JPH04297418A - Blood platelet agglutination inhibitor and leukocytic activation inhibitor - Google Patents

Blood platelet agglutination inhibitor and leukocytic activation inhibitor

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JPH04297418A
JPH04297418A JP13507991A JP13507991A JPH04297418A JP H04297418 A JPH04297418 A JP H04297418A JP 13507991 A JP13507991 A JP 13507991A JP 13507991 A JP13507991 A JP 13507991A JP H04297418 A JPH04297418 A JP H04297418A
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JP
Japan
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licochalcone
diseases
inhibitor
licorice
concentration
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP13507991A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
Hiromichi Okuda
奥田 拓道
Takuo Okuda
奥田 拓男
Yoshiyuki Kimura
善行 木村
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Nippon Steel Corp
Original Assignee
Sumitomo Metal Industries Ltd
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Publication date
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

PURPOSE:To obtain a medicine, especially a blood platelet agglutination inhibitor and a leukocytic activation inhibitor useful for treating and preventing adult diseases caused by a change in eating habits and immunological abnormal diseases accompanying allergy due to a change in the eating habits and living environment. CONSTITUTION:The aforementioned medicine containing licochalcone A expressed by formula I and/or licochalcone B expressed by formula II which are flavonoid ingredients in Licorice as an active ingredient. The above- mentioned medicine is useful as a medicinal material or food material having excellent blood platelet agglutination inhibitory action useful for treating and preventing adult diseases such as thrombotic diseases, e.g. arteriosclerosis, complications (angitis, renal insufficiency or retinopathy) in diabetes, hyperlipemia, various thromboses and coronary arterial diseases or allergic diseases such as rheumarithrits, asthma, dermatitis, gastroenteropathy or renopathy and inhibitory action on leukocytic activation accompanying immunological abnormality and allergic inflammations.

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

【0001】0001

【産業上の利用分野】本発明は、各種成人病やアレルギ
ー性炎症疾患の治療および予防に有効な薬剤、特に血小
板凝集抑制剤および白血球活性化抑制剤に関する。
FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a drug effective for the treatment and prevention of various adult diseases and allergic inflammatory diseases, particularly to a platelet aggregation inhibitor and a leukocyte activation inhibitor.

【0002】0002

【従来の技術】近年、食生活の変化により動物性脂肪、
塩分および砂糖の摂取量が著しく増え、それに伴う成人
病が増加している。特に、動脈硬化症、高脂血症、各種
血栓症、冠動脈性疾患、非インスリン依存型糖尿病およ
びその合併症、例えば血管炎、糖尿病性網膜症、糖尿病
性腎不全等に罹患する患者が増加している。これらの成
人病疾患では血液が凝固促進状態になっており、この状
態を改善する治療薬としてこれまでにいくつかの血小板
凝集抑制剤が開発されている。その代表的薬剤としては
、アスピリンやインドメサシンのような血小板シクロオ
キシゲナーゼ阻害剤〔J.R. Vane, Natu
re, 231, 232 (1971); H.Ha
mberg & B.Samuelsson,Proc
. Natl. Acad. Sci. USA, 7
2,2944(1975)] 、U−51605 等の
血小板トロンボキサン合成酵素阻害剤〔R.R.Gor
man等,Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA, 74,4007(1979)] 、お
よびジピリダモール等のサイクリックAMPホスホジエ
ステラーゼ阻害剤〔D.C.B.Mills & J.
B.Smith, Biochem. J.,121,
185(1971)] がある。これらはいずれも、強
力な血小板凝集因子であるトロンボキサンA2の産生を
抑制するための酵素阻害剤である。その他、甘草に含ま
れる新規物質(特開昭64−50885号公報) およ
びイソリクイリチゲニン (特開平1−117827号
公報) からなる血小板凝集抑制剤も知られている。
[Prior art] In recent years, due to changes in dietary habits, animal fat,
The intake of salt and sugar has increased significantly, and the number of adult diseases associated with it has increased. In particular, the number of patients suffering from arteriosclerosis, hyperlipidemia, various thromboses, coronary artery disease, non-insulin dependent diabetes and its complications such as vasculitis, diabetic retinopathy, and diabetic renal failure is increasing. ing. In these adult diseases, the blood is in a procoagulant state, and several platelet aggregation inhibitors have been developed as therapeutic agents to improve this state. Typical drugs include platelet cyclooxygenase inhibitors such as aspirin and indomethacin [J. R. Vane, Natu
re, 231, 232 (1971); H. Ha
Mberg & B. Samuelsson, Proc.
.. Natl. Acad. Sci. USA, 7
2, 2944 (1975)], platelet thromboxane synthase inhibitors such as U-51605 [R. R. Gor
Man et al., Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA, 74, 4007 (1979)], and cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors such as dipyridamole [D. C. B. Mills & J.
B. Smith, Biochem. J. ,121,
185 (1971)]. All of these are enzyme inhibitors for suppressing the production of thromboxane A2, a potent platelet aggregation factor. In addition, platelet aggregation inhibitors consisting of a new substance contained in licorice (Japanese Unexamined Patent Publication No. 64-50885) and isoliquiritigenin (Japanese Unexamined Patent Publication No. 1-117827) are also known.

【0003】また、食生活および生活環境の変化、例え
ば高カロリー食、環境汚染、食品添加物の複合作用によ
って、それに伴うアレルギー性炎症疾患も著しく増加し
ている。アレルギー性炎症が関与する疾患としては、関
節リュウマチ、喘息、皮膚炎、胃腸障害、腎臓障害およ
び糖尿病時の合併症の血管内皮障害による血管炎等があ
る。これらのアレルギー性炎症疾患の状態を改善する治
療薬としては、これまでにステロイド剤、プロスタグラ
ンディン合成阻害剤、抗ヒスタミン剤、ヒスタミン遊離
抑制剤、ロイコトリエン産生阻害剤などが開発されてい
る。その代表的な薬剤として、プロスタグランディン合
成阻害剤 (インドメサシン、アスピリン) が関節炎
の治療薬として用いられている〔J.R.Vane, 
Nature, 231, 232 (1971); 
塩川優一, 治療学−特集  炎症−, 8, 387
 (1982) 〕。抗ヒスタミン剤 (ジフェンヒド
ラミン、トリペレナミン、クロルフェニラミン、メクリ
ジン、プロメタジン)およびヒスタミン遊離抑制剤(イ
ンタール)、ならびにロイコトリエン産生阻害剤などは
、抗喘息薬、抗アレルギー剤として用いられている。
[0003] Furthermore, due to changes in dietary habits and living environments, such as the combined effects of high-calorie foods, environmental pollution, and food additives, the number of allergic inflammatory diseases associated with these changes has significantly increased. Diseases associated with allergic inflammation include rheumatoid arthritis, asthma, dermatitis, gastrointestinal disorders, kidney disorders, and vasculitis due to vascular endothelial disorder as a complication of diabetes. As therapeutic agents for improving the conditions of these allergic inflammatory diseases, steroids, prostaglandin synthesis inhibitors, antihistamines, histamine release inhibitors, leukotriene production inhibitors, and the like have been developed so far. As a typical drug, prostaglandin synthesis inhibitors (indomethacin, aspirin) are used as a treatment for arthritis [J. R. Vane,
Nature, 231, 232 (1971);
Yuichi Shiokawa, Therapeutics-Special Inflammation-, 8, 387
(1982)]. Antihistamines (diphenhydramine, tripelenamine, chlorpheniramine, meclizine, promethazine), histamine release inhibitors (Intal), and leukotriene production inhibitors are used as anti-asthmatic and anti-allergic agents.

【0004】また甘草に含まれるイソリクイリチゲニン
〔特公平1−52363 号公報〕および甘草疎水性フ
ラボノイド製剤〔特開平2−204417号公報〕が抗
アレルギー剤として提案されている。また、同じく甘草
に含まれるアビオイソリクイリチン〔特開昭60−18
4017号公報〕またはアビオリクイリチン〔特開昭6
0−184016号公報〕からなる、補気薬としてのリ
ュウマチ、神経痛等の難治疾患の改善剤も知られている
Isoliquiritigenin [Japanese Patent Publication No. 1-52363] contained in licorice and a licorice hydrophobic flavonoid preparation [Japanese Patent Application Laid-Open No. 204417/1999] have been proposed as antiallergic agents. Also, abioisoriquiritin, which is also contained in licorice [Japanese Patent Application Laid-open No. 60-18
No. 4017] or Abioliquiritin [Unexamined Japanese Patent Publication No. 6
No. 0-184016] is also known as an air supplement for improving intractable diseases such as rheumatism and neuralgia.

【0005】[0005]

【発明が解決しようとする課題】血小板凝集抑制剤に関
する上記従来の技術は、血小板内でのトロンボキサンA
2(血小板凝集因子)の生成に関与する酵素であるシク
ロオキシゲナーゼ、トロンボキサン合成酵素およびサイ
クリックAMPホスホジエステラーゼに対する阻害剤で
ある血小板凝集抑制剤が開発の中心であった。また、上
記アレルギー性炎症疾患の治療薬として従来開発されて
きたのは、ステロイド剤、プロスタグランディン合成阻
害剤、抗ヒスタミン剤、ヒスタミン遊離抑制剤、ロイコ
トリエン産生阻害剤を中心とした薬剤であった。また、
甘草に含まれる成分からなる上記薬剤、特に補気薬は、
その作用が不明瞭である。
[Problems to be Solved by the Invention] The above-mentioned conventional technology regarding platelet aggregation inhibitors has been developed to reduce thromboxane A in platelets.
Development centered on platelet aggregation inhibitors, which are inhibitors of cyclooxygenase, thromboxane synthase, and cyclic AMP phosphodiesterase, which are enzymes involved in the production of platelet aggregation factor 2 (platelet aggregation factor). Furthermore, drugs that have been developed as therapeutic agents for the above-mentioned allergic inflammatory diseases are mainly steroids, prostaglandin synthesis inhibitors, antihistamines, histamine release inhibitors, and leukotriene production inhibitors. Also,
The above medicines, especially supplementary medicines, are made of ingredients contained in licorice.
Its effect is unclear.

【0006】本発明は、脂肪、塩分および糖分の摂取過
多のような食生活の変化による成人病や、食生活および
生活環境の変化、例えば高カロリー食、環境汚染、食品
添加物の複合作用による、前述のようなアレルギーを伴
う免疫異常疾患の治療および予防に有用な薬剤、特に血
小板凝集抑制剤および白血球活性化抑制剤を提供するこ
とを目的とする。
The present invention aims to treat adult diseases caused by changes in dietary habits such as excessive intake of fat, salt, and sugar, and changes in dietary habits and living environments such as high-calorie foods, environmental pollution, and the combined effects of food additives. The present invention aims to provide a drug useful for the treatment and prevention of the above-mentioned immunological disorders associated with allergies, particularly a platelet aggregation inhibitor and a leukocyte activation inhibitor.

【0007】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、甘草中に
含まれる多種類のフラボノイド成分のうち、リコカルコ
ンAおよびリコカルコンBが、トロンボキサンA2生成
酵素の阻害作用だけでなく、細胞内遊離Ca濃度の上昇
を抑制する作用によっても高い血小板凝集抑制効果を有
することにより、血小板凝集抑制剤として有用であるこ
とを見出し、本発明を完成した。さらに、本発明者らは
、リコカルコンAおよび/またはリコカルコンBが優れ
た白血球活性化抑制作用を有することを見出し、上述し
たアレルギーを伴う免疫異常疾患や動脈硬化に白血球の
活性化が関与していることに着目した結果、これらの化
合物が、アレルギーを伴う免疫異常疾患や動脈硬化の予
防および治療に有用な白血球活性化抑制剤として機能す
ることを見出し、本発明を完成した。
[Means for Solving the Problems] The present inventors have discovered that among the many types of flavonoid components contained in licorice, licochalcone A and lycochalcone B not only have an inhibitory effect on thromboxane A2-forming enzyme, but also have an intracellular release effect. It was discovered that it is useful as a platelet aggregation inhibitor because it has a high platelet aggregation inhibitory effect due to the effect of suppressing the increase in Ca concentration, and the present invention was completed. Furthermore, the present inventors have discovered that licochalcone A and/or licochalcone B have an excellent leukocyte activation inhibitory effect, and the activation of leukocytes is involved in the above-mentioned immunological disorders associated with allergies and arteriosclerosis. As a result of paying attention to this, it was discovered that these compounds function as leukocyte activation inhibitors useful for the prevention and treatment of immune disorders associated with allergies and arteriosclerosis, and the present invention was completed.

【0008】本発明の要旨は、リコカルコンAおよび/
またはリコカルコンBを有効成分とする血小板凝集抑制
剤、およびリコカルコンAおよび/またはリコカルコン
Bを有効成分とする白血球活性化抑制剤にある。この白
血球活性化抑制剤は抗アレルギー性炎症剤として有用で
ある。
The gist of the present invention is that licochalcone A and/or
Alternatively, there are platelet aggregation inhibitors containing licochalcone B as an active ingredient, and leukocyte activation inhibitors containing licochalcone A and/or licochalcone B as active ingredients. This leukocyte activation inhibitor is useful as an anti-allergic and inflammatory agent.

【0009】ここで白血球活性化抑制剤とは、生体内で
産生されるアレルギーおよび炎症誘発物質による免疫異
常疾患、例えば、関節リュウマチ、喘息、皮膚炎、胃腸
障害、腎臓障害および糖尿病時の合併症の血管内皮障害
による血管炎、ならびに動脈硬化病巣において生じる白
血球活性化を抑制する作用を有する薬剤を意味する。ま
た、白血球活性化とは、アレルギーおよび炎症誘発物質
による多核白血球からのライソゾーム酵素遊離ロイコト
リエン類生成等により免疫異常疾患や動脈硬化等の症状
を誘発または悪化させることをいう。
[0009] Here, leukocyte activation inhibitors are used to treat immune disorders caused by allergic and inflammatory substances produced in the body, such as rheumatoid arthritis, asthma, dermatitis, gastrointestinal disorders, kidney disorders, and diabetes complications. This term refers to a drug that has the effect of suppressing vasculitis caused by vascular endothelial damage as well as leukocyte activation that occurs in arteriosclerotic lesions. In addition, leukocyte activation refers to the induction or aggravation of symptoms such as immune disorders and arteriosclerosis due to the production of lysosomal enzyme-free leukotrienes from polynuclear leukocytes due to allergy and inflammation-inducing substances.

【0010】本発明で用いるリコカルコンAおよびリコ
カルコンBは甘草中に含有されるフラボノイドであり、
それぞれ甘草より抽出して得ることができる。例えば、
次のような抽出方法がある。まず、甘草を70%アセト
ン水溶液で抽出し、これを減圧濃縮する。得られた濃縮
エキスを水に懸濁し、エーテル、酢酸エチルエステル、
n−ブタノールで順次抽出し、エーテル、酢酸エチルエ
ステルおよびn−ブタノール可溶分画から粗フラボノイ
ド分画を得る。粗フラボノイド分画について、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを用いてクロロホルム−メ
タノール混液 (98:2 V/V) で溶出するとリ
コカルコンAおよびリコカルコンBが得られる。リコカ
ルコンAおよびリコカルコンBはさらにシリカゲルカラ
ムクロマト法により別々の成分として得てもよいが、混
合物のままで使用してもよい。
[0010] Licochalcone A and licochalcone B used in the present invention are flavonoids contained in licorice;
Each can be extracted from licorice. for example,
There are the following extraction methods. First, licorice is extracted with a 70% acetone aqueous solution, and this is concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated extract was suspended in water and mixed with ether, acetic acid ethyl ester,
A crude flavonoid fraction is obtained from the ether, ethyl acetate and n-butanol soluble fractions by sequential extraction with n-butanol. When the crude flavonoid fraction is subjected to silica gel column chromatography and eluted with a chloroform-methanol mixture (98:2 V/V), licochalcone A and licochalcone B are obtained. Licochalcone A and lycochalcone B may be further obtained as separate components by silica gel column chromatography, or may be used as a mixture.

【0011】甘草中の他のフラボノイド成分については
、リコカルコンAおよびリコカルコンBを上記のように
して粗フラボノイド分画から溶出後、クロロホルム−メ
タノール混液 (40:1 V/V) で溶出するとイ
ソリクイリチゲニンおよびリクイリチゲニンを得ること
ができ、さらにクロロホルム−メタノール混液 (4:
1 V/V)で溶出するとイソリクイリチンおよびリク
イリチンを得ることができる。
Regarding other flavonoid components in licorice, lycochalcone A and lycochalcone B were eluted from the crude flavonoid fraction as described above, and then eluted with a chloroform-methanol mixture (40:1 V/V). Tigenin and liquiritigenin can be obtained, and a chloroform-methanol mixture (4:
Isoliquiritin and liquiritin can be obtained by elution at 1 V/V).

【0012】リコカルコンAおよびリコカルコンBの甘
草よりの抽出方法は上記方法に限定されるものではない
。また、本発明で使用する化合物は同定され構造が明ら
かになっているので、合成もしくは植物バイオ技術によ
って製造してもよい。各化合物の構造式は以下の通りで
ある。 リコカルコンA
The method for extracting licochalcone A and licochalcone B from licorice is not limited to the above method. Furthermore, since the compounds used in the present invention have been identified and their structures have been clarified, they may be produced by synthesis or plant biotechnology. The structural formula of each compound is as follows. Licochalcone A

【0013】[0013]

【化1】[Chemical formula 1]

【0014】リコカルコンB[0014] Licochalcone B

【0015】[0015]

【化2】[Case 2]

【0016】[0016]

【作用】リコカルコンAおよびリコカルコンBは、強力
な血小板凝集因子であるトロンボキサンA2の代謝に関
与する血小板内の酵素を阻害することにより、トロンボ
キサンA2のアラキドン酸からの生成を抑制する。また
、炎症時に遊離、増加するトロンビンに対する抗血小板
凝集作用、および血小板遊離Ca濃度の上昇阻止効果を
もつ。
[Action] Licochalcone A and Licochalcone B suppress the production of thromboxane A2 from arachidonic acid by inhibiting enzymes in platelets involved in the metabolism of thromboxane A2, a powerful platelet aggregation factor. It also has an antiplatelet aggregation effect against thrombin, which is released and increases during inflammation, and an effect of inhibiting the increase in platelet free Ca concentration.

【0017】血小板凝集因子の生成を抑制し、トロンビ
ン刺激時の血小板凝集抑制と共に、細胞内の遊離Ca濃
度の上昇を抑制するため、本発明化合物は非常に優れた
血小板遊離抑制作用を発揮し、血小板凝集抑制剤として
有効である。
[0017] The compound of the present invention exhibits an extremely excellent platelet release inhibiting effect because it inhibits the production of platelet aggregation factors, inhibits platelet aggregation upon thrombin stimulation, and inhibits the increase in intracellular free Ca concentration. Effective as a platelet aggregation inhibitor.

【0018】また、リコカルコンAおよびリコカルコン
Bは、血小板内酵素である12−リポキシゲナーゼに対
する抑制作用をもつ。この酵素により生成される12−
 ヒドロパーオキシ−5,8,10−14− エイコサ
テトラエン酸(12−HPETE)および12− ヒド
ロキシ−5,8,10,14− エイコサテトラエン酸
(12−HETE )は白血球誘引、遊走作用[R.M
.J.Palmer 等, Prostaglandi
nes, 20, 411(1980)] や、血管中
膜平滑筋細胞の遊走による血管壁の肥厚からの動脈硬化
の進展 (J.Nakano等, Atheroscl
erosis, 43,143(1982)] を起こ
すことが知られている。従って、本発明化合物は、酵素
生成物が示す白血球誘引、遊走や血管壁の肥厚を阻止す
ることができ、結果としてアレルギー性炎症の阻止や動
脈硬化の予防が期待される。
Furthermore, licochalcone A and licochalcone B have an inhibitory effect on 12-lipoxygenase, which is an intraplatelet enzyme. 12- produced by this enzyme
Hydroperoxy-5,8,10-14-eicosatetraenoic acid (12-HPETE) and 12-hydroxy-5,8,10,14-eicosatetraenoic acid (12-HETE) are effective in leukocyte attraction and migration. Action [R. M
.. J. Palmer et al., Prostagrandi
nes, 20, 411 (1980)] and the progression of arteriosclerosis from thickening of the vascular wall due to the migration of vascular media smooth muscle cells (J. Nakano et al., Atherosclerosis).
erosis, 43, 143 (1982)]. Therefore, the compounds of the present invention can inhibit leukocyte attraction, migration, and thickening of blood vessel walls caused by enzyme products, and are expected to inhibit allergic inflammation and prevent arteriosclerosis as a result.

【0019】さらに、リコカルコンAおよびリコカルコ
ンBは、アレルギーおよび炎症誘発生体物質である、血
小板活性化因子(Platelet Activati
ng Factor, PAF) 、ロイコトリエンB
4 (白血球遊走作用、白血球凝集作用、肥満細胞から
のヒスタミン遊離作用などを有する) および白血球活
性化合成ペプチド (N−Formyl−Methyo
nyl−Leucyl−Phenylalanine,
 fMLP)による多核白血球からのライソゾーム酵素
の遊離抑制作用、ならびに白血球活性化カルシウムイオ
ノフォア(Calcium Ionophore A2
3187, Ionomycine) による多核白血
球からのライソゾーム酵素の遊離抑制作用を有する。ま
た、細胞外からのカルシウムイオンの流入抑制および細
胞内カルシウム貯蔵部位からの動員抑制作用による細胞
内遊離カルシウム濃度の上昇を抑制する効果をも有し、
優れた白血球活性化抑制作用をもつ。
Furthermore, licochalcone A and licochalcone B inhibit platelet activating factor, which is an allergy and inflammation-inducing biological substance.
ng Factor, PAF), leukotriene B
4 (has leukocyte migration effect, leukocyte aggregation effect, histamine release effect from mast cells, etc.) and leukocyte activation synthetic peptide (N-Formyl-Methyo
nyl-Leucyl-Phenylalanine,
fMLP) inhibits the release of lysosomal enzymes from polynucleated leukocytes, and leukocyte activation calcium ionophore (Calcium Ionophore A2)
3187, Ionomycine) has the effect of inhibiting the release of lysosomal enzymes from polynuclear leukocytes. It also has the effect of suppressing the increase in intracellular free calcium concentration due to the effect of suppressing the influx of calcium ions from outside the cell and suppressing mobilization from intracellular calcium storage sites.
Has excellent leukocyte activation inhibitory effects.

【0020】白血球活性化により白血球から放出される
ライソゾーム酵素は、生体の各組織の炎症および骨形成
蛋白の破壊を引き起こす因子である。従って、このライ
ソゾーム酵素によって関節リュウマチ、喘息、皮膚炎、
胃腸障害、腎臓障害および糖尿病合併症の血管内皮障害
による血管炎、動脈硬化などの症状が誘発もしくは悪化
する。従来の抗炎症剤および抗アレルギー剤は、白血球
の機能から追求しておらず、その作用機序は明らかでな
い。
Lysosomal enzymes released from leukocytes upon leukocyte activation are factors that cause inflammation in various tissues of the body and destruction of bone morphogenetic proteins. Therefore, this lysosomal enzyme causes rheumatoid arthritis, asthma, dermatitis,
Symptoms such as gastrointestinal disorders, kidney disorders, vasculitis due to vascular endothelial disorders of diabetic complications, and arteriosclerosis are induced or worsened. Conventional anti-inflammatory agents and anti-allergic agents have not been developed based on the function of white blood cells, and their mechanism of action is not clear.

【0021】以上のように本発明化合物は、優れた血小
板凝集抑制作用を有するため血小板凝集抑制剤として血
栓性疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病時の合併症 (血
管炎、腎不全、網膜症) 、高脂血症、各種血栓症、冠
動脈性疾患等の成人病の治療および予防に医薬品素材や
食品素材して使用できる。また、アレルギー時に産生、
増加することが知られている血小板活性化因子およびロ
イコトリエンB4に対して白血球活性化抑制作用を有す
るため、免疫異常およびアレルギー性炎症に伴う白血球
活性化を抑制する白血球活性化抑制剤として、免疫異常
疾患、例えば関節リュウマチ、喘息、皮膚炎、胃腸障害
、腎臓障害および糖尿病合併症時の血管内障害による血
管炎、動脈硬化の進展の予防および治療に医薬品として
使用が可能である。
As described above, the compound of the present invention has an excellent platelet aggregation inhibitory effect, and therefore can be used as a platelet aggregation inhibitor to treat thrombotic diseases such as arteriosclerosis and diabetic complications (vasculitis, renal failure, retinopathy). It can be used as a pharmaceutical material or food material for the treatment and prevention of adult diseases such as hyperlipidemia, various thrombosis, and coronary artery disease. Also produced during allergies,
It has a leukocyte activation inhibitory effect on platelet activating factor and leukotriene B4, which are known to increase, so it is used as a leukocyte activation inhibitor to suppress leukocyte activation associated with immune disorders and allergic inflammation. It can be used as a medicine for the prevention and treatment of diseases such as rheumatoid arthritis, asthma, dermatitis, gastrointestinal disorders, kidney disorders, vasculitis due to intravascular disorders during diabetic complications, and the progression of arteriosclerosis.

【0022】本発明のリコカルコンAおよび/またはリ
コカルコンBを医薬品として投与する場合は、疾病の種
類、症状の程度、患者の年齢、体重等により異なるが、
通常成人では1日に60〜600mg 程度を投与すれ
ばよい。 これは1日に1回ないしは数回に分けて投与することが
できる。投与方法としては、静脈内注射、皮下注射、筋
肉注射等による非経口投与または錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤等による経口投与、あるいは坐剤、
外用液剤、軟膏剤等による局所投与があり、特に限定さ
れない。
[0022] When administering licochalcone A and/or licochalcone B of the present invention as a pharmaceutical, it varies depending on the type of disease, severity of symptoms, patient's age, weight, etc.
Normally, for adults, it is sufficient to administer about 60 to 600 mg per day. This can be administered once a day or in several divided doses. Administration methods include parenteral administration via intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, etc., oral administration via tablets, capsules, granules, fine granules, powders, etc., or suppositories,
Local administration may be performed using external solutions, ointments, etc., and is not particularly limited.

【0023】本発明の化合物は、製剤化に慣用される添
加剤を使用し、投与方法に応じた種々の形態に製剤化し
て用いることができる。例えば、乳剤、水和剤、水溶液
、錠剤、カプセル剤、粉剤、粒剤、丸剤等の剤型が例示
できる。製剤化に用いる添加剤には、賦形剤、崩壊剤、
潤滑剤、結合剤、分散剤、可塑剤、充填剤、担体等があ
る。これらはいずれも通常用いられている添加剤を使用
すればよい。以下に本発明の血小板凝集抑制剤および白
血球活性化抑制剤の作用を実験例により説明する。
The compound of the present invention can be formulated and used in various forms depending on the administration method using additives commonly used in formulation. Examples include dosage forms such as emulsions, wettable powders, aqueous solutions, tablets, capsules, powders, granules, and pills. Additives used in formulation include excipients, disintegrants,
These include lubricants, binders, dispersants, plasticizers, fillers, carriers, etc. For these, commonly used additives may be used. The effects of the platelet aggregation inhibitor and leukocyte activation inhibitor of the present invention will be explained below using experimental examples.

【0024】(実験例) 1.甘草からのフラボノイド類の抽出、単離甘草1kg
を70%アセトン水溶液(5リットル×3回) で抽出
し、これを減圧濃縮した。得られた濃縮エキスを水1リ
ットルに懸濁し、エーテル、酢酸エチルエステル、n−
ブタノールで順次抽出し、エーテル、酢酸エチルエステ
ルおよびn−ブタノール可溶分画から粗フラボノイド分
画を得た。この粗フラボノイド分画について、シリカゲ
ル (メルク社製) カラムクロマトグラフィーを用い
、クロロホルム−メタノール混液 (98:2 V/V
) で溶出するとリコカルコンAおよびリコカルコンB
の混合物が得られ、さらにシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを繰り返すことによってリコカルコンA15g
 およびリコカルコンB2.15g が得られた。
(Experimental example) 1. Extraction of flavonoids from licorice, isolated licorice 1kg
was extracted with a 70% acetone aqueous solution (5 liters x 3 times) and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated extract was suspended in 1 liter of water, and ether, acetic acid ethyl ester, n-
The crude flavonoid fraction was obtained from the ether, ethyl acetate and n-butanol soluble fractions by sequential extraction with butanol. This crude flavonoid fraction was analyzed using silica gel (manufactured by Merck) column chromatography using a chloroform-methanol mixture (98:2 V/V).
) lycochalcone A and lycochalcone B
A mixture of
and 2.15 g of licochalcone B were obtained.

【0025】2.血小板凝集抑制作用 (1) ヒト血小板の単離 ヒト血小板は10日前からアスピリンおよびインドメサ
シン等の薬剤を服用していない正常人の肘静脈から採血
し、単離した。採血した血液に抗凝固剤として3.8 
%クエン酸ナトリウム溶液を1/10量加え、よく混和
した。この血液を220 ×gで10分間室温で遠心分
離し、その上清 (多血小板血漿) をさらに1,50
0 ×g、4℃で10分間遠心分離して血小板を得た。 このように単離した血小板を2mMのEDTAを含むヘ
ペス生食緩衝液 (25mMヘペス,135mM Na
Cl,5mM KCl,5.5mM グルコース,pH
 7.4)で2回洗浄し、血小板数が5×105 細胞
/μlになるように懸濁した。
2. Platelet aggregation inhibitory effect (1) Isolation of human platelets Human platelets were collected from the cubital vein of a normal person who had not taken drugs such as aspirin and indomethacin for 10 days and isolated. 3.8 as an anticoagulant in the collected blood
% sodium citrate solution was added in an amount of 1/10 and mixed well. This blood was centrifuged at 220 × g for 10 minutes at room temperature, and the supernatant (platelet-rich plasma) was further centrifuged at 1.50 × g.
Platelets were obtained by centrifugation at 0 xg and 4°C for 10 minutes. The platelets thus isolated were mixed with Hepes saline buffer (25 mM Hepes, 135 mM Na) containing 2 mM EDTA.
Cl, 5mM KCl, 5.5mM glucose, pH
7.4) twice and suspended so that the platelet count was 5 x 105 cells/μl.

【0026】(2) ヒト血小板アラキドン酸代謝に及
ぼす甘草中の各フラボノイド化合物の影響 上記(2) で調整したヒト血小板懸濁液(5×105
 細胞/μl)130 μl に、上記(1) で単離
した各フラボノイド成分(リコカルコンAおよびリコカ
ルコンB)を加え、5分間37℃でプレインキュベーシ
ョンした。次に、放射標識した[1−14C] アラキ
ドン酸 (比活性:54.5mCi/mmol=201
6.5MBq/mmol, ニューイングランドヌクリ
ア社製)50μl(0.05μCi=1.85KBq/
試験管) を加えて、最終容量200 μlとして5分
間反応させた。反応溶液に0.5Nギ酸(200μl)
を加え、反応を停止させた。次いで、8倍量の酢酸エチ
ルエステルを加え、アラキドン酸代謝物を抽出した。抽
出液を窒素気流中で乾固した。この乾固物に50μl 
の酢酸エチルエステルを加えて溶解し、シリカゲルプラ
スチックシート (メルク社製) に定量的にスポット
し、展開した。展開溶媒は酢酸エチルエステル/2,2
,4−トリメチルペンタン/酢酸/蒸留水(100:5
0:20:100 v/v 、上層) を用いた。放射
活性代謝産物をオートラジオグラフィーで検出した。そ
の結果を図1に示す。
(2) Effect of each flavonoid compound in licorice on human platelet arachidonic acid metabolism The human platelet suspension prepared in (2) above (5 x 105
Each flavonoid component (licochalcone A and licochalcone B) isolated in (1) above was added to 130 μl (cells/μl) and preincubated at 37° C. for 5 minutes. Next, radiolabeled [1-14C] arachidonic acid (specific activity: 54.5 mCi/mmol=201
6.5MBq/mmol, manufactured by New England Nuclear Co.) 50μl (0.05μCi = 1.85KBq/
(test tube) and reacted for 5 minutes in a final volume of 200 μl. Add 0.5N formic acid (200 μl) to the reaction solution.
was added to stop the reaction. Then, 8 times the amount of acetic acid ethyl ester was added to extract arachidonic acid metabolites. The extract was dried in a nitrogen stream. 50μl of this dry matter
The mixture was dissolved in ethyl acetate and quantitatively spotted on a silica gel plastic sheet (manufactured by Merck & Co.) and developed. The developing solvent is acetic acid ethyl ester/2,2
,4-trimethylpentane/acetic acid/distilled water (100:5
0:20:100 v/v, upper layer) was used. Radioactive metabolites were detected by autoradiography. The results are shown in Figure 1.

【0027】さらに、各スポットを切り取り液体シンチ
レーションカウンターで各放射活性を測定して、リコカ
ルコンAおよびリコカルコンBのアラキドン酸代謝物に
対する影響をグラフにまとめた[ 図2(a) および
(b)]。
Furthermore, each spot was cut out and each radioactivity was measured using a liquid scintillation counter, and the effects of licochalcone A and licochalcone B on arachidonic acid metabolites were summarized in a graph [FIGS. 2(a) and (b)].

【0028】この実験系では主に3つのスポットが検出
できる。即ち、トロンボキサンB2(TXB2)(トロ
ンボキサンA2の安定化合物)、12− ヒドロキシ−
5,8,10−ヘプタデカトリエン酸(HHT) 、お
よび12− ヒドロキシ−5,8,10,14− エイ
コサテトラエン酸(12−HETE) である。トロン
ボキサンB2とHHT はアラキドン酸よりシクロオキ
シゲナーゼを経て代謝されたものであり、12−HET
E は12−リポキシゲナーゼを経て代謝されたもので
ある。図1および図2より、リコカルコンAおよびリコ
カルコンBははトロンボキサンB2、HHT 、12−
HETE の生成を抑制することが判明した。比較のた
めにイソリクイリチゲニンおよびリクイリチゲニンにつ
いて同様の実験を行った結果を図2(c) および(d
) に示す。この場合はトロンボキサンB2、HHT 
の生成は抑制されるが、12−HETE の生成はかえ
って増加する。
In this experimental system, mainly three spots can be detected. Namely, thromboxane B2 (TXB2) (a stable compound of thromboxane A2), 12-hydroxy-
5,8,10-heptadecatrienoic acid (HHT), and 12-hydroxy-5,8,10,14-eicosatetraenoic acid (12-HETE). Thromboxane B2 and HHT are metabolized from arachidonic acid via cyclooxygenase, and 12-HET
E is metabolized via 12-lipoxygenase. From Figures 1 and 2, licochalcone A and licochalcone B are thromboxane B2, HHT, 12-
It was found that it suppresses the production of HETE. For comparison, similar experiments were conducted with isoliquiritigenin and liquiritigenin, and the results are shown in Figures 2(c) and (d).
) is shown. In this case, thromboxane B2, HHT
The production of 12-HETE is suppressed, but the production of 12-HETE increases.

【0029】図2のグラフより、各フラボノイド成分が
HHT およびトロボキサンB2産生を50%阻害する
濃度を計算し、表1にまとめた。また、12−HETE
 産生に対する50%阻害濃度も表1に示した。リコカ
ルコンAは3.97×10−6Mで、リコカルコンBは
2.3 ×10−5Mで、イソリクイリチゲニンは3.
78×10−6Mで、リクイリチゲニンは>10−3M
でトロンボキサンB2産生を50%阻害する。このよう
にリコカルコンAとリコカルコンBは低濃度でトロンボ
キサンB2の生成を阻害する。一方、リコカルコンAは
8.23×10−5Mで、リコカルコンBは1.34×
10−5Mで12−HETE 産生を50%阻害し、低
濃度での阻害が可能であるが、これに対しイソリクイリ
チゲニンおよびリクイリチゲニンは10−4〜10−3
Mで12−HETEの生成を約2倍増加させた。
From the graph of FIG. 2, the concentration of each flavonoid component that inhibits HHT and troboxane B2 production by 50% was calculated and summarized in Table 1. Also, 12-HETE
The 50% inhibitory concentration on production is also shown in Table 1. Lycochalcone A is 3.97 x 10-6M, lycochalcone B is 2.3 x 10-5M, and isoliquiritigenin is 3.97 x 10-6M.
78 x 10-6 M and liquiritigenin >10-3 M
inhibits thromboxane B2 production by 50%. Thus, licochalcone A and licochalcone B inhibit the production of thromboxane B2 at low concentrations. On the other hand, licochalcone A is 8.23×10-5M, and licochalcone B is 1.34×
10-5M inhibits 12-HETE production by 50%, and inhibition is possible at low concentrations, whereas isoliquiritigenin and liquiritigenin inhibit 12-HETE production by 50%.
M increased the production of 12-HETE by about 2 times.

【0030】[0030]

【表1】[Table 1]

【0031】このように、リコカルコンAおよびリコカ
ルコンBはトロンボキサンA2の生成に関与する酵素を
阻害し、かつ12−HETE の生成に関与する12−
リポキシゲナーゼを阻害することは明らかである。
[0031] Thus, licochalcone A and licochalcone B inhibit the enzyme involved in the production of thromboxane A2, and inhibit the enzyme 12-HETE involved in the production of 12-HETE.
It is clear that it inhibits lipoxygenase.

【0032】(3) トロンビンによるヒト血小板凝集
に対する甘草中の各フラボノイド成分の影響ヒト血小板
(2×108 細胞) をキュベットに加え、37℃、
1000rpmmで攪拌しながら各フラボノイド成分を
加え、1分間プレインキュベーションした後、0.1 
ユニット/ml のトロンビンを加え、血小板凝集能を
血小板凝集計(NBS HEMA  アグレゴメーター
、二光バイオサイエンス社製) で5分間モニターした
。その結果は図3(a) 、(b) および(c) に
示すように、リコカルコンAは2×10−5〜2×10
−4M濃度においてトロンヒンによる血小板凝集を有意
に抑制した。リコカルコンBも2×10−7〜2×10
−4M濃度で血小板凝集を強く抑制した。これに対しイ
ソリクイリチゲニンはトロンビンによる血小板凝集を抑
制しない。
(3) Effect of each flavonoid component in licorice on human platelet aggregation induced by thrombin Human platelets (2 x 108 cells) were added to a cuvette, and incubated at 37°C.
Add each flavonoid component while stirring at 1000 rpm, preincubate for 1 minute, and then add 0.1
Units/ml of thrombin was added, and platelet aggregation was monitored for 5 minutes using a platelet aggregometer (NBS HEMA aggregometer, manufactured by Niko Biosciences). The results are shown in Figures 3(a), (b) and (c), where lycochalcone A is 2 x 10-5 to 2 x 10
Thrombin-induced platelet aggregation was significantly inhibited at -4M concentration. Licochalcone B is also 2×10-7 to 2×10
Platelet aggregation was strongly inhibited at -4M concentration. In contrast, isoliquiritigenin does not inhibit thrombin-induced platelet aggregation.

【0033】(4) ヒト血小板内遊離Ca濃度に及ぼ
す甘草中のフラボノイド成分の影響 (4−1) ヒト血小板への遊離Ca測定試薬(Fur
a 2)の導入方法 3μMの1−[2−(5’− アミノ− カルボキシオ
キサゾール−2’−イル)−6−アミノベンゾフラン−
5− オキシ]−2−(2’−アミノ−5’−メチルフ
ェノキシ)−エタン−N,N,N’,N’−四酢酸のペ
ンタ− アセトキシルメチルエステル(Fura 2−
AM) を多血小板血漿(PRP) に加え、37℃で
30分間インキュベーションした後、未反応のFura
 2−AM をヘペス生食緩衝液(25mM ヘペス、
135mM NaCl、5mM KCl 、5.5 m
Mグルコース、pH7.4)で2回洗浄する。次いで、
1mMエチレングリコール−ビス (β−アミノエチル
エーテル) −N,N’−テトラ酢酸(EGTA)また
は1mM CaCl2を含むヘペス−生食緩衝液(同上
の成分)に懸濁した。
(4) Effect of flavonoid components in licorice on the free Ca concentration in human platelets (4-1) Free Ca measurement reagent for human platelets (Fur
a2) Introduction method 3 μM of 1-[2-(5'-amino-carboxyoxazol-2'-yl)-6-aminobenzofuran-
5-oxy]-2-(2'-amino-5'-methylphenoxy)-ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid penta-acetoxyl methyl ester (Fura 2-
After adding AM) to platelet-rich plasma (PRP) and incubating at 37°C for 30 minutes, unreacted Fura
2-AM in Hepes saline buffer (25mM Hepes,
135mM NaCl, 5mM KCl, 5.5mM
Wash twice with Mglucose, pH 7.4). Then,
It was suspended in Hepes-saline buffer (same components as above) containing 1mM ethylene glycol-bis(β-aminoethyl ether)-N,N'-tetraacetic acid (EGTA) or 1mM CaCl2.

【0034】(4−2) トロンビン刺激時のヒト血小
板内遊離Ca濃度に及ぼす甘草中の各フラボノイド成分
の影響上記の方法によって調整したFura 2で標識
したヒト血小板に各フラボノイド成分を加え、1分間プ
レインキュベーションした後、0.1 ユニット/ml
 のトロンビンを加え、細胞内遊離Ca濃度測定装置(
JACO CAF−100 、Ca2 + 分析器) 
を用い、血小板内の遊離Ca濃度を蛍光強度によりモニ
ターした。1mMCaCl2 を含むヘペス生食緩衝液
(25mM ヘペス、135mM NaCl、5mM 
KCl 、5.5 mMグルコース、pH7.4)と共
にトロンビンで刺激すると血小板内遊離Ca濃度は上昇
する。この系に甘草中の各フラボノイド成分を作用させ
ると、図4(a) および(b) に示すような結果が
得られた。即ち、リコカルコンAおよびリコカルコンB
は2×10−7M〜2×10−4M濃度において、トロ
ンビン刺激下の血小板内遊離Ca濃度の上昇を抑制した
(4-2) Effect of each flavonoid component in licorice on free Ca concentration in human platelets upon thrombin stimulation Each flavonoid component was added to human platelets labeled with Fura 2 prepared by the above method and incubated for 1 minute. After pre-incubation, 0.1 unit/ml
of thrombin and the intracellular free Ca concentration measuring device (
JACO CAF-100, Ca2+ analyzer)
The free Ca concentration within platelets was monitored by fluorescence intensity. Hepes saline buffer containing 1mM CaCl2 (25mM Hepes, 135mM NaCl, 5mM
Stimulation with thrombin (KCl, 5.5 mM glucose, pH 7.4) increases intraplatelet free Ca concentration. When each flavonoid component in licorice was applied to this system, the results shown in Figures 4(a) and (b) were obtained. That is, lycochalcone A and lycochalcone B
inhibited the increase in intraplatelet free Ca concentration under thrombin stimulation at a concentration of 2×10 −7 M to 2×10 −4 M.

【0035】また、ヒト血小板を2mMのEGTAを含
むヘペス生食緩衝液(同上の成分)に懸濁し、トロンビ
ンを作用させると、血小板内遊離Ca濃度は上昇した。 この血小板内遊離Caの上昇は細胞内のカルシウム貯蔵
部位からのCa2 + の動員によるものである。図5
(a) および(b) からも明らかなように、この系
においてもリコカルコンAおよびリコカルコンBは、2
×10−7M〜2×10−4M濃度において、トロンビ
ン刺激下の血小板内遊離Ca濃度の上昇を抑制した。
Furthermore, when human platelets were suspended in Hepes saline buffer (component as above) containing 2mM EGTA and treated with thrombin, the free Ca concentration in the platelets increased. This increase in intraplatelet free Ca is due to the mobilization of Ca2+ from intracellular calcium storage sites. Figure 5
As is clear from (a) and (b), in this system as well, lycochalcone A and lycochalcone B are
At concentrations of x10-7M to 2x10-4M, the increase in intraplatelet free Ca concentration under thrombin stimulation was suppressed.

【0036】3.白血球活性化抑制作用(1) ヒト多
核白血球の単離 健康なヒトヘパリン加末梢静脈血35mlに6%デキス
トラン5mlを加え混和して45分静置後、上清分画を
とり、等量の0.9 %NaClで希釈し、フィコール
/ハイパーク(Ficoll/hypaque)上に静
かに重層した。これを4℃において1500rpm で
30分間遠心し、その沈渣をとり、混在する赤血球を0
.3 %NaClで溶血除去し、ダルベッコスのリン酸
−生食緩衝液(Dulbecco’s PBS ; 1
.0mM CaCl2, 2.68mM KCl,1.
47mM KH2PO4, 0.5mM MgCl2,
 137mM NaCl, 8.06mM Na2PO
4, pH 7.4)に懸濁した。このように調整した
細胞は97%以上の好中球、1%以下の血小板および好
酸球が存在し、好塩基球、リンパ球、単球の存在は認め
られなかった。細胞の生存率は95%以上を示した。こ
のようにして調整した白血球を多核白血球とした。
3. Leukocyte activation inhibitory effect (1) Isolation of human polynucleated leukocytes Add 5 ml of 6% dextran to 35 ml of healthy human heparinized peripheral venous blood, mix and let stand for 45 minutes. Take the supernatant fraction and add an equal amount of 0. .9% NaCl and layered gently onto Ficoll/hypaque. This was centrifuged at 1500 rpm for 30 minutes at 4°C, the sediment was collected, and the mixed red blood cells were removed.
.. Hemolyzed with 3% NaCl and added to Dulbecco's phosphate-saline buffer (Dulbecco's PBS; 1
.. 0mM CaCl2, 2.68mM KCl, 1.
47mM KH2PO4, 0.5mM MgCl2,
137mM NaCl, 8.06mM Na2PO
4, pH 7.4). The cells prepared in this way contained 97% or more neutrophils, 1% or less platelets and eosinophils, and no basophils, lymphocytes, or monocytes were observed. The cell survival rate was over 95%. The leukocytes prepared in this manner were designated as polynuclear leukocytes.

【0037】(2) ヒト多核白血球からのライソゾー
ム酵素の遊離に及ぼす甘草中の各フラボノイド化合物の
影響ヒト多核白血球 (2.2 ×106 細胞) を
、前述の1において得た甘草中の各フラボノイド化合物
(リコカルコンAおよびリコカルコンB)と共に37℃
で5分間プレインキュベートし、次いでカルシウムイオ
ノフォアA23187(2μM)を加え、さらに37℃
で10分間反応させた。一方、ロイコトリエンB4(L
TB4)、血小板活性化因子(PAF) および白血球
活性化合成ペプチド(fMLP)による多核白血球から
のライソゾーム酵素の遊離は次に示すようにして行った
。ヒト多核白血球 (2.2 ×106 細胞) を3
7℃で5分間甘草中の各フラボノイド化合物(リコカル
コンAおよびリコカルコンB)と共にプレインキュベー
トし、さらにサイトカラシンB(Cyto.B)(5μ
g/ml )を加え、3分間インキュベートした。次い
で、反応液に、牛血清アルブミン(BSA)2.5 m
g/mlを含むDulbecco’s PBSに溶解し
たLTB4 (125ng/ml) 、200nM P
AF もしくは50nM  fMLPを加え、37℃で
5分間反応させた。各々の試験管を氷水中に置くことに
より反応を停止させ、4℃で10分間遠心分離した。そ
の上清に放出したリゾチームおよびβ−グルクロニダー
ゼ活性の測定は、Takamori & Yamash
ita [Infection and Immuni
ty: 29, 395(1980)]およびAvil
a & Convit [Biochem. Biop
hys. Acta: 293, 397(1973)
] の方法に準じて行った。また、細胞毒性の指標とな
る細胞内酵素、ラクテートデヒドロゲナーゼ(LDH)
 の活性の測定もBergmeyer & Berne
t [In H.U. Bergmeyer(ed.)
, Method of enzymaticanal
ysis, 2nd ed. Academic Pr
ess, Inc.  ニューヨーク pp.574−
579, 1974]の方法によった。多核白血球内の
全酵素の活性は0.1 %トリトンX−100 を作用
させ、上記の方法に従ってリゾチーム、β−グルクロニ
ダーゼおよびLDH の全放出量を求めて行った。
(2) Effect of each flavonoid compound in licorice on the release of lysosomal enzymes from human polynucleated leukocytes Human polynucleated leukocytes (2.2 × 106 cells) were injected with each flavonoid compound in licorice obtained in 1 above. (Lycochalcone A and Lycochalcone B) at 37℃
pre-incubated for 5 minutes at 37°C, then added calcium ionophore A23187 (2 μM)
The mixture was allowed to react for 10 minutes. On the other hand, leukotriene B4 (L
The release of lysosomal enzymes from polynuclear leukocytes using platelet activating factor (PAF), platelet activating factor (PAF), and leukocyte activation synthetic peptide (fMLP) was performed as follows. 3 human polynucleated leukocytes (2.2 x 106 cells)
Pre-incubated with each flavonoid compound in licorice (lycochalcone A and lycochalcone B) for 5 minutes at 7°C, and further incubated with cytochalasin B (Cyto.B) (5μ
g/ml) and incubated for 3 minutes. Next, 2.5 m of bovine serum albumin (BSA) was added to the reaction solution.
LTB4 (125 ng/ml) dissolved in Dulbecco's PBS containing g/ml, 200 nM P
AF or 50 nM fMLP was added and reacted at 37°C for 5 minutes. The reaction was stopped by placing each test tube in ice water and centrifuged for 10 minutes at 4°C. Measurement of lysozyme and β-glucuronidase activities released into the supernatant was performed by Takamori & Yamash
[Infection and Immuni
ty: 29, 395 (1980)] and Avil
a & Convit [Biochem. Biop
hys. Acta: 293, 397 (1973)
] The method was followed. In addition, the intracellular enzyme lactate dehydrogenase (LDH) is an indicator of cytotoxicity.
The measurement of the activity of Bergmeyer & Berne
t [In H. U. Bergmeyer (ed.)
, Method of enzyme
ysis, 2nd ed. Academic Pr
ess, Inc. New York pp. 574-
579, 1974]. The activity of all enzymes in polynucleated leukocytes was determined by applying 0.1% Triton X-100 and determining the total released amounts of lysozyme, β-glucuronidase, and LDH according to the method described above.

【0038】リコカルコンAおよびリコカルコンBのヒ
ト多核白血球からのライソゾーム酵素の遊離に対する影
響をグラフにまとめて示す( 図6および7)。図6に
示すように、リコカルコンAは0.5 μM〜100 
μM濃度において、カルシウムイオノフォアA2318
7、LTB4、PAF およびfMLPによる多核白血
球からのライソゾーム酵素の遊離を抑制した。リコカル
コンBもまた10μM〜1000μM濃度においてカル
シウムイオノフォアA23187、LTB4、PAF 
およびfMLPによる多核白血球からのライソゾーム酵
素の遊離を抑制した (図7) 。上記の実験条件では
リコカルコンAおよびリコカルコンBは細胞質内酵素L
DH の遊離を引き起こさない。このことはリコカルコ
ンAおよびリコカルコンBが細胞障害を起こさないこと
を示している。
The effects of licochalcone A and licochalcone B on the release of lysosomal enzymes from human polynuclear leukocytes are summarized graphically (FIGS. 6 and 7). As shown in Figure 6, licochalcone A ranges from 0.5 μM to 100
At μM concentration, calcium ionophore A2318
7. Suppressed the release of lysosomal enzymes from polynuclear leukocytes by LTB4, PAF and fMLP. Lycochalcone B also inhibits calcium ionophore A23187, LTB4, PAF at concentrations of 10 μM to 1000 μM.
and fMLP-induced release of lysosomal enzymes from polynucleated leukocytes (Figure 7). Under the above experimental conditions, lycochalcone A and lycochalcone B are
Does not cause DH release. This indicates that licochalcone A and licochalcone B do not cause cell damage.

【0039】(3) ヒト多核白血球内の遊離カルシウ
ム濃度に及ぼす甘草中の各フラボノイド化合物の影響(
3−1) ヒト多核白血球内への遊離カルシウム測定試
薬 (Fura2) の導入 ヒト多核白血球 (4.5 ×107 細胞) に2.
5 μMの1−[2−(5’− アミノ− カルボキシ
オキサゾール−2’−イル)−6−アミノベンゾフラン
−5− オキシ]−2−(2’−アミノ−5’−メチル
フェノキシ)−エタン−N,N,N’,N’− 四酢酸
のペンタ−アセトキシルメチルエステル(Fura 2
−AM)を加え、34.5℃で20分間反応させた。反
応終了後、650 ×gで遠心分離し、メジウム中の余
分なFura 2−AM を除去し、ヘペス生食緩衝液
(25mM ヘペス、135mM NaCl、5mM 
KCl 、5.5 mMグルコース、pH7.4)で2
回洗浄した。次いで、1mMエチレングリコール−ビス
 (β−アミノエチルエーテル) −N,N’−テトラ
酢酸(EGTA 、カルシウムキレート剤) または1
mM CaCl2を含むヘペス生食緩衝液(同上の成分
)に懸濁した。
(3) Effect of each flavonoid compound in licorice on free calcium concentration in human polynuclear leukocytes (
3-1) Introduction of free calcium measurement reagent (Fura2) into human polynucleated leukocytes (4.5 x 107 cells) 2.
5 μM of 1-[2-(5'-amino-carboxyoxazol-2'-yl)-6-aminobenzofuran-5-oxy]-2-(2'-amino-5'-methylphenoxy)-ethane- N,N,N',N'-tetraacetic acid penta-acetoxyl methyl ester (Fura 2
-AM) was added and reacted at 34.5°C for 20 minutes. After the reaction was completed, centrifugation was performed at 650 × g to remove excess Fura 2-AM in the medium, and Hepes saline buffer (25mM Hepes, 135mM NaCl, 5mM
KCl, 5.5 mM glucose, pH 7.4)
Washed twice. Then 1 mM ethylene glycol-bis(β-aminoethyl ether)-N,N'-tetraacetic acid (EGTA, calcium chelator) or 1
Suspended in Hepes saline buffer (components as above) containing mM CaCl2.

【0040】(3−2) カルシウムイオノマイシン、
LTB4、PAF およびfMLP刺激時の多核白血球
内の遊離カルシウム濃度に及ぼす甘草中の各フラボノイ
ド成分の影響上記の方法によって調整したFura 2
で標識したヒト多核白血球中 (2.5 ×106 細
胞) 懸濁液に各フラボノイド化合物 (リコカルコン
AおよびリコカルコンB)を加え、もしくは緩衝液のみ
で37℃で1分間反応させた後、2μMカルシウムイオ
ノマイシン、LTB4(125ng/ml)、 200
nM PAF または50nM fMLP を加え、細
胞内遊離カルシウム濃度測定装置(JACO CAF−
100 、Ca2 + 分析器) を用い、白血球内の
遊離Ca濃度を蛍光強度によりモニターすることにより
、リコカルコンAおよびリコカルコンBの白血球内遊離
カルシウム濃度に及ぼす影響を調べた。
(3-2) Calcium ionomycin,
Effect of each flavonoid component in licorice on free calcium concentration in polynuclear leukocytes upon LTB4, PAF and fMLP stimulation Fura 2 prepared by the above method
Add each flavonoid compound (licochalcone A and licochalcone B) to a suspension of human polynucleated leukocytes (2.5 × 106 cells) labeled with or react with buffer alone at 37°C for 1 minute, and then add 2 μM calcium ionomycin. , LTB4 (125ng/ml), 200
Add nM PAF or 50 nM fMLP and use an intracellular free calcium concentration measuring device (JACO CAF-
The influence of licochalcone A and licochalcone B on the free calcium concentration in leukocytes was investigated by monitoring the free Ca concentration in leukocytes by fluorescence intensity using a Ca2 + analyzer).

【0041】1mMCaCl2 を含むヘペス生食緩衝
液(25mM ヘペス、135mM NaCl、5mM
 KCl 、5.5 mMグルコース、pH7.4)と
共に2μMカルシウムイオノマイシン、LTB4(12
5ng/ml)、 200nM PAF または50n
M fMLP で刺激すると白血球内遊離カルシウム濃
度は上昇する。この系に甘草中の各フラボノイド成分を
作用させると、図8(a)および(b)(代表例として
PAF 刺激の場合。他も同様の傾向) に示すような
結果が得られた。即ち、リコカルコンAおよびリコカル
コンBは1〜100 μM濃度において、カルシウムイ
オノマイシン、LTB4、PAF およびfMLP刺激
下の白血球内遊離カルシウム濃度の上昇を抑制した。
Hepes saline buffer containing 1mM CaCl2 (25mM Hepes, 135mM NaCl, 5mM
KCl, 5.5 mM glucose, pH 7.4) along with 2 μM calcium ionomycin, LTB4 (12
5ng/ml), 200nM PAF or 50n
Stimulation with M fMLP increases intraleukocyte free calcium concentration. When each flavonoid component in licorice was applied to this system, the results shown in FIGS. 8(a) and 8(b) (representative example: PAF stimulation; similar trends apply) were obtained. That is, licochalcone A and licochalcone B at concentrations of 1 to 100 μM inhibited the increase in free calcium concentration in leukocytes stimulated by calcium ionomycin, LTB4, PAF, and fMLP.

【0042】また、ヒト多核白血球を1mMのEGTA
を含むヘペス生食緩衝液(同上の成分)に懸濁し、カル
シウムイオノマイシンを作用させると、多核白血球内遊
離カルシウム濃度は上昇した。この多核白血球内遊離カ
ルシウム濃度の上昇は細胞内のカルシウム貯蔵部位から
のCa2 + の動員によるものである。図9(a)お
よび(b) からも明らかなように、この系においても
リコカルコンAおよびリコカルコンBは、10〜100
μM濃度において、カルシウムイオノマイシン刺激下の
多核白血球内遊離カルシウム濃度の上昇を抑制した。
[0042] Human polynuclear leukocytes were also treated with 1mM EGTA.
When the cells were suspended in Hepes saline buffer (same components as above) and treated with calcium ionomycin, the concentration of free calcium in polynuclear leukocytes increased. This increase in free calcium concentration within polynuclear leukocytes is due to the mobilization of Ca2+ from intracellular calcium storage sites. As is clear from FIGS. 9(a) and (b), in this system as well, lycochalcone A and lycochalcone B are
At a μM concentration, the increase in free calcium concentration within polynuclear leukocytes under stimulation with calcium ionomycin was suppressed.

【0043】[0043]

【実施例】【Example】

  用例1  錠剤           ■コーンスターチ       
             65g         
 ■結晶セルロース                
    20g          ■カルボキシメチ
ル            セルロースカルシウム  
             3.5g        
  ■軽質無水ケイ酸               
      0.5g          ■ステアリ
ン酸マグネシウム           1g    
      ■本発明の化合物 (リコカルコンA) 
  10g                    
                  計      
 100g  上記の処方に従って、■〜■を均一に混
合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mg の錠剤
を得た。この錠剤一錠には本発明化合物20mgが含有
され、成人で1日3〜30錠を数回に分けて服用する。
Example 1 Tablet ■Corn starch
65g
■Crystalline cellulose
20g ■Carboxymethyl cellulose calcium
3.5g
■Light silicic anhydride
0.5g ■Magnesium stearate 1g
■Compound of the present invention (Lycochalcone A)
10g
Total
100g According to the above recipe, ① to ① were mixed uniformly and compressed using a tablet machine to obtain tablets each weighing 200mg. One tablet contains 20 mg of the compound of the present invention, and adults should take 3 to 30 tablets a day in several divided doses.

【0044】   用例2  顆粒剤           ■コーンスターチ       
             84g         
 ■カルボキシメチル            セルロ
ースカルシウム               5g 
         ■軽質無水ケイ酸        
             0.5g        
  ■ステアリン酸マグネシウム          
 0.5g          ■本発明の化合物 (
リコカルコンB)   10g           
                         
  計       100g  上記の処方に従って
、■〜■を均一に混合し、圧縮成型機にて圧縮成型後、
破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒
剤1gには本発明化合物100mg が含有され、成人
で1日1〜6gを数回に分けて服用する。
[0044] Application example 2 Granule ■Corn starch
84g
■Carboxymethyl cellulose calcium 5g
■Light silicic anhydride
0.5g
■Magnesium stearate
0.5g ■Compound of the present invention (
Ricochalcone B) 10g

Total 100g According to the above recipe, mix ■~■ uniformly, and after compression molding with a compression molding machine,
The mixture was crushed using a crusher and sieved to obtain granules. 1 g of this granule contains 100 mg of the compound of the present invention, and adults should take 1 to 6 g per day in several divided doses.

【0045】   用例3  カプセル剤           ■コーンスターチ       
             94.5g       
   ■軽質無水ケイ酸              
       0.5g          ■本発明
の化合物 (リコカルコンA)    2.5g   
                        (
リコカルコンB)    2.5g         
                         
  計       100g  上記の処方に従って
、■〜■を均一に混合し、200mg を2号カプセル
に充填した。このカプセル剤1カプセルには本発明化合
物10mgが含有され、成人で1日6〜60カプセルを
数回に分けて服用する。
Usage Example 3 Capsule ■Corn starch
94.5g
■Light silicic anhydride
0.5g ■Compound of the present invention (licochalcone A) 2.5g
(
Ricochalcone B) 2.5g

Total: 100g According to the above recipe, ① to ② were mixed uniformly, and 200mg was filled into No. 2 capsules. One capsule contains 10 mg of the compound of the present invention, and adults should take 6 to 60 capsules a day in several divided doses.

【0046】   用例4  注射剤           ■注射用蒸留水        
              適量         
 ■ブドウ糖                   
       10mg          ■マクロ
ゴール400                   
25mg          ■塩化ナトリウム   
                  9mg    
      ■本発明の化合物 (リコカルコンA) 
  10mg                   
                 全量      
  1ml 注射用蒸留水に■〜■を溶解させ、pH7.0 付近に
調製した後1mlのアンプルに充填熔封し、121 ℃
で15分間加圧滅菌した。
Example 4 Injection ■ Distilled water for injection
Appropriate amount
■Glucose
10mg ■Macrogol 400
25mg ■Sodium chloride
9mg
■Compound of the present invention (Lycochalcone A)
10mg
Whole amount
Dissolve ■ to ■ in 1 ml of distilled water for injection, adjust the pH to around 7.0, fill in a 1 ml ampoule, seal, and heat at 121°C.
It was autoclaved for 15 minutes.

【0047】[0047]

【発明の効果】以上詳説したように、甘草中のフラボノ
イド成分のうち、リコカルコンAおよびリコカルコンB
は、血小板凝集抑制作用を有するため、血液の凝固促進
状態を改善する血小板凝集抑制剤として、動脈硬化症、
糖尿病時の合併症、高脂血症、各種血栓症、冠動脈性疾
患等の血栓性疾患の成人病に対して有効に使用できる。 さらにリコカルコンAおよびリコカルコンBは、免疫異
常およびアレルギー性炎症に伴う白血球活性化を抑制す
る作用が非常に優れ、免疫異常疾患、例えば関節リュウ
マチ、喘息、皮膚炎、胃腸障害、腎臓障害および糖尿病
合併時の血管内皮障害による血管炎、ならびに動脈硬化
等に対して有用な白血球活性化抑制剤となる。
Effects of the Invention As explained in detail above, among the flavonoid components in licorice, lycochalcone A and lycochalcone B
Because it has a platelet aggregation inhibitory effect, it is used as a platelet aggregation inhibitor that improves the procoagulant state of blood.
It can be effectively used for adult diseases such as complications of diabetes, hyperlipidemia, various thromboses, and thrombotic diseases such as coronary artery disease. Furthermore, licochalcone A and licochalcone B have an extremely excellent effect of suppressing white blood cell activation associated with immune abnormalities and allergic inflammation, and are effective in suppressing immune abnormal diseases such as rheumatoid arthritis, asthma, dermatitis, gastrointestinal disorders, renal disorders, and diabetes complications. It is a useful leukocyte activation inhibitor for vasculitis caused by vascular endothelial damage and arteriosclerosis.

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]

【図1】ヒト血小板中のアラキドン酸代謝物のオートラ
ジオグラフィーの結果を示す図である。
FIG. 1 shows the results of autoradiography of arachidonic acid metabolites in human platelets.

【図2】図2(a) 、(b) 、(c) および(d
) は甘草中のフラボノイド成分がアラキドン酸代謝物
に及ぼす影響を示すグラフである。
[Figure 2] Figures 2 (a), (b), (c) and (d)
) is a graph showing the influence of flavonoid components in licorice on arachidonic acid metabolites.

【図3】図3(a) 、(b) および(c) は甘草
中のフラボノイド成分が、トロンビン刺激時のヒト血小
板凝集能に対する影響を示すグラフである。
FIG. 3 (a), (b) and (c) are graphs showing the influence of flavonoid components in licorice on human platelet aggregation ability upon thrombin stimulation.

【図4】図4(a) および(b) は甘草中のフラボ
ノイド成分が、トロンビン刺激時のヒト血小板内遊離C
a濃度に対する影響を示すグラフである。
[Figure 4] Figures 4 (a) and (b) show that the flavonoid components in licorice are responsible for the release of free C in human platelets upon thrombin stimulation.
It is a graph showing the influence on a concentration.

【図5】図5(a) および(b) は甘草中のフラボ
ノイド成分が、トロンビン刺激時のヒト血小板内遊離C
a濃度に対する影響を示すグラフである。
[Figure 5] Figures 5 (a) and (b) show that the flavonoid components in licorice are responsible for the release of free C in human platelets upon thrombin stimulation.
It is a graph showing the influence on a concentration.

【図6】図6(a) および(b) は、甘草中のリコ
カルコンAがヒト多核白血球からのライソゾーム酵素の
遊離に及ぼす影響を示すグラフである。
FIGS. 6(a) and 6(b) are graphs showing the effect of licochalcone A in licorice on the release of lysosomal enzymes from human polynuclear leukocytes.

【図7】図7(a) および(b) は甘草中のリコカ
ルコンBがヒト多核白血球からのライソゾーム酵素の遊
離に及ぼす影響を示すグラフである。
FIGS. 7(a) and 7(b) are graphs showing the influence of licochalcone B in licorice on the release of lysosomal enzymes from human polynuclear leukocytes.

【図8】図8(a) および(b) は甘草中のリコカ
ルコンAおよびリコカルコンBが、1mMCa2 + 
存在下で血小板活性化因子刺激時にヒト多核白血球内遊
離カルシウム濃度に及ぼす影響を示すグラフである。
[Figure 8] Figures 8(a) and (b) show that licochalcone A and licochalcone B in licorice are 1mMCa2 +
2 is a graph showing the effect on free calcium concentration in human polynucleated leukocytes upon stimulation with platelet activating factor in the presence of PBS.

【図9】図9(a) および(b) は甘草中のリコカ
ルコンAおよびリコカルコンBが、1mMEGTAの存
在下でカルシウムイオノマイシン刺激時にヒト多核白血
球内遊離カルシウム濃度に対する影響を示すグラフであ
る。
FIGS. 9(a) and 9(b) are graphs showing the influence of licochalcone A and licochalcone B in licorice on the free calcium concentration in human polynucleated leukocytes upon stimulation with calcium ionomycin in the presence of 1 mM EGTA.

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】  リコカルコンAおよび/またはリコカ
ルコンBを有効成分とする血小板凝集抑制剤。
1. A platelet aggregation inhibitor containing licochalcone A and/or licochalcone B as an active ingredient.
【請求項2】  リコカルコンAおよび/またはリコカ
ルコンBを有効成分とする白血球活性化抑制剤。
2. A leukocyte activation inhibitor containing licochalcone A and/or licochalcone B as an active ingredient.
【請求項3】  リコカルコンAおよび/またはリコカ
ルコンBを有効成分とする抗アレルギー性炎症剤。
3. An anti-allergic inflammatory agent containing licochalcone A and/or licochalcone B as an active ingredient.
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