JPH04235988A - Imidazopyridazinediode derivative - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】0001
【０００２】0002
【産業上の利用分野】本発明は、すぐれたアンジオテン
シンＩＩ（以下、ＡＩＩと略す。）拮抗作用、血圧降下
作用を有するイミダゾピリダジンジオン誘導体に関する
。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to imidazopyridazinedione derivatives having excellent angiotensin II (hereinafter abbreviated as AII) antagonistic and antihypertensive effects.
【０００３】0003
【従来の技術】生体の血圧の恒常性を保つ重要な機構の
一つに、レニン−アンジオテンシン系が知られており、
血圧が低下したり、体液中のナトリウムイオン濃度がう
すくなると、この系が活性化され、アンジオテンシノー
ゲンが酵素レニンおよびアンジオテンシン変接酵素（以
下、ＡＣＥと略す）により順次分解され、アンジオテン
シンＩ（以下、ＡＩ略す）を経て、ＡＩＩになる。ＡＩ
Ｉは強力な血管収縮性とともに、体液やナトリウムイオ
ンを貯留するホルモン・アルドステロンの分泌を促進す
るので、この系の活性化は血圧を上昇させる。それ故に
この系を抑えるレニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤およびＡＩ
Ｉ拮抗剤は血圧降下剤として期待され、また循環器系の
改善をもたらすことから、心疾患治療薬として期待され
る。現在実用化されているのはＡＣＥ阻害剤だけである
が、レニン阻害剤、ＡＩＩ拮抗剤も盛んに研究されてい
る。その内、ＡＩＩ拮抗剤は古くからサララシン等のペ
プチド型の拮抗剤が知られているが、最近非ペプチド型
の拮抗剤が見出されてきている（例えば特開昭５６−７
１０７３号、特開昭５６−７１０７４号、特開昭５７−
９８２７０号、特開昭６２−２４０６８３ 号、特開昭
６３−２３８６８号、特開平１−２８７０７１号等）。
しかし、その作用は十分なものでなく、臨床上の効果を
得るためには、さらに強力なＡＩＩ拮抗薬が望まれてい
た。[Prior Art] The renin-angiotensin system is known to be one of the important mechanisms for maintaining blood pressure homeostasis in living organisms.
When blood pressure decreases or the concentration of sodium ions in body fluids becomes dilute, this system is activated, and angiotensinogen is sequentially decomposed by the enzymes renin and angiotensin alternating enzyme (hereinafter abbreviated as ACE) to angiotensin I (hereinafter abbreviated as ACE). , AI (abbreviated)), it becomes AII. AI
I has strong vasoconstrictive properties and promotes the secretion of the hormone aldosterone, which retains body fluids and sodium ions, so activation of this system increases blood pressure. Therefore renin inhibitors, ACE inhibitors and AIs that suppress this system
I antagonists are expected to be antihypertensive agents, and because they improve the circulatory system, they are expected to be therapeutic agents for heart diseases. Only ACE inhibitors are currently in practical use, but renin inhibitors and AII antagonists are also being actively researched. Among them, peptide-type antagonists such as saralasin have been known for a long time as AII antagonists, but recently non-peptide-type antagonists have been discovered (for example, JP-A-56-7
No. 1073, JP-A-56-71074, JP-A-57-
98270, JP-A-62-240683, JP-A-63-23868, JP-A-1-287071, etc.). However, its action is not sufficient, and in order to obtain clinical effects, a more powerful AII antagonist has been desired.
【０００４】0004
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、長年に
亘り、一連のイミダゾピリダジンオン骨格を有する化合
物を合成し、これらの薬理作用を検討してきた。その結
果、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７
−ジオン骨格を有する化合物がすぐれたＡＩＩ拮抗作用
を有し、血圧降下剤および心疾患治療剤として有用であ
ることを見出し、本発明を完成するに至った。[Problems to be Solved by the Invention] For many years, the present inventors have synthesized a series of compounds having an imidazopyridazinone skeleton and have studied their pharmacological effects. As a result, 1H-imidazo[4,5-d]pyridazine-4,7
- It was discovered that compounds having a dione skeleton have excellent AII antagonistic effects and are useful as antihypertensive agents and therapeutic agents for heart diseases, and the present invention was completed.
【０００５】[0005]
【０００６】[0006]
【発明を解決するための手段】本発明のイミダゾピリダ
ジン−ジオン誘導体は、一般式Means for Solving the Invention The imidazopyridazine-dione derivative of the present invention has the general formula
【０００７】[0007]
【化２】[Case 2]
【０００８】を有する。It has [0008].
【０００９】上記式中、Ｒ１ は、Ｃ１ −Ｃ６ アル
キル基、Ｃ３ −Ｃ６ アルケニル基またはＣ３ −Ｃ
６ アルキニル基を示し、Ｒ２ 及びＲ３ は、同一ま
たは異なって、水素原子、Ｃ１ −Ｃ６ アルキル基、
置換されたＣ１ −Ｃ６ アルキル基（該置換基は、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ、アリ
ールオキシ、Ｃ１ −Ｃ５ アルカノイルオキシ、アリ
ールアシルオキシ、オキシ、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ
カルボニルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ
、アミノ、Ｃ１ −Ｃ５ アルカノイルアミノ、アリー
ルアシルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１ −Ｃ４ ア
ルキルアミノ、Ｃ１ −Ｃ４ アルキルチオまたはアリ
ールチオを示す。）、Ｃ３ −Ｃ６ アルケニル基、Ｃ
３ −Ｃ６ アルキニル基、Ｃ３ −Ｃ６ シクロアル
キル基、Ｃ７ −Ｃ１３アラルキル基、アルキル部分が
置換されたＣ７ −Ｃ１３アラルキル基（該置換基は、
カルボキシまたは保護されたカルボキシを示す。）また
はアリール基を示し、Ｒ４ は、カルボキシ基、保護さ
れたカルボキシ基またはテトラゾリル基を示す。In the above formula, R1 is a C1-C6 alkyl group, a C3-C6 alkenyl group, or a C3-C6 alkenyl group.
6 represents an alkynyl group, R2 and R3 are the same or different, a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group,
Substituted C1-C6 alkyl groups, including halogen, hydroxy, C1-C4 alkoxy, aryloxy, C1-C5 alkanoyloxy, arylacyloxy, oxy, C1-C4 alkoxycarbonyloxy, carboxy, protected carboxy , amino, C1 -C5 alkanoylamino, arylacylamino, mono- or di-C1 -C4 alkylamino, C1 -C4 alkylthio or arylthio), C3 -C6 alkenyl group, C
3 -C6 alkynyl group, C3 -C6 cycloalkyl group, C7 -C13 aralkyl group, C7 -C13 aralkyl group substituted with the alkyl moiety (the substituent is
Indicates carboxy or protected carboxy. ) or an aryl group, and R4 represents a carboxy group, a protected carboxy group or a tetrazolyl group.
【００１０】Ｒ１ ，Ｒ２ およびＲ３ のＣ１ −Ｃ
６ アルキル基またはＲ２ 等の置換されたＣ１−Ｃ６
アルキル基のアルキル部分は、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル
、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル基であ
り得、好適には、Ｒ１ は、Ｃ３ −Ｃ６ アルキル基
（特に直鎖状のもの）であり、Ｒ２ およびＲ３ は、
Ｃ１ −Ｃ４ アルキル基（特にメチル、エチル、イソ
プロピル、ｔ−ブチル基）である。C1-C of R1, R2 and R3
6 Alkyl group or substituted C1-C6 such as R2
The alkyl part of the alkyl group can be, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl group, preferably R1 is a C3-C6 alkyl group ( (especially linear ones), and R2 and R3 are
C1 -C4 alkyl groups (especially methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl groups).
【００１１】Ｒ１ ，Ｒ２ およびＲ３ のＣ３ −Ｃ
６ アルケニル基は、例えば、アリル、１−プロペニル
、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロ
ペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル
−２−ブテニル、１−ヘキセニル基であり得、好適には
、Ｒ１ は、Ｃ４ −Ｃ５ アルケニル基（特に、１−
ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル基）であり、
Ｒ２ およびＲ３ は、Ｃ３ −Ｃ４ アルケニル基（
特に、アリル、２−ブテニル基）である。C3-C of R1, R2 and R3
6 Alkenyl groups are, for example, allyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl groups. R1 is preferably a C4-C5 alkenyl group (especially 1-
butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl group),
R2 and R3 are C3 -C4 alkenyl groups (
In particular, allyl, 2-butenyl groups).
【００１２】Ｒ１ ，Ｒ２ およびＲ３ のＣ３ −Ｃ
６ アルキニル基は、例えば、プロパルギル、２−ブチ
ニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル基であり得、好
適には、Ｒ１は、Ｃ３ −Ｃ４ アルキニル基（特に、
プロパルギル、２−ブチニル基）であり、Ｒ２ および
Ｒ３ は、Ｃ３ アルキニル基（特に、プロパルギル基
）である。C3-C of R1, R2 and R3
6 Alkynyl groups may be, for example, propargyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl groups, preferably R1 is a C3-C4 alkynyl group (especially
propargyl, 2-butynyl group), and R2 and R3 are C3 alkynyl groups (especially propargyl group).
【００１３】Ｒ２ ，Ｒ３ 等に含まれるハロゲンは、
例えば、弗素、塩素、臭素、沃素原子であり得、好適に
は、弗素、塩素原子である。[0013] The halogen contained in R2, R3, etc. is
For example, it can be a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom, preferably a fluorine or chlorine atom.
【００１４】Ｒ２ ，Ｒ３ 等に含まれるＣ１ −Ｃ４
アルコキシ、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシカルボニルオ
キシ、モノもしくはジ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ
、Ｃ１ −Ｃ４ アルキルチオ等のＣ１ −Ｃ４ アル
キル部分は、前述のＣ１ −Ｃ４ アルキル基であり得
、好適には、メチル、エチル基である。[0014] C1 to C4 contained in R2, R3, etc.
The C1-C4 alkyl moiety, such as alkoxy, C1-C4 alkoxycarbonyloxy, mono- or di-C1-C4 alkylamino, C1-C4 alkylthio, can be a C1-C4 alkyl group as described above, preferably methyl, ethyl It is the basis.
【００１５】Ｒ２ ，Ｒ３ 等に含まれるＣ１ −Ｃ５
アルカノイルオキシ、Ｃ１ −Ｃ５ アルカノイルア
ミノ等のＣ１ −Ｃ５ アルカノイル部分は、ホルミル
、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
バレリル、イソバレリン、ピバロイル基であり得、好適
には、Ｃ２ −Ｃ５ アルカノイル基（特に好適には、
アセチル、プロピオニル基）である。[0015] C1 to C5 contained in R2, R3, etc.
C1-C5 alkanoyl moieties such as alkanoyloxy, C1-C5 alkanoylamino, etc. are formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl,
They may be valeryl, isovalerin, pivaloyl groups, preferably C2-C5 alkanoyl groups (particularly preferably
acetyl, propionyl group).
【００１６】Ｒ２ およびＲ３ のＣ３ −Ｃ６ シク
ロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル基であり得、好適
には、Ｃ５ −Ｃ６ シクロアルキル基である。The C3-C6 cycloalkyl group of R2 and R3 can be, for example, a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl group, preferably a C5-C6 cycloalkyl group.
【００１７】Ｒ２ ，Ｒ３ 等のＣ７ −Ｃ１３アラル
キル基または置換されたＣ７ −Ｃ１３アラルキル基の
Ｃ７ −Ｃ１３アラルキル部分は、例えば、ベンジル、
フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチ
ル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、ナ
フチルメチル、ジフェニルメチル基であり得、好適には
、ベンジル、フェネチル基である。また、アリール環上
には、置換基を有してもよく、それらは、Ｃ１ −Ｃ４
アルキル基、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ基、ニトロ基
またはハロゲン原子であり、好適には、メチル、エチル
、メトキシ、弗素、塩素である。The C7-C13 aralkyl group of R2, R3, etc. or the C7-C13 aralkyl moiety of the substituted C7-C13 aralkyl group is, for example, benzyl,
It can be phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, naphthylmethyl, diphenylmethyl groups, preferably benzyl, phenethyl groups. Furthermore, the aryl ring may have a substituent, and these are C1-C4
It is an alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, a nitro group, or a halogen atom, and preferably methyl, ethyl, methoxy, fluorine, or chlorine.
【００１８】Ｒ２ およびＲ３ のアリール基またはＲ
２ 等に含まれるアリールオキシ等のアリール部分は、
例えば、フェニル、ナフチル基であり得、好適には、フ
ェニル基である。また、アリール環上には、置換基を有
してもよく、それらは、前述のアラルキル基の置換基と
同様のものをあげることができる。Aryl group of R2 and R3 or R
The aryl moiety such as aryloxy included in 2.
For example, it may be phenyl or naphthyl, preferably phenyl. Further, the aryl ring may have a substituent, and these may be the same as the substituents for the aralkyl group described above.
【００１９】Ｒ４ またはＲ２ 等に含まれる保護され
たカルボキシル基の保護基は、有機合成化学において一
般に広く知られている保護基または薬理学的に生体内に
おいてカルボキシ基に変換し得るエステル残基を意味す
る。
そのような保護基としては、Ｃ１ −Ｃ６ アルキル基
、Ｃ７ −Ｃ１３アラルキル基、アリール基、トリ−（
Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）シリル基（例えばトリメチル
シリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）があげら
れる。上記保護基には、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１
−Ｃ４ アルコキシ、Ｃ１ −Ｃ５ アルカノイルもし
くはアリールアシルオキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１
−Ｃ４ アルコキシカルボニル、Ｃ１ −Ｃ４ アル
コキシカルボニルオキシ、Ｃ１ −Ｃ５ アルカノイル
もしくはアリールアシルアミノ、ニトロ、シアノ、アミ
ノ、モノＣ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、ジＣ１ −Ｃ
４ アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ アルキルチオ、アリ
ールチオ、Ｃ１ −Ｃ４ アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニル、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル基等の置換基が存在してもよく、これらの置換基
は同一または組合わされて１乃至３個置換されていても
よい。そのような置換基の例としては例えばハロゲンに
おいては２，２，２−トノクロルエチル、２−ヨードエ
チル等、ヒドロキシにおいては２−ヒドロキシエチル、
２，３−ジヒドロキシプロピル等、アルコキシにおいて
はメトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−
メトキシベンジル等、アルカノイルオキシにおいてはア
セトキシメチル、１−アセトキシエチル、ピバロイルオ
キシメチル等、オキソにおいてはフェナシル等、アルコ
キシカルボニルにおいてはメトキシカルボニルメチル等
、アルコキシカルボニルオキシにおいてはエトキシカル
ボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ
）エチル等、ニトロにおいてはｐ−ニトロベンジル等、
シアノにおいてはシアノエチル等、アルキルチオにおい
てはメチルチオメチル、エチルチオメチル等、アリール
チオにおいてはフェニルチオメチル等、アルキルスルホ
ニルにおいてはメタンスルホニルエチル等、アリールス
ルホニルにおいてはベンゼンスルホニルエチル等、２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルにおいては、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル等があげられる。これらカルボン酸の保
護基は、保護の目的を達する限りこの発明の要旨を変更
することなく広範な変化が可能である。The protecting group for the protected carboxyl group contained in R4 or R2 etc. is a protecting group that is generally widely known in organic synthetic chemistry or an ester residue that can be pharmacologically converted into a carboxyl group in vivo. means. Such protecting groups include C1-C6 alkyl groups, C7-C13 aralkyl groups, aryl groups, tri-(
C1-C4 alkyl) silyl groups (eg trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, etc.). The above protecting groups include halogen, hydroxy, C1
-C4 alkoxy, C1 -C5 alkanoyl or arylacyloxy, oxo, carboxy, C1
-C4 alkoxycarbonyl, C1 -C4 alkoxycarbonyloxy, C1 -C5 alkanoyl or arylacylamino, nitro, cyano, amino, monoC1 -C4 alkylamino, diC1 -C
4 Alkylamino, C1-C4 alkylthio, arylthio, C1-C4 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, 2-oxo-1,3-dioxolene-4
A substituent such as -yl group may be present, and 1 to 3 of these substituents may be the same or in combination. Examples of such substituents include 2,2,2-tonochloroethyl, 2-iodoethyl, etc. for halogen, and 2-hydroxyethyl,
Alkoxy such as 2,3-dihydroxypropyl, methoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, p-
Methoxybenzyl, etc., alkanoyloxy such as acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, pivaloyloxymethyl, etc., oxo such as phenacyl, alkoxycarbonyl such as methoxycarbonylmethyl, alkoxycarbonyloxy such as ethoxycarbonyloxymethyl, 1- (Ethoxycarbonyloxy)ethyl etc., p-nitrobenzyl etc. for nitro,
Cyano includes cyanoethyl, etc., alkylthio includes methylthiomethyl, ethylthiomethyl, etc., arylthio includes phenylthiomethyl, etc., alkylsulfonyl includes methanesulfonylethyl, arylsulfonyl includes benzenesulfonylethyl, 2-
In oxo-1,3-dioxolen-4-yl,
(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4
-yl)methyl, etc. These carboxylic acid protecting groups can be widely varied without changing the gist of the invention as long as the purpose of protection is achieved.
【００２０】カルボキシ基の保護基は、好適には、Ｃ１
−Ｃ４アルキル基、Ｃ７ アラルキル基（特に、ベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル基）、ジフェニルメチル基、
Ｃ２ −Ｃ５ アルカノイルオキシメチル基（特に、ピ
バロイルオキシメチル基）、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ
カルボニルオキシメチル基（特に、エトキシカルボニル
オキシメチル基）、１−（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシカ
ルボニルオキシ）エチル基（特に、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル基）または５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチル基である
。The protecting group for the carboxy group is preferably C1
-C4 alkyl group, C7 aralkyl group (especially benzyl, p-nitrobenzyl group), diphenylmethyl group,
C2 -C5 alkanoyloxymethyl group (especially pivaloyloxymethyl group), C1 -C4 alkoxycarbonyloxymethyl group (especially ethoxycarbonyloxymethyl group), 1-(C1 -C4 alkoxycarbonyloxy)ethyl group (especially , 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl group) or 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl group.
【００２１】また、Ｒ２ 及びＲ３ のアルキル基の置
換基は、好適には、弗素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１ −
Ｃ４ アルコキシ、フェノキシ、Ｃ２ −Ｃ５ アルカ
ノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、Ｃ１ −Ｃ４ アル
コキシカルボニルオキシ、カルボキシ、保護されたカル
ボキシ（特に、前述の好適なカルボキシの保護基により
保護されたもの）またはＣ１ −Ｃ４ アルキルチオで
あり、さらに好適には、ヒドロキシ、メトキシ、エトキ
シ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、メトキシカルボ
ニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、カルボキシ、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピバロイル
オキシメトキシカルボニル、エトキシカルボニルオキシ
メトキシカルボニル、１−（エトキシカルボニルオキシ
）エトキシカルボニルまたは５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イルメトキシカルボニルで
ある。Further, the substituents of the alkyl groups of R2 and R3 are preferably fluorine, chlorine, hydroxy, C1-
C4 alkoxy, phenoxy, C2 -C5 alkanoyloxy, benzoyloxy, C1 -C4 alkoxycarbonyloxy, carboxy, protected carboxy (particularly one protected by a suitable carboxy protecting group as described above) or C1 -C4 alkylthio; More preferably, hydroxy, methoxy, ethoxy, acetoxy, propionyloxy, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, carboxy,
Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pivaloyloxymethoxycarbonyl, ethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonyl or 5-methyl-2-oxo-
1,3-dioxolen-4-ylmethoxycarbonyl.
【００２２】前記一般式（Ｉ）を有する化合物において
、好適には、
１）Ｒ１ がＣ３ −Ｃ６ アルキル基、またはＣ４
−Ｃ５ アルケニル基である化合物、
２）Ｒ２ 及びＲ３ が同一または異なって、水素原子
、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル基、置換されたＣ１ −Ｃ４
アルキル基［該置換基は、弗素、塩素、ヒドロキシ、
Ｃ１−Ｃ４ アルコキシ、フェノキシ、Ｃ２ −Ｃ５
アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、Ｃ１ −Ｃ４
アルコキシカルボニルオキシ、カルボキシ、保護され
たカルボキシ（該保護基は、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、
Ｃ７ アラルキル、ジフェニルメチル、Ｃ２ −Ｃ５
アルカノイルオキシメチル、Ｃ１−Ｃ４ アルコキシカ
ルボニルオキシメチル、１−（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキ
シカルボニルオキシ）エチルまたは５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メチルを示す
。）またはＣ１ −Ｃ４ アルキルチオを示す。］、Ｃ
７ −Ｃ８ アラルキル基、アルキル部分が置換された
Ｃ７ −Ｃ８ アラルキル基（該置換基は、カルボキシ
または前述の保護基で保護されたカルボキシを示す。）
、Ｃ５ −Ｃ６ シクロアルキル基またはＣ６アリール
基である化合物、
３）Ｒ４ がカルボキシ基、前述の保護されたカルボキ
シ基または５−テトラゾリル基である化合物をあげるこ
とができる。[0022] In the compound having the general formula (I), preferably 1) R1 is a C3-C6 alkyl group, or a C4
-C5 alkenyl group, 2) R2 and R3 are the same or different, hydrogen atom, C1 -C4 alkyl group, substituted C1 -C4
Alkyl group [The substituent is fluorine, chlorine, hydroxy,
C1-C4 alkoxy, phenoxy, C2-C5
Alkanoyloxy, benzoyloxy, C1 -C4
alkoxycarbonyloxy, carboxy, protected carboxy (the protecting group is C1 -C4 alkyl,
C7 aralkyl, diphenylmethyl, C2 -C5
It represents alkanoyloxymethyl, C1-C4 alkoxycarbonyloxymethyl, 1-(C1-C4 alkoxycarbonyloxy)ethyl or 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl. ) or C1-C4 alkylthio. ],C
7-C8 aralkyl group, C7-C8 aralkyl group substituted with an alkyl moiety (the substituent represents carboxy or carboxy protected with the above-mentioned protecting group)
, a C5-C6 cycloalkyl group or a C6 aryl group, and 3) a compound in which R4 is a carboxy group, the above-mentioned protected carboxy group, or a 5-tetrazolyl group.
【００２３】さらに、好適には、
４）Ｒ２ がＣ１ −Ｃ４ アルキル基、置換されたＣ
１ −Ｃ４ アルキル基［該置換基は、ヒドロキシ、Ｃ
１ −Ｃ４ アルコキシ、Ｃ２ −Ｃ５ アルカノイル
オキシ、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシカルボニルオキシ、
カルボキシまたは保護されたカルボキシ（該保護基は、
Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ジフェニルメチル、エトキシカルボニルオキシメチ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルまたは５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル−メチル基を示す。）を示す。］、Ｃ７ −Ｃ８ ア
ラルキル基、Ｃ５ −Ｃ６ シクロアルキル基またはフ
ェニル基であり、Ｒ３ が水素原子である化合物、
５）Ｒ４ がカルボキシ基または５−テトラゾリル基で
ある化合物をあげることができる。Further preferably, 4) R2 is a C1-C4 alkyl group, a substituted C
1 -C4 alkyl group [the substituent is hydroxy, C
1 -C4 alkoxy, C2 -C5 alkanoyloxy, C1 -C4 alkoxycarbonyloxy,
carboxy or protected carboxy (the protecting group is
C1 -C4 alkyl, benzyl, p-nitrobenzyl, diphenylmethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl or 5
-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-Methyl group. ) is shown. ], a C7-C8 aralkyl group, a C5-C6 cycloalkyl group, or a phenyl group, and R3 is a hydrogen atom, and 5) a compound where R4 is a carboxy group or a 5-tetrazolyl group.
【００２４】また、特に好適には、
６）Ｒ１ がプロピル、ブチル、２−ブテニルまたはペ
ンチル基である化合物、
７）Ｒ２ がＣ１ −Ｃ４ アルキル基、置換されたＣ
１ −Ｃ４ アルキル基（該置換基は、ヒドロキシ、Ｃ
２ −Ｃ３ アルカノイルオキシ、Ｃ１ −Ｃ２アルコ
キシ、Ｃ１ −Ｃ２ アルコキシカルボニルオキシ、カ
ルボキシ、Ｃ１ −Ｃ２ アルコキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニルオキシメトキシ、１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エトキシカルボニルまたは５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル−メトキシカ
ルボニルを示す。）、Ｃ７−Ｃ８ アラルキル基、Ｃ５
−Ｃ６ シクロアルキル基またはフェニル基である化
合物をあげることができる。Particularly preferred are compounds in which 6) R1 is a propyl, butyl, 2-butenyl or pentyl group; 7) compounds in which R2 is a C1-C4 alkyl group or a substituted C1-C4 alkyl group;
1 -C4 alkyl group (the substituents include hydroxy, C
2 -C3 alkanoyloxy, C1 -C2 alkoxy, C1 -C2 alkoxycarbonyloxy, carboxy, C1 -C2 alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, pivaloyloxymethoxycarbonyl, ethoxycarbonyloxymethoxy, 1 -(ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonyl or 5-methyl-2-
Indicates oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methoxycarbonyl. ), C7-C8 aralkyl group, C5
-C6 Compounds that are cycloalkyl groups or phenyl groups can be mentioned.
【００２５】一般式（Ｉ）における好適な化合物として
、以下の化合物を具体的に例示することができる。The following compounds can be specifically exemplified as suitable compounds in general formula (I).
【００２６】[0026]
【化３】[Chemical formula 3]
【００２７】
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━ 化合物
Ｒ１ Ｒ２
Ｒ３ Ｒ４
番号Ｎｏ．
─────────────────────
─────────── １
Ｂｕ Ｈ
Ｈ Ｃ
Ｏ２Ｈ ２
〃 〃
〃 Ｔｚ
３ Ｐ
ｒ 〃
〃 ＣＯ２Ｈ
４ 〃
〃 〃
Ｔｚ
５ −ＣＨ＝ＣＨ−Ｅｔ
〃 〃
ＣＯ２Ｈ ６
〃 〃
〃 Ｔｚ
７
Ｐｎ 〃
〃 ＣＯ２Ｈ
８ 〃
〃 〃
Ｔｚ
９ Ｂｕ
Ｍｅ 〃
ＣＯ２Ｈ
１０ 〃
Ｅｔ 〃
〃 １１
〃 Ｐｒ
〃 〃
１２
〃 Ｂｕ
〃 〃
１３ 〃
Ｐｒｉ 〃
〃
１４ 〃
Ｂｕｉ 〃
〃 １５
〃 Ｂｕｔ
〃 〃
１６
〃 ｃ−Ｐｎ
〃 〃
１７ 〃
ｃ−Ｈｘ 〃
〃
１８ 〃 Ｃ
Ｈ２ＣＨ＝ＣＨ２ 〃
〃 １９
〃 ＣＨ２Ｃ ≡Ｃ
Ｈ 〃 〃
２０
〃 ＣＨ２Ｐｈ
〃 〃
２１ 〃
ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ 〃
〃
２２ 〃
Ｅｔ 〃
〃 ２３
〃 Ｐｒ
〃 Ｔｚ
２４
〃 Ｐｒｉ
〃 〃
２５ 〃
Ｂｕｔ 〃
〃
２６ 〃
ｃ−Ｐｎ 〃
〃 ２７
〃 ｃ−Ｈｘ
〃
〃 ２８
〃 ＣＨ２Ｐｈ
〃 〃
２９ 〃
Ｈ
Ｍｅ ＣＯ２Ｈ
３０ 〃
Ｍｅ 〃
〃
３１ 〃 ＣＨ
２ＣＯ２Ｈ Ｈ
〃 ３２
〃 ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ
２Ｈ 〃 〃
３３
〃 ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ２Ｈ
〃 〃
３４ 〃
Ｃ（Ｍｅ）２ＣＯ２Ｈ 〃
〃
３５ 〃 Ｃ
Ｈ（Ｐｈ）ＣＯ２Ｈ 〃
〃 ３６
〃 ＣＨ２ＣＯ２
Ｅｔ 〃 〃
３７
〃 ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ
〃 〃
３８ 〃
ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ２Ｅｔ 〃
〃
３９ 〃
Ｃ（Ｍｅ）２ＣＯ２Ｅｔ 〃
〃 ４０
〃 ＣＨ（Ｐｈ）
ＣＯ２Ｅｔ 〃
〃 ４１
〃 ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＯＣＯＢｕ
ｔ 〃 〃
４２ 〃
ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＯＣＯＢｕｔ
〃 〃
４３ 〃 ＣＨ
（Ｍｅ）ＣＯ２ＣＨ２ＯＣＯＢｕｔ 〃
〃 ４
４ 〃 Ｃ（Ｍｅ）２ＣＯ
２ＣＨ２ＯＣＯＢｕｔ 〃
〃 ４５
〃 ＣＨ（Ｐｈ）ＣＯ２ＣＨ２ＯＣ
ＯＢｕｔ 〃 〃
４６ 〃
ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ
〃 Ｔｚ
４７ 〃
ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ 〃
〃
４８ 〃 ＣＨ
２ＣＨ２ＯＨ 〃
ＣＯ２Ｈ ４９
〃 ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ
）ＯＨ 〃 〃
５０
〃 （ＣＨ２）３ＯＨ
〃 〃
５１ 〃
ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＯＨ 〃
〃
５２ 〃 Ｃ
（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ 〃
〃 ５３
〃 ＣＨ２ＣＨ２
ＯＡｃ 〃 〃
５４
〃 （ＣＨ２）３ＯＡｃ
〃 〃
５５ 〃
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＥｔ 〃
〃
５６ 〃
（ＣＨ２）３ＯＣＯＥｔ 〃
〃 ５７
〃 ＣＨ２ＣＨ２
ＯＣＯＰｈ 〃
〃 ５８
〃 （ＣＨ２）３ＯＣＯＰｈ
〃 〃
５９ 〃
ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ
〃 〃
６０ 〃
ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ 〃
〃 ６
１ 〃 ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＯＰｈ 〃
〃 ６２
〃 ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯ２Ｍ
ｅ 〃 〃
６３ 〃
（ＣＨ２）３ＯＣＯ２Ｍｅ
〃 〃
６４ 〃
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯ２Ｅｔ 〃
〃
６５ 〃 （ＣＨ２
）３ＯＣＯ２Ｅｔ 〃
〃 ６６
〃 ＣＨ２ＣＨ２ＯＡ
ｃ 〃 Ｔｚ
６７
〃 ＣＨ（Ｍｅ）Ｐｈ
〃 ＣＯ２Ｈ
６８ 〃
Ｈ 〃
ＣＯ２Ｅｔ
６９ 〃
〃 〃
ＣＯ２ＣＨ２ＯＣＯ２Ｂｕｔ ７０
〃 〃
〃 ＣＯ
２Ｂｕｔ ７１
〃 Ｍｅ
〃 〃
７２ 〃
Ｈ
Ｍｅ 〃
７３ 〃
ＣＨ２Ｐｈ Ｈ
〃
７４ 〃
Ｂｕｔ 〃
〃 ７５
〃 ＣＨ２ＣＨ２ＯＡ
ｃ 〃 〃
７６
〃 ｃ−Ｈｘ
〃 〃
７７ 〃
ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ 〃
〃
７８ Ｐｒ
Ｂｕｔ 〃
〃 ７９
〃 〃
〃 ＣＯ２
Ｈ ８０
Ｂｕ Ｅｔ
〃 ＣＯ２Ｂｕｔ
８１ 〃
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
〃 〃
８２ 〃
Ｂｕｉ 〃
〃
８３ Ｐｅｎ
Ｅｔ 〃
ＣＯ２Ｈ ８４
〃 〃
〃 ＣＯ２Ｂ
ｕｔ ８５
〃 Ｍｅ
〃 ＣＯ２Ｈ
８６ 〃
〃 〃
ＣＯ２Ｂｕｔ
８７ 〃
Ｂｕｔ 〃
ＣＯ２Ｈ ８
８ 〃 〃
〃 Ｃ
Ｏ２Ｂｕｔ ８９
〃 ＣＨ２Ｐｈ
〃 ＣＯ２Ｈ
９０
〃 〃
〃 ＣＯ２Ｂｕｔ
９１ −ＣＨ＝ＣＨ−Ｅｔ
Ｅｔ 〃
ＣＯ２Ｈ
９２ 〃
〃 〃
ＣＯ２Ｂｕｔ ９３
〃 Ｂｕｔ
〃 ＣＯ
２Ｈ ９４
〃 〃
〃 ＣＯ２Ｂｕｔ
９５ 〃
ＣＨ２Ｐｈ
〃 ＣＯ２Ｈ
９６ 〃
〃 〃
ＣＯ２Ｂｕｔ ━━
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━ 上記表において、略号は以下の基を
示す。━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━ Compound
R1 R2
R3 R4
Number no.
──────────────────────
─────────── 1
BuH
HC
O2H2
〃 〃
〃 Tz
3P
r 〃
〃 CO2H
4 〃
〃 〃
Tz
5-CH=CH-Et
〃 〃
CO2H 6
〃 〃
〃 Tz
7
Pn 〃
〃 CO2H
8 〃
〃 〃
Tz
9 Bu
Me 〃
CO2H
10〃
Et〃
〃 11
〃 Pr
〃 〃
12
〃 Bu
〃 〃
13 〃
Pri〃
〃
14 〃
Bui 〃
〃 15
〃 But
〃 〃
16
〃c-Pn
〃 〃
17 〃
c-Hx 〃
〃
18〃C
H2CH=CH2
〃 19
〃 CH2C ≡C
H 〃 〃
20
〃 CH2Ph
〃 〃
21 〃
CH2CH2Ph 〃
〃
22 〃
Et〃
〃 23
〃 Pr
〃 Tz
24
〃Pri
〃 〃
25 〃
But 〃
〃
26 〃
c-Pn 〃
〃 27
〃 c-Hx
〃
〃 28
〃 CH2Ph
〃 〃
29 〃
H
Me CO2H
30 〃
Me 〃
〃
31 CH
2CO2H H
〃 32
〃 CH2CH2CO
2H 〃 〃
33
〃 CH(Me)CO2H
〃 〃
34 〃
C(Me)2CO2H 〃
〃
35〃C
H(Ph)CO2H 〃
〃 36
〃 CH2CO2
Et 〃 〃
37
〃 CH2CH2CO2Et
〃 〃
38 〃
CH(Me)CO2Et 〃
〃
39 〃
C(Me)2CO2Et 〃
〃 40
〃CH(Ph)
CO2Et〃
〃 41
〃 CH2CO2CH2OCOBu
t 〃 〃
42 〃
CH2CH2CO2CH2OCOBut
〃 〃
43 CH
(Me)CO2CH2OCOBut 〃
〃 4
4 〃 C(Me)2CO
2CH2OCOBut 〃
〃 45
〃 CH(Ph)CO2CH2OC
OBut 〃 〃
46 〃
CH2CO2Et
〃 Tz
47 〃
CH2CH2CO2Et 〃
〃
48 〃CH
2CH2OH 〃
CO2H 49
〃 CH2CH(Me
)OH 〃 〃
50
〃 (CH2)3OH
〃 〃
51 〃
CH(Me)CH2OH 〃
〃
52〃C
(Me)2CH2OH 〃
〃 53
〃 CH2CH2
OAc 〃 〃
54
〃 (CH2)3OAc
〃 〃
55 〃
CH2CH2OCOEt 〃
〃
56 〃
(CH2)3OCOEt 〃
〃 57
〃 CH2CH2
OCOPh 〃
〃 58
〃 (CH2)3OCOPh
〃 〃
59 〃
CH2CH2OMe
〃 〃
60〃
CH2CH2OEt 〃
〃 6
1 CH2C
H2OPh 〃
〃 62
〃 CH2CH2OCO2M
e 〃 〃
63 〃
(CH2)3OCO2Me
〃 〃
64 〃
CH2CH2OCO2Et 〃
〃
65 〃 (CH2
)3OCO2Et 〃
〃 66
〃 CH2CH2OA
c 〃 Tz
67
〃 CH(Me)Ph
〃 CO2H
68 〃
H〃
CO2Et
69 〃
〃 〃
CO2CH2OCO2But 70
〃 〃
〃CO
2But 71
〃Me
〃 〃
72 〃
H
Me 〃
73 〃
CH2Ph H
〃
74 〃
But 〃
〃 75
〃 CH2CH2OA
c 〃 〃
76
〃 c-Hx
〃 〃
77 〃
CH2CO2Et〃
〃
78 Pr
But 〃
〃 79
〃 〃
〃 CO2
H 80
Bu Et
〃 CO2But
81 〃
CH2CH2OH
〃 〃
82 〃
Bui 〃
〃
83 Pen
Et〃
CO2H 84
〃 〃
〃 CO2B
ut 85
〃Me
〃 CO2H
86 〃
〃 〃
CO2But
87 〃
But 〃
CO2H 8
8 〃 〃
〃C
O2But 89
〃 CH2Ph
〃 CO2H
90
〃 〃
〃 CO2But
91 -CH=CH-Et
Et〃
CO2H
92 〃
〃 〃
CO2But 93
〃 But
〃CO
2H 94
〃 〃
〃 CO2But
95 〃
CH2Ph
〃 CO2H
96 〃
〃 〃
CO2But ━━
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━ In the above table, abbreviations indicate the following groups.
【００２８】Ａｃ …アセチル
Ｂｕ …ブチル
Ｅｔ …エチルｃ−Ｈｘ…シクロヘキシルＭｅ …
メチルＰｈ …フェニル
Ｐｎ …ペンチル
ｃ−Ｐｎ…シクロペンチル
Ｐｒ …プロピル
Ｔｚ …５−テトラゾリル
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下の方法に
従って容易に製造される。Ac...AcetylBu...ButylEt...Ethyl c-Hx...CyclohexylMe...
Methyl Ph...Phenyl Pn...Pentyl c-Pn...Cyclopentyl Pr...Propyl Tz...5-tetrazolyl The compound having the general formula (I) of the present invention is easily produced according to the following method.
【００２９】Ａ法[0029] Method A
【００３０】[0030]
【化４】[C4]
【００３１】上記式中、Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ 及びＲ
４ は、前述したものと同意義を示し、Ｒ５は、前述の
Ｒ４ が示す基又はシアノ基を示し、Ｒ６ 及びＲ７
は、同一又は異なって、活性エステル残基を示す。Ｒ６
及びＲ７ の活性エステル残基は、前述のカルボキシ
基の保護基またはスクシンイミド、５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミドのようなイミド基であり得
、好適には、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル基、Ｃ６ アリー
ル基またはイミド基である。また、Ｒ５ が保護された
カルボキシ基の場合には、Ｒ５ とＲ６ 及びＲ７ の
反応性を区別するため、Ｒ５ よりも反応性の高い基が
好ましい。例えば、Ｒ５ がｔ−ブチル基の場合には、
Ｒ６ 及びＲ７ は、直鎖のＣ１ −Ｃ４ アルキル基
又はイミド基が好ましく、Ｒ５ が保護されたカルボキ
シ基の場合には、Ｒ６ 及びＲ７ は、イミド基が好ま
しい。In the above formula, R1, R2, R3 and R
4 has the same meaning as described above, R5 represents the group represented by R4 described above or a cyano group, R6 and R7
are the same or different and represent active ester residues. R6
The active ester residue of R7 is the aforementioned carboxyl group protecting group or succinimide, 5-norbornene-
It can be an imido group such as 2,3-dicarboximide, preferably a C1-C4 alkyl group, a C6 aryl group or an imido group. Further, when R5 is a protected carboxy group, a group having higher reactivity than R5 is preferable in order to distinguish the reactivity of R5 from R6 and R7. For example, when R5 is a t-butyl group,
R6 and R7 are preferably a linear C1-C4 alkyl group or an imido group, and when R5 is a protected carboxy group, R6 and R7 are preferably an imido group.
【００３２】Ａ法は、化合物（Ｉ）を製造する方法であ
る。第Ａ１工程は、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製
造する工程で、不活性溶剤中、一般式（ＩＩ）を有する
化合物を一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を反応させる
ことによって達成される。Method A is a method for producing compound (I). Step A1 is a step for producing a compound having general formula (IV), and is achieved by reacting a compound having general formula (II) with a compound having general formula (III) in an inert solvent.
【００３３】使用される活性溶剤は、反応に関与しなけ
れば、特に制限されず、例えば、ヘキサン、シクロヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素
類、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、四塩化
炭素のようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ｔ−ブタノールのよ
うなアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドンのようなアミド類、ピリジン、ルチジンのようなピ
リジン類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類であり得、好適には、アルコール類、ピリジン類また
はアミド類である。The active solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and tetrachloride. Halogenated hydrocarbons such as carbon, ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, t-butanol, N,N-dimethylformamide, N
, N-dimethylacetamide, amides such as N-methyl-2-pyrrolidone, pyridine, pyridines such as lutidine, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, preferably alcohols, pyridines or amides. It is a kind.
【００３４】反応温度は、原料化合物（ＩＩ），（ＩＩ
Ｉ） および溶媒の種類等により異なるが、通常０℃乃
至１３０℃（好適には０℃乃至１００℃）であり、反応
時間は、反応温度等により異なるが、１時間乃至２４時
間である。また、本反応は、塩基（例えば、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピ
リジンのような有機三級アミン類、重曹、重炭酸カリウ
ムのような無機塩基類）を１乃至２倍当量加え、好適に
行われ得る。[0034] The reaction temperature is determined for the starting compound (II), (II
Although it varies depending on I) and the type of solvent, it is usually 0°C to 130°C (preferably 0°C to 100°C), and the reaction time is 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the reaction temperature etc. In addition, in this reaction, 1 to 2 equivalents of a base (e.g., organic tertiary amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, and 4-dimethylaminopyridine, and inorganic bases such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate) are added. , can be suitably performed.
【００３５】反応終了後、本反応の目的物（ＩＶ）は、
常法に従って反応混合物から採取される。例えば、析出
してくる結晶を口取することまたは水を加え、酢酸エチ
ルのような水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、
抽出溶媒を留去することにより得ることができ、必要な
らば常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等
でさらに精製することができる。After the completion of the reaction, the target product (IV) of this reaction is
It is collected from the reaction mixture according to conventional methods. For example, after taking the precipitated crystals or adding water and extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate and drying,
It can be obtained by distilling off the extraction solvent, and if necessary, it can be further purified by conventional methods such as recrystallization, column chromatography, etc.
【００３６】第Ａ２工程は、所望により行う工程で、Ｒ
５ が保護されたカルボキシ基であるかまたはＲ２ 等
に保護されたカルボキシ基が含まれる場合に、カルボキ
シ基の保護基を除去する反応、Ｒ５ がシアノ基である
場合に、シアノ基をテトラゾリル基に変換する反応また
はＲ２ 等に含まれるヒドロキシ基をエステル化する反
応を含む。[0036] The A2 step is a step carried out as desired.
When 5 is a protected carboxy group or R2 etc. contains a protected carboxy group, the reaction removes the protecting group of the carboxyl group, and when R5 is a cyano group, the cyano group is converted into a tetrazolyl group. It includes a reaction to convert or a reaction to esterify a hydroxy group contained in R2, etc.
【００３７】カルボキシ基の保護基を除去する反応は、
保護基の種類により異なり、有機合成化学でよく知られ
ている方法で行われる。The reaction for removing the protecting group of the carboxy group is as follows:
It depends on the type of protecting group and is carried out by methods well known in organic synthetic chemistry.
【００３８】カルボキシ基の保護基がベンジル、ｐ−ニ
トロベンジルのようなアラルキル基の場合には、不活性
溶剤（好適には、メタノール、エタノールのようなアル
コール類または酢酸のようなカルボン酸類）中、接触還
元触媒（好適には、パラジウム−炭素または酸化白金）
の存在下、水素圧が常圧乃至５気圧のもとで、接触還元
することによって、相当する保護基が除去される。When the protecting group for the carboxy group is an aralkyl group such as benzyl or p-nitrobenzyl, it is treated in an inert solvent (preferably an alcohol such as methanol or ethanol or a carboxylic acid such as acetic acid). , a catalytic reduction catalyst (preferably palladium-carbon or platinum oxide)
The corresponding protecting group is removed by catalytic reduction in the presence of hydrogen pressure of normal to 5 atm.
【００３９】カルボキシ基の保護基がｔ−ブチルまたは
ジフェニルメチル基である場合には、不活性溶剤（好適
には、メタノール、エタノールのようなアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸
エチルのようなエステル類、水または水と上記有機溶剤
との混合溶剤）中、酸（好適には、塩化水素、硫酸のよ
うな鉱酸またはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸）と反応させる
ことによって、相当する保護基が除去される。When the protecting group for the carboxy group is t-butyl or diphenylmethyl group, an inert solvent (preferably an alcohol such as methanol or ethanol,
ethers such as tetrahydrofuran and dioxane,
acetone, ketones such as methyl ethyl ketone, esters such as ethyl acetate, water or a mixed solvent of water and the above organic solvent) in an acid (preferably a mineral acid such as hydrogen chloride, sulfuric acid, or trifluoroacetic acid). , methanesulfonic acid,
The corresponding protecting group is removed by reaction with an organic acid (such as p-toluenesulfonic acid).
【００４０】カルボキシ基の保護基がシリル基である場
合には、不活性溶剤（好適には、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドのようなアミド類、水または水と上記
有機溶剤との混合溶剤）中、酸（好適には、塩化水素の
ような鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、ｐートルエンスルホン酸のような有機酸）又はテト
ラブチルアンモニウムフルオライドのような弗素塩と反
応させることによって、相当する保護基が除去される。When the protecting group for the carboxy group is a silyl group, an inert solvent (preferably tetrahydrofuran,
ethers such as dioxane; alcohols such as methanol and ethanol; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; The corresponding protecting group is removed by reaction with a mineral acid such as acetic acid, an organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid) or a fluoride salt such as tetrabutylammonium fluoride. Ru.
【００４１】さらに、カルボキシ基の保護基がエステル
残基である場合には、不活性溶剤（好適には、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、水または水と上
記有機溶剤との混合溶剤）中、塩基（好適には、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような
アルカリ金属水酸化物または炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩）と、反応させ、加水
分解によって、相当する保護基が除去される。反応温度
および反応時間は、除去する方法、溶媒等により異なる
が、通常０℃乃至１００℃（好適には室温乃至６０℃）
および１時間乃至２４時間（好適には１時間乃至１６時
間）である。Furthermore, when the protecting group for the carboxyl group is an ester residue, an inert solvent (preferably an alcohol such as methanol or ethanol, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, water or aqueous solution) a base (preferably an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate); , and the corresponding protecting group is removed by hydrolysis. The reaction temperature and reaction time vary depending on the removal method, solvent, etc., but are usually 0°C to 100°C (preferably room temperature to 60°C).
and 1 hour to 24 hours (preferably 1 hour to 16 hours).
【００４２】反応終了後、接触還元による保護基の除去
による場合は、触媒を濾別し、溶媒を留去することによ
り、生成物を得ることができ、酸による保護基の除去の
場合には、反応系中に析出する結晶を口取することまた
は反応混合物を濃縮することにより生成物を得ることが
でき、アルカリ加水分解による保護基の除去の場合には
、有機溶媒を留去し、酸で中和することにより、水溶媒
中に析出する結晶を口取することまたは反応混合物を水
不混和性有機溶剤で抽出して得た水層を中和し、水不混
和性有機溶剤で抽出し、溶剤を留去することによって生
成物を得ることができる。必要ならば、再結晶、クロマ
トグラフィー等で精製される。また、反応条件を選択す
ることによって、Ｒ５ に含まれる保護基とＲ２ 等に
含まれる保護基を選択して除去することができる。After the completion of the reaction, when the protecting group is removed by catalytic reduction, the catalyst can be filtered off and the solvent is distilled off to obtain the product; when the protecting group is removed using acid, the product can be obtained. The product can be obtained by sampling the crystals precipitated in the reaction system or by concentrating the reaction mixture; in the case of removing the protecting group by alkaline hydrolysis, the organic solvent is distilled off and the product is The crystals precipitated in an aqueous solvent can be sampled, or the aqueous layer obtained by extracting the reaction mixture with a water-immiscible organic solvent can be neutralized and extracted with a water-immiscible organic solvent. The product can be obtained by distilling off the solvent. If necessary, it is purified by recrystallization, chromatography, etc. Furthermore, by selecting the reaction conditions, it is possible to select and remove the protecting group contained in R5 and the protecting group contained in R2, etc.
【００４３】シアノ基をテトラゾリル基に変換させる反
応は、不活性溶剤中、相当するシアノ化合物を、アジ化
ナトリウム、アジ化カリウムのようなアルカリ金属アジ
ドと反応させることによって行われる。The reaction for converting a cyano group into a tetrazolyl group is carried out by reacting the corresponding cyano compound with an alkali metal azide such as sodium azide or potassium azide in an inert solvent.
【００４４】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリジノンのようなアミド類、メタノール、エ
タノール、プロパノール、ｔ−ブタノールのようなアル
コール類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類、アセトン、２−ブタノンのような
ケトン類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類であり得、好適には、ケトン類である。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include amides such as N,N-dimethylacetamide, N,N-dimethylformamide, and N-methyl-2-pyrrolidinone. , alcohols such as methanol, ethanol, propanol, t-butanol, ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, ketones such as acetone, 2-butanone, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. are ketones.
【００４５】アルカリ金属アジドはシアノ化合物に対し
、１乃至１０当量使用されるが、好ましくは２乃至６当
量である。また、本反応は、塩化アンモニウムのような
アンモニウムハライドをアルカリ金属アジドに対し、０
．５ 乃至２当量、好ましくは１当量添加し、好適に行
われ得る。The alkali metal azide is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 6 equivalents, based on the cyano compound. In addition, in this reaction, ammonium halide such as ammonium chloride is reacted with an alkali metal azide at 0%.
．． It can be carried out suitably by adding 5 to 2 equivalents, preferably 1 equivalent.
【００４６】反応温度は、通常室温乃至１５０℃（好適
には、５０乃至１２０℃）であり、反応時間は、反応温
度等により異なるが５時間乃至７日間（好適には、１乃
至５日間）である。The reaction temperature is usually room temperature to 150°C (preferably 50 to 120°C), and the reaction time is 5 hours to 7 days (preferably 1 to 5 days), although it varies depending on the reaction temperature etc. It is.
【００４７】反応終了後、本反応の目的物は、常法に従
って反応混合物から採取される。例えば、反応系中に水
を加え、析出する結晶を口取することまたは酢酸エチル
のような水不混和性有機溶媒で抽出し、水洗し、無水硫
酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥し、溶媒を留去す
ることにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製す
ることができる。After completion of the reaction, the target product of the reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, water is added to the reaction system and the precipitated crystals are taken or extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, washed with water, dried with a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate, and then If necessary, it can be further purified by conventional methods such as recrystallization, column chromatography, etc.
【００４８】Ｒ２ 等に含まれるヒドロキシ基をエステ
ル化する反応は、相当するヒドロキシ体を、不活性溶剤
（好適には、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水
素類、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素類またはエーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類）中、塩基（好適には
、トリエチルアミン、ピリジンのような有機アミン）の
存在下、相当するカルボン酸の反応性誘導体（例えば、
無水酢酸、無水プロピオン酸、酢酸クロリド、プロピオ
ニルクロリド、ベンゾイルクロリド、メトキシカルボニ
ルクロリド、エトキシカルボニルクロリド等）と、室温
乃至６０℃で、３０分間乃至１６時間反応させることに
よって行われる。また、反応性誘導体として、無水酢酸
のような酸無水物を用いる場合には、有機アミンを溶剤
を兼ねて大過剰に使用することもできる。In the reaction of esterifying the hydroxy group contained in R2, etc., the corresponding hydroxy group is esterified in an inert solvent (preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, dichloromethane, dichloroethane, or chloroform). reactive derivatives of the corresponding carboxylic acids (e.g.
(acetic anhydride, propionic anhydride, acetic chloride, propionyl chloride, benzoyl chloride, methoxycarbonyl chloride, ethoxycarbonyl chloride, etc.) at room temperature to 60° C. for 30 minutes to 16 hours. Furthermore, when an acid anhydride such as acetic anhydride is used as the reactive derivative, the organic amine can also be used in large excess, also serving as a solvent.
【００４９】Ａ法の原料化合物（ＩＩ）は、以下の方法
で製造される。The starting material compound (II) for method A is produced by the following method.
【００５０】Ｂ法[0050] Method B
【００５１】[0051]
【化５】[C5]
【００５２】上記式中、Ｒ１ ，Ｒ５ ，Ｒ６ 及びＲ
７ は、前述したものと同意義を示し、Ｒ８は、Ｃ１
−Ｃ４ アルキル基（好適には、メチル、エチル基）を
示し、Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩素、臭素、沃
素原子）を示す。In the above formula, R1, R5, R6 and R
7 has the same meaning as above, R8 is C1
-C4 represents an alkyl group (preferably a methyl or ethyl group), and X represents a halogen atom (preferably a chlorine, bromine or iodine atom).
【００５３】第Ｂ１工程はオルトエステル体（Ｖ） と
ジアミノマレオニトリル（ＶＩ）とを、不活性溶剤中、
反応させて、イミダゾール−４，５−ジニトリル（ＶＩ
ＩＩ）を製造する工程である。使用される不活性溶剤は
、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素類、１，２−ジクロルエタン、四塩化炭素
のようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類、アセトニトリルのよう
なニトリル類である。また、本反応において、中間体の
イミノエーテル体（ＶＩＩ） を単離できることもある
。反応温度は、５０℃乃至１８０℃（好適には８０℃乃
至１５０℃）であり、反応時間は、１乃至２４時間（好
適には２乃至１０時間）である。反応生成物（ＶＩＩＩ
）は、反応系中に析出する結晶を口取することまたは溶
媒を留去することにより得ることができる。さらに必要
なら再結晶、クロマトグラフィー等で精製できる。[0053] In step B1, the orthoester (V) and diaminomaleonitrile (VI) are mixed in an inert solvent.
Imidazole-4,5-dinitrile (VI
This is the process of manufacturing II). The inert solvent used is preferably aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran,
These include ethers such as dioxane and nitriles such as acetonitrile. Furthermore, in this reaction, the intermediate iminoether (VII) can sometimes be isolated. The reaction temperature is 50°C to 180°C (preferably 80°C to 150°C), and the reaction time is 1 to 24 hours (preferably 2 to 10 hours). Reaction product (VIII
) can be obtained by taking the crystals precipitated in the reaction system or by distilling off the solvent. Further, if necessary, it can be purified by recrystallization, chromatography, etc.
【００５４】第Ｂ２工程は、ジニトリル体（ＶＩＩＩ）
を加水分解して、イミダゾール−４，５−ジカルボン酸
体（ＩＸ）を製造する工程である。本工程は、化合物（
ＩＸ）を含水塩酸、硫酸、硝酸のような含水鉱酸と１乃
至１０時間（好適には３乃至７時間）、加熱還流するこ
とにより行われる。生成物（ＩＸ）は冷却して析出する
結晶を口取することまたは溶剤を留去することにより得
られる。Step B2 is a dinitrile compound (VIII).
This is a step of hydrolyzing imidazole-4,5-dicarboxylic acid (IX). In this step, the compound (
This is carried out by heating and refluxing IX) with a hydrous mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid for 1 to 10 hours (preferably 3 to 7 hours). Product (IX) can be obtained by sampling the crystals precipitated by cooling or by distilling off the solvent.
【００５５】第Ｂ３工程はイミダゾール−４，５−ジカ
ルボン酸体（ＩＸ）をエステル化する工程であり、本工
程は有機合成化学でよく知られている方法により行われ
る。
例えば、化合物（ＩＸ）をメタノール、エタノールのよ
うなＣ１ −Ｃ４ アルコール中、塩化水素、硫酸のよ
うな酸触媒の存在下、０℃乃至１００℃で１時間乃至２
４時間反応させること又は化合物（ＩＸ）をハロゲン化
剤（例えば五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキザリル
等）と室温付近で３０分間乃至５時間処理して、相当す
る酸ハライドに導いたのち、不活性溶剤中（例えば、ベ
ンゼン、ジクロロメタン等）、塩基（例えば、トリエチ
ルアミン等）存在下、相当するアルコール体（ｔ−ブチ
ルエステルを製造する際は、ｔ−ブトキシカリウムが望
ましい。）と室温付近で３０分間乃至１０時間反応する
ことによって行われる。生成物（ＸＩ）は常法、例えば
、第Ｂ４工程と同様な方法で採取される。Step B3 is a step of esterifying imidazole-4,5-dicarboxylic acid (IX), and this step is carried out by a method well known in organic synthetic chemistry. For example, compound (IX) is mixed in a C1-C4 alcohol such as methanol or ethanol in the presence of an acid catalyst such as hydrogen chloride or sulfuric acid at 0°C to 100°C for 1 hour to 2 hours.
After reacting for 4 hours or treating compound (IX) with a halogenating agent (for example, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.) at around room temperature for 30 minutes to 5 hours to lead to the corresponding acid halide, In an active solvent (e.g., benzene, dichloromethane, etc.) in the presence of a base (e.g., triethylamine, etc.), it is mixed with the corresponding alcohol (t-butoxypotassium is preferred when producing t-butyl ester) at around room temperature for 30 min. This is carried out by reacting for minutes to 10 hours. Product (XI) is collected in a conventional manner, for example, in the same manner as in step B4.
【００５６】第Ｂ４工程は、不活性溶剤中、塩基の存在
下で、化合物（Ｘ） をハロゲンメチルビフェニル誘導
体（ＸＩ）と反応させて、化合物（ＩＩ）を製造する工
程である。Step B4 is a step of producing compound (II) by reacting compound (X) with halogen methylbiphenyl derivative (XI) in an inert solvent in the presence of a base.
【００５７】使用される塩基は、好適には、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水素
化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水
素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
、リチウムメトキシドのようなアルコキシアルカリ金属
、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのようなアルカリ
金属重炭酸塩である。The bases used are preferably alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium Alkoxyalkali metals such as methoxide, alkali metal bicarbonates such as potassium bicarbonate and sodium bicarbonate.
【００５８】使用される不活性溶媒は、好適には、ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノール
、エタノール、ｔーブタノール等のアルコール類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンのようなアミド類
、アセトン、２−ブタノンのようなケトン類、アセトニ
トリルのようなニトリル類であるが、本反応に関与しな
い溶媒なら制限はない。The inert solvents used are preferably aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol, ethanol and t-butanol, N,
Amides such as N-dimethylacetamide, N,N-dimethylformamide, and N-methyl-2-pyrrolidinone, ketones such as acetone and 2-butanone, and nitriles such as acetonitrile are involved in this reaction. There are no restrictions if the solvent is not used.
【００５９】反応温度は、使用される塩基、溶媒の種類
により異なるが、通常−１０℃乃至１００℃（好適には
０℃乃至６０℃）であり、反応時間は、反応温度等によ
り異なるが、１乃至２４時間である。The reaction temperature varies depending on the type of base and solvent used, but is usually -10°C to 100°C (preferably 0°C to 60°C), and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc. 1 to 24 hours.
【００６０】反応終了後、目的物（ＩＩ）は、水を加え
、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、水
洗し、乾燥後、溶媒を留去することにより得ることがで
き、必要なら再結晶、クロマトグラフィー等で精製する
ことができる。After completion of the reaction, the target compound (II) can be obtained by adding water, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, drying, and then distilling off the solvent. If necessary, it can be purified by recrystallization, chromatography, etc.
【００６１】本発明の化合物（Ｉ）は、常法に従って酸
と処理することまたは化合物（Ｉ）において、Ｒ４ が
カルボキシ基又はテトラゾリル基である場合には、塩基
で処理することにより、それぞれ相当する薬理上許容し
得る塩に変えることができる。このような酸付加塩の例
としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸
、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸
等による付加塩があげられ、塩基による塩としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアル
カリ土類金属水酸化物、グアニジン、トリエチルアミン
、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩があげ
られる。Compound (I) of the present invention can be prepared by treating with an acid according to a conventional method, or when R4 in compound (I) is a carboxy group or a tetrazolyl group, by treating with a base, respectively. It can be converted into a pharmacologically acceptable salt. Examples of such acid addition salts include addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, and citric acid. Examples of salts include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide, and salts with organic bases such as guanidine, triethylamine, and dicyclohexylamine. can give.
【００６２】[0062]
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、以下に示すようにアンジオテンシンＩＩによる血
圧上昇を強く抑制し、血圧降下剤、心疾患治療剤等の循
環器系疾患の予防、治療薬としてきわめて有用である。Effects of the Invention The compound having the general formula (I) of the present invention strongly suppresses the increase in blood pressure caused by angiotensin II as shown below, and can be used as a hypotensive agent, a therapeutic agent for heart diseases, etc. for the prevention of cardiovascular diseases. , is extremely useful as a therapeutic agent.
【００６３】アンジオテンシンＩＩによる昇圧の抑制試
験各化合物の生理活性の評価は、ラットにアンジオテン
シンＩＩを静脈内投与した時に生ずる昇圧反応を５０％
抑制するのに必要な化合物の投与量（ＩＤ５０）を測定
することにより行った。すなわち、まず、チオブタバル
ビタールナトリウム（イナクチンＲ 、１００ｍｇ／ｋ
ｇ 腹腔内投与）で麻酔した雄のウィスター今道ラット
（体重：３００〜４００ｇ）の大腿動脈及び大腿静脈に
それぞれ血圧測定用、薬物注入用のカニューレを挿入、
設置した。次に、血圧をモニターしながら、アンジオテ
ンシンＩＩを５０ｎｇ／ｋｇ 、約１０分毎に静脈内投
与し昇圧反応（約５０ｍｍＨｇの血圧増加）を観察した
。反応高が一定になった後、被検薬をアンジオテンシン
ＩＩ投与の２分前に静脈内投与し、被検薬の抑制効果を
検討した。被検薬の投与量を漸増し、アンジオテンシン
ＩＩ昇圧の抑制率（％）より、ＩＤ５０を決定した。尚
、アンジオテンシンＩＩは０．５ ％牛血清アルブミン
（ＢＳＡ）に、被検薬は１００％ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）に溶解して使用した。このようにして求め
られたＩＤ５０を第１表に示す。[0063] Inhibition test on pressor increase caused by angiotensin II The physiological activity of each compound was evaluated by suppressing the pressor response caused by intravenous administration of angiotensin II to rats by 50%.
This was done by determining the dose of compound required for inhibition (ID50). That is, first, sodium thiobutabarbital (Inactin R, 100 mg/k
Cannulas for blood pressure measurement and drug injection were inserted into the femoral artery and femoral vein of male Wistar Imamichi rats (weight: 300-400 g), which were anesthetized by intraperitoneal administration (intraperitoneal administration), respectively.
installed. Next, while monitoring blood pressure, 50 ng/kg of angiotensin II was administered intravenously about every 10 minutes, and a pressor response (an increase in blood pressure of about 50 mmHg) was observed. After the response level became constant, the test drug was intravenously administered 2 minutes before angiotensin II administration, and the inhibitory effect of the test drug was examined. The dose of the test drug was gradually increased, and ID50 was determined from the inhibition rate (%) of angiotensin II hypertension. Note that angiotensin II was dissolved in 0.5% bovine serum albumin (BSA), and the test drug was dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO). The ID50 thus determined is shown in Table 1.
【００６４】
第１表 ─
───────────────────────
試験化合物 ＩＤ５０（
ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）
─────────────
───────────
実施例 ２の化合物
０．３１
実施例 ７の化合物
０．１１
実施例１０の化合物
０．１５
実施例１２の化合物
０．０８８
実施例１４の化合物
０．０９４
実施例１５の化合物
０．０５７
実施例１７の化合
物 ０．１５
実施例１９の化合物
０．３２
実施例２１の化
合物 ０．０８３
実施例２３の化合物
０．０５０
実施例２６の
化合物 ０．２１
実施例２７の化合物
０．１７
───────
─────────────────
化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される
塩類を循環器系疾患の治療剤として用いる場合、それ自
体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、
注射剤等の医薬組成物として経口的または被経口的に投
与することができる。投与量は対象疾患の状態、投与方
法により異なるが、経口投与では通常１回量１乃至１０
００ｍｇ、とりわけ約５乃至３００ｍｇが、静脈内投与
では１回量約０．１ 乃至１００ｍｇ、とりわけ約０．
５ 乃至３０ｍｇが好ましく、これらの薬用量を症状に
応じて１日１乃至３回投与するのが望ましい。[0064]
Table 1 -
────────────────────────
Test compound ID50 (
mg/kg i. v. )
──────────────
────────────
Compound of Example 2
0.31
Compound of Example 7
0.11
Compound of Example 10
0.15
Compound of Example 12
0.088
Compound of Example 14 0.094
Compound of Example 15
0.057
Compound of Example 17 0.15
Compound of Example 19
0.32
Compound of Example 21 0.083
Compound of Example 23
0.050
Compound of Example 26 0.21
Compound of Example 27
0.17
───────
──────────────────
When compound (I) and its pharmacologically acceptable salts are used as a therapeutic agent for circulatory system diseases, they may be used as a therapeutic agent for circulatory system diseases, or may be used in combination with the compound (I) itself or with appropriate pharmacologically acceptable carriers, excipients,
By mixing with diluents etc., powders, granules, tablets, capsules, etc.
It can be administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition such as an injection. The dosage varies depending on the condition of the target disease and the administration method, but for oral administration, a single dose is usually 1 to 10
00 mg, especially about 5 to 300 mg, and intravenous administration in a single dose of about 0.1 to 100 mg, especially about 0.00 mg.
The preferred dosage is 5 to 30 mg, and it is desirable to administer these doses 1 to 3 times a day depending on the symptoms.
【００６５】以下に実施例を示して本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるもの
ではない。The present invention will be explained in more detail with reference to Examples below, but the scope of the present invention is not limited thereto.
【００６６】[0066]
【実施例】実施例１
４’−［（２−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピ
リダジン−１−イル）メチル］ビフェニル−２−カルボ
ン酸ｔ−ブチル（例示化合物番号７０）４’−［［２−
ブチル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾ
ル−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ
−ブチル１．８１ｇのエタノール１０ｍｌ溶液にヒドラ
ジン・１水和物１ｍｌを加え、混合物を４日間室温で放
置した。反応液を濃縮し、残留物に水と酢酸エチルを加
え、撹拌し、析出した結晶を濾取して、目的化合物０．
３５ｇを得た。
融点 ２２７−２２８℃。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１７（９Ｈ，ｓ），１
．３−１．９（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｂｒｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），５．８０（２Ｈ，ｓ），７．１−７．７
（８Ｈ，ｍ） 。[Example] Example 1 4'-[(2-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl] t-Butyl biphenyl-2-carboxylate (Exemplary Compound No. 70) 4'-[[2-
Butyl-4,5-bis(ethoxycarbonyl)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylic acid t
-1 ml of hydrazine monohydrate was added to a solution of 1.81 g of -butyl in 10 ml of ethanol, and the mixture was left at room temperature for 4 days. The reaction solution was concentrated, water and ethyl acetate were added to the residue, stirred, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.0% of the target compound.
35g was obtained. Melting point 227-228°C. NMR spectrum (DMSO-d6) δ: 0.86
(3H, t, J=7Hz), 1.17 (9H, s), 1
．． 3-1.9 (4H, m), 2.73 (2H, brt,
J=7Hz), 5.80 (2H, s), 7.1-7.7
(8H, m).
【００６７】実施例２
４’−［（２−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピ
リダジン−１−イル）メチル］ビフェニル−２−カルボ
ン酸・塩酸塩（例示化合物番号１）
実施例１で得られた４’−［（２−ブチル−４，５，６
，７−テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフ
ェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル０．３２ｇを４規定
塩化水素／ジオキサン５ｍｌと混ぜ、室温で５時間撹拌
後、反応液を濃縮した。結晶性残留物を酢酸エチル−エ
ーテルで洗浄して、目的化合物０．２８ｇを得た。
融点 １６０℃（軟化）。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３−１．３６（２Ｈ
，ｍ），１．５４−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．８０（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．８０（２Ｈ，ｓ），７．
２１−７．８８（８Ｈ，ｍ）。Example 2 4'-[(2-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl -2-Carboxylic acid hydrochloride (Exemplary Compound No. 1) 4'-[(2-Butyl-4,5,6
, 0.32 g of t-butyl 7-tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylate with 5 ml of 4N hydrogen chloride/dioxane. After mixing and stirring at room temperature for 5 hours, the reaction solution was concentrated. The crystalline residue was washed with ethyl acetate-ether to obtain 0.28 g of the target compound. Melting point: 160°C (softening). NMR spectrum (DMSO-d6) δ: 0.82
(3H, t, J=7Hz), 1.23-1.36 (2H
, m), 1.54-1.65 (2H, m), 2.80 (
2H, t, J=7Hz), 5.80 (2H, s), 7.
21-7.88 (8H, m).
【００６８】実施例３
４’−［（２−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピ
リダジン−１−イル）メチル］ビフェニル−２−カルボ
ン酸ｔ−ブチル（例示化合物番号７０）４’−［［２−
ブチル−４，５−ビス（スクシンイミドキシカルボニル
）イミダゾル−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カ
ルボン酸ｔ−ブチル１．３４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド２０ｍｌ溶液にヒドラジン・１水和物１００ｍ
ｇを加えた。混合物を室温で１時間撹拌後、４−ジメチ
ルアミノビリジン２４ｍｇを加え、１００℃、３時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をジクロルメタン
−メタノール（８：１）を溶媒系とするシリカゲル・カ
ラムクロマトグラフィーに付して、粉末状の目的化合物
７５２ｍｇを得た。融点およびＮＭＲ スペクトルは実
施例１の化合物と一致した。Example 3 4'-[(2-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl -2-carboxylic acid t-butyl (Exemplary Compound No. 70) 4'-[[2-
Add 100ml of hydrazine monohydrate to a solution of 1.34g of t-butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylate in 20ml of N,N-dimethylacetamide.
g was added. After stirring the mixture at room temperature for 1 hour, 24 mg of 4-dimethylaminopyridine was added, and the mixture was stirred at 100°C for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography using dichloromethane-methanol (8:1) as a solvent system to obtain 752 mg of the target compound in powder form. The melting point and NMR spectrum were consistent with the compound of Example 1.
【００６９】実施例４
４’−［（２−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピ
リダジン−１−イル）メチル］ビフェニル−２−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル（例示化合物番号６９）４
’−［［２−ブチル−４，５−ビス（スクシンイミドオ
キシカルボニル）イミダゾル−１−イル］メチル］ビフ
ェニル−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチル０．５
５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌ溶液にヒド
ラジン・１水和物０．０３８ｍｌ 加えた。混合物を室
温で２時間撹拌後、トリエチルアミン０．２１ｍｌ加え
、一夜室温で放置した。反応液を減圧濃縮し、残留物を
酢酸エチルと水に溶かした後、酢酸エチル層を分離し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留
物をジシクロルメタン−メタノール（９：１）を溶媒系
とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに付して
、ガム状の目的化合物２９０ｍｇを得た。これをジクロ
ルメタン５ｍｌに溶かし、４規定塩化水素／ジオキサン
０．５ｍｌ を加えたのち、溶媒を留去し、残留物を少
量の酢酸エチルとエチルエーテル中で粉末化し、濾取し
て、目的化合物の塩酸塩２９０ｍｇを得た。
融点 １４０℃（軟化）。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１２（９Ｈ，ｓ），１
．１−２．０（４Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），５．７４（２Ｈ，ｓ），５．８４（２Ｈ，ｓ
），７．２−７．９（８Ｈ，ｍ）。Example 4 4'-[(2-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl -2-carboxylic acid pivaloyloxymethyl (Exemplary Compound No. 69) 4
'-[[2-Butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylic acid pivaloyloxymethyl 0.5
0.038 ml of hydrazine monohydrate was added to a 5 ml solution of 5 g of N,N-dimethylacetamide. After stirring the mixture at room temperature for 2 hours, 0.21 ml of triethylamine was added, and the mixture was left at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and water, and the ethyl acetate layer was separated.
It was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography using dicyclomethane-methanol (9:1) as a solvent system to obtain 290 mg of the target compound in the form of a gum. After dissolving this in 5 ml of dichloromethane and adding 0.5 ml of 4N hydrogen chloride/dioxane, the solvent was distilled off, the residue was powdered in a small amount of ethyl acetate and ethyl ether, and the target compound was collected by filtration. 290 mg of hydrochloride was obtained. Melting point: 140°C (softening). NMR spectrum (DMSO-d6) δ: 0.86
(3H, t, J=7Hz), 1.12 (9H, s), 1
．． 1-2.0 (4H, m), 2.83 (2H, t, J=
7Hz), 5.74 (2H, s), 5.84 (2H, s
), 7.2-7.9 (8H, m).
【００７０】実施例５
４’−［（２−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピ
リダジン−１−イル）メチル］ビフェニル−２−カルボ
ン酸エチル（例示化合物番号６８）
４’−［［２−ブチル−４，５−ビス（スクシンイミド
キシカルボニル）イミダゾル−１−イル］メチル］ビフ
ェニル−２−カルボン酸エチル０．８９ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド９ｍｌ溶液にヒドラジン・１水和物
０．０６９ ｍｌ加えた。室温で２時間撹拌後、トリエ
チルルアミン０．３８ｍｌを加え、室温で１６時間放置
した。反応液を濃縮し、残留物に水と少量の酢酸エチル
を加え、粉末として析出した結晶を濾取して、目的化合
物 ０．２１ｇを得た。
融点 ２３５℃ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６
） δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１−１．９（４Ｈ，ｍ
），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．００（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．８０（２Ｈ，ｓ），７．２
−７．９（８Ｈ，ｍ） 。Example 5 4'-[(2-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl Ethyl -2-carboxylate (Exemplary Compound No. 68) 0.89 g of ethyl 4'-[[2-butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylate 0.069 ml of hydrazine monohydrate was added to 9 ml of N,N-dimethylacetamide solution. After stirring at room temperature for 2 hours, 0.38 ml of triethylulamine was added, and the mixture was left to stand at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated, water and a small amount of ethyl acetate were added to the residue, and the crystals precipitated as a powder were collected by filtration to obtain 0.21 g of the target compound. Melting point 235℃ NMR spectrum (DMSO-d6
) δ: 0.85 (3H, t, J=7Hz), 0.88
(3H, t, J=7Hz), 1.1-1.9 (4H, m
), 2.86 (2H, t, J = 7Hz), 4.00 (2
H, q, J=7Hz), 5.80 (2H, s), 7.2
-7.9 (8H, m).
【００７１】実施例６
４’−［（２−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−５−メチル−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフェニル
−２−カルボン酸ｔ−ブチルおよび４’−［（２−ブチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−メチル−４，
７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジ
ン−１−イル）メチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ
−ブチル（例示化合物番号７１および７２）４’−［［
２−ブチル−４，５−ビス（スクシンイミドキシカルボ
ニル）イミダゾル−１−イル］メチル］ビフェニル−２
−カルボン酸ｔ−ブチル８．１３ｇのジメチルスルホキ
シド８０ｍｌけん濁液にメチルヒドラジン０．６７５
ｇを加え、１００℃で１５時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、残留物をメタノール−ジクロルメタン（１：５
）を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィ
ーに付して、早く溶出する分画から、４’−［（２−ブ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−メチル−４
，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダ
ジン−１−イル）メチル］ビフェニル−２−カルボン酸
ｔ−ブチル１．１７ｇをガム状物として得た。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：０．９０（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．２
−２．０（４Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．８５（２Ｈ，ｓ），
７．１−７．９（８Ｈ，ｍ）。次に流出する分画から、
４’−［（２−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−５−メチル−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフェニル
−２−カルボン酸ｔ−ブチル２．９７ｇをガム状物とし
て得た。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：０．８９（３
Ｈ，ｓ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．２−２．０（４
Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６
１（３Ｈ，ｓ），５．６８（２Ｈ，ｓ），７．１−７．
９（８Ｈ，ｍ）。Example 6 4'-[(2-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,7-dioxo-1H-imidazo[4
,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylic acid tert-butyl and 4'-[(2-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-methyl-4,
7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylic acid t
-Butyl (Exemplary Compound Nos. 71 and 72) 4'-[[
2-Butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2
-0.675 methyl hydrazine in a suspension of 8.13 g of t-butyl carboxylate in 80 ml of dimethyl sulfoxide
g was added thereto, and the mixture was stirred at 100°C for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was mixed with methanol-dichloromethane (1:5
) was subjected to silica gel column chromatography using 4'-[(2-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-methyl-4
1.17 g of t-butyl ,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylate were obtained as a gum. NMR spectrum (CDCl3) δ: 0.90 (3
H, t, J=7Hz), 1.23 (9H, s), 1.2
-2.0 (4H, m), 2.89 (2H, t, J=7H
z), 3.76 (3H, s), 5.85 (2H, s),
7.1-7.9 (8H, m). From the next outflow fraction,
4'-[(2-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,7-dioxo-1H-imidazo[4
,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylate 2.97 g were obtained as a gum. NMR spectrum (CDCl3) δ: 0.89 (3
H, s), 1.23 (9H, s), 1.2-2.0 (4
H, m), 2.90 (2H, t, J=7Hz), 3.6
1 (3H, s), 5.68 (2H, s), 7.1-7.
9 (8H, m).
【００７２】実施例７
４’−［（２−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−５−メチル−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフェニル
−２−カルボン酸（例示化合物番号９）実施例６で得ら
れた４’−［（２−ブチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−５−メチル−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフェ
ニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル５００ｍｇを４規定塩
化水素／酢酸エチル溶液５ｍｌに溶かし、室温で５時間
撹拌した。目的化合物の塩酸塩が反応系中に析出した。
塩化水素・酢酸エチル溶液を減圧留去した後、再び酢酸
エチルを加え、結晶を濾取して、目的化合物の塩酸塩４
３２ｍｇを得た。
融点 １６０℃で軟化、２２７℃で溶融。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０−１．９（４Ｈ，ｍ
），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５７（３
Ｈ，ｓ），５．７３（２Ｈ，ｓ），７．２−７．９（８
Ｈ，ｍ） 。Example 7 4'-[(2-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,7-dioxo-1H-imidazo[4
,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylic acid (Exemplary Compound No. 9) 4'-[(2-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro) obtained in Example 6 -500 mg of t-butyl-5-methyl-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylate in 5 ml of 4N hydrogen chloride/ethyl acetate solution. Dissolved and stirred at room temperature for 5 hours. The hydrochloride of the target compound was precipitated in the reaction system. After distilling off the hydrogen chloride/ethyl acetate solution under reduced pressure, ethyl acetate was added again, and the crystals were collected by filtration to obtain the hydrochloride salt 4 of the target compound.
32 mg was obtained. Melting point: Softens at 160°C, melts at 227°C. NMR spectrum (DMSO-d6) δ: 0.83
(3H, t, J=7Hz), 1.0-1.9 (4H, m
), 2.85 (2H, t, J = 7Hz), 3.57 (3
H, s), 5.73 (2H, s), 7.2-7.9 (8
H, m).
【００７３】実施例８
４’−［（２−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−６−メチル−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフェニル
−２−カルボン酸（例示化合物番号２９）実施例６で得
られた４’−［（２−ブチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−６−メチル−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフ
ェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル５２６ｍｇを用いて
、実施例７と同様の方法により、目的化合物の塩酸塩４
２６ｍｇを得た。融点 ２０７℃で軟化し、２１６℃
で溶融。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０−１．９（４Ｈ，ｍ
），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（３
Ｈ，ｓ），５．８４（２Ｈ，ｓ），７．２−７．８（８
Ｈ，ｍ） 。Example 8 4'-[(2-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-methyl-4,7-dioxo-1H-imidazo[4
,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylic acid (Exemplary Compound No. 29) 4'-[(2-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro) obtained in Example 6 The same method as in Example 7 using 526 mg of t-butyl -6-methyl-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylate. The hydrochloride salt of the target compound 4
26 mg was obtained. Melting point Softens at 207℃, 216℃
melted in. NMR spectrum (DMSO-d6) δ: 0.82
(3H, t, J=7Hz), 1.0-1.9 (4H, m
), 2.80 (2H, t, J = 7Hz), 3.58 (3
H, s), 5.84 (2H, s), 7.2-7.8 (8
H, m).
【００７４】実施例９
４’−［（５−ベンジル−２−ブチル−４，５，６，７
−テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［
４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフェニ
ル−２−カルボン酸ｔ−ブチル（例示化合物番号７３）
４’−［（２−ブチル−４，５−ビス（スクシンイミド
キシカルボニル）イミダゾル−１−イル）メチル］ビフ
ェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル１．３５ｇのジメチ
ルスルホキシド２０ｍｌけん濁液にベンジルヒドラジン
２９３ｍｇ、つぎにトリエチルアミン２２０ｍｇを加え
た。混合物を室温で１６時間撹拌後、酢酸エチルと水を
加え、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残留物をメタノー
ル−ジクロルメタン（１：１５）を溶媒系とするシリカ
ゲル・カラムクロマトグラフィーに付して、結晶性の目
的化合物１８０ｍｇを得た。
融点 ２３１℃（分解）。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：０．８５（３
Ｈ，ｓ），１．１８（９Ｈ，ｓ），１．１−１．９（４
Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．１
８（２Ｈ，ｓ），５．６４（２Ｈ，ｓ），７．０−７．
９（８Ｈ，ｍ）。Example 9 4'-[(5-benzyl-2-butyl-4,5,6,7
-tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[
t-Butyl 4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylate (Exemplary Compound No. 73)
293 mg of benzylhydrazine in a suspension of 1.35 g of t-butyl 4'-[(2-butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazol-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylate in 20 ml of dimethyl sulfoxide. Then, 220 mg of triethylamine was added. After stirring the mixture at room temperature for 16 hours, ethyl acetate and water were added, and the ethyl acetate layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography using methanol-dichloromethane (1:15) as a solvent system to obtain 180 mg of the crystalline target compound. Melting point: 231°C (decomposed). NMR spectrum (CDCl3) δ: 0.85 (3
H, s), 1.18 (9H, s), 1.1-1.9 (4
H, m), 2.74 (2H, t, J=7Hz), 5.1
8 (2H, s), 5.64 (2H, s), 7.0-7.
9 (8H, m).
【００７５】実施例１０
４’−［（５−ベンジル−２−ブチル−４，５，６，７
−テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［
４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフェニ
ル−２−カルボン酸（例示化合物番号２０）実施例９で
得られた４’−［（５−ベンジル−２−ブチル−４，５
，６，７−テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］
ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル１５０ｍｇを実
施例２と同様の方法により、目的化合物の塩酸塩１３０
ｍｇを得た。
融点 １５０℃以上（軟化）。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７−１．３５（２Ｈ
，ｍ），１．５７−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．７７（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．
６６（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．７３（８Ｈ，ｍ）
。Example 10 4'-[(5-benzyl-2-butyl-4,5,6,7
-tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[
4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylic acid (Exemplary Compound No. 20) 4'-[(5-benzyl-2-butyl-4,5) obtained in Example 9
,6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]
In the same manner as in Example 2, 150 mg of t-butyl biphenyl-2-carboxylate was added to 130 mg of the hydrochloride of the target compound.
mg was obtained. Melting point: 150℃ or higher (softening). NMR spectrum (DMSO-d6) δ: 0.83
(3H, t, J=7Hz), 1.27-1.35 (2H
, m), 1.57-1.65 (2H, m), 2.77 (
2H, t, J=7Hz), 5.19 (2H, s), 5.
66 (2H, s), 7.14-7.73 (8H, m)
.
【００７６】実施例１１
４’−［（２−ブチル−５−ｔ−ブチル−４，５−６，
７−テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフェ
ニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル（例示化合物番号７４
）ｔ−ブチルヒドラジン・塩酸塩２４９ｍｇのＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド１０ｍｌけん濁液にナトリウムメ
トキシド１０８ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌して得
られた溶液を、４’−［［２−ブチル−４，５−ビス（
スクシンイミドキシカルボニル）イミダゾル−１−イル
］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル１．
３４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２７ｍｌけん濁
液に加えた。混合物を室温で２時間、６０℃で１時間、
１００℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を
加え、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルを溶媒系
とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに付して
、無定形粉末の目的化合物１０９ｍｇを得た。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：０．８０（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１（９Ｈ，ｓ），１．０
−２．０（４Ｈ，ｍ），１．５８（９Ｈ，ｓ），２．７
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．６１（２Ｈ，ｂｓ）
，７．０−８．０（８Ｈ，ｍ） 。Example 11 4'-[(2-butyl-5-t-butyl-4,5-6,
t-Butyl 7-tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylate (Exemplary Compound No. 74
) t-butylhydrazine hydrochloride 249mg N,N-
108 mg of sodium methoxide was added to 10 ml of dimethylacetamide suspension, and the resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes.
t-Butyl succinimidoxycarbonyl)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylate 1.
34 g of N,N-dimethylacetamide was added to a 27 ml suspension. The mixture was heated at room temperature for 2 hours and at 60°C for 1 hour.
The mixture was stirred at 100°C for 2 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography using ethyl acetate as a solvent system to obtain 109 mg of the target compound as an amorphous powder. NMR spectrum (CDCl3) δ: 0.80 (3
H, t, J=7Hz), 1.21 (9H, s), 1.0
-2.0 (4H, m), 1.58 (9H, s), 2.7
4 (2H, t, J=7Hz), 5.61 (2H, bs)
, 7.0-8.0 (8H, m).
【００７７】実施例１２
４’−［（２−ブチル−５−ｔ−ブチル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフェ
ニル−２−カルボン酸（例示化合物番号１５）実施例１
１で得られた４’−［（２−ブチル−５−ｔ−ブチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メ
チル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル１０９ｍ
ｇを実施例２と同様の方法により、目的化合物の塩酸塩
９３ｍｇを得た。
融点 １６５℃以上（軟化）。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１−１．９（４Ｈ
，ｍ），１．６５（（９Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝７Ｈｚ），５．８０（２Ｈ，ｓ），７．１−８．
０（８Ｈ，ｍ）。Example 12 4'-[(2-butyl-5-t-butyl-4,5,6,
7-Tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylic acid (Exemplary Compound No. 15) Example 1
4′-[(2-butyl-5-t-butyl-
4,5,6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-1
t-Butyl H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylate 109m
g was treated in the same manner as in Example 2 to obtain 93 mg of the hydrochloride of the target compound. Melting point: 165℃ or higher (softening). NMR spectrum (DMSO-d6) δ: 0.83
(3H, t, J=7.0Hz), 1.1-1.9 (4H
, m), 1.65 ((9H, s), 3.00 (2H, t
, J=7Hz), 5.80 (2H, s), 7.1-8.
0 (8H, m).
【００７８】実施例１３
４’−［［５−（２−セトキシエチル）−２−ブチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル］メ
チル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル（例示化
合物番号７５）
４’−［［２−ブチル−４，５−ビス（スクシンイミド
キシカルボニル）イミダゾル−１−イル］メチル］ビフ
ェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル３ｇと２−ヒドラジ
ノエタノール３５７ｍｇを用い、実施例３と同様の方法
により４’−［［２−ブチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４，７−ジオ
キソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−
イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル
をガム状の粗生成物として得た。これをピリジン１０ｍ
ｌと無水酢酸５ｍｌに溶かし、室温で一夜放置後、反応
液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した
。残留物をジクロルメタン−メタノール（１０：１）を
溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに
付して、無定形固体として目的化合物０．３５ｇを得た
。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：０．８８（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１（９Ｈ，ｓ），１．２
−２．０（４Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｓ），２．８
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３２（４Ｈ，ｂ
ｓ），５．７１（７Ｈ，ｍ），７．０−７．９（６Ｈ，
ｍ），７．６−８．３（１Ｈ，ｂｒ） 。Example 13 4'-[[5-(2-cetoxyethyl)-2-butyl-
4,5,6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-1
t-Butyl H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylate (Exemplary Compound No. 75) 4'-[[2-Butyl-4,5-bis(succinimidoxy) 4'-[[2-Butyl-4,5 ,6,7-tetrahydro-5-(2-hydroxyethyl)-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazine-1-
t-Butyl]methyl]biphenyl-2-carboxylate was obtained as a gummy crude product. Add this to 10m of pyridine
After standing overnight at room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography using dichloromethane-methanol (10:1) as a solvent system to obtain 0.35 g of the target compound as an amorphous solid. NMR spectrum (CDCl3) δ: 0.88 (3
H, t, J=7Hz), 1.21 (9H, s), 1.2
-2.0 (4H, m), 1.91 (3H, s), 2.8
1 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.32 (4H, b
s), 5.71 (7H, m), 7.0-7.9 (6H,
m), 7.6-8.3 (1H, br).
【００７９】実施例１４
４’−［［５−（２−アセトキシエチル）−２−ブチル
−４，５，６，７−テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル］
メチル］ビフェニル−２−カルボン酸（例示化合物番号
５３）実施例１３で得られた４’−［［５−（２−アセ
トキシエチル）−２−ブチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｄ］ピリダジン−１−イル］メチル］ビフェニル−２−
カルボン酸ｔ−ブチル０．４１ｇを実施例２と同様の方
法により処理して、目的化合物の塩酸塩０．２９ｇを得
た。
融点 ２６５℃以上（分解）。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８０
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０−２．０（４Ｈ，ｍ
），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），４．２３（４Ｈ，ｂｓ），５．７８（２Ｈ，
ｂｓ），６．８−７．９（１０Ｈ，ｍ） 。Example 14 4'-[[5-(2-acetoxyethyl)-2-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-
1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl]
Methyl]biphenyl-2-carboxylic acid (Exemplary Compound No. 53) 4'-[[5-(2-acetoxyethyl)-2-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4 obtained in Example 13 ,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-
d]pyridazin-1-yl]methyl]biphenyl-2-
0.41 g of t-butyl carboxylate was treated in the same manner as in Example 2 to obtain 0.29 g of the hydrochloride of the target compound. Melting point: 265°C or higher (decomposition). NMR spectrum (DMSO-d6) δ: 0.80
(3H, t, J=7Hz), 1.0-2.0 (4H, m
), 1.93 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=
7Hz), 4.23 (4H, bs), 5.78 (2H,
bs), 6.8-7.9 (10H, m).
【００８０】実施例１５
４’−［［２−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−５−（２−ヒドロキシエチル）−４，７−ジオキソ−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル］
メチル］ビフェニル−２−カルボン酸（例示化合物番号
４８）
実施例１４で得られた４’−［［５−（２−アセトキシ
エチル）−２−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピ
リダジン−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボ
ン酸１８８ｍｇをメタノール２０ｍｌにけん濁し、ナト
リウムメトキシド４１ｍｇを室温にて加え、室温で２時
間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物をジクロルメタン
−メタノール（２０：１）を溶媒系とするシリカゲル・
カラムクロマトグラフィーに付して無定形固体を得た。
これをヘキサン中で粉砕し、結晶を濾取して目的化合物
７５ｍｇを得た。
融点 ８０℃以上（軟化溶融）。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤ３ＯＤ） δ：０．８９（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０−２．０（４Ｈ，ｍ），
２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）
，５．６８（２Ｈ，ｓ），７．０−８．０（８Ｈ，ｍ）
。Example 15 4'-[[2-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-(2-hydroxyethyl)-4,7-dioxo-
1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl]
Methyl]biphenyl-2-carboxylic acid (Exemplary Compound No. 48) 4'-[[5-(2-acetoxyethyl)-2-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4 obtained in Example 14 ,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylic acid (188 mg) was suspended in 20 ml of methanol, and 41 mg of sodium methoxide was added at room temperature. After stirring for an hour, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified with silica gel using dichloromethane-methanol (20:1) as a solvent.
An amorphous solid was obtained by column chromatography. This was pulverized in hexane, and the crystals were collected by filtration to obtain 75 mg of the target compound. Melting point: 80℃ or higher (softening and melting). NMR spectrum (CD3OD) δ: 0.89 (3
H, t, J=7Hz), 1.0-2.0 (4H, m),
2.81 (2H, t, J=7Hz), 3.92 (2H,
t, J=5Hz), 4.23 (2H, t, J=5Hz)
, 5.68 (2H, s), 7.0-8.0 (8H, m)
.
【００８１】実施例１６
４’−［（２−ブチル−５−シクロヘキシル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビ
フェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル（例示化合物番号
７６）４’−［［２−ブチル−４，５−ビス（スクシン
イミドキシカルボニル）イミダゾル−１−イル］メチル
］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル１．７０ｇと
シクロヘキシルヒドラジン・塩酸塩０．４０ｇのジメチ
ルスルホキシド１７ｍｌけん濁液に４−ジメチルアミノ
ピリジン０．６４ｇを加え、混合物を室温で１６時間撹
拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル層
を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残留物をジクロルメタン−メタノール（２０：１
）を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィ
ーに付して、泡状固体の目的化合物０．３８ｇを得た。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：０．８９（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（９Ｈ，ｓ），１．０
−２．０（１４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｍ），５．７７（２Ｈ，ｓ）
，７．１−７．９（８Ｈ，ｍ） 。Example 16 4'-[(2-butyl-5-cyclohexyl-4,5,
t-Butyl 6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylate (Exemplary Compound No. 76) 4'-[[ Suspension of 1.70 g of t-butyl 2-butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylate and 0.40 g of cyclohexylhydrazine hydrochloride in 17 ml of dimethyl sulfoxide. 0.64 g of 4-dimethylaminopyridine was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was dichloromethane-methanol (20:1
) was subjected to silica gel column chromatography using as a solvent system to obtain 0.38 g of the target compound as a foamy solid. NMR spectrum (CDCl3) δ: 0.89 (3
H, t, J=7Hz), 1.24 (9H, s), 1.0
-2.0 (14H, m), 2.78 (2H, t, J=7
Hz), 5.05 (1H, m), 5.77 (2H, s)
, 7.1-7.9 (8H, m).
【００８２】実施例１７
４’−［（２−ブチル−５−シクロヘキシル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビ
フェニル−２−カルボン酸（例示化合物番号１７）実施
例１６で得られた４’−［（２−ブチル−５−シクロヘ
キシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−４，７−ジオ
キソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−
イル）メチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル
３７９ｍｇを実施例２と同様の方法により処理して、目
的化合物の塩酸塩３３５ｍｇを得た。
融点 １７０℃で軟化。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤＣｌ３）δ
：０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ０．９−２．
０（１４Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
，４．９０（１Ｈ，ｍ），５．７６（２Ｈ，ｍ），７．
１５−７．９（８Ｈ，ｍ）。Example 17 4'-[(2-butyl-5-cyclohexyl-4,5,
6,7-Tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylic acid (Exemplary Compound No. 17) 4 obtained in Example 16 '-[(2-Butyl-5-cyclohexyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazine-1-
379 mg of t-butyl)methyl]biphenyl-2-carboxylate was treated in the same manner as in Example 2 to obtain 335 mg of the hydrochloride of the target compound. Melting point Softens at 170℃. NMR spectrum (DMSO-d6+CDCl3) δ
: 0.83 (3H, t, J=7Hz), 0.9-2.
0 (14H, m), 2.91 (2H, t, J=7Hz)
, 4.90 (1H, m), 5.76 (2H, m), 7.
15-7.9 (8H, m).
【００８３】実施例１８
４’−［（２−ブチル−５−エトキシカルボニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル
］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル（例示化合物
番号７７）４’−［［２−ブチル−４，５−ビス（スク
シンイミドキシカルボニル）イミダゾル−１−イル］メ
チル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル１．００
ｇとヒドラジノ酢酸エチル・塩酸塩２４１ｍｇを用い、
実施例１６と同様の方法により、結晶性の目的化合物１
８０ｍｇを得た。
融点 １９８−２０１℃。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：０．８６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２０（９Ｈ，ｓ），１．１−２．０（４Ｈ，
ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１２（
２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．
６３（２Ｈ，ｓ），７．１−７．９（８Ｈ，ｍ）。Example 18 4'-[(2-butyl-5-ethoxycarbonyl-4,
5,6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-1H-
t-Butyl imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylate (Exemplary Compound No. 77) 4'-[[2-Butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)] t-Butyl imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylate 1.00
Using g and 241 mg of ethyl hydrazinoacetate hydrochloride,
Crystalline target compound 1 was obtained by the same method as in Example 16.
80 mg was obtained. Melting point 198-201°C. NMR spectrum (CDCl3) δ: 0.86 (3
H, t, J = 7Hz), 1.15 (3H, t, J = 7H
z), 1.20 (9H, s), 1.1-2.0 (4H,
m), 2.80 (2H, t, J = 7Hz), 4.12 (
2H, q, J=7Hz), 4.81 (2H, s), 5.
63 (2H, s), 7.1-7.9 (8H, m).
【００８４】実施例１９
４’−［（２−ブチル−５−エトキシカルボニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル
］ビフェニル−２−カルボン酸（例示化合物番号３６）
実施例１８で得られた４’−［（２−ブチル−５−エト
キシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−４，
７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジ
ン−１−イル）メチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ
−ブチル１６４ｍｇを用い、実施例２と同様の方法によ
り、無定形粉末状の目的化合物の塩酸塩１４７ｍｇを得
た。
融点 １４５℃で軟化。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８４
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．２−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５５−
１．７（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ
），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７５（２
Ｈ，ｓ），５．６７（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．７３
（８Ｈ，ｍ） 。Example 19 4'-[(2-butyl-5-ethoxycarbonyl-4,
5,6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-1H-
Imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylic acid (Exemplary Compound No. 36) 4'-[(2-Butyl-5-ethoxycarbonyl-4) obtained in Example 18 ,5,6,7-tetrahydro-4,
7-Dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylic acid t
147 mg of the hydrochloride of the target compound in the form of an amorphous powder was obtained in the same manner as in Example 2 using 164 mg of -butyl. Melting point Softens at 145℃. NMR spectrum (DMSO-d6) δ: 0.84
(3H, t, J=7Hz), 1.21 (3H, t, J=
7Hz), 1.2-1.35 (2H, m), 1.55-
1.7 (2H, m), 2.79 (2H, t, J=7Hz
), 4.16 (2H, q, J = 7Hz), 4.75 (2
H, s), 5.67 (2H, s), 7.14-7.73
(8H, m).
【００８５】実施例２０
４’−［（５−ｔ−ブチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−４，７−ジオキソ−２−プロピル−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフ
ェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル（例示化合物番号７
８）
４’−［［４，５−ビス（スクシンイミドキシカルボニ
ル）−２−プロピルイミダゾル−１−イル］メチル］ビ
フェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル２．０ ｇとｔ−
ブチルヒドラジン・塩酸塩０．４５ｇのＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン１．３
５ｍｌを加え、室温で３時間撹拌後、１００℃で１６時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル
と水に溶解し、酢酸エチル層を分離した。抽出液を減圧
濃縮し、残留物をメタノール−ジクロルメタン（１：１
０）を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマトグラフ
ィーに付して、目的化合物１３５ｍｇを得た。
融点 ２１８−２２０℃。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：０．９１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１９（９Ｈ，ｓ），１．６
−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），５．６３（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．９（８Ｈ
，ｍ）。Example 20 4'-[(5-t-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-2-propyl-1H-imidazo[4,5-d]pyridazine-1 t-butyl)methyl]biphenyl-2-carboxylate (Exemplary Compound No. 7
8) 2.0 g of t-butyl 4'-[[4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylate and t-
A solution of 0.45 g of butylhydrazine hydrochloride in 20 ml of N,N-dimethylacetamide and 1.3 ml of triethylamine
5 ml was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then at 100°C for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and water, and the ethyl acetate layer was separated. The extract was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in methanol-dichloromethane (1:1).
0) as a solvent system to obtain 135 mg of the target compound. Melting point 218-220°C. NMR spectrum (CDCl3) δ: 0.91 (3
H, t, J=7Hz), 1.19 (9H, s), 1.6
-2.0 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7H
z), 5.63 (2H, s), 7.05-7.9 (8H
, m).
【００８６】実施例２１
４’−［（５−ｔ−ブチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−４，７−ジオキソ−２−プロピル−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフ
ェニル−２−カルボン酸（例示化合物番号７９）実施例
２０で得られた４’−［（５−ｔ−ブチル−４，５，６
，７−テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−２−プロピル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル
）メチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル１２
０ｍｇを用い、実施例２と同様の方法により、目的化合
物の塩酸塩１１０ｍｇを得た。
融点 １７５−１８０℃。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＮＳＯ−ｄ６） δ：０．８９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６２（９Ｈ，ｓ），１
．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ）， ５．６７（２Ｈ，ｓ），７．１９−７
．７４（８Ｈ，ｍ）。Example 21 4'-[(5-t-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-2-propyl-1H-imidazo[4,5-d]pyridazine-1 -yl)methyl]biphenyl-2-carboxylic acid (Exemplary Compound No. 79) 4'-[(5-t-butyl-4,5,6) obtained in Example 20
,7-tetrahydro-4,7-dioxo-2-propyl-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylate t-butyl 12
Using 0 mg, 110 mg of the hydrochloride of the target compound was obtained in the same manner as in Example 2. Melting point 175-180°C. NMR spectrum (DNSO-d6) δ: 0.89
(3H, t, J=7Hz), 1.62 (9H, s), 1
．． 60-1.70 (2H, m), 2.83 (2H, t,
J=7Hz), 5.67 (2H, s), 7.19-7
．． 74 (8H, m).
【００８７】実施例２２
４’−［（２−ブチル−５−エチル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフェニル
−２−カルボン酸ｔ−ブチル（例示化合物番号８０）４
’−［［２−ブチル−４，５−ビス（スクシンイミドキ
シカルボニル）イミダゾル−１−イル］メチル］ビフェ
ニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル６７３ｍｇとエチルヒ
ドラジン・オキザレート１６５ｍｇのピリジン５ｍｌけ
ん濁液を室温で３０分撹拌後、１００℃で２時間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に溶解し
、酢酸エチル層を分離したのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をメタノール−ジク
ロルメタン（１：２０）のシリカゲル・カラムクロマト
グラフィーに付して、無定形固体の目的物０．３９ｇを
得た。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：０．８７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．２
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０−２．０（４Ｈ，
ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０９（
２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），７．
０５−７．８５（８Ｈ，ｍ） 。Example 22 4'-[(2-butyl-5-ethyl-4,5,6,7-
Tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[4
,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylic acid tert-butyl (Exemplary Compound No. 80) 4
A suspension of 673 mg of tert-butyl-[[2-butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylate and 165 mg of ethylhydrazine oxalate in 5 ml of pyridine was prepared at room temperature. After stirring for 30 minutes at 100° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in ethyl acetate and water, and the ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography using methanol-dichloromethane (1:20) to obtain 0.39 g of the desired product as an amorphous solid. NMR spectrum (CDCl3) δ: 0.87 (3
H, t, J=7Hz), 1.23 (9H, s), 1.2
9 (3H, t, J=7Hz), 1.0-2.0 (4H,
m), 2.80 (2H, t, J = 7Hz), 4.09 (
2H, q, J=7Hz), 5.69 (2H, s), 7.
05-7.85 (8H, m).
【００８８】実施例２３
４’−［（２−ブチル−５−エチル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフェニル
−２−カルボン酸（例示化合物番号１０）実施例２２で
得られた４’−［（２−ブチル−５−エチル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビ
フェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル０．３９ｇを用い
て、実施例２と同様の方法により、結晶性の目的化合物
０．３５ｇを得た。
融点１６０℃（軟化）。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）， １．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），１．２５−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．５
５−１．６６（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．６
７（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．７３（８Ｈ，ｍ）。Example 23 4'-[(2-butyl-5-ethyl-4,5,6,7-
Tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[4
,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylic acid (Exemplary Compound No. 10) 4'-[(2-Butyl-5-ethyl-4,5,
Example 2 was carried out using 0.39 g of t-butyl 6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylate. By the same method, 0.35 g of the crystalline target compound was obtained. Melting point: 160°C (softening). NMR spectrum (DMSO-d6) δ: 0.83
(3H, t, J = 7Hz), 1.24 (3H, t, J
=7Hz), 1.25-1.37 (2H, m), 1.5
5-1.66 (2H, m), 2.79 (3H, t, J=
7Hz), 4.01 (2H, q, J=7Hz), 5.6
7 (2H, s), 7.16-7.73 (8H, m).
【００８９】実施例２４
４’−［［２−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−５−（２−ヒドロキシエチル）−４，７−ジオキソ−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル］
メチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル（例示
化合物番号８１）
４’−［［２−ブチル−４，５−ビス（スクシンイミド
キシカルボニル）イミダゾル−１−イル］メチル］ビフ
ェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル６７２ｍｇと２−ヒ
ドラジノエタノール８８ｍｇのピリジン７ｍｌ溶液を、
１００℃で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残
留物をジクロルメタンに溶解し、重硫酸カリウム水溶液
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。
残留物をジクロルメタン−メタノール（５：１）を溶媒
系とするシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに付し
て、無定形固体の目的化合物１０２ｍｇを得た。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤ３ＯＤ） δ：０．９０（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０−１．４３（２Ｈ，ｍ
），１．５５−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８５−４．００（２Ｈ，，ｍ
），４．６０−４．７５（２Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ
，ｓ），７．２３−７．７０（８Ｈ，ｍ） 。Example 24 4'-[[2-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-(2-hydroxyethyl)-4,7-dioxo-
1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl]
t-Butyl]biphenyl-2-carboxylate (Exemplary Compound No. 81) 4'-[[2-Butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylic acid A solution of 672 mg of t-butyl and 88 mg of 2-hydrazinoethanol in 7 ml of pyridine,
The mixture was stirred at 100°C for 24 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in dichloromethane, washed with an aqueous potassium bisulfate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography using dichloromethane-methanol (5:1) as a solvent system to obtain 102 mg of the target compound as an amorphous solid. NMR spectrum (CD3OD) δ: 0.90 (3
H, t, J = 7Hz), 1.30-1.43 (2H, m
), 1.55-1.72 (2H, m), 2.78 (2H
,t,J=7Hz),3.85-4.00(2H,,m
), 4.60-4.75 (2H, m), 5.93 (2H
, s), 7.23-7.70 (8H, m).
【００９０】実施例２５
４’−［（２−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−５−イソブチル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフェ
ニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル（例示化合物番号８２
）
４’−［［２−ブチル−４，５−ビス（スクシンイミド
キシカルボニル）イミダゾル−１−イル］メチル］ビフ
ェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル３３４ｍｇとイソブ
チルヒドラジン塩酸塩１８７ｍｇを実施例２０と同様の
方法により反応させて、無定形粉末状の目的化合物９３
ｍｇを得た。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：０．８９（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），１．２２（９Ｈ，ｓ）， １．３−１．
５（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１
−２．３（１Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．７
１（２Ｈ，ｓ），７．０−７．９（８Ｈ，ｍ） 。Example 25 4'-[(2-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-isobutyl-4,5-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl ) Methyl] t-butyl biphenyl-2-carboxylate (Exemplary Compound No. 82
) 334 mg of t-butyl 4'-[[2-butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylate and 187 mg of isobutylhydrazine hydrochloride in the same manner as in Example 20. The target compound 93 in the form of an amorphous powder is obtained by the reaction according to the method of
mg was obtained. NMR spectrum (CDCl3) δ: 0.89 (6
H, d, J = 7.5Hz), 0.90 (3H, t, J =
7.5Hz), 1.22 (9H, s), 1.3-1.
5 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.1
-2.3 (1H, m), 2.77 (2H, t, J=7.
5Hz), 3.86 (2H, d, J=6Hz), 5.7
1 (2H, s), 7.0-7.9 (8H, m).
【００９１】実施例２６
４’−［（２−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−５−イソブチル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフェ
ニラル−２−カルボン酸（例示化合物番号１４）実施例
２５で得られた４’−［（２−ブチル−４，５，６，７
−テトラヒドロ−５−イソブチル−４，５−ジオキソ−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）
メチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル１７５
ｍｇを用い、実施例２と同様の方法により、無定形粉末
状の目的化合物１４０ｍｇを得た。
融点 １４８℃以上（軟化）。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．０−２．５（５Ｈ，ｍ），２．８２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），５．７０（２Ｈ，ｓ），７．０−７．９（１１Ｈ
，ｍ）。Example 26 4'-[(2-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-isobutyl-4,5-dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl ) Methyl]biphenyral-2-carboxylic acid (Exemplary Compound No. 14) 4'-[(2-Butyl-4,5,6,7) obtained in Example 25
-tetrahydro-5-isobutyl-4,5-dioxo-
1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)
t-Butyl [methyl]biphenyl-2-carboxylate 175
Using the same method as in Example 2, 140 mg of the target compound in the form of an amorphous powder was obtained. Melting point: 148°C or higher (softening). NMR spectrum (DMSO-d6) δ: 0.83
(3H, t, J=7Hz), 0.90 (6H, d, J=
7Hz), 1.0-2.5 (5H, m), 2.82 (2
H, t, J = 7Hz), 3.81 (2H, d, J = 7H
z), 5.70 (2H, s), 7.0-7.9 (11H
, m).
【００９２】実施例２７
５−ベンジル−２−ブチル−５，６−ジヒドロ−１−［
４−（２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］
ベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
−４，７−ジオン（例示化合物番号２８）（ａ）４’−
［（５−ベンジル−２−ブチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−４，７−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｄ］ピリダジン−１−イル）メチル］ビフェニル−２
−ニトリル
４’−［［２−ブチル−４，５−ビス（スクシンイミド
キシカルボニル）イミダゾル−１−イル］メチル］ビフ
ェニル−２−ニトリル１．００ｇとベンジルヒドラジン
０．２５ｇを用いて、実施例４と同様の方法により、粉
末状の目的化合物４８５ｍｇを得た。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：１．７６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９５−１．９（４Ｈ，ｍ）
，２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．２０（２Ｈ
，ｓ），５．６４（２Ｈ，ｓ），７．０−７．８（８Ｈ
，ｍ）。Example 27 5-Benzyl-2-butyl-5,6-dihydro-1-[
4-(2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]
benzyl]-1H-imidazo[4,5-d]pyridazine-4,7-dione (Exemplary Compound No. 28) (a) 4'-
[(5-Benzyl-2-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-dioxo-1H-imidazo[4,5
-d]pyridazin-1-yl)methyl]biphenyl-2
Example 4 Using 1.00 g of -nitrile 4'-[[2-butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-nitrile and 0.25 g of benzylhydrazine. In the same manner as above, 485 mg of the target compound in powder form was obtained. NMR spectrum (CDCl3) δ: 1.76 (3
H, t, J=7Hz), 0.95-1.9 (4H, m)
, 2.70 (2H, t, J=7Hz), 5.20 (2H
, s), 5.64 (2H, s), 7.0-7.8 (8H
, m).
【００９３】（ｂ）５−ベンジル−２−ブチル−５，６
−ジヒドロ−１−［４−（２−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）フェニル］ベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオン
実施例２７（ａ）で得られた４’−［（５−ベンジル−
２−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−４，７−
ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−
１−イル）メチル］ビフェニル−２−ニトリル４８５ｍ
ｇ、アジ化ナトリウム４０８ｍｇおよび塩化アンモニウ
ム３２６ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１２ｍｌ
けん濁液を１００℃で２日間加熱撹拌後、アジ化ナトリ
ウム４０８ｍｇと塩化アンモニウム３２６ｍｇを追加し
、さらに１１０℃で３日間加熱撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチル
溶液を分離した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、残留物をメタノール−ジクロルメタ
ン（１：３）を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマ
トグラフィーに付して、粉末状の目的化合物３５０ｍｇ
を得た。
融点 ２８０℃以上。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＮＳＯ−ｄ６） δ：０．８０
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１９−１．３２（２Ｈ
，ｍ），１．４９−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．５９（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．
８０（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．５４（８Ｈ，ｍ）
。(b) 5-benzyl-2-butyl-5,6
-dihydro-1-[4-(2-(1H-tetrazol-5
-yl)phenyl]benzyl]-1H-imidazo[4,
5-d]pyridazine-4,7-dione 4'-[(5-benzyl-
2-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-
Dioxo-1H-imidazo[4,5-d]pyridazine-
1-yl)methyl]biphenyl-2-nitrile 485m
g, 408 mg of sodium azide and 326 mg of ammonium chloride in 12 ml of N,N-dimethylacetamide
After heating and stirring the suspension at 100°C for 2 days, 408 mg of sodium azide and 326 mg of ammonium chloride were added, and the suspension was further heated and stirred at 110°C for 3 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and water, and the ethyl acetate solution was separated. After drying the extract over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography using methanol-dichloromethane (1:3) as the solvent system to obtain 350 mg of the target compound in powder form.
I got it. Melting point: 280℃ or higher. NMR spectrum (DNSO-d6) δ: 0.80
(3H, t, J=7Hz), 1.19-1.32 (2H
, m), 1.49-1.60 (2H, m), 2.59 (
2H, t, J=7Hz), 5.11 (2H, s), 5.
80 (2H, s), 6.96-7.54 (8H, m)
.
【００９４】参考例１
４’−［［２−ブチル−４，５−ビス（エトキシカルボ
ニル）イミダゾル−１−イル］メチル］ビフェニル−２
−カルボン酸ｔ−ブチル
（ａ）２−ブチルイミダゾール−４，５−ジニトリルジ
アミノマレオニトリル５１．４ｇとオルトバレリアン酸
トリメチル８５．６ｇのアセトニトリル３００ｍｌけん
濁液を８５℃の油浴上６時間撹拌した後、反応液を濃縮
し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を溶媒系
とする短いシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに付
して、油状の１−アミノ−２−Ｎ−（１−メトキシペン
チリデン）アミノスクシノニトリル９９ｇを得た。これ
をキシレン３００ｍｌ中、１５０℃の油浴上、８時間撹
拌したのち、反応溶液を約半量になるまで減圧濃縮し、
室温に放置した。析出する結晶を濾取し、少量のキシレ
ンで洗浄して、目的化合物５５．２ｇを得た。
融点 １０９−１１１℃。Reference Example 1 4'-[[2-Butyl-4,5-bis(ethoxycarbonyl)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2
-t-Butyl carboxylate (a) 2-Butylimidazole-4,5-dinitrile A suspension of 51.4 g of diaminomaleonitrile and 85.6 g of trimethyl orthovalerate in 300 ml of acetonitrile was stirred on an oil bath at 85°C for 6 hours. After that, the reaction solution was concentrated, and the residue was subjected to short silica gel column chromatography using ethyl acetate-hexane (1:1) as a solvent system to obtain an oily 1-amino-2-N-(1- 99 g of methoxypentylidene) aminosuccinonitrile was obtained. After stirring this in 300 ml of xylene on a 150°C oil bath for 8 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to about half its volume.
It was left at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with a small amount of xylene to obtain 55.2 g of the target compound. Melting point 109-111°C.
【００９５】（ｂ）２−ブチルイミダゾール−４，５−
ジカルボン酸
参考例１（ａ）で得られた２−ブチルイミダゾール−４
，５−ジニトリル１００ｇを６規定塩酸１リットル中、
７時間還流したのち、一夜室温に放置し、析出した結晶
を濾取し、水および少量のアセトンで洗浄し、目的化合
物８４ｇを得た。
融点 ２６１−２６３℃。(b) 2-Butylimidazole-4,5-
2-Butylimidazole-4 obtained in dicarboxylic acid reference example 1(a)
,5-dinitrile in 1 liter of 6N hydrochloric acid,
After refluxing for 7 hours, the mixture was left at room temperature overnight, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water and a small amount of acetone to obtain 84 g of the target compound. Melting point 261-263°C.
【００９６】（ｃ）２−ブチルイミダゾール−４，５−
ジカルボン酸ジエチル
参考例１（ｂ）で得られた２−ブチルイミダゾール−４
，５−ジカルボン酸４０ｇ のエタノール６００ｍｌけ
ん濁液に、室温で撹拌しながら乾燥塩化水素ガスを２時
間通し、ジカルボン酸を溶解させた。１８時間室温で放
置後、反応液を濃縮し、酢酸エチルと重曹水を加え、さ
らに重曹の粉末を加え、中和した。酢酸エチル層を分離
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
結晶性の残留物をイソプロピルエーテルーヘキサンを用
いて濾取し、目的化合物４３ｇを得た。
融点 ８２−８４℃。(c) 2-Butylimidazole-4,5-
2-Butylimidazole-4 obtained in Diethyl dicarboxylate Reference Example 1(b)
Dry hydrogen chloride gas was passed through a suspension of 40 g of ,5-dicarboxylic acid in 600 ml of ethanol while stirring at room temperature for 2 hours to dissolve the dicarboxylic acid. After standing at room temperature for 18 hours, the reaction solution was concentrated, ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate were added, and sodium bicarbonate powder was further added for neutralization. The ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The crystalline residue was filtered using isopropyl ether-hexane to obtain 43 g of the target compound. Melting point 82-84°C.
【００９７】（ｄ）４’−［［２−ブチル−４，５−ビ
ス（エトキシカルボニル）イミダゾル−１−イル］メチ
ル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル参考例１（
ｃ）で得られた２−ブチルイミダゾール−４，５−ジカ
ルボン酸ジエチル８．０ ｇのエタノール４０ｍｌ溶液
にナトリウム０．６９ｇとエタノール４０ｍｌから調製
したナトリウムエトキシド溶液を加え、濃縮した。残留
物にベンゼンを加え、減圧留去した。この操作を３回繰
り返し得られた固体をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７
２ｍｌに溶かし、氷冷下、４’−ブロモメチルビフェニ
ル−２−カルボン酸ｔ−ブチル１０．４１ ｇのＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド１００ｍｌ溶液を滴加した。反
応液を室温で１時間、５０−５５℃で２時間撹拌後、酢
酸エチルと水を加え、酢酸エチル層を分離した。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留
物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を溶媒系とするシ
リカゲル・カラムクロマトグラフィーに付して、ガム状
の目的化合物１５．４ｇを得た。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：０．９０（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（９Ｈ，ｓ），１．２
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．
２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ），５．５０（２Ｈ，ｓ），７．０−７．９
（８Ｈ，ｍ） 。(d) t-Butyl 4'-[[2-butyl-4,5-bis(ethoxycarbonyl)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylate Reference Example 1 (
A sodium ethoxide solution prepared from 0.69 g of sodium and 40 ml of ethanol was added to a solution of 8.0 g of diethyl 2-butylimidazole-4,5-dicarboxylate obtained in step c) in 40 ml of ethanol, and the mixture was concentrated. Benzene was added to the residue, and the mixture was distilled off under reduced pressure. This operation was repeated three times and the resulting solid was converted into N,N-dimethylacetamide 7
10.41 g of tert-butyl 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylate was dissolved in 2 ml of N,N under ice cooling.
-100 ml of dimethylacetamide solution was added dropwise. After stirring the reaction solution at room temperature for 1 hour and at 50-55°C for 2 hours, ethyl acetate and water were added, and the ethyl acetate layer was separated. After drying the extract over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography using ethyl acetate-hexane (1:1) as a solvent system to obtain the target compound 15. in the form of a gum. 4g was obtained. NMR spectrum (CDCl3) δ: 0.90 (3
H, t, J=7Hz), 1.24 (9H, s), 1.2
6 (3H, t, J = 7Hz), 1.39 (3H, t, J
=7Hz), 2.72 (2H, t, J=7Hz), 4.
28 (2H, q, J=7Hz), 4.40 (2H, q,
J=7Hz), 5.50 (2H, s), 7.0-7.9
(8H, m).
【００９８】参考例２
４’−［［２−ブチル−４，５−ビス（スクシンイミド
キシカルボニル）イミダゾル−１−イル］メチル］ビフ
ェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル
（ａ）２−ブチル−４，５−ビス（スクシンイミドキシ
カルボニル）イミダゾール
参考例１（ｂ）で得られた２−ブチルイミダゾール−４
，５−ジカルボン酸２０．０ｇのジクロルメタン３００
ｍｌけん濁液に五塩化リン３９．８ｇを加え、室温で４
０分撹拌後、反応を減圧濃縮し、残留物にベンゼンを加
え濃縮した。この操作を３回繰り返し、得られた結晶性
生成物をジクロルメタン３００ｍｌに溶かし、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド２６．６ｇを加え、この混合物を
氷塩浴中で冷却して、トリエチルアミン３２ｍｌのジク
ロルメタン４０ｍｌ溶液を滴加した。混合物を室温で３
時間撹拌後、さらに一夜放置した。反応液を濃縮し、残
留物に水０．３ リットル及び酢酸エチル０．３ｍｌ
加え、３０分撹拌後、析出した結晶を濾取し、水及び少
量の酢酸エチルで洗浄して、目的化合物３３．２ｇを得
た。また、濾液中の酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮し、析出した結晶を少量の酢
酸エチルとエチルエーテルを用いて濾取し、目的化合物
２．２ ｇを得た。
融点 ２１５−２１７℃。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．９２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０−２．０（４Ｈ，ｍ
），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８８（４
Ｈ，ｓ）。Reference Example 2 t-Butyl 4'-[[2-butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylate (a) 2-butyl-4 , 5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazole 2-butylimidazole-4 obtained in Reference Example 1(b)
, 20.0 g of 5-dicarboxylic acid, 300 g of dichloromethane
Add 39.8 g of phosphorus pentachloride to the ml suspension and stir at room temperature.
After stirring for 0 minutes, the reaction was concentrated under reduced pressure, and benzene was added to the residue, followed by concentration. This operation was repeated three times, the obtained crystalline product was dissolved in 300 ml of dichloromethane, 26.6 g of N-hydroxysuccinimide was added, the mixture was cooled in an ice-salt bath, and a solution of 32 ml of triethylamine in 40 ml of dichloromethane was added dropwise. added. Mixture at room temperature
After stirring for an hour, the mixture was further left overnight. Concentrate the reaction solution and add 0.3 liters of water and 0.3 ml of ethyl acetate to the residue.
After stirring for 30 minutes, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water and a small amount of ethyl acetate to obtain 33.2 g of the target compound. Further, the ethyl acetate layer in the filtrate was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and the precipitated crystals were collected by filtration using a small amount of ethyl acetate and ethyl ether to obtain 2.2 g of the target compound. Melting point 215-217°C. NMR spectrum (DMSO-d6) δ: 0.92
(3H, t, J=7Hz), 1.0-2.0 (4H, m
), 2.82 (2H, t, J = 7Hz), 2.88 (4
H,s).
【００９９】（ｂ）４’−［［２−ブチル−４，５−ビ
ス（スクシンイミドキシカルボニル）イミダゾル−１−
イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル
参考例２（ａ）で得られた２−ブチル−４，５−ビス（
スクシンイミドキシカルボニル）イミダゾール２３．６
ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１７５ｍｌ溶液に４
’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチ
ル２０．２ｇと炭酸カリウム４．４ ｇを加え、室温で
１８時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残留物に酢酸
エチルと水を加え撹拌し、析出する結晶を濾取し、乾燥
して、目的化合物２８．７ｇを得た。
融点 ２３５℃（分解）。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１５（９Ｈ，ｓ）
，１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ
，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．
８６（４Ｈ，ｓ），２．８７（４Ｈ，ｓ），５．６５（
２Ｈ，ｓ），７．１−７．７（８Ｈ，ｍ） 。(b) 4'-[[2-Butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazole-1-
t-butyl]methyl]biphenyl-2-carboxylate 2-Butyl-4,5-bis(
Succinimidoxycarbonyl)imidazole 23.6
4 g of N,N-dimethylacetamide in 175 ml of solution.
20.2 g of t-butyl '-bromomethylbiphenyl-2-carboxylate and 4.4 g of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and water were added to the residue and stirred, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 28.7 g of the target compound. Melting point: 235°C (decomposed). NMR spectrum (DMSO-d6) δ: 0.87
(3H, t, J=7.5Hz), 1.15 (9H, s)
, 1.2-1.4 (2H, m), 1.6-1.8 (2H
, m), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 2.
86 (4H, s), 2.87 (4H, s), 5.65 (
2H, s), 7.1-7.7 (8H, m).
【０１００】参考例３
４’−［［２−ブチル−４，５−ビス（スクシンイミド
キシカルボニネ）イミダゾル−１−イル］メチル］ビフ
ェニル−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチル参考例
２（ｂ）と同様の方法により、２−ブチル−４，５−ビ
ス（スクシンイミドキシカルボニル）イミダゾール１．
０ ｇと４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン
酸ピバロイルオキシメチル１．０ ｇから目的化合物を
得た。本化合物は酢酸エチルを溶媒系とするシリカゲル
・カラムクロマトグラフィーで精製した。
融点 １６０℃で軟化し、１８５℃で溶解。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：０．８９（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０（９Ｈ，ｓ），１．０
−２．０（４Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｓ），２．８
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｓ），
５．５０（２Ｈ，ｓ），５．７５（２Ｈ，ｓ），７．０
−８．０（８Ｈ，ｍ）。Reference Example 3 Pivaloyloxymethyl 4'-[[2-butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonine)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylate Reference Example 2 (b ), 2-butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazole 1.
The target compound was obtained from 1.0 g of pivaloyloxymethyl 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylate. This compound was purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate as a solvent. Melting point Softens at 160°C and dissolves at 185°C. NMR spectrum (CDCl3) δ: 0.89 (3
H, t, J=7Hz), 1.20 (9H, s), 1.0
-2.0 (4H, m), 2.80 (2H, s), 2.8
1 (2H, t, J=7Hz), 2.83 (2H, s),
5.50 (2H, s), 5.75 (2H, s), 7.0
-8.0 (8H, m).
【０１０１】参考例４
４’−［［２−ブチル−４，５−ビス（スクシンイミド
キシカルボニル）イミダゾル−１−イル］メチル］ビフ
ェニル−２−カルボン酸エチル
参考例２（ｂ）と同様の方法により、２−ブチル−４，
５−ビス（スクシンイミドキシカルボニル）イミダゾー
ル１．４０ｇと４’−ブロモメチルビフェニル−２−カ
ルボン酸エチル１．３２ｇから目的化合物１．０４ｇを
得た。
融点 ２２４−２２６℃。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８５
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．２６−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．６０
−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），２．８６（４Ｈ，ｓ），２．８７（４Ｈ，ｓ）
，３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．６４（２Ｈ
，ｓ），７．１３−７．７４（８Ｈ，ｍ）。Reference Example 4 Ethyl 4'-[[2-butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylate Same method as in Reference Example 2(b) 2-butyl-4,
1.04 g of the target compound was obtained from 1.40 g of 5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazole and 1.32 g of ethyl 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylate. Melting point 224-226°C. NMR spectrum (DMSO-d6) δ: 0.85
(3H, t, J=7Hz), 0.89 (3H, t, J=
7Hz), 1.26-1.40 (2H, m), 1.60
-1.70 (2H, m), 2.75 (2H, t, J=7
Hz), 2.86 (4H, s), 2.87 (4H, s)
, 3.99 (2H, q, J = 7Hz), 5.64 (2H
, s), 7.13-7.74 (8H, m).
【０１０２】参考例５
４’−［［２−ブチル−４，５−ビス（スクシンイミド
キシカルボニル）イミダゾル−１−イル］メチル］ビフ
ェニル−２−ニトリル参考例２（ｂ）と同様の方法によ
り、２−ブチル−４，５−ビス（スクシンイミドキシカ
ルボニル）イミダゾール４．０６ｇと４’−ブロモメチ
ルビフェニル−２−ニトリル２．７２ｇから目的化合物
３．１ ｇを得た。
融点 ２１３−２１６℃。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：０．８６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０−２．０（４Ｈ，ｍ），
２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ２．８０（４Ｈ
，ｓ），２．８２（４Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ）
，７．１−７．９（８Ｈ，ｍ） 。Reference Example 5 4'-[[2-Butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-nitrile By the same method as in Reference Example 2(b), 3.1 g of the target compound was obtained from 4.06 g of 2-butyl-4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)imidazole and 2.72 g of 4'-bromomethylbiphenyl-2-nitrile. Melting point 213-216°C. NMR spectrum (CDCl3) δ: 0.86 (3
H, t, J=7Hz), 1.0-2.0 (4H, m),
2.87 (2H, t, J=7Hz), 2.80 (4H
, s), 2.82 (4H, s), 5.54 (2H, s)
, 7.1-7.9 (8H, m).
【０１０３】参考例６
４’−［［４，５−ビス（スクシンイミドキシカルボニ
ル）−２−プロピルイミダゾル−１−イル］メチル］ビ
フェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル
（ａ）２−プロピルイミダゾール−４，５−ジニトリル
参考例１（ａ）と同様の方法により、ジアミノマレオニ
トリル１６．０ｇとオルト酪酸トリメチル２４ｇから結
晶性の目的化合物１８．７ｇを得た。
融点 １４１−１４４℃。Reference Example 6 t-Butyl 4'-[[4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylate (a) 2-propylimidazole -4,5-Dinitrile By the same method as in Reference Example 1(a), 18.7 g of the crystalline target compound was obtained from 16.0 g of diaminomaleonitrile and 24 g of trimethyl orthobutyrate. Melting point 141-144°C.
【０１０４】（ｂ）２−プロピルイミダゾール−４，５
−ジカルボン酸
参考例６（ａ）で得られた２−プロピルイミダゾール−
４，５−ジニトリル１８．２ｇを参考例１（ｂ）と同様
の方法により加水分解して、結晶性の目的化合物９．９
５ｇを得た。
融点 ２６１−２６３℃。(b) 2-propylimidazole-4,5
-2-propylimidazole obtained in dicarboxylic acid reference example 6(a)-
18.2 g of 4,5-dinitrile was hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 1(b) to obtain 9.9 g of the crystalline target compound.
5g was obtained. Melting point 261-263°C.
【０１０５】（ｃ）４，５−ビス（スクシンイミドキシ
カルボニル）−２−プロピルイミダゾール参考例６（ｂ
）で得られた２−プロピルイミダゾール−４，５−ジカ
ルボン酸９．４４ｇを参考例２（ａ）と同様の方法によ
りエステル化して、目的化合物１７．５４ｇを得た。
融点 ２１７−２１９℃。
ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１４．３
（１Ｈ，ｓ），２．８９（８Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ）
，０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） 。(c) 4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)-2-propylimidazole Reference Example 6 (b
9.44 g of 2-propylimidazole-4,5-dicarboxylic acid obtained in ) was esterified in the same manner as in Reference Example 2(a) to obtain 17.54 g of the target compound. Melting point 217-219°C. NMR spectrum (DMSO-d6) δ: 14.3
(1H, s), 2.89 (8H, s), 2.78 (2H
, t, J=7Hz), 1.70-1.80 (2H, m)
, 0.93 (3H, t, J=7Hz).
【０１０６】（ｄ）４’−［［４，５−ビス（スクシン
イミドキシカルボニル）−２−プロピルイミダゾル−１
−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチ
ル参考例６（ｃ）で得られた４，５−ビス（スクシンイ
ミドキシカルボニル）−２−プロピルイミダゾール４．
０３ｇを参考例２（ｂ）と同様の方法により、４’−ブ
ロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル３．
５７ｇでアルキル化して、目的化合物４．４５ｇを得た
。
融点 ２３２−２３３℃。
ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ：０．９８（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（９Ｈ，ｓ），１．７
２−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），２．８３（８Ｈ，ｓ），５．５１（２Ｈ，ｓ
），７．２６−７．８０（８Ｈ，ｍ）。(d) 4'-[[4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)-2-propylimidazole-1
-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylic acid t-butyl 4,5-bis(succinimidoxycarbonyl)-2-propylimidazole obtained in Reference Example 6(c) 4.
03g was treated in the same manner as in Reference Example 2(b) to obtain t-butyl 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylate 3.
Alkylation was performed with 57 g to obtain 4.45 g of the target compound. Melting point 232-233°C. NMR spectrum (CDCl3) δ: 0.98 (3
H, t, J=7Hz), 1.24 (9H, s), 1.7
2-1.84 (2H, m), 2.72 (3H, t, J=
7Hz), 2.83 (8H, s), 5.51 (2H, s
), 7.26-7.80 (8H, m).
【０１０７】[0107]
Claims (1)
−Ｃ６ アルケニル基またはＣ３ −Ｃ６アルキニル基
を示し、Ｒ２ 及びＲ３ は、同一または異なって、水
素原子、Ｃ１ −Ｃ６ アルキル基、置換されたＣ１
−Ｃ６ アルキル基（該置換基は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１
−Ｃ５ アルカノイルオキシ、アリールアシルオキシ、
オキシ、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシカルボニルオキシ、
カルボキシ、保護されたカルボキシ、アミノ、Ｃ１ −
Ｃ５ アルカノイルアミノ、アリールアシルアミノ、モ
ノ−もしくはジ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、Ｃ１
−Ｃ４ アルキルチオまたはアリールチオを示す。）
、Ｃ３ −Ｃ６ アルケニル基、Ｃ３ −Ｃ６ アルキ
ニル基、Ｃ３ −Ｃ６ シクロアルキル基、Ｃ７ −Ｃ
１３アラルキル基、アルキル部分が置換されたＣ７ −
Ｃ１３アラルキル基（該置換基は、カルボキシまたは保
護されたカルボキシを示す。）またはアリール基を示し
、Ｒ４ は、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基ま
たはテトラゾリル基を示す。］を有するイミダゾピリダ
ジンジオン誘導体およびその薬理上許容される塩。Claim 1: General formula [Formula 1] [wherein R1 is a C1-C6 alkyl group, C3
-C6 alkenyl group or C3 -C6 alkynyl group, R2 and R3 are the same or different and are a hydrogen atom, a C1 -C6 alkyl group, a substituted C1
-C6 alkyl group (the substituents include halogen, hydroxy, C1 -C4 alkoxy, aryloxy, C1
-C5 alkanoyloxy, arylacyloxy,
oxy, C1-C4 alkoxycarbonyloxy,
Carboxy, protected carboxy, amino, C1 −
C5 alkanoylamino, arylacylamino, mono- or di-C1 -C4 alkylamino, C1
-C4 represents alkylthio or arylthio. )
, C3 -C6 alkenyl group, C3 -C6 alkynyl group, C3 -C6 cycloalkyl group, C7 -C
13 aralkyl group, C7- substituted with alkyl moiety
C13 represents a aralkyl group (the substituent represents carboxy or protected carboxy) or an aryl group, and R4 represents a carboxyl group, a protected carboxy group or a tetrazolyl group. ] and a pharmacologically acceptable salt thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP396491A JPH04235988A (en) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | Imidazopyridazinediode derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP396491A JPH04235988A (en) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | Imidazopyridazinediode derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04235988A true JPH04235988A (en) | 1992-08-25 |
Family
ID=11571768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP396491A Pending JPH04235988A (en) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | Imidazopyridazinediode derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04235988A (en) |
-
1991
- 1991-01-17 JP JP396491A patent/JPH04235988A/en active Pending
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