Ｃ−4H2）
2.65（2H，dd，Ｊ＝4.5Hz，Ｊ＝9.0Hz，Ｃ−
3H2）
3.70（6H，ｓ，OCH3×２）
3.93（1H，ｍ，Ｃ−5H）
4.65（2H，br，OH，Ｃ−6H）
実施例 ３
２，２−ジメトキシカルボニル−６−エチル−
６−メトキシ−７−オキソ１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン〔７〕の製造
ν CHCl3 nax 1735 (ester) 1 H-NMR (CDCl 3 ) 0.87 (3H, t, J=7.0Hz, CH 2 CH 3 ) 1.51 (9H, s, C(CH 3 ) 3 ) 1.63−2.62 (6H, m, CH 2 ×3) 2.80 (1H, br, NH) 3.39 (1H, s, OH) 3.62 (1H, m, C-5H) 3.73 (3H, s, OMe) 3.76 (3H, s, OMe) High -MS (m/z) Calcd mass 346, 1864 (C 16 H 28 NO 7 ) Found mass 346, 1890 (M+1) 13 C-NMR 174.3 (s) 172.7 (s) 171.2 (s)1,9,12−CO 81.9 (s) 78.7 (s) 71.9 (s)2,6,13−C 64.6 (d) 5−CH 53.0 (q) 52.8 (q)10,11−CH 3 33.2 (t) 28.4 (t)3,4−CH 2 28.1 (q) 14,15,16−CH 3 25.2 (t) 7−CH 2 8.0 (q) 8−CH 3 Synthesis Example 6 Production of 5-(1-carboxy-1-hydroxy)propyl-2,2-dimethoxycarbonylpyrrolidine hydrochloride [5] 439 mg (1.27 mmoles) [4a] of 5-(1-tert-butoxycarbonyl-1-hydroxy)propyl-2,2-dimethoxycarbonylpyrrolidine in 4N
It was dissolved in 10 ml of hydrochloric acid-dioxane solution and reacted at room temperature for 16 hours. After drying under reduced pressure, chloroform was added and drying under reduced pressure was carried out twice. Dissolve this residue in methanol and prepare LH-20 (manufactured by Pharmacia: 1 cm x 130
cm) column and developed with methanol.
In this elution part, ethyl acetate/methanol (3/1)
The fractions showing an iodine color with an Rf value of 0.38 were collected on silica gel TLC and dried under reduced pressure to obtain 336 mg (81%) of the title compound [5a] as a white powder. IR ν KBr nax cm -1 ; 2800−2300 (carboxylic acid) 1750
(Ester) NMR ( D20 ) (internal standard DSS: 2,2-dimethyl-2-silapentane-5-sulfonate) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.5Hz, CH2 - CH3 ) 1.67-3.00 (6H, m, CH 2 × 3) 3.90 (6H, s, OMe × 2) 4.25 (1H, dd, J=8.0Hz, J=9.5Hz, C-
5H) Example 1 (1) Production of 2,2-dimethoxycarbonyl-6-ethyl-6-hydroxy-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane[6a] Dissolve 59 mg (0.18 mmole) of 5-(1-carboxy-1-hydroxy)propyl-2,2-dimethoxycarbonylpyrrolidine hydrochloride [5a] in 5 ml of acetonitrile, add 42 mg (0.2 mmole) of dicyclohexylcarbodiimide, and add 37 μm of triethylamine. (0.27 mmole) was added and reacted at room temperature for 10 minutes, and then at 60°C for 4 hours. The reaction solution was filtered and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride and adsorbed on a column of 7 g of silica gel.Benzene/ethyl acetate (10/1), (4/1), (3/
1), (2/1), and (1/1), and in the section eluting with the same mixed solvent (2/1), Rf was detected using silica gel TLC developed with benzene/ethyl acetate (1/1).
When the iodine-colored section with a value of 0.48 is concentrated to dryness, 43 mg (88%) of the title compound [6a] is obtained as a white powder.
Obtained with. Melting point 109-110.5℃ IR ν CHCl3 nax cm -1 ; 1770 (β-lactam), 1740 (
ester) NMR (CDCl 3 ) δ1.02 (3H, t, J = 7.5Hz, CH 2 - CH 3 ) 1.68-2.18 (6H, m, CH 2 ×3) 2.62 (2H, dd, J = 4.5Hz , J=9.0Hz, C-
3H 2 ) 3.64 (1H, s, OH) 3.80 (6H, s, OMe×2) 3.83 (1H, m, C-5H) MS; 271 (M), 244 (M-CO) (2) 2,2 -Dimethoxycarbonyl-6-ethyl-6-hydroxy 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane[6b] Production 5-(1-tertbutyloxycarbonyl-1-
After treating hydroxy)propyl-2,2-dimethoxycarbonylpyrrolidine [4b] in the same manner as in Example 6, the same reaction conditions and purification as in (1) result in [6a]
The diastereomer [6b] of was obtained in a yield of 70%. [6a] was iodine-colored with an Rf value of 0.3 using silica gel TLC developed with benzene/ethyl acetate (2/1). ν CHCl3 nax cm -1 : 1770 (β-lactam), 1740 (ester) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.05 (3H, t, J=7.0Hz,
CH 2 C H 3 ), 1.80−2.90 (6H, m, CH 2 ×3), 3.20 (1H, s, OH), 3.78 (3H, s, OMe) 3.80 (3H, s, OMe), 3.70−3.90 (1H, m, C-5H) Synthesis example 7 2-benzyloxycarbonylamino-6-
Production of tert-butoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-5-hexenoic acid methyl ester 1-benzyloxycarbonyl-2,2-dimethoxycarbonyl-5-hydroxypyrrolidine
1.40g (4.15mmoles), triphenylphosphine-tert-butoxycarbonylmethylene 2.03g
(5.40 mmoles) was dissolved in 60 ml of benzene and heated under reflux for 16 hours. After concentration under reduced pressure, it was adsorbed on a 50 g column of silica gel, and benzene/ethyl acetate (20/
1), Rf value was determined by silica gel TLC with benzene/ethyl acetate (10/1) elution and development with benzene/ethyl acetate (10/1).
When the fractions with UV absorption at 0.37 and Rf value 0.33 are collected and concentrated under reduced pressure, the title compound has an Rf value of 0.33.
50 mg of a substance (cis form) and 1.04 g (58%) of a substance (trans form) with an Rf value of 0.33 were obtained. Rf value 0.33 substance (trans form) IR ν CHCl3 nax cm -1 ; 1735, 1710 (ester, urethane) 1650 (double bond) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.45 (9H, s, C (CH 3 ) 3 ) 1.90-2.23 (2H, m, C-4H 2 ) 2.35-2.55 (2H, m, C-3H 2 ) 3.70 (6H, s, OCH 3 ×2) 5.09 (2H, s, C H 2 -Ar) 5.71 (1H, d, J=15Hz, C-6H) 6.18 (1H, s, NH) 6.75 (1H, dt, J=15Hz, J=7.0Hz, C-
5H) 7.33 (5H, s, Ar) Rf value 0.37 substance (cis form) IRν CHCl3 nax cm -1 ; 1745, 1718 (ester, urethane) 1645 (double bond) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.47 (9H, s, C (CH 3 ) 3 ) 2.50 (4H, m, CH 2 ×2) 3.76 (6H, s, OCH 3 ×2) 5.10 (2H, s, CH 2 -Ar) 3.62 (1H, d, J =11.0Hz, C-6H) 6.02 (1H, m, C-5H) 6.25 (1H, s, NH) 7.33 (5H, s, Ar・H) Synthesis example 8 2-benzyloxycarbonylamino-6-
Production of tert-butoxycarbonyl-5,6-epoxy-2-methoxycarbonylhexanoic acid methyl ester 2.50 g (5.4 mmoles) of (5,6-trans)-2-benzyloxycarbonylamino-6-tert-butoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-5-hexenoic acid methyl ester was suspended in 70 ml of carbon tetrachloride. , m-chloroperbenzoic acid
2.80g (16.2mmoles) was added and refluxed at 90°C for 3.5 hours. The reaction solution was diluted with chloroform, 1.5 ml (10.8 mmoles) of triethylamine was added, and the mixture was washed three times with an ice-cooled aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was applied to a column of 60 g of silica gel, eluted with benzene/ethyl acetate (20/1), and Rf was determined by TLC with benzene/ethyl acetate (10/1).
The fractions that developed an iodine color at a value of 0.44 were collected and concentrated under reduced pressure to obtain 2.14 g (82% yield) of the title compound. IRν CHCl3 nax cm -1 ; 1740, 1725 (ester, urethane) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.40− 1.70(11H,m,C( CH3 ) 3 ,C-
4H 2 ) 2.50 (2H, t, J=8.0Hz, C-3H 2 ) 3.06 (2H, s, C-5H, C-6H) 3.77 (6H, s, OCH 3 ×2) 5.12 (2H, s, C H 2 -Ar) 6.17 (1H, s, NH) 7.35 (5H, s, Ar) Synthesis example 9 5-(tert-butoxycarbonyl-hydroxy)
Production of methyl-2,2-dimethoxycarbonylpyrrolidine 2-Benzyloxycarbonylamino-6-tert
-butoxycarbonyl-5,6-epoxy-2-
1.22 g (2.55 mmoles) of methoxycarbonyl hexanoic acid methyl ester in dioxane 25
ml, add 267 mg of 10% palladium-carbon,
Catalytic reduction was carried out at normal pressure for 5 hours. The reaction solution was filtered and then concentrated under reduced pressure. The residue was applied to a 25 g column of silica gel, eluted with benzene/ethyl acetate (3/1), and the Rf value was determined by silica gel TLC developed with the same mixed solvent.
The fraction showing UV and iodine coloration at 0.34% was concentrated under concentrated pressure to obtain 0.83 g (yield 94%) of the title compound. IR ν CHCl3 nax cm -1 ; 1732 (ester) NMR (CDCl 3 ) δ; 1.50 (9H, s, C(CH 3 ) 3 ) 1.70−2.67 (4H, m, CH 2 ×2) 3.15 (2H, br , NH, OH) 3.53−3.73 (1H, m, C−5H) 3.73 (3H, s, OCH 3 ) 3.76 (3H, s, OCH 3 ) 4.08 (1H, m, C−6H) Synthesis example 10 5− (carboxy-hydroxy)methyl-2,
Production of 2-dimethoxycarbonylpyrrolidine hydrochloride 5-(tert-butoxycarbonyl-hydroxy)
737 mg of methyl-2,2-dimethoxycarbonylpyrrolidine was dissolved in 10 ml of 4N hydrochloric acid dioxane solution and reacted at room temperature for 15 hours. After the reaction solution was dried under reduced pressure, chloroform and benzene were added to the residue, and the mixture was dried again under reduced pressure. After performing this operation 3 to 4 times, the residue was dissolved in methanol and concentrated under reduced pressure. Add diethyl ether to the concentrate and leave it in the refrigerator for 3 hours to form a white precipitate. Removal of this precipitate yielded 574 mg of the title compound (83%). IR ν KBr nax cm -1 ; 2950-2400 (carboxylic acid, iminium) 1745 (ester) NMR (D 2 O, DSS) δ; 1.90-2.40 (2H, m, C-4H 2 ) 2.45-2.90 (2H, m, C-3H 2 ) 3.90 (6H, s, OCH 3 ×2) 4.25-4.67 (2H, m, C-5H, C-6H) Example 2 2,2-dimethoxycarbonyl-6-hydroxy-7- Oxo-1-azabicyclo [3.2.0]
Manufacture of heptane 5-(carboxy-hydroxy)methyl-2,
2-dimethoxycarbonylpyrrolidine hydrochloride 250
mg (0.84 mmole) was suspended in 25 ml of anhydrous acetonitrile and then heated to 70°C to dissolve it. After adding 190 mg (0.924 mmole) of dicyclohexylcarbodiimide, 117μ (0.84 mmole) of triethylamine was added and reacted at the same temperature for 4 hours. Afterwards, the mixture was allowed to react at room temperature for 15 hours. After the reaction solution was filtered, the solution was dried under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride, adsorbed on a 25 g column of silica gel, and dissolved in benzene/ethyl acetate (5/1),
Elution was carried out at (3/1) and (2/1). The elution fractions were collected and concentrated with iodine at an Rf value of 0.27 on silica gel TLC developed with benzene/ethyl acetate (1/1) and concentrated under reduced pressure to obtain 98 mg of the title compound (yield: 40
%) obtained. IR ν CHCl3 nax cm -1 ; 1760 (β-lactam), 1740 (
ester) NMR (CDCl 3 ) δ; 1.70−2.40 (2H, m, C−4H 2 ) 2.65 (2H, dd, J=4.5Hz, J=9.0Hz, C−
3H 2 ) 3.70 (6H, s, OCH 3 ×2) 3.93 (1H, m, C-5H) 4.65 (2H, br, OH, C-6H) Example 3 2,2-dimethoxycarbonyl-6-ethyl-
Production of 6-methoxy-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane[7]
【式】【formula】
【式】
２，２−ジメトキシカルボニル−６−エチル−
６−ヒドロキシ−７−オキソ１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン〔6a〕50mg（0.185mmole）、酸
化銀215mg（0.925mmole）、ヨウ化メチル230μ
（3.75mmoles）をジメチルホルムアミド５mlに懸
濁させ、4.5時間反応させた。反応液に酢酸エチ
ルを加えた後過した。液を減圧乾固後再び酢
酸エチルを加え過した。液を減圧乾固後残渣
を少量の塩化メチレンに溶解後シリカゲル６ｇの
カラムに吸着させ、ベンゼン／酢酸エチル（10／
１）、（５／１）にて溶出させた。溶出部でベンゼ
ン／酢酸エチル（１／１）展開のシリカゲル
TLCにてRf値0.67にヨード発色する区分を集め
て減圧乾固すると表題化合物〔7a〕が油状物質
として47.5mg（90％）得られた。
IR νCHCl3 naxcm-1；1765（β−ラクタム）、1740（
エ
ステル）
NMR（CDCl3）
δ0.95（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，CH2−ＣH3 ）
1.50−2.15（4H，ｍ，CH2×２）
2.60（2H，dd，Ｊ＝7.0Hz，Ｊ＝9.0Hz，Ｃ−
3H2）
3.47（3H，ｓ，OCH3）
3.80（6H，ｓ，COOCH3×２）
3.91（1H，dd，Ｊ＝8.5Hz，Ｊ＝7.5Hz，Ｃ−
5H）
EI−MS
ｍ／Ｚ 285（Ｍ），270（Ｍ−CH3）
合成例 11
６−エチル−６−メトキシ−２−フエニルセレ
ノ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルの製
造
２，２−ジメトキシカルボニル−６−エチル−
６−メトキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン〔７〕242mg（0.849mmole）、ヨ
ウ化ナトリウム253mg（1.698mmoles）、ジフエニ
ルジセレナイド265mg（0.849mmole）をヘキサメ
チルホスホリツクトリアミド２mlの混合物を80℃
にて２時間加熱した後反応液を氷水に注いだ。酢
酸エチルを加え、３回抽出後、その酢酸エチル層
を水浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去後シリカゲル30mlのカラムに対し、ベンゼ
ン、ベンゼン／酢酸エチル（20／１）、（10／１）
の順で溶出させると同混合溶媒（５／１）展開の
シリカゲルTLCにてRf値0.42及び0.30にUV吸収
を有する表題化合物がそれぞれ95mg、55mg得られ
（全収率50％）、さらにRf値0.23の原料が75mg回収
された。
Rf0.42物質
νCHCl3 naxcm-1；1760（β−ラクタム）1735（エステ
ル）
NMR（CDCl3）
δ：0.92（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz、CH2−ＣH3 ）
1.65−1.97（4H，ｍ，ＣH2 −CH3，Ｃ−4H2）
2.27−2.73（2H，ｍ，Ｃ−3H2）
3.33（3H，ｓ，OCH3）
3.42（1H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，Ｃ−5H）
3.82（3H，ｓ，COOMe）
7.29−7.46（3H，ｍ，Ar・Ｈ）
7.64−7.79（2H，dd，Ｊ＝8.0Hz，Ｊ＝2.0Hz、
Ar・Ｈ）
EI−MS（ｍ／ｚ）
384，382（Ｍ＋１），383，381（Ｍ）
Rf0.30物質
νCHCl3 naxcm-1；1755（β−ラクタム）1730（エステ
ル）
NMR（CDCl3）
δ：1.00（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CH2−ＣH3 ）
1.67−2.07（4H，ｍ，Ｃ−4H2，ＣH2 −CH3）
2.43−2.83（2H，ｍ，Ｃ−3H2）
3.49（3H，ｓ，OMe）
3.57（3H，ｓ，COOMe）
3.90（1H，dd，Ｊ＝10.0Hz，Ｊ＝6.5Hz，Ｃ−
5H）
7.31−7.44（3H，ｍ，Ar・Ｈ）
7.63−7.81（2H，ｍ，Ar・Ｈ）
EI−MS（ｍ／ｚ）
384，382（Ｍ＋１），383，381（Ｍ）
合成例 12
６−エチル−６−ヒドロキシ−２−フエニルセ
レノ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルの製
造
２，２−ジメトキシカルボニル−６−エチル−
６−ヒドロキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン200mg（0.738mmole）、ジフエニ
ルジセレナイド230mg（0.738mmole）、ヨウ化ナ
トリウム220mg（1.476mmole）を80℃、２時間反
応させた後前記と同様に処理後シリカゲル30mlの
カラムに付し、ベンゼン、ベンゼン／酢酸エチル
（10／１）、（５／１）、（３／１）、（２／１）で溶
出させた。ベンゼン／酢酸エチル（２／１）展開
のシリカゲルTLCにてRf値0.48及び0.34にUV吸
収を有する区分をそれぞれ減圧濃縮し表題化合物
15.4mg及び14.8mgを得た。さらにRf値0.27の原料
109mgが回収された。
Rf0.48物質
νCHCl3 naxcm-1；1760（β−ラクタム）1735（エステ
ル）
NMR（CDCl3）
δ：0.98（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，−CH2CH3 ）
1.63−1.92（4H，ｍ，−ＣH2 CH3，Ｃ−4H2）
2.23−2.74（2H，ｍ，Ｃ−3H2）
3.12（1H，ｓ，OH）
3.33（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，Ｊ＝8.5Hz，
Ｃ−5H）
3.78（3H，ｓ，COOMe）
7.26−7.42（3H，ｍ，Ar・Ｈ）
7.63−7.78（2H，ｍ，Ar・Ｈ）
Rf0.34物質
νCHCl3 naxcm-1；1752（β−ラクタム）1730（エステ
ル）
NMR（CDCl3）
δ：1.07（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CH2CH3 ）
1.55−2.10（4H，ｍ，ＣH2 CH3，Ｃ−4H2）
2.40−2.80（2H，ｍ，Ｃ−3H2）
3.57（3H，ｓ，OMe）
3.80（2H，ｍ，Ｃ−5H，OH）
7.32（3H，ｍ，Ar・Ｈ）
7.70（2H，ｍ，Ar・Ｈ）
実施例 ４
６−エチル−６−メトキシ−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸メチルエステルの製造
６−エチル−６−メトキシ−２−フエニルセレ
ノ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタン−２−カルボン酸メチルエステル45mg
（0.1178mmole）を塩化メチレン８mlに溶解させ、
−30℃に冷却後ｍ−クロロ過安息香酸20.3mg
（0.118mmole）を含む塩化メチレン溶液１mlを加
え、同温度で15分反応させた。反応液にトリエチ
ルアミン17μ（0.164mmole）を加えた後塩化メ
チレンを50ml加えた。その塩化メチレン層は飽和
炭酸水素ナトリウムにて２回洗浄後無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒を濃縮後シリカゲル
TLCに付し、ベンゼン／酢酸エチル（５／１）
にて展開し、Rf値0.36にUV吸収を有する区分を
集め、ベンゼン／酢酸エチル（１／１）にて抽出
後減圧濃縮すると表題化合物が20mg（76％）得ら
れた。
λCH 2 Cl2 naxnm（ε）；282（5000）
νCHCl3 naxcm-1；1775（β−ラクタム）1728（エステ
ル）
NMR（CDCl3）
δ；1.02（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，CH2−ＣH3 ）
1.65−2.06（2H，ｍ，CH2CH3）
2.81（2H，dd，Ｊ＝9.8Hz，Ｊ＝3.0Hz，Ｃ−
4H2）
3.53（3H，ｓ，OMe）
3.83（3H，ｓ，COOMe）
4.45（1H，ｔ，Ｊ＝9.8Hz，Ｃ−5H）
6.37（1H，ｔ，Ｊ＝3.0Hz，Ｃ−3H）
実施例 ５
６−エチル−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸メチルエステルの製造
６−エチル−６−ヒドロキシ−２−フエニルセ
レノ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
36.8mgr（0.100mmole）を塩化メチレン４mlに溶
解させ、−30℃に冷却後、ｍ−クロロ過安息香酸
25.3mgr（0.11mmole）を含む塩化メチレン溶液
１mlを加え、同温度で15分反応させた。反応液に
トリエチルアミン30.4μ（0.22mmole）を加え
た後、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウムにて２回洗浄後、塩化メチレン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルTLCに付し、ベンゼン／酢
酸エチル（２／１）にて展開し、Rf値0.26にUV
吸収を有する区分を集め、ベンゼン／アセトン
（１／１）にて抽出後、減圧濃縮すると、表題化
合物が5.6mgr（27％）得られた。
λCH2Cl2 naxnm（ε）；280
νCHCl3 naxcm-1；1772（β−ラクタム）1730（エステ
ル）
NMR（CDCl3）
δ；1.09（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，CH2−ＣH3 ）
1.44−2.06（3H，ｍ，OH，−ＣH2 −CH3）
2.82（2H，dd，Ｊ＝3.0Hz，Ｊ＝9.5Hz，Ｃ−
4H2）
3.84（3H，ｓ，COOMe）
4.30（1H，ｔ，Ｊ＝9.5Hz，Ｃ−5H）
6.36（1H，ｔ，Ｊ＝3.0Hz，Ｃ−3H）
参考例 １
６−エチル−６−メトキシ−２−メトキシカル
ボニル−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン[Formula] 2,2-dimethoxycarbonyl-6-ethyl-
6-hydroxy-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane[6a] 50mg (0.185mmole), silver oxide 215mg (0.925mmole), methyl iodide 230μ
(3.75 mmoles) was suspended in 5 ml of dimethylformamide and reacted for 4.5 hours. After adding ethyl acetate to the reaction solution, it was filtered. After drying the liquid under reduced pressure, ethyl acetate was added again and filtered. After drying the solution under reduced pressure, the residue was dissolved in a small amount of methylene chloride and adsorbed on a column of 6 g of silica gel.
1), (5/1). Silica gel developed with benzene/ethyl acetate (1/1) in the elution area
The fractions that developed an iodine color with an Rf value of 0.67 by TLC were collected and dried under reduced pressure to obtain 47.5 mg (90%) of the title compound [7a] as an oily substance. IR ν CHCl3 nax cm -1 ; 1765 (β-lactam), 1740 (
ester) NMR (CDCl 3 ) δ0.95 (3H, t, J=7.0Hz, CH 2 −CH 3 ) 1.50−2.15 (4H, m, CH 2 ×2) 2.60 (2H, dd, J=7.0Hz , J=9.0Hz, C-
3H 2 ) 3.47 (3H, s, OCH 3 ) 3.80 (6H, s, COOCH 3 ×2) 3.91 (1H, dd, J=8.5Hz, J=7.5Hz, C-
5H) EI-MS m/Z 285 (M), 270 (M-CH 3 ) Synthesis example 11 6-ethyl-6-methoxy-2-phenylseleno-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]
Production of heptane-2-carboxylic acid methyl ester 2,2-dimethoxycarbonyl-6-ethyl-
242 mg (0.849 mmole) of 6-methoxy-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane [7], 253 mg (1.698 mmoles) of sodium iodide, and 265 mg (0.849 mmole) of diphenyldiselenide were added to hexamethylphosphoric. A mixture of 2 ml of triamide was heated to 80°C.
After heating for 2 hours, the reaction solution was poured into ice water. Ethyl acetate was added and after extraction three times, the ethyl acetate layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent, add benzene, benzene/ethyl acetate (20/1), (10/1) to a 30 ml column of silica gel.
When eluted in the order of 75 mg of 0.23 raw material was recovered. Rf0.42 substance ν CHCl3 nax cm -1 ; 1760 (β-lactam) 1735 (ester) NMR (CDCl 3 ) δ: 0.92 (3H, t, J=7.5Hz, CH 2 −CH 3 ) 1.65−1.97 ( 4H, m, C H 2 -CH 3 , C-4H 2 ) 2.27-2.73 (2H, m, C-3H 2 ) 3.33 (3H, s, OCH 3 ) 3.42 (1H, t, J=7.5Hz, C −5H) 3.82 (3H, s, COOMe) 7.29−7.46 (3H, m, Ar・H ) 7.64−7.79 (2H, dd, J=8.0Hz, J=2.0Hz,
Ar・H ) EI-MS (m/z) 384, 382 (M+1), 383, 381 (M) Rf0.30 substance ν CHCl3 nax cm -1 ; 1755 (β-lactam) 1730 (ester) NMR (CDCl 3 ) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.5Hz, CH 2 - CH 3 ) 1.67 - 2.07 (4H, m, C - 4H 2 , CH 2 - CH 3 ) 2.43 - 2.83 (2H, m, C −3H 2 ) 3.49 (3H, s, OMe) 3.57 (3H, s, COOMe) 3.90 (1H, dd, J=10.0Hz, J=6.5Hz, C−
5H) 7.31-7.44 (3H, m, Ar・H ) 7.63-7.81 (2H, m, Ar・H ) EI-MS (m/z) 384, 382 (M+1), 383, 381 (M) Synthesis example 12 6-ethyl-6-hydroxy-2-phenylseleno-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]
Production of heptane-2-carboxylic acid methyl ester 2,2-dimethoxycarbonyl-6-ethyl-
200 mg (0.738 mmole) of 6-hydroxy-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane, 230 mg (0.738 mmole) of diphenyl diselenide, and 220 mg (1.476 mmole) of sodium iodide were reacted at 80°C for 2 hours. After treatment in the same manner as above, the mixture was applied to a 30 ml column of silica gel and eluted with benzene, benzene/ethyl acetate (10/1), (5/1), (3/1), and (2/1). The sections with UV absorption at Rf values of 0.48 and 0.34 were concentrated under reduced pressure using silica gel TLC developed with benzene/ethyl acetate (2/1) to obtain the title compound.
15.4 mg and 14.8 mg were obtained. In addition, raw materials with an Rf value of 0.27
109mg was recovered. Rf0.48 substance ν CHCl3 nax cm -1 ; 1760 (β-lactam) 1735 (ester) NMR (CDCl 3 ) δ: 0.98 (3H, t, J=7.5Hz, -CH 2 CH 3 ) 1.63−1.92 ( 4H, m, -C H 2 CH 3 , C-4H 2 ) 2.23-2.74 (2H, m, C-3H 2 ) 3.12 (1H, s, OH) 3.33 (1H, d, d, J=7.0Hz, J=8.5Hz,
C-5H) 3.78 (3H, s, COOMe) 7.26-7.42 (3H, m, Ar・H ) 7.63-7.78 (2H, m, Ar・H ) Rf0.34 substance ν CHCl3 nax cm -1 ; 1752 (β -lactam) 1730 (ester) NMR ( CDCl3 ) δ: 1.07 (3H, t, J=7.5Hz, CH2CH3 ) 1.55-2.10 (4H, m , CH2CH3 , C- 4H2 ) 2.40−2.80 (2H, m, C−3H 2 ) 3.57 (3H, s, OMe) 3.80 (2H, m, C−5H, OH) 7.32 (3H, m, Ar・H) 7.70 (2H, m, Ar・H) Example 4 6-ethyl-6-methoxy-7-oxo-1-
Azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2
-Production of carboxylic acid methyl ester 6-Ethyl-6-methoxy-2-phenylseleno-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid methyl ester 45mg
(0.1178 mmole) in 8 ml of methylene chloride,
20.3mg of m-chloroperbenzoic acid after cooling to -30℃
1 ml of methylene chloride solution containing (0.118 mmole) was added and reacted at the same temperature for 15 minutes. After adding 17μ (0.164 mmole) of triethylamine to the reaction solution, 50 ml of methylene chloride was added. The methylene chloride layer was washed twice with saturated sodium bicarbonate and then dried with anhydrous sodium sulfate. Silica gel after concentrating the solvent
Subjected to TLC, benzene/ethyl acetate (5/1)
The fraction having UV absorption at an Rf value of 0.36 was collected, extracted with benzene/ethyl acetate (1/1), and concentrated under reduced pressure to obtain 20 mg (76%) of the title compound. λ CH 2 Cl2 nax nm (ε); 282 (5000) ν CHCl3 nax cm -1 ; 1775 (β-lactam) 1728 (ester) NMR (CDCl 3 ) δ; 1.02 (3H, t, J=7.0Hz, CH 2 −CH 3 ) 1.65−2.06 (2H, m, CH 2 CH 3 ) 2.81 (2H, dd, J=9.8Hz, J=3.0Hz, C−
4H 2 ) 3.53 (3H, s, OMe) 3.83 (3H, s, COOMe) 4.45 (1H, t, J=9.8Hz, C-5H) 6.37 (1H, t, J=3.0Hz, C-3H) Implementation Example 5 6-ethyl-6-hydroxy-7-oxo-1
-Azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-
Production of 2-carboxylic acid methyl ester 6-ethyl-6-hydroxy-2-phenylseleno-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]
Heptane-2-carboxylic acid methyl ester
Dissolve 36.8 mgr (0.100 mmole) in 4 ml of methylene chloride, cool to -30°C, and dissolve m-chloroperbenzoic acid.
1 ml of methylene chloride solution containing 25.3 mgr (0.11 mmole) was added and reacted at the same temperature for 15 minutes. After adding 30.4μ (0.22 mmole) of triethylamine to the reaction solution, it was diluted with methylene chloride, washed twice with saturated sodium bicarbonate, and the methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel TLC, developed with benzene/ethyl acetate (2/1), and UV-treated to an Rf value of 0.26.
The fractions exhibiting absorption were collected, extracted with benzene/acetone (1/1), and concentrated under reduced pressure to obtain 5.6 mg (27%) of the title compound. λ CH2Cl2 nax nm (ε); 280 ν CHCl3 nax cm -1 ; 1772 (β-lactam) 1730 (ester) NMR (CDCl 3 ) δ; 1.09 (3H, t, J=7.0Hz, CH 2 −C H 3 ) 1.44−2.06 (3H, m, OH, −CH 2 −CH 3 ) 2.82 (2H, dd, J=3.0Hz, J=9.5Hz, C−
4H 2 ) 3.84 (3H, s, COOMe) 4.30 (1H, t, J=9.5Hz, C-5H) 6.36 (1H, t, J=3.0Hz, C-3H) Reference example 1 6-ethyl-6- Methoxy-2-methoxycarbonyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane
〔９〕の製造
2.2−ジメトキシカルボニル−６−エチル−６
−メトキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタン〔7a〕130mg（0.46mmol）をア
セトン10mlに溶解後０℃に冷却し0.1N水酸化ナ
トリウム溶液4.6mlを加えて１時間同温度で反応
させた。0.1N塩酸0.5ml加えた後減圧濃縮した。
酢酸エチルを加え0.1N塩酸4.2mlを加えPH2.0とし
た。飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後有機層
は無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、過後減圧乾
固した。モノカルボン酸体〔８〕123mg得られた。
このものは精製することなく次の反応を行つた。
すなわちピリジン10ml中溶解後100℃、７時間反
応させた。減圧乾固後その残渣を少量の塩化メチ
レンに溶解させ、シリカゲル８ｇのカラムに吸着
させた後ベンゼン／酢酸エチル（20／１）、（10／
１）、（７／１）、（５／１）、（１／１）及びメタノ
ールの順で溶出させた。溶出部でベンゼン／酢酸
エチル（２／１）展開のシリカゲルTLCにてRf
値0.519X）及びRf値0.45〔9Y〕を示す表題化合合
物をそれぞれ45.0mgと9.0mg得た（全収率52％）。
さらにモノカルボン酸40mgが回収された。
〔9X〕
νCHCl3 naxcm-1；1750（エステル、β−ラクタム）
NMR（CDCl3）δ；0.98（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、
CH2CH3 ）、1.40−2.35（6H、ｍ、CH2×３）、
3.49（3H、ｓ、OMe）、3.73（3H、ｓ、
COOMe）、3.97（1H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz、Ｃ−
5H）、4.44（1H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、Ｃ−2H）、
〔9Y〕
νCHCl3 naxcm-1；1755（β−ラクタム）、1735（エス
テ
ル）
NMR（CDCl3）δ；0.98（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、
CH2CH3 ）、1.60−2.03（4H、ｍ、CH2×２）、
2.15−2.48（2H、ｍ、CH2）、3.46（3H、ｓ、
OMe）、3.74（3H、ｓ、COOMe）、3.74−
4.00（2H、ｍ、Ｃ−2H、Ｃ−5H）
FD−MS（ｍ／ｚ）：2.27（Ｍ）、312（Ｍ−CH3）
参考例 ２
６−エチル−６−メトキシ−２−フエニルセレ
ノ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステルの製
造
無水テトラヒドロフラン30mlをチツソ雰囲気
下、−70℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミ
ン0.94ml（6.63mmole）とｎ−ブチルリチウム
（15％ヘキサン溶液）2.83ml（6.63mmole）を加
え、しばらく、同温度で撹拌した後、６−エチル
−６−メトキシ−２−メトキシカルボニル−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン285
mg（1.33mmol）の無水テトラヒドロフラン３ml
溶液をゆつくり滴下した。さらにフエニルセレニ
ールクロライド1.27ｇ（1.33mmole）の無水テト
ラヒドロフラン溶液３mlをゆつくり滴下した。原
料が消失したのをTLC（ベンゼン／酢酸エチル
（５／１）で確認した後、同温度で塩化アンモニ
ウム粉末を加え、室温に戻した。
反応液を酢酸エチル300ml中に注ぎ、水洗（150
ml×２）した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮した。
残渣を15ｇのシリカゲルカラムにて、溶媒系
（ベンゼン／酢酸エチル）の（50／１）、（20／１）
次いで（10／１）で溶出し、Rf値の大きい物質
70mgとRf値の小さい物質24mgとその混合物206mg
（合計300mg収率61％）を得た。このものは実施例
16で得られたものそれぞれ9X、9Yと一致した。
参考例 ３
３−（Ｎ−アセチル）システアミニル−６−エ
チル−６−メトキシ−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプタン−２−カルボン酸メ
チルエステルの製造
６−エチル−６−メトキシ−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸メチルエステル130mg（0.610mmole）
を無水ジメチルホルムアミド12mlに溶解し、−30
℃に冷却し、トリエチルアミン127μ
（0.915mmole）とアセチルシステアミン94.4mg
（0.793mmole）を含む無水ジメチルホルムアミド
溶液１mlを加え、−30℃で１時間反応させ、さら
に室温に戻して、１時間反応した。
反応液を酢酸エチル250mlで希釈し、飽和食塩
水（70ml×３）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。
残渣をベンゼンで充填したバイオビーズＳ−
X3バイオラツド社製（200−400mesh）のカラム
でアセチルシステアミンを除去した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、精製し、
TLC（展開系：ベンゼン／アセトン（１／１）で
Rf0.52、0.49、0.45にUV吸収を示す表題化合物
（2α，3α）体38.7mg、（2α，3β）体96.7mg、（2β
，
3β）体58mgをそれぞれ得た（合計193.4mg、収率
95％）。
（2α，3α）体
ΓNMR（CDCl3）
δ：1.06（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz）
1.3−2.6（4H、ｍ）
2.00（3H、ｓ）
2.77（2H、ｍ）
3.1−3.6（3H、ｍ）
3.50（3H、ｍ）
3.79（3H、ｓ）
4.17（1H、dd、Ｊ＝8.0Hz、3.0Hz）
4.72（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz）
6.0−6.4（1H、br）
ΓIR
νCHCl3 naxcm-1：1760、1670
ΓMass（IB）
Ｍ／Ｚ：344（Ｍ）
（2α，3β）体
ΓNMR（CDCl3）
δ：0.98（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz）
1.4−3.2（6H、ｍ）
2.01（3H、ｓ）
3.2−3.6（2H、ｍ）
3.50（3H、ｓ）
3.6−4.1（2H、ｍ）
3.81（3H、ｓ）
4.33（1H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）
6.0−5.5（1H、br）
ΓIR
νCHCl3 naxcm-1：1760、1670
ΓMass（IB）
Ｍ／Ｚ：344（Ｍ）
（2β，3β）体
ΓNMR（CDCl3）
δ：0.97（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz）
1.5−2.4（4H、ｍ）
2.00（3H、ｓ）
2.5−3.0（2H、ｍ）
3.2−3.5（2H、ｍ）
3.47（3H、ｓ）
3.6−4.0（2H、ｍ）
3.80（3H、ｓ）
4.19（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz）
5.9−6.4（1H、br）
ΓIR
νCHCl3 naxcm-1：1760、1740、1670
ΓMass（IB）
Ｍ／Ｚ：344（Ｍ）
参考例 ４
３−（Ｎ−アセチル）システアミニル−６−エ
チル６−メトキシ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−２−カルボンｐ−ニ
トロベンジルエステルの製造
３−（Ｎ−アセチル）システアミニル−６−エ
チル−６−メトキシ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔3.2.0〕ヘプタン−２−カルボン酸メチル
エステル15.8mg（0.0476mmole〕をアセトン３ml
に溶解し、氷冷下で0.1N水酸化ナトリウム水溶
液476μをゆつくり加え、1.5時間、同温度で反
応した後、氷冷したままで、0.1N塩酸水溶液
480μ加え、低温で減圧濃縮し、ベンゼンで水
を充分に共沸し、ポンプで乾燥した。
残渣を無水ジメチルホルムアミド1.5mlに溶解
し、氷冷下で、トリエチルアミン16.6μ及びｐ
−ニトロベンジルブロマイド15.4mgを含む無水ジ
メチルホルムアミド溶液をゆつくり加え、室温に
戻し、12時間撹拌した。
反応液を酢酸エチル50mlで希釈し、飽和食塩水
（20ml×２）で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフイ
ーにて、分離精製し、（展開系：ベンゼン／アセ
トン（１／１）、Rf値0.56にUV吸収を示す表題
化合物15.3mg（メチルエステルより収率72％）を
得た。
（2α，3β，pNBester）
ΓNMR（CDCl3）
δ：0.95（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）
1.4−3.1（6H、ｍ）
2.00（3H、ｓ）
3.2−3.6（2H、ｍ）
3.50（3H、ｓ）
3.6−4.1（2H、ｍ）
4.38（1H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）
5.30（2H、ｓ）
5.8−6.2（1H、br）、
7.55（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz）
8.27（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz）
ΓIR
νCHCl3 naxcm-1：1760、1670
ΓEI Mass 466（Ｍ＋１）
CI Mass 466（Ｍ＋１）
参考例 ５
３−アセタミドエチルスルフイニル−６−エチ
ル−６−メトキシ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの製造
３−アセタミドエチルチオ−６−エチル−６−
メトキシ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル異性体混合物264.4mg（0.5686mmole）を
塩化メチレン30mlに溶解後０℃に冷却し、ピリジ
ン276μ（3.412mmole）を加えた。さらにヨー
ドベンゼンジクロリド469mg（1.7058mmole）を
含む塩化メチレン10mlを加え、同温度で１時間反
応させた。トリエチルアミン633μ
（3.98mmole）を加え室温で30分反応させた。反
応液を塩化メチレン100ml中注ぎPH6.86の0.1Mリ
ン酸緩衝液70mlにて２回洗浄した。有機層は無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮しシリカゲル
30mlのカラムに吸着させた後ベンゼン／アセトン
（３／１）、（１／１）、（１／３）、（１／５）にて
溶出させた。ベンゼン／アセトン（１／３）にて
溶出した区分で同混合溶媒（１／１）展開のシリ
カゲルTLCにてRf値0.23及び0.20にUV吸収を有
する区分を減圧濃縮すると目的の表題化合物が96
mg（35％）得られた。
νCHCl3 naxcm-1；1780（β−ラクタム）、1712（エス
テ
ル）、1668（アミド）
NMR（CDCl3）
δ；1.05（3H、ｔ×２、Ｊ＝7.5Hz、CH2CH3 ）
1.60−2.00（2H、ｍ、ＣＨ 2CH3）
3.00−3.85（6H、ｍ、Ｃ−４Hz、Production of [9] 2.2-dimethoxycarbonyl-6-ethyl-6
-Methoxy-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane[7a] 130 mg (0.46 mmol) was dissolved in 10 ml of acetone, cooled to 0°C, 4.6 ml of 0.1N sodium hydroxide solution added, and kept at the same temperature for 1 hour. I reacted with After adding 0.5 ml of 0.1N hydrochloric acid, the mixture was concentrated under reduced pressure.
Ethyl acetate was added and 4.2 ml of 0.1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 2.0. After washing with a saturated aqueous sodium chloride solution, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and dried under reduced pressure. 123 mg of monocarboxylic acid [8] was obtained.
This product was subjected to the next reaction without being purified.
That is, after dissolving in 10 ml of pyridine, the mixture was reacted at 100°C for 7 hours. After drying under reduced pressure, the residue was dissolved in a small amount of methylene chloride and adsorbed on a column of 8 g of silica gel.
1), (7/1), (5/1), (1/1), and methanol were eluted in this order. Rf was detected in the eluate using silica gel TLC developed with benzene/ethyl acetate (2/1).
45.0 mg and 9.0 mg of the title compounds exhibiting a value of 0.519X) and an Rf value of 0.45 [9Y] were obtained, respectively (total yield 52%).
An additional 40 mg of monocarboxylic acid was recovered. [9X] ν CHCl3 nax cm -1 ; 1750 (ester, β-lactam) NMR (CDCl 3 ) δ; 0.98 (3H, t, J = 7.0Hz,
CH 2 CH 3 ), 1.40−2.35 (6H, m, CH 2 ×3),
3.49 (3H, s, OMe), 3.73 (3H, s,
COOMe), 3.97 (1H, t, J=6.5Hz, C-
5H), 4.44 (1H, t, J = 6.0Hz, C-2H), [9Y] ν CHCl3 nax cm -1 ; 1755 (β-lactam), 1735 (ester) NMR (CDCl 3 ) δ; 0.98 (3H ,t,J=7.0Hz,
CH 2 CH 3 ), 1.60−2.03 (4H, m, CH 2 ×2),
2.15−2.48 (2H, m, CH 2 ), 3.46 (3H, s,
OMe), 3.74 (3H, s, COOMe), 3.74−
4.00 (2H, m, C-2H, C-5H) FD-MS (m/z): 2.27 (M), 312 (M-CH 3 ) Reference example 2 6-ethyl-6-methoxy-2-phenylseleno- 7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]
Production of heptane-2-carboxylic acid methyl ester 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran was cooled to -70°C under a nitrogen atmosphere, 0.94 ml (6.63 mmole) of diisopropylethylamine and 2.83 ml (6.63 mmole) of n-butyllithium (15% hexane solution) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for a while. Then, 6-ethyl-6-methoxy-2-methoxycarbonyl-7-
Oxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane 285
mg (1.33 mmol) of anhydrous tetrahydrofuran 3 ml
The solution was slowly added dropwise. Further, 3 ml of a solution of 1.27 g (1.33 mmole) of phenylselenyl chloride in anhydrous tetrahydrofuran was slowly added dropwise. After confirming with TLC (benzene/ethyl acetate (5/1) that the raw materials had disappeared, ammonium chloride powder was added at the same temperature and the temperature was returned to room temperature. The reaction solution was poured into 300 ml of ethyl acetate and washed with water (150 ml).
ml x 2), the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with a 15 g silica gel column using a solvent system (benzene/ethyl acetate) of (50/1) or (20/1).
Next, substances with large Rf values elute at (10/1)
70mg, 24mg of substances with low Rf values and 206mg of their mixtures
(300 mg in total, yield 61%). This is an example
The results obtained in 16 were consistent with 9X and 9Y, respectively. Reference Example 3 Production of 3-(N-acetyl)cysteaminyl-6-ethyl-6-methoxy-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid methyl ester 6-ethyl-6-methoxy-7-oxo-1-
Azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-
Carboxylic acid methyl ester 130mg (0.610mmole)
was dissolved in 12 ml of anhydrous dimethylformamide and diluted with -30
Cool to 127 μC of triethylamine
(0.915 mmole) and acetyl cysteamine 94.4 mg
1 ml of anhydrous dimethylformamide solution containing (0.793 mmole) was added, and the mixture was allowed to react at -30°C for 1 hour, and then returned to room temperature and reacted for 1 hour. The reaction solution was diluted with 250 ml of ethyl acetate, washed with saturated brine (70 ml x 3), the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. Biobeads S- filled with benzene residue
After removing acetylcysteamine with a column manufactured by X3 BioRad (200-400mesh), it was purified by silica gel column chromatography.
TLC (Developing system: benzene/acetone (1/1)
The title compound showing UV absorption at Rf0.52, 0.49, 0.45 (2α, 3α) form 38.7 mg, (2α, 3β) form 96.7 mg, (2β
，
3β) body was obtained (total 193.4 mg, yield
95%). (2α, 3α) body ΓNMR (CDCl 3 ) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.0Hz) 1.3-2.6 (4H, m) 2.00 (3H, s) 2.77 (2H, m) 3.1-3.6 (3H, m) 3.50 (3H, m) 3.79 (3H, s) 4.17 (1H, dd, J = 8.0Hz, 3.0Hz) 4.72 (1H, d, J = 8.0Hz) 6.0−6.4 (1H, br) ΓIR ν CHCl3 nax cm -1 : 1760 , 1670 ΓMass (IB) M/Z: 344 (M) (2α, 3β) body ΓNMR (CDCl 3 ) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.0Hz) 1.4-3.2 (6H, m) 2.01 (3H, s) 3.2-3.6 (2H, m) 3.50 (3H, s) 3.6-4.1 ( 2H, m) 3.81 (3H, s) 4.33 (1H, d, J=6.0Hz) 6.0−5.5 (1H, br) ΓIR ν CHCl3 nax cm -1 : 1760, 1670 ΓMass (IB) M/Z: 344 ( M) (2β,3β) body ΓNMR (CDCl 3 ) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.0Hz) 1.5-2.4 (4H, m) 2.00 (3H, s) 2.5-3.0 (2H, m) 3.2-3.5 (2H, m) 3.47 ( 3H, s) 3.6−4.0 (2H, m) 3.80 (3H, s) 4.19 (1H, d, J=8.0Hz) 5.9−6.4 (1H, br) ΓIR ν CHCl3 nax cm -1 : 1760, 1740, 1670 ΓMass (IB) M/Z: 344 (M) Reference example 4 3-(N-acetyl)cysteaminyl-6-ethyl 6-methoxy-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carvone p- Production of nitrobenzyl ester 15.8 mg (0.0476 mmole) of 3-(N-acetyl)cysteaminyl-6-ethyl-6-methoxy-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid methyl ester was added to 3 ml of acetone.
476μ of 0.1N sodium hydroxide aqueous solution was slowly added under ice-cooling, and after reacting at the same temperature for 1.5 hours, 0.1N hydrochloric acid aqueous solution was added while cooling on ice.
480μ was added, concentrated under reduced pressure at low temperature, sufficiently azeotroped water with benzene, and dried using a pump. The residue was dissolved in 1.5 ml of anhydrous dimethylformamide, and 16.6 μl of triethylamine and p
- An anhydrous dimethylformamide solution containing 15.4 mg of nitrobenzyl bromide was slowly added, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was stirred for 12 hours. The reaction solution was diluted with 50 ml of ethyl acetate, washed with saturated brine (20 ml x 2), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by preparative thin-layer silica gel chromatography (developing system: benzene/acetone (1/1), 15.3 mg of the title compound (yield 72 from methyl ester) showing UV absorption at an Rf value of 0.56. (2α, 3β, pNBester) ΓNMR (CDCl 3 ) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.5Hz) 1.4-3.1 (6H, m) 2.00 (3H, s) 3.2-3.6 (2H, m) 3.50 (3H, s) 3.6-4.1 ( 2H, m) 4.38 (1H, d, J = 6.0Hz) 5.30 (2H, s) 5.8-6.2 (1H, br), 7.55 (2H, d, J = 9.0Hz) 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz) ΓIR ν CHCl3 nax cm -1 : 1760, 1670 ΓEI Mass 466 (M+1) CI Mass 466 (M+1) Reference example 5 3-acetamidoethylsulfinyl-6-ethyl-6-methoxy-1-azabicyclo [ 3.2.0〕
Production of hept-2-ene-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester 3-acetamidoethylthio-6-ethyl-6-
Methoxy-1-azabicyclo[3.2.0]hept-
264.4 mg (0.5686 mmole) of the 2-ene-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester isomer mixture was dissolved in 30 ml of methylene chloride, cooled to 0°C, and 276μ (3.412 mmole) of pyridine was added. Further, 10 ml of methylene chloride containing 469 mg (1.7058 mmole) of iodobenzene dichloride was added, and the mixture was reacted at the same temperature for 1 hour. Triethylamine 633μ
(3.98 mmole) was added and allowed to react at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into 100 ml of methylene chloride and washed twice with 70 ml of 0.1M phosphate buffer at pH 6.86. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to silica gel.
After adsorption onto a 30 ml column, it was eluted with benzene/acetone (3/1), (1/1), (1/3), and (1/5). When the fractions eluted with benzene/acetone (1/3) and the fractions with UV absorption at Rf values of 0.23 and 0.20 were concentrated under reduced pressure by silica gel TLC developed with the same mixed solvent (1/1), the desired title compound was obtained.
mg (35%) was obtained. ν CHCl3 nax cm -1 ; 1780 (β-lactam), 1712 (ester), 1668 (amide) NMR (CDCl 3 ) δ; 1.05 (3H, t×2, J=7.5Hz, CH 2 CH 3 ) 1.60 −2.00 (2H, m, C H 2 CH 3 ) 3.00−3.85 (6H, m, C −4Hz,
【式】
3.50（3H、ｓ、OCH3）
4.20−4.70（1H、ｍ、Ｃ−5H）
5.18−5.65（2H、ｍ、ＣＨ 2−Ar）
6.32（1H、br、NH）
7.65（2H、ｄ×２、Ｊ＝9.0Hz、ArＨ）
8.25（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、ArＨ）
参考例 ６
３−アセタミドエチルチオ−６−エチル−６−
メトキシ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの製造
３−アセタミドエチルスルフイニル−６−エチ
ル−６−メトキシ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル96mg（0.2mmole）を塩化メチレ
ン20mlに溶解後トリブチルホスフイン59.2μ
（0.24mmole）を加え、室温で30分間反応させた。
減圧濃縮後シリカゲルTLC（0.5mm×20cm×６枚）
に吸着させた後ベンゼン／アセトン（１／１）に
て展開し、Rf値0.53にUV吸収を示す区分を削り
取り、同溶媒にて抽出後過し、減圧乾固すると
表題化合物が78mg（84％）得られた。
λCH 2 Cl2 naxnm（ε）；324（11400）、271（10200）
νCHCl3 naxcm-1；1772（β−ラクタム）、1700（エス
テ
ル）、1675（アミド）
NMR（CDCl3）
δ；1.03（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2CH3 ）
1.70−2.03（2H、ｍ、ＣＨ 2CH3）
1.98（3H、ｓ、COCH3）
2.80−3.55（6H、ｍ、Ｃ−４HzＳ−ＣＨ 2−ＣＨ 2
−NH）
3.50（3H、ｓ、OCH3）
4.40（1H、ｔ、Ｊ＝10.0Hz、Ｃ−5H）
5.22（1H、ｄ、Ｊ＝14.0Hz、ＣＨＨ−Ar）
5.51（1H、ｄ、Ｊ＝14.0Hz、ＣＨＨ−Ar）
6.17（1H、br、NH）
7.67（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、ArΓＨ）
8.20（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、ArΓＨ）
EI−MS 463（Ｍ）
CI−MS 464（Ｍ＋１）
参考例 ７
３−アセタミドエチルチオ−６−エチル−６−
メトキシ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸ナトリウムの製造
３−アセタミドエチルチオ−６−エチル−６−
メトキシ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル94.6mg（0.204mole）をTHF12ml、0.1M燐
酸緩衝液（PH7.6）６mlに溶解し、酸化白金100mg
を加え、４気圧で３時間パールの装置で接触還元
した。反応液を過し、0.01M燐酸緩衝液（PH
7.4）にて洗浄後液は予め0.01M燐酸緩衝液
（PH7.4）にて平衡化したセフアデツクスQAE Ａ
−25G（フアルマシア製）に吸着させ、０〜６％
塩化ナトリウムを含む0.01M燐酸緩衝液（100ml、
100ml）の直線濃度勾配傾斜法にて溶出させた。
溶出部で305nmに極大吸収を有する区分を集め最
終塩濃度を５％なるように塩化ナトリウムを加
え、CHp−20 20mlのカラムに吸着させ水洗後、
水−80％イソプロパノールの直線濃度勾配傾斜法
にて溶出させ、溶出部で305nmに極大吸収を示す
区分を集め凍結乾燥すると白色粉末が49.8ｇ
（69.6％）得られた。
λH 2 O naxnm（ε）；305.5（8000）
νKBr naxcm-1；1752（β−ラクタム）、1665（アミ
ド）、1608（カルボキシレート）
NMR（D2O、DSS）
δ；（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2−ＣH3 ）
1.87（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、ＣＨ 2CH3）
1.97（3H、ｓ、COCH3）
2.70−3.50（6H、ｍ、Ｃ−4H2、Ｓ−CH2−
CH2−NH）
3.50（3H、ｓ、OCH3）
4.43（3H、ｔ、Ｊ＝10.0Hz、Ｃ−5H）[Formula] 3.50 (3H, s, OCH 3 ) 4.20−4.70 (1H, m, C−5H) 5.18−5.65 (2H, m, C H 2 −Ar) 6.32 (1H, br, NH) 7.65 (2H, d×2, J=9.0Hz, Ar H ) 8.25 (2H, d, J=9.0Hz, Ar H ) Reference example 6 3-acetamidoethylthio-6-ethyl-6-
Production of methoxy-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester 3-acetamidoethylsulfinyl-6-ethyl-6-methoxy-1-azabicyclo [3.2.0]
After dissolving 96 mg (0.2 mmole) of hept-2-ene-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 20 ml of methylene chloride, 59.2μ of tributylphosphine was added.
(0.24 mmole) was added and allowed to react at room temperature for 30 minutes.
Silica gel TLC after vacuum concentration (0.5mm x 20cm x 6 sheets)
After adsorption on the solvent, it was developed with benzene/acetone (1/1), the section showing UV absorption at an Rf value of 0.53 was scraped off, extracted with the same solvent, filtered, and dried under reduced pressure to obtain 78 mg (84%) of the title compound. ) obtained. λ CH 2 Cl2 nax nm (ε); 324 (11400), 271 (10200) ν CHCl3 nax cm -1 ; 1772 (β-lactam), 1700 (ester), 1675 (amide) NMR (CDCl 3 ) δ; 1.03 (3H, t, J=7.5Hz, CH 2 CH 3 ) 1.70-2.03 (2H, m, CH 2 CH 3 ) 1.98 (3H, s, COCH 3 ) 2.80-3.55 (6H, m, C-4HzS -CH 2 -CH 2
-NH) 3.50 (3H, s, OCH 3 ) 4.40 (1H, t, J=10.0Hz, C-5H) 5.22 (1H, d, J=14.0Hz, C H H-Ar) 5.51 (1H, d, EI - MS 463 (M) CI-MS 464 (M+1) Reference example 7 3-acetamidoethylthio-6-ethyl-6-
Production of sodium methoxy-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate 3-acetamidoethylthio-6-ethyl-6-
Methoxy-1-azabicyclo[3.2.0]hept-
Dissolve 94.6 mg (0.204 mole) of 2-ene-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 12 ml of THF and 6 ml of 0.1 M phosphate buffer (PH7.6), and dissolve 100 mg of platinum oxide.
was added, and catalytic reduction was carried out using a Parr apparatus at 4 atm for 3 hours. Filter the reaction solution and add 0.01M phosphate buffer (PH
After washing in step 7.4), the solution was pre-equilibrated with 0.01M phosphate buffer (PH7.4) using Sephadex QAE A.
Adsorbed with −25G (manufactured by Pharmacia), 0 to 6%
0.01M phosphate buffer containing sodium chloride (100ml,
100 ml) using a linear concentration gradient gradient method.
Collect the fraction with maximum absorption at 305 nm in the elution section, add sodium chloride to make the final salt concentration 5%, adsorb it on a 20 ml column of CHp-20, and wash with water.
Elute with water-80% isopropanol linear concentration gradient method, collect the fraction showing maximum absorption at 305 nm in the eluate region, and freeze-dry to obtain 49.8 g of white powder.
(69.6%) obtained. λ H 2 O nax nm (ε); 305.5 (8000) ν KBr nax cm -1 ; 1752 (β-lactam), 1665 (amide), 1608 (carboxylate) NMR (D 2 O, DSS) δ; (3H , t, J=7.5Hz, CH 2 −CH 3 ) 1.87 (2H, q, J=7.5Hz, CH 2 CH 3 ) 1.97 (3H, s, COCH 3 ) 2.70−3.50 (6H, m, C −4H 2 , S−CH 2 −
CH2 - NH) 3.50 (3H, s, OCH3 ) 4.43 (3H, t, J=10.0Hz, C-5H)
第１図は、式(A)で示される化合物の腎デヒドロ
ペプチダーゼに対する安定性試験の結果を示す。
FIG. 1 shows the results of a stability test of the compound represented by formula (A) against renal dehydropeptidase.
Claims (1)
を表わし； R3は水素原子を表わし且つR4は基−COOR5を
表わすか、或いはR3とR4とは一緒になつて単結
合を形成し； R5は低級アルキル基を表わす、 で示される化合物。[Claims] 1 formula In the formula, R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 3 represents a hydrogen atom and R 4 represents a group -COOR 5 , or R 3 and R 4 taken together A compound represented by: forming a single bond; R 5 represents a lower alkyl group.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59048052A JPS60208981A (en) | 1984-03-15 | 1984-03-15 | Novel carbapenem and carbapenam derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59048052A JPS60208981A (en) | 1984-03-15 | 1984-03-15 | Novel carbapenem and carbapenam derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60208981A JPS60208981A (en) | 1985-10-21 |
| JPH043399B2 true JPH043399B2 (en) | 1992-01-23 |
Family
ID=12792563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59048052A Granted JPS60208981A (en) | 1984-03-15 | 1984-03-15 | Novel carbapenem and carbapenam derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60208981A (en) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992009605A1 (en) * | 1990-11-27 | 1992-06-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Intermediate for synthesis of carbapenem and production of said intermediate |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5387390A (en) * | 1976-11-19 | 1978-08-01 | Merck & Co Inc | 11carbaa22penemm33carboxylate |
| JPS53119886A (en) * | 1977-03-19 | 1978-10-19 | Beecham Group Ltd | Betaalactum system antibiotics |
-
1984
- 1984-03-15 JP JP59048052A patent/JPS60208981A/en active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5387390A (en) * | 1976-11-19 | 1978-08-01 | Merck & Co Inc | 11carbaa22penemm33carboxylate |
| JPS53119886A (en) * | 1977-03-19 | 1978-10-19 | Beecham Group Ltd | Betaalactum system antibiotics |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60208981A (en) | 1985-10-21 |
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