JPH0429996A - New sialoconjugate compound - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規なシアロコンジュゲート化合物、この化
合物の合成用中間体及びそれらの製造方法に関する。更
に詳しくは、ペプチドか本来有する生理活性を増強し、
かつ生物学的半減期を延長することかできるシアロコン
ジュゲートペプチドに関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Field of Industrial Application] The present invention relates to novel sialoconjugate compounds, intermediates for the synthesis of these compounds, and methods for their production. More specifically, it enhances the physiological activity inherent in peptides,
and relates to a sialoconjugate peptide capable of extending biological half-life.
生理活性ペプチドの中には、その生理活性を利用して、
医薬品として使用されているものがある。Some bioactive peptides utilize their bioactivity to
Some are used as medicines.
例えばグルタチオンは、白内障治療薬として用いられて
いる。又、サイモペンチンは、免疫調整作用を有し、サ
ブスタンス−Ｐは平滑筋収縮作用、血管拡張作用を有す
る。さらにペプタイド−Ｔは抗エイズ作用を有する。For example, glutathione is used as a cataract treatment. Further, thymopentin has an immunomodulating effect, and substance-P has a smooth muscle contracting effect and a vasodilating effect. Furthermore, Peptide-T has anti-AIDS effects.
ところで、これら生理活性ペプチドを医薬品として用い
ようとすると、活性か不十分てあったり、生理学的半減
期が短いという問題がある。However, when trying to use these physiologically active peptides as pharmaceuticals, there are problems such as insufficient activity and short physiological half-life.
そこで本発明の目的は、生理活性ペプチドが本来有する
活性を増強し、その生物学的半減期を延長できる新規な
生理活性ペプチドを提供することにある。Therefore, an object of the present invention is to provide a novel bioactive peptide that can enhance the inherent activity of the bioactive peptide and extend its biological half-life.
ところで、本発明者らは上記目的を達成するものとして
新規なシアル酸結合生理活性でペプチド及びその製造方
法について、既に特許出願している（特願平１−５３４
９６号）。By the way, the present inventors have already filed a patent application for a novel sialic acid-binding physiologically active peptide and its production method to achieve the above object (Japanese Patent Application No. 1-534).
No. 96).
本発明は上記ペプチドの製造上の問題点を解決すること
も目的とする。The present invention also aims to solve the problems in producing the above-mentioned peptides.
即ち、上記製造法ではペプチドにシアル酸を導入するに
際し、ペプチド部分とスペーサーを有するシアル酸誘導
体を液相法で合成しなければならなかった。そこで本発
明の目的は、固相法でもペプチド部分とスペーサーを有
するシアル酸誘導体を合成することかできる方法を提供
することにある。That is, in the above production method, when introducing sialic acid into a peptide, a sialic acid derivative having a peptide moiety and a spacer had to be synthesized by a liquid phase method. Therefore, an object of the present invention is to provide a method by which a sialic acid derivative having a peptide moiety and a spacer can be synthesized by a solid phase method.
上記ペプチドのシアル酸残基のカルボキシル基はメチル
エステル化されていた。しかし、このエステル基はアル
カリにより脱離することは可能であるが、アルカリ性で
あるかゆえに、ペプチド部分の一部ラセミ化かさけられ
ず脱保護した化合物の純品を得ることが困難であった。The carboxyl group of the sialic acid residue in the above peptide was methyl esterified. However, although it is possible to remove this ester group with an alkali, it is difficult to obtain a pure deprotected compound because the peptide moiety is partially racemized due to its alkaline nature. .
そこで本発明の別の目的は、シアル酸残基のカルボキシ
ル基が酸により脱離する保護基を有する新規なシアロコ
ンジュゲート化合物を提供することにある。Another object of the present invention is to provide a novel sialoconjugate compound having a protecting group from which the carboxyl group of a sialic acid residue is removed by acid.
本発明は、一般式（１）で示されるシアロコンジュゲー
ト化合物に関する。The present invention relates to a sialoconjugate compound represented by general formula (1).
（式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｒ１は水素又はアセ
チル基を示し、Ｒ２は水素、メチル基又はジフェニルメ
チル基を示し、Ｐｅｐはペプチド残基を示し、ｎは１〜
３の整数を示す。）
上記一般式（１）中、 Ｐｅｐで示されるペプチド残基
としては例えば、グリシン残基、グルタチオン残基、サ
イモペンチン残基、サブスタンスＰ残基及びペプタイド
ーＴ残基を挙げることができる。(In the formula, Ac represents an acetyl group, R1 represents hydrogen or an acetyl group, R2 represents hydrogen, a methyl group, or a diphenylmethyl group, Pep represents a peptide residue, and n represents 1-
Indicates an integer of 3. ) In the above general formula (1), examples of the peptide residue represented by Pep include a glycine residue, a glutathione residue, a thymopentin residue, a substance P residue, and a peptide T residue.
さらに、本発明は、一般式（ＩＩ）で示される一般式（
１）の化合物の合成用中間体に関する。Furthermore, the present invention provides a general formula (II) represented by
The present invention relates to an intermediate for synthesizing the compound of 1).
（式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｒ３は水素又はペン
タフルオロフェニル基を示し、Ｒ４はメチル基又はジフ
ェニルメチル基を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）
以下、本発明の化合物の製造方法についてスキーム１（
Ｒ４がメチル基の化合物） 、２ （Ｒ’がジフェニル
メチル基の化合物）に従って説明する。(In the formula, Ac represents an acetyl group, R3 represents hydrogen or a pentafluorophenyl group, R4 represents a methyl group or a diphenylmethyl group, and n represents an integer of 1 to 3.) Hereinafter, the compounds of the present invention will be described. Scheme 1 (for the manufacturing method of
Compounds in which R4 is a methyl group) and 2 (compounds in which R' is a diphenylmethyl group) will be explained.
口。mouth.
原料化合物（１）は既知化合物である。Raw material compound (1) is a known compound.
化合物（２）は、グリコジル化触媒、例えばサリチル酸
銀、炭酸銀、銀トリフレート、ＨｇＢｒ２−Ｈｇ（ＣＮ
） ２等の存在下、−形成ＨＯ＋ＣＨ２−）−ｒｃＨ＝
ｃＨ２（ｎは１〜３の整数）で表わされるアルコールと
化合物（１）とを反応させることにより得られる。この
反応は、例えば０〜５０℃で１時間〜１２時間で行う。Compound (2) is a glycosylation catalyst such as silver salicylate, silver carbonate, silver triflate, HgBr2-Hg(CN
) In the presence of 2 etc., -formation HO+CH2-)-rcH=
It is obtained by reacting an alcohol represented by cH2 (n is an integer of 1 to 3) with compound (1). This reaction is carried out, for example, at 0 to 50°C for 1 to 12 hours.
尚、特に溶媒は必要としないか、非プロトン性溶媒（例
えばベンゼン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テト
ラヒドロフラン）の存在下で行うこともできる。Incidentally, no particular solvent is required, or the reaction can be carried out in the presence of an aprotic solvent (eg, benzene, dichloroethane, dichloromethane, tetrahydrofuran).
化合物（２）は、オゾンの存在下反応させてアルデヒド
化合物（４）を得る。反応は、−７８〜−４０°Ｃてオ
ゾンを十分に溶解させて、約２〜３時間で行うことがで
きる。溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸、
アセトン等を用いることかできる。Compound (2) is reacted in the presence of ozone to obtain aldehyde compound (4). The reaction can be carried out in about 2 to 3 hours at -78 to -40°C to sufficiently dissolve ozone. As a solvent, methanol, ethanol, acetic acid,
Acetone etc. can also be used.
この反応ではメタノールを溶媒として用いた場合に化合
物（３）も副生ずることがある。化合物（３）は、酢酸
を作用させる（室温〜９０°Ｃ１５分〜、１２時間）こ
とにより、容易に化合物（４）を得ることかできる。In this reaction, when methanol is used as a solvent, compound (3) may also be produced as a by-product. Compound (3) can be easily obtained as compound (4) by reacting with acetic acid (at room temperature to 90°C for 15 minutes to 12 hours).
化合物（４）は酸化して化合物（５）を得る。酸化には
、過酸化水素−ＮａＣ１０２や金属酸化物（ＣｒＯ２、
ＫＭｎＯ４、Ｒｕｂ、）を用いることかできる。反応は
、０〜４０°Ｃで、３０分〜１２時間で行うことができ
る。又、溶媒としてＣＨ３ＣＮ等を用いることができる
。Compound (4) is oxidized to obtain compound (5). For oxidation, hydrogen peroxide-NaC102 and metal oxides (CrO2,
KMnO4, Rub, ) can be used. The reaction can be carried out at 0-40°C for 30 minutes to 12 hours. Moreover, CH3CN etc. can be used as a solvent.
化合物（５）は、ジシクロへキシルカーポジイミド（Ｄ
ＣＣ）の存在下、ペンタフルオロフェノールと反応させ
て、化合物（６）を得る。この反応は０〜５０℃で１〜
１２時間で行うことができる。溶媒としては、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン等の
非プロトン性溶媒を用いることができる。Compound (5) is dicyclohexylcarposiimide (D
CC) is reacted with pentafluorophenol to obtain compound (6). This reaction takes place at 0 to 50°C.
It can be done in 12 hours. As the solvent, aprotic solvents such as dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide, benzene, and toluene can be used.
尚、この反応は、ＤＣＣを用いる代りに酸無水物法によ
っても行うことができる。Incidentally, this reaction can also be carried out by an acid anhydride method instead of using DCC.
次にＲ４かジフェニルメチル基である化合物群について
スキーム２により説明する。Next, a group of compounds in which R4 is a diphenylmethyl group will be explained using Scheme 2.
化合物（２）は、ピリジン中ヨウ化リチウムと反応させ
てフリーの酸である化合物（７）とし、次いて化合物（
７）とジフェニルジアゾメタンとを反応させて化合物（
８）を得る。Compound (2) is reacted with lithium iodide in pyridine to form compound (7), which is a free acid, and then compound (
7) and diphenyldiazomethane to form the compound (
8) is obtained.
化合物（８）から化合物（１２１への各反応は、スキー
ム１の化合物（２）から化合物（６）への各反応とそれ
ぞれ同様に行うことかできる。Each reaction from compound (8) to compound (121) can be carried out in the same manner as each reaction from compound (2) to compound (6) in Scheme 1.
化合物（６）又は化合物０ｚとペプチドとの反応は、Ｒ
，Ｂ、 メリーフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）
、 Ｊ、 Ａｍｅｒ。The reaction between compound (6) or compound 0z and the peptide is R
, B, Merrifield
, J., Amer.
Ｃｈｅ＋＋＋、 Ｓｏｃ、、 ８５．２１４９−２１５
４ （１９６３）に記載された方法に基いて行うことが
できる。Che+++, Soc,, 85.2149-215
4 (1963).
より具体的には、上記反応は市販のペプチド自動合成機
、例えばミリジエン（Ｍｉ ｌ ｌ １Ｇｅｎ）社製９
０５０、エクセル（）ｌｘｃｅｌｌ）又は９０１０ペツ
プシンセサイザーを用いて実施することができる。More specifically, the above reaction is carried out using a commercially available automatic peptide synthesizer, for example, MilliGen 9.
050, Excel ()lxcell) or 9010 Pep synthesizer.
Ｃ末端を樹脂に固定し、Ｎ末端をＦｎ＋ｏｃ基基を脱保
護するためにピペリジン含有ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）溶液を通流する。次いでＤＭＦでカラム内を洗浄
した後、化合物（６）又はα２のＤＭＦ溶液をカラム内
に通流して、カップリング反応を行う。化合物（６）又
は（＋２１のＤＭＦ溶液は反応終了までカラムにリサイ
クルされる。このカップリング反応は必要によりブタノ
ール等の触媒の共存下で行うこともできる。又、カップ
リング反応中にペプチド鎖中のアミノ酸がラセミ化する
のを防止する目的で１−ハイドロキシ−ＩＨ−ベンゾト
リアゾールを反応に共存させることが好ましい。反応終
了後、得られたペプチド結合樹脂は、例えばトリフルオ
ロ酢酸、フェノール、エタンジチオール（９５：２．５
：２．５）の混合溶液中に放置して樹脂とシアル酸結合
ペプチドとを切断し、かつアミノ酸残基上の保護基を脱
離することにより本発明のシアロコンジュゲート化合物
を得ることができる。To fix the C-terminus to the resin and deprotect the N-terminus from the Fn+oc group, piperidine-containing dimethylformamide (D
MF) solution is passed through. Next, after washing the inside of the column with DMF, a DMF solution of compound (6) or α2 is passed through the column to perform a coupling reaction. The DMF solution of compound (6) or (+21) is recycled to the column until the reaction is completed. This coupling reaction can be carried out in the presence of a catalyst such as butanol if necessary. It is preferable to coexist 1-hydroxy-IH-benzotriazole in the reaction for the purpose of preventing racemization of the amino acids.After the reaction is completed, the obtained peptide-bonded resin is treated with trifluoroacetic acid, phenol, ethanedithiol, etc. (95:2.5
: The sialoconjugate compound of the present invention can be obtained by leaving it in the mixed solution of 2.5) to cleave the resin and the sialic acid-binding peptide, and remove the protecting group on the amino acid residue. .
尚、本発明の原料として用いるペプチドは、公知の方法
により合成できる。例えばグリシンのＦｍｏｃ保護体が
ついた樹脂（ミリジエン（ＭｉｌｌｉＧｅｎ）社製）と
アミノ酸活性エステルとを前述のペプチド自動合成機を
用いて順次カップリングさせることにより容易に合成で
きる。Incidentally, the peptide used as a raw material of the present invention can be synthesized by a known method. For example, it can be easily synthesized by sequentially coupling a resin with Fmoc protection of glycine (manufactured by MilliGen) and an amino acid active ester using the above-mentioned automatic peptide synthesizer.
本発明のシアロコンジュゲートペプチドは、生理活性ペ
プチドか本来有する活性よりさらに強い活性を有し、生
物学的半減期か延長されたものであり、種々の医薬品と
して利用されることが期待される。The sialoconjugate peptide of the present invention has an activity stronger than that originally possessed by physiologically active peptides and has an extended biological half-life, and is expected to be used as a variety of pharmaceuticals.
本発明の一般式（ＩＩ）の化合物を用いれば固相法でシ
アロコンジュゲート化合物である一般式（１）の化合物
を合成することかできる。By using the compound of general formula (II) of the present invention, it is possible to synthesize the compound of general formula (1), which is a sialoconjugate compound, by a solid phase method.
さらに、一般式（ｎ）の化合物のうち、Ｒ４がジフェニ
ルメチル基である化合物を用いると、固相法の最終段階
での樹脂からのシアロコンジュゲート化合物（一般式（
Ｉ））の切り出しの際に、同時にジフェニルメチル基を
脱離することかできる。その結果得られる一般式（Ｉ）
のシアロコンジュゲート（Ｒ２か水素である）は、シア
ル酸の負電荷の性質をより発揮できると期待できる。又
、従来法のように、ペプチド部分の一部ラセミ化も生し
ることかなく、純度の高いものか得られる。Furthermore, among the compounds of general formula (n), when a compound in which R4 is a diphenylmethyl group is used, the sialoconjugate compound (general formula (
During the cutting out of I)), the diphenylmethyl group can be removed at the same time. The resulting general formula (I)
The sialoconjugate (where R2 is hydrogen) is expected to better exhibit the negatively charged properties of sialic acid. In addition, unlike conventional methods, there is no partial racemization of the peptide moiety, and highly pure products can be obtained.
さらにスペーサー（÷ＣＨ２−ｈ）を有することにより
、６員環イミド中間体（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ
ｔｈｅ Ｊａｐａｎｅｓｅ −Ｇｅｒｍａｎ Ｓｙｍｐ
ｏｓｉｕｍ ｏｎ ５ｉａｌｉｃ Ａｃ１ｄ（１９８８
） ｐ５０−５１参照）を経由する転移反応を制御する
こともできる。Furthermore, by having a spacer (÷CH2-h), a 6-membered ring imide intermediate (Proceedings of
the Japanese-German Symp
Osium on 5ialic Ac1d (1988
) p50-51)) can also be controlled.
以下本発明を実施例によりさらに説明する。 The present invention will be further explained below with reference to Examples.
参考例１
予め減圧で加熱乾燥（１５０°、２．５ｈｒ） したＬ
ｉ１６６．９ｍｇ （０，５０ｍｍｏｎ）に、化合物（
２１） ２６５．５ ｍｇ （０，５０ｍｍｏβ）をピ
リジン３１ｎｌに溶かして加え、１２０°Ｃで３時間加
熱した。反応液を濃縮後クロロホルムで希釈し、硫酸水
素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄したのち、クロロ
ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、化合物（
７−１）２１０．３■（収率８１４％）を得た。Reference example 1 L that was previously heat dried under reduced pressure (150°, 2.5 hr)
The compound (
21) 265.5 mg (0.50 mmoβ) was dissolved in 31 nl of pyridine, added, and heated at 120°C for 3 hours. After concentrating the reaction solution, it was diluted with chloroform, washed with an aqueous potassium hydrogen sulfate solution and saturated brine, and the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate to obtain the compound (
7-1) 210.3 (yield: 814%) was obtained.
ＴＬＣＲｆ＝０．２２（クロロホルム：メタノール＝４
．１、シリカゲルプレート）
５００ＭＨｚ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ ３／ＴＭＳ
）１．９８８−（ｔ、 ＩＨ，Ｊ４２．５Ｈｚ、 Ｈ−
３ａｘ）２．０４５．２．０４９．２，１２８．２．１
５７（ｓ、各Ｃ０ＣＨ５）
ＬＨ，Ｊ＝５．１． １２．８Ｈｚ、 Ｈ−３ｅｑ）
ＬＨ，Ｊ−５，５，１２，５Ｈ２，−０ＣＨ２−ＣＨ２
）ＬＨ，Ｊ＝６．０． １２．５）１ｚ、 −０ＣＬ
−ＣＨ２）ＬＨ，Ｈ−４）
ＬＨ，Ｊ＝１．５． １０．３Ｈｚ、 −ＣＨ＝ＣＨ
２ｃｉｓ）ＬＨ，Ｊ＝１．５． １７．２Ｈｚ、 −
ＣＨ＝ＣＨ２，ｔｒａｎｓ）ＬＨ，Ｊ＝２．２． ９．
９Ｈｚ、 Ｈ−７）ＩＨ，Ｊ＝２．６． ６．７Ｈｚ
、 Ｈ−８）ＩＨ，−ＣＨ＝ＣＨ２）
１、８９３ 、
Ｈ
２，６４５（ｄｄ
４．０５７（ｄｄ
４．３２１（ｄｄ
５．０２２（ｍ
５．１９７（ｄｄ。TLCRf=0.22 (chloroform:methanol=4
．． 1. Silica gel plate) 500MHz 'HNMR (CDCj! 3/TMS
)1.988-(t, IH, J42.5Hz, H-
3ax) 2.045.2.049.2, 128.2.1
57 (s, each C0CH5) LH, J = 5.1. 12.8Hz, H-3eq)
LH, J-5, 5, 12, 5H2, -0CH2-CH2
) LH, J=6.0. 12.5) 1z, -0CL
-CH2)LH,H-4)LH,J=1.5. 10.3Hz, -CH=CH
2cis) LH, J=1.5. 17.2Hz, -
CH=CH2, trans)LH, J=2.2. 9.
9Hz, H-7) IH, J=2.6. 6.7Hz
, H-8) IH, -CH=CH2) 1,893, H 2,645 (dd 4.057 (dd 4.321 (dd 5.022 (m 5.197 (dd).
５．３２８（ｄｄ
５．３５４（ｄｄ
５．４００（ｄｔ
５．９０９（ｍ
参考例２
化合物（７−１） ２１Ｇ、３ｍｇ （０，４１ｍｍｏ
ｎ）をクロロホルム８ｙｄに溶かし、室温で撹拌しなが
ら、ジフェニルジアゾメタン１５７８■（０，８１ｍｍ
ｏｎ）をメタノール３ｙｄに溶かした溶液を加え、室温
で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０□３０ｇ１イ
ソプロピルエーテル：メタノール−５＝１）で精製して
化合物（８−１）２５４．４■を得た（収率９１，５％
）。5.328(dd 5.354(dd 5.400(dt 5.909(m) Reference Example 2 Compound (7-1) 21G, 3mg (0.41mmo
Dissolve n) in 8yd of chloroform, and while stirring at room temperature, add 1578mm of diphenyldiazomethane (0.81mm
A solution prepared by dissolving 3 yd of methanol was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (Si0□30g1 isopropyl ether:methanol-5=1) to obtain compound (8-1) 254.4■ (yield 91.5%)
).
ＴＬＣＲｆ＝０．４４（イソプロピルエーテル：メタノ
ール−５：１、シリカゲルプレート）５００ＭＨｚ
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｎ ｓ ／ＴＭＳ）１．８４７（Ｓ
、 ３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５）２、０４２（ｓ、 ６Ｈ，”
）
２、０８５（ｓ、 ３Ｈ，” ）
２、１５３（ｓ、 ３Ｈ，ｌ／）
２．８０４（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２゜９．４．７Ｈｚ
、 Ｈ−３ｅＱ）３．６５０．４．０７５（ｄｄ、 Ｌ
Ｈ，Ｊ＝１２．７．５．７ＨｚＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨｚ
）
４．０３２（ｄｄ、 １）１． Ｊ＝１０．９．２．１
Ｈｚ、 Ｈ−６）４．７６１（ｄｄｄ、 ＩＨ，、Ｊ
＝１２．４． １０．３． ４．７１（ｚ、 ）ｌ−
４）５．０９２（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ−１０，６，１，
６Ｈ２，０ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２）５．１８５（ｄｄ、
ＩＨ，Ｊ＝１７．ｌ、 １．６Ｈｚ、 ０ＣＬ
−Ｃ）ｌ＝ｃＬ）５．２９３（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝８
．５． ２．１Ｈｚ、 Ｈ−７）５．３６５（ｄｄｄ
、 ＬＨ，Ｊ＝８．５． ５．４． ２．８Ｈｚ、
Ｈ−８）５．７５４（ｄｄｄ、 ＬＨ，Ｊ４７．１
． １０．６． ５．７ＨｚＯＣＲ２−ＣＩ（−ＣＨ２
）
参考例３
化合物（８
２５４、４■ （０，３７
ｍｍｏＡ）
をメタノール８０ｄに溶かし、−７８℃に冷却して撹拌
しなから０３ガスを２０分間通導した。TLCRf=0.44 (isopropyl ether:methanol-5:1, silica gel plate) 500MHz
'HNMR (CDCn s /TMS) 1.847 (S
, 3H,C0CH5)2,042(s, 6H,”
) 2,085(s, 3H,”) 2,153(s, 3H,l/) 2.804(dd, IH, J=12°9.4.7Hz
, H-3eQ) 3.650.4.075(dd, L
H, J=12.7.5.7HzOCH2-CH=CHz
) 4.032(dd, 1)1. J=10.9.2.1
Hz, H-6) 4.761 (ddd, IH,, J
=12.4. 10.3. 4.71(z, )l-
4) 5.092 (dd, IH, J-10, 6, 1,
6H2,0CH2-CH-CH2)5.185(dd,
IH, J=17. l, 1.6Hz, 0CL
-C)l=cL)5.293(dd, LH,J=8
．． 5. 2.1Hz, H-7) 5.365(ddd
, LH,J=8.5. 5.4. 2.8Hz,
H-8) 5.754 (ddd, LH, J47.1
．． 10.6. 5.7HzOCR2-CI(-CH2
) Reference Example 3 Compound (8 254, 4 (0,37 mmoA)) was dissolved in 80 d of methanol, cooled to -78°C, and while stirring, 03 gas was passed through the solution for 20 minutes.
反応液を室温にもどし、Ｎ２ガスを通導して過剰の０３
ガスを追い出したのち、反応液にＣＨｊＳＣＨ。The reaction solution was returned to room temperature, and excess 03 was removed by passing N2 gas through it.
After expelling the gas, add CHjSCH to the reaction solution.
１．０−を加え室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮したのち残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ｓｉ０２ ３０ ｇ 、イソプロピルエーテル：メ
タノール−５：１）で精製して化合物（９−１）２５０
ｍｇ（収率９８％）を得た。1.0- was added and stirred at room temperature for 12 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (Si02 30 g, isopropyl ether: methanol - 5:1) to obtain compound (9-1) 250
mg (yield 98%).
ＴＬＣＲｆ ＝０．１４ （イソプロピルエーテル：メ
タノール＝５ ： １、シリカゲルプレート）５００Ｍ
Ｈｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！ ｓ ／ ＴＭＳ）
１．８５８．２．０２２．２．０４４．２．０６２．２
．１２４（Ｓ。TLCRf = 0.14 (isopropyl ether: methanol = 5: 1, silica gel plate) 500M
Hz'H-NMR (CDCI!s/TMS)
1.858.2.022.2.044.2.062.2
．． 124 (S.
各３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５）
３．８４６（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ、 −０−
ＣＨ２−ＣＨＯ）３．９８７（ｄｄ、 １８． Ｊ＝１
０．６．１．５Ｈｚ、 Ｈ−６）４．１１９（Ｑ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ、 Ｈ−５）４．２８２（ｄ、
ＩＨ，，１−１８，０Ｈｚ、 −０−ＣＨ２−ＣＨＯ）
４．８６０（ｍ、 ＩＨ，Ｈ−４）
５．２７９（ｍ、 ２Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−８）９．５０６
（ｓ、 １１（
実施例１
ＣｆｉＯ）
化合物（９−１） ３５２ｍｇ（０，５１ｍｍｏｎ）を
Ｃ）１３ｃＮ ２．０−に溶かし、水冷撹拌下、１０
％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液１．０ｄ、３５％Ｈ２Ｏ２水０
．１−１ＮａＣβｏｇｔｅｏ■を１．４−の水に溶かし
た溶液を加え、同温度で５時間撹拌した。反応液にクロ
ロホルムを加え、水層を希塩酸でｐＨ２としたのち、振
とうし、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧乾固して化合物（
１１−１）３３９、６ ｍｇ （収率９４％）を得た。each 3H, C0CH5) 3.846 (d, IH, J=18.0Hz, -0-
CH2-CHO) 3.987 (dd, 18. J=1
0.6.1.5Hz, H-6) 4.119(Q, I
H, J=10.6Hz, H-5) 4.282(d,
IH,,1-18,0Hz, -0-CH2-CHO)
4.860 (m, IH, H-4) 5.279 (m, 2H, H-7, H-8) 9.506
(s, 11 (Example 1 CfiO) Compound (9-1) 352 mg (0.51 mmon) was dissolved in C)13cN 2.0-, and the solution was stirred under water cooling for 10
%NaH2PO4 aqueous solution 1.0d, 35%H2O2 water 0
．． A solution of 1-1 NaCβogteo■ in 1.4-g water was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. Chloroform was added to the reaction solution, and the aqueous layer was adjusted to pH 2 with diluted hydrochloric acid, then shaken, and the chloroform layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the compound (
11-1) 339, 6 mg (yield 94%) was obtained.
ＴＬＣＲｆ＝０．３６（ＣＯＣｌ２：ＭｅＯＨ＝ ４
： １、シリカゲルプレート）
５００ＭＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣβ３／ＴＭＳ）
１．８６３．２．０２０．２．０３８．２．０４９．２
．１２２（ｓ各３８． Ｃ０ＣＨ５）
２．８５６（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ４２．８．４．４Ｈｚ、
Ｈ−３ｅｘ）３．９７０（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１１．
０．２．６Ｈｚ、 Ｈ−６）３．９９５（ｄ、 ＩＨ
，Ｊ：１６．５Ｈ２，−０ＣＨ２−ＣＯ２−）４．０８
０（ｑ、 ＩＨ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ、 Ｈ−５）４．３
２５（ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１６．５Ｈ２，−０ＣＨ２−Ｃ
Ｏ２−）４．８６９（ｄｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．３．
１０．０．４．９Ｈｚ、 Ｈ−４）５．２５７（ｄｄ、
ｌ）Ｉ、 Ｊ＝８．４．２．２Ｈｚ、 Ｈ−７）５．
３１９（ｄｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８．飢５，９．２．９Ｈ
ｚ、 Ｈ−８）実施例２
化合物（１１−１）３３９．６■（０，４８ｍｍｏβ）
を酢酸エチル５７ｎｌに溶かし、ペンタフルオロフェノ
ール９２０■（０，５０ｍｍｏβ）を加え、水冷下、Ｄ
ＣＣ（ジシクロへキシルカーポジイミド）１０３、２ｍ
ｇ （０，５００＋ｎ＋＋＋ｏＡ）を加え、３時間撹拌
した。析出する不溶物をろ過して除き、酢酸エチルで洗
浄したのち洗液、母液を合わせて減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ（Ｓｉ０２４０
ｇ、 トルエン：酢酸エチル−１：２）で精製して化
合物（１２−１） ３０６．４ ｍｇ （収率７３％）
を得た。TLCRf=0.36 (COCl2:MeOH=4
: 1, silica gel plate) 500MHz 'H-NMR (CDCβ3/TMS)
1.863.2.020.2.038.2.049.2
．． 122 (s each 38. C0CH5) 2.856 (dd, IH, J42.8.4.4Hz,
H-3ex) 3.970 (dd, IH, J=11.
0.2.6Hz, H-6) 3.995(d, IH
, J:16.5H2, -0CH2-CO2-)4.08
0(q, IH, J=10.6Hz, H-5)4.3
25(d, LH, J=16.5H2, -0CH2-C
O2-)4.869(ddd, IH,J=12.3.
10.0.4.9Hz, H-4)5.257(dd,
l) I, J=8.4.2.2Hz, H-7)5.
319 (ddd, IH, J=8. Hunger 5, 9.2.9H
z, H-8) Example 2 Compound (11-1) 339.6■ (0.48mmoβ)
was dissolved in 57 nl of ethyl acetate, 920 μ of pentafluorophenol (0.50 mmoβ) was added, and D
CC (dicyclohexylcarposiimide) 103, 2m
g (0,500+n+++oA) was added and stirred for 3 hours. The precipitated insoluble matter was removed by filtration, washed with ethyl acetate, and the washing liquid and mother liquor were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Si0240
g, toluene:ethyl acetate (1:2) to give compound (12-1) 306.4 mg (yield 73%)
I got it.
ＴＬＣＲｆ ＝０．３１ （トルエン：酢酸エチル−１
：２、シリカゲルプレート）
５００ＭＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３ ／ Ｔ
ＭＳ）１．８６１．２．０２５．２．０４３．２．０８
１ 、２．１２５（ｓ、各３８ Ｃ０ＣＨ５）
２．９１１（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．７．４．７Ｈｚ
、 Ｈ−３ｅｑ）３．８１７（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１０
．９．２．３Ｈｚ、 Ｈ−６）４．４０８．４．６６３
（ｄ、各ＩＨ，Ｊ”１７．３Ｈ２，０ＣＨ２−ＣＯ２Ｐ
ＦＰ）４．８８９（ｄｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．２．１
０．３．４．７Ｈ２，Ｈ−４）５．２０１（ｄｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ＝９．８．２．３Ｈｚ、 Ｈ−７）５．３８２（
ｄｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝９．８．５．２．２．８Ｈｚ、
Ｈ−８）加熱乾燥したＬｉ１ １６１．９ｍｇ（１，２
１ｍｍｏＡ）に化合物（２−２） ６００．２ｍｇ（１
，１０ｍｍ’ｏ、ｆｆ）をピリジン４ｍｌに溶かして加
え、アルゴン雰囲気下９時間加熱還流した。反応液にク
ロロホルムを加えて希釈したのち、飽和食塩水で洗浄す
る。水層を硫酸水素カリウムで酸性としたのち、クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち減圧濃縮して化合物（７−２）４７
９■を得た（収率８１゜９％）。TLCRf = 0.31 (Toluene: Ethyl acetate-1
:2, silica gel plate) 500MHz 'H-NMR (CDCj23/T
MS) 1.861.2.025.2.043.2.08
1, 2.125 (s, 38 each C0CH5) 2.911 (dd, IH, J=12.7.4.7Hz
, H-3eq) 3.817 (dd, IH, J=10
．． 9.2.3Hz, H-6) 4.408.4.663
(d, each IH, J”17.3H2,0CH2-CO2P
FP) 4.889 (ddd, IH, J=12.2.1
0.3.4.7H2,H-4)5.201(dd, I
H, J = 9.8.2.3Hz, H-7) 5.382 (
ddd, LH, J=9.8.5.2.2.8Hz,
H-8) 161.9 mg (1,2
Compound (2-2) 600.2 mg (1 mmoA)
, 10 mm'o, ff) dissolved in 4 ml of pyridine was added, and the mixture was heated under reflux for 9 hours under an argon atmosphere. After diluting the reaction solution with chloroform, it is washed with saturated saline. The aqueous layer was made acidic with potassium hydrogen sulfate, and then extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain compound (7-2) 47.
9■ was obtained (yield 81.9%).
ＴＬＣＲｆ ＝０．２４ ＜’１０ロホルム：）９／−
ルー４：１、シリカゲルプレート）
５００ＭＨｚ ’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ ｓ ／
ＴＭＳ）１．９６３（ｔ、 １）１． Ｊ＝１２．６
Ｈｚ、 Ｈ−３ａｘ）１．８９４．２，０４５．２．１
２０．２．１５９（ｓ、 ３Ｈ，６Ｈ。TLCRf =0.24 <'10 loform:)9/-
4:1, silica gel plate) 500MHz' H-NMR (CDCj!s/
TMS) 1.963 (t, 1) 1. J=12.6
Hz, H-3ax) 1.894.2,045.2.1
20.2.159(s, 3H, 6H.
３Ｈ３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５）
２．３６０（ｍ、 ２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ”）２
．６００（ｄ、ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．９．４．８Ｈ２
，Ｈ−３ｅｑ）３．５４２（ｄ、ｔ、 ＬＨ，Ｊ＝９．
２．６．８Ｈｚ、 −０ＣＨ２−ＣＨ２−）３．８３３
（ｄ、ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝９．２．６．５Ｈｚ、 −０Ｃ
Ｒ２−ＣＨ２−）５．０２８（ｍ、 ＬＨ，Ｈ−４）
５．０６０（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１０．２．２．０Ｈｚ
、−ＣＨ＝ＣＨ２ｃｉｓ）５．１１７（ｄｄ、 ＩＨ，
Ｊ＝１７．４．１．７Ｈｚ、 −ＣＨ＝ＣＨ２ｔｒａｎ
ｓ）５．３６０（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、 Ｈ−
７）５．３７９（ｍ、 ＬＨ，Ｈ−８）
５．８１６（ｔｊｄｔ、 ＬＨ，Ｊ＝１７．０．１０．
２．６．８Ｈ２ＣＨ＝ＣＨ２）
参考例５
化合物（７−２） ６７９．１ｍｇ（１，２８ｍｍｏ７
）をクロロホルム３０−に溶かし、ジフェニルジアゾメ
タン３２３．１ｍｇ （１，６６ｍｍｏｊりを加え室温
で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ（ｈ ５０
ｇ、 ＣＨＣβｓ：ｃＨ３０Ｈ＝２０ ： １ ）で精
製して化合物（８−２）６８１．１■（収率８８７％）
を得た。3H3H,C0CH5) 2.360(m, 2H,-CH2CH2-Cl")2
．． 600 (d, d, IH, J=12.9.4.8H2
, H-3eq) 3.542 (d, t, LH, J=9.
2.6.8Hz, -0CH2-CH2-)3.833
(d, t, IH, J=9.2.6.5Hz, -0C
R2-CH2-) 5.028 (m, LH, H-4) 5.060 (dd, LH, J=10.2.2.0Hz
, -CH=CH2cis)5.117(dd, IH,
J=17.4.1.7Hz, -CH=CH2tran
s) 5.360 (d, IH, J=6.5Hz, H-
7) 5.379 (m, LH, H-8) 5.816 (tjdt, LH, J=17.0.10.
2.6.8H2CH=CH2) Reference Example 5 Compound (7-2) 679.1mg (1,28mmo7
) was dissolved in 30-chloroform, 323.1 mg (1,66 mmol) of diphenyldiazomethane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (Si(h 50
g, CHCβs:cH30H=20:1) to obtain compound (8-2) 681.1■ (yield 887%)
I got it.
ＴＬＣＲｆ ＝０．３８ （ＣＨＣｊ７１：ＣＨ３０Ｈ
＝２０：１、シリカゲルプレート）
５００ＭＨｚ ’Ｈ４ＭＲ（ＣＤＣｊ？ ３／ ＴＭ
Ｓ）２．０００（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．５Ｈ２，Ｈ
−３ａｘ）１８４７．２．０２２．２．０７６．２．１
２５（ｓ、 ３Ｈ，６Ｈ。TLCRf =0.38 (CHCj71:CH30H
=20:1, silica gel plate) 500MHz 'H4MR (CDCj? 3/TM
S) 2.000(t, IH, J=12.5H2,H
-3ax) 1847.2.022.2.076.2.1
25(s, 3H, 6H.
３Ｈ，３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５）
２．２１０（ｍ、 ２Ｈ，−ＣＨ２−０１４２−ＣＨ
＝）３、１０７（ｔ、 ｄ、 ＬＨ，Ｊ’９．２．
７．０Ｈｚ、 −０−ＣＨ２−ＣＨ２−）３７６２（
ｔ、ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝９．２．６．６Ｈｚ＋ −０−Ｃ
Ｈ２−Ｃ）！２−）４．０２４（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝
１１．０． ２．６Ｈｚ、 Ｈ−６）４．１０７（Ｑ
、 ＬＨ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ、 ！（−５）４．７
４６（ｄｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１２．１． １０．３．
４．８Ｈｚ、 Ｈ−４）４．９４４（ｄｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１０．３． １．８Ｈｚ、−ＣＨ：ＣＨ２ｃｉ
ｓ）４．９９８（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ４５．４． １．
８Ｈｚ、 −ＣＨ＝ＣＨ２ｔｒａｎｓ）５．２９４（
ｄｄ、 １Ｂ、 Ｊ＝８．１． ２．６Ｈｚ、
Ｈ−７）５．３４９（ｄｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８．４．
５．１． ２．６Ｈｚ、 Ｈ−８）５．６６６（ｄ
ａｔ、 ＩＨ，Ｊ＝１６．８． １０．６． ６．６
Ｈｚ。3H,3H,C0CH5) 2.210(m, 2H,-CH2-0142-CH
=) 3, 107 (t, d, LH, J'9.2.
7.0Hz, -0-CH2-CH2-)3762(
t, d, IH, J=9.2.6.6Hz+ -0-C
H2-C)! 2-)4.024(dd, LH,J=
11.0. 2.6Hz, H-6)4.107(Q
, LH,J=10.6Hz, ! (-5)4.7
46 (ddd, LH, J=12.1. 10.3.
4.8Hz, H-4) 4.944(dd, I
H, J=10.3. 1.8Hz, -CH:CH2ci
s) 4.998 (dd, IH, J45.4. 1.
8Hz, -CH=CH2trans)5.294(
dd, 1B, J=8.1. 2.6Hz,
H-7) 5.349 (ddd, IH, J=8.4.
5.1. 2.6Hz, H-8) 5.666(d
at, IH, J=16.8. 10.6. 6.6
Hz.
ＣＩ（＝ＣＨ２）
化合物（８−２）５９．３ｍｇ （０，０８ｍｍｏｎ）
を、メタノール８０７ｎｌに溶かし、−７８°Ｃに冷却
し、撹拌しながら、０３ガスを２時間通導した。反応液
を徐々に室温に戻した後、Ａｒガスを通して過剰の０３
ガスを除去し、（ＣＨ３）２５ Ｏ，５−を加えて室温
で１２時間撹拌した。減圧濃縮し、残渣を８３％ＡｃＯ
Ｈ水溶液４ｍｌに溶かし、９０’Ｃで５分間加熱撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製して化合物（１０−２）２４．８■を得
た（収率４１．７％）。CI (=CH2) Compound (8-2) 59.3 mg (0.08 mmon)
was dissolved in 807 nl of methanol, cooled to -78°C, and 03 gas was passed through the solution for 2 hours while stirring. After gradually returning the reaction solution to room temperature, excess 03
The gas was removed and (CH3)25O,5- was added and stirred at room temperature for 12 hours. Concentrate under reduced pressure and dissolve the residue in 83% AcO
The mixture was dissolved in 4 ml of H aqueous solution, and heated and stirred at 90'C for 5 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 24.8 ml of compound (10-2) (yield: 41.7%).
ＴＬＣＲｆ＝０．３６（イソプロピルエーテル：メタノ
ール＝５・１．シリカゲルプレート）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃβｓ／ＴＭＳ）
１．８６１．２．０２６．２．０３０．２．０８２．２
．１３２（ｓ、各３８、−ＣＯＣＨ３）
２．４８５（ｍ、 ２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ）２．
７６８（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．８． ４．７Ｈｚ
、 Ｈ−３ｅｑ）３．４６０（ｄｔ、 ＩＨ，Ｊ＝
７．０． ５．ＩＨ２，−０ＣＨ２−ＣＨ２）４．１０
５（ｑ、 ＩＨ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ、 Ｈ−５）４
．７８４（＋ｌｄｄ、 １１（、Ｊ＝１２．５． ９
．５． ４．４）１ｚ、 Ｈ−４）５．３０２（ｄｄ
、 ＩＨ，Ｊ＝８．４． ２．２Ｈｚ、 Ｈ−７）
５．３６２（ｍ、 ＬＨ，Ｈ−８）
００ＭＨ２
９，５４３（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、 −Ｃ
Ｈｏ）実施例３
化合物（１０−２） １７．３ｍｇ （０，０２ｍｍｏ
ｊりを、アセトニリトル１．０７ｄに溶かし、水冷下撹
拌しながらＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｈ２Ｏ５，ＯｍｇＧ ０
．５ ｍｌの精製水に溶かした溶液、及び３５％Ｈ２Ｏ
２水溶液０．１−１ＮａＣｎ ０２ １５． Ｏｍｇを
精製水０．５−に溶かした溶液を加え、３時間撹拌した
。反応液を、希塩酸でｐ）１３に調整した後、クロロホ
ルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮して化合物（１１−２）５．
１■を得た（収率２８．８％）。TLCRf = 0.36 (isopropyl ether: methanol = 5.1. Silica gel plate) H-NMR (CD
Cβs/TMS) 1.861.2.026.2.030.2.082.2
．． 132 (s, 38 each, -COCH3) 2.485 (m, 2H, -CH2CH2CH)2.
768 (dd, IH, J=12.8.4.7Hz
, H-3eq) 3.460 (dt, IH, J=
7.0. 5. IH2, -0CH2-CH2)4.10
5 (q, IH, J=10.3Hz, H-5)4
．． 784(+ldd, 11(, J=12.5.9
．． 5. 4.4) 1z, H-4) 5.302 (dd
, IH,J=8.4. 2.2Hz, H-7)
5.362 (m, LH, H-8) 00MH2 9,543 (t, IH, J=1.8Hz, -C
Ho) Example 3 Compound (10-2) 17.3 mg (0.02 mmo
Dissolve the solution in 1.07 d of acetonitrile and add NaH2PO4H2H2O5, OmgG0 while stirring under water cooling.
．． solution in 5 ml of purified water and 35% H2O
2 aqueous solution 0.1-1 NaCn 02 15. A solution of 0.5 mg of purified water was added, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction solution was adjusted to p)13 with dilute hydrochloric acid, extracted with chloroform, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain compound (11-2) 5.
1■ was obtained (yield 28.8%).
ＴＬＣＲｆ＝０．１０（イソプロピルエーテル：メタノ
ール＝５：１、シリカゲルプレート）５００ＭＨｚ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ ｓ ／ ＴＭＳ）２、１３２
（ｓ、各
１．８４７ ．２．０１９ ．２．０２３ ．３）１．
ＣＯＣｌ＋３）
２．３４８（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ”７．７Ｈｚ、 −Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−Ｃ０２Ｈ）２．７６６（ｄｄ、 ＬＨ，
Ｊ＝１２．７． ４．４Ｈｚ、 Ｈ−３ｅｑ）３、５
８２（ｍ、 ＩＨ，−０ＣＨ２ＣＨ２−）３．９４３
（ｍ、 ＩＨ，−０ＣＨ２ＣＨ２−）４．０９８（Ｑ
、 ＬＨ，Ｊ＝１０．３１（Ｚ、 Ｈ−５）４．７
７２（ｄｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１１．７． １０．１．
４．７Ｈｚ、 Ｈ−４）５．２７５（ｄｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ−１０，３，２，２Ｈｚ、Ｈ−７）５．３２９（
ｄｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８．２． ６．０． ３、ＩＨ
ｚ。TLCRf=0.10 (isopropyl ether:methanol=5:1, silica gel plate) 500MHz
'H-NMR (CDCA s/TMS) 2, 132
(s, each 1.847 .2.019 .2.023 .3)1.
COCl+3) 2.348(t, 2H, J"7.7Hz, -C
H2CH2-C02H)2.766(dd, LH,
J=12.7. 4.4Hz, H-3eq) 3, 5
82 (m, IH, -0CH2CH2-)3.943
(m, IH, -0CH2CH2-)4.098(Q
, LH, J=10.31 (Z, H-5) 4.7
72 (ddd, LH, J=11.7. 10.1.
4.7Hz, H-4) 5.275(dd, I
H, J-10, 3, 2, 2Hz, H-7) 5.329 (
ddd, IH, J=8.2. 6.0. 3.IH
z.
Ｈ−８）
２、０７３ 、
実施例４
一イ
化合物（１１−２） ４．８ｍｇ（０，００７ｍｍｏＡ
）を酢酸エチル１−に溶かし、ペンタフルオロフェノー
ル２■を加え、水冷下ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカーポ
ジイミド）２■を加え、２時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
て化合物（１２−２）２．１■を得た（収率４１２％）
。H-8) 2,073, Example 4 Compound (11-2) 4.8 mg (0,007 mmoA
) was dissolved in 1-ethyl acetate, 2 parts of pentafluorophenol was added thereto, 2 parts of DCC (dicyclohexyl carposiimide) was added under water cooling, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 2.1■ of compound (12-2) (yield 412%).
.
ＴＬＣＲｆ＝０．４０（イソプロピルエーテル：メタノ
ール＝５＝１、シリカゲルプレート）５００ＭＨｚ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！ ａ ／ＴＭＳ）１．８５２
．２．０１８．２．０３８．２．０８３．２．１２０（
ｓ、各３）１．−ＣＯＣＨｓ）
２．８００（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．７．４．４）１
ｚ、 Ｈ−３ｅＱ）４．７６１（＋ｎ、 ＬＨ，Ｈ−４
）
５．２８４（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８．８．２．２１（ｚ
、 Ｈ−７）５．３５５（ｍ、 １）１． ）ｌ−８
）参考例７
あらかじめ乾燥したＬｉｌ ８７．０■（０，６５ｍ
ｍｏｎ）に化合物（２−３） ２７９．８ｍｇ （０，
５０ｍｍｏＡ）をピリジン３７ｎｌに溶かして加え、ア
ルゴン雰囲気下６時間加熱還流した。冷後、反応液を減
圧濃縮し、残渣を水及びクロロホルムで希釈したのち希
塩酸で弱酸性とし、振とうした。クロロホルム層を飽和
食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。クロロホルム層を減圧濃縮して化合物（７−３）２
６１．１■（収率９６゜３％）を得た。TLCRf=0.40 (isopropyl ether:methanol=5=1, silica gel plate) 500MHz
'H-NMR (CDCI!a/TMS) 1.852
．． 2.018.2.038.2.083.2.120(
s, each 3) 1. -COCHs) 2.800 (dd, IH, J=12.7.4.4)1
z, H-3eQ) 4.761 (+n, LH, H-4
) 5.284(dd, IH, J=8.8.2.21(z
, H-7) 5.355 (m, 1) 1. )l-8
) Reference Example 7 Pre-dried Lil 87.0■ (0.65m
mon) to compound (2-3) 279.8 mg (0,
50 mmoA) dissolved in 37 nl of pyridine was added, and the mixture was heated under reflux for 6 hours under an argon atmosphere. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with water and chloroform, made weakly acidic with dilute hydrochloric acid, and shaken. The chloroform layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The chloroform layer was concentrated under reduced pressure to obtain compound (7-3) 2.
61.1■ (yield 96.3%) was obtained.
ＴＬＣＲｆ＝０．２０（クロロホルム：メタノール＝４
＝１、シリカゲルプレート）
５００ ＭＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ ａ ／
ＴＭＳ）１．６９６（ｍ、 ２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−
ＣＨ２−）１．９７０（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ
、 Ｈ−３ａｘ）１．８８８．２，０４４．２．０４７
．２．１２１．２．１５６（ｓ各３８． Ｃ０ＣＨ５）
２．５９７（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１２．８．４．８Ｈ２
，ｔｌ−３ｅｑ）３．４９４（ｔ、 ｄ、 ＬＨ，Ｊ：
９．２．７．０Ｈｚ、 −０ＣＲ２ＣＨ２−）３．７８
４（ｄ、 ｔ、 ＬＨ，Ｊ＝９．２． ６．６Ｈｚ
、 −０Ｃ８２ＣＨ２−）５０１４（叱 ＩＨ，Ｈ−
４）
５．３６５（ｂｓ、 Ｈ−８，Ｈ−７）参考例８
化合物（８−３） ２９２．４ｍｇ （０，５２ｍｍｏ
β）をクロロホルム１０−に溶かし、ジフェニルジアゾ
メタン２０３．０ｍｇ （１，０５ｍｍｏｊりをメタノ
−ル３ｙｄに溶かした溶液を加え、室温で４時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（８１０□４０ｇ１イソプロピルエーテ
ル、メタノール＝８ ： １）で精製して化合物（８−
３）２３９．４ｍｇを得た（収率６７゜３％）。TLCRf=0.20 (chloroform:methanol=4
= 1, silica gel plate) 500 MHz 'H-NMR (CDCj! a /
TMS) 1.696 (m, 2H, -CH2-CH2-
CH2-) 1.970 (t, IH, J=12.5Hz
, H-3ax) 1.888.2,044.2.047
．． 2.121.2.156 (s each 38. C0CH5) 2.597 (dd, LH, J=12.8.4.8H2
, tl-3eq) 3.494 (t, d, LH, J:
9.2.7.0Hz, -0CR2CH2-)3.78
4(d, t, LH, J=9.2.6.6Hz
, -0C82CH2-)5014(Scold IH,H-
4) 5.365 (bs, H-8, H-7) Reference Example 8 Compound (8-3) 292.4 mg (0.52 mmo
β) was dissolved in 10-chloroform, a solution of 203.0 mg (1.05 mmol) of diphenyldiazomethane dissolved in 3 yd of methanol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. The compound (8-
3) 239.4 mg was obtained (yield 67.3%).
ＴＬＣＲｆ＝０．３２（イソプロピルエーテル：メタノ
ール＝５：１、シリカゲルプレート）５００ ＭＨｚ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ ｓ ／ＴＭＳ）１．５４
８（ｍ、 ２１（、ＣＬ−ＣＬ−ＣＬ−）１．８７５．
２．０２３．２．０５６．２．０８６．２．１２２（ｓ
各３Ｌ −ＣＯＣ）Ｉｓ）
２．７８４（＋Ｉｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１２．７．４．６Ｈ
ｚ、 Ｈ−３ｅｑ）３．０６６．３．７０９（（Ｉｔ、
各１１（、Ｊ＝９．２．６．５Ｈ７ＯＣＨ２−ＣＨ２−
）
４．００３（ｄｄ、 ＬＬ Ｊ−１０，６，２，２Ｈｚ
、 １（−６）４．７４８（ｄｄｄ、 １８． Ｊ＝１
２．２．１０．３．４．６Ｈｚ、 Ｈ−４）４．８９９
（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１０．３．２．２Ｈｚ、 −ＣＨ
＝ＣＨ２ｃｉｓ）４．９４４（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ４７．
３．１．９Ｈｚ、−ＣＨ＝ＣＨ２ｔｒａｎｓ）５．２９
１（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８．１．２．２Ｈｚ、 Ｈ−７
）５．３４０（ｄｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝８．４． ５．
４． ２．７Ｈ２，Ｈ−８）５．７１７（ｄａｔ、
ＬＨ，Ｊ＝１７．０． １０．３． ６．５Ｈｚ、
−ＣＩ（＝ＣＩ２）参考例９
化合物（８−３） ２３９．４ｍｇ（０，３４ｍｍｏｊ
りをメタノール６０−に溶かし、−７８°Ｃに冷却して
、０３ガスを３０分間通導した。反応液を室温まで戻し
たのち、残存する０３ガスをアルゴンガスを通導して除
いた。反応液に（ＣＩ（３）２Ｓ １． Ｏ−を加え室
温で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２３０ ｇ
、イソプロピルエーテル・メタノール−１０：１）で精
製して化合物（９−３）１７１．７■を得た（収率６７
２％）。TLCRf=0.32 (isopropyl ether:methanol=5:1, silica gel plate) 500 MHz
'H-NMR (CDCj!s/TMS) 1.54
8(m, 21(,CL-CL-CL-)1.875.
2.023.2.056.2.086.2.122(s
3L each -COC)Is) 2.784(+Id, LH, J=12.7.4.6H
z, H-3eq)3.066.3.709((It,
11 each (, J=9.2.6.5H7OCH2-CH2-
) 4.003(dd, LL J-10,6,2,2Hz
, 1(-6)4.748(ddd, 18. J=1
2.2.10.3.4.6Hz, H-4) 4.899
(dd, LH, J=10.3.2.2Hz, -CH
=CH2cis)4.944(dd, IH, J47.
3.1.9Hz, -CH=CH2trans)5.29
1 (dd, IH, J=8.1.2.2Hz, H-7
) 5.340 (ddd, LH, J=8.4.5.
4. 2.7H2,H-8)5.717(dat,
LH, J=17.0. 10.3. 6.5Hz,
-CI (=CI2) Reference Example 9 Compound (8-3) 239.4 mg (0.34 mmoj
The solution was dissolved in methanol 60°C, cooled to -78°C, and 03 gas was passed through it for 30 minutes. After the reaction solution was returned to room temperature, the remaining 03 gas was removed by passing argon gas through the solution. (CI(3)2S 1.O-) was added to the reaction solution and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (Si0230 g
, isopropyl ether/methanol-10:1) to obtain 171.7μ of compound (9-3) (yield 67
2%).
ＴＬＣＲｆ＝０．６４（イソプロピルエーテル：メタノ
ール−５：１、シリカゲルプレート）５００ ＭＨｚ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣβａ／ＴＭＳ）１．５２５（ｍ
、 ２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＬ−）１．８４１．２
．０１９．２．０８２．２．１１８（ｓ、 ３Ｈ６Ｈ３
Ｈ，３１（、−ＣＯＣＩ（３）
２．７７３（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．８．４．８Ｈ７
，Ｈ−３ｅｑ）３、０５９（ｄｉ、各１８． Ｊ＝９．
５． ５．５Ｈｚ、 −０ＣＨ２−ＣＨ２−）３、２７
３ （ｓ、 ６Ｈ，−０ＣＨ３Ｘ ２）３、７０６（ｄ
ｔ、 ＬＨ，Ｊ”９．２．５．９Ｈｚ、 −０Ｃ８２Ｃ
Ｈ２−）４．００５（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ−１１，０，２
，２Ｈｚ、 Ｈ−６）４、３０８（ｔ、 ＬＨ，Ｊ＝５
．５Ｈｚ、 −ＣＨ（ＯＣＨ３）２）４．７３８（ｄｄ
ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．５．１０．３．４．４Ｈｚ、
Ｈ−４）５．２９１（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝８．４．２．
２Ｈ２，Ｈ−７）５．３４１（ｄｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝８
．４．５．５．２．６Ｈｚ、 Ｈ−８）参考例１
化合物（９−３） １６０．１ｍｇ （０，２１ｍｍｏ
ｊ７）を８３％ＡｃＯＨ水溶液４１ｎｌに溶かし、９０
℃で５分間加熱撹拌し、た。反応液を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８１０２１５
ｇ、クロロホルム：メタノール−２０：１）で精製して
化合物（１０−３）１２４ｍｇを得た（収率７６．４％
）。TLCRf=0.64 (isopropyl ether:methanol-5:1, silica gel plate) 500 MHz
'H-NMR (CDCβa/TMS) 1.525 (m
, 2H, -CH2-CH2-CL-)1.841.2
．． 019.2.082.2.118(s, 3H6H3
H,31(,-COCI(3) 2.773(dd, IH,J=12.8.4.8H7
, H-3eq) 3, 059 (di, each 18. J=9.
5. 5.5Hz, -0CH2-CH2-)3,27
3 (s, 6H, -0CH3X 2) 3, 706 (d
t, LH, J"9.2.5.9Hz, -0C82C
H2-) 4.005 (dd, IH, J-11,0,2
, 2Hz, H-6) 4, 308 (t, LH, J=5
．． 5Hz, -CH(OCH3)2)4.738(dd
d, IH, J=12.5.10.3.4.4Hz,
H-4) 5.291 (dd, LH, J=8.4.2.
2H2, H-7) 5.341 (ddd, LH, J=8
．． 4.5.5.2.6Hz, H-8) Reference Example 1 Compound (9-3) 160.1mg (0.21mmo
j7) in 41 nl of 83% AcOH aqueous solution,
The mixture was heated and stirred at ℃ for 5 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (810215
g, chloroform:methanol-20:1) to obtain 124 mg of compound (10-3) (yield 76.4%).
).
ＴＬＣＲｆ＝０．３０（クロロホルム：メタノール＝２
０：１、シリカゲルプレート）
５００ＭＨ７’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＲｓ ／ ＴＭＳ
）１．８４５．２．０２４．２．０２６．２．０９Ｂ
、２．１２６（ｓ各３８．−ＣＯＣＨ３）
２．３０６（ｍ、 ２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨＯ）２．７７
７（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．８．４．７Ｈｚ、 Ｈ−
３ｅＱ）３．０８８．３．７２５（ｄｔ、各ＩＨ，Ｊ＝
９．４．６．１ＨｚＯＣＨ２−ＣＨ２−）
４．０１６（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ４０．８．２．０Ｈｚ、
Ｈ−６）４．７５１（ｄｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．１
．７．７．４．７Ｈｚ、 Ｈ−４）５．２８５（ｄｄ、
ＬＨ，Ｊ＝８．４．２．４Ｈｚ、 Ｈ−７）５．３３
８（ｄｄｄ、 ＩＨ，、ｌ＝８．４．５．４．２．４Ｈ
ｚ、 Ｈ−８）９．６１９（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ、 −ＣＨｏ）実施例５
化合物（１０−３） １２３．７ｍｇ （０，１７３ｍ
ｍｏｊ’）を、アセトニトリル１．０ ｍｌに溶かし、
ｌ ０．４％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液０５−を加え、０°
Ｃで撹拌しながら３５％Ｈ２０゜水溶液０．２５−及び
Ｎａ（Ｊ’０２６００ｍｇを１．５１ｎｌの蒸留水に溶
かした溶液を滴下し、同温度で３時間撹拌した。反応液
を、希塩酸で弱酸性としたのち、クロロホルムで抽出し
、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄したのちＭｇＳＯ
４で乾燥して減圧濃縮して残渣をシリカケルカラムクロ
マトグラフィー（５ｉ０２１０ ｇ、イソプロピルエー
テル、メタノール＝５ ： １）で精製して化合物（１
１−３）１２０．１■（収率９４．９％）を得た。TLCRf=0.30 (chloroform:methanol=2
0:1, silica gel plate) 500MH7'H-NMR (CDCRs/TMS
)1.845.2.024.2.026.2.09B
, 2.126 (s each 38.-COCH3) 2.306 (m, 2H, -CH2-CHO) 2.77
7 (dd, IH, J=12.8.4.7Hz, H-
3eQ) 3.088.3.725 (dt, each IH, J=
9.4.6.1HzOCH2-CH2-) 4.016(dd, LH, J40.8.2.0Hz,
H-6) 4.751 (ddd, IH, J=12.1
．． 7.7.4.7Hz, H-4)5.285(dd,
LH, J = 8.4.2.4Hz, H-7) 5.33
8(ddd, IH,, l=8.4.5.4.2.4H
z, H-8) 9.619 (t, IH, J=1.5
Hz, -CHO) Example 5 Compound (10-3) 123.7mg (0,173m
moj') in 1.0 ml of acetonitrile,
l Add 0.4% NaH2PO4 aqueous solution 05- and heat to 0°
While stirring at C, a solution of 35% H20° aqueous solution 0.25- and Na (J'02600 mg dissolved in 1.51 nl of distilled water) was added dropwise and stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction solution was diluted with dilute hydrochloric acid. After making it acidic, it was extracted with chloroform, and the chloroform layer was washed with saturated saline, and then extracted with MgSO.
4 and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (5i0210 g, isopropyl ether, methanol = 5:1) to obtain compound (1).
1-3) 120.1■ (yield 94.9%) was obtained.
ＴＬＣＲｆ＝０．２２（イソプロピルエーテルメタノー
ル’−５：１、シリカゲルプレート）元素分析 Ｃ３６
Ｈ４３ＮＯ□５
計算値 Ｃ，５９，２５％
実測値 Ｃ，５９，１２
実施例６
１．９２％
５．９４％
１．８９
５．８１
化合物（１１−３） ２３９．１ｍｇ（０，３３ｍｍｏ
Ａ）を酢酸エチル５．０ｍｌに溶かし、ペンタフルオロ
フェノール７９．２＋ｎｇ （０，４３ｍｍｏｆｆｌ）
を加え、ｏ ’ｃで撹拌しながら、ジシクロへキシルカ
ーポジイミド８８．７ｍｇ（０，４３ｍｍｏＡ）を加え
、室温にもとして１２時間撹拌した。反応液に析出する
不溶物を濾去した後、不溶物を小量の酢酸エチルで洗浄
し、洗液、母液を合わせて濃縮して化合物（１２３）２
２４．８■（収率７６．６％）を得た。TLCRf=0.22 (isopropyl ether methanol'-5:1, silica gel plate) elemental analysis C36
H43NO
Dissolve A) in 5.0 ml of ethyl acetate to obtain 79.2+ng (0.43 mmoffl) of pentafluorophenol.
was added, and while stirring at o'c, 88.7 mg (0.43 mmoA) of dicyclohexylcarposiimide was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 hours. After filtering off the insoluble matter precipitated in the reaction solution, the insoluble matter was washed with a small amount of ethyl acetate, and the washing solution and mother liquor were combined and concentrated to obtain compound (123) 2.
24.8■ (yield 76.6%) was obtained.
ＴＬＣＲｆ＝０．６０（イソプロピルエーテル：メタノ
ール−５：１、シリカゲルプレート）５００ ＭＨｚ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣβ３／ＴＭＳ）１．９０５（ｍ
、 ２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２−）２．００４（ｔ
、 ＬＨ，、Ｉ：１２．８Ｈ２，Ｈ−３ａｘ）１．８５
８．２．０２４．２．０３７．２．１０２．２．１２９
（ｓ各３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５）
２．５１３（ｄｄｄ、 ＩＨ，，１＝１６．６．９．２
．６．６ＨｚＣＨ２ＣＨ２−Ｃｏｏ）
２．６０２（ｄｄｄ、 １８． Ｊ＝１６．６．９．２
．６．６ＨｚＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ）
２．８００（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１２．８．４．８Ｈｚ
、 Ｈ−４）３、１３６（ｔ、 ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝９．
９．５．５Ｈ２，−０ＣＨ２ＣＨ２−）３．７９１（ｔ
、ｄ、 ＬＨ，Ｊ”９．９．６．６Ｈｚ、 ０ＣＨ２
ＣＨ２−）４．０２９（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１０．６．
２．２Ｈｚ、 Ｈ−６）４．１１０（ｑ、 ＬＨ，Ｊ＝
９．９Ｈｚ、 Ｈ−５）４．７７５（ｄｄｄ、 ＩＬ
ｊ＝１２．５．１０．３．４．４）１ｚ、 ｔ（−４）
５．２９７（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８．８．２．２Ｈｚ、
Ｈ−７）５．３５１（ｄｄｄ
ＩＨ
Ｊ＝８．４゜
５５゜
２、９Ｈｚ
Ｈ−８）
実施例７
既知の化合物（５−１） １０．１ｍｇ （０，０１８
ｍｍｏｆｆｌ）を酢酸エチル１．０Ｊに溶かし、ペンタ
フルオロフェノール３．３８ｍｇ （０，０１８ｍｍｏ
ｆｆｌ）を加え、０℃で撹拌しながらジシクロへキシル
カーポジイミド３７９■（０，０１８ｍｍｏβ）を加え
、室温にもどして１２時間撹拌する。反応液に析出する
不溶物を濾去した後、不溶物を少量の酢酸エチルで洗浄
し、洗液、母液を合わせて濃縮し、化合物（６−１）
１２．８ ｍｇ （収率９７．０％）を得た。TLCRf=0.60 (isopropyl ether:methanol-5:1, silica gel plate) 500 MHz
'H-NMR (CDCβ3/TMS) 1.905 (m
, 2H, -CH2CH2-CH2-)2.004(t
, LH,,I:12.8H2,H-3ax)1.85
8.2.024.2.037.2.102.2.129
(s each 3H, C0CH5) 2.513 (ddd, IH,,1=16.6.9.2
．． 6.6HzCH2CH2-Coo) 2.602(ddd, 18. J=16.6.9.2
．． 6.6HzCH2-CH2-COO) 2.800(dd, LH, J=12.8.4.8Hz
, H-4) 3, 136 (t, d, LH, J=9.
9.5.5H2, -0CH2CH2-)3.791(t
,d, LH,J”9.9.6.6Hz, 0CH2
CH2-)4.029(dd, LH,J=10.6.
2.2Hz, H-6) 4.110(q, LH, J=
9.9Hz, H-5) 4.775(ddd, IL
j=12.5.10.3.4.4)1z, t(-4)
5.297 (dd, IH, J=8.8.2.2Hz,
H-7) 5.351 (ddd IH J=8.4°55°2, 9Hz H-8) Example 7 Known compound (5-1) 10.1 mg (0,018
mmoffl) in 1.0 J of ethyl acetate, 3.38 mg of pentafluorophenol (0,018 mmo
ffl), and while stirring at 0° C., 379 μm of dicyclohexylcarposiimide (0,018 mmoβ) was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 12 hours. After filtering off the insoluble matter precipitated in the reaction solution, the insoluble matter was washed with a small amount of ethyl acetate, and the washing solution and mother liquor were combined and concentrated to obtain compound (6-1).
12.8 mg (yield 97.0%) was obtained.
ＴＬＣＲｆ＝０．２８０ルエン：酢酸エチル＝１．２、
シリカゲルプレート）
５００ ＭＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ ３ ／
ＴＭＳ）２．０２８（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ
、 Ｈ−３ａｘ）１．９０２．２．０４４．２，０７４
．２．１４８各３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５）
ＩＨ，Ｊ＝１２．５．４．４Ｈｚ
３Ｈ，Ｃ０２ＣＨｓ）
ＬＨ，Ｊ＝１０．６．２．２Ｈｚ。TLCRf=0.280 toluene:ethyl acetate=1.2,
Silica gel plate) 500 MHz 'H-NMR (CDCj! 3 /
TMS) 2.028 (t, IH, J=12.5Hz
, H-3ax) 1.902.2.044.2,074
．． 2.148 each 3H, C0CH5) IH, J = 12.5.4.4Hz 3H, C02CHs) LH, J = 10.6.2.2Hz.
ＬＨ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、 Ｈ−５）
ＩＨ，Ｊ：１８．０Ｈｚ、 −０ＣＨ２ＣＯ１７０（ｓ
Ｈ−６）
１−３ｅｑ）
２．７５６（ｄｄ
３．８０８（ｓ
３．９６５（ｄｄ
４．０８７（４
４，６６９（ｄ
４、７４６（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、 −
０ＣＲ２ＣＯ−）５．００８（ｄｄｄ、 １８．
Ｊ＝１１．７． １０．３，４．８Ｈｚ、 Ｈ−４）
５．３３９（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝９．２． ２．２Ｈ
ｚ、 Ｈ−７）５．４４５（ｄｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝
１１．７． ５．５． ２．６Ｈ１，Ｈ−８）参考例１
１
化合物（１） ３．０２ ｇ （５，９２ｍｍｏＡ’）
を３−ブテン−１−オール４０ｄに懸濁し、アルゴンガ
ス雰囲気下、遮光して撹拌しなからサリチル酸銀１、９
２ ｇ（７，８４ｍｍｏＡ）を加え、室温で１２時間撹
拌した。LH,J=9.5Hz, H-5) IH,J:18.0Hz, -0CH2CO170(s H-6) 1-3eq) 2.756(dd 3.808(s 3.965(dd 4.087) (4 4,669(d 4,746(d, IH, J=17.6Hz, -
0CR2CO-)5.008(ddd, 18.
J=11.7. 10.3, 4.8Hz, H-4)
5.339 (dd, LH, J=9.2. 2.2H
z, H-7) 5.445 (ddd, LH, J=
11.7. 5.5. 2.6H1, H-8) Reference example 1
1 Compound (1) 3.02 g (5,92mmoA')
was suspended in 40 d of 3-buten-1-ol, stirred under an argon gas atmosphere and protected from light, and then mixed with silver salicylate 1,9.
2 g (7.84 mmoA) was added and stirred at room temperature for 12 hours.
反応液を濾過して不溶物を除き、母液を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチルで希釈した。５％チオ硫酸ナトリウム水
溶液、飽和重そう水、飽和食塩水で洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓ１０□３００ ｇ
、酢酸エチル）で精製して化合物（２−２）１．４８ｇ
を得た（収率４５９％）。The reaction solution was filtered to remove insoluble matter, the mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate. After washing with a 5% aqueous sodium thiosulfate solution, saturated deuterated water, and saturated brine, it was dried over anhydrous magnesium sulfate. It was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (S10□300 g
, ethyl acetate) to give 1.48 g of compound (2-2).
was obtained (yield 459%).
ＴＬＣＲｆ ＝０．４９ （’Ｐｒ２０：ＭｅＯＨ＝５
： １）元素分析 Ｃ２４８３５ＮＯ＋３
計算値 Ｃ，５２，８４，Ｈ，６，４７，Ｎ、 ２．５
７゜実測値 Ｃ，５３，１２，Ｈ，６，５２； Ｎ、
２．７６゜５００ ＭＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｊ！ ３／ ＴＭＳ）１゜８８１ 、２．０２４．２．
０４１．２．１４０．２．１４５（ｓ各３Ｈ，Ｃ０ＣＨ
５）
２．３０７（ｍ、 ２Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２
）２．５８６（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１３．０．４．６Ｈ
ｚ、 Ｈ−３ｅｑ）３．２８８．３．８３０（ｍ、
各ＩＨ，０ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）３．７９５
（ｓ ３Ｈ
５，３２６（ｄｄ、 ＩＨ
５゜７９１（ｍ、 ＩＨ
実施例８
ＣＯＯＣＨ３）
Ｊ＝８．１． １．６Ｈｚ、 Ｈ−７）ＯＣＲ２ＣＨ
２−ＣＩ（＝ＣＨ２）
化合物（２−２） ６．４２ｇ （１１，７５ｍｍｏｊ
？）をメタノール４００−に溶かし、−７８°Ｃに冷却
し、撹拌しなから０３ガスを２時間通導した。反応液を
徐々に室温に戻した後、Ｎ２ガスを通じて過剰の０３ガ
スを徐々した後、（ＣＨ３）２８１．５−を加えて室温
で１２時間撹拌した。減圧濃縮し、残渣をアセトニトリ
ル１２Ｔ！に溶がし、水冷下撹拌しながら、ＮａＨ２Ｐ
Ｏ４・２Ｈ２０４８５，６ｍｇを４．８Ｔ１の精製水に
溶かした溶液及び３５％ｔｂｏ＋１．２＋＋／ＮａＣｎ
０２１．９３ ｇを精製水１６．９ ｙＪに溶かした溶
液を加え、３時間撹拌した。反応液を希塩酸でｐＨ３に
調節した後クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５１０２３０
０ｇ、８％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨＣ（ｌ ｓ）で精製して化
合物（５−２）２．６４ｇを得た（収率４０％）。TLCRf=0.49 ('Pr20:MeOH=5
: 1) Elemental analysis C24835NO+3 Calculated value C, 52, 84, H, 6, 47, N, 2.5
7° Actual measurement C, 53, 12, H, 6, 52; N,
2.76°500 MHz 'H-NMR (CDC
j! 3/ TMS) 1°881, 2.024.2.
041.2.140.2.145 (s each 3H, C0CH
5) 2.307(m, 2H,0CH2CH2CH=CH2
) 2.586 (dd, IH, J=13.0.4.6H
z, H-3eq) 3.288.3.830 (m,
Each IH,0CH2-CH2-CH=CH2) 3.795
(s 3H 5,326 (dd, IH 5°791 (m, IH Example 8 COOCH3) J=8.1. 1.6Hz, H-7) OCR2CH
2-CI(=CH2) Compound (2-2) 6.42g (11,75mmoj
? ) was dissolved in methanol 400°C, cooled to -78°C, and 03 gas was passed through it for 2 hours without stirring. After the reaction solution was gradually returned to room temperature, excess 03 gas was gradually removed by passing N2 gas, and (CH3)281.5- was added thereto, followed by stirring at room temperature for 12 hours. Concentrate under reduced pressure and dissolve the residue in acetonitrile 12T! Dissolve in NaH2P while stirring under water cooling.
A solution of O4.2H20485, 6mg dissolved in 4.8T1 purified water and 35% tbo+1.2++/NaCn
A solution of 021.93 g dissolved in 16.9 yJ of purified water was added and stirred for 3 hours. The reaction solution was adjusted to pH 3 with diluted hydrochloric acid, extracted with chloroform, washed with saturated saline,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, it was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (510230
0 g, and purified with 8% CH30H/CHC (ls) to obtain 2.64 g of compound (5-2) (yield: 40%).
ＴＬＣＲｆ＝０．２８（クロロホルム：メタノール＝１
０：１、シリカゲルプレート）
５００ ＭＨ２’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＯＣｌ、 ／ＴＭＳ
）１．８２９．１．９７２．２．００２．２．１００．
２．１３４（ｓ各３Ｈ，−ＣＯＣＨ３）
２．４９０（ｍ、 ２Ｈ，−０ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＯＨ
）２．６２０（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１２．２．４．４Ｈ
ｚ、 Ｈ−３ｅｑ）３、８２２（ｓ、 ３Ｈ，−ＣＯＯ
ＣＨ３）４．１４４（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１０．９．２
．４Ｈｚ、 Ｈ−６）５．３２７（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝
８．８．２．４Ｈｚ、 Ｈ−７）５．３９７（ｄｄｄ、
ＩＨ，Ｊ＝８．８．５．４．２．７Ｈｚ、 Ｈ−８）
元素分析
計算値
実測値
実施例９
Ｃ２３Ｈ３１１ＮＯ＋５
Ｃ，４，９，０２，Ｈ，５，９０゜
Ｃ，４９，４１； Ｈ，５，７２・Ｎ ２．４９
Ｎ ２．１５
化合物（５−２） ２２２．５ｍｇ （０，４０ｍｍｏ
Ａ）を酢酸エチル５．０ｒｎｌに溶かし、ペンタフルオ
ロフェノール７５．５ｍｇ （０，４１ｍｍｏｎ）を加
え、０℃で撹拌しながらジシクロへキシルカーポジイミ
ド８４、６ｍｇ （０，４１ｍｍｏｊ２）を加え、室温
にもとして１２時間撹拌する。反応液に析出する不溶物
を濾去した後、不溶物を少量の酢酸エチルで洗浄し、洗
液、母液を合わせて濃縮して、化合物（６−２）２８０
、２ ｍｇ （収率９７．１％）を得た。TLCRf=0.28 (chloroform:methanol=1
0:1, silica gel plate) 500 MH2'H-NMR (COCl, /TMS
)1.829.1.972.2.002.2.100.
2.134 (s each 3H, -COCH3) 2.490 (m, 2H, -0CH2CH2-COOH
) 2.620 (dd, LH, J=12.2.4.4H
z, H-3eq)3,822(s, 3H,-COO
CH3) 4.144 (dd, IH, J=10.9.2
．． 4Hz, H-6) 5.327 (dd, LH, J=
8.8.2.4Hz, H-7) 5.397(ddd,
IH, J=8.8.5.4.2.7Hz, H-8)
Elemental analysis calculated values Actual values Example 9 C23H311NO+5 C,4,9,02,H,5,90°C,49,41; H,5,72・N 2.49 N 2.15 Compound (5-2) 222.5mg (0.40mmo
Dissolve A) in 5.0rnl of ethyl acetate, add 75.5mg (0.41mmon) of pentafluorophenol, add 84.6mg (0.41mmoj2) of dicyclohexylcarposiimide while stirring at 0°C, and bring to room temperature. Stir for 12 hours. After filtering off the insoluble matter precipitated in the reaction solution, the insoluble matter was washed with a small amount of ethyl acetate, and the washing solution and mother liquor were combined and concentrated to obtain compound (6-2) 280
, 2 mg (yield 97.1%).
ＴＬＣＲｆ＝０．４４（イ
メタノール＝５：１、シリ
５００ ＭＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２１．９５
９（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．５Ｈ２１，８９１、２，０
３３，２，０３８
各３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５）
２．５８８（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１２．８２、７７９（
ｍ、 ２）１．−ＣＯＯ−ＣＨ２３，３６２（ｔ、ｄ、
ＬＨ，Ｊ＝９．９゜３．８０１（ｓ、 ３８． Ｃ０
２ＣＨ３）３．８７３（ｔ、ｄ、 ＬＨ，、Ｊ＝９．９
゜４．０６７（ｑ、 ［４，Ｊ＝１０．３Ｈｚ４．１４
３（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１１．０゜４．８６９（ｄｄｄ
、 ＩＨ，Ｊ＝１１．６５．３２７（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ
＝８．４５．３９７（ｄｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝８．４゜参
考例１２
５．９Ｈｚ、 −０ＣＲ２ＣＨ２−）■−５）
２．２Ｈｚ、 Ｈ−６）
１０．３． ４．４Ｈｚ、 Ｈ−４）１．８Ｈｚ、
Ｈ−７）
５．９． ２．９Ｈｚ、 Ｈ−８）
ソプロピルエーテル
カゲルプレート）
３ ／ＴＭＳ ）
Ｈ−３ａｘ）
、２．１４２．２．１４５（Ｓ
４．８Ｈｚ、Ｈ−３ｅＱ）
ＣＯＯ−）
６．２Ｈｚ、 −ｏｃＨ２ｃｔｔ２−）化合物（１）
１０２．５＋ｎｇ（０，２０ｍｍｏＡ）を４ペンテン
−１−オール１．５−に懸濁し、アルゴン雰囲気上遮光
して撹拌しながら、サリチル酸銀６４、Ｏｍｇ （０，
２７ｍｍ、ｏＡ’）を加え、１２時間撹拌を続けた。反
応液を濾過して不溶物を除き、酢酸エチルで不溶物を洗
浄した。洗液と母液を合わせて、減圧濃縮して、残渣を
再び酢酸エチルに溶がし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液、飽和重そう水、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（５ｉ０２１０ ｇ１クロロポ
ルム：メタノール＝２０：１）で精製して化合物（２−
３）９３．２■を得た（収率８２９％）。TLCRf=0.44 (imethanol=5:1, silicon 500 MHz 'H-NMR (CDCI21.95
9(t, IH, J=12.5H21,891,2,0
33,2,038 each 3H, C0CH5) 2.588(dd, LH, J=12.82, 779(
m, 2)1. -COO-CH23,362 (t, d,
LH, J=9.9゜3.801(s, 38.C0
2CH3) 3.873 (t, d, LH,, J=9.9
゜4.067 (q, [4, J=10.3Hz4.14
3(dd, IH, J=11.0°4.869(ddd
, IH,J=11.65.327(dd, LH,J
=8.45.397 (ddd, LH, J=8.4° Reference Example 12 5.9Hz, -0CR2CH2-)■-5) 2.2Hz, H-6) 10.3. 4.4Hz, H-4) 1.8Hz,
H-7) 5.9. 2.9Hz, H-8) Sopropyl ether Kagel plate) 3 /TMS) H-3ax), 2.142.2.145 (S 4.8Hz, H-3eQ) COO-) 6.2Hz, -ocH2ctt2- ) Compound (1)
Silver salicylate 64, Omg (0,
27 mm, oA') was added and stirring continued for 12 hours. The reaction solution was filtered to remove insoluble matter, and the insoluble matter was washed with ethyl acetate. The washing liquid and mother liquor were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved again in ethyl acetate, washed with a saturated aqueous sodium thiosulfate solution, saturated aqueous sodium chloride solution, and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (5i0210 g1 chloroporm:methanol = 20:1) to obtain the compound (2-
3) 93.2■ was obtained (yield 829%).
ＴＬＣＲｆ ＝０．３６ （ＣＨＣｊ’３ ： Ｃ
Ｈ３０Ｈ＝２０・１、シリカゲルプレート）
５００ ＭＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｎ ３ ／
ＴＭＳ ）１．８８４．２．０２８．２．０４４．２．
１３６．２．１４６（ｓ各３８．−ＣＯＣＨ３）
２．５８５（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．８．４．６Ｈｚ
、 Ｈ−３ｅＱ）３．２３６（ｄｔ、 ＬＨ，Ｊ＝９．
５．３．６Ｈｚ、 −ＣＣ１１２ＣＨ２−）３．７９１
（ｓ、 ３Ｈ，−Ｃ０２ＣＨ３−）４．８４５（ｄｄｄ
、 ＩＨ，Ｊ＝１２．６．９．８．４．６）１ｚ、 Ｈ
−４）５．３２６（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８．１． １
．８Ｈｚ、 Ｈ−７）５．３９２（ｄｄｄ、 ＬＨ
，Ｊ＝８．１． ５．６． ２．８Ｈｚ、 ）Ｉ−８
）５．８０４（ｄｄｔ、 ＩＨ，Ｊ”１７．２． １
０．２． ６．７Ｈｚ、 ＣＩ（＝Ｃ）１２）参考例
１３
化合物（２−３） ４．４１ ｇ （７，８８ｍｍｏｌ
）をメタノール４００ｄに溶がし、−７８°Ｃに冷却し
て、４０分間０３ガスを通じた。反応液を徐々に室温に
もどし、Ｎ２ガスを通して過剰の０３ガスを除いた後、
（ＣＨ３）２５２−を加え、室温で２４時間撹拌した。TLCRf = 0.36 (CHCj'3: C
H30H=20・1, silica gel plate) 500 MHz 'H-NMR (CDCn 3 /
TMS)1.884.2.028.2.044.2.
136.2.146 (s each 38.-COCH3) 2.585 (dd, IH, J=12.8.4.6Hz
, H-3eQ) 3.236 (dt, LH, J=9.
5.3.6Hz, -CC112CH2-)3.791
(s, 3H, -C02CH3-)4.845(ddd
, IH, J=12.6.9.8.4.6) 1z, H
-4) 5.326 (dd, IH, J=8.1.1
．． 8Hz, H-7) 5.392(ddd, LH
, J=8.1. 5.6. 2.8Hz, )I-8
)5.804(ddt, IH,J”17.2.1
0.2. 6.7Hz, CI(=C)12) Reference Example 13 Compound (2-3) 4.41 g (7.88 mmol
) was dissolved in 400 d of methanol, cooled to -78°C, and bubbled with 03 gas for 40 minutes. After gradually returning the reaction solution to room temperature and removing excess 03 gas by passing N2 gas,
(CH3)252- was added and stirred at room temperature for 24 hours.
反応液を減圧濃縮して化合物（３３）４．３２ｇを得た
（収率９４．９％）。The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 4.32 g of compound (33) (yield 94.9%).
ＴＬＣＲｆ＝０．３８（イソプロピ）Ｉｉミニ−ｉ−ル
。TLCRf = 0.38 (isopropyl) Ii mini-i-le.
メタノール＝５＝１、シリカゲルプレート）５００ Ｍ
Ｈｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ ｓ ／ ＴＭＳ
）１、６０５（ｍ、 ２Ｈ，ＣＨ２−）
１．６５２（ｍ、 ２Ｈ，−ＣＨ２−）１．８８１ ．
２．０２９ ．２．０４１ ．２．１４０ ．２．１４
５（Ｓ各３Ｈ，−ＣＯＣＨｓ）
１．９４０（ｔ、 ＩＨ，Ｊ−１２，６Ｈｚ、Ｈ−３
ａｘ）２．５７９（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．９．４
．９Ｈｚ、Ｈ−３ｅｑ）３．２４７（ｄｔ、 ＩＨ，
Ｊ：９．４，５．６Ｈｚ、−ＣＣＨ２−ＣＨ２−）３．
７８０（ｓ、 ３Ｈ，−ＣＯ２Ｃ１（３）４．０９３
（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ’９．１． ２．５Ｈｚ、 ）
Ｉ−６）４．８３９（ｄｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１１．９
．９．８，４．５Ｈｚ、Ｈ−４）５．３３２（ｄｄ、
ＬＨ，Ｊ＝８．０． １．８Ｈｚ、Ｈ−７）５．３８
５（ｄｄｄ、 １）１． Ｊ＝８．３． ５．６．
２．４Ｈｚ、 Ｈ−８）参考例１４
化合物（３−３） １００．３ｍｇ（０，１６５ｍｍｏ
ｊ’）を８３％酢酸に溶かし、６０°Ｃで５分間加熱撹
拌した。反応液を減圧濃縮して化合物（４−３）８９２
■（収率９６．２％）を得た。Methanol = 5 = 1, silica gel plate) 500 M
Hz'H-NMR (CDCj!s/TMS
) 1,605 (m, 2H, CH2-) 1.652 (m, 2H, -CH2-) 1.881.
2.029. 2.041. 2.140. 2.14
5 (S each 3H, -COCHs) 1.940 (t, IH, J-12, 6Hz, H-3
ax) 2.579 (dd, IH, J=12.9.4
．． 9Hz, H-3eq) 3.247(dt, IH,
J:9.4, 5.6Hz, -CCH2-CH2-)3.
780(s, 3H, -CO2C1(3)4.093
(dd, IH, J'9.1. 2.5Hz, )
I-6) 4.839 (ddd, LH, J=11.9
．． 9.8, 4.5Hz, H-4) 5.332 (dd,
LH, J=8.0. 1.8Hz, H-7) 5.38
5(ddd, 1)1. J=8.3. 5.6.
2.4Hz, H-8) Reference Example 14 Compound (3-3) 100.3mg (0,165mmo
j') was dissolved in 83% acetic acid and heated and stirred at 60°C for 5 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain compound (4-3) 892.
(1) (yield 96.2%) was obtained.
ＴＬＣＲｆ＝０．２６（イソプロピルエーテルメタノー
ル−５：１、シリカゲルプレート）５００ ＭＨｚ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ ／ ＴＭＳ ）１．８８
３．２．０２８．２．０４４．２．１４３．２．１４８
（ｓ各３Ｈ，−ＣＯＣＨｓ）
２．５５８（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１２．８．４．８Ｈｚ
、 Ｈ−３ｅｑ）３．３０１（ｔｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１９
．９．５．８Ｈｚ、 −０ＣＨ２−ＣＨ２−）３．７９
６（ｓ、 ３Ｂ、 Ｃ０２ＣＨ３）４．０５８（ｑ、
ＬＨ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ、 Ｈ−５）４．１１９（
ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１０．６． ２．２Ｈｚ、Ｈ−６
）４．８４６（ｄｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．５． ９
．９． ４．４Ｈｚ５．３１７（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝
８．４． ２．２１（ｚ、 Ｈ−７）５．３７９（ｄ
ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８．４． ５．９． ２．６Ｈｚ
９．７７９（ｓ、 ＬＨ，−ＣＨｏ）実施例１０
Ｈ−４）
Ｈ−８）
化合物（４−３） １．０８ｇ（１，９３ｍｍｏｒ２）
をアセトニトリル５．０ｍｌに溶かし、１０．４％Ｎａ
Ｈ２ＰＯ４水溶液１０−を加え０°Ｃで撹拌しなから３
５％Ｈ２Ｏ２水溶液０２５献及びＮａＣ１０２４００ｍ
ｇを３５ｄの蒸留水に溶かした溶液を滴下し、同温度で
４５分撹拌した。反応液を希塩酸で弱酸性としたのち、
クロロホルムで抽出操作を行った。TLCRf=0.26 (isopropyl ether methanol-5:1, silica gel plate) 500 MHz
'H-NMR (CDCI2s/TMS) 1.88
3.2.028.2.044.2.143.2.148
(s each 3H, -COCHs) 2.558 (dd, LH, J = 12.8.4.8Hz
, H-3eq) 3.301 (td, IH, J=19
．． 9.5.8Hz, -0CH2-CH2-)3.79
6(s, 3B, C02CH3)4.058(q,
LH, J=10.3Hz, H-5)4.119(
dd, IH, J=10.6. 2.2Hz, H-6
) 4.846 (ddd, IH, J=12.5.9
．． 9. 4.4Hz5.317 (dd, IH, J=
8.4. 2.21 (z, H-7) 5.379 (d
dd, IH, J=8.4. 5.9. 2.6Hz
9.779 (s, LH, -CHO) Example 10 H-4) H-8) Compound (4-3) 1.08 g (1,93 mmor2)
Dissolve in 5.0 ml of acetonitrile, add 10.4% Na
Add H2PO4 aqueous solution 10- and stir at 0°C.
5% H2O2 aqueous solution 025 and NaC 102400m
A solution prepared by dissolving 35 g of g in distilled water was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 45 minutes. After making the reaction solution weakly acidic with dilute hydrochloric acid,
Extraction operation was performed with chloroform.
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮して化合物（５−３）
１．１１ｇ （収率１００％）を得た。The chloroform layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain compound (5-3).
1.11 g (yield 100%) was obtained.
ＴＬＣＲｆ＝０．１４（イソプロピルエーテルメタノー
ル−５：１、シリカゲルプレート）５００ Ｍ）ｌｚ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ’ ｓ／ＴＭＳ）１．８８９
．２．０３２．２．０４９．２．Ｌ４２．２．１５０（
ｓ各３Ｈ，−ＣＯＣＨ３）
２．４５２（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ”７．５Ｈｚ、 −ＣＨ２
Ｃ）１２Ｈ）２．５８２（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．９
．４．５Ｈ２，Ｈ−３ｅＱ）３、３２５（ｔｄ、 ＩＨ
，Ｊ−９，６，５，７Ｈｚ、 −０ＣＨ２−ＣＨ２−）
３．７９３（Ｓ、 ３Ｈ，Ｃ００ＣＨ３）４．０６５（
ｑ、 ＬＨ，、ｌ＝９．０Ｈｚ、 Ｈ−５）４．１２１
（ｄｄ、 ＩＬ Ｊ＝１０．８．２．４１（ｚ、 ）ｌ
−６）５．３０３（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝８．４．２．１
Ｈｚ、 Ｈ−７）５．３８６（ｄｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８
．４．６．３．２．７Ｈｚ、 Ｈ−８）実施例１１
化合物（５−３）２９３．３■（０，５０ｍ屈０１）を
酢酸エチル５０−に溶かし、ペンタフルオロフェノール
９２．０■（０，５０ｍｍｏｆ）を加え、０℃で攪拌し
ながらジシクロへキシルカーポジイミド１０３、５ｍｇ
（０，５０ｍｍｏｊりを加え、室温にもどして１２時
間撹拌した。反応液に析出する不溶物を濾去した後、不
溶物を少量の酢酸エチルで洗浄し、洗液、母液を合わせ
て濃縮して化合物（６３）３２０．１■（収率８５．６
％）を得た。TLCRf=0.14 (isopropyl ether methanol-5:1, silica gel plate) 500 M) lz
'H-NMR (CDCI's/TMS) 1.889
．． 2.032.2.049.2. L42.2.150(
s each 3H, -COCH3) 2.452 (t, 2H, J"7.5Hz, -CH2
C) 12H) 2.582 (dd, IH, J=12.9
．． 4.5H2,H-3eQ)3,325(td, IH
, J-9,6,5,7Hz, -0CH2-CH2-)
3.793(S, 3H, C00CH3) 4.065(
q, LH,, l=9.0Hz, H-5) 4.121
(dd, IL J=10.8.2.41(z, )l
-6) 5.303 (dd, LH, J=8.4.2.1
Hz, H-7) 5.386 (ddd, IH, J=8
．． 4.6.3.2.7 Hz, H-8) Example 11 Compound (5-3) 293.3 mm (0.50 mm) was dissolved in ethyl acetate 50 mm and pentafluorophenol 92.0 mm ( 0.50 mmof) and 5 mg of dicyclohexylcarposiimide 103 while stirring at 0°C.
(0.50 mmol) was added, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was stirred for 12 hours. After filtering off the insoluble matter precipitated in the reaction solution, the insoluble matter was washed with a small amount of ethyl acetate, and the washing liquid and mother liquor were combined and concentrated. Compound (63) 320.1■ (yield 85.6
%) was obtained.
ＴＬＣＲｆ＝０．５０（イソプロピルエーテルメタノー
ル＝５＝１、シリカゲルプレート）５００ ＭＨｚ
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｎ ｓ ／ＴＭＳ）１．９５７（
ｔ、 １１（、、ｌ−１２，５Ｈｚ、 １（−３ａｘ）
１．８９７．２．０３３．２．０３Ｂ 、２，１４１．
２．１４６（ｓ各３８． Ｃ０ＣＨ＋）
２．５８９（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．８． ４．８
Ｈｚ、 Ｈ−３ｅｑ）２．７７９（ｍ、 ２Ｈ，−Ｃ
Ｈ２−Ｃ００−）３、３６５（ｄｔ、 ＩＨ，Ｊ＝９
．９，６．２Ｈｚ、 −０ＣＨ２−ＣＨ２−）３．８
０２（ｓ、 ３）１． Ｃ０２ＣＨ３）３．８７２
（ｄＬ、 ＩＨ，Ｊ＝９．９． ５．５Ｈｚ、 −
０ＣＨ２−ＣＨ２−）４．０６５（Ｑ、 ＬＨ，Ｊ＝
１０．６Ｈ２，Ｈ−５）４．１４９（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ
＝１０．６．２．２）１２． Ｈ−６）４゜８７３（ｄ
ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．５． ９．θ、 ４．４
Ｈｚ、 Ｈ−４）５．３２８（ｄｄ、 ＩＨ，に８
．４． １．８Ｈｚ、 Ｈ−７）５．３９７（ｄｄｄ
、 ＬＨ，Ｊ＝８．４． ５．９． ２．９Ｈｚ、
Ｈ−８）実施例１２
化合物（６−２）２３９．４■をペプチド自動合成機に
セットしセリンのＦｍｏｃ保護体かついた樹脂２２ｇを
固相とし、メチオニ−ルーグルタミニ−ルーメチオニ−
ルーリジル−リジル−バリルロイシル−アスパラギル−
セリンの自動合成の続きに組込んで合成を行った。即ち
、先ず固相にジメチルホルムアミド、ピペリジンを通液
後、１−ハイドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールと、
Ｆｍｏｃ−アスパラギルペンタフルオロフェノールのジ
メチルホルムアミド溶液を３０分以上循環通液させる。TLCRf=0.50 (isopropyl ether methanol=5=1, silica gel plate) 500 MHz
'H-NMR (CDCns/TMS) 1.957 (
t, 11(,,l-12,5Hz, 1(-3ax)
1.897.2.033.2.03B, 2,141.
2.146 (s each 38. C0CH+) 2.589 (dd, IH, J=12.8. 4.8
Hz, H-3eq)2.779(m, 2H,-C
H2-C00-)3,365(dt, IH,J=9
．． 9,6.2Hz, -0CH2-CH2-)3.8
02(s, 3)1. C02CH3) 3.872
(dL, IH, J=9.9.5.5Hz, -
0CH2-CH2-)4.065(Q, LH,J=
10.6H2,H-5)4.149(dd, IH,J
=10.6.2.2)12. H-6) 4°873(d
dd, IH, J=12.5. 9. θ, 4.4
Hz, H-4) 5.328 (dd, IH, 8
．． 4. 1.8Hz, H-7) 5.397(ddd
, LH,J=8.4. 5.9. 2.9Hz,
H-8) Example 12 Compound (6-2) 239.4■ was set in an automatic peptide synthesizer, 22 g of resin with an Fmoc protector of serine was used as a solid phase, and methionyl-glutaminyl-methionyl
Leurisyl-lysyl-barylleucyl-asparagyl-
The synthesis was carried out by incorporating it into the continuation of the automatic synthesis of serine. That is, first, dimethylformamide and piperidine were passed through the solid phase, and then 1-hydroxy-IH-benzotriazole was added.
A dimethylformamide solution of Fmoc-asparagylpentafluorophenol is circulated for 30 minutes or more.
順次、各アミノ酸のＦｍｏｃ−ペンタフルオロフェニル
エステル体を反応させた後、最終段階で、化合物（６−
２）を反応させた。さらに、系内をジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタンで洗浄後、樹脂を取出し減圧乾燥し
、トリフルオロ酢酸：フェノール、エタンジチオール−
９５： ２．５：２５の混液３０−を加え室温にて２時
間放置した。樹脂を濾去後、溶媒ジエチルエーテル１５
０艷に滴下し、白色の沈澱を得た。沈澱物を遠心分離に
て集め乾燥して白色粉末の標題化合物８３８ｍｇを得た
（収率５１，６％）
〔化合物の物性値〕
５００ ＭＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）、０．８４
６（ｄ、 ３Ｈ，Ｊ＝５．５ＨｚＬｅｕ （δ））
０、９１１（ｍ、 ９８．−ＣＨ５；
１．８８８（ｓ、 ３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ
８ＣＨｓ）
２．１８０．２．１４３．２．０８６
２．６９２（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．８゜２．８２４
（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１６．９２．９４０（ｄｄ、 １
）１． Ｊ＝１７．２゜２．９６６（ｔ、 ４Ｈ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ。After sequentially reacting the Fmoc-pentafluorophenyl ester of each amino acid, in the final step, the compound (6-
2) was reacted. Furthermore, after washing the inside of the system with dimethylformamide and dichloromethane, the resin was taken out and dried under reduced pressure.
95:2.5:25 mixture 30- was added and left at room temperature for 2 hours. After removing the resin by filtration, the solvent diethyl ether 15
The mixture was added dropwise to a vessel 0 to obtain a white precipitate. The precipitate was collected by centrifugation and dried to obtain 838 mg of the title compound as a white powder (yield 51.6%) [Physical properties of the compound] 500 MHz 'H-NMR (D20), 0.84
6 (d, 3H, J=5.5HzLeu (δ)) 0,911 (m, 98.-CH5; 1.888 (s, 3H,3H,3H 8CHs) 2.180.2.143.2.086 2.692 (dd, IH, J=12.8°2.824
(dd, IH, J=16.92.940(dd, 1
)1. J=17.2°2.966(t, 4H, J=
7.7Hz.
３．８４３（ｓ、 ３）１． Ｃ０２ＣＨ３）４．０５
１（ｄ、 ＬＨ，、ｌ＝８．４Ｈｚ４．７８２（ｍ、
ＩＨ，）ｌ−４）
５．３６９（ｂｄ、 ＩＨ，Ｊ＝９．９Ｈｚ５．３８４
（ｍ、 ＩＨ，Ｈ−８）
実施例１３
Ｖａｌ（７）、 Ｌｅｕ（δ））
Ｘ２． ３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３゜δ（Ｈ２０＝
４．７５ｐｐｍ）
ＣＨ３； Ｖａｌ（γ） ｏｒ
、２．０６５．２．０１２．
４．８Ｈｚ、 Ｈ−３ｅＱ）
７．７Ｈｚ、 ＣＨ２； Ａｓｐ（β））５．９Ｈ２
，ＣＨ２： ＡＳｐ（β））ＣＨ２； Ｌｙｓ（ｇ）
Ｘ２）
ＣＨ； Ｖａｌ（α））
Ｈ−７）
化合物（６−３） ２５７．６ ｍｇを実施例１２と同
様にペプチド自動合成機にセットしγ−グルタミンーシ
スティンーグリシンの自動合成の続きに組込んで合成を
行った。自動合成終了後樹脂を取出し減圧乾燥し、トリ
フルオロ酢酸：フェノール：エタンジチオール＝９５：
２．５二２５の混液５０献を加え室温にて２時間放置し
た。樹脂を濾去後、減圧下濃縮しクロロホルム−水にて
分液ロートで振り、水層を凍結乾燥し、標題化合物６７
．２■（白色粉末）を得た。（収率１９８％）。3.843(s, 3)1. C02CH3)4.05
1(d, LH,, l=8.4Hz4.782(m,
IH,)l-4) 5.369(bd, IH,J=9.9Hz5.384
(m, IH, H-8) Example 13 Val (7), Leu (δ)) X2. 3H, 3H, 3H, COCH3゜δ (H20=
4.75ppm) CH3; Val(γ) or, 2.065.2.012. 4.8Hz, H-3eQ) 7.7Hz, CH2; Asp(β))5.9H2
, CH2: ASp(β)) CH2; Lys(g)
X2) CH; Val (α)) H-7) 257.6 mg of compound (6-3) was placed in the automatic peptide synthesizer in the same manner as in Example 12, and the automatic synthesis of γ-glutamine cysteine-glycine was continued. They were incorporated and synthesized. After the automatic synthesis was completed, the resin was taken out and dried under reduced pressure, and trifluoroacetic acid: phenol: ethanedithiol = 95:
Fifty portions of a mixture of 2.5 and 25 were added and allowed to stand at room temperature for 2 hours. After removing the resin by filtration, it was concentrated under reduced pressure, shaken with chloroform-water in a separating funnel, and the aqueous layer was lyophilized to obtain the title compound 67.
．． 2 (white powder) was obtained. (Yield 198%).
’Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍ）＋２． Ｄ２０）、 δ（
ＬＯ−４，７５ｐｐｍ）１．８５２（ｍ、 ２１．−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２−）１．９３４（ｔ、 １）１． Ｊ
＝１２．５Ｈｚ、 Ｈ−３ａｘ）２．１８０ ．２．１
４８
各３Ｈ
２，２１０ｍ ＩＨ。'H-NMR (500M)+2. D20), δ(
LO-4,75ppm) 1.852(m, 21.-C
H2CH2CH2-)1.934(t, 1)1. J
=12.5Hz, H-3ax)2.180. 2.1
48 3H each 2,210m IH.
２．３６９（ｔ、 １）１ ２．４７１（ｔ、２Ｈ。2.369 (t, 1) 1 2.471(t, 2H.
２．６９５（ｄｄ、 ＩＨ。2.695 (dd, IH.
２．８９３（ｄｄ、 ＩＨ。2.893 (dd, IH.
２．９３９（ｄｄ、 １）１ ３．４０８（ｔｄ、 １８ ３．７６０（ｔｄ、 ＩＨ。2.939 (dd, 1) 1 3.408 (td, 18 3.760 (td, IH.
３．８５３（ｓ、 ３）１゜ ３．８９４（ｔ、 ＩＨ。3.853 (s, 3) 1° 3.894 (t, IH.
３．９８６（ｄ、 ＩＨ。3.986 (d, IH.
４．０２４（ｄ、 ＩＨ ４，２ａ８（ｄｄ、 １８゜ ４．５５８（ｄｄ、 ＩＨ ４，８８９（ｄｔ、 ＬＨ ５，３６０（ｄｄ、 １８゜ ５．３８２（ｄｄｄ、 ＩＨ １２，０２０，１，９００（ｓ 、２．０７３ ＣＯＣＨ３） ＣＨ２ＣＨ２Ｃ）＋２−Ｃｏ） Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ； Ｊ−７，３Ｈ２，ＣＨ２； Ｊ＝１２．８． ４．８Ｈｚ Ｊ＝１４．３． ７．３）１ｚ。4.024 (d, IH 4,2a8(dd, 18゜ 4.558 (dd, IH 4,889 (dt, LH 5,360 (dd, 18゜ 5.382 (ddd, IH 12,020, 1,900 (s ,2.073 COCH3) CH2CH2C)+2-Co) J=7.3Hz, CH; J-7, 3H2, CH2; J=12.8. 4.8Hz J=14.3. 7.3) 1z.
Ｊ＝１３．９． ５．５Ｈｚ。J=13.9. 5.5Hz.
Ｊ＝９．５． ６．４Ｈｚ。J=9.5. 6.4Hz.
Ｊ＝９．９． ６．２Ｈｚ。J=9.9. 6.2Hz.
ＣＯ□Ｃ）１．） Ｊ＝１０．６Ｈｚ、ＣＨ； Ｊ＝１８．ＯＨ２，ＣＨ２： Ｊ＝１８．０Ｈｚ、 ＣＨ２； Ｊ＝１０．２． １．５Ｈｚ。CO□C)1. ) J=10.6Hz, CH; J=18. OH2, CH2: J=18.0Hz, CH2; J=10.2. 1.5Hz.
Ｊ＝６．６． ５．１Ｈｚ。J=6.6. 5.1Hz.
Ｊ＝１１．７． ４．４Ｈｚ。J=11.7. 4.4Hz.
Ｊ＝８．４． １．８Ｈｚ
Ｊ＝１３．２． ８．８゜
Ｇｌｕ（α））
Ｇｌｙ（α））
Ｇｌｙ（α））
Ｈ−６）
ＣＨ； Ｃｙｓ（α））
Ｈ−４）
； Ｈ−７）
２．６Ｈｚ ； Ｈ−８）
Ｇｌｕ（β））
Ｇｌｕ（γ））
Ｈ−３ｅｑ）
Ｃ）１２ ； Ｃｌ５（β））
ＣＨ２； ＣｙＳ（β））
ＯＣＲ２ＣＨ２−）
ＯＣＲ２ＣＨ２−）
実施例１
化合物（１２１） ３１２．４ｍｇを実施例１２と同様
にペプチド自動合成機にセットしγ−グルタミンーシス
ティンーグリシンの自動合成の続きに組込んで合成を行
った。自動合成終了後樹脂を取出し減圧乾燥し、トリフ
ルオロ酢酸、フェノールエタンジチオール＝９５：２．
５・２５の混液３０赫を加え室温にて２時間放置した。J=8.4. 1.8Hz J=13.2. 8.8゜Glu(α)) Gly(α)) Gly(α)) H-6) CH; Cys(α)) H-4); H-7) 2.6Hz; H-8) Glu(β )) Glu(γ)) H-3eq) C)12; Cl5(β)) CH2; CyS(β)) OCR2CH2-) OCR2CH2-) Example 1 312.4 mg of compound (121) was added in the same manner as in Example 12. It was set in an automatic peptide synthesizer and synthesized following the automatic synthesis of γ-glutamine cysting glycine. After the automatic synthesis was completed, the resin was taken out and dried under reduced pressure, and trifluoroacetic acid and phenolethanedithiol were mixed in a ratio of 95:2.
30 ml of a mixture of 5 and 25 parts was added and left at room temperature for 2 hours.
樹脂を濾去後、減圧上濃縮しクロロホルム−水にて分岐
ロートで振り、水層を凍結乾燥し、標題化合物４６．９
■（白色粉末）を得た。（収率２９．１％）。After removing the resin by filtration, it was concentrated under reduced pressure, shaken with chloroform-water through a branched funnel, and the aqueous layer was freeze-dried to obtain the title compound (46.9).
(2) (white powder) was obtained. (Yield 29.1%).
５００ＭＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）、 δ（Ｈ
２０＝４．７５ｐｐｍ）２．０３３（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝１
２．ＬＨｚ、 Ｈ−３ａｘ）２．１７０ ．２．１０７
．２．０７６．１．９３８（ｓ、 ６Ｈ，３Ｈ３Ｈ，
３Ｈ，Ｃ０ＣＨｓ ）
２．３３８（ｍ、 １）１． Ｃ）１２ ； ＧＩＬ
Ｉ（β））２．５２８（ｔ、 ＩＨ，Ｊ”７．ＯＨ２
，ＣＨ２： Ｇｌｕ（７））２．５３４（ｔ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、 ＣＨ２： Ｇ１１ｌ（７）
）２．７６２（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．８． ４．
８Ｈｚ、 Ｈ−３ｅｑ）２．９５０（ｄｄ、 １）
１． Ｊ＝１４．５． ７．０！（Ｚ、 Ｃ１（２
； Ｃｙｓ（β））２．９９４（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ
＝１４．５，５．５Ｈ２，ＣＨ２； Ｃｙｓ（β））
３．９６０（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ、 Ｃ
Ｈ； Ｇｌｕ（α））４、０３６（ｂ、 ｓ、 ２
Ｈ，ＣＨ２； Ｇｌｙ（α））４゜１８１（ｄ、
１）１． Ｊ４５．８）１ｚ、 −ＱＣ）１２ｃｏ
−）４．３０６（ｄ、 ＩＨ，Ｊ”１５．８Ｈｚ、−
０ＣＲ２ＣＯ−）４．３９３（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１
．８． １０．６Ｈ７，Ｈ−６）４．６１０（ｔ、
ＩＨ，Ｊ＝６．６）１ｚ、 ＣＨ； ＣｙＳＣａ））
４．９９９（ｔ、ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１２，１． ４．
８Ｈｚ、 １（−４）５．３９８（ｄｄ、 １Ｂ、
Ｊ＝８．８． １．８Ｈｚ、 Ｈ−７）５．４２
３（ｍ、 ＩＨ，Ｈ−８）
実施例１５
の合成
化合物（６−１）１８８．９■を実施例１２と同様にペ
プチド自動合成機にセットしアルギニルリシル−アスパ
ラギル−バリル−チロシン合成の続きに組込んで合成を
行った。自動合成終了後樹脂を取出し減圧乾燥し、トリ
フルオロ酢酸：フェノール：エタンジチオール−９ ５
： ２． ５ ：２、５の混１３０イを加え室温にて
６時間放置した。500MHz 'H-NMR (D20), δ(H
20=4.75ppm) 2.033(t, LH, J=1
2. LHz, H-3ax) 2.170. 2.107
．． 2.076.1.938(s, 6H, 3H3H,
3H,C0CHs) 2.338(m, 1)1. C) 12; GIL
I(β))2.528(t, IH,J”7.OH2
, CH2: Glu(7)) 2.534(t, I
H, J=7.7Hz, CH2: G11l(7)
) 2.762 (dd, IH, J=12.8. 4.
8Hz, H-3eq) 2.950 (dd, 1)
1. J=14.5. 7.0! (Z, C1(2
; Cys (β)) 2.994 (dd, LH, J
=14.5,5.5H2,CH2; Cys(β))
3.960 (t, IH, J=10.6Hz, C
H; Glu(α))4,036(b, s, 2
H, CH2; Gly(α))4゜181(d,
1)1. J45.8) 1z, -QC) 12co
-) 4.306 (d, IH, J"15.8Hz, -
0CR2CO-)4.393(dd, IH, J=1
．． 8. 10.6H7,H-6)4.610(t,
IH, J = 6.6) 1z, CH; CySCa))
4.999 (t, d, LH, J=12, 1. 4.
8Hz, 1(-4)5.398(dd, 1B,
J=8.8. 1.8Hz, H-7) 5.42
3(m, IH, H-8) Synthesis of Example 15 Compound (6-1) 188.9■ was set in the automatic peptide synthesizer in the same manner as in Example 12, and the synthesis of arginyllysyl-asparagyl-valyl-tyrosine was continued. The synthesis was carried out by incorporating it into After the automatic synthesis, the resin was taken out and dried under reduced pressure.Trifluoroacetic acid:phenol:ethanedithiol-95
: 2. 130 g of a 5:2,5 mixture was added and left at room temperature for 6 hours.
樹脂を濾去後、溶媒ジエチルエーテル１５０ｍｌに滴下
し、白色の沈澱を得た。沈澱物を遠心分離にて集め乾燥
して白色粉末の標題化合物４０．１■を得た。（収率１
６．５％）。After removing the resin by filtration, it was added dropwise to 150 ml of diethyl ether as a solvent to obtain a white precipitate. The precipitate was collected by centrifugation and dried to obtain 40.1 ml of the title compound as a white powder. (yield 1
6.5%).
５００ＭＨｚ ’Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２０）、δ（Ｈ２
Ｏ・４． ７５ｐｐｍ）０、７９５． ０．８０８（ｄ
， ３Ｈ． ３Ｈ， Ｊ−６．２， ６．６Ｈｚ， Ｃ
Ｈ３２、１６９ 、２．１３１
３Ｈ， ３Ｈ。500MHz 'H NMR (D20), δ(H2
O.4. 75ppm) 0, 795. 0.808(d
, 3H. 3H, J-6.2, 6.6Hz, C
H32, 169, 2.131 3H, 3H.
２、９００（ｄｄ． ＬＨ。2,900 (dd. LH.
２、９５８（ｔ，２Ｈ。2,958 (t, 2H.
３、１４２（ｄｄ， ＩＨ。3, 142 (dd, IH.
３、１８８（ｔ，２８。3, 188 (t, 28.
３、８４３（ｓ，３Ｈ。3, 843 (s, 3H.
３、９２３（ｔ． １１（。3, 923 (t. 11 (.
４、０４０（ｄ， ＩＨ。4,040(d, IH.
４、１５５（ｄ， ＩＨ。4, 155 (d, IH.
４、２７５（ｄ ＩＨ ４、５７６（ｄｄ， ＩＬ ４、６３Ｈｔ ＩＨ ４、９５５（ｄｔ． ＬＨ ５、３４０（ｍ， ＬＨ ５、３６０（ｄ． １１（。4, 275 (d IH 4,576 (dd, IL 4, 63Ht IH 4,955 (dt. LH 5,340 (m, LH 5, 360 (d. 11 (.
６、８００（ｄ ２Ｈ ７、１０８（ｄ ２Ｈ。6,800 (d 2H 7, 108 (d 2H.
実施例１６
； Ｖａｌ（γ））
、２．０６４ 、２．０２９ 、１．９００（ｓ３
Ｈ，３Ｈ，３Ｈ．ＣＯＣＨ３）
Ｊ＝１３．９， ９．２Ｈｚ． ＣＨ２； Ｔｙ
ｒ（β））Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ ； Ｌｙｓ（
ε））Ｊ＝１３．９． ５．ＩＨｚ， ＣＨ２；
Ｔｙｒ（β））Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２ ； Ａ
ｒｇ（δ））ＣＯ。ＣＨ３）
Ｊ＝１０．６Ｈｚ， Ｈ−５）
Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ ； Ｖａｌ（α））Ｊ−１
５．４Ｈｚ，−ＯＣＲ２ＣＯＯ−）Ｊ”１５．４Ｈｚ．
−ＯＣＲ２ＣＯＯ−）Ｊ＝９．２， ５．１１４ｚ，
ＣＩｌ ； Ｔｙｒ（α））Ｊ＝７．７Ｈｚ，
ＣＨ ； Ａｓｐ（α））Ｊ＝１０．６．
４．８Ｈｚ， Ｈ−４）Ｈ−８）
Ｊ＝１０．６Ｈｚ， Ｈ−７）
Ｊ＝８．４Ｈｚ， φ−ＨＸ２； Ｔｙｒ）Ｊ＝８
． ８Ｈｚ， φ−Ｈｘ２； Ｔｙｒ）の合成
化合物（Ｌ ２−１） ２２５．６ ｍｇを実施例１２
と同様にペプチド自動合成機にセ・ソトしアリレギニル
−リジル−アスパラギルーノくリル−チロシンの自動合
成の続きに組込んで合成を行った。自動合成終了後樹脂
を取出し減圧乾燥腰トリフルオロ酢酸・フェノール：エ
タンジチオール−
・２．５の混液３０ｍｌを加え室温にて６時間放置した
。樹脂を濾去後、溶媒ジエチルエーテル１５〇−に滴下
し、白色の沈澱を得た。沈澱物を遠Ｉ仁・分離にて集め
乾燥して白色粉末の標題化合物８１．７ｍｇを得た（収
率３４．１％）。Example 16; Val(γ)), 2.064, 2.029, 1.900 (s3
H, 3H, 3H. COCH3) J=13.9, 9.2Hz. CH2; Ty
r(β)) J=7.3Hz, CH2; Lys(
ε)) J=13.9. 5. IHz, CH2;
Tyr(β))J=7.0Hz, CH2; A
rg(δ))CO. CH3) J=10.6Hz, H-5) J=7.7Hz, CH; Val(α))J-1
5.4Hz, -OCR2COO-)J”15.4Hz.
-OCR2COO-)J=9.2, 5.114z,
CIl; Tyr(α))J=7.7Hz,
CH; Asp(α))J=10.6.
4.8Hz, H-4) H-8) J=10.6Hz, H-7) J=8.4Hz, φ-HX2; Tyr) J=8
．． 8Hz, φ-Hx2; Tyr) synthesis compound (L2-1) 225.6 mg was added to Example 12.
Synthesis was carried out in the same manner as in the automatic peptide synthesizer, followed by the automatic synthesis of allyreginyl-lysyl-asparagyl-tyrosine. After the automatic synthesis was completed, the resin was taken out, dried under reduced pressure, and 30 ml of a mixed solution of trifluoroacetic acid/phenol:ethanedithiol/2.5 was added and allowed to stand at room temperature for 6 hours. After removing the resin by filtration, it was added dropwise to 150 ml of diethyl ether as a solvent to obtain a white precipitate. The precipitate was collected by centrifugation and dried to obtain 81.7 mg of the title compound as a white powder (yield 34.1%).
５００ＭＨｚ ’Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ２０）、δ山０＝４
． ７５ｐｐｍ）０、８１１， ０．８２３（ｄ． ３
Ｈ， ３Ｈ． Ｊ＝６．６， ５．９Ｈｚ。500MHz 'H-NMR (D20), δ peak 0=4
．． 75ppm) 0, 811, 0.823 (d. 3
H, 3H. J=6.6, 5.9Hz.
ＣＨ（ＣＨ３）２； Ｖａｌ（７ ））２、１４８
、２．１４０ 、２．０７６３）１， ３８．
３１（、 ３１１， ３Ｈ２、７２０（ｄｄ，
ＩＨ， Ｊ＝１２．５２、７８９（ｄｄ， １８
． Ｊ＝１６．９２、８５４（ｄｄ， ＩＩ（、
Ｊ＝１６．９。CH(CH3)2; Val(7))2, 148
, 2.140, 2.0763) 1, 38.
31(, 311, 3H2, 720(dd,
IH, J=12.52, 789 (dd, 18
．． J=16.92, 854(dd, II(,
J=16.9.
２、９３１（ｄｄ， １１（、 Ｊ＝１３．９
２、９７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ３、２０４（ｔ
，２Ｈ．Ｊ＝７．０Ｈｚ。2,931(dd, 11(, J=13.9
2,972(t,2H,J=8.1Hz3,204(t
, 2H. J=7.0Hz.
３、９０４（ｔ，ＩＨ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ４、０８６（
ｄ， ＩＨ，Ｊ−７．３Ｈｚ。3,904(t,IH,J=10.3Hz4,086(
d, IH, J-7.3Hz.
４、１３０（ｄ，ＩＨ． Ｊ４５．８Ｈｚ４、２５２
（ｄ，ＬＨ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ。4, 130 (d, IH. J45.8Hz4, 252
(d, LH, J=15.8Hz.
４、６５４（ｔ， ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ。4,654(t, IH,J=7.7Hz.
４、６３２（ｄｄ， ＬＨ， Ｊ＝９．５４、９５
３（ｄｔ， １）１， Ｊ＝１０．３。4,632 (dd, LH, J=9.54,95
3(dt, 1)1, J=10.3.
５、３５５（叱 ＩＨ， Ｈ−８）
５、３７６（ｄｄ， ＩＨ． Ｊ＝１．５， １
０．３Ｈｚ． Ｈ−７）６、８１９（ｄ， ２Ｈ．
Ｊ＝８．８Ｈｚ． φ−ＨＸ２ ； Ｔｙｒ
）７、１２８（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．８１（ｚ，
φ−ＨＸ２ ； Ｔｙｒ）、２．０３５
、１．９０９（ｓ
ＣＯＣ）１３）
４、４Ｈｚ，Ｈ−３ｅＱ）
７、７Ｈｚ，ＣＨ２； Ａｓｐ（β））５、９Ｈｚ，
ＣＨ２； Ａｓｐ（β））９、６Ｈｚ， ＣＨ
２； Ｔｙｒ（β））ＣＨ２ ； ＬＹＳ（ε））
ＣＨ２ ； Ａｒｇ（δ））
Ｈ−５）
ＣＨ ・ Ｖａｌ（α））
ＯＣＲ２ＣＯ）
ＯＣＲ２ＣＯ）
ＣＨ ； Ａｓｐ（α））
５、１１（ｚ， ＣＩ（ ； Ｔｙｒ（ａ））３
、３Ｈｚ， ）ｌ−４）5,355 (Scold IH, H-8) 5,376 (dd, IH. J=1.5, 1
0.3Hz. H-7) 6, 819 (d, 2H.
J=8.8Hz. φ-HX2 ; Tyr
)7, 128(d, 2H, J=8.81(z,
φ-HX2; Tyr), 2.035
, 1.909 (s COC) 13) 4, 4Hz, H-3eQ) 7, 7Hz, CH2; Asp(β)) 5, 9Hz,
CH2; Asp(β))9, 6Hz, CH
2; Tyr(β)) CH2; LYS(ε)) CH2; Arg(δ)) H-5) CH・Val(α)) OCR2CO) OCR2CO) CH; Asp(α)) 5, 11(z, CI (;Tyr(a))3
, 3Hz, )l-4)
Claims (4)
ート化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｒ＾１は水素又はア
セチル基を示し、Ｒ＾２は水素、メチル基又はジフェニ
ルメチル基を示し、Ｐｅｐはペプチド残基を示し、ｎは
１〜３の整数を示す。）(1) A sialoconjugate compound represented by the following general formula (I). ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (I) (In the formula, Ac represents an acetyl group, R^1 represents hydrogen or an acetyl group, R^2 represents hydrogen, a methyl group, or a diphenylmethyl group, Pep represents a peptide residue, and n represents an integer from 1 to 3.)
、グルタチオン残基、サイモペンチン残基、サブスタン
ス−Ｐ残基又はペプタイド−Ｔ残基である請求項（１）
記載の化合物。(2) Claim (1) wherein the peptide residue represented by Pep is a glycine residue, a glutathione residue, a thymopentin residue, a substance-P residue, or a peptide-T residue.
Compounds described.
ンタフルオロフェニル基を示し、Ｒ＾４はメチル基又は
ジフェニルメチル基を示し、ｎは１〜３の整数を示す。 ）(3) A compound represented by the following general formula (II). ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(II) (In the formula, Ac represents an acetyl group, R^3 represents hydrogen or a pentafluorophenyl group, R^4 represents a methyl group or a diphenylmethyl group, n indicates an integer from 1 to 3.)
、Ｒ＾３がペンタフルオロフェニル基である）とペプチ
ドとをペプチド自動合成機を用いて反応させることを特
徴とする請求項（１）に記載の一般式（ I ）で示され
る化合物（但し、Ｒ＾１がアセチル基であり、Ｒ＾２が
メチル基又はジフェニルメチル基である）の製造方法。(4) A claim characterized in that the compound of general formula (II) according to claim (3) (provided that R^3 is a pentafluorophenyl group) and a peptide are reacted using an automatic peptide synthesizer. A method for producing a compound represented by the general formula (I) described in item (1) (wherein R^1 is an acetyl group and R^2 is a methyl group or a diphenylmethyl group).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2134680A JPH0429996A (en) | 1990-05-24 | 1990-05-24 | New sialoconjugate compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2134680A JPH0429996A (en) | 1990-05-24 | 1990-05-24 | New sialoconjugate compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0429996A true JPH0429996A (en) | 1992-01-31 |
Family
ID=15134062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2134680A Pending JPH0429996A (en) | 1990-05-24 | 1990-05-24 | New sialoconjugate compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0429996A (en) |
-
1990
- 1990-05-24 JP JP2134680A patent/JPH0429996A/en active Pending
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