JPH0419224B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
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Description
本発明は、新規なω−シアン−１，ω−ジフエ
ニル−アザアルカン誘導体に関する。
多数の７−シアン−１，７−ジフエニル−３−
アザアルカン誘導体が知られており（西ドイツ特
許第1154810号明細書参照）、これら化合物のうち
最も有効なものは、ベラパミルすなわち１，７−
ビス−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−メチ
ルアザ−７−シアン−８−メチル−ノナン及びガ
ロパミルすなわち１−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−３−メチルアザ−７−シアン−７−（３，
４，５−トリメトキシフエニル）−８−メチル−
ノナンであることが証明されている。
本発明者らは、ベラパミル及びガロパミルより
優れた新規化合物を見出した。
本発明は、一般式
（式中R1，R2，R3，R6，R7及びR8は水素原子又
はメトキシ基を表わし、R4は直鎖状の11〜13個
の炭素原子を有するアルキル基を表わし、R5は
メチル基を表わし、ｍは整数３及びｎは整数２で
ある）で表わされるω−シアン−１，ω−ジフエ
ニル−アザアルカン誘導体及びその生理的に認容
される酸による塩である。
生理的に認容される酸としては、例えば塩酸、
硫酸、燐酸、酢酸、マロン酸、こはく酸、フマル
酸、マレイン酸、くえん酸、酒石酸、乳酸、アミ
ドスルホン酸及び修酸が用いられる。
新規化合物は１個の不斉炭素原子を有するの
で、鏡像体の形で製造できる（西ドイツ国特許第
059923号及び第2059985号明細書参照）。
新規化合物は、
(a) 次式
（式中R1ないしR4は後記の意味を有する）の
フエニルアセトニトリルを次式
（式中R5ないしR8ならびにｍ及びｎは後記の
意味を有し、Ｘは脱離する基を意味する）の１
−フエニルアザアルカンと反応させるか、
(b) 次式
（式中R1ないしR8ならびにｍ及びｎは後記の
意味を有する）のω−シアン−１，ω−ジフエ
ニル−アザルカン誘導体を次式
R4−Ｙ
（式中R4は後記の意味を有し、Ｙは脱離する
基を意味する）の化合物と反応させるか、
(c) 次式
（式中R1ないしR3は後記の意味を有する）の
フエニルアセトニトリルを式の１−フエニル
アザアルカン及び式の化合物と反応させる
か、
(d) 次式
（式中R1ないしR4及びｍは後記の意味を有し、
Ｚは脱離する基を意味する）のフエニルアセト
ニトリルを次式
（式中R5ないしR8は後記の意味を有する）の
フエニルアルキルアミンと反応させるか、
(e) 次式
（式中R1ないしR5及びｍは後記の意味を有す
る）のω−アミノアルキル−フエニルアセトニ
トリルを次式
（式中R6ないしR8及びｍは後記の意味を有し、
Ｚは前記の意味を有する）のフエニルアルキル
誘導体と反応させるか、
(f) 次式
（式中R1ないしR8ならびにｍ及びｎは後記の
意味を有する）のω−シアン−１，ω−ジフエ
ニル−アザアルカン誘導体をアルキル化する
か、
(g) 式のω−アミノアルキル−フエニルアセト
ニトリルを次式
（式中R6ないしR8及びｎは後記の意味を有す
る）のアルデヒドと還元条件下で反応させる
か、又は、
(h) 次式
（式中R1ないしR4及びｍは後記の意味を有す
る）のアルデヒドを式のフエニルアルキルア
ミンと還元条件下で反応させ、得られる化合物
を所望によりそして基R1，R2，R3，R6，R7及
びR8のうちの一つ又はそれ以上がアルコキシ
基である場合はこれをエーテル分解しそして／
又は得られた化合物を所望により生理的に容認
される酸による塩に変えることにより製造され
る。
反応(a)は、例えば式のCH−酸性フエニルア
セトニトリルを不活性溶剤中で塩基を用いて金属
化し、次いで式の化合物と反応させる。場合に
よつては式及びの化合物を溶液に塩基を添加
するように操作してもよい。
塩基としては、例えばアルカリ金属の水素化
物、水酸化物、アルコラート、アミド及び金属有
機化合物が用いられる。特に好ましいものはナト
リウムアミドの粉末もしくは懸濁液、水酸化カリ
ウム粉末、ブチルリチウム及びリチウムジイソプ
ロピルアミドである。
反応のための溶剤としては、芳香族及び脂肪族
の炭化水素が適するが、高沸点の脂肪族エーテル
及び両極性中性溶剤も適している。トルオールを
用いて操作することが特に好ましい。
反応(a)は相転換触媒法によつて実施することも
できる。触媒としては、例えば四級アンモニウム
塩、ホスホニウム塩又はクローネンエーテルが用
いられる。
反応温度は使用する塩基によつて異なり、例え
ばブチルリチウムを使用する場合は０〜100℃で、
ナトリウムアミドを使用する場合は50〜150℃で
操作する。
式の化合物から本発明の化合物への反応(b)
は、方法(a)と同様にして行なわれる。
式の反応関与体としては、例えばハロゲン化
物、硫酸エステル、トシレート、メシレート又は
トリフレートのような脱離基を有するアルカン誘
導体が用いられる。
方法(c)においては、化合物、及びの添加
順序は任意に定められ、そして中間生成物の単離
に適合される。
反応(d)は、反応関与体を好ましくは120〜180℃
に単に加熱することによつて行なわれる。これは
溶剤中でも実施できるが、溶剤は必要ではない。
反応(e)においても同様である。Ｚとしては、いず
れの場合にもハロゲン特に好ましくは塩基及び臭
素が適する。
アルキル化(f)は、酸捕捉剤例えばトリエチルア
ミン又は炭酸カリウムの存在下に、ジアルキル硫
酸又はハロゲンアルキルを用いて行なわれる。好
ましくはトリオールのような溶剤又はジメチルホ
ルムアミドのような両極性溶剤の中で操作する。
メチル化は、ホルムアルデヒド／蟻酸を用いるロ
イカルト−ワラツハ法によつても実施できる。
方法(g)及び(h)においては、式及びXIIもしくは
及びの両反応関与体を、還元条件下で縮合
反応させる。
溶剤としては、脂肪族及び芳香族の炭化水素、
ハロゲン化炭化水素、エーテル、アルコール又は
低級脂肪酸が適する。反応温度は０〜150℃好ま
しくは20〜70℃である。
還元剤としては、触媒例えばPtO2、Pd／Ｃ、
ニツケル−又はコバルト−触媒の存在下の水素、
発生期の水素（これは金属と酸から得られる）、
金属錯水素化物（例えばNaBH4）又は水素供与
体（例えば蟻酸）が用いられる。
還元は触媒の存在下に、好ましくは大気圧にお
いて行なわれる。
反応(a)ないし(h)は、西ドイツ国特許第1154810
号、第1158083号、第2059923号、第2263527号、
第2631222号及び特許出願公開第3034221号各明細
書に記載されている。
文献に記載されていない式、、、、XI
及びの化合物は、下記のようにして製造でき
る。
フエニルアセトニトリル（）と１−フエニル
−ω−ハロゲン−アザアルカン（）との、トル
オール中でナトリウムアミドの存在下の反応によ
つて、化合物が得られる。
化合物は、１−シアン−１−フエニル−アル
カン（）をクロルプロパノールと反応させ、続
いて得られたアルコールを例えば塩化チオニルと
反応させることによつて製造できる。
化合物は、フエニルアセトニトリル誘導体
（）からアルキルアミンと反応させることによ
つて得られる。
式の化合物は、例えばフエニルアセトニトリ
ルを水素化してフエニル酢酸となし、これを還
元して対応するアルコールとなし、そしてこれを
例えば塩化チオニルを用いて塩素化することによ
り製造できる。
１−シアン−１−フエニル−アルカン（）と
１−フエニル−ω−ハロゲン−アザアルカン
（）との反応は、トルオール中でナトリウムア
ミドの存在下に行われ、化合物XIが得られる。
１−シアン−１−フエニル−アルカン（）と
ω−ハロゲン−アルデヒド−ジエチルアセタール
とのトルオール中でナトリウムアミドの存在下の
反応、及びそれに続いて得られた生成物を酸で処
理することによつて、化合物が得られる。
水酸基によつて置換されている式のω−シア
ン−１，ω−ジフエニル−アザアルカン誘導体
は、対応するアルコキシ誘導体から、濃臭化水素
酸、トリフルオル酢酸、三ハロゲン化硼素（塩化
物又は臭化物）又は両極性中性溶剤中のアルカリ
金属メルカプト化合物を用いて行なわれるエーテ
ル分解反応によつて得られる。
新規化合物は、心臓−循環系の機能障害疾患な
らびに心筋症及び血管症の処置に適する。これは
低酸素又は虚血性の心疾患、非冠動脈性心筋疾患
ならびに頻脈及び心拍障害において心臓保護作用
を有する。その抗高圧性及び抗凝固性作用によつ
て、これは高血圧及び血液供給障害の処置にも適
する。これは平滑筋を緩解し、したがつて例えば
血管、気管支、尿管又は胃−腸管系の痙攣の緩和
に、ならびに産科治療に用いられる。さらにこれ
は例えば潰症の原因となる分泌（胃酸の遊離化）
の進行を抑制し、またアレルギー反応を抑制す
る。新規化合物は良好な経口活性及び長期活性に
おいて優れている。
薬理作用を証明するため下記の方法が用いられ
た。
１ 抗高圧作用
自発高圧症の岡本種雄性ラツト（SHR、体
重300〜400ｇ）に、供試物質を経口投与する。
投与の前及び投与の２時間、６時間、24時間及
び場合により30時間の後に、収縮血圧をラツト
の尾において無血的にピエゾ結晶撮影により測
定する。
未処置の対照動物の値と比較して収縮圧を20
％だけ低下する用量をED20％とする。比較物
質としてはベラパミルが役立つ。
２ 抗不整脈作用
抗不整脈活性を調べるため、供試物質をラツ
ト（スプレイグ−ダウレイ種、体重200〜250
ｇ）に経口投与し、５時間後に動物にチオブタ
バルビタールナトリウム（100mg／Kg、腹腔内）
を用いて麻酔する。不整脈源物質としてはアコ
ニチンを使用し、これを供試物質投与の６時間
後に静脈内注入する（供給速度は0.005mg／
Kg・分）。未処置動物では2.74±0.07分後に
EKGに不整脈が起こり、その開始は抗不整脈
剤の投与量に対応して遅延される。各46.4mg／
Kgの投与量における供試物質のアコニチン注入
時間の比延長（Δ％）を測定する。比較物質と
してはベラパミルが用いられる。
３ 低酸素心臓代謝障害に対する心臓保護作用
麻酔したラツト（ウイスター種、体重250〜
350ｇ、麻酔：チオブタバルビタール100mg／
Kg、腹腔内）に、酸素不足混合物（O22％）を
標準呼吸させることにより、心筋におけるエネ
ルギーに富む燐酸化合物の激しい不足を起こさ
せる。クレアチン燐酸の測定は、ラムブレヒト
らの方法（ラムブレヒト、スタイン、ハインツ
及びワイスナー著クレアチン燐酸：ベルクメイ
ヤー著メトーデン・デン・エンチマテイツシエ
ン・アナリーゼ２巻1825−1829頁1974年）によ
り心尖の筋試料について凍結停止技術（液体窒
素）を利用して行なわれる。
供試物質の投与は、まだ目覚めている動物に
酸素不足呼吸の開始の６時間前に行なわれる。
供試物質で前処理した動物についての心筋中の
ケラチン燐酸濃度を、未処置の低酸素症対照の
それと比較して、その差（％）を測定する。比
較物質としてはベラパミルが用いられる。
４ 血小板凝集抑制作用
供試物質を雄性スプレイグーダウレイ種ラツ
ト（体重200〜250ｇ）に経口投与し、１時間後
にエーテル麻酔して採血し、遠心分離（300ｇ、
４℃で10分間）により血小板の多い血漿を得
る。MgCl2（最終濃度10ｍモル／）及びコラ
ーゲン・スタゴ（最終濃度0.02mg／ml）を添加
し、ボーン凝集系MK3により血小板凝集の光
学的測定を行なう。凝集の尺度としては最大消
光変化／秒が用いられる。コラーゲンにより誘
発される血小板凝集を33％だけ抑制する用量を
ED33％とする。比較物質としてはベラパミル
が用いられる。
５ 抗アレルギー作用
試験のための他動皮膚アナフイラキシー
（PCA）のモデルを使用する。
麻酔した雄性ラツト（体重100〜140ｇ）を、
卵アルブミン抗血清0.1mlを皮下注射（毛を削
つた背の皮膚）することにより増感する。約48
時間の増感期間の後に、供試物質による処置
（経口投与）を行なう。種々の潜伏期間（２、
６、12及び24時間）ののち、試験動物に抗原／
エバンスブルー溶液を静脈内注射する。それぞ
れ30分後に動物を殺し、背の皮膚を切り取り、
内皮上の円形青色着色を測定する。
抗アレルギー効果は、着色区域の比抑制（Δ
％）として示される。比較物質としてベラパミ
ルが用いられる。
The present invention relates to novel ω-cyan-1,ω-diphenyl-azaalkane derivatives. Multiple 7-cyan-1,7-diphenyl-3-
Azaalkane derivatives are known (see German Patent No. 1154810) and the most effective of these compounds is verapamil, i.e. 1,7-
Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonane and gallopamil i.e. 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7- (3,
4,5-trimethoxyphenyl)-8-methyl-
It has been proven to be nonane. The inventors have discovered a new compound that is superior to verapamil and gallopamil. The present invention is based on the general formula (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 and R 8 represent a hydrogen atom or a methoxy group, R 4 represents a linear alkyl group having 11 to 13 carbon atoms, R 5 represents a methyl group, m is an integer of 3, and n is an integer of 2); and a salt thereof with a physiologically acceptable acid. Examples of physiologically acceptable acids include hydrochloric acid,
Sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, amidosulfonic acid and oxalic acid are used. Since the new compound has one asymmetric carbon atom, it can be prepared in enantiomeric form (West German patent no.
059923 and 2059985). The new compound has the following formula: (a) (In the formula, R 1 to R 4 have the meanings given below) is converted to phenylacetonitrile by the following formula: (In the formula, R 5 to R 8 and m and n have the meanings given below, and X means a leaving group) 1
- react with phenyl azaalkane, or (b) The ω-cyan-1,ω-diphenyl-azalcane derivative of (wherein R 1 to R 8 and m and n have the meanings given below) can be expressed by the following formula R 4 -Y (wherein R 4 has the meanings given below). and Y means a leaving group), or (c) the following formula (d) reacting phenylacetonitrile of (wherein R 1 to R 3 have the meanings given below) with 1-phenylazaalkane of formula and a compound of formula (In the formula, R 1 to R 4 and m have the meanings below,
Z means a group to be eliminated), the phenylacetonitrile is expressed by the following formula: (in the formula, R 5 to R 8 have the meanings given below), or (e) the following formula ω-aminoalkyl-phenylacetonitrile (in the formula, R 1 to R 5 and m have the meanings given below) is converted to (In the formula, R 6 to R 8 and m have the meanings below,
Z has the above meaning), or (f) the following formula (wherein R 1 to R 8 and m and n have the meanings given below), or (g) ω-aminoalkyl-phenyl of the formula Acetonitrile is expressed as (wherein R 6 to R 8 and n have the meanings given below) under reducing conditions, or (h) (wherein R 1 to R 4 and m have the meanings given below) are reacted under reducing conditions with phenylalkylamines of the formula, and the resulting compound is optionally combined with the groups R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 and R 8 is an alkoxy group, it is ether decomposed and/
Alternatively, it can be produced by converting the obtained compound into a salt with a physiologically acceptable acid, if desired. Reaction (a) involves, for example, metallizing CH-acidic phenylacetonitrile of formula with a base in an inert solvent and then reacting with a compound of formula. In some cases, compounds of formula and may be manipulated by adding a base to the solution. As the base, for example, alkali metal hydrides, hydroxides, alcoholates, amides and metal organic compounds are used. Particularly preferred are sodium amide powder or suspension, potassium hydroxide powder, butyllithium and lithium diisopropylamide. Suitable solvents for the reaction are aromatic and aliphatic hydrocarbons, but also high-boiling aliphatic ethers and amphoteric neutral solvents. Particular preference is given to operating with toluene. Reaction (a) can also be carried out by phase change catalysis. As the catalyst, for example, quaternary ammonium salts, phosphonium salts or kronen ethers are used. The reaction temperature varies depending on the base used; for example, when using butyllithium, it is 0 to 100 °C,
When using sodium amide, operate at 50-150°C. Reaction (b) from a compound of formula to a compound of the invention
is carried out in the same manner as method (a). As reactants of the formula, use is made, for example, of alkane derivatives having a leaving group, such as halides, sulfates, tosylates, mesylates or triflates. In process (c), the compounds and the order of addition are arbitrarily determined and adapted to the isolation of the intermediate product. In reaction (d), the reaction participants are preferably heated at 120 to 180°C.
This is done simply by heating. This can be done in a solvent, but a solvent is not required.
The same applies to reaction (e). Suitable Z in each case are halogens, particularly preferably bases and bromine. Alkylation (f) is carried out using a dialkyl sulfate or a halogenalkyl in the presence of an acid scavenger such as triethylamine or potassium carbonate. Preferably it is operated in a solvent such as triol or an amphoteric solvent such as dimethylformamide.
Methylation can also be carried out by the Leucart-Waltzha method using formaldehyde/formic acid. In methods (g) and (h), formula and both reactants of XII or and are subjected to a condensation reaction under reducing conditions. As solvents, aliphatic and aromatic hydrocarbons,
Halogenated hydrocarbons, ethers, alcohols or lower fatty acids are suitable. The reaction temperature is 0 to 150°C, preferably 20 to 70°C. As the reducing agent, catalysts such as PtO 2 , Pd/C,
hydrogen in the presence of a nickel- or cobalt-catalyst,
nascent hydrogen (which is obtained from metals and acids),
Metal complex hydrides (eg NaBH 4 ) or hydrogen donors (eg formic acid) are used. The reduction is carried out in the presence of a catalyst, preferably at atmospheric pressure. Reactions (a) to (h) are described in West German Patent No. 1154810
No. 1158083, No. 2059923, No. 2263527,
No. 2631222 and Patent Application Publication No. 3034221. Formulas not described in the literature, , ,XI
The compounds of and can be produced as follows. Reaction of phenylacetonitrile () with 1-phenyl-ω-halogen-azaalkane () in toluene in the presence of sodium amide gives the compound. The compound can be prepared by reacting 1-cyan-1-phenyl-alkane () with chloropropanol and subsequently reacting the resulting alcohol with, for example, thionyl chloride. The compound is obtained from a phenylacetonitrile derivative () by reaction with an alkylamine. Compounds of the formula can be prepared, for example, by hydrogenating phenylacetonitrile to give phenylacetic acid, reducing this to the corresponding alcohol, and chlorinating this using, for example, thionyl chloride. The reaction of 1-cyan-1-phenyl-alkane () with 1-phenyl-ω-halogen-azaalkane () is carried out in toluene in the presence of sodium amide to give compound XI. By reaction of 1-cyan-1-phenyl-alkane () with ω-halogen-aldehyde-diethyl acetal in toluene in the presence of sodium amide and subsequent treatment of the resulting product with acid. A compound is obtained. ω-Cyan-1,ω-diphenyl-azaalkane derivatives of formula substituted by a hydroxyl group can be prepared from the corresponding alkoxy derivatives by concentrated hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, boron trihalide (chloride or bromide) or It is obtained by an etherolysis reaction carried out with an alkali metal mercapto compound in an amphoteric neutral solvent. The new compounds are suitable for the treatment of dysfunctional diseases of the heart-circulatory system as well as cardiomyopathy and vasculopathy. It has cardioprotective effects in hypoxic or ischemic heart disease, non-coronary myocardial disease and tachycardia and heart rhythm disorders. Due to its antihypertensive and anticoagulant action, it is also suitable for the treatment of hypertension and blood supply disorders. It relaxes smooth muscles and is therefore used, for example, in the relief of spasms of the blood vessels, bronchi, ureters or gastrointestinal system, as well as in obstetric therapy. Furthermore, this is the secretion that causes ulcers (liberation of gastric acid).
It suppresses the progression of cancer and also suppresses allergic reactions. The new compounds are distinguished by good oral activity and long-term activity. The following methods were used to demonstrate pharmacological effects. 1. Antihypertensive effect The test substance is orally administered to male Okamoto rats (SHR, body weight 300-400 g) with spontaneous hypertension.
Systolic blood pressure is measured bloodlessly by piezo-crystallography in the tail of the rat before administration and at 2, 6, 24 and optionally 30 hours after administration. 20 systolic pressure compared to the value of untreated control animals.
ED20% is the dose that decreases by %. Verapamil serves as a comparator. 2. Antiarrhythmic activity In order to investigate the antiarrhythmic activity, the test substance was administered to rats (Sprague-Dawley breed, body weight 200-250).
g) and 5 hours later, the animals received thiobutabarbital sodium (100 mg/Kg, i.p.)
Anesthetize using. Aconitine is used as the arrhythmogenic substance, and is injected intravenously 6 hours after administration of the test substance (supply rate is 0.005 mg/day).
kg/min). after 2.74 ± 0.07 minutes in untreated animals.
Arrhythmias occur in the EKG, the onset of which is delayed in response to the dose of antiarrhythmic drugs. 46.4mg each/
The specific extension (Δ%) of the aconitine infusion time of the test substance at a dose of Kg is determined. Verapamil is used as a comparative substance. 3 Cardioprotective effect against hypoxic cardiometabolic disorders Anesthetized rats (Wistar breed, body weight 250 ~
350g, anesthesia: thiobutabarbital 100mg/
Kg, intraperitoneal) are subjected to standard breathing of an oxygen-deficient mixture (O 2 2%) to induce severe deficiency of energy-rich phosphate compounds in the myocardium. Creatine phosphate was measured in the apical muscle by the method of Lambrecht et al. It is performed on samples using cryostopping techniques (liquid nitrogen). Administration of the test substance is carried out 6 hours before the start of oxygen-deficient breathing to animals that are still awake.
The keratin phosphate concentration in the myocardium for animals pretreated with the test substance is compared to that of untreated hypoxic controls and the difference (%) is determined. Verapamil is used as a comparative substance. 4. Platelet aggregation inhibitory effect The test substance was orally administered to male Spray Goudawley rats (body weight 200-250 g), and 1 hour later, blood was collected under ether anesthesia and centrifuged (300 g,
(at 4°C for 10 minutes) to obtain platelet-rich plasma. MgCl 2 (final concentration 10 mmol/ml) and collagen stago (final concentration 0.02 mg/ml) are added and platelet aggregation is optically measured using the bone aggregation system MK3. Maximum extinction change/sec is used as a measure of aggregation. A dose that inhibited collagen-induced platelet aggregation by 33%
ED33%. Verapamil is used as a comparative substance. 5 Antiallergic Effect A model of passive cutaneous anaphylaxis (PCA) is used for the study. Anesthetized male rats (weighing 100-140 g) were
Sensitize by subcutaneously injecting 0.1 ml of egg albumin antiserum (on the skin of the back where the hair has been shaved). about 48
After a sensitization period of hours, treatment with the test substance (oral administration) is carried out. Various incubation periods (2,
6, 12 and 24 hours), the test animals were given the antigen/
Evans blue solution is injected intravenously. After 30 min each, kill the animals, cut off the dorsal skin,
Measure the circular blue coloration on the endothelium. The antiallergic effect is due to the specific suppression of the colored area (Δ
%). Verapamil is used as a comparison substance.
【表】【table】
【表】
い。
[Table] Yes.
【表】
＊ 本発明の化合物に比べて有意ではない。
[Table] * Not significant compared to the compounds of the present invention.
【表】【table】
【表】
本発明の化合物は下記の作用によつて優れてい
る。
１ 抗高圧作用
本発明の化合物のSHラツトにおける抗高圧
作用は、第１表に示すようにベラパミルより一
般に著しく優れており、有効期間が明らかに増
大する。致死量以下の100mg／Kgの用量におい
て24時間後には無効であるベラパミルに対し、
本発明の物質特に実施例３及び20のものは、こ
の時点でも抗高圧において有効である。
２ 抗不整脈作用
第２表に示すように、本発明の化合物はアコ
ニチン注入期間を50％（実施例19）ないし188
％（実施例13）だけ延長する。したがつてこれ
は、46.4mg／Kgの用量でラツトのアコニチンに
よる不整脈に明瞭な影響を与えないベラパミル
と明らかに相違する。
３ 心臓保護作用
第３表に示すように、本発明の化合物は２〜
40mg／Kg（経口）の用量で、明らかな心臓保護
作用を有する。実施例３、５及び75のものは特
に作用が強い。ベラパミルは選ばれた試験条件
下で40mg／Kg（経口）まで認めうるような保護
作用を示さない。
４ 血小板凝集抑制作用
実施例3.70及び75のものが示すように、本発
明の化合物は（第４表参照）、ラツトの経口投
与において、コラーゲンにより誘発された血小
板凝集に対し認めうる抑制作用を示す。ベラパ
ミルは同じ実験条件下で、46.4mg／Kgまでの最
大認容用量まで血小板凝集に対し全く影響を与
えない。
５ 抗アレルギー作用
本発明の化合物（実施例３）は、ラツトの他
動皮膚アナフイラキシ−モデルにおいて、持続
する抗アレルギー作用を示す（第５表）。有効
期間の試験によると、本発明の化合物は12時間
及び24時間の潜伏期間後も、比較化合物である
ベラパミルよりも著しく有効であり、比較しう
る長い有効期間により優れている。
新規化合物は常法により経口又は非経口で適
用される。
本発明による代表的な化合物の毒性データ
（LD50、ラツトに経口投与）を比較物質と比べて
次に記載する：
(a) 比較物質
（±）ベラパミル 114mg／Kg
（±）ガロパミル 51mg／Kg
(b) 本発明の物質
例３ 450mg／Kg
例５ ＞200mg／Kg
例19 ＞200mg／Kg
例46 ＞200mg／Kg
用量は患者の年令、状態及び体重ならびに投与
様式によつて異なるが、普通は１日の用量が経口
投与で約0.1〜10mg／Kg体重であり、非経口投与
では0.01〜1.0mg／Kg体重である。普通は１日の
用量は、１〜５mg／Kg（経口）及び0.05〜0.25
mg／Kg（経口）及び0.05〜0.25mg／Kg（非経口）
である。
新規化合物は普通の固形又は液状のガレヌス投
与形態、例えば錠剤、薄膜状態、カプセル剤、散
剤、顆粒剤、糖衣剤、座剤、溶液又はアエロゾー
ル剤として用いられる。これらは常法により製造
される。その場合有効物質は常用の製造助剤、例
えば結合剤、賦形剤、保存剤、崩壊剤、流動性調
整剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、
遅延剤及び／又は抗酸化剤を用いて加工される
（ズツカー・フツクス及びシユパイザー著、フア
ルマツオイテイシエ・テクノロギー参照）。こう
して得られる製剤は、有効物質を普通は0.1〜99
重量％の量で含有する。下記実施例において、薄
層クロマトグラフイは、メルク社製の濃縮帯域を
有するDC板上でシリカゲル60F254を用いて行わ
れた。
実施例 １（参考例）
１，７−ビス−（３−エトキシフエニル）−３−
メチルアザ−７−シアン−ノナデカン
撹拌器、滴下漏斗、還流冷却器及び温度計を備
えた三つ口フラスコ中で、１−シアン−１−（３
−エトキシフエニル）−トリデカン（３−エトキ
シフエニル−アセトニトリルを１−ブロムドデセ
ンを用いて相転換触媒によりアルキル化すること
により製造）20.4ｇ（0.06モル）及び１−クロル
−４−メチルアザ−６−（３−エトキシフエニル）
−ヘキサン（アルツナイミツテル・フオルシユン
グ28巻2048頁1978年の方法と同様にして、Ｎ−
メチル−β−（３−エトキシフエニル）−エチルア
ミン及び１−ブロム−３−クロルプロパンから製
造）16.9ｇ（0.06モル）を、乾燥トルオール100
mlに溶解する。次いで100〜110℃で撹拌しながら
30分間に、ナトリウムアミドの30％トルオール懸
濁液9.3ｇ（0.07モル）を滴加し、さらに90分間
還流下に撹拌する。得られた反応溶液を氷水200
ml中に加え、トルオール相を分離して２回水洗す
る。トルオール溶液に必要量の塩酸を加え、トル
オールを減圧下に留去し、残留物をアセトンから
再結晶する。融点132〜134℃の塩酸塩が29.7ｇ
（82％）得られる。
同様にして下記の化合物が得られる。
２ １，７−ビス−（３−メトキシフエニル）−３
−メチルアザ−７−シアン−ノナデカン塩酸
塩、融点60〜69.5℃
３ １，７−ビス−（３−メトキシフエニル）−３
−メチルアザ−７−シアン−ノナデカン水素修
酸塩、融点97〜98℃、塩酸塩−水化物の融点は
60〜60.5℃
４ １，７−ビス−（４−メトキシフエニル）−３
−メチルアザ−７−シアン−ノナデカン塩酸
塩、融点114〜116℃
５ １，７−ジフエニル−３−メチルアザ−７−
シアン−ノナデカン塩酸塩、融点112〜115℃
６ １，７−ビス−（３−メトキシフエニル）−３
−メチルアザ−７−シアン−ドコサン水素修酸
塩、融点100〜102℃（参考例）
７ １−フエニル−３−メチルアザ−７−シアン
−７−（３−メトキシフエニル）−ノナデカン水
素修酸塩、融点91〜93℃
８ １−（３−メトキシフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−フエニル−ノナデカン水
素修酸塩、融点100〜102℃
９ １，７−ビス−（３−エトキシフエニル）−３
−メチルアザ−７−シアン−ドコサン塩酸塩、
融点110〜113℃（参考例）
10 １，７−ジフエニル−３−メチルアザ−７−
シアン−ヘキサデカン塩酸塩、融点109〜111℃
（参考例）
11 １−（３−メトキシフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−フエニル−ヘキサデカン
（参考例）
分析値 計算値：C71.3 H8.6 N5.2
（以下省略）実測値：C71.1 H8.6 N5.2
12 １−フエニル−３−メチルアザ−７−シアン
−７−（３−メトキシフエニル）−ヘキサデカン
（参考例）
C71.3 H8.6 N5.2
C71.0 H8.6 N5.3
13 １，７−ビス−（３−メトキシフエニル）−３
−メチルアザ−７−シアン−ヘキサデカン（参
考例）
C69.7 H8.5 N4.9
C69.7 H8.5 N5.0
14 １−（３−クロルフエニル）−３−メチルアザ
−７−シアン−７−（３−メトキシフエニル）−
ノナデカン塩酸塩−水化物、融点68〜71℃（参
考例）
15 １−（３−メトキシフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（４−クロルフエニル）−
ノナデカン（参考例）
C75.5 H9.4 N5.3 Cl6.8
C75.5 H9.4 N5.3 Cl6.6
16 １−（３−メトキシフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（１，３−ベンゾジオキ
サニル−６）−ノナデカン（参考例）
C76.6 H9.6 N5.1
C76.6 H9.6 N5.2
17 １−フエニル−３−メチルアザ−７−シアン
−７−（１，３−ベンゾジオキサニル−６）−ノ
ナデカン（参考例）
C78.7 H9.7 N5.4
C78.4 H9.7 N5.5
18 １−（３−メトキシフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（３−トリフルオルメチ
ル−フエニル）−ノナデカン（参考例）
C73.0 H8.8 N5.0
C73.1 H8.8 N5.0
19 １−（３−メトキシフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−ノナデカン塩酸塩、融点96〜98℃
20 １−（３−メトキシフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（３，４，５−トリメト
キシフエニル）−ノナデカン塩酸塩、融点93〜
95℃
21 １，７−ビス−（３−クロルフエニル）−３−
メチルアザ−７−シアン−ノナデカン（参考
例）
C72.6 H8.8 N5.3 Cl13.4
C72.8 H8.6 N5.5 Cl13.4
22 １−（３−メトキシフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（３−クロルフエニル）−
ノナデカン（参考例）
C75.5 H9.4 N5.3 Cl6.8
C75.6 H9.4 N5.3 Cl6.8
23 １−（３−メトキシフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（３，４−エチレンジオ
キシフエニル）−ノナデカン（参考例）
C76.6 H9.6 N5.1
C76.4 H9.3 N5.1
24 １−（３−メトキシフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（３−トリル）−ノナデカ
ン（参考例）
C80.9 H10.4 N5.5
C80.6 H10.1 N5.5
25 １，７−ビス−（３−メトキシフエニル）−３
−メチルアザ−７−シアン−オクタデカン
C78.2 H9.9 N5.5
C78.1 H9.8 N5.5
26 １，７−ビス−（３−メトキシフエニル）−３
−メチルアザ−７−シアン−８−（ｎ−ブチル）
−ドデカン（参考例）
C77.8 H9.7 N5.9
C77.8 H9.7 N5.9
27 １，７−ビス−（３−メトキシフエニル）−３
−メチルアザ−７−シアン−８−（ｎ−ペンチ
ル）−トリデカン（参考例）
C78.2 Ｈ 9.9 N5.5
C78.2 H10.0 N5.4
28 １，７−ビス−（３−メトキシフエニル）−３
−メチルアザ−７−シアン−８−（ｎ−ヘキシ
ル）−テトラデカン（参考例）
C78.6 H10.2 N5.2
78.7 9.8 5.2
29 １−（３−メトキシフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（３−ｎ−ブトキシフエ
ニル）−ノナデカン（参考例）
C78.9 H10.4 N5.0
C78.8 H10.5 N5.2
30 １−（３−ｎ−ブトキシフエニル）−３−メチ
ルアザ−７−シアン−７−（３−メトキシフエ
ニル）−ノナデカン（参考例）
C78.9 H10.4 N5.0
C78.8 H10.3 N5.1
31 １，７−ビス−（３−ｎ−ブトキシフエニル）
−３−メチルアザ−７−シアン−ノナデカン塩
酸塩、融点127〜129℃（参考例）
32 １，７−ビス−（３−メトキシフエニル）−３
−メチルアザ−７−シアン−17−オクタデセン
（参考例）
C78.5 H9.6 N5.5
C78.7 H9.6 N5.4
33 １−（３−メトキシフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（３−フルオルフエニル）
−ノナデカン（参考例）
C77.9 H9.7 N5.5
C78.0 H9.7 N5.5
34 １−（３−フルオルフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（３−メトキシフエニル）
−ノナデカン（参考例）
C77.9 H9.7 N5.5
C78.0 H9.6 N5.4
35 １，７−ビス−（３−フルオルフエニル）−３
−メチルアザ−７−シアン−ノナデカン（参考
例）
C77.4 H9.3 N5.6
C77.2 H9.3 N5.6
36 １−（３−メトキシフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（３−三級−ブトキシフ
エニル）−ノナデカン（参考例）
C79.0 H10.4 N5.0
C78.8 H10.3 N4.9
37 １−（３−三級ブトキシフエニル）−３−メチ
ルアザ−７−シアン−７−（３−メトキシフエ
ニル）−ノナデカン（参考例）
C79.0 H10.4 N5.0
C78.9 H10.5 N5.0
38 １，７−ビス−（３−三級ブトキシフエニル）
−３−メチルアザ−７−シアン−ノナデカン
（参考例）
C79.4 H10.7 N4.6
C79.5 H10.6 N4.7
同様にして下記の化合物が得られる。
39 １−（４−三級ブチルフエニル）−３−メチル
アザ−７−シアン−７−（３−メトキシフエニ
ル）−ノナデカン（参考例）
40 １−（４−フルオルフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（３−メトキシフエニル）
−ノナデカン（参考例）
41 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−メ
チルアザ−７−シアン−７−（４−ブロムフエ
ニル）−エイコサン（参考例）
42 １−（４−エチルメルカプトフエニル）−３−
メチルアザ−７−シアン−７−（３−メトキシ
フエニル）−ノナデカン（参考例）
43 １，７−ビス−（３−メチルメルカプトフエ
ニル）−３−メチルアザ−７−シアン−ノナデ
カン（参考例）
44 １−（３，４−ジクロフエニル）−３−メチル
アザ−７−シアン−７−（３−メトキシフエニ
ル）−ノナデカン（参考例）
45 １−（３−フルオルフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（３−クロルフエニル）
β−ノナデカン（参考例）
実施例 46
１，７−ビス−（３，４−ジメトキシフエニル）
−３−メチルアザ−７−シアン−ノナデカン
撹拌器、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた三つ
口フラスコ中で、α−ドデシルベラトリルシアニ
ド34.5ｇ（0.1モル）を40℃でトルオール15mlに
溶解する。この溶液に水酸化カリウム粉末26ｇ及
びテトラブチルアンモニウムヨージド0.2ｇを添
加し、次いで撹拌下に反応温度が90℃を越えない
ようにして、トルオール20ml中のＮ−メチル−Ｎ
−ホモベラトリルアミノ−γ−クロルプロパン27
ｇ（0.1モル）の溶液を添加し、添加を終了後、
この温度でさらに2.5時間撹拌する。冷却した反
応混合物を水100mlで洗浄し、溶剤を留去すると、
目的物質が黄色油状物として55ｇ得られる。その
水素修酸塩は93〜96℃で溶融する。
同様にして下記の化合物が得られる。
47 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−メ
チルアザ−７−シアン−７−（３−クロルフエ
ニル）−ノナデカン（参考例）
C73.5 H9.3 N5.0 Cl6.4
C73.6 H9.3 N5.0 Cl6.4
48 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−メ
チルアザ−７−シアン−７−（１，３−ベンゾ
ジオキサニル−６）−ノナデカン（参考例）
C74.7 H9.4 N4.8
C74.6 H9.2 N4.9
49 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−メ
チルアザ−７−シアン−７−（３，４，５−ト
リメトキシフエニル）−ノナデカンのアミドス
ルホン酸塩、融点99〜102℃
50 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−メ
チルアザ−７−シアン−７−（３−エトキシフ
エニル）−ドコサン塩酸塩、融点109〜112℃
（参考例）
51 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−メ
チルアザ−７−シアン−７−（３−エトキシフ
エニル）−ノナデカン塩酸塩、融点111〜113℃
（参考例）
52 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−メ
チルアザ−７−シアン−７−（３，４，５−ト
リメトキシフエニル）−ペンタコサン塩酸塩、
融点98〜101℃（参考例）
53 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−メ
チルアザ−７−シアン−７−（３，４，５−ト
リメトキシフエニル）−ヘプタデカンのアミド
スルホン酸塩、融点97〜100℃（参考例）
実施例 54（参考例）
１，６−ビス−（３，４−ジメトキシフエニル）
−３−エチルアザ−６−シアン−オクタデカン
α−（ｎ−ドデシル）−α−（２−ブロムエチル）
−３，４−ジメトキシフエニル−アセトニトリル
（α−ドデシル−３，４−ジメトキシフエニル−
アセトニトリルを１，２−ジブロムメタンと、ト
ルオール溶液中でリチウムジイソプロピルアミド
の存在下に縮合させることにより製造）45.2ｇ
（0.1モル）及びβ−（Ｎ−エチル）−３，４−ジメ
トキシフエネチルアミン41.8ｇを、油浴中で150
℃に２時間加熱する。熱時にトルオール250mlを
混和し、沈殿したβ−（Ｎ−エチル）−３，４−ジ
メトキシフエニルアミン臭化水素酸塩を吸引濾過
する。
瀘液を2N苛性ソーダ液で洗浄したのち、メタ
ノール性水性アミドスルホン酸を用いて塩基を振
出し、これをエーテルで数回洗浄する。炭酸カリ
ウム溶液を添加して塩基を遊離させ、エーテル中
に移し、この溶液を無水炭酸カリウムにより乾燥
する。溶剤を留去したのち、流動性の黄色油状物
が42ｇ（72％）残留し、これをカラムクロマトグ
ラフイ（シリカゲル、酢酸エチル）により精製す
る。
C74.4 H9.7 N4.8
C74.3 H9.6 N4.8
同様にして下記の化合物が得られる。
55 １，７−ビス−（３，５−ジ−ｎ−ブトキシ
フエニル）−３−メチルアザ−７−シアン−ノ
ナデカン（参考例）
C76.9 H10.8 N3.7
C76.9 H10.9 N4.0
56 １，７−ビス−（３，５−ジイソプロポキシ
フエニル）−３−メチルアザ−７−シアン−ノ
ナデカン（参考例）
C76.2 H10.5 N4.0
C76.3 H10.4 N4.0
57 １，７−ビス−（３，５−ｎ−プロポキシフ
エニル）−３−メチルアザ−７−シアン−ノナ
デカン（参考例）
C76.3 H10.5 N4.0
C76.4 H10.4 N4.0
58 １−（３−クロルフエニル）−３−メチルアザ
−７−シアン−７−（１，３−ベンゾジオキサ
ニル−６）−ノナデカン（参考例）
C73.8 H8.9 N5.1 Cl6.4
C73.7 H8.8 N5.2 Cl6.4
59 １−（３−トリフルオルメチルフエニル）−３
−メチルアザ−７−シアン−７−（３−メトキ
シフエニル）−ノナデカン（参考例）
C73.0 H8.8 N5.0
C73.2 H8.8 N5.0
60 １−（３−クロルフエニル）−３−メチルアザ
−７−シアン−７−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−ノナデカン（参考例）
C73.5 H9.3 N5.0 Cl6.4
C73.7 H9.2 N4.9 Cl6.5
61 １−（３，５−ジメトキシフエニル）−３−メ
チルアザ−７−シアン−７−（３−トリフルオ
ルメチルフエニル）−ノナデカン（参考例）
C71.4 H8.7 N4.8
C71.6 H9.0 N4.8
62 １−（３，４−メチレンジオキシフエニル）−
３−メチルアザ−７−シアン−７−（３，４−
ジメトキシフエニル）−ノナデカン（参考例）
C74.4 H9.3 N5.0
C74.7 H9.2 N5.1
63 １−（３，４−エチレンジオキシフエニル）−
３−メチルアザ−７−シアン−７−（３−メト
キシフエニル）−ノナデカン（参考例）
C76.6 H9.6 N5.1
C76.7 H9.6 N5.1
64 １−（１，３−ベンゾジオキサニル−６）−３
−メチルアザ−７−シアン−７−（３，５−ジ
エトキシフエニル）−ノナデカン（参考例）
C75.2 H9.6 N4.6
C75.1 H9.5 N4.8
65 １−（３−ニトロフエニル）−３−メチルアザ
−７−シアン−７−（３−メトキシフエニル）−
ノナデカン（参考例）
C74.0 H9.2 N7.8
C74.1 H9.1 N7.9
66 １，７−ビス−（３，５−ジエトキシフエニ
ル）−３−メチルアザ−７−シアン−ノナデカ
ン（参考例）
C75.1 H10.1 N4.4
C75.5 H10.0 N4.4
実施例 67〜73（参考例）
α−アルキル−α−（γ−オキソプロピル）−フ
エニルアセトニトリルのＮ−メチル−β−フエ
ネチルアミンによる還元アミノ化
相当するα−アルキル−α−（γ−オキソプロ
ピル）−フエニルアセトニトリル（α−アルキル
−フエニルアセトニトリル及びβ−クロルプロピ
オンアルデヒド−ジエチルアセタールをリチウム
ジイソプロピルアミドの存在下に反応させ、続い
て修酸水溶液でアルデヒドを遊離させることによ
り製造）0.5モル及びＮ−アルキル−β−フエネ
チルアミン0.5モルを、トルオール500mlに溶解
し、これに冷時に98〜100％の蟻酸0.55モルを添
加する。反応混合物をガス発生が終わるまで還流
加熱する。
冷却した反応溶液に炭酸カリウム水溶液を混和
し、遊離したアミンをエーテル／ヘキサン混合物
を用いて抽出し、次いでアミドスルホン酸水溶液
を用いて取り出す。中性成分を除去するためアミ
ドスルホン酸塩溶液をエーテルで数回抽出し、塩
器を炭酸カリウム水溶液を用いて遊離させ、そし
てエーテルで抽出する。エーテル溶液を炭酸カリ
ウムを用いて乾燥したのち真空で蒸留し、油状残
留物を塩生成及び結晶化又はカラムクロマトグラ
フイ（シリカゲル、酢酸エチル）により精製す
る。収率は約85％である。この方法によつて下記
の化合物が製造される。
67 １−（４−クロルフエニル）−３−メチルアザ
−７−シアン−７−（３−メトキシフエニル）−
ノナデカン塩酸塩、融点89〜90℃。
68 １−（３，５−ジエトキシフエニル）−３−メ
チルアザ−７−シアン−７−（３−エトキシフ
エニル）−ドコサン塩酸塩、融点80〜83℃。
69 １−（３，５−ジメトキシフエニル）−３−メ
チルアザ−７−シアン−７−（３−エトキシフ
エニル）−ドコサン塩酸塩、融点83〜86℃。
70 １−（３，５−ジメトキシフエニル）−３−メ
チルアザ−７−シアン−７−（３−エトキシフ
エニル）−ノナデカン塩酸塩、融点82〜85℃。
71 １−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
３−メチルアザ−７−シアン−７−（３−エト
キシフエニル）−ドコサン塩酸塩、融点119〜
120℃。
72 １−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
３−メチルアザ−７−シアン−７−（３−エト
キシフエニル）−ノナデカン塩酸塩、融点116〜
118℃。
73 １−（３，５−ジエトキシフエニル）−３−メ
チルアザ−７−シアン−７−（３−エトキシフ
エニル）−ノナデカン酸塩酸、融点77〜79℃。
実施例 74
１，７−ビス−（３−メトキシフエニル）−３−
アザ−７−シアン−エイコサン
α−トリデシル−α−（γ−オキソプロピル）−
３−メトキシフエニル−アセトニトリル37ｇ及び
β−（３−メトキシフエニル）−エチルアミン15ｇ
をトリオール500mlに溶解し、水分離器により水
の分離がみとめられなくなるまで還流加熱する。
次いでトルオールを留去し、油状残渣をメタノー
ル500mlに溶解し、室温で撹拌しながら水素化硼
素ナトリウム3.8ｇを添加する。５時間撹拌した
のち水を添加し、エーテル混合物で抽出し、アミ
ドスルホン酸水溶液と共に振とうする。分離した
アミドスルホン酸相を炭酸カリウム水溶液を用い
てアルカリ性となし、析出した塩基をエーテルで
抽出する。炭酸ナトリウムを用いて乾燥し、エー
テルを留出したのち、油状の残留物をカラムクロ
マトフラフイ（シリカゲル、酢酸エチル）により
精製する。
C78.4 H10.1 N5.4
C78.5 H10.0 N5.2
同様にして下記の化合物が得られる。
75 １，７−ビス−（３−メトキシフエニル）−３
−アザ−７−シアン−ノナデカン水素修酸塩、
融点121〜123℃（参考例）
実施例 76（参考例）
１，８−ジフエニル−３−メチルアザ−８−シ
アン−エイコサン
α−ドデシル−α−（δ−メチルアミノブチル）
−フエニル−セトニトリル（α−ドデシル−フエ
ニルアセトニトリルを４−メチルホルムアミド−
１−クロルブタンと、水素化ナトリウムの存在下
に反応させ、続いて塩酸でホルミル基を脱離させ
ることにより製造）0.5モル、フエニルアセトア
ルデヒド0.5モル、炭末上の５％パラジウム２ｇ
及びトルオール500mlからの混合物を、大気圧及
び25〜30℃において20時間接触還元する。触媒を
除去したのち、塩基をアミドスルホン酸水溶液を
用いて抽出し、酸溶液をエーテルで洗浄したの
ち、炭酸カリウム水溶液を用いて再度塩基を遊離
させる。これをエーテルで抽出し、抽出液を炭酸
カリウムを用いて乾燥したのち、エーテルを留去
する。得られた塩基をカラムクロマトグラフイ
（シリカゲル、酢酸エチル）により精製する。
C83.5 H10.6 N5.9
C83.4 H10.3 N5.7
同様にして下記の化合物が得られる。
77 １，８−ジフエニル−４−メチルアザ−８−
シアン−エイコサン（参考例）
C83.5 H10.6 N5.9
C83.7 H10.4 N5.7
実施例 78
（＋）−１，７−ビス−（３−メトキシフエニ
ル）−３−メチルアザ−７−シアン−ノナデカ
ン
４−シアン−４−（３−メトキシフエニル）−ヘ
キサデカン−カルボン酸（融点36〜38℃、アセト
ニトリルをα−ドデシル−３−メトキシベンジル
アニドに付加反応させ、続いてけん化することに
より製造）38.7ｇ（0.1モル）を、シンコニン29.4
ｇ（0.1モル）と共にメタノール200mlに溶解す
る。しばらく後に結晶析出した右旋性酸の塩を吸
引濾過し、旋光度が一定になるまでメタノール３
部を用いて再結晶する。２回再結晶したのち収率
は12ｇ（35％）で、融点＝125〜127℃［α］20 589ｎ
ｍ＝＋98°（エタノール、Ｃ＝10mg／ml）である。
この塩から常法により遊離の右旋性酸が得ら
れ、融点41℃、［α］20 589ｎｍ＝＋15（エタノール、
Ｃ＝15mg／ml）である。
この酸をクロル蟻酸エチルエステルと反応させ
て混合無水物とする。これを水素化硼素ナトリウ
ムを用いて還元とすると、良好な収率で（＋）−
４−（３−メトキシフエニル）−４−シアン−ヘキ
サデカノールが得られる。これを粗製のまま塩化
チオニルと反応させて、（＋）−４−（３−メトキ
シフエニル）−４−シアン−１−クロルヘキサデ
カンにする。両反応は、西ドイツ国特許第
2059923号及び第2059985号各明細書の方法と同様
にして行なわれる。
次いで粗製の（＋）−４−（３−メトキシフエニ
ル）−４−シアン−１−クロルヘキサデカン５ｇ
（0.0128モル）をＮ−メチル−３−メトキシフエ
ネチルアミン4.2ｇ（0.0254モル）と共に160℃に
１時間加熱し、冷却した反応混合物にエーテルを
混和し、析出した塩酸塩を吸引濾過し、溶液を水
洗し、乾燥したのち蒸発濃縮する。残留物をカラ
ムクトマトグラフイ（シリカゲル、酢酸エチル）
により精製すると、帯黄色油状物が4.8ｇ（69.5
％）得られ、Rf＝0.8（CH2Cl／メタノール９：
１）、0.2（ヘキサン／酢酸エチル６：４）、［α］20 5
89
ｎｍ＝＋7°（ベンゾール、Ｃ＝30mg／ml）である。
実施例 79
（−）−１，７−ビス−（３−メトキシフエニ
ル）−３−メチルアザ−７−シアン−ノナデカ
ン
実施例78の第一工程の母液から、光学的に少し
純粋な左旋性酸である（−）−４−シアン−４−
（３−メトキシフエニル）−ヘキサデカン−カルボ
ン酸が得られる。これを90％水性メタノール中の
ブルシンを用いて結晶させると、左旋性酸のブル
シン塩が得られる。これを同時に旋光度が一定に
なるまで再結晶する。融点61℃、［α］20 589ｎｍ＝
15.5°（エタノール、Ｃ＝10mg／ml）である。
これから左旋性酸が純粋に単離される。融点41
℃、［α］20 589ｎｍ＝16°（エタノール、Ｃ＝10mg／
ml）。
以下の合成工程を実施例78と同様に行なう希望
する化合物の比旋光度は［α］20 589ｎｍ＝−7°（ベン
ゾール、Ｃ＝30mg／ml）で、これは実施例78に記
載の化合物に対する鏡像体である。
実施例 80（参考例）
１，７−ビス−（３−ヒドロキシフエニル）−３
−メチルアザ−７−シアン−ノナデカン
１，７−ビス−（３−三級ブトキシフエニル）−
３−メチルアザ−７−シアン−ノナデカン（実施
例38参照）60.5ｇ（0.1モル）を、無水トリフル
オル酢酸200mlに注加し、室温で４時間放置する。
次いでトリフルオル酢酸を真空で留去し、残留物
に水500mlを添加し、塩基をアンモニアにより遊
離させる。この塩基をエーテル200ml中に移し、
水洗し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥する。エ
ーテルを留去したのち、油状残留物として得られ
た塩基を、クロマトグラフイ（シリカゲル、酢酸
エステル／メタノール95：５）により精製する。
C78.0 H9.8 N5.7
C77.8 H9.7 N5.6
同様にして下記の化合物が得られる。
81 １−（３−メトキシフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（３−ヒドロキシフエニ
ル）−ノナデカン（参考例）
C78.2 H9.9 N5.5
C78.3 H9.8 N5.4
82 １−（３−ヒドロキシフエニル）−３−メチル
アザ−７−シアン−７−（３−メトキシフエニ
ル）−ノナデカン（参考例）
C78.2 H9.9 N5.5
C78.1 H9.7 N5.5
実施例 83（参考例）
１−（３−ニトロ−４−メトキシフエニル）−３
−メチルアザ−７−シアン−７−（３−メトシ
キフエニル）−ノナデカン
Ｎ−メチル−４−シアン−４−（３−メトキシ
フエニル）−ヘキサデシルアミン（塩酸塩の融点
112〜114℃）20.0ｇ（0.054モル）、３−ニトロ−
４−メトキシフエネチルクロリド5.8ｇ（0.0027
モル）及び沃化ナトリウム0.25ｇを、アセトニト
リル50ml及びジメチルスルホキシド10mlからの溶
剤混合物中で、50〜55℃に60時間加熱する。水
100mlを添加したのち、反応溶液をアンモニアで
アルカリ性となし、次いでｎ−ヘキサン350ml及
びエーテル50mlの混合物を用いて塩基を抽出す
る。溶剤を留去したのち、油状残留物として得ら
れる塩基をクロマトグラフイ（シリカゲル、酢酸
エステル）により精製する。
C72.2 H9.1 N7.4
C72.1 H9.0 N7.5
同様にして下記の化合物が得られる。
84 １−（２−クロルフエニル）−３−メチルアザ
−７−シアン−７−（３−メトキシフエニル）−
ノナデカン（参考例）
C75.5 H9.4 N5.3 Cl6.8
C75.5 H9.3 N5.5 Cl6.9
実施例 85
１−（３−メトキシフエニル）−３−メチルアザ
−７−シアン−７−（３，４，５−トリメトキ
シフエニル）−エイコサン
３，４，５−トリメトキシフエニル−アセトニ
トリル20.7ｇ（0.1モル）を40℃でトルオール15
mlに溶解し、85％水酸化カリウム粉末52ｇ（0.8
モル）及びテトラブチルアンモニウムヨージド
0.2ｇを添加する。次いで撹拌しながらトルオー
ル20ml中のトリデシルブロミド26.3ｇ（0.1モル）
の溶液を、反応温度が90℃を越えないようにして
添加する。添加の終了後、この温度で２時間撹拌
し、次いでトルオール20ml中の１−クロル−４−
メチルアザ−６−（３−メトキシフエニル）−ヘキ
サン24.2ｇ（0.1モル）を添加する。反応混合物
をさらに90℃で３時間撹拌し、冷後、水100mlを
混和し、トルオール相を分離する。溶剤を留去し
たのち、粗塩基が黄色油として得られ、これをク
ロマトグラフイ（シリカゲル、酢酸エステル）に
より精製する。Rf値（塩化メチレン／メタノー
ル93／７）：0.44。
C74.7 H9.8 N4.7
C74.7 H9.4 N4.8
実施例 86
１−（３−メトキシフエニル）−３−メチルアザ
−７−シアン−７−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−エイコサン
１−（３−メトキシフエニル）−３−メチルアザ
−７−シアン−７−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）−ヘプタン38.3ｇ（0.1モル）をトルオール
200mlに溶解し、粉末状ナトリウムアミド4.7ｇ
（0.12モル）と共に撹拌しながら１時間還流加熱
する。次いでトルオール50ml中のトリデシルブロ
ミド26.3ｇ（0.1モル）の溶液を60分間に滴下し、
さらに２時間還流加熱する。冷却した反応混合物
を水中に注入し、トルオール相を分離して水で数
回洗浄したのち、トルオールを留去する。残留物
をクロマトグラフイ（シリカゲル、酢酸エステ
ル）により精製する。Rf値（塩化メチレン／メ
タノール93／７）：0.44
C76.6 H10.0 N5.0
C76.4 Ｈ 9.3 N5.0
実施例 87
１−ビス−（３−メトキシフエニル）−３−メチ
ルアザ−７−シアン−エイコサン
実施例74により得られた化合物52.1ｇ（0.1モ
ル）を蟻酸23ｇ（0.5モル）に冷時溶解し、35％
ホルムアルデヒド水溶液11.9ml（ホルムアルデヒ
ド0.15モル）を添加したのち、水浴上で炭酸ガス
の発生が終了するまで加熱する。冷却後、反応溶
液を水で希釈し、アンモニアを添加してアルカリ
性となし、析出した塩基をｎ−ヘキサンを用いて
抽出する。ｎ−ヘキサン溶液を水で数回洗浄し、
炭酸カリウムを用いて乾燥したのち、ｎ−ヘキサ
ンを留去する。残留物をクロマトグラフイ（シリ
カゲル、酢酸エステル／ｎ−ヘキサン７／３）に
より精製すると、主留分を濃縮したのち、塩基が
粘稠な油状物として得られる。Rf値（塩化メチ
レン／メタノール93／７）：0.53。
C78.6 H10.2 N5.2
C78.6 H10.1 N5.1
実施例 88
製錠機を使用して常法により圧搾して下記組成
の錠剤を製造する。
40mg 実施例３の物質
120mg とうもろこし澱粉
13.5mg ゼラチン
45mg 乳糖
2.25mgエーロシル（顕微鏡的に微粉状の化学的に
純粋な珪酸）
6.75mg ばれいしよ澱粉（６％糊状物）
実施例 89
常法により下記組成の糖衣錠を製造する。
20mg 実施例３の物質
60mg 心材料
60mg 糖衣材料
心材料はとうもろこし澱粉９部、乳糖３部及び
ルビスコールVA64（ビニルピロリドン−酢酸ビ
ニル共重合物60：40、Pharm.Ind.1962年586頁参
照）１部から成る。糖衣材料はしよ糖５部、とう
もろこし澱粉２部、炭酸カルシウム２部及びタル
ク１部から成る。こうして製造された糖衣錠に、
耐胃酸製の被覆を施す。
実施例 90
実施例３の物質10ｇをNaClを添加して水5000
mlに溶解し、0.1N−NaOHでPH6.0となし、等張
液とする。この溶液を５mlずつアンプルに充填
し、そして滅菌する。[Table] The compounds of the present invention are excellent due to the following actions. 1. Antihypertensive effect The antihypertensive effect of the compounds of the present invention in SH rats is generally significantly superior to that of verapamil, as shown in Table 1, and the duration of efficacy is clearly increased. Verapamil is ineffective after 24 hours at a sublethal dose of 100 mg/Kg;
The materials of the invention, especially those of Examples 3 and 20, are also effective in antihyperpressure at this point. 2 Antiarrhythmia Effect As shown in Table 2, the compounds of the present invention reduced the duration of aconitine infusion by 50% (Example 19) to 188%.
% (Example 13). This is therefore clearly different from verapamil, which has no appreciable effect on aconitine-induced arrhythmia in rats at a dose of 46.4 mg/Kg. 3 Cardioprotective Effect As shown in Table 3, the compounds of the present invention have 2 to
At a dose of 40 mg/Kg (oral), it has a clear cardioprotective effect. Examples 3, 5 and 75 have particularly strong effects. Verapamil does not exhibit any appreciable protective effect up to 40 mg/Kg (oral) under the selected test conditions. 4. Inhibitory effect on platelet aggregation As shown in Examples 3.70 and 75, the compounds of the present invention (see Table 4) exhibit a noticeable inhibitory effect on collagen-induced platelet aggregation upon oral administration to rats. . Verapamil has no effect on platelet aggregation under the same experimental conditions up to the maximum tolerated dose of 46.4 mg/Kg. 5. Antiallergic Effect The compound of the present invention (Example 3) exhibits a sustained antiallergic effect in a rat passive skin anaphylaxis model (Table 5). Duration studies have shown that the compounds of the invention are significantly more effective than the comparison compound verapamil after 12 and 24 hour incubation periods and are superior to comparable long periods of efficacy. The new compounds are applied orally or parenterally in a conventional manner. Toxicity data (LD 50 , oral administration to rats) of representative compounds according to the invention compared with comparative substances are listed below: (a) Comparative substances (±) Verapamil 114 mg/Kg (±) Gallopamil 51 mg/Kg ( b) Example 3 of the substance of the invention 450 mg/Kg Example 5 >200 mg/Kg Example 19 >200 mg/Kg Example 46 >200 mg/Kg The dose varies depending on the age, condition and weight of the patient and the mode of administration, but usually The daily dose is about 0.1-10 mg/Kg body weight for oral administration, and 0.01-1.0 mg/Kg body weight for parenteral administration. Usually the daily dose is 1-5 mg/Kg (oral) and 0.05-0.25
mg/Kg (oral) and 0.05-0.25mg/Kg (parenteral)
It is. The novel compounds are used in the customary solid or liquid galenic dosage forms, such as tablets, films, capsules, powders, granules, sugar coatings, suppositories, solutions or aerosols. These are manufactured by conventional methods. The active substances are then the customary production auxiliaries, such as binders, excipients, preservatives, disintegrants, flow regulators, softeners, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents,
Processed with retardants and/or antioxidants (see Zützker-Fuchs and Schupizer, Pharmatuoitechnologie). The preparations thus obtained usually contain between 0.1 and 99% of the active substance.
Contained in an amount of % by weight. In the examples below, thin layer chromatography was performed using silica gel 60F254 on a DC plate with a concentrating zone from Merck. Example 1 (Reference example) 1,7-bis-(3-ethoxyphenyl)-3-
Methylaza-7-cyan-nonadecane In a three-necked flask equipped with a stirrer, addition funnel, reflux condenser and thermometer, 1-cyan-1-(3
-ethoxyphenyl)-tridecane (prepared by alkylation of 3-ethoxyphenyl-acetonitrile with 1-bromdodecene over a phase change catalyst) 20.4 g (0.06 mol) and 1-chloro-4-methylaza-6- (3-ethoxyphenyl)
-Hexane (N-
16.9 g (0.06 mol) of methyl-β-(3-ethoxyphenyl)-ethylamine and 1-bromo-3-chloropropane were added to 100 g of dry toluene.
Dissolve in ml. Then, while stirring at 100-110℃
Over the course of 30 minutes, 9.3 g (0.07 mol) of a 30% suspension of sodium amide in toluene are added dropwise and the mixture is stirred under reflux for a further 90 minutes. Pour the resulting reaction solution into ice water at 200 ml.
ml, and the toluol phase was separated and washed twice with water. The required amount of hydrochloric acid is added to the toluol solution, the toluol is distilled off under reduced pressure, and the residue is recrystallized from acetone. 29.7g of hydrochloride with a melting point of 132-134℃
(82%) obtained. The following compounds are obtained in the same manner. 2 1,7-bis-(3-methoxyphenyl)-3
-Methylaza-7-cyan-nonadecane hydrochloride, melting point 60-69.5°C 3 1,7-bis-(3-methoxyphenyl)-3
-Methylaza-7-cyan-nonadecane hydrogen oxalate, melting point 97-98℃, melting point of hydrochloride-hydrate is
60-60.5℃ 4 1,7-bis-(4-methoxyphenyl)-3
-Methylaza-7-cyan-nonadecane hydrochloride, melting point 114-116°C 5 1,7-diphenyl-3-methylaza-7-
Cyan-nonadecane hydrochloride, melting point 112-115°C 6 1,7-bis-(3-methoxyphenyl)-3
-Methylaza-7-cyan-docosane hydrogen oxalate, melting point 100-102°C (reference example) 7 1-phenyl-3-methylaza-7-cyan-7-(3-methoxyphenyl)-nonadecane hydrogen oxalate , melting point 91-93°C 8 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-phenyl-nonadecane hydrogen oxalate, melting point 100-102°C 9 1,7-bis-(3- ethoxyphenyl)-3
-methylaza-7-cyan-docosane hydrochloride,
Melting point 110-113℃ (reference example) 10 1,7-diphenyl-3-methylaza-7-
Cyanide-hexadecane hydrochloride, melting point 109-111℃
(Reference example) 11 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-phenyl-hexadecane (Reference example) Analytical value Calculated value: C71.3 H8.6 N5.2 (Omitted below) Actual value: C71.1 H8.6 N5.2 12 1-phenyl-3-methylaza-7-cyan-7-(3-methoxyphenyl)-hexadecane (reference example) C71.3 H8.6 N5.2 C71 .0 H8.6 N5.3 13 1,7-bis-(3-methoxyphenyl)-3
-Methylaza-7-cyan-hexadecane (reference example) C69.7 H8.5 N4.9 C69.7 H8.5 N5.0 14 1-(3-chlorophenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-( 3-methoxyphenyl)-
Nonadecane hydrochloride hydrate, melting point 68-71°C (reference example) 15 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(4-chlorophenyl)-
Nonadecane (reference example) C75.5 H9.4 N5.3 Cl6.8 C75.5 H9.4 N5.3 Cl6.6 16 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7- (1,3-benzodioxanyl-6)-nonadecane (reference example) C76.6 H9.6 N5.1 C76.6 H9.6 N5.2 17 1-phenyl-3-methylaza-7-cyan-7 -(1,3-benzodioxanyl-6)-nonadecane (reference example) C78.7 H9.7 N5.4 C78.4 H9.7 N5.5 18 1-(3-methoxyphenyl)-3- Methylaza-7-cyan-7-(3-trifluoromethyl-phenyl)-nonadecane (reference example) C73.0 H8.8 N5.0 C73.1 H8.8 N5.0 19 1-(3-methoxyphenyl )-3-methylaza-7-cyan-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-nonadecane hydrochloride, melting point 96-98°C 20 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan- 7-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-nonadecane hydrochloride, melting point 93~
95℃ 21 1,7-bis-(3-chlorophenyl)-3-
Methylaza-7-cyan-nonadecane (reference example) C72.6 H8.8 N5.3 Cl13.4 C72.8 H8.6 N5.5 Cl13.4 22 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza- 7-cyan-7-(3-chlorophenyl)-
Nonadecane (reference example) C75.5 H9.4 N5.3 Cl6.8 C75.6 H9.4 N5.3 Cl6.8 23 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7- (3,4-ethylenedioxyphenyl)-nonadecane (reference example) C76.6 H9.6 N5.1 C76.4 H9.3 N5.1 24 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza- 7-cyan-7-(3-tolyl)-nonadecane (reference example) C80.9 H10.4 N5.5 C80.6 H10.1 N5.5 25 1,7-bis-(3-methoxyphenyl)- 3
-Methylaza-7-cyan-octadecane C78.2 H9.9 N5.5 C78.1 H9.8 N5.5 26 1,7-bis-(3-methoxyphenyl)-3
-Methylaza-7-cyan-8-(n-butyl)
-Dodecane (reference example) C77.8 H9.7 N5.9 C77.8 H9.7 N5.9 27 1,7-bis-(3-methoxyphenyl)-3
-Methylaza-7-cyan-8-(n-pentyl)-tridecane (reference example) C78.2 H 9.9 N5.5 C78.2 H10.0 N5.4 28 1,7-bis-(3-methoxyphenyl )-3
-Methylaza-7-cyan-8-(n-hexyl)-tetradecane (reference example) C78.6 H10.2 N5.2 78.7 9.8 5.2 29 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan -7-(3-n-butoxyphenyl)-nonadecane (reference example) C78.9 H10.4 N5.0 C78.8 H10.5 N5.2 30 1-(3-n-butoxyphenyl)-3-methylaza-7 -cyan-7-(3-methoxyphenyl)-nonadecane (reference example) C78.9 H10.4 N5.0 C78.8 H10.3 N5.1 31 1,7-bis-(3-n-butoxyphenyl)
-3-methylaza-7-cyan-nonadecane hydrochloride, melting point 127-129°C (reference example) 32 1,7-bis-(3-methoxyphenyl)-3
-Methylaza-7-cyan-17-octadecene (reference example) C78.5 H9.6 N5.5 C78.7 H9.6 N5.4 33 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan -7-(3-fluorophenyl)
-nonadecane (reference example) C77.9 H9.7 N5.5 C78.0 H9.7 N5.5 34 1-(3-fluorophenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-methoxyf enil)
-nonadecane (reference example) C77.9 H9.7 N5.5 C78.0 H9.6 N5.4 35 1,7-bis-(3-fluorophenyl)-3
-Methylaza-7-cyan-nonadecane (reference example) C77.4 H9.3 N5.6 C77.2 H9.3 N5.6 36 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7 -(3-tert-butoxyphenyl)-nonadecane (reference example) C79.0 H10.4 N5.0 C78.8 H10.3 N4.9 37 1-(3-tert-butoxyphenyl)-3-methylaza-7- Cyan-7-(3-methoxyphenyl)-nonadecane (reference example) C79.0 H10.4 N5.0 C78.9 H10.5 N5.0 38 1,7-bis-(3-tertiary butoxyphenyl)
-3-Methylaza-7-cyan-nonadecane (Reference Example) C79.4 H10.7 N4.6 C79.5 H10.6 N4.7 The following compound is obtained in the same manner. 39 1-(4-tertiary butylphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-methoxyphenyl)-nonadecane (reference example) 40 1-(4-fluorophenyl)-3-methylaza-7 -cyan-7-(3-methoxyphenyl)
-nonadecane (reference example) 41 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(4-bromphenyl)-eicosane (reference example) 42 1-(4-ethylmercaptophenyl) )-3-
Methylaza-7-cyan-7-(3-methoxyphenyl)-nonadecane (Reference example) 43 1,7-bis-(3-methylmercaptophenyl)-3-methylaza-7-cyan-nonadecane (Reference example) 44 1-(3,4-diclophenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-methoxyphenyl)-nonadecane (reference example) 45 1-(3-fluorophenyl)-3-methylaza-7 -cyan-7-(3-chlorophenyl)
β-nonadecane (reference example) Example 46 1,7-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)
-3-Methylaza-7-cyan-nonadecane In a three-necked flask equipped with a stirrer, addition funnel and reflux condenser, 34.5 g (0.1 mol) of α-dodecylveratryl cyanide was dissolved in 15 ml of toluene at 40°C. do. 26 g of potassium hydroxide powder and 0.2 g of tetrabutylammonium iodide were added to this solution, and then N-methyl-N
-Homoveratrylamino-γ-chloropropane 27
g (0.1 mol) of solution was added, and after the addition was complete,
Stir at this temperature for a further 2.5 hours. The cooled reaction mixture was washed with 100 ml of water and the solvent was distilled off.
55g of the target substance was obtained as a yellow oil. The hydrogen oxalate melts at 93-96°C. The following compounds are obtained in the same manner. 47 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-chlorophenyl)-nonadecane (reference example) C73.5 H9.3 N5.0 Cl6.4 C73.6 H9 .3 N5.0 Cl6.4 48 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(1,3-benzodioxanyl-6)-nonadecane (reference example) C74 .7 H9.4 N4.8 C74.6 H9.2 N4.9 49 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3,4,5-trimethoxyphenyl) 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-ethoxyphenyl)-docosane hydrochloride, Melting point 109-112℃
(Reference example) 51 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-ethoxyphenyl)-nonadecane hydrochloride, melting point 111-113°C
(Reference example) 52 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-pentacosane hydrochloride,
Melting point 98-101℃ (Reference example) 53 Amidosulfonic acid of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-heptadecane Salt, melting point 97-100°C (reference example) Example 54 (reference example) 1,6-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)
-3-ethyl aza-6-cyan-octadecane α-(n-dodecyl)-α-(2-bromoethyl)
-3,4-dimethoxyphenyl-acetonitrile (α-dodecyl-3,4-dimethoxyphenyl-
(produced by condensation of acetonitrile with 1,2-dibromomethane in toluene solution in the presence of lithium diisopropylamide) 45.2 g
(0.1 mol) and 41.8 g of β-(N-ethyl)-3,4-dimethoxyphenethylamine in an oil bath at 150 g.
Heat to ℃ for 2 hours. 250 ml of toluene are mixed in while hot and the precipitated β-(N-ethyl)-3,4-dimethoxyphenylamine hydrobromide is filtered off with suction. After washing the filtrate with 2N sodium hydroxide solution, the base is extracted with methanolic aqueous amidosulfonic acid and washed several times with ether. The base is liberated by addition of potassium carbonate solution, transferred into ether and the solution is dried over anhydrous potassium carbonate. After distilling off the solvent, 42 g (72%) of a mobile yellow oil remain, which is purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate). C74.4 H9.7 N4.8 C74.3 H9.6 N4.8 The following compounds are obtained in the same manner. 55 1,7-bis-(3,5-di-n-butoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-nonadecane (reference example) C76.9 H10.8 N3.7 C76.9 H10.9 N4.0 56 1,7-bis-(3,5-diisopropoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-nonadecane (reference example) C76.2 H10.5 N4.0 C76.3 H10.4 N4.0 57 1,7-bis-(3,5-n-propoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-nonadecane (reference example) C76.3 H10.5 N4.0 C76.4 H10.4 N4.0 58 1-(3-chlorophenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(1,3-benzodioxanyl-6)-nonadecane (reference example) C73.8 H8.9 N5.1 Cl6.4 C73 .7 H8.8 N5.2 Cl6.4 59 1-(3-trifluoromethylphenyl)-3
-Methylaza-7-cyan-7-(3-methoxyphenyl)-nonadecane (reference example) C73.0 H8.8 N5.0 C73.2 H8.8 N5.0 60 1-(3-chlorophenyl)-3 -Methylaza-7-cyan-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-nonadecane (reference example) C73.5 H9.3 N5.0 Cl6.4 C73.7 H9.2 N4.9 Cl6.5 61 1 -(3,5-dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-trifluoromethylphenyl)-nonadecane (reference example) C71.4 H8.7 N4.8 C71.6 H9. 0 N4.8 62 1-(3,4-methylenedioxyphenyl)-
3-methylaza-7-cyan-7-(3,4-
dimethoxyphenyl)-nonadecane (reference example) C74.4 H9.3 N5.0 C74.7 H9.2 N5.1 63 1-(3,4-ethylenedioxyphenyl)-
3-Methylaza-7-cyan-7-(3-methoxyphenyl)-nonadecane (reference example) C76.6 H9.6 N5.1 C76.7 H9.6 N5.1 64 1-(1,3-benzo Dioxanyl-6)-3
-Methylaza-7-cyan-7-(3,5-diethoxyphenyl)-nonadecane (reference example) C75.2 H9.6 N4.6 C75.1 H9.5 N4.8 65 1-(3-nitrophenyl) )-3-methylaza-7-cyan-7-(3-methoxyphenyl)-
Nonadecane (reference example) C74.0 H9.2 N7.8 C74.1 H9.1 N7.9 66 1,7-bis-(3,5-diethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-nonadecane (Reference example) C75.1 H10.1 N4.4 C75.5 H10.0 N4.4 Examples 67 to 73 (Reference example) N- of α-alkyl-α-(γ-oxopropyl)-phenylacetonitrile Reductive amination with methyl-β-phenethylamine The corresponding α-alkyl-α-(γ-oxopropyl)-phenylacetonitrile (α-alkyl-phenylacetonitrile and β-chloropropionaldehyde-diethyl acetal) in the presence of lithium diisopropylamide 0.5 mol of N-alkyl-β-phenethylamine (produced by reacting as described above and subsequent liberation of the aldehyde with aqueous oxalic acid solution) and 0.5 mol of N-alkyl-β-phenethylamine are dissolved in 500 ml of toluene, and 0.55 mol of 98-100% formic acid is added to this when cold. Add moles. The reaction mixture is heated under reflux until gas evolution ceases. The cooled reaction solution is admixed with an aqueous potassium carbonate solution and the liberated amine is extracted using an ether/hexane mixture and then removed using an aqueous amidosulfonic acid solution. The amidosulfonate solution is extracted several times with ether to remove neutral components, the salter is liberated with aqueous potassium carbonate solution and extracted with ether. The ether solution is dried over potassium carbonate and then distilled in vacuo, and the oily residue is purified by salt formation and crystallization or by column chromatography (silica gel, ethyl acetate). Yield is approximately 85%. The following compounds are produced by this method. 67 1-(4-chlorophenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-methoxyphenyl)-
Nonadecane hydrochloride, melting point 89-90°C. 68 1-(3,5-diethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-ethoxyphenyl)-docosane hydrochloride, melting point 80-83°C. 69 1-(3,5-dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-ethoxyphenyl)-docosane hydrochloride, melting point 83-86°C. 70 1-(3,5-dimethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-ethoxyphenyl)-nonadecane hydrochloride, melting point 82-85°C. 71 1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-
3-Methylaza-7-cyan-7-(3-ethoxyphenyl)-docosane hydrochloride, melting point 119~
120℃. 72 1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-
3-Methylaza-7-cyan-7-(3-ethoxyphenyl)-nonadecane hydrochloride, melting point 116~
118℃. 73 1-(3,5-diethoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-ethoxyphenyl)-nonadecanoic acid, melting point 77-79°C. Example 74 1,7-bis-(3-methoxyphenyl)-3-
Aza-7-cyano-eicosane α-tridecyl-α-(γ-oxopropyl)-
37 g of 3-methoxyphenyl-acetonitrile and 15 g of β-(3-methoxyphenyl)-ethylamine
was dissolved in 500 ml of triol and heated under reflux until no water separation was observed using a water separator.
The toluene is then distilled off, the oily residue is dissolved in 500 ml of methanol, and 3.8 g of sodium borohydride are added with stirring at room temperature. After stirring for 5 hours, water is added, extracted with an ether mixture and shaken with an aqueous amidosulfonic acid solution. The separated amidosulfonic acid phase is made alkaline using an aqueous potassium carbonate solution, and the precipitated base is extracted with ether. After drying with sodium carbonate and distilling off the ether, the oily residue is purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate). C78.4 H10.1 N5.4 C78.5 H10.0 N5.2 The following compounds are obtained in the same manner. 75 1,7-bis-(3-methoxyphenyl)-3
-aza-7-cyan-nonadecane hydrogen oxalate,
Melting point 121-123°C (Reference example) Example 76 (Reference example) 1,8-diphenyl-3-methylaza-8-cyano-eicosane α-dodecyl-α-(δ-methylaminobutyl)
-Phenyl-cetonitrile (α-dodecyl-phenylacetonitrile with 4-methylformamide-
0.5 mol of phenylacetaldehyde, 2 g of 5% palladium on charcoal
and 500 ml of toluene are catalytically reduced at atmospheric pressure and 25-30° C. for 20 hours. After removing the catalyst, the base is extracted using an aqueous amidosulfonic acid solution, the acid solution is washed with ether, and the base is liberated again using an aqueous potassium carbonate solution. This is extracted with ether, the extract is dried using potassium carbonate, and the ether is distilled off. The resulting base is purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate). C83.5 H10.6 N5.9 C83.4 H10.3 N5.7 The following compounds are obtained in the same manner. 77 1,8-diphenyl-4-methylaza-8-
Cyan-eicosane (reference example) C83.5 H10.6 N5.9 C83.7 H10.4 N5.7 Example 78 (+)-1,7-bis-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza- 7-Cyan-nonadecane 4-Cyan-4-(3-methoxyphenyl)-hexadecane-carboxylic acid (melting point 36-38°C, addition reaction of acetonitrile to α-dodecyl-3-methoxybenzyl anide, followed by saponification) 38.7 g (0.1 mol) of cinchonine 29.4
g (0.1 mol) in 200 ml of methanol. After a while, the crystallized salt of the dextrorotary acid was filtered by suction, and 3 methanol was added until the optical rotation became constant.
Recrystallize using After recrystallizing twice, the yield was 12 g (35%), melting point = 125-127°C [α] 20 589 n
m=+98° (ethanol, C=10 mg/ml). The free dextrorotary acid was obtained from this salt by a conventional method, with a melting point of 41°C and [α] 20 589 nm = +15 (ethanol,
C=15 mg/ml). This acid is reacted with chloroformic acid ethyl ester to form a mixed anhydride. When this is reduced using sodium borohydride, (+)-
4-(3-methoxyphenyl)-4-cyan-hexadecanol is obtained. This crude product is reacted with thionyl chloride to give (+)-4-(3-methoxyphenyl)-4-cyan-1-chlorohexadecane. Both reactions are covered by West German patent no.
It is carried out in the same manner as in the specifications of Nos. 2059923 and 2059985. Then 5 g of crude (+)-4-(3-methoxyphenyl)-4-cyan-1-chlorohexadecane
(0.0128 mol) was heated to 160°C for 1 hour with 4.2 g (0.0254 mol) of N-methyl-3-methoxyphenethylamine, ether was mixed with the cooled reaction mixture, the precipitated hydrochloride was filtered with suction, and the solution Wash with water, dry and evaporate. Column tomatograph the residue (silica gel, ethyl acetate)
4.8g (69.5g) of yellowish oil
%) obtained, Rf = 0.8 (CH 2 Cl/methanol 9:
1), 0.2 (hexane/ethyl acetate 6:4), [α] 20 5
89
nm=+7° (benzole, C=30 mg/ml). Example 79 (-)-1,7-bis-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-nonadecane Slightly optically pure levorotatory acid from the mother liquor of the first step of Example 78 is (-)-4-cyan-4-
(3-Methoxyphenyl)-hexadecane-carboxylic acid is obtained. This is crystallized using brucine in 90% aqueous methanol to yield the brucine salt of the levorotatory acid. This is simultaneously recrystallized until the optical rotation becomes constant. Melting point 61℃, [α] 20 589 nm=
15.5° (ethanol, C=10 mg/ml). From this the levorotary acid is isolated in pure form. melting point 41
°C, [α] 20 589 nm = 16° (ethanol, C = 10 mg/
ml). The following synthetic steps are carried out as in Example 78. The specific rotation of the desired compound is [α] 20 589 nm = -7° (benzole, C = 30 mg/ml), which is the same as that of the compound described in Example 78. It is the mirror image of Example 80 (Reference example) 1,7-bis-(3-hydroxyphenyl)-3
-Methylaza-7-cyan-nonadecane 1,7-bis-(3-tertiary butoxyphenyl)-
60.5 g (0.1 mol) of 3-methylaza-7-cyan-nonadecane (see Example 38) are poured into 200 ml of trifluoroacetic anhydride and left at room temperature for 4 hours.
The trifluoroacetic acid is then distilled off in vacuo, 500 ml of water are added to the residue and the base is liberated with ammonia. Transfer this base into 200 ml of ether,
Wash with water and dry with magnesium sulfate. After distilling off the ether, the base obtained as an oily residue is purified by chromatography (silica gel, acetate/methanol 95:5). C78.0 H9.8 N5.7 C77.8 H9.7 N5.6 The following compounds are obtained in the same manner. 81 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-hydroxyphenyl)-nonadecane (reference example) C78.2 H9.9 N5.5 C78.3 H9.8 N5 .4 82 1-(3-hydroxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-methoxyphenyl)-nonadecane (reference example) C78.2 H9.9 N5.5 C78.1 H9. 7 N5.5 Example 83 (Reference example) 1-(3-nitro-4-methoxyphenyl)-3
-Methylaza-7-cyan-7-(3-methoxyphenyl)-nonadecane N-methyl-4-cyan-4-(3-methoxyphenyl)-hexadecylamine (melting point of hydrochloride
112-114℃) 20.0g (0.054mol), 3-nitro-
4-Methoxyphenethyl chloride 5.8g (0.0027
mol) and 0.25 g of sodium iodide are heated to 50-55° C. for 60 hours in a solvent mixture of 50 ml of acetonitrile and 10 ml of dimethyl sulfoxide. water
After addition of 100 ml, the reaction solution is made alkaline with ammonia and then the base is extracted with a mixture of 350 ml of n-hexane and 50 ml of ether. After distilling off the solvent, the base obtained as an oily residue is purified by chromatography (silica gel, acetate). C72.2 H9.1 N7.4 C72.1 H9.0 N7.5 The following compounds are obtained in the same manner. 84 1-(2-chlorophenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3-methoxyphenyl)-
Nonadecane (reference example) C75.5 H9.4 N5.3 Cl6.8 C75.5 H9.3 N5.5 Cl6.9 Example 85 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan- 7-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-eicosane 20.7 g (0.1 mol) of 3,4,5-trimethoxyphenyl-acetonitrile was dissolved in toluene 15 at 40°C.
52 g of 85% potassium hydroxide powder (0.8
mole) and tetrabutylammonium iodide
Add 0.2g. Then 26.3 g (0.1 mol) of tridecyl bromide in 20 ml of toluene with stirring
solution is added such that the reaction temperature does not exceed 90°C. After the end of the addition, stir for 2 hours at this temperature and then add 1-chloro-4- in 20 ml of toluene.
24.2 g (0.1 mol) of methylaza-6-(3-methoxyphenyl)-hexane are added. The reaction mixture is further stirred at 90° C. for 3 hours, and after cooling, 100 ml of water is mixed and the toluene phase is separated. After distilling off the solvent, the crude base is obtained as a yellow oil, which is purified by chromatography (silica gel, acetate). Rf value (methylene chloride/methanol 93/7): 0.44. C74.7 H9.8 N4.7 C74.7 H9.4 N4.8 Example 86 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3,4-dimethoxyphenyl) -Eicosane 38.3 g (0.1 mol) of 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-heptane was added to toluene.
4.7g powdered sodium amide dissolved in 200ml
(0.12 mol) and heated under reflux for 1 hour while stirring. Then a solution of 26.3 g (0.1 mol) of tridecyl bromide in 50 ml of toluene was added dropwise over 60 minutes,
Heat under reflux for an additional 2 hours. The cooled reaction mixture is poured into water, the toluene phase is separated and washed several times with water, and the toluene is then distilled off. The residue is purified by chromatography (silica gel, acetate). Rf value (methylene chloride/methanol 93/7): 0.44 C76.6 H10.0 N5.0 C76.4 H 9.3 N5.0 Example 87 1-bis-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7 -Cyanide-eicosane 52.1 g (0.1 mol) of the compound obtained in Example 74 was dissolved in 23 g (0.5 mol) of formic acid at a temperature of 35%.
After adding 11.9 ml of formaldehyde aqueous solution (0.15 mol of formaldehyde), heat on a water bath until the generation of carbon dioxide gas stops. After cooling, the reaction solution is diluted with water, ammonia is added to make it alkaline, and the precipitated base is extracted using n-hexane. Wash the n-hexane solution several times with water,
After drying using potassium carbonate, n-hexane is distilled off. Purification of the residue by chromatography (silica gel, acetate/n-hexane 7/3) gives the base as a viscous oil after concentrating the main fraction. Rf value (methylene chloride/methanol 93/7): 0.53. C78.6 H10.2 N5.2 C78.6 H10.1 N5.1 Example 88 Tablets with the following composition are produced by compression using a tablet machine in a conventional manner. 40 mg Substance of Example 3 120 mg Corn starch 13.5 mg Gelatin 45 mg Lactose 2.25 mg Aerosil (microscopically fine powdered chemically pure silicic acid) 6.75 mg Potato starch (6% pasty) Example 89 The following was prepared by the conventional method. Produce sugar-coated tablets of the composition. 20mg Substance of Example 3 60mg Core material 60mg Sugar coating material Core material is 9 parts corn starch, 3 parts lactose, and Rubiscol VA64 (vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 60:40, see Pharm.Ind. 1962, p. 586) Consists of 1 part. The sugar coating material consists of 5 parts of sucrose, 2 parts of corn starch, 2 parts of calcium carbonate, and 1 part of talc. Sugar-coated tablets manufactured in this way,
Apply gastric acid-resistant coating. Example 90 10g of the substance of Example 3 was added to 5000ml of water by adding NaCl.
ml and adjust the pH to 6.0 with 0.1N NaOH to make an isotonic solution. Fill ampoules with 5 ml of this solution and sterilize.
Claims (1)
はメトキシ基を表わし、R4は直鎖状の11〜13個
の炭素原子を有するアルキル基を表わし、R5は
メチル基を表わし、ｍは整数３及びｎは整数２で
ある）で表わされるω−シアン−１，ω−ジフエ
ニル−アザアルカン誘導体及びその生理的に認容
される酸による塩。 ２ １，７−ビス−（３−メトキシフエニル）−３
−メチルアザ−７−シアン−ノナデカンである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １−（３−メトキシフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−ノナデカンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ４ １−（３−メトキシフエニル）−３−メチルア
ザ−７−シアン−７−（３，４，５−トリメトキ
シフエニル）−ノナデカンである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ５ １，７−ジフエニル−３−メチルアザ−７−
シアン−ノナデカンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。[Claims] 1. General formula (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 and R 8 represent a hydrogen atom or a methoxy group, R 4 represents a linear alkyl group having 11 to 13 carbon atoms, R 5 represents a methyl group, m is an integer of 3, and n is an integer of 2); and a salt thereof with a physiologically acceptable acid. 2 1,7-bis-(3-methoxyphenyl)-3
The compound according to claim 1, which is -methylaza-7-cyan-nonadecane. 3. The compound according to claim 1, which is 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-nonadecane. 4. The compound according to claim 1, which is 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-7-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-nonadecane. 5 1,7-diphenyl-3-methylaza-7-
A compound according to claim 1 which is cyan-nonadecane.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5679663A (en) * | 1979-11-17 | 1981-06-30 | Basf Ag | Manufacture of enantiomer form of 44cyann11 *nnmethyllnn*2***3***4***dimethoxyphenyl**ethyl** amino**55methyll44*3**4**5**trimethoxyphenyl** hexane and its salt |
-
1982
- 1982-04-08 ZA ZA822416A patent/ZA822416B/en unknown
- 1982-04-09 JP JP5841282A patent/JPS57181050A/en active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5679663A (en) * | 1979-11-17 | 1981-06-30 | Basf Ag | Manufacture of enantiomer form of 44cyann11 *nnmethyllnn*2***3***4***dimethoxyphenyl**ethyl** amino**55methyll44*3**4**5**trimethoxyphenyl** hexane and its salt |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57181050A (en) | 1982-11-08 |
| ZA822416B (en) | 1983-03-30 |
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