JPH0419239B2

JPH0419239B2 -

Info

Publication number: JPH0419239B2
Application number: JP18177683A
Authority: JP
Inventors: Yuujin Satsukusu Kurifuoodo
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1983-09-28
Publication date: 1992-03-30
Also published as: JPS5982400A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明は非環式アミンを用いるエポキシステロ
イドの製法に関する。発明の背景 Δ⁹⁽¹¹⁾−ステロイドを対応するブロモヒドリン
（9α−ブロモ−11β−ヒドロキシステロイド）、さ
らに、対応する9β，11β−エポキシステロイド、
ついで最後にフツ化水素と反応させて所望の9α
−フルオロ−11β−ヒドロキシステロイドに変換
させることはよく知られている。メタノール中、
メトキシド、ｔ−ブトキシドまたは水酸化ナトリ
ウムのような強塩基（米国特許第2838493号およ
び第3725392号）、アセトン中酢酸カリウム〔米国
特許第3980778号およびJ.Am.Chem.Soc.，
Vol.77，p4438（1955）〕、特定の溶媒中のフツ化
カリウム（米国特許第3255185号）およびDBUの
ような環式アミジン塩基（米国特許第4207235号）
を含み、種々の試薬が該エポキシ化反応に用いら
れてきた。該9α−ブロモ−11β−ヒドロキシブロモヒドリ
ンの対応する9β，11β−エポキシドへの閉環は脱
ハロゲン化水素反応である。エイチ・エデイガー
ら〔H.Oediger，et al，Synthesis 591（1972）〕
は、種々の有機塩基による塩化水素の脱離につい
て比較している。その592頁の第１表は、環式お
よび非環式アミンならびに非環式アミジンが脱ハ
ロゲン化水素反応においてDBNと同等には作用
しないことを示している。そのため、非環式アミ
ジンは、DBNまたはDBUと同等には、9α−ブロ
モ−11β−ヒドロキシブロモヒドリンを対応する
9β，11β−エポキシドに変換しないと考えられて
いる。デイ・エイチ・アール・バートン〔D.H.R.
Barton，J.C.S.Chem.Comm.1136，（1981）〕は強
有機塩基である多くのグアニジンの製法について
報告している。しかし、バートンはこれらの塩基
がブロモヒドリンの対応するエポキシドへの変換
のような脱ハロゲン化水素反応において有用であ
ることを報告していない。本発明は、9α−置換−11β−ヒドロキシステロ
イド（）（後記チヤート参照、以下同じ）の対
応する9β，11β−エポキシド（）への変換に、
驚くべきことに、また、予期せぬことに、効率よ
く効果を及ぼす非環式のグアニジンおよびアミジ
ンを包含するものである。該グアニジン（）お
よびアミジン（）はDBUおよびDBNのような
多の公知の脱ハロゲン化水素試薬よりも安く、製
造も容易であり、かつ、大部分の他の塩基のよう
に21−アシルオキシ基を開裂しない。本発明の概要本発明は、式（）の9α−置換−11β−ヒドロ
キシステロイドを式（）のグアニジンおよび式
（）のアミジンからなる群より選ばれる非環式
アミンと接触させ、エポキシド（）を単離する
ことからなる式（）のエポキシドの製法を提供
するものである。本発明の詳細な説明該9α−置換−11β−ヒドロキシステロイド
（）出発物質は当該分野においてよく知られて
いるか、当該分野に公知の化合物から公知の方法
で容易に製造することができる。 9α−置換−11β−ヒドロキシステロイド（）
をエポキシド（）へ変換させる本発明方法は、
広範なステロイドＡ−環に対して実施することが
できる。Δ⁴−３−ケト(A)、Δ^1，4−３−ケト(B)お
よび3β−ヒドロキシ−Δ⁵(C)のステロイドＡ環が
好ましい（チヤートＢ参照）。Ｃ−６位上のフツ素原子またはメチル基は、本
発明の方法において何ら妨げになるものではな
い。脱離基R₉は、塩素、臭素またはヨウ素、あ
るいはトシレート、メシレートまたはトリフラー
トエステルとしてのヒドロキシである。好ましく
は、R₉は臭素である。R₁₆は水素、ヒドロキシ、
炭素数２〜６のアシルオキシまたはメチルであ
る。R₁₆がヒドロキシル基で、Ｃ−17位にヒドロ
キシが存在するとき、これらのヒドロキシはアセ
トニドの形態で存在し得る。R₁₇は水素または−
COR₁₇αで、R₁₇αは炭素数１〜６のアルキルまた
はフエニル基である。R₁₇が水素およびR₁₆がヒ
ドロキシの場合、該ヒドロキシはアセトニドの形
態で存在し得る。R₂₁は炭素数１〜６のアルキ
ル、フエニルあるいは、ｐ−ニトロまたはｍ−メ
トキシ基で置換されたフエニルである。本発明方
法は、Δ⁴−３−ケトステロイドおよびΔ^1，4−３
−ケトステロイドに等しく適用できる。好ましい
ステロイドＤ環をチヤートＣに式(D)として示す。非環式アミジン（）は当該分野において公知
であるか、当該分野に公知の方法によつて公知の
化合物から容易に製造することができる。〔J.
Am.Chem.Soc.Vol.102，p7125（1980）およびM.
Bredereck et al，Chem.Ber.，96，1350（1963）
参照〕Raは炭素数１〜７のアルキルである。好
ましくは、Raはｔ−ブチルである。また、R′₃お
よびR′₄は、同一または異なつて、炭素数１〜７
のアルキルである。R′₃およびR′₄はいずれもメチ
ルであるのが好ましい。式（）のグアニジンは当該分野によく知られ
ているか、当該分野によく知られている方法によ
つて公知の化合物から容易に製造することができ
る（前記バートンら参照）。Rgは水素である。
R₁、R₂、R₃およびR₄は、同一または異なつて、
水素または炭素数１〜７のアルキルである。好ま
しくは、R₁、R₂、R₃およびR₄は全てメチルまた
は水素である。後記の第１表および第２表には本発明の方法で
用いるグアニジン（）およびアミジン（）を
示してあり、そのうちのいくつかは、特に好まし
いものである。第１表および第２表中の評価の符
号については、−よりも＋が優れ、＋よりも＋＋が
優れ、＋＋よりも＋＋＋が優れ、＋＋＋よりも＋＋
＋＋が優れていることを意味する。従つて、第１
表の最初の２つのグアニジン（）が最も優れて
いる。 9α−置換−11β−ヒドロキシステロイド（）
を塩化メチレン、アセトン、酢酸エチル、
DMSO、DMF、THF、ジオキサン、アセトニト
リル、トルエンおよびクロロホルムからなる群よ
り選ばれる中性極性有機溶媒中で非環式グアニジ
ン（）または非環式アミジン（）のいずれか
と接触させる。好ましい中性極性有機溶媒は
DMFである。ステロイド１当量に対して１〜２当量のグアニ
ジン（）またはアミジン（）を使用する。好
しくは、ステロイド１当量に対して約1.1当量の
グアニジン（）またはアミジン（）を用い
る。該反応は、必要ではないが、窒素雰囲気下で行
なうのが好ましい。該反応は、使用するグアニジン（）またはア
ミジン（）の性質に応じて０〜100℃の温度範
囲内で行なう。非環式アミンがグアニジン（）
であるとき、該反応は、一般に、０〜40℃の温度
範囲内、好ましくは、25〜35℃で行なう。非環式
アミンがアミジン（）であるとき、該反応は、
一般に、70〜100℃の温度範囲内、好ましくは、
80〜90℃で行なう。該反応は密封容器内で加熱し
て行なうことができ、これにより反応時間を短縮
させる。一般に、該反応は、用いる有機溶媒の還
流温度にて行なわれる。反応をTLCによつてモニターする。一般的に、
グアニジン（）では約１時間、また、アミジン
（）では約４〜５時間で反応が完了することを
示す。 TLCが反応の完了を示したら、反応混合液を、
塩酸、酢酸、硫酸、リン酸のような酸またはｐ−
TSAを含有する水で希釈する。所望のエポキシ
ド（）を、当該分野によく知られた方法によつ
て反応溶媒より抽出するか、または水析出および
過によつて単離する。エポキシド（）は、当該分野でよく知られて
いるように、該エポキシドをフツ化水素と反応さ
せ、対応する9α−フルオロ−11β−ヒドロキシス
テロイドへ変換するのに有用である。フリードら
〔Fried，et al.，J.Am.Chem.Soc.，Vol.76、
p1455（1954）〕；ヒルシユマンら〔Hirschmann
et al.，J.Am.Chem.Soc.，4957（1956）〕；米国特
許第2894007号、第3049556号、第3086032号、第
3007923号、第3211758号および3980778号参照。かくして、本発明方法によれば、DBUおよび
DBNよりも安価で容易に製造される塩基を利用
して、9α−置換−11β−ヒドロキシ21−エステル
を対応する9β，11β−エポキシド21−エステル
（）へ、該21エステル基を開裂させずに変換す
ることができる。定義つぎに、本明細書で用いる略号、記号の定義を
示す。 THFとはテトラヒドロフランのことである。 DMSOとはジメチルスルホキシドのことであ
る。 DMFとは、ジメチルホルムアミドのことであ
る。ｐ−TSAとはｐ−トルエンスルホン酸の一水
塩のことである。混合溶媒を用いる場合、その溶媒の比率は容
量／容量（Ｖ／Ｖ）である。 DBUとは１，８−ジアザビンクロ〔５，４，
０〕ウンデセン−７のことである。 DBNとは１，５−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕ノネン−５のことである。炭素数を示したアルキル、アシル等には異性体
も包含する。 Raは炭素数１〜７のアルキルである。 Rgは水素である。 R₁、R₂、R₃およびR₄は水素または炭素数１〜
７のアルキルである。 R′₃およびR′₄は炭素数１〜７のアルキルであ
る。 R₆は水素、フツ素、またはメチルである。 R₉は塩素、臭素、ヨウ素またはトシレート、
メシレート、またはトリフレートエステルとして
のヒドロキシである。 R₁₆は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ（該ア
シル基の炭素数は２〜６）またはメチル基で、た
だし、R₁₆がヒドロキシおよびR₁₇が水素のとき
はＣ−16位およびＣ−17位におけるヒドロキシは
アセトニドの形態で存在してもよい。 R₁₇は水素または−COR₁₇〓で、ただしR₁₇が水
素およびR₁₆がヒドロキシのときはＣ−16位およ
びＣ−17位におけるヒドロキシはアセトニドの形
態で存在してもよい。 R₁₇〓は炭素数１〜６のアルキルまたはフエニル
である。 R₂₁は炭素数１〜６のアルキル、フエニルある
いはｐ−ニトロまたはｍ−メトキシ基で置換され
たフエニルである。「〜」は結合した原子または基がαまたはβ配
位にあることを示す。〓は一重または二重結合である。実施例つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。実施例１ 9β，11β−エポキシ−17β，21−ジヒドロキシ
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン21−
酢酸エステル（） DMF12ml中9α−ブロモ−11β，17α，21−トリ
ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−
ジオン21−酢酸エステル2.406ｇ〔（）、
JACS77，4438、（1955）〕を12℃の水浴中、窒素
雰囲気下で撹拌する。テトラメチルグアニジン
0.656mlを該混合液に加え、一夜撹拌する。1N塩
酸1.0mlを含有する水20mlを撹拌しながら加える。
この水／塩酸添加の間、該混合液を氷水浴中で冷
却する。水13mlを該混合液に−10℃にて撹拌しな
がら徐々に加える。混合液を６℃で20分間撹拌
し、固体を取し、水で３回洗滌し、ついで、50
〜60℃にて3.5時間減圧乾燥して標記化合物を得
る。実施例２ 9α，11β−エポキシ−17α，21−ジヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３，20−ジオン21−酢酸エ
ステル（） 9β−ブロモ−11β，17α，21−トリヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３，20−ジオン21−酢酸エ
ステル2.00ｇ〔（）、JACS77，4438（1955）〕を
DMF5mlに溶解する。テトラメチルグアニジン
0.475ｇを加え、該混合液を20〜25℃で撹拌する。
TLCが反応の完了を示したとき、10％塩酸を含
有する水を加え、該混合液を撹拌し、固体を取
し、洗浄し、ついで減圧乾燥して標記化合物を得
る。実施例３ 9α，11β−エポキシ−17α，21−ジヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン−安息香酸エステル（） 9β−ブロモ−11β，17α，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン21−安息香酸エステル2.0ｇ〔（）、
米国特許第3164618号、実施例30〕を塩化メチレ
ン10ml中でスラリー化する。ｔ−ブチルジメチル
アミジン0.86ｇを加え、該混合液を加熱還流す
る。６時間後、TLCは反応が90％完了したこと
を示す。該有機溶媒を酢酸エチルで置き換え、該
混合液を過し、固体を減圧下で乾燥させて標記
化合物を得る。実施例４ 9α，11β−エポキシ−17α，21−ジヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン21−酢酸エステル（） 9β−ブロモ−11β，17α，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン21−酢酸エステル1.00ｇ〔（）、米国
特許第3164618号、実施例40(C)〕を塩化メチレン
５ml中でスラリー化する。ｔ−ブチルジメチルア
ミジン0.43mlを加え、該混合液を一夜撹拌する。
該塩化メチレンを酢酸エチルで置き換え、該混合
液を過し、ついで固体を減圧下で乾燥して標記
化合物を得る。実施例５ DBUおよびテトラメチルグアニジンを用いる
エポキシ化反応の比較Ａ DBU 9α−ブロモ−11β，17α，21−トリヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３，20−ジオン21−酢酸エ
ステル（）4.0ｇおよびDMF20mlを５℃で混合
する。DBU1.49ml（9.94ｍ mole）を加える。
15分後、10％塩酸水溶液を含む水50mlを加え、該
混合液を撹拌し、過し、固体を水洗し、ついで
乾燥して9β，11β−エポキシ−17α，21−ジヒド
ロキシ−プレグナ−４−エン−３，20−酢酸エス
テル（）を収率93.2％で得る。Ｂテトラメチルグアニジン 9α−ブロモ−11β，17α，21−トリヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３，20−ジオン21−酢酸エ
ステル（）4.0ｇおよびDMF20mlを５℃で混合
する。テトラメチルグアニジン1.24ml（9.94ｍ
mole）を加える。15分後、10％塩酸水溶液を含
む水50mlを加える。該混合液を撹拌し、過す
る。固体を水洗し、乾燥して9β，11β−エポキシ
−17α，21−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−
３，20−ジオン21−酢酸エステル（）を収率
9.23％で得る。実施例６ 6α−フルオロ−9β，11β−エポキシ−16α，
17α，21−トリヒドロキシブレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオン16，17−アセトニド−21−
酢酸エステル（） 9β−ブロモ−6α−フルオロ−11β，16α，21−
テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン16，17−アセトニド−21−酢酸エ
ステル〔（）、J.Am.Chem.Soc.，Vol.77，4438
（1957）〕2.64ｇをDMF15ml中に20〜25℃で加え
る。テトラメチルグアニジン（）0.62ｇを加
え、該混合液を15分間撹拌する。水30mlおよび少
量の10％塩酸を加える。該混合液を冷却し、過
する。固体を冷水で洗滌し、オーブン中で一夜乾
燥して、標記化合物を得る。実施例７ 9β，11β−エポキシ−16α，17α，21−トリヒド
ロキシプレグナ−４−エン−３，20−ジオン16，
21−二酢酸エステル（） 9β−ブロモ−11β，16α，17α，21−テトラヒド
ロキシプレグナ−４−エン−３，20−ジオン16，
21−二酢酸エステル〔（）、J.Am.Chem.Soc.，
Vol.81，1689）〕を出発物質とする以外は実施例
１の一般的方法に従い、標記化合物を得る。実施例８ 9β，11β−エポキシ−16α，17α，21−トリヒド
ロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ン16，21−二酢酸エステル（） 9β−ブロム−11β，16α，17α，21−テトラヒド
ロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ン16，21−二酢酸エステル〔（）、J.Am.Chem.
Soc.，Vol.81，1689（1959）〕を出発物質とする以
外は実施例１の一般的方法に従い、標記化合物を
得る。実施例９ 9β，11β−エポキシ−17α，21−ジヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３，20−ジオン21−酢酸エ
ステル（）テトラメチルグアニジンの代りにグアニジンを
使用する以外は実施例5Bの一般的方法に従い、
評価化合物を得る。実施例 10〜20 つぎのＡ欄に挙げる9α−置換−11β−ヒドロキ
システロイド（）を出発物質とする以外は実施
例１の方法に従い、Ｂ欄い挙げるエポキシド
（）を得る。 The present invention relates to a process for making epoxy steroids using acyclic amines. BACKGROUND OF THE INVENTION Δ ⁹⁽¹¹⁾ -Steroids can be combined with the corresponding bromohydrins (9α-bromo-11β-hydroxysteroids), as well as the corresponding 9β,11β-epoxy steroids,
Finally, it is reacted with hydrogen fluoride to form the desired 9α
-Conversion to fluoro-11β-hydroxysteroids is well known. in methanol,
Strong bases such as methoxide, t-butoxide or sodium hydroxide (U.S. Pat. Nos. 2,838,493 and 3,725,392), potassium acetate in acetone [U.S. Pat. No. 3,980,778 and J.Am.Chem.Soc.
Vol. 77, p4438 (1955)], potassium fluoride in certain solvents (U.S. Pat. No. 3,255,185) and cyclic amidine bases such as DBU (U.S. Pat. No. 4,207,235).
A variety of reagents have been used in the epoxidation reaction, including: The ring closure of the 9α-bromo-11β-hydroxybromohydrin to the corresponding 9β,11β-epoxide is a dehydrohalogenation reaction. H. Oediger, et al, Synthesis 591 (1972)
compare the elimination of hydrogen chloride by various organic bases. Table 1 on page 592 shows that cyclic and acyclic amines and acyclic amidines do not perform as well as DBN in dehydrohalogenation reactions. Therefore, the acyclic amidine equivalent to DBN or DBU corresponds to 9α-bromo-11β-hydroxybromohydrin.
It is thought that it does not convert to 9β,11β-epoxide. Day H. Earl Burton [DHR
Barton, JCSChem.Comm.1136, (1981)] reports on the preparation of many guanidines, which are strong organic bases. However, Burton does not report that these bases are useful in dehydrohalogenation reactions such as the conversion of bromohydrin to the corresponding epoxide. The present invention relates to the conversion of a 9α-substituted-11β-hydroxysteroid () (see chart below, the same applies hereinafter) to the corresponding 9β,11β-epoxide (),
Surprisingly and unexpectedly, it includes acyclic guanidines and amidines that are effective. The guanidine () and amidine () are cheaper and easier to prepare than many known dehydrohalogenation reagents such as DBU and DBN, and like most other bases they do not contain the 21-acyloxy group. Does not cleave. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention involves contacting a 9α-substituted-11β-hydroxysteroid of formula () with an acyclic amine selected from the group consisting of guanidine of formula () and amidine of formula () to form an epoxide (). Provided is a method for preparing an epoxide of formula () comprising isolating the epoxide. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The 9α-substituted-11β-hydroxysteroid () starting materials are well known in the art or can be readily prepared by known methods from compounds known in the art. 9α-substituted-11β-hydroxysteroids ()
The method of the present invention converts into epoxide (),
It can be performed on a wide variety of steroid A-rings. The steroid A rings of Δ ⁴ -3-keto (A), Δ ^1,4 -3-keto (B) and 3β-hydroxy-Δ ⁵ (C) are preferred (see chart B). The fluorine atom or methyl group on the C-6 position does not interfere with the process of the invention. The leaving group R ₉ is chlorine, bromine or iodine, or hydroxy as a tosylate, mesylate or triflate ester. Preferably R ₉ is bromine. R ₁₆ is hydrogen, hydroxy,
Acyloxy or methyl having 2 to 6 carbon atoms. When R ₁₆ is a hydroxyl group and hydroxy is present at the C-17 position, these hydroxy may be present in the form of acetonide. R ₁₇ is hydrogen or −
In COR ₁₇ α, R ₁₇ α is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group. When R ₁₇ is hydrogen and R ₁₆ is hydroxy, the hydroxy may be present in the form of acetonide. _R21 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, phenyl, or phenyl substituted with p-nitro or m-methoxy group. The method of the present invention comprises a Δ ⁴ -3-ketosteroid and a Δ ^1,4 -3
- Equally applicable to ketosteroids. A preferred steroid D ring is shown in chart C as formula (D). Acyclic amidines () are known in the art or can be readily prepared from known compounds by methods known in the art. [J.
Am.Chem.Soc.Vol.102, p7125 (1980) and M.
Bredereck et al, Chem. Ber., 96, 1350 (1963)
Reference] Ra is alkyl having 1 to 7 carbon atoms. Preferably Ra is t-butyl. Furthermore, R' ₃ and R' ₄ are the same or different and have 1 to 7 carbon atoms.
is an alkyl. Preferably, both R' ₃ and R' ₄ are methyl. Guanidines of formula () are well known in the art or can be readily prepared from known compounds by methods well known in the art (see Burton et al., supra). Rg is hydrogen.
R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are the same or different,
It is hydrogen or alkyl having 1 to 7 carbon atoms. Preferably R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are all methyl or hydrogen. Tables 1 and 2 below show guanidine () and amidine () used in the method of the invention, some of which are particularly preferred. Regarding the evaluation signs in Tables 1 and 2, + is better than -, ++ is better than +, +++ is better than ++, and ++ is better than +++.
++ means excellent. Therefore, the first
The first two guanidines () in the table are the best. 9α-substituted-11β-hydroxysteroids ()
methylene chloride, acetone, ethyl acetate,
Contact with either the acyclic guanidine () or the acyclic amidine () in a neutral polar organic solvent selected from the group consisting of DMSO, DMF, THF, dioxane, acetonitrile, toluene and chloroform. The preferred neutral polar organic solvent is
It is DMF. 1 to 2 equivalents of guanidine () or amidine () are used per equivalent of steroid. Preferably, about 1.1 equivalents of guanidine () or amidine () are used per equivalent of steroid. The reaction is preferably, but not necessarily, carried out under a nitrogen atmosphere. The reaction is carried out in the temperature range from 0 to 100°C, depending on the nature of the guanidine () or amidine () used. Acyclic amine is guanidine ()
When , the reaction is generally carried out within a temperature range of 0 to 40°C, preferably 25 to 35°C. When the acyclic amine is an amidine (), the reaction is
Generally within a temperature range of 70-100°C, preferably
Perform at 80-90°C. The reaction can be carried out by heating in a sealed container, thereby shortening the reaction time. Generally, the reaction is carried out at the reflux temperature of the organic solvent used. The reaction is monitored by TLC. Typically,
It is shown that the reaction is completed in about 1 hour for guanidine (), and in about 4 to 5 hours for amidine (). When TLC indicates the reaction is complete, the reaction mixture is
Acids such as hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or p-
Dilute with water containing TSA. The desired epoxide () is extracted from the reaction solvent by methods well known in the art or isolated by water precipitation and filtration. Epoxides ( ) are useful for reacting the epoxides with hydrogen fluoride to convert them to the corresponding 9α-fluoro-11β-hydroxysteroids, as is well known in the art. Fried et al., J.Am.Chem.Soc., Vol.76,
p1455 (1954)]; Hirschmann et al.
et al., J.Am.Chem.Soc., 4957 (1956)]; U.S. Patent Nos. 2894007, 3049556, 3086032,
See Nos. 3007923, 3211758 and 3980778. Thus, according to the method of the invention, DBU and
Utilizing a base that is cheaper and easier to produce than DBN, the 9α-substituted-11β-hydroxy 21-ester can be converted into the corresponding 9β,11β-epoxide 21-ester () without cleaving the 21 ester group. can be converted. Definitions Next, definitions of abbreviations and symbols used in this specification are shown. THF is tetrahydrofuran. DMSO is dimethyl sulfoxide. DMF stands for dimethylformamide. p-TSA is p-toluenesulfonic acid monohydrate. When a mixed solvent is used, the ratio of the solvents is volume/volume (V/V). DBU is 1,8-diazavinchlo[5,4,
0] Undesen-7. DBN is 1,5-diazabicyclo[5,4,
0] Nonene-5. Alkyl, acyl, etc. indicated by the number of carbon atoms include isomers. Ra is alkyl having 1 to 7 carbon atoms. Rg is hydrogen. R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are hydrogen or have 1 or more carbon atoms
7 alkyl. R' ₃ and R' ₄ are alkyl having 1 to 7 carbon atoms. R ₆ is hydrogen, fluorine, or methyl. R ₉ is chlorine, bromine, iodine or tosylate,
Hydroxy as mesylate or triflate ester. R ₁₆ is hydrogen, hydroxy, acyloxy (the acyl group has 2 to 6 carbon atoms), or a methyl group, provided that when R ₁₆ is hydroxy and R ₁₇ is hydrogen, hydroxy at the C-16 and C-17 positions may exist in the form of acetonide. R ₁₇ is hydrogen or -COR ₁₇ 〓, provided that when R ₁₇ is hydrogen and R ₁₆ is hydroxy, the hydroxy at the C-16 and C-17 positions may be present in the form of acetonide. R ₁₇ 〓 is alkyl or phenyl having 1 to 6 carbon atoms. R ₂₁ is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, phenyl, or phenyl substituted with p-nitro or m-methoxy group. "~" indicates that the bonded atom or group is in the α or β configuration. 〓 is a single or double bond. Examples Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Example 1 9β,11β-epoxy-17β,21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione 21-
Acetate ester () 9α-bromo-11β,17α,21-trihydroxypregna-1,4-diene-3,20- in 12 ml DMF
Dione 21-acetic ester 2.406g [(),
JACS77, 4438, (1955)] in a 12°C water bath under a nitrogen atmosphere. Tetramethylguanidine
Add 0.656 ml to the mixture and stir overnight. Add 20 ml of water containing 1.0 ml of 1N hydrochloric acid with stirring.
During the water/hydrochloric acid addition, the mixture is cooled in an ice-water bath. 13 ml of water is gradually added to the mixture at -10°C with stirring. The mixture was stirred at 6°C for 20 minutes, the solids were removed and washed three times with water, then 50°C.
Dry under reduced pressure at ~60°C for 3.5 hours to obtain the title compound. Example 2 9α,11β-epoxy-17α,21-dihydroxypregnath-4-ene-3,20-dione 21-acetic acid ester () 9β-bromo-11β,17α,21-trihydroxypregna-4-ene -3,20-dione 21-acetic ester 2.00g [(), JACS77, 4438 (1955)]
Dissolve in 5ml of DMF. Tetramethylguanidine
Add 0.475 g and stir the mixture at 20-25°C.
When TLC indicates the reaction is complete, water containing 10% hydrochloric acid is added, the mixture is stirred and the solids are removed, washed and then dried under vacuum to give the title compound. Example 3 9α,11β-epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-diene-3,
20-dione-benzoic acid ester () 9β-bromo-11β,17α,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4-diene-3,
20-dione 21-benzoic acid ester 2.0g [(),
No. 3,164,618, Example 30] is slurried in 10 ml of methylene chloride. 0.86 g of t-butyldimethylamidine is added and the mixture is heated to reflux. After 6 hours, TLC shows the reaction is 90% complete. The organic solvent is replaced with ethyl acetate, the mixture is filtered and the solid is dried under reduced pressure to give the title compound. Example 4 9α,11β-epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-diene-3,
20-dione 21-acetic acid ester () 9β-bromo-11β,17α,21-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4-diene-3,
1.00 g of 20-dione 21-acetic ester [(), US Pat. No. 3,164,618, Example 40(C)] is slurried in 5 ml of methylene chloride. 0.43 ml of t-butyldimethylamidine is added and the mixture is stirred overnight.
The methylene chloride is replaced with ethyl acetate, the mixture is filtered and the solid is dried under reduced pressure to give the title compound. Example 5 Comparison of epoxidation reactions using DBU and tetramethylguanidine A DBU 9α-bromo-11β,17α,21-trihydroxypregna-4-ene-3,20-dione 21-acetic ester () 4.0 g and Mix 20 ml of DMF at 5°C. Add 1.49ml (9.94m mole) of DBU.
After 15 minutes, 50 ml of water containing 10% aqueous hydrochloric acid was added, the mixture was stirred, filtered, the solid was washed with water and then dried to give 9β,11β-epoxy-17α,21-dihydroxy-pregna-4-. Ene-3,20-acetic acid ester () is obtained in a yield of 93.2%. B Tetramethylguanidine 4.0 g of 9α-bromo-11β,17α,21-trihydroxypregna-4-ene-3,20-dione 21-acetic acid ester () and 20 ml of DMF are mixed at 5°C. Tetramethylguanidine 1.24ml (9.94m
Add mole). After 15 minutes, add 50 ml of water containing 10% aqueous hydrochloric acid. The mixture is stirred and filtered. The solid was washed with water and dried to give 9β,11β-epoxy-17α,21-dihydroxypregnane-4-ene-
Yield of 3,20-dione 21-acetic acid ester ()
Get at 9.23%. Example 6 6α-fluoro-9β, 11β-epoxy-16α,
17α,21-trihydroxybregna-1,4-diene-3,20-dione 16,17-acetonide-21-
Acetate ester () 9β-bromo-6α-fluoro-11β,16α,21-
Tetrahydroxypregna-1,4-diene-
3,20-dione 16,17-acetonide-21-acetic acid ester [(), J.Am.Chem.Soc., Vol.77, 4438
(1957)] in 15 ml of DMF at 20-25°C. Add 0.62 g of tetramethylguanidine () and stir the mixture for 15 minutes. Add 30 ml of water and a small amount of 10% hydrochloric acid. The mixture is cooled and filtered. The solid is washed with cold water and dried in an oven overnight to give the title compound. Example 7 9β,11β-epoxy-16α,17α,21-trihydroxypregna-4-ene-3,20-dione 16,
21-Diacetic acid ester () 9β-bromo-11β, 16α, 17α, 21-tetrahydroxypregna-4-ene-3,20-dione 16,
21-Diacetic acid ester [(), J.Am.Chem.Soc.,
Vol. 81, 1689)] was used as the starting material, but following the general procedure of Example 1, the title compound was obtained. Example 8 9β,11β-epoxy-16α,17α,21-trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione 16,21-diacetic acid ester () 9β-bromo-11β,16α,17α, 21-Tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione 16,21-diacetic acid ester [(), J.Am.Chem.
Soc., Vol. 81, 1689 (1959)] according to the general procedure of Example 1, except that the title compound is obtained. Example 9 9β,11β-epoxy-17α,21-dihydroxypregna-4-ene-3,20-dione 21-acetic acid ester () General of Example 5B except that guanidine is used in place of tetramethylguanidine. According to the method
Obtain the evaluation compound. Examples 10 to 20 The method of Example 1 is followed except that the following 9α-substituted-11β-hydroxysteroids () listed in Column A are used as starting materials to obtain the epoxides () listed in Column B.

【表】【table】

Claims

[Claims] 1 (a) Formula: A 9α-substituted 11β-hydroxysteroid represented by the formula: or (b) in contact with an acyclic amine selected from the group consisting of compounds of the formula: A method for producing an epoxide represented by the formula (), which comprises isolating the epoxide represented by the formula (). [In the above formulas () to (), Ra is an alkyl having 1 to 7 carbon atoms, Rg is hydrogen, and R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are the same or different and are hydrogen or alkyl having 1 to 7 carbon atoms. alkyl, R′ ₃ and R′ ₄ are the same or different, alkyl having 1 to 7 carbon atoms, R ₆ is hydrogen, fluorine, or methyl, R ₉ is chlorine, bromine, iodine, or tosylate,
Hydroxy as a mesylate or triflate ester, “~” indicates that the attached atom or group is in the α or β configuration]