JPH04217945A - Substituted alkylbenzene derivative and antitumor agent containing the same derivative - Google Patents
Substituted alkylbenzene derivative and antitumor agent containing the same derivativeInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は下記一般式（Ｉ）で表される置換アルキルベン
ゼン誘導体およびその医薬的に許容される塩ならびにそ
れを含有する抗潰瘍剤に関するものである。Detailed Description of the Invention [Industrial Field of Application] The present invention relates to a substituted alkylbenzene derivative represented by the following general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an antiulcer agent containing the same. be.
［式中、Ｒ１は水素原子または低級アルコキシ基を表し
、Ｒ２及びＲ３は同一または異なつて水素原子または低
級アルキル基を表すか、あるいはＲ２とＲ３が一緒にな
つて環を形成してもよく、Ｒ４及びＲ５は同一または異
つて低級アルキル基を表すか、あるいはＲ４とＲ５が一
緒になつてその置換する窒素原子と共に
（式中、Ｒ６及びＲ７は同一または異なり、水素原子、
ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキ
ル基、フェニル基、ベンジル基、ピリミジル基、あるい
は１、２または３個のＲ８基で置換されたフェニル基、
またはフェニル低級アルキル基を表し、ここでＲ８はハ
ロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基あ
るいは低級アルコキシ基を表す。）で示される基を表し
、ｎ及びｍは２、３または４を表す。］。[In the formula, R1 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group, R2 and R3 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R2 and R3 may be taken together to form a ring, R4 and R5 are the same or different and represent a lower alkyl group, or R4 and R5 together together with the substituting nitrogen atom (wherein R6 and R7 are the same or different and represent a hydrogen atom,
hydroxy group, hydroxy lower alkyl group, lower alkyl group, phenyl group, benzyl group, pyrimidyl group, or phenyl group substituted with 1, 2 or 3 R groups,
or a phenyl lower alkyl group, where R8 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a trifluoromethyl group or a lower alkoxy group. ), where n and m represent 2, 3 or 4. ].
［従来の技術］
消化性潰瘍の発生機序は様々な要因があり複雑であるが
、胃粘膜に対する攻撃因子と防御因子とのバランスが崩
れることにより発生するといわれている。その為、攻撃
因子である胃酸の分泌を抑制することは潰瘍の予防また
は治療の手段として有用な方法である。[Prior Art] The mechanism of occurrence of peptic ulcer is complicated due to various factors, and it is said that peptic ulcer occurs due to an imbalance between attacking factors and protective factors for the gastric mucosa. Therefore, suppressing the secretion of gastric acid, which is an attack factor, is a useful method for preventing or treating ulcers.
従来より、胃酸分泌を抑制するのに有効な薬剤として、
一群の抗コリン薬や、シメチジンなどのヒスタミンＨ２
受容体遮断薬が広く臨床に用いられている。Traditionally, it has been used as an effective drug to suppress gastric acid secretion.
A group of anticholinergic drugs and histamine H2 such as cimetidine
Receptor blockers are widely used clinically.
［発明が解決しようとする課題］
抗コリン薬は、胃排出運動の抑制、口渇、散瞳発汗の抑
制などの副作用を有し、また、胃酸の分泌をほとんど抑
え得る用量においても潰瘍の悪化の阻止および再発の予
防に対する使用には限界がある。またシメチジンは、望
ましくない中枢作用や、抗アンドロゲン作用などの副作
用を示し、また、特に長期治療下に認められる胃粘膜の
防御因子の低下が問題とされ、シメチジン使用中断後の
再発潰瘍の大きな原因となるといわれている。[Problems to be solved by the invention] Anticholinergic drugs have side effects such as suppressing gastric emptying, dry mouth, and mydriatic sweating, and even at doses that can almost suppress gastric acid secretion, they can worsen ulcers. There are limitations to its use in preventing cancer and preventing recurrence. In addition, cimetidine exhibits side effects such as undesirable central effects and anti-androgenic effects, and a decrease in the protective factors of the gastric mucosa, which is particularly problematic during long-term treatment, is a major cause of recurrent ulcers after cimetidine use is discontinued. It is said that.
従つて、攻撃因子抑制作用と、また防御因子増強作用（
細胞保護作用）を併せ持つ、安全性の高い薬物が強く望
まれている。Therefore, it has an attack factor suppressing effect and a defensive factor enhancing effect (
There is a strong desire for highly safe drugs that also have cytoprotective effects.
［課題を解決するための手段］
本発明者らは、攻撃因子を抑制し、さらに防御因子増強
作用（細胞保護作用）をも有する優れた抗潰瘍薬を求め
て研究を行った結果、本発明に係る化合物が、その目的
に合致するものであることを見いだし本発明を完成した
。[Means for Solving the Problems] The present inventors conducted research in search of an excellent antiulcer drug that suppresses aggressive factors and also has a protective factor enhancing effect (cytoprotective effect), and as a result, the present invention was developed. The present invention was completed by discovering that a compound according to the above meets the purpose.
本発明化合物における低級とは炭素数１〜６個を意味し
、低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、低級アルコキシ
基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基等が挙げられ、ヒドロキシ低級アルキル基の具体
例としては、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。Lower in the compounds of the present invention means 1 to 6 carbon atoms, and specific examples of lower alkyl groups include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, t-butyl group,
Specific examples of lower alkoxy groups include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, etc. Specific examples of hydroxy lower alkyl groups include pentyl group, hexyl group, etc. Examples include hydroxyethyl groups and the like.
本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記反応式に従って製造
される。The compound (I) of the present invention is produced, for example, according to the following reaction formula.
製法Ａ
（式中、Ｙはハロゲン原子を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｍは前記と同じ意味を有する。）
すなわち、一般式（ＩＩ）で表されるアミン誘導体と一
般式（ＩＩＩ）で表されるフェノール誘導体を塩基の存
在下反応させることにより本発明化合物（Ｉ）が製造さ
れる。一般式（ＩＩ）中、Ｙで示されるハロゲン原子と
しては、塩素原子または臭素原子が挙げられる。反応溶
媒としては、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒等が挙げ
られ、これらの溶媒は単独又は２種以上混合して用いて
も良い。また塩基としてはトリメチルアミン、トリエチ
ンアミン、ピリジン、炭酸カリウム等を挙げることがで
きる。Manufacturing method A (wherein, Y represents a halogen atom, R1, R2, R3,
R4, R5, n and m have the same meanings as above. ) That is, the compound (I) of the present invention is produced by reacting an amine derivative represented by general formula (II) and a phenol derivative represented by general formula (III) in the presence of a base. In general formula (II), the halogen atom represented by Y includes a chlorine atom or a bromine atom. Examples of the reaction solvent include ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, ether solvents such as dioxane and tetrahydrofuran, and aromatic solvents such as benzene and toluene. These solvents may be used alone or in a mixture of two or more. It's okay. Examples of the base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, and potassium carbonate.
反応温度は例えば３０〜１２０℃で、好ましくは４０〜
７０℃である。The reaction temperature is, for example, 30-120°C, preferably 40-120°C.
The temperature is 70°C.
製法Ｂ
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよび
ｍは前記と同じ意味を有する。）
すなわち、一般式（ＩＶ）で表されるアミン化合物と一
般式（Ｖ）で表されるフェノール誘導体を塩基の存在下
反応させることにより本発明化合物（Ｉ）が製造される
。反応溶媒、塩基および反応温度は前記製法Ａと同様で
ある。Production method B (In the formula, Y, R1, R2, R3, R4, R5, n and m have the same meanings as above.) That is, an amine compound represented by general formula (IV) and general formula (V) The compound (I) of the present invention is produced by reacting the phenol derivative shown in the presence of a base. The reaction solvent, base, and reaction temperature are the same as in Production Method A above.
また本発明化合物（Ｉ）は常法に従い、例えば塩酸塩、
硫酸塩、臭化水素酸塩、過塩素酸塩等の無機酸の付加塩
、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸の
付加塩とすることができる。Further, the compound (I) of the present invention can be prepared according to a conventional method, for example, as a hydrochloride,
It can be an addition salt of an inorganic acid such as a sulfate, a hydrobromide, a perchlorate, or an addition salt of an organic acid such as an oxalate, a maleate, a fumarate.
本発明化合物（Ｉ）中、不斉炭素原子を有する化合物は
、それに基づく光学異性体および立体異性体が存在する
が、これら異性体およびそれらの混合物は本発明にすべ
て包含される。In the compound (I) of the present invention, a compound having an asymmetric carbon atom has optical isomers and stereoisomers based thereon, and all of these isomers and mixtures thereof are included in the present invention.
得られた本発明化合物（Ｉ）の代表的なものとして以下
の化合物が挙げられる。The following compounds are representative of the obtained compound (I) of the present invention.
＊３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）−４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ
ル］−１−プロパノール
＊４−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）−４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ
ル］−１−ブタノール
＊３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）−４−（４−ピペリジノブトキシ）フェニ
ル］−１−プロパノール＊４−［５−メトキシ−２−（
１−メチル−２−オキソプロポキシ）−４−（４−ピペ
リジノブトキシ）フェニル］−１−ブタノール
＊３−［２−（２−オキソプロポキシ）−４−（３−ピ
ペリジノプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
＊４−［２−（２−オキソプロポキシ）−４−（３−ピ
ペリジノプロポキシ）フェニル］−１−ブタノール
＊３−［２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）−
４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］
−１−プロパノール
＊４−［２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）−
４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］
−１−ブタノール
＊３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）−４−（３−ピペリジノプロポキシ）フェ
ニル］−１−プロパノール＊４−［５−メトキシ−２−
（１−メチル−２−オキソプロポキシ）−４−（３−ピ
ペリジノプロポキシ）フェニル］−１−ブタノール＊３
−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソプロ
ポキシ）−４−［３−（２−メチルピペリジノ）プロポ
キシ］フェニル］−１−プロパノール
＊３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）−４−［３−（３−メチルピペリジノ）プ
ロポキシ］フェニル］−１−プロパノール
＊４−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）−４−［３−（３−メチルピペリジノ）プ
ロポキシ］フェニル］−１−ブタノール
＊３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）−４−［３−（４−メチルピペリジノ）プ
ロポキシ］フェニル］−１−プロパノール
＊４−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）−４−［３−（４−メチルピペリジノ）プ
ロポキシ］フェニル］−１−ブタノール
＊３−［４−［３−（２，６−ジメチルピペリジノ）プ
ロポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オ
キソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
＊４−［４−［３−（２，６−ジメチルピペリジノ）プ
ロポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オ
キソプロポキシ）フェニル］−１−ブタノール
＊３−［４−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プ
ロポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オ
キソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
＊４−［４−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プ
ロポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オ
キソプロポキシ）フエニル］−１−ブタノール
＊３−［４−［３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロ
ポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキ
ソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
＊４−［４−［３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロ
ポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキ
ソプロポキシ）フェニル］−１−ブタノール
＊３−［４−［３−（３−ヒドロキシピペリジノ）プロ
ポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキ
ソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
＊３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）−４−［３−（４−フェニルピペリジノ）
プロポキシ］フェニル］−１−プロパノール
＊４−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）−４−［３−（４−フェニルピペリジノ）
プロポキシ］フェニル］−１−ブタノール
＊３−［４−［３−（４−ベンジルピペリジノ）プロポ
キシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
＊４−［４−［３−（４−ベンジルピペリジノ）プロポ
キシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）フェニル］−１−ブタノール
＊３−［４−３−（１−ヘキサヒドロアゼピニル）プロ
ポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキ
ソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
＊４−［４−３−（１−ヘキサヒドロアゼピニル）プロ
ポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキ
ソプロポキシ）フェニル］−１−ブタノール
＊３−［４−３−（１−ヘプタヒドロアゾシニル）プロ
ポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキ
ソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
＊４−［４−３−（１−ヘプタヒドロアゾシニル）プロ
ポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキ
ソプロポキシ）フェニル］−１−ブタノール
＊３−［４−［３−［４−（４−クロロフェニル）−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］プロ
ポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキ
ソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
＊４−［４−［３−［４−（４−クロロフェニル）−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］プロ
ポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキ
ソプロポキシ）フェニル］−１−ブタノール
＊３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）−４−［３−（４−メチルピペラジン−１
−イル）プロポキシ］フェニル］−１−プロパノール
＊４−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）−４−［３−（４−メチルピペラジン−１
−イル）プロポキシ］フエニル］−１−ブタノール
＊３−［４−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル］プロポキシ］−５−メトキシ−２
−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）フェニル］−
１−プロパノール＊４−［４−［３−［４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−
５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソプロポキ
シ）フェニル］−１−ブタノール
＊３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）−４−［３−（４−フェニルピペラジン−
１−イル）プロポキシ］フェニル］−１−プロパノール
＊４−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）−４−［３−（４−フェニルピペラジン−
１−イル）プロポキシ］フェニル］−１−ブタノール
＊３−［４−［３−［４−（２−クロロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］プロポキシ］−５−メトキシ−２−
（１−メチル−２−オキソプロポキシ）フェニル］−１
−プロパノール
＊４−［４−［３−［４−（２−クロロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］プロポキシ］−５−メトキシ−２−
（１−メチル−２−オキソプロポキシ）フェニル］−１
−ブタノール
＊３−［４−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］プロポキシ］−５−メトキシ−２
−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）フェニル］−
１−プロパノール＊４−［４−［３−［４−（４−フル
オロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−
５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソプロポキ
シ）フェニル］−１−ブタノール
＊３−［４−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）プロポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−
２−オキソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
＊４−［４−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）プロポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−
２−オキソプロポキシ）フェニル］−１−ブタノール
＊３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）−４−［３−［４−（２−ピリミジル）ピ
ペラジン−１−イル］プロポキシ］フェニル］−１−プ
ロパノール
＊４−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）−４−［３−［４−（２−ピリミジル）ピ
ペラジン−１−イル］プロポキシ］フェニル］−１−ブ
タノール
＊３−［４−［３−［４−（４−クロロベンズヒドリル
）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−５−メトキシ
−２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）フェニル
］−１−プロパノール＊４−［４−［３−［４−（４−
クロロベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］プロポ
キシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）フェニル］−１−ブタノール＊３−［５−
メトキシ−４−［３−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ
−１，４−ジアゼピン−１−イル）プロポキシ］−２−
（１−メチル−２−オキソプロポキシ）フェニル］−１
−プロパノール
＊４−［５−メトキシ−４−［３−（４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）プロポ
キシ］−２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）フ
ェニル］−１−ブタノール＊３−［４−［２−（ジメチ
ルアミノ）エトキシ−２−（１−メチル−２−オキソプ
ロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
＊４−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ−２−
（１−メチル−２−オキソプロポキシ）フェニル］−１
−ブタノール
＊３−［２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）−
４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−１−プロ
パノール
＊３−［２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）−
４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］−１−プロ
パノール
＊４−［２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）−
４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］−１−ブタ
ノール
＊３−［２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）−
４−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル］−１−プ
ロパノール
＊４−［２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）−
４−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル］−１−ブ
タノール
＊３−［２−（２−オキソシクロペンチルオキシ）−４
−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］−１−プロパ
ノール
＊４−［２−（２−オキソシクロペンチルオキシ）−４
−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］−１−ブタノ
ール
本発明化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容し得る塩は
後記の如く優れた抗潰瘍作用と高い安全性を有し、胃潰
瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多症の予防ならびに治
療剤として有用である。*3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-(2-piperidinoethoxy)phenyl]-1-propanol *4-[5-methoxy-2-(1- Methyl-2-oxopropoxy)-4-(2-piperidinoethoxy)phenyl]-1-butanol*3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-(4- piperidinobutoxy)phenyl]-1-propanol*4-[5-methoxy-2-(
1-Methyl-2-oxopropoxy)-4-(4-piperidinopropoxy)phenyl]-1-butanol*3-[2-(2-oxopropoxy)-4-(3-piperidinopropoxy)phenyl ]-1-Propanol*4-[2-(2-oxopropoxy)-4-(3-piperidinopropoxy)phenyl]-1-butanol*3-[2-(1-methyl-2-oxopropoxy) −
4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]
-1-propanol*4-[2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-
4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]
-1-Butanol*3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-(3-piperidinopropoxy)phenyl]-1-propanol*4-[5-methoxy-2 −
(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-(3-piperidinopropoxy)phenyl]-1-butanol*3
-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(2-methylpiperidino)propoxy]phenyl]-1-propanol*3-[5-methoxy-2-(1- Methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(3-methylpiperidino)propoxy]phenyl]-1-propanol*4-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[ 3-(3-methylpiperidino)propoxy]phenyl]-1-butanol*3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(4-methylpiperidino)propoxy]phenyl] -1-propanol*4-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(4-methylpiperidino)propoxy]phenyl]-1-butanol*3-[4-[ 3-(2,6-dimethylpiperidino)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol*4-[4-[3-(2,6 -dimethylpiperidino)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-butanol*3-[4-[3-(3,5-dimethylpiperidino) propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol*4-[4-[3-(3,5-dimethylpiperidino)propoxy]-5-methoxy -2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-butanol*3-[4-[3-(4-hydroxypiperidino)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl- 2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol*4-[4-[3-(4-hydroxypiperidino)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]- 1-Butanol*3-[4-[3-(3-hydroxypiperidino)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol*3-[5 -methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(4-phenylpiperidino)
propoxy]phenyl]-1-propanol*4-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(4-phenylpiperidino)
propoxy]phenyl]-1-butanol*3-[4-[3-(4-benzylpiperidino)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol *4-[4-[3-(4-benzylpiperidino)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-butanol*3-[4-3- (1-hexahydroazepinyl)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol*4-[4-3-(1-hexahydroazepinyl) ) propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-butanol*3-[4-3-(1-heptahydroazocinyl)propoxy]-5-methoxy-2 -(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol*4-[4-3-(1-heptahydroazocinyl)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxo propoxy)phenyl]-1-butanol*3-[4-[3-[4-(4-chlorophenyl)-1
,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol*4-[4-[3-[4 -(4-chlorophenyl)-1
,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-butanol*3-[5-methoxy-2-( 1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(4-methylpiperazine-1
-yl)propoxy]phenyl]-1-propanol*4-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(4-methylpiperazine-1
-yl)propoxy]phenyl]-1-butanol*3-[4-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propoxy]-5-methoxy-2
-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-
1-Propanol*4-[4-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propoxy]-
5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-butanol*3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(4 -Phenylpiperazine-
1-yl)propoxy]phenyl]-1-propanol*4-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(4-phenylpiperazine-
1-yl)propoxy]phenyl]-1-butanol*3-[4-[3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-5-methoxy-2-
(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1
-Propanol*4-[4-[3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-5-methoxy-2-
(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1
-Butanol*3-[4-[3-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-5-methoxy-2
-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-
1-Propanol*4-[4-[3-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-
5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-butanol*3-[4-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-methoxy-2- (1-methyl-
2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol*4-[4-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-
2-oxopropoxy)phenyl]-1-butanol*3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1-yl ]Propoxy]phenyl]-1-propanol*4-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1-yl]propoxy ]Phenyl]-1-butanol*3-[4-[3-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxo propoxy)phenyl]-1-propanol*4-[4-[3-[4-(4-
chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-butanol*3-[5-
Methoxy-4-[3-(4-methylhexahydro-1H
-1,4-diazepin-1-yl)propoxy]-2-
(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1
-Propanol*4-[5-methoxy-4-[3-(4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl)propoxy]-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl ]-1-Butanol*3-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol*4-[4-[2-(dimethylamino) ) Ethoxy-2-
(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1
-Butanol*3-[2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-
4-(2-morpholinoethoxy)phenyl]-1-propanol*3-[2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-
4-(2-piperidinoethoxy)phenyl]-1-propanol*4-[2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-
4-(2-piperidinoethoxy)phenyl]-1-butanol*3-[2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-
4-(3-piperidinopropoxy)phenyl]-1-propanol*4-[2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-
4-(3-piperidinopropoxy)phenyl]-1-butanol*3-[2-(2-oxocyclopentyloxy)-4
-(2-piperidinoethoxy)phenyl]-1-propanol*4-[2-(2-oxocyclopentyloxy)-4
-(2-piperidinoethoxy)phenyl]-1-butanol The compound (I) of the present invention and its pharmaceutically acceptable salts have excellent anti-ulcer effects and high safety as described below, and are effective against gastric ulcers, duodenal ulcers, etc. It is useful as a preventive and therapeutic agent for ulcers, gastritis, and gastric hyperacidity.
本発明化合物（Ｉ）は医薬として許容され得る種々の製
剤組成物として、経口的あるいは非経口的に投与するこ
とができる。経口での投与製剤としては、上記本発明化
合物（Ｉ）を適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、
トウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、セ
ルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤、
カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤等々と適宜
に組み合わせることにより錠剤、散剤、カプセル剤とす
ることができる。Compound (I) of the present invention can be administered orally or parenterally in the form of various pharmaceutically acceptable pharmaceutical compositions. For oral preparations, the above-mentioned compound (I) of the present invention may be mixed with appropriate additives such as lactose, mannitol,
Excipients such as corn starch and crystalline cellulose, binders such as cellulose derivatives, gum arabic, and gelatin;
By appropriately combining with a disintegrant such as carboxymethylcellulose calcium, a lubricant such as talc, magnesium stearate, etc., it can be made into a tablet, powder, or capsule.
非経口的投与の製剤としては、例えば水、エタノール、
グリセリンまたは慣用な界面活性剤を適宜組み合わせる
ことにより注射用液剤とするこができる。Preparations for parenteral administration include, for example, water, ethanol,
An injectable solution can be prepared by appropriately combining glycerin or a conventional surfactant.
投与量は年齢、症状、治療効果、投与方法、投与期間に
より異なるが、通常、経口投与の場合には１０〜１００
０ｍｇ／日の投与範囲で１日１〜３回の範囲で投与する
のが好適である。The dosage varies depending on age, symptoms, therapeutic effects, administration method, and administration period, but usually 10 to 100
It is preferable to administer the drug 1 to 3 times a day within the dosage range of 0 mg/day.
次に本発明化合物の抗潰瘍作用について、水浸拘束スト
レス潰瘍およびアスピリン潰瘍に対する効果を説明する
。なお、表中に示された被験化合物の項においては、そ
の化合物が示された実施例番号が表示されている。Next, the anti-ulcer effects of the compounds of the present invention on water immersion stress ulcers and aspirin ulcers will be explained. In addition, in the section of the test compound shown in the table, the example number in which the compound was shown is displayed.
＜抗潰瘍作用＞
材料及び使用動物
被験化合物をトウイーン８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を０．
１％含む１０％カルボキシメチルセルロースナトリウム
（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液に懸濁し１０ｍｌ／ｋｇ（２０
０ｍｇ／ｋｇ）となるように調製したものを検体液とし
た。対照には、その媒体のみを用いた。使用動物は、雄
Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ系ラット（体重１５０〜１９０ｇ）
を１群１０匹として用いた。比較対照化合物としてテフ
°レノンを用い、被験化合物と同様に調製し、１０ｍｌ
／ｋｇ（３００ｍｇ／ｋｇ）となるように調製した。<Anti-ulcer effect> Materials and animals used The test compound was Tween 80 at 0.
Suspended in a 10% carboxymethylcellulose sodium (CMC-Na) aqueous solution containing 1%
The sample solution was prepared to have a concentration of 0 mg/kg). The vehicle alone was used as a control. The animals used were male Crj:CD (SD rats (body weight 150-190 g)
were used with 10 animals per group. Tefrenone was used as a comparative compound, prepared in the same manner as the test compound, and 10 ml
/kg (300mg/kg).
潰瘍観察および潰瘍強度判定
摘出した胃の内容物を排出した後、２％ホルマリン液１
０ｍｌを注入して食道側及び十二指腸側の両端を動脈ク
レメンで結紮し、２％ホルマリン液中で固定した。固定
後、胃を大彎に沿つて切開し、潰瘍発生の有無の観察及
び実体顕微鏡（×１０）下で、潰瘍係数［潰瘍の長さ（
ｍｍ）の合計］を測定した。Observation of ulcer and determination of ulcer strength After draining the contents of the excised stomach, 2% formalin solution 1
0 ml was injected, both ends of the esophagus and duodenum were ligated with arterial clemen, and fixed in 2% formalin solution. After fixation, the stomach was incised along the greater curvature, and the presence or absence of ulcer formation was observed and the ulcer coefficient [ulcer length] was determined under a stereomicroscope (×10).
mm) was measured.
統計処理
潰瘍発生率（％）は１群の使用動物数に対する潰瘍発生
動物数の百分率で示し、潰瘍係数（Ｕｌｃｅｒ Ｉｎｄ
ｅｘ）は各固体の潰瘍の全長の平均値で示した。阻止率
（％）は下記の式により算出した。Statistical treatment Ulcer incidence (%) is expressed as the percentage of the number of animals with ulcers relative to the number of animals used in one group, and is expressed as the ulcer coefficient (Ulcer Ind.
ex) is shown as the average value of the total length of the ulcer of each individual. The inhibition rate (%) was calculated using the following formula.
潰瘍係数の有意差検定にはＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定法を
用い、各投与群と媒体を投与した対照群との間で行い、
有意水準は危険率１％未満（Ｐ＜０．０１）とした。The Student's t-test method was used to test the significance of the ulcer coefficient between each administration group and the vehicle-administered control group.
The significance level was set at a risk rate of less than 1% (P<0.01).
１）水浸拘束ストレス潰瘍試験
検体液もしくは媒体を１０ｍｌ／ｋｇ経口投与し、３０
分後にストレスケージ（東大薬作型）に入れ、２３℃の
水槽内に胸部まで浸し、ストレスを負荷した。７時間後
に水槽よりラットを引き揚げ直ちに撲殺し胃を取り出し
た。摘出胃を前記の如く処理して潰瘍の観察、強度判定
を行った。その結果を表−１に示す。1) Orally administer 10 ml/kg of water immersion restraint stress ulcer test sample solution or vehicle,
After a few minutes, the mice were placed in a stress cage (Yakusaku type, University of Tokyo) and immersed up to their chests in a water tank at 23°C to apply stress. After 7 hours, the rat was taken out of the water tank and immediately beaten to death, and its stomach was removed. The excised stomachs were treated as described above, and the ulcers were observed and their strength determined. The results are shown in Table-1.
以下余白
この表から明かなように、本発明化合物（Ｉ）は、水浸
拘束ストレス潰瘍モデルにおいて強い抗潰瘍作用を示し
た。As is clear from this table, the compound (I) of the present invention exhibited a strong anti-ulcer effect in the water immersion restraint stress ulcer model.
２）アスピリン潰瘍
検体液もしくは媒体を１０ｍｌ／ｋｇ経口投与し、３０
分後にアスピリン（３００ｍｇ／ｋｇ）懸濁液１０ｍｌ
／ｋｇを経口投与した。アスピリン投与後５時間絶食、
絶水下に放置したのち、頚椎脱臼により屠殺して胃を摘
出した。摘出胃を前記の如く処理して潰瘍の観察、強度
判定を行った。2) Orally administer 10 ml/kg of aspirin ulcer sample solution or vehicle,
After 10 ml of aspirin (300 mg/kg) suspension
/kg was administered orally. Fasting for 5 hours after aspirin administration,
After being left under water, the animal was sacrificed by cervical dislocation and its stomach was removed. The excised stomachs were treated as described above, and the ulcers were observed and their strength determined.
その結果を表−２に示す。The results are shown in Table-2.
以下余白
この表で明かなように、本発明化合物（Ｉ）はアスピリ
ン潰瘍モデルにおいて、強い抗潰瘍作用を示した。As is clear from this table, the compound (I) of the present invention exhibited a strong anti-ulcer effect in the aspirin ulcer model.
本発明化合物の毒性について示す。The toxicity of the compound of the present invention will be shown.
＜毒性＞
実施例１〜３１の化合物の経口投与における急性毒性試
験をｄｄｙ系雄性マウスを用いて行ったところ、２週間
経過後、いずれにおいても１０００ｍｇ／ｋｇ投与で全
く死亡例を認めなかった。<Toxicity> Acute toxicity tests for oral administration of the compounds of Examples 1 to 31 were conducted using ddy male mice, and after 2 weeks, no deaths were observed in any of the mice administered at 1000 mg/kg.
以上のように、本発明化合物は、アスピリン潰瘍、およ
び水浸拘束ストレス潰瘍のいずれにおいてもテプレノン
より著しく強い潰瘍形成抑制作用を示し、さらに急性毒
性試験においても安全性が高いことが確認された。As described above, it was confirmed that the compound of the present invention exhibited a significantly stronger inhibitory effect on ulcer formation than teprenone in both aspirin ulcers and water immersion restraint stress ulcers, and was also highly safe in acute toxicity tests.
以下、実施例及び製剤例により本発明化合物の製造例を
具体的に説明するが、本発明はこれら実施例、製剤例に
より限定されるものではない。Hereinafter, production examples of the compounds of the present invention will be specifically explained using Examples and Formulation Examples, but the present invention is not limited to these Examples and Formulation Examples.
実施例１
（１）３−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５
−メトキシフェニル）−１−プロパノール氷冷した水素
化リチウムアルミニウム１９．８ｇのテトロヒドロフラ
ンの懸濁液に、Ｒｅｎｄ．ｉｓｔ．ｓｕｐｅｒ．ｓａｎ
ｉｔ■，１９，１２５６−１２７０（１９５６）に記載
の方法に従い合成した７−ベンジルオキシ−６−メトキ
シクマリン７０．０ｇのテトロヒドロフラン８００ｍｌ
溶液を加え、室温に戻して１時間撹拌した。Example 1 (1) 3-(4-benzyloxy-2-hydroxy-5
-Methoxyphenyl)-1-propanol To an ice-cooled suspension of 19.8 g of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran, Rend. ist. super. san
70.0 g of 7-benzyloxy-6-methoxycoumarin synthesized according to the method described in It■, 19, 1256-1270 (1956) in 800 ml of tetrahydrofuran.
The solution was added, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour.
反応液に塩酸酸性のテトロヒドロフラン溶液を加えて酸
性とし、不溶物をろ別した。ろ液を乾燥し、溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
、エタノールから再結晶し、３−（４−ベンジルオキシ
−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１−プロ
パノールを無色結晶として３１．０ｇを得た。The reaction solution was made acidic by adding a solution of hydrochloric acid in tetrahydrofuran, and insoluble materials were filtered off. The filtrate was dried, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography and recrystallized from ethanol to give 3-(4-benzyloxy-2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-1-propanol. 31.0 g of colorless crystals were obtained.
融点：１０２．２〜１０３．４℃
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．８１（２Ｈ，ｍ）
，２．０３（１Ｈ，ｓ）２．７０（２Ｈ，ｔ），３．６
１（２Ｈ，ｔ）３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ
，ｓ）６．４９（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ）６
．６７（１Ｈ，ｓ），
７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）
（２）３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オ
キソプロポキシ）−４−（２−ピペリジノエトキシ）フ
ェニル］−１−プロパノール前記（１）で得た３−（４
−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェ
ニル）−１−プロパノール３１．０ｇのアセトン２００
ｍｌ溶液に、３−クロロ−２−ブタノン１７．３ｇ及び
無水炭酸カリウム３７．１ｇを加え、３時間加熱還流し
た。冷後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残留物を
エーテルに溶かし水洗後乾燥した。Melting point: 102.2-103.4°C MS spectrum m/z: 288 (M+) NMR spectrum δ (CDCl3) ppm: 1.81 (2H, m)
, 2.03 (1H, s) 2.70 (2H, t), 3.6
1 (2H, t) 3.82 (3H, s), 5.09 (2H
, s) 6.49 (1H, s), 6.62 (1H, s) 6
．． 67 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m) (2) 3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-(2-piperidino ethoxy)phenyl]-1-propanol 3-(4) obtained in (1) above
-benzyloxy-2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-1-propanol 31.0 g acetone 200
17.3 g of 3-chloro-2-butanone and 37.1 g of anhydrous potassium carbonate were added to the ml solution, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in ether, washed with water, and then dried.
溶媒を留去し、残留物をメタノール５００ｍｌに溶かし
、パラジウム炭素３．６ｇを加え、室温にて水素添加し
た。触媒をろ別し、ろ液を濃縮し、残留物をエーテルと
ヘキサンの混液から再結晶し、３−［４−ヒドロキシ−
５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソプロポキ
シ）フェニル］−１−プロパノールを無色結晶として２
４．３ｇを得た。The solvent was distilled off, the residue was dissolved in 500 ml of methanol, 3.6 g of palladium on carbon was added, and the mixture was hydrogenated at room temperature. The catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated, and the residue was recrystallized from a mixture of ether and hexane to give 3-[4-hydroxy-
5-Methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol as colorless crystals
4.3g was obtained.
この化合物０．８６ｇのアセトン５０ｍｌ溶液に、１−
（２−クロロエチル）ピペリジン０．５２ｇ及び無水炭
酸カリウム０．８５ｇを加え、５時間加熱還流した。冷
後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにて精製し、３−［５−メトキシ
−２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）−４−（
２−ピペリジノエトキシ）フェニル］−１−プロパノー
ルを淡黄色油状物として１．１ｇを得た。In a solution of 0.86 g of this compound in 50 ml of acetone, 1-
0.52 g of (2-chloroethyl)piperidine and 0.85 g of anhydrous potassium carbonate were added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After cooling, insoluble materials were filtered off, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-(
1.1 g of 2-piperidinoethoxy)phenyl]-1-propanol was obtained as a pale yellow oil.
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４５（５Ｈ，ｍ）
，１．５８（５Ｈ，ｍ）１．８４（２Ｈ，ｍ），２．２
７（３Ｈ，ｓ）２．４６（４Ｈ，ｍ），２．７５（４Ｈ
，ｍ）３．６３（２Ｈ，ｔ），３．７９（３Ｈ，ｓ）４
．０６（２Ｈ，ｔ），４．５８（１Ｈ，ｑ）６．３２（
１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ）実施例２
３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソプ
ロポキシ）−４−（４−ピペリジノブトキシ）フェニル
］−１−プロパノール実施例１−（１）で得た３−（４
−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェ
ニル）−１−プロパノール３１．０ｇのアセトン２００
ｍｌ溶液に、３−クロロ−２−ブタノン１７．３ｇ及び
無水炭酸カリウム３７．１ｇを加え、３時間加熱還流し
た。冷後、不溶物をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をエ
ーテルに溶かし、水洗後乾燥した。溶媒を留去し、残留
物をメタノール５００ｍｌに溶かし、パラジウム炭素３
．６ｇを加え、室温にて水素添加した。触媒をろ別し、
ろ液を濃縮し、残留物をエーテルとヘキサン混液から再
結晶し、３−［４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（
１−メチル−２−オキソプロポキシ）フエニル］−１−
プロパノールを無色結晶として２４．３ｇを得た。MS spectrum m/z: 365 (M+) NMR spectrum δ (CDCl3) ppm: 1.45 (5H, m)
, 1.58 (5H, m) 1.84 (2H, m), 2.2
7 (3H, s) 2.46 (4H, m), 2.75 (4H
, m) 3.63 (2H, t), 3.79 (3H, s) 4
．． 06 (2H, t), 4.58 (1H, q) 6.32 (
1H,s), 6.69 (1H,s) Example 2 3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-(4-piperidinobutoxy)phenyl]-1 -Propanol Example 1-3-(4) obtained in (1)
-benzyloxy-2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-1-propanol 31.0 g acetone 200
17.3 g of 3-chloro-2-butanone and 37.1 g of anhydrous potassium carbonate were added to the ml solution, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, insoluble materials were filtered, the filtrate was concentrated, the residue was dissolved in ether, washed with water, and then dried. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in 500 ml of methanol, and palladium carbon 3
．． 6 g was added and hydrogenated at room temperature. Filter the catalyst,
The filtrate was concentrated, and the residue was recrystallized from a mixture of ether and hexane to give 3-[4-hydroxy-5-methoxy-2-(
1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-
24.3 g of propanol was obtained as colorless crystals.
この化合物２．０ｇのアセトン１００ｍｌ溶液に、１−
ブロモ−４−クロロブタン３．８３ｇ及び無水炭酸カリ
ウム２．０６ｇを加え、１５時間加熱還流し、冷後、不
溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。In a solution of 2.0 g of this compound in 100 ml of acetone, 1-
3.83 g of bromo-4-chlorobutane and 2.06 g of anhydrous potassium carbonate were added, and the mixture was heated under reflux for 15 hours. After cooling, insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated.
残留物をクロロホルムに溶かし、１Ｎ水酸化カリウム溶
液、次いで水洗し、乾燥した。溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、３−［４−
クロロブトキシ−５−メトキシ−２−（１−メチル−２
−オキソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノールを
淡黄色油状物として２．４２ｇを得た。The residue was dissolved in chloroform, washed with 1N potassium hydroxide solution, then water and dried. The solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel chromatography, and 3-[4-
Chlorobutoxy-5-methoxy-2-(1-methyl-2
-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol was obtained as a pale yellow oil in an amount of 2.42 g.
この化合物２．４０ｇのアセトン１００ｍｌ溶液に、ピ
ペリジン１．７ｇ、無水炭酸カリウム１．３８ｇ及びヨ
ウ化カリウム０．１７ｇを加え、４５時間加熱還流した
。冷後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製し、３−［５−メト
キシ−２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）−４
−（２−ピペリジノブトキシ）フェニル］−１−プロパ
ノールを淡黄色油状物として２．０４ｇを得た。To a solution of 2.40 g of this compound in 100 ml of acetone were added 1.7 g of piperidine, 1.38 g of anhydrous potassium carbonate, and 0.17 g of potassium iodide, and the mixture was heated under reflux for 45 hours. After cooling, insoluble materials were filtered off, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4
2.04 g of -(2-piperidinobutoxy)phenyl]-1-propanol was obtained as a pale yellow oil.
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４０７（Ｍ１）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４３（２Ｈ，ｍ）
，１．４９（３Ｈ，ｄ）１．５５−１．７０（５Ｈ，ｍ
）
１．７５−１．９０（６Ｈ，ｍ）
２．１９（３Ｈ，ｓ）
２．２５−２．４０（６Ｈ，ｍ）
２．７１（２Ｈ，ｔ），３．６３（２Ｈ，ｔ）３．８０
（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｔ）４．５７（１Ｈ，
ｑ），６．３０（１Ｈ，ｓ）６．７２（１Ｈ，ｓ）
実施例３
（１）３−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシフェ
ニル）−１−プロパノール
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，７３，３３２−
３３４（１９５３）に記載の方法に従い合成した７−ベ
ンジルオキシクマリンを用いて実施例１−（１）と同様
に操作し、３−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ
フェニル）−１−プロパノールを無色結晶として得た。MS spectrum m/z: 407 (M1) NMR spectrum δ (CDCl3) ppm: 1.43 (2H, m)
, 1.49 (3H, d) 1.55-1.70 (5H, m
) 1.75-1.90 (6H, m) 2.19 (3H, s) 2.25-2.40 (6H, m) 2.71 (2H, t), 3.63 (2H, t) 3.80
(3H, s), 3.93 (2H, t) 4.57 (1H,
q), 6.30 (1H, s) 6.72 (1H, s) Example 3 (1) 3-(4-benzyloxy-2-hydroxyphenyl)-1-propanol J. Pharm. Soc. Japan, 73, 332-
334 (1953), the same procedure as in Example 1-(1) was carried out to synthesize 3-(4-benzyloxy-2-hydroxyphenyl)-1-propanol. Obtained as colorless crystals.
融点：７８．７〜７９．０℃
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．５６（１Ｈ，ｓ）
，１．８４（２Ｈ，ｍ）２．７２（２Ｈ，ｔ），３．６
５（２Ｈ，ｔ）５．０２（２Ｈ，ｓ）
６．５０−６．５５（２Ｈ，ｍ）
６．８０（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ）７．２５
−７．４５（５Ｈ，ｍ）
（２）３−［２−（２−オキソプロポキシ）−４−（３
−ピペリジノプロポキシ）フェニル］−１−プロパノー
ル
前記（１）で得た３−（４−ベンジルオキシ−２−ヒド
ロキシフェニル）−１−プロパノール３．３０ｇのアセ
トン５０ｍｌ溶液に、クロロアセトン１．４１ｇ、ヨウ
化カリウム０．２２ｇ及び無水炭酸カリウム６．０ｇを
加え、３時間加熱還流した。冷後、不溶物をろ別し、ろ
液を濃縮した。残留物をエーテルに溶かし、水洗後乾燥
した。Melting point: 78.7-79.0°C MS spectrum m/z: 258 (M+) NMR spectrum δ (CDCl3) ppm: 1.56 (1H, s)
, 1.84 (2H, m) 2.72 (2H, t), 3.6
5 (2H, t) 5.02 (2H, s) 6.50-6.55 (2H, m) 6.80 (1H, s), 6.99 (1H, d) 7.25
-7.45(5H,m) (2)3-[2-(2-oxopropoxy)-4-(3
-piperidinopropoxy)phenyl]-1-propanol To a solution of 3.30 g of 3-(4-benzyloxy-2-hydroxyphenyl)-1-propanol obtained in the above (1) in 50 ml of acetone, 1.41 g of chloroacetone was added. , 0.22 g of potassium iodide and 6.0 g of anhydrous potassium carbonate were added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in ether, washed with water and dried.
溶媒を留去し、残留物をメタノール５０ｍｌに溶かし、
パラジウム炭素０．３ｇを加え、室温にて水素添加した
。触媒をろ別し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにて精製し、３−［４−ヒドロキシ−
２−（２−オキソプロポキシ）フェニル］−１−プロパ
ノールを無色結晶として２．２９ｇを得た。The solvent was distilled off, the residue was dissolved in 50 ml of methanol,
0.3 g of palladium on carbon was added and hydrogenated at room temperature. The catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 3-[4-hydroxy-
2.29 g of 2-(2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol was obtained as colorless crystals.
この化合物２．２５ｇのアセトン７０ｍｌ溶液に、１−
（３−クロロプロピル）ピペリジン２．４３ｇ、ヨウ化
カリウム０．１７ｇ及び無水炭酸カリウム４．１６ｇを
加え、１５時間加熱還流した。In a solution of 2.25 g of this compound in 70 ml of acetone, 1-
2.43 g of (3-chloropropyl)piperidine, 0.17 g of potassium iodide, and 4.16 g of anhydrous potassium carbonate were added, and the mixture was heated under reflux for 15 hours.
冷後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製し、３−［２−（２
−オキソプロポキシ）−４−（３−ピペリジノプロポキ
シ）フェニル］−１−プロパノールを淡黄色油状物とし
て１．７６ｇを得た。After cooling, insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain 3-[2-(2
1.76 g of -oxopropoxy)-4-(3-piperidinopropoxy)phenyl]-1-propanol was obtained as a pale yellow oil.
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４３（２Ｈ，ｍ）
，１．６０（４Ｈ，ｍ）１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９
５（２Ｈ，ｍ）２．２８（３Ｈ，ｓ）
２．３５−２．５０（６Ｈ，ｍ）
２．７３（２Ｈ，ｔ），３．６２（２Ｈ，ｔ）３．９６
（２Ｈ，ｔ），４．５４（２Ｈ，ｓ）６．２９（１Ｈ，
ｄ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ）７．０６（１Ｈ，ｄ）
実施例４
３−［２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）−４
−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］−
１−プロパノール実施例３−（１）で得た３−（４−ベ
ンジルオキシ−２−ヒドロキシフェニル）−１−プロパ
ノール２８．５ｇのアセトン２００ｍｌ溶液に、３−ク
ロロ−２−ブタノン１７．７ｇ及び無水炭酸カリウム４
５．５ｇを加え、１０時間加熱還流した。冷後、不溶物
をろ別し、ろ液を濃縮した。残留物をエーテルに溶かし
、水洗後乾燥した。溶媒を留去し、残留物をメタノール
５００ｍｌに溶かし、パラジウム炭素３．０ｇを加え、
室温にて水素添加した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、３
−［４−ヒドロキシ−２−（１−メチル−２−オキソプ
ロポキシ）フエニル］−１−プロパノールを無色結晶と
して１９．０ｇを得た。MS spectrum m/z: 349 (M+) NMR spectrum δ (CDCl3) ppm: 1.43 (2H, m)
, 1.60 (4H, m) 1.83 (2H, m), 1.9
5 (2H, m) 2.28 (3H, s) 2.35-2.50 (6H, m) 2.73 (2H, t), 3.62 (2H, t) 3.96
(2H, t), 4.54 (2H, s) 6.29 (1H,
d), 6.48 (1H, dd) 7.06 (1H, d) Example 4 3-[2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4
-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-
1-Propanol To a solution of 28.5 g of 3-(4-benzyloxy-2-hydroxyphenyl)-1-propanol obtained in Example 3-(1) in 200 ml of acetone, 17.7 g of 3-chloro-2-butanone and Anhydrous potassium carbonate 4
5.5 g was added and heated under reflux for 10 hours. After cooling, insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in ether, washed with water and dried. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in 500 ml of methanol, and 3.0 g of palladium on carbon was added.
Hydrogenation was carried out at room temperature. Filter off the catalyst, concentrate the filtrate,
The residue was purified by silica gel chromatography, and 3
19.0 g of -[4-hydroxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol was obtained as colorless crystals.
この化合物２．５０ｇのアセトン１００ｍｌ溶液に、１
−（２−クロロエチル）ピロリジン１．８０ｇ及び無水
炭酸カリウム２．９０ｇを加え、６時間加熱還流した、
冷後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製し、３−［２−（１
−メチル−２−オキソプロポキシ）−４−［２−（１−
ピロリジニル）エトキシ］フェニル］−１−プロパノー
ルを淡黄色油状物として２．４５ｇを得た。To a solution of 2.50 g of this compound in 100 ml of acetone, 1
-(2-chloroethyl)pyrrolidine 1.80g and anhydrous potassium carbonate 2.90g were added and heated under reflux for 6 hours.
After cooling, insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain 3-[2-(1
-methyl-2-oxopropoxy)-4-[2-(1-
2.45 g of pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-1-propanol was obtained as a pale yellow oil.
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．５１（３Ｈ，ｄ）
，１．８２（７Ｈ，ｍ）２．１９（３Ｈ，ｓ），２．６
０（４Ｈ，ｍ）２．７２（３Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ
，ｔ）３．６２（２Ｈ，ｔ），４．０４（２Ｈ，ｔ）４
．６２（１Ｈ，ｑ），６．２３（１Ｈ，ｄ）６．４５（
１Ｈ，ｄｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ）実施例５
（１）３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オ
キソプロポキシ）−４−（３−ピペリジノプロポキシ）
フェニル］−１−プロパノールＭＳスペクトル ｍ／ｚ
：３９３（Ｍ＋）ＮＭＲスペクトル δ（ＣＤＣｌ３）
ｐｐｍ：１．４０−１．５０（５Ｈ，ｍ）
１．５９（４Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｓ）１．８５
（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ）２．１９（３Ｈ，
ｓ），２．４０（４Ｈ，ｍ）２．４８（２Ｈ，ｔ），２
．７１（２Ｈ，ｔ）３．６３（２Ｈ，ｔ），３．８０（
３Ｈ，ｓ）３．９７（２Ｈ，ｔ），４．５７（１Ｈ，ｑ
）６．３２（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ）（２）
３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソプ
ロポキシ）−４−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニ
ル］−１−プロパノール・シュウ酸塩
前記（１）で得た３−［５−メトキシ−２−（１−メチ
ル−２−オキソプロポキシ）−４−（３−ピペリジノプ
ロポキシ）フェニル］−１−プロパノール１．１ｇのエ
タノール５ｍｌ溶液に５％シュウ酸エタノール溶液を加
え、沈澱をろ取し、エタノールから再結晶し、融点８６
〜８７℃の無色結晶１．２ｇを得た。MS spectrum m/z: 335 (M+) NMR spectrum δ (CDCl3) ppm: 1.51 (3H, d)
, 1.82 (7H, m) 2.19 (3H, s), 2.6
0 (4H, m) 2.72 (3H, t), 2.88 (2H
, t) 3.62 (2H, t), 4.04 (2H, t) 4
．． 62 (1H, q), 6.23 (1H, d) 6.45 (
1H, dd), 7.06 (1H, d) Example 5 (1) 3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-(3-piperidinopropoxy)
Phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z
:393(M+) NMR spectrum δ(CDCl3)
ppm: 1.40-1.50 (5H, m) 1.59 (4H, m), 1.71 (1H, s) 1.85
(2H, m), 1.98 (2H, m) 2.19 (3H,
s), 2.40 (4H, m) 2.48 (2H, t), 2
．． 71 (2H, t) 3.63 (2H, t), 3.80 (
3H, s) 3.97 (2H, t), 4.57 (1H, q
) 6.32 (1H, s), 6.72 (1H, s) (2)
3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-(3-piperidinopropoxy)phenyl]-1-propanol oxalate 3-[obtained in (1) above Add a 5% oxalic acid solution in ethanol to a solution of 1.1 g of 5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-(3-piperidinopropoxy)phenyl]-1-propanol in 5 ml of ethanol, The precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethanol, with a melting point of 86.
1.2 g of colorless crystals at ~87°C were obtained.
実施例１〜５の方法に準じ、以下の実施例の化合物を得
た。Compounds of the following examples were obtained according to the methods of Examples 1 to 5.
実施例６
３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソプ
ロポキシ）−４−［３−（２−メチルピペリジノ）プロ
ポキシ］フェニル］−１−プロパノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．１０（３Ｈ，ｄ）
，１．３２（２Ｈ，ｍ）１．４９（３Ｈ，ｄ），１．６
２（５Ｈ，ｍ）１．８６（３Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ
，ｍ）２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３３（１Ｈ，ｍ）２
．５８（１Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ）２．８６（
２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ）３．８０（３Ｈ，ｓ
），３．９５（２Ｈ，ｍ）４．５８（１Ｈ，ｑ），６．
３２（１Ｈ，ｓ）６．７２（１Ｈ，ｓ）
実施例７
３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソプ
ロポキシ）−４−［３−（３−メチルピペリジノ）プロ
ポキシ］フェニル］−１−プロパノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：０．８６（４Ｈ，ｍ）
，１．４８（３Ｈ，ｄ）１．５０−１．７５（６Ｈ，ｍ
）
１．８３（３Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ）２．１９
（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ）２．７１（２Ｈ，
ｔ），２．８０（２Ｈ，ｍ）３．６３（２Ｈ，ｔ），３
．８１（３Ｈ，ｓ）３．９７（２Ｈ，ｔ），４．５７（
１Ｈ，ｑ）６．３２（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ
）実施例８
（１）３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オ
キソプロポキシ）−４−［３−（４−メチルピペリジノ
）プロポキシ］フェニル］−１−プロパノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：０．９２（３Ｈ，ｄ）
，
１．１０−１．３５（３Ｈ，ｍ）
１．４８（３Ｈ，ｄ），
１．６５−２．００（９Ｈ，ｍ）
２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｔ）２．７１
（２Ｈ，ｔ），２．８９（２Ｈ，ｍ）３．６３（２Ｈ，
ｔ），３．８０（３Ｈ，ｓ）３．９７（２Ｈ，ｔ），４
．５７（１Ｈ，ｑ）６．３２（１Ｈ，ｓ），６．７２（
１Ｈ，ｓ）（２）３−［５−メトキシ−２−（１−メチ
ル−２−オキソプロポキシ）−４−［３−（４−メチル
ピペリジノ）プロポキシ］フエニル］−１−プロパノー
ル・シュウ酸塩
前記（１）で得た３−［５−メトキシ−２−（１−メチ
ル−２−オキソプロポキシ）−４−［３−（４−メチル
ピペリジノ）プロポキシ］フェニル］−１−プロパノー
ルを用い、融点１０１〜１０４℃の無色結晶を得た。Example 6 3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(2-methylpiperidino)propoxy]phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z: 407 (M+ ) NMR spectrum δ (CDCl3) ppm: 1.10 (3H, d)
, 1.32 (2H, m) 1.49 (3H, d), 1.6
2 (5H, m) 1.86 (3H, m), 1.96 (2H
, m) 2.19 (3H, s), 2.33 (1H, m) 2
．． 58 (1H, m), 2.71 (2H, t) 2.86 (
2H, m), 3.64 (2H, t) 3.80 (3H, s
), 3.95 (2H, m) 4.58 (1H, q), 6.
32(1H,s)6.72(1H,s) Example 7 3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(3-methylpiperidino)propoxy]phenyl ]-1-Propanol MS spectrum m/z: 407 (M+) NMR spectrum δ (CDCl3) ppm: 0.86 (4H, m)
, 1.48 (3H, d) 1.50-1.75 (6H, m
) 1.83 (3H, m), 1.95 (2H, m) 2.19
(3H, s), 2.44 (2H, t) 2.71 (2H,
t), 2.80 (2H, m) 3.63 (2H, t), 3
．． 81 (3H, s) 3.97 (2H, t), 4.57 (
1H, q) 6.32 (1H, s), 6.72 (1H, s
) Example 8 (1) 3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(4-methylpiperidino)propoxy]phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z :407(M+) NMR spectrum δ(CDCl3)ppm:0.92(3H,d)
, 1.10-1.35 (3H, m) 1.48 (3H, d), 1.65-2.00 (9H, m) 2.19 (3H, s), 2.48 (2H, t )2.71
(2H, t), 2.89 (2H, m) 3.63 (2H,
t), 3.80 (3H, s) 3.97 (2H, t), 4
．． 57 (1H, q) 6.32 (1H, s), 6.72 (
1H,s) (2) 3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(4-methylpiperidino)propoxy]phenyl]-1-propanol oxalate above Using 3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(4-methylpiperidino)propoxy]phenyl]-1-propanol obtained in (1), melting point 101 to Colorless crystals at 104°C were obtained.
実施例９
３−［４−［３−（２，６−ジメチルピペリジノ）プロ
ポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキ
ソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．１５（６Ｈ，ｄ）
，１．３２（３Ｈ，ｍ）１．４９（３Ｈ，ｄ）
１．５５−１．８０（４Ｈ，ｍ）
１．８６（４Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ）２．４８
（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ）２．９７（２Ｈ，
ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ）３．８２（３Ｈ，ｓ），３
．８９（２Ｈ，ｔ）４．５６（１Ｈ，ｑ），６．３０（
１Ｈ，ｓ）６．７２（１Ｈ，ｓ）
実施例１０
３−［４−［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）プロ
ポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキ
ソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：０．５２（１Ｈ，ｍ）
，０．８５（６Ｈ，ｄ）１．４３（１Ｈ，ｔ），１．４
７（３Ｈ，ｄ）１．６５−１．８０（５Ｈ，ｍ）
１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ）２．１９
（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｔ）２．７１（２Ｈ，
ｔ），２．８５（２Ｈ，ｍ）３．６３（２Ｈ，ｔ），３
．８１（３Ｈ，ｓ）３．９７（２Ｈ，ｔ），４．５８（
１Ｈ，ｑ）６．３２（ＩＨ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ
）実施例１１
３−［４−［３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロポ
キシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４９（３Ｈ，ｄ）
，１．５７（２Ｈ，ｍ）１．８０−２．００（８Ｈ，ｍ
）
２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ）２．５１
（２Ｈ，ｔ），２．７１（２Ｈ，ｔ）２．７９（２Ｈ，
ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ）３．７０（１Ｈ，ｍ），３
．８０（３Ｈ，ｓ）３．９７（２Ｈ，ｔ），４．５７（
１Ｈ，ｑ）６．３２（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ
）実施例１２
３−［４−［３−（３−ヒドロキシピペリジノ）プロポ
キシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４９（３Ｈ，ｄ）
，１．５６（２Ｈ，ｍ）１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ
）
１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ）２．２６
（２Ｈ，ｍ），
２．４０−２．５５（６Ｈ，ｍ），
２．７２（２Ｈ，ｔ），３．６４（２Ｈ，ｔ）３．８１
（４Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｔ）４．５７（１Ｈ，
ｑ），６．３２（１Ｈ，ｓ）６．７２（１Ｈ，ｓ）
実施例１３
３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソプ
ロポキシ）−４−［３−（４−フェニルピペリジノ）プ
ロポキシ］フェニル］−１−プロパノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４９（３Ｈ，ｄ）
，１．８５（７Ｈ，ｍ）１．９０−２．１０（４Ｈ，ｍ
）
２．１９（３Ｈ，ｓ），
２．４５−２．６５（３Ｈ，ｍ），
２．７２（２Ｈ，ｔ），３．０７（２Ｈ，ｍ）３．６４
（２Ｈ，ｔ），３．８１（３Ｈ，ｓ）４．００（２Ｈ，
ｍ），４．５９（１Ｈ，ｑ）６．３４（１Ｈ，ｓ），６
．７３（１Ｈ，ｓ）７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ）
実施例１４
（１）３−［４−［３−（４−ベンジルピペリジノ）プ
ロポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オ
キソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．２６（２Ｈ，ｍ）
，１．４８（３Ｈ，ｄ）１．５０−１．６５（３Ｈ，ｍ
）
１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９０（４Ｈ，ｍ）２．１０
（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｔ）２．５３（２Ｈ，
ｄ），２．７１（２Ｈ，ｔ）２．９０（２Ｈ，ｍ），３
．６３（２Ｈ，ｔ）３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９６（
２Ｈ，ｔ）４．５７（１Ｈ，ｑ），６．３２（１Ｈ，ｓ
）６．７１（１Ｈ，ｓ），
７．１０−７．３０（５Ｈ，ｍ）
（２）３−［４−［３−（４−ベンジルピペリジノ）プ
ロポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オ
キソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール・シュ
ウ酸塩
前記（１）で得た３−［４−［３−（４−ベンジルピペ
リジノ）プロポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチ
ル−２−オキソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノ
ールを用い、融点１０３〜１０４℃の無色結晶を得た。Example 9 3-[4-[3-(2,6-dimethylpiperidino)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol MS spectrum m/ z: 421 (M+) NMR spectrum δ (CDCl3) ppm: 1.15 (6H, d)
, 1.32 (3H, m) 1.49 (3H, d) 1.55-1.80 (4H, m) 1.86 (4H, m), 2.21 (3H, s) 2.48
(2H, m), 2.71 (2H, t) 2.97 (2H,
m), 3.63 (2H, t) 3.82 (3H, s), 3
．． 89 (2H, t) 4.56 (1H, q), 6.30 (
1H,s) 6.72(1H,s) Example 10 3-[4-[3-(3,5-dimethylpiperidino)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxo propoxy)phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z: 421 (M+) NMR spectrum δ(CDCl3)ppm: 0.52 (1H, m)
, 0.85 (6H, d) 1.43 (1H, t), 1.4
7 (3H, d) 1.65-1.80 (5H, m) 1.85 (2H, m), 1.98 (2H, m) 2.19
(3H, s), 2.47 (2H, t) 2.71 (2H,
t), 2.85 (2H, m) 3.63 (2H, t), 3
．． 81 (3H, s) 3.97 (2H, t), 4.58 (
1H, q) 6.32 (IH, s), 6.72 (1H, s
) Example 11 3-[4-[3-(4-hydroxypiperidino)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z :409(M+)NMR spectrum δ(CDCl3)ppm:1.49(3H,d)
, 1.57 (2H, m) 1.80-2.00 (8H, m
) 2.10 (2H, m), 2.19 (3H, s) 2.51
(2H, t), 2.71 (2H, t) 2.79 (2H,
m), 3.63 (2H, t) 3.70 (1H, m), 3
．． 80 (3H, s) 3.97 (2H, t), 4.57 (
1H, q) 6.32 (1H, s), 6.72 (1H, s
) Example 12 3-[4-[3-(3-hydroxypiperidino)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z :409(M+)NMR spectrum δ(CDCl3)ppm:1.49(3H,d)
, 1.56 (2H, m) 1.70-1.90 (4H, m
) 1.95 (2H, m), 2.19 (3H, s) 2.26
(2H, m), 2.40-2.55 (6H, m), 2.72 (2H, t), 3.64 (2H, t) 3.81
(4H, m), 3.98 (2H, t) 4.57 (1H,
q), 6.32 (1H, s) 6.72 (1H, s) Example 13 3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(4- Phenylpiperidino)propoxy]phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z: 469 (M+) NMR spectrum δ(CDCl3)ppm: 1.49 (3H, d)
, 1.85 (7H, m) 1.90-2.10 (4H, m
) 2.19 (3H, s), 2.45-2.65 (3H, m), 2.72 (2H, t), 3.07 (2H, m) 3.64
(2H, t), 3.81 (3H, s) 4.00 (2H,
m), 4.59 (1H, q) 6.34 (1H, s), 6
．． 73 (1H, s) 7.20-7.35 (5H, m) Example 14 (1) 3-[4-[3-(4-benzylpiperidino)propoxy]-5-methoxy-2-( 1-Methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z: 483 (M+) NMR spectrum δ(CDCl3)ppm: 1.26 (2H, m)
, 1.48 (3H, d) 1.50-1.65 (3H, m
) 1.83 (2H, m), 1.90 (4H, m) 2.10
(3H, s), 2.47 (2H, t) 2.53 (2H,
d), 2.71 (2H, t) 2.90 (2H, m), 3
．． 63 (2H, t) 3.80 (3H, s), 3.96 (
2H, t) 4.57 (1H, q), 6.32 (1H, s
) 6.71 (1H, s), 7.10-7.30 (5H, m) (2) 3-[4-[3-(4-benzylpiperidino)propoxy]-5-methoxy-2- (1-Methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol oxalate 3-[4-[3-(4-benzylpiperidino)propoxy]-5-methoxy- obtained in (1) above Using 2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol, colorless crystals with a melting point of 103 to 104°C were obtained.
実施例１５
３−［４−［３−（１−ヘキサヒドロアゼピニル）プロ
ポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキ
ソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４９（３Ｈ，ｄ）
，１．６０（８Ｈ，ｓ）１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９
５（２Ｈ，ｍ）２．１９（３Ｈ，ｓ），
２．６０−２．７５（８Ｈ，ｍ）
３．６３（２Ｈ，ｔ），３．８１（３Ｈ，ｓ）３．９７
（２Ｈ，ｔ），４．５８（１Ｈ，ｑ）６．３３（１Ｈ，
ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ）実施例１６
３−［４−［３−（１−ヘプタヒドロアゾシニル）プロ
ポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキ
ソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４９（３Ｈ，ｄ）
，１．５６（１Ｈ，ｓ）１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９
３（２Ｈ，ｍ）２．２０（３Ｈ，ｓ），２．５３（４Ｈ
，ｓ）２．５９（２Ｈ，ｔ），２．７２（２Ｈ，ｔ）３
．６４（２Ｈ，ｔ），３．８１（３Ｈ，ｓ）４．０１（
２Ｈ，ｔ），４．５７（１Ｈ，ｑ）６．３４（１Ｈ，ｓ
），６．７２（１Ｈ，ｓ）実施例１７
３−［４−［３−［４−（４−クロロフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］プロポ
キシ］−５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソ
プロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４０（３Ｈ，ｄ）
，１．７５（１Ｈ，ｓ）１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０
５（２Ｈ，ｍ）２．１８（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ
，ｍ）２．６５（２Ｈ，ｔ），２．７２（４Ｈ，ｍ）３
．１７（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ）３．８１（
３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｔ）４．５７（１Ｈ，ｑ
），６．０６（１Ｈ，ｍ）６．３４（１Ｈ，ｓ），６．
７２（１Ｈ，ｓ）７．３０（４Ｈ，ｍ）
実施例１８
３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソプ
ロポキシ）−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−
イル）プロポキシ］フェニル］−１−プロパノ−ル
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４８（３Ｈ，ｄ）
，１．６９（１Ｈ，ｓ）１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９
６（２Ｈ，ｍ）２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ
，ｓ）２．３０−２．５５（１０Ｈ，ｍ）
２．７１（２Ｈ，ｔ），２．６３（２Ｈ，ｔ）３．８０
（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｔ）４．５７（１Ｈ，
ｑ），６．３２（１Ｈ，ｓ）６．７２（１Ｈ，ｓ）
実施例１９
３−［４−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジン−１−イル］プロポキシ］−５−メトキシ−２−
（１−メチル−２−オキソプロポキシ）フェニル］−１
−プロパノ−ルＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋
）ＮＭＲスペクトル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４
９（３Ｈ，ｄ），１．８６（４Ｈ，ｍ）１．９７（２Ｈ
，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ）２．４０−２．６０（１
２Ｈ，ｍ）
２．７１（２Ｈ，ｔ）
３．６０−３．６５（４Ｈ，ｍ）
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｔ）４．５７
（１Ｈ，ｑ），６．３２（１Ｈ，ｓ）６．７２（１Ｈ，
ｓ）
実施例２０
３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソプ
ロポキシ）−４−［３−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）プロポキシ］フェニル］−１−プロパノ−ル
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４９（３Ｈ，ｄ）
，１．６０（１Ｈ，ｓ）１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０
１（２Ｈ，ｍ）２．１８（３Ｈ，ｓ），
２．５５−２．６５（６Ｈ，ｍ）
２．７２（２Ｈ，ｔ），３．２１（４Ｈ，ｍ）３．６４
（２Ｈ，ｔ），３．８１（３Ｈ，ｓ）４．０１（２Ｈ，
ｔ），４．５７（１Ｈ，ｑ）６．３３（１Ｈ，ｓ），６
．７３（１Ｈ，ｓ）６．８０−７．３０（５Ｈ，ｍ）
実施例２１
３−［４−［３−［４−（２−クロロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル］プロポキシ］−５−メトキシ−２−（
１−メチル−２−オキソプロポキシ）フェニル］−１−
プロパノ−ル
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４９（３Ｈ，ｄ）
，１．８６（２Ｈ，ｍ）１．９１（１Ｈ，ｓ），２．０
２（２Ｈ，ｍ）２．１９（３Ｈ，ｓ），
２．６０−２．７５（８Ｈ，ｍ）
３．０９（４Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ）３．８１
（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｔ）４．５８（１Ｈ，
ｑ），６．３４（１Ｈ，ｓ）６．７３（１Ｈ，ｓ），
６．９０−７．４０（４Ｈ，ｍ）
実施例２２
（１）３−［４−［３−［４−（４−フルオロフェニル
）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−５−メトキシ
−２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）フェニル
］−１−プロパノールＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４８８
（Ｍ＋）ＮＭＲスペクトル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：
１．４９（３Ｈ，ｄ），１．７４（１Ｈ，ｓ）１．８６
（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ）２．１８（３Ｈ，
ｓ），
２．５５−２．６５（６Ｈ，ｍ）
２．７２（２Ｈ，ｔ），３．１３（４Ｈ，ｍ）３．６４
（２Ｈ，ｔ），３．８１（３Ｈ，ｓ）４．００（２Ｈ，
ｔ），４．５７（１Ｈ，ｑ）６．３３（１Ｈ，ｓ），６
．７３（１Ｈ，ｓ）６．８５−７．００（４Ｈ，ｍ）
（２）３−［４−［３−［４−（４−フルオロフェニル
）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−５−メトキシ
−２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）フェニル
］−１−プロパノール・シュウ酸塩
前記（１）で得た３−［４−［３−［４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−５
−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ
）フェニル］−１−プロパノールを用い、融点１５４〜
１５５℃の無色結晶を得た。Example 15 3-[4-[3-(1-hexahydroazepinyl)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z :407(M+) NMR spectrum δ(CDCl3)ppm:1.49(3H,d)
, 1.60 (8H, s) 1.85 (2H, m), 1.9
5 (2H, m) 2.19 (3H, s), 2.60-2.75 (8H, m) 3.63 (2H, t), 3.81 (3H, s) 3.97
(2H, t), 4.58 (1H, q) 6.33 (1H,
s), 6.72 (1H, s) Example 16 3-[4-[3-(1-heptahydroazosinyl)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl ]-1-Propanol MS spectrum m/z: 421 (M+) NMR spectrum δ (CDCl3) ppm: 1.49 (3H, d)
, 1.56 (1H, s) 1.83 (2H, m), 1.9
3 (2H, m) 2.20 (3H, s), 2.53 (4H
,s)2.59(2H,t),2.72(2H,t)3
．． 64 (2H, t), 3.81 (3H, s) 4.01 (
2H, t), 4.57 (1H, q) 6.34 (1H, s
), 6.72 (1H, s) Example 17 3-[4-[3-[4-(4-chlorophenyl)-1,
2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z: 501 (M+) NMR spectrum δ (CDCl3) ppm: 1.40 (3H, d)
, 1.75 (1H, s) 1.85 (2H, m), 2.0
5 (2H, m) 2.18 (3H, s), 2.54 (2H
, m) 2.65 (2H, t), 2.72 (4H, m) 3
．． 17 (2H, m), 3.62 (2H, t) 3.81 (
3H, s), 4.02 (2H, t) 4.57 (1H, q
), 6.06 (1H, m) 6.34 (1H, s), 6.
72 (1H, s) 7.30 (4H, m) Example 18 3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(4-methylpiperazine-1-
yl)propoxy]phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z: 408 (M+) NMR spectrum δ(CDCl3)ppm: 1.48 (3H, d)
, 1.69 (1H, s) 1.83 (2H, m), 1.9
6 (2H, m) 2.19 (3H, s), 2.28 (3H
, s) 2.30-2.55 (10H, m) 2.71 (2H, t), 2.63 (2H, t) 3.80
(3H, s), 3.98 (2H, t) 4.57 (1H,
q), 6.32 (1H, s) 6.72 (1H, s) Example 19 3-[4-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propoxy]-5- Methoxy-2-
(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1
-Propanol MS spectrum m/z: 438 (M+
) NMR spectrum δ(CDCl3) ppm: 1.4
9 (3H, d), 1.86 (4H, m) 1.97 (2H
, m), 2.19 (3H, s) 2.40-2.60 (1
2H, m) 2.71 (2H, t) 3.60-3.65 (4H, m) 3.81 (3H, s), 3.98 (2H, t) 4.57
(1H, q), 6.32 (1H, s) 6.72 (1H,
s) Example 20 3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-(4-phenylpiperazine-1
-yl)propoxy]phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z: 470 (M+) NMR spectrum δ(CDCl3)ppm: 1.49 (3H, d)
, 1.60 (1H, s) 1.85 (2H, m), 2.0
1 (2H, m) 2.18 (3H, s), 2.55-2.65 (6H, m) 2.72 (2H, t), 3.21 (4H, m) 3.64
(2H, t), 3.81 (3H, s) 4.01 (2H,
t), 4.57 (1H, q) 6.33 (1H, s), 6
．． 73 (1H, s) 6.80-7.30 (5H, m) Example 21 3-[4-[3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-5-methoxy- 2-(
1-Methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-
Propanol MS spectrum m/z: 504 (M+) NMR spectrum δ (CDCl3) ppm: 1.49 (3H, d)
, 1.86 (2H, m) 1.91 (1H, s), 2.0
2 (2H, m) 2.19 (3H, s), 2.60-2.75 (8H, m) 3.09 (4H, m), 3.64 (2H, t) 3.81
(3H, s), 4.01 (2H, t) 4.58 (1H,
q), 6.34 (1H, s) 6.73 (1H, s), 6.90-7.40 (4H, m) Example 22 (1) 3-[4-[3-[4-( 4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z: 488
(M+) NMR spectrum δ(CDCl3)ppm:
1.49 (3H, d), 1.74 (1H, s) 1.86
(2H, m), 2.01 (2H, m) 2.18 (3H,
s), 2.55-2.65 (6H, m) 2.72 (2H, t), 3.13 (4H, m) 3.64
(2H, t), 3.81 (3H, s) 4.00 (2H,
t), 4.57 (1H, q) 6.33 (1H, s), 6
．． 73 (1H, s) 6.85-7.00 (4H, m) (2) 3-[4-[3-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-5-methoxy -2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol oxalate 3-[4-[3-[4-(4-fluorophenyl)piperazine-1] obtained in the above (1) -il]propoxy]-5
-Methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol, melting point 154~
Colorless crystals at 155°C were obtained.
実施例２３
（１）３−［４−［３−（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）プロポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチ
ル−２−オキソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノ
ール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４８（３Ｈ，ｄ）
，１．６９（１Ｈ，ｓ）１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９
６（２Ｈ，ｍ）２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４７（１０
Ｈ，ｍ）２．７１（２Ｈ，ｔ），３．５１（２Ｈ，ｓ）
３．６３（２Ｈ，ｔ），３．８０（３Ｈ，ｓ）３．９７
（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｑ）６．３２（１Ｈ，
ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ）７．２０−７．３５（５Ｈ
，ｍ）
（２）３−［４−［３−（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）プロポキシ］−５−メトキシ−２−（１−メチ
ル−２−オキソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノ
ール・シュウ酸塩前記（１）で得た３−［４−［３−（
４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５
−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ
）フェニル］−１−プロパノールを用い、融点１３５〜
１３７℃の無色結晶を得た。Example 23 (1) 3-[4-[3-(4-benzylpiperazine-1)
-yl)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z: 484 (M+) NMR spectrum δ(CDCl3) ppm: 1.48 ( 3H, d)
, 1.69 (1H, s) 1.84 (2H, m), 1.9
6 (2H, m) 2.19 (3H, s), 2.47 (10
H, m) 2.71 (2H, t), 3.51 (2H, s)
3.63 (2H, t), 3.80 (3H, s) 3.97
(2H, m), 4.56 (1H, q) 6.32 (1H,
s), 6.72 (1H, s) 7.20-7.35 (5H
, m) (2) 3-[4-[3-(4-benzylpiperazine-1
-yl)propoxy]-5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol oxalate 3-[4-[3-(
4-Benzylpiperazin-1-yl)propoxy]-5
-Methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol, melting point 135~
Colorless crystals at 137°C were obtained.
実施例２４
３−［５−メトキシ−２−（１−メチル−２−オキソプ
ロポキシ）−４−［３−［４−（２−ピリミジル）ピペ
ラジン−１−イル］プロポキシ］フェニル］−１−プロ
パノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４９（３Ｈ，ｄ）
，１．７５（１Ｈ，ｓ）１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０
１（２Ｈ，ｍ）２．１９（３Ｈ，ｓ），
２．５０−２．６０（６Ｈ，ｍ）
２．７２（２Ｈ，ｔ），３．６４（２Ｈ，ｓ）３．８０
−３．８５（７Ｈ，ｍ）
４．０１（２Ｈ，ｔ），４．５７（１Ｈ，ｑ）６．３３
（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｔ）６．７３（ＩＨ，
ｓ），８．３０（２Ｈ，ｄ）実施例２５
３−［４−［３−［４−（４−クロロベンズヒドリル）
ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−５−メトキシ−
２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）フェニル］
−１−プロパノールＭＳスペクトル ｍ／ｚ：５９４（
Ｍ＋）ＮＭＲスペクトル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１
．４８（３Ｈ，ｄ），１．７５（１Ｈ，ｓ）１．８２（
２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ）２．１８（３Ｈ，ｓ
），
２．４０−２．６０（１０Ｈ，ｍ）
２．７１（２Ｈ，ｔ），３．６２（２Ｈ，ｔ）３．７９
（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ）４．２０（１Ｈ，
ｓ），４．５６（１Ｈ，ｑ）６．３１（１Ｈ，ｓ），６
．７１（１Ｈ，ｓ）７．１５−７．４０（９Ｈ，ｍ）
実施例２６
３−［５−メトキシ−４−［３−（４−メチルヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）プロポキ
シ］−２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）フェ
ニル］−１−プロパノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４９（３Ｈ，ｄ）
，
１．８０−２．００（７Ｈ，ｍ）
２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ）２．６０
−２．８０（１２Ｈ，ｍ），
３．６３（２Ｈ，ｔ），３．８１（３Ｈ，ｓ）３．９７
（２Ｈ，ｔ），４．５７（１Ｈ，ｑ）６．３２（１Ｈ，
ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ）実施例２７
３−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ−２−（
１−メチル−２−オキソプロポキシ）フェニル］−１−
プロパノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．５０（３Ｈ，ｄ）
，１．８６（２Ｈ，ｍ）２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３
３（６Ｈ，ｓ）２．６５−２．７５（４Ｈ，ｍ）
３．６３（２Ｈ，ｔ），４．００（２Ｈ，ｔ）４．６２
（１Ｈ，ｑ），６．２７（１Ｈ，ｄ）６．４６（１Ｈ，
ｄｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ）実施例２８
３−［２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）−４
−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−１−プロパ
ノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４９（３Ｈ，ｄ）
，１．６３（１Ｈ，ｓ）１．８４（２Ｈ，ｍ），２．１
９（３Ｈ，ｓ）２．５７（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ
，ｔ）２．７６（２Ｈ，ｔ），３．６４（２Ｈ，ｔ）３
．７５（４Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ）４．６５（
１Ｈ，ｑ），６．２６（１Ｈ，ｄ）６．４７（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ）実施例２９
（１）３−［２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ
）−４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］−１−
プロパノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４８（２Ｈ，ｍ）
，１．５１（３Ｈ，ｄ）１．６０（４Ｈ，ｍ），１．８
７（３Ｈ，ｍ）２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４１（４Ｈ
，ｍ）２．６５−２．７５（４Ｈ，ｍ）
３．６３（２Ｈ，ｔ），４．０５（２Ｈ，ｔ）４．６３
（１Ｈ，ｑ），６．２７（１Ｈ，ｄ）６．４５（１Ｈ，
ｄｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ）（２）３−［２−（１−
メチル−２−オキソプロポキシ）−４−（２−ピペリジ
ノエトキシ）フェニル］−１−プロパノール・塩酸塩
実施例２９−（１）で得た３−［２−（１−メチル−２
−オキソプロポキシ）−４−（２−ピペリジノエトキシ
）フェニル］−１−プロパノールを用い、融点１２７〜
１３１℃の無色結晶を得た。Example 24 3-[5-methoxy-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-[3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-1-yl]propoxy]phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z: 472 (M+) NMR spectrum δ (CDCl3) ppm: 1.49 (3H, d)
, 1.75 (1H, s) 1.86 (2H, m), 2.0
1 (2H, m) 2.19 (3H, s), 2.50-2.60 (6H, m) 2.72 (2H, t), 3.64 (2H, s) 3.80
-3.85 (7H, m) 4.01 (2H, t), 4.57 (1H, q) 6.33
(1H, s), 6.47 (1H, t) 6.73 (IH,
s), 8.30 (2H, d) Example 25 3-[4-[3-[4-(4-chlorobenzhydryl)
piperazin-1-yl]propoxy]-5-methoxy-
2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]
-1-propanol MS spectrum m/z: 594 (
M+) NMR spectrum δ(CDCl3) ppm: 1
．． 48 (3H, d), 1.75 (1H, s) 1.82 (
2H, m), 1.95 (2H, m) 2.18 (3H, s
), 2.40-2.60 (10H, m) 2.71 (2H, t), 3.62 (2H, t) 3.79
(3H, s), 3.95 (2H, t) 4.20 (1H,
s), 4.56 (1H, q) 6.31 (1H, s), 6
．． 71 (1H, s) 7.15-7.40 (9H, m) Example 26 3-[5-methoxy-4-[3-(4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepine-1- yl)propoxy]-2-(1-methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z: 422 (M+) NMR spectrum δ(CDCl3)ppm: 1.49 (3H, d)
, 1.80-2.00 (7H, m) 2.19 (3H, s), 2.37 (3H, s) 2.60
-2.80 (12H, m), 3.63 (2H, t), 3.81 (3H, s) 3.97
(2H, t), 4.57 (1H, q) 6.32 (1H,
s), 6.72 (1H, s) Example 27 3-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy-2-(
1-Methyl-2-oxopropoxy)phenyl]-1-
Propanol MS spectrum m/z: 309 (M+) NMR spectrum δ (CDCl3) ppm: 1.50 (3H, d)
, 1.86 (2H, m) 2.18 (3H, s), 2.3
3 (6H, s) 2.65-2.75 (4H, m) 3.63 (2H, t), 4.00 (2H, t) 4.62
(1H, q), 6.27 (1H, d) 6.46 (1H,
dd), 7.06 (1H, d) Example 28 3-[2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4
-(2-morpholinoethoxy)phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z: 351 (M+) NMR spectrum δ(CDCl3)ppm: 1.49 (3H, d)
, 1.63 (1H, s) 1.84 (2H, m), 2.1
9 (3H, s) 2.57 (4H, m), 2.73 (2H
,t)2.76(2H,t),3.64(2H,t)3
．． 75 (4H, m), 4.03 (2H, t) 4.65 (
1H, q), 6.26 (1H, d) 6.47 (1H, d
d), 7.09 (1H, d) Example 29 (1) 3-[2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4-(2-piperidinoethoxy)phenyl]-1-
Propanol MS spectrum m/z: 349 (M+) NMR spectrum δ (CDCl3) ppm: 1.48 (2H, m)
, 1.51 (3H, d) 1.60 (4H, m), 1.8
7 (3H, m) 2.19 (3H, s), 2.41 (4H
, m) 2.65-2.75 (4H, m) 3.63 (2H, t), 4.05 (2H, t) 4.63
(1H, q), 6.27 (1H, d) 6.45 (1H,
dd), 7.06 (1H, d) (2) 3-[2-(1-
Methyl-2-oxopropoxy)-4-(2-piperidinoethoxy)phenyl]-1-propanol hydrochloride 3-[2-(1-methyl-2) obtained in Example 29-(1)
-oxopropoxy)-4-(2-piperidinoethoxy)phenyl]-1-propanol, melting point 127~
Colorless crystals at 131°C were obtained.
実施例３０
３−［２−（１−メチル−２−オキソプロポキシ）−４
−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル］−１−プロ
パノール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４９（２Ｈ，ｍ）
，１．５３（３Ｈ，ｄ）１．６０（５Ｈ，ｍ），１．８
６（２Ｈ，ｍ）１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ
，ｓ）２．４１（４Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ）２
．７３（２Ｈ，ｔ），３．６３（２Ｈ，ｔ）３．９６（
２Ｈ，ｔ），４．６２（１Ｈ，ｑ）６．２１（１Ｈ，ｄ
），６．４４（１Ｈ，ｄｄ）７．０５（１Ｈ，ｄ）
実施例３１
３−［２−（２−オキソシクロペンチルオキシ）−４−
（２−ピペリジノエトキシ）フェニル］−１−プロパノ
ール
ＭＳスペクトル ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋）ＮＭＲスペク
トル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４６（２Ｈ，ｍ）
，１．６１（４Ｈ，ｍ）１．７０−２．００（６Ｈ，ｍ
）
２．１３（１Ｈ，ｍ），
２．２５−２．６５（８Ｈ，ｍ）
２．７５（２Ｈ，ｔ），３．５５（２Ｈ，ｔ）４．０７
（２Ｈ，ｔ），４．５３（１Ｈ，ｔ）６．５１（２Ｈ，
ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ）製剤例１（カプセル剤）
実施例５の化合物１０ｇ、乳糖３００ｇ、結晶セルロー
ス９６ｇ、ポリビニルピロリドン１０ｇ、タルク２ｇ及
びステアリン酸マグネシウム２ｇを混合し、ゼラチンカ
プセルに充填した。Example 30 3-[2-(1-methyl-2-oxopropoxy)-4
-(3-Piperidinopropoxy)phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z: 363 (M+) NMR spectrum δ(CDCl3)ppm: 1.49 (2H, m)
, 1.53 (3H, d) 1.60 (5H, m), 1.8
6 (2H, m) 1.95 (2H, m), 2.16 (3H
,s)2.41(4H,m),2.44(2H,t)2
．． 73 (2H, t), 3.63 (2H, t) 3.96 (
2H, t), 4.62 (1H, q) 6.21 (1H, d
), 6.44 (1H, dd) 7.05 (1H, d) Example 31 3-[2-(2-oxocyclopentyloxy)-4-
(2-piperidinoethoxy)phenyl]-1-propanol MS spectrum m/z: 361 (M+) NMR spectrum δ(CDCl3)ppm: 1.46 (2H, m)
, 1.61 (4H, m) 1.70-2.00 (6H, m
) 2.13 (1H, m), 2.25-2.65 (8H, m) 2.75 (2H, t), 3.55 (2H, t) 4.07
(2H, t), 4.53 (1H, t) 6.51 (2H,
m), 7.04 (1H, d) Formulation Example 1 (Capsule) 10 g of the compound of Example 5, 300 g of lactose, 96 g of crystalline cellulose, 10 g of polyvinylpyrrolidone, 2 g of talc, and 2 g of magnesium stearate were mixed and placed in a gelatin capsule. Filled.
製剤例２（錠剤）
実施例２３の化合物５０ｇに乳糖２５０ｇ、とうもろこ
し澱粉８７ｇ、結晶セルロース５０ｇ、アラビアゴム１
０ｇ、タルク１ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを
加え、常法により１錠４５０ｍｇの錠剤を得た。Formulation example 2 (tablet) 50 g of the compound of Example 23, 250 g of lactose, 87 g of corn starch, 50 g of crystalline cellulose, 1 g of gum arabic
0 g, 1 g of talc and 2 g of magnesium stearate were added, and one 450 mg tablet was obtained by a conventional method.
製剤例３（糖衣剤）
実施例１４の化合物１０ｇに乳糖１５５ｇ、とうもろこ
し澱粉８７．５ｇ、結晶セルロース５０ｇ、アラビアゴ
ム８．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．５ｇ、タル
ク２４ｇ、酸化チタン０．４ｇ、炭酸カルシウム４４ｇ
、ゼラチン６ｇ、白糖１２２ｇ及び色素を用い、常法に
従い打錠、糖衣コーティングを施し、１錠５５０ｍｇの
糖衣錠を得た。Formulation example 3 (sugar coating agent) 10 g of the compound of Example 14, 155 g of lactose, 87.5 g of corn starch, 50 g of crystalline cellulose, 8.6 g of gum arabic, 2.5 g of magnesium stearate, 24 g of talc, 0.4 g of titanium oxide, carbonic acid Calcium 44g
Using 6 g of gelatin, 122 g of white sugar, and a coloring matter, the tablets were compressed and sugar-coated according to a conventional method to obtain sugar-coated tablets weighing 550 mg each.
製剤例４（内服液）
実施例８の化合物１０ｇ、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム５０ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６
０ ２５０ｇ及び精製白糖５０００ｇを精製水に加え１
アンプル当り１００ｍｌとする内服液を得た。Formulation example 4 (oral solution) 10 g of the compound of Example 8, 50 g of carboxymethyl cellulose sodium, 6 polyoxyethylene hydrogenated castor oil
Add 250g of 0 and 5000g of refined white sugar to purified water and add 1
A liquid for internal use was obtained in an amount of 100 ml per ampoule.
本発明化合物（Ｉ）は優れた消化性潰瘍治療作用を有し
、かつ安全性が高く、医薬として有用である。The compound (I) of the present invention has an excellent peptic ulcer treatment effect, is highly safe, and is useful as a medicine.
出願人 ゼリア新薬工業株式会社Applicant: Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
Claims (2)
、Ｒ２及びＲ３は同一または異なつて水素原子または低
級アルキル基を表すか、あるいはＲ２とＲ３が一緒にな
つて環を形成してもよく、Ｒ４及びＲ５は同一または異
つて低級アルキル基を表すか、あるいはＲ４とＲ５が一
緒になってその置換する窒素原子と共に （式中、Ｒ６及びＲ７は同一または異なり、水素原子、
ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキ
ル基、フェニル基、ベンジル基、ピリミジル基、あるい
は１、２または３個のＲ８基で置換されたフェニル基、
またはフェニル低級アルキル基を表し、ここでＲ８はハ
ロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基あ
るいは低級アルコキシ基を表す。）で示される基を表し
、ｎ及びｍは２、３または４を表す。］で表される置換
アルキルベンゼン誘導体及びその医薬的に許容される塩
。Claim 1: General formula (I) [wherein R1 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group, R2 and R3 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R2 and R3 are combined together] R4 and R5 may be the same or different and represent a lower alkyl group, or R4 and R5 together together with the substituting nitrogen atom (in the formula, R6 and R7 are the same or Unlike hydrogen atoms,
hydroxy group, hydroxy lower alkyl group, lower alkyl group, phenyl group, benzyl group, pyrimidyl group, or phenyl group substituted with 1, 2 or 3 R groups,
or a phenyl lower alkyl group, where R8 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a trifluoromethyl group or a lower alkoxy group. ), where n and m represent 2, 3 or 4. ] Substituted alkylbenzene derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof.
誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とす
る抗潰瘍剤。2. An anti-ulcer agent comprising the substituted alkylbenzene derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2188059A JPH04217945A (en) | 1990-07-18 | 1990-07-18 | Substituted alkylbenzene derivative and antitumor agent containing the same derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2188059A JPH04217945A (en) | 1990-07-18 | 1990-07-18 | Substituted alkylbenzene derivative and antitumor agent containing the same derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04217945A true JPH04217945A (en) | 1992-08-07 |
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ID=16216978
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2188059A Pending JPH04217945A (en) | 1990-07-18 | 1990-07-18 | Substituted alkylbenzene derivative and antitumor agent containing the same derivative |
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|---|---|
| JP (1) | JPH04217945A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6124317A (en) * | 1995-12-22 | 2000-09-26 | Warner-Lambert Company | 2-substituted piperidine analogs and their use as subtype-selective NMDA receptor antagonists |
| US6124323A (en) * | 1995-12-22 | 2000-09-26 | Warner-Lambert Company | 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective NMDA receptor antagonists |
| US6448270B1 (en) | 1995-12-22 | 2002-09-10 | Warner-Lambert Company | 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective NMDA receptor antagonists |
| US6534522B2 (en) | 1995-12-22 | 2003-03-18 | Warner-Lambert Company | Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof |
-
1990
- 1990-07-18 JP JP2188059A patent/JPH04217945A/en active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6124317A (en) * | 1995-12-22 | 2000-09-26 | Warner-Lambert Company | 2-substituted piperidine analogs and their use as subtype-selective NMDA receptor antagonists |
| US6124323A (en) * | 1995-12-22 | 2000-09-26 | Warner-Lambert Company | 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective NMDA receptor antagonists |
| US6448270B1 (en) | 1995-12-22 | 2002-09-10 | Warner-Lambert Company | 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective NMDA receptor antagonists |
| US6534525B1 (en) | 1995-12-22 | 2003-03-18 | Warner-Lambert & Company | 2-substituted piperidine analogs and their use as subtype-selective NMDA receptor antagonists |
| US6534522B2 (en) | 1995-12-22 | 2003-03-18 | Warner-Lambert Company | Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof |
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