【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明はアラントイン誘導体に関する。
アラントインおよびそのアルミニウム誘導体
は、抗消化性潰瘍剤，創傷治療剤等として知られ
ている。その作用は、緩和でかつ副作用が極めて
少ないことから臨床上重用されているが、比較的
投与量が多く、また水に対する溶解性が低いこと
から、これらに代わるべき新たな化合物の出現が
要望されている。
本発明者らは、上記技術状況に鑑み鋭意研究を
行い、各種の新規アラントイン誘導体を合成し、
得られた化合物についてさらに検討を重ねた結
果、本発明を完成させるに到つた。
すなわち、本発明は一般式（）
（但し、式中Ｒは低級アルキル基，シクロアル
キル基またはアリール基を表わし、該低級アルキ
ル基は水酸基またはアルコキシカルボニル基で置
換されていてもよい）で示されるアラントイン誘
導体に関するものである。
上記Ｒで示される低級アルキル基は、炭素数１
ないし８の直鎖または分枝した低級アルキル基で
あり、その例としては、メチル基，エチル基，ｎ
−またはｉ−プロピル基，ｎ−，ｉ−，sec−ま
たはｔ−ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘ
プチル基，オクチル基などが挙げられる。該低級
アルキル基は水酸基またはアルコキシカルボニル
基で置換されていてもよく、それらの置換位置と
しては、特に限定されるものではなく任意の位置
が選択される。上記アルコキシカルボニル基を構
成するアルコキシ部分は、炭素数１ないし８の直
鎖または分枝した低級アルキル基と酸素原子とか
らなる低級アルコキシ基であり、具体的にはメト
キシ基，エトキシ基，プロピルオキシ基，ブチル
オキシ基，ペンチルオキシ基，ヘキシルオキシ
基，ヘプチルオキシ基，オクチルオキシ基などが
挙げられる。
上記Ｒで示されるシクロアルキル基は、炭素数
３ないし８のシクロアルキル基であり、その例と
しては、シクロプロピル基，シクロブチル基，シ
クロペンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘプ
チル基，シクロオクチル基などが挙げられる。
上記Ｒで示されるアリール基は炭素数６ないし
10の芳香族炭化水素環であり、その例としては、
フエニル基，ナフチル基などが挙げられる。
本発明の具体的化合物としては、次のものを例
示することができる。
８−メチルアラントイン
８−ブチルアラントイン
８−シクロヘキシルアラントイン
８−（2′−ヒドロキシエチル）アラントイン
８−（3′−ヒドロキシプロピル）アラントイ
ン
８−（2′−ヒドロキシプロピル）アラントイ
ン
８−（2′−ヒドロキシブチル）アラントイン
８−エトキシカルボニルメチルアラントイン
８−フエニルアラントイン
８−（1′−ヒドロキシメチルプロピル）アラ
ントイン
８−（4′−ヒドロキシブチル）アラントイン
なお、本発明化合物（）は、種々のアルカリ
土族原子またはアルミニウム族原子の水酸化物な
いしハロゲン化物と反応して容易にその塩ないし
付加体を形成する。従つて、該塩ないし付加体も
また本発明に属するものである。その代表的な例
としては、化合物（）のアルミニウムジヒドロ
キシ体，アルミニウムクロロヒドロキシ体などが
挙げられる。
本発明化合物（）の製造に際しては、種々の
化学的方法を採用できるが、その代表的な方法は
次の化学式で示すことができる。
（但し、式中Ｒは前記定義と同一であり、Ｘは
ハロゲン原子を表わす）
(i) 工程による方法
本工程は化合物（）とアミン（Ｒ−NH2）
とを適宜な方法で縮合させるものであり、該縮合
方法としては、ペプチド合成化学の分野における
公知の合成手段を採用することができる。たとえ
ば、DCC法，酸無水物法，クロライド法，アジ
ド法，活性エステル法，カルボジイミダゾール
法，DCC／HONB法，NCA法などが挙げられ
る。具体的には、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（DCC法）またはその誘導体，Ｎ
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキノリン（EEDQ）などの縮合剤を用い
る方法が代表的であり、かつ好適に採用されるこ
とが多い。
本縮合反応を行う前に、それ自体公知の手段に
よつて原料の反応に関与しない水酸基などを保護
したり、また反応に関与するカルボキシル基，ア
ミノ基を活性化させてもよい。
本縮合反応は通常用いられる溶媒中で適宜行う
ことができ、かかる溶媒としては、たとえばジメ
チルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，クロ
ロホルム，ジオキサン，ジクロルメタン，酢酸エ
チルあるいはこれらの適宜の混合物が使用され
る。反応は一般に、−10℃〜＋20℃程度の範囲の
温度で行われ、この場合、10分〜72時間で反応が
終了する。
なお、工程で示すように化合物（）はアラ
ントイン（）より公知の方法を改良した手段に
より容易に得ることができる（参考例参照）。
(ii) 工程による方法
本工程はアラントイン（）とハライド（Ｒ−
Ｘ）を適宜な塩基触媒の存在ないし不存在のもと
に反応させるものであり、該反応方法としては、
公知のＮ−アルキル化手段を採用することができ
る。たとえば、上記塩基触媒の例としては、炭酸
カリウム，水酸化ナトリウムなどの無機塩基ある
いはトリエチルアミン，ピリジンなどの有機塩基
が挙げられる。
本反応では、一般に溶媒が使用され、かかる溶
媒としては反応に直接関与しないものが選択され
る。また、反応温度は−10℃〜＋70℃程度であ
り、反応時間は0.5〜72時間程度である。
上記ハライド（Ｒ−Ｘ）としては、Ｘのハロゲ
ン原子の変化によりクロライド，ブロマイドまた
はヨーダイドが用いられるが、この様なハライド
の代わりに、Ｘがトシルオキシ，メシルオキシな
どのスルホニルオキシ基である試薬を用いること
もできる。
本反応を行う前に、自体公知の手段によつて原
料の反応に関与しない水酸基などを保護しておい
てもよい。
以上の合成方法(i)および(ii)によつて生成した目
的化合物は、自体公知の分離精製手段（例：分
配，抽出，カラムクロマトグラフイー，再結晶）
によつて反応液から単離することができる。かく
して得られた本発明化合物（）は文献未知のた
め、種々の分析・解析手段（機器分析データ，元
素分析，クロマトグラフイーなど）によつてそれ
らの構造を明らかにしたものである。
なお、上記製造法に従えば、本発明化合物
（）のみならず種々の８置換アラントイン誘導
体、例えばハロゲン原子，水酸基，アルコキシ
基，アルキル基，ニトロ基，アミノ基などで置換
されたシクロアルキル基ないしアリール基置換
体，ハロゲン原子，アルコキシ基，アミノ基，ヒ
ドロキシカルボニル基，アリール基，シクロアル
キル基などで置換された低級アルキル基置換体を
も製造し得る。
本発明化合物（）は、医薬または医薬の中間
体として有用である。すなわち、本発明化合物の
ある種のものは抗消化性潰瘍作用ないし胃障害抑
制作用，皮膚保護作用，皮膚疾患ないし外傷治療
作用などを示すので医薬として用いることがで
き、また他の種のものは医薬の合成中間体として
用いることができる。
化合物（）を医薬として用いる場合は、ヒト
または動物に経口的または非経口的に投与する
か、あるいは外皮または粘膜上に適用することに
よつて成される。たとえば、化合物（）にデン
プン，シヨ糖，乳糖，セルロース類，ステアリン
酸マグネシウムなどの希釈剤，滑択剤，賦形剤，
崩壊剤などの製剤学上常用される物質から選択さ
れたものを添加し成形することによつて錠剤，散
剤，カプセル剤，顆粒剤，トローチ，バツカル，
坐剤などの固型製剤が得られ、これらを適宜な投
与経路で投与することができる。また、蒸留水，
アルコール類，グリコール類，界面活性剤などの
製剤学上常用される物質から選択されたものに溶
解ないし分散させて注射剤，シロツプ剤などの液
剤が得られ、これらを適宜な投与経路で投与する
ことができる。さらに、適宜な油状物質，界面活
性剤，アルコール類などに分散させて軟膏の形態
とするか、あるいはデンプン，タルク，炭酸マグ
ネシウム，水酸化アルミニウムなどを添加し外用
剤とすることもできる。また上記軟膏ないし外用
散剤の製法に準じて化粧品類に化合物（）を配
合してもよい。
化合物（）を医薬の中間体として用いる場合
は、適宜な化学変換、例えば置換基の変換，保護
基の導入などによつてその目的が達成される。
化合物（）を含有する上記製剤を成人に投与
する場合、通常50mg〜10ｇの日用量で１日１〜４
回経口または非経口的に投与する。しかし、患者
の年令，病状，病歴などに応じて適宜増減して投
与することが望ましい。
次に、参考例，実施例および試験例によつて、
本発明をさらに詳細に説明する。ここで、参考例
は特定出発原料の製造法を、実施例は化合物
（）の製造例を、また試験例は化合物（）の
薬理効果を、それぞれ示したものである。
参考例 ヒドロキソン酸（）の製造
アラントイン36.0ｇ（0.228モル）と12％水酸
化カリウム水溶液180mlの混合物に、10℃以下に
冷却し撹拌しながら過マンガン酸カリウム23.0ｇ
（0.41モル）を水540mlに溶かした溶液を滴下す
る。滴下後12％水酸化カリウム水溶液126mlを加
え、３〜４時間撹拌を続ける。さらにエタノール
120mlを加え一夜放置後、反応混合物から不溶物
を別し、液に酢酸42ml加える。析出する結晶
を取し乾燥するとアラントキサン酸カリウム
26.0ｇ（58％）が得られた。次にアラントキサン
酸カリウム10.0ｇ（0.051モル）と水700mlの混合
物に、室温で撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム
11.4ｇ（0.30モル）を加え、１時間撹拌を続け
る。さらに60〜65℃で１時間撹拌後、温時過
し、液に濃塩酸30mlを加える。析出した結晶
を、取して水洗・乾燥することによりヒドロキ
ソン酸（）6.2ｇ（76％）を得た。融点300℃以
上（分解）。
実施例１ ８−メチルアラントイン
ヒドロキソン酸（）2.2ｇ（0.014モル）をピ
リジン20mlに加え、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.9ｇ（0.014モル）を10℃以下で
加えた後、塩酸モノメチルアミン1.0ｇ（0.014モ
ル）を加えて10℃以下で２日間撹拌した。反応液
を過し液を減圧濃縮した後、メタノールで再
結晶を行い、標題化合物0.9ｇを得た。収率38％。
融点（分解点） 266〜267℃
元素分析値 （C5H8N4O3）
理論値（％） 分析値（％）
Ｃ 34.88 34.89
Ｈ 4.68 4.70
Ｎ 32.54 32.40
赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr）
1725，1700，1660
核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6）
2.60（3H，二重線，CH3），4.58（1H，三重
線，CH），7.63（3H，幅広い一重線，NH×
３），9.10（1H，幅広い一重線，NH）
実施例２ ８−ブチルアラントイン
ヒドロキソン酸（）2.2ｇ（0.014モル）をピ
リジン20mlに加えＮ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド2.9ｇ（0.014モル）を10℃以下で加
え、更にｎ−ブチルアミン1.0ｇ（0.014モル）を
加えて室温で２日間撹拌した。反応液に水40mlお
よびクロロホルム40mlを加えてよく振盪した。分
離した水層部を更にクロロホルム40mlで洗浄した
後、減圧で濃縮した。析出した結晶に水20mlとメ
タノール80mlを加え加熱溶解後過して液を冷
却すると標題化合物0.8ｇが得られた。収率25％。
融点（分解点） 260℃以上（250℃で褐変）
元素分析値 （C8H14N4O3・H2O
理論値（％） 分析値（％）
Ｃ 41.37 41.77
Ｈ 6.94 6.98
Ｎ 24.12 24.27
赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr）
1735，1685，1655
核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6）
0.67（3H，三重線，CH3），0.7−1.9（4H，多
重線，CH2×２），2.78（3H，三重線，
CH2），4.37（1H，一重線，CH），7.03（3H，
幅広い一重線，NH×３）。
実施例３ ８−シクロヘキシルアラントイン
実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりにシクロ
ヘキシルアミン1.4ｇ（0.014モル）を用いて同様
に反応後処理し、標題化合物1.6ｇを得た。収率
41％。
融点（分解点） 273〜274℃
元素分析値 （C10H16N4O3・2H2O）
理論値（％） 分析値（％）
Ｃ 43.47 43.94
Ｈ 7.30 7.42
Ｎ 20.28 20.19
赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr）
1710，1685
核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6）
1.7〜2.1（10H，多重線，CH2×５），4.33
（1H，一重線，CH），6.90（3H，幅広い一重
線，NH×３），8.83（1H，幅広い一重線，
NH）。
実施例４８−（2′−ヒドロキシエチル）アラント
イン
実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりにモノエ
タノールアミン0.85ｇ（0.014モル）を用いて同
様に反応後処理し、標題化合物2.2ｇを得た。収
率71％。
融点（分解点） 204〜205℃
元素分析値 （C6H10N4O4・H2O）
理論値（％） 分析値（％）
Ｃ 32.72 32.66
Ｈ 5.49 5.63
Ｎ 25.44 25.70
赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr）
1735，1685，1655
核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6）
2.80および3.53（各2H，各三重線，CH2×
２），4.32（1H，一重線，CH）。
実施例５８−（3′−ヒドロキシプロピル）アラン
トイン
実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりにｎ−プ
ロパノールアミン1.05ｇ（0.014モル）を用いて
同様に反応後処理し、標題化合物2.0ｇを得た。
収率61％。
融点（分解点） 191〜192℃
元素分析値 （C7H12N4O4・H2O）
理論値（％） 分析値（％）
Ｃ 35.89 35.28
Ｈ 6.02 6.18
Ｎ 23.92 23.73
赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr）
1720，1680，1640
核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6）
1.4〜2.0（2H，多重線，CH2），2.83および
3.45（各2H，各三重線，CH2×２），4.35
（1H，一重線，CH）。
実施例６８−（2′−ヒドロキシプロピル）アラン
トイン
実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりにｉ−プ
ロパノールアミン1.05ｇ（0.014モル）を用いて
同様に反応後処理し、標題化合物1.8ｇを得た。
収率55％。
融点（分解点） 246〜248℃
元素分析値 （C7H12N4O4・3/2H2O）
理論値（％） 分析値（％）
Ｃ 34.57 34.90
Ｈ 6.17 6.19
Ｎ 23.04 23.32
赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr）
1735，1690，1660
核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6）
1.08（3H，二重線，CH3），2.4〜3.1（2H，多
重線，CH2），3.68（1H，多重線，CH），4.23
（1H，一重線，CH）。
実施例７８−（2′−ヒドロキシブチル）アラント
イン
実施例２のｎ−ブチルアミンの代わりに１−ア
ミノ−２−ブタノール1.25ｇ（0.014モル）を用
いて同様に反応後処理し、標題化合物1.8ｇを得
た。収率52％。
融点（分解点） 247〜248.5℃
元素分析値 （C8H14N4O4・3/2H2O）
理論値（％） 分析値（％）
Ｃ 37.35 37.17
Ｈ 6.61 6.78
Ｎ 21.78 21.53
赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr）
1735，1685，1655
核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6）
0.6〜1.7（5H，多重線，CH2CH3），2.4〜3.1
（2H，多重線，CH2），3.50（1H，多重線，
CH），4.37（1H，一重線，CH）。
実施例８８−エトキシカルボニルメチルアラント
イン
実施例１の塩酸メチルアミンの代わりに塩酸グ
リシンエチルエステル2.0ｇ（0.014モル）を用い
て同様に反応後処理し、標題化合物1.6ｇを得た。
収率47％。
融点（分解点） 242〜243℃
元素分析値 （C8H12N4O5）
理論値（％） 分析値（％）
Ｃ 39.34 39.09
Ｈ 4.95 4.90
Ｎ 22.94 22.47
赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr）
1725，1695，1640
核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6）
1.20（3H，三重線，CH3），3.83（2H，二重
線，CH2），4.08（2H，四重線，CH2），4.70
（1H，三重線，CH），7.75（2H，幅広い一重
線，NH×２），8.25（1H，三重線，NH），
9.17（1H，幅広い一重線，NH）。
実施例９ ８−フエニルアラントイン
実施例１の塩酸メチルアミンの代わりにアニリ
ン1.3ｇ（0.014モル）を用いて同様に反応後処理
し、標題化合物1.6ｇを得た。収率41％。
融点（分解点） 267〜269℃
元素分析値 （C10H10N4O3・H2O）
理論値（％） 分析値（％）
Ｎ 22.21 22.34
赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr）
1720，1680
核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6）
4.83（1H，幅広い一重線，CH），6.5〜8.2
（7H，多重線，NH×２およびArH），9.23
および9.90（各1H，各幅広い一重線，NH×
２）。
実施例10８−（1′−ヒドロキシメチルプロピル）
アラントイン
化合物（）2.2ｇを用いて、かつ、実施例２
のｎ−ブチルアミンのかわりに１−ヒドロキシ−
２−アミノブタン1.25ｇを用いて同様に反応後処
理し、標題化合物1.6ｇ（49.8％）を得た。
融点（分解点） 215℃
元素分析値 （C8H14N4O4・H2O）
理論値（％） 分析値（％）
Ｃ 38.70 38.86
Ｈ 6.49 6.54
Ｎ 22.56 22.56
赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr）
1730，1680，1650
核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6）
0.5〜1.9（5H，多重線，CH2CH3），2.6〜3.8
（3H，多重線，CHおよびCH2），4.37（1H，
一重線，CH）。
実施例11８−（4′−ヒドロキシブチル）アラント
イン
化合物（）6.4ｇを用いて、かつ、実施例２
のｎ−ブチルアミンのかわりに１−ヒドロキシ−
４−アミノブタン3.6ｇを用いて同様に反応後処
理し、標題化合物6.4ｇ（69.6％）を得た。
融点（分解点） 203℃
元素分析値 （C8H14N4O4・H2O）
理論値（％） 分析値（％）
Ｃ 38.70 38.69
Ｈ 6.49 6.51
Ｎ 22.56 22.32
赤外線吸収スペクトル cm-1（KBr）
1730，1685，1655
核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6）
1.1〜1.9（4H，多重線，CH2×２），2.5〜3.6
（4H，多重線，CH2×２），4.33（1H，一重
線，CH）。
実施例12８−（1′，1′−ジメチル−2′−ヒドロキ
シ）アラントイン
化合物（）2.2ｇを用いて、かつ実施例２の
ｎ−ブチルアミンの代りに、２−アミノ−２−メ
チル−１−プロパノール1.25ｇ（0.014モル）を
用いて同様に反応させた後処理し、標題化合物
1.7ｇを得た。収率49％。
融点 300℃以上（分解）
元素分析値 （C8H14N4O4・H2O
理論値（％） 分析値（％）
Ｃ 38.70 38.63
Ｈ 6.50 6.57
Ｎ 22.57 22.68
核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6）
1.17（6H，一重線，CH3×２），3.31（2H，一
重線，CH2），4.27（1H，一重線，CH）。
実施例13 ８−（ｎ−オクチル）アラントイン
化合物（）2.2ｇを用いて、かつ実施例１の
ｎ−ブチルアミンの代りにｎ−オクチルアミン
1.8ｇ（0.014モル）を用いて同様に反応を行つた
後処理し、標題化合物1.2ｇを得た。収率30％。
融点 288.8℃（分解）
元素分析値 C12H22N4O3・H2O
理論値（％） 分析値（％）
Ｃ 49.98 50.36
Ｈ 8.39 8.77
Ｎ 19.43 18.15
核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6）
0.6〜1.9（15H，多重線，CH2×６および
CH3），2.5〜3.0（2H，多重線，CH2），4.33
（1H，一重線，CH）。
実施例14 ８−（2′−エトキシカルボニルエチル）
アラントイン
化合物（）2.2ｇを用い、かつ実施例１の塩
酸モノメチルアミンの代りにβ−アラニンエチル
エステル・塩酸塩2.15ｇ（0.014モル）を用いて
同様に反応を行つた後処理し、標題化合物1.96ｇ
を得た。収率54％。
融点 245℃
元素分析値 C9H14N4O5
理論値（％） 分析値（％）
Ｃ 41.86 41.56
Ｈ 5.46 5.46
Ｎ 21.97 21.93
核磁気共鳴スペクトル δ（DMSO−d6）
1.18（3H，三重線，CH3），4.04（2H，四重
線，OCH2），4.60（1H，三重線，CH）。
試験例 アスピリン胃障害に対する抑制作用
１ 試験法
実験動物としては、絶食させたddy系雄性マウ
ス（５週令，体重22〜26ｇ）を使用した。胃障害
発生薬物としては、アスピリン100mg／Kgまたは
200mg／Kg（１％アラビアゴム溶液で懸濁）を用
いた。検体としては、それぞれ投与容量が0.05
ml／10ｇとなるように１％アラビアゴム溶液に懸
濁調製したものをアスピリンと同時投与し、その
3.5時間後に１％トリパンブル−溶液（生理食塩
水に溶解）0.1ml／10ｇを尾静脈に投与し、静注
30分後に動物を致死せしめて胃を摘出した。胃は
５％ホルマリン溶液で３分間固定後大彎に沿つて
切開し、実体顕微鏡下に発生した障害の面積（長
径×短径）を測定し、障害強度の指標とした。
２ 結果
アスピリンのみを投与した場合をコントロール
とし、実施例１〜９の化合物、およびアルジオキ
サの胃障害抑制作用を表１および表２に示した。
表１および表２から理解されるように、本発明
化合物は優れた抑制作用を示す。
The present invention relates to allantoin derivatives. Allantoin and its aluminum derivatives are known as antipeptic ulcer agents, wound treatment agents, and the like. It is clinically important because its action is mild and there are very few side effects, but because it requires a relatively large dose and has low solubility in water, there is a need for new compounds to replace them. ing. The present inventors conducted intensive research in view of the above technical situation, synthesized various new allantoin derivatives,
As a result of further studies on the obtained compound, the present invention was completed. That is, the present invention is based on the general formula () (However, in the formula, R represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group, or an aryl group, and the lower alkyl group may be substituted with a hydroxyl group or an alkoxycarbonyl group.) The lower alkyl group represented by R above has 1 carbon number
to 8 linear or branched lower alkyl groups, examples of which are methyl group, ethyl group, n
- or i-propyl group, n-, i-, sec- or t-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group and the like. The lower alkyl group may be substituted with a hydroxyl group or an alkoxycarbonyl group, and the substitution position thereof is not particularly limited and any position may be selected. The alkoxy moiety constituting the above alkoxycarbonyl group is a lower alkoxy group consisting of a linear or branched lower alkyl group having 1 to 8 carbon atoms and an oxygen atom, and specifically includes a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, and an oxygen atom. group, butyloxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, heptyloxy group, octyloxy group, etc. The cycloalkyl group represented by R above is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, and cyclooctyl group. It will be done. The aryl group represented by R above has 6 or more carbon atoms.
10 aromatic hydrocarbon rings, examples of which are:
Examples include phenyl group and naphthyl group. As specific compounds of the present invention, the following can be exemplified. 8-Methylallantoin 8-Butylallantoin 8-Cyclohexylallantoin 8-(2'-hydroxyethyl)allantoin 8-(3'-hydroxypropyl)allantoin 8-(2'-hydroxypropyl)allantoin 8-(2'-hydroxybutyl) ) Allantoin 8-Ethoxycarbonylmethylallantoin 8-Phenylallantoin 8-(1'-hydroxymethylpropyl)allantoin 8-(4'-hydroxybutyl)allantoin The compound of the present invention () has various alkaline earth group atoms or aluminum It easily reacts with hydroxides or halides of group atoms to form salts or adducts thereof. Therefore, such salts or adducts also belong to the present invention. Typical examples thereof include aluminum dihydroxy form and aluminum chlorohydroxy form of compound (). Various chemical methods can be employed to produce the compound () of the present invention, and a typical method can be shown by the following chemical formula. (However, in the formula, R is the same as the above definition, and X represents a halogen atom.) (i) Process-based method This step consists of a compound () and an amine (R-NH 2 ).
and are condensed by an appropriate method, and known synthetic means in the field of peptide synthetic chemistry can be employed as the condensation method. Examples include the DCC method, acid anhydride method, chloride method, azide method, active ester method, carbodiimidazole method, DCC/HONB method, and NCA method. Specifically, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC method) or its derivatives, N
-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-
A method using a condensing agent such as dihydroquinoline (EEDQ) is typical and is often suitably employed. Before carrying out the main condensation reaction, hydroxyl groups and the like that do not participate in the reaction of the raw materials may be protected by means known per se, or carboxyl groups and amino groups that participate in the reaction may be activated. This condensation reaction can be appropriately carried out in a commonly used solvent, such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, dioxane, dichloromethane, ethyl acetate, or an appropriate mixture thereof. The reaction is generally carried out at a temperature in the range of -10°C to +20°C, and in this case, the reaction is completed in 10 minutes to 72 hours. As shown in the steps, compound () can be easily obtained from allantoin () by an improved method of a known method (see Reference Examples). (ii) Process method This process involves allantoin () and halide (R-
X) is reacted in the presence or absence of an appropriate base catalyst, and the reaction method includes:
Known N-alkylation means can be employed. For example, examples of the base catalyst include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydroxide, and organic bases such as triethylamine and pyridine. In this reaction, a solvent is generally used, and a solvent that does not directly participate in the reaction is selected as the solvent. Further, the reaction temperature is about -10°C to +70°C, and the reaction time is about 0.5 to 72 hours. As the above halide (R-X), chloride, bromide or iodide is used depending on the change of the halogen atom of X, but instead of such a halide, a reagent in which X is a sulfonyloxy group such as tosyloxy or mesyloxy is used. You can also do that. Before carrying out this reaction, hydroxyl groups and the like that do not participate in the reaction of the raw materials may be protected by means known per se. The target compound produced by the above synthetic methods (i) and (ii) can be obtained by separation and purification methods known per se (e.g., distribution, extraction, column chromatography, recrystallization).
It can be isolated from the reaction solution by . Since the thus obtained compounds of the present invention () are not known in the literature, their structures were clarified by various analytical methods (instrumental analysis data, elemental analysis, chromatography, etc.). In addition, according to the above production method, not only the compound of the present invention () but also various 8-substituted allantoin derivatives, such as cycloalkyl groups substituted with halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxy groups, alkyl groups, nitro groups, amino groups, etc. Aryl group substituted products, lower alkyl group substituted products substituted with halogen atoms, alkoxy groups, amino groups, hydroxycarbonyl groups, aryl groups, cycloalkyl groups, etc. can also be produced. The compound of the present invention () is useful as a medicine or a pharmaceutical intermediate. That is, certain types of the compounds of the present invention can be used as medicines because they exhibit anti-peptic ulcer effects, gastric disorder suppressive effects, skin protection effects, and therapeutic effects for skin diseases or trauma. It can be used as a synthetic intermediate for pharmaceuticals. When the compound () is used as a medicine, it is administered to humans or animals orally or parenterally, or by applying it on the skin or mucous membranes. For example, the compound () may contain starch, sucrose, lactose, cellulose, diluents such as magnesium stearate, lubricants, excipients, etc.
Tablets, powders, capsules, granules, troches, buccals,
Solid preparations such as suppositories are obtained and can be administered by any suitable route of administration. Also, distilled water,
Liquid preparations such as injections and syrups can be obtained by dissolving or dispersing them in substances selected from commonly used pharmaceutical substances such as alcohols, glycols, and surfactants, and these can be administered via an appropriate route of administration. be able to. Furthermore, it can be made into an ointment by dispersing it in a suitable oily substance, surfactant, alcohol, etc., or it can be made into an external preparation by adding starch, talc, magnesium carbonate, aluminum hydroxide, etc. Further, the compound () may be blended into cosmetics according to the manufacturing method of the ointment or external powder described above. When compound () is used as a pharmaceutical intermediate, the purpose is achieved by appropriate chemical transformations, such as transformation of substituents, introduction of protective groups, etc. When administering the above formulation containing compound () to adults, the daily dose is usually 50 mg to 10 g, 1 to 4 times per day.
Administer orally or parenterally. However, it is desirable to increase or decrease the dose as appropriate depending on the patient's age, medical condition, medical history, etc. Next, with reference examples, working examples, and test examples,
The present invention will be explained in further detail. Here, the reference example shows a method for producing a specific starting material, the example shows a production example of compound (), and the test example shows the pharmacological effect of compound (). Reference Example Production of Hydroxonic Acid () Add 23.0 g of potassium permanganate to a mixture of 36.0 g (0.228 mol) allantoin and 180 ml of 12% potassium hydroxide aqueous solution while cooling to below 10°C and stirring.
(0.41 mol) in 540 ml of water is added dropwise. After dropping, add 126 ml of 12% aqueous potassium hydroxide solution and continue stirring for 3 to 4 hours. More ethanol
After adding 120 ml and leaving it overnight, insoluble matter was separated from the reaction mixture and 42 ml of acetic acid was added to the solution. When the precipitated crystals are removed and dried, potassium allantoxanoate is obtained.
26.0g (58%) was obtained. Next, sodium borohydride was added to a mixture of 10.0 g (0.051 mol) of potassium allantoxanoate and 700 ml of water at room temperature with stirring.
Add 11.4 g (0.30 mol) and continue stirring for 1 hour. After further stirring at 60-65°C for 1 hour, the mixture is allowed to warm, and 30 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the solution. The precipitated crystals were collected, washed with water, and dried to obtain 6.2 g (76%) of hydroxonic acid (2). Melting point over 300℃ (decomposition). Example 1 2.2 g (0.014 mol) of 8-methylallantoin hydroxonic acid () was added to 20 ml of pyridine, and 2.9 g (0.014 mol) of N,N'-dicyclohexylcarbodiimide was added at 10°C or below, followed by 1.0 g of monomethylamine hydrochloride. (0.014 mol) was added and stirred at 10°C or lower for 2 days. After filtering the reaction solution and concentrating the solution under reduced pressure, it was recrystallized from methanol to obtain 0.9 g of the title compound. Yield 38%. Melting point (decomposition point) 266-267℃ Elemental analysis value (C 5 H 8 N 4 O 3 ) Theoretical value (%) Analysis value (%) C 34.88 34.89 H 4.68 4.70 N 32.54 32.40 Infrared absorption spectrum cm -1 (KBr) 1725, 1700, 1660 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (DMSO-d 6 ) 2.60 (3H, doublet, CH 3 ), 4.58 (1H, triplet, CH), 7.63 (3H, broad singlet, NH×
3), 9.10 (1H, broad singlet, NH) Example 2 2.2 g (0.014 mol) of 8-butylallantoin hydroxonic acid () was added to 20 ml of pyridine, and 2.9 g (0.014 mol) of N,N'-dicyclohexylcarbodiimide was added to 10 ℃ or below, and further added 1.0 g (0.014 mol) of n-butylamine and stirred at room temperature for 2 days. 40 ml of water and 40 ml of chloroform were added to the reaction solution, and the mixture was thoroughly shaken. The separated aqueous layer was further washed with 40 ml of chloroform, and then concentrated under reduced pressure. 20 ml of water and 80 ml of methanol were added to the precipitated crystals, heated to dissolve, filtered, and cooled to obtain 0.8 g of the title compound. Yield 25%. Melting point (decomposition point) 260℃ or higher (browning at 250℃) Elemental analysis value (C 8 H 14 N 4 O 3・H 2 O Theoretical value (%) Analysis value (%) C 41.37 41.77 H 6.94 6.98 N 24.12 24.27 Infrared Absorption spectrum cm -1 (KBr) 1735, 1685, 1655 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (DMSO-d 6 ) 0.67 (3H, triplet, CH 3 ), 0.7-1.9 (4H, multiplet, CH 2 ×2), 2.78 (3H, triple line,
CH 2 ), 4.37 (1H, singlet, CH), 7.03 (3H,
Wide singlet, NH x 3). Example 3 8-Cyclohexylallantoin 1.4 g (0.014 mol) of cyclohexylamine was used in place of n-butylamine in Example 2, and the reaction treatment was carried out in the same manner to obtain 1.6 g of the title compound. yield
41%. Melting point (decomposition point) 273-274℃ Elemental analysis value (C 10 H 16 N 4 O 3・2H 2 O) Theoretical value (%) Analysis value (%) C 43.47 43.94 H 7.30 7.42 N 20.28 20.19 Infrared absorption spectrum cm - 1 (KBr) 1710, 1685 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (DMSO-d 6 ) 1.7-2.1 (10H, multiplet, CH 2 ×5), 4.33
(1H, singlet, CH), 6.90 (3H, wide singlet, NH x 3), 8.83 (1H, wide singlet,
NH). Example 48-(2'-Hydroxyethyl)allantoin 0.85 g (0.014 mol) of monoethanolamine was used in place of n-butylamine in Example 2, and post-reaction treatment was carried out in the same manner to obtain 2.2 g of the title compound. Yield 71%. Melting point (decomposition point) 204-205℃ Elemental analysis value (C 6 H 10 N 4 O 4・H 2 O) Theoretical value (%) Analysis value (%) C 32.72 32.66 H 5.49 5.63 N 25.44 25.70 Infrared absorption spectrum cm - 1 (KBr) 1735, 1685, 1655 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (DMSO−d 6 ) 2.80 and 3.53 (each 2H, each triplet, CH 2 ×
2), 4.32 (1H, singlet, CH). Example 58-(3'-Hydroxypropyl)Allantoin 1.05 g (0.014 mol) of n-propanolamine was used in place of n-butylamine in Example 2, and post-treatment was carried out in the same manner to obtain 2.0 g of the title compound.
Yield 61%. Melting point (decomposition point) 191-192℃ Elemental analysis value (C 7 H 12 N 4 O 4・H 2 O) Theoretical value (%) Analysis value (%) C 35.89 35.28 H 6.02 6.18 N 23.92 23.73 Infrared absorption spectrum cm - 1 (KBr) 1720, 1680, 1640 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (DMSO-d 6 ) 1.4-2.0 (2H, multiplet, CH 2 ), 2.83 and
3.45 (2H each, triple line each, CH 2 × 2), 4.35
(1H, singlet, CH). Example 68-(2'-Hydroxypropyl)allantoin 1.05 g (0.014 mol) of i-propanolamine was used in place of n-butylamine in Example 2, and the reaction was treated in the same manner as in Example 2 to obtain 1.8 g of the title compound.
Yield 55%. Melting point (decomposition point) 246-248℃ Elemental analysis value (C 7 H 12 N 4 O 4・3/2H 2 O) Theoretical value (%) Analysis value (%) C 34.57 34.90 H 6.17 6.19 N 23.04 23.32 Infrared absorption spectrum cm -1 (KBr) 1735, 1690, 1660 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (DMSO-d 6 ) 1.08 (3H, doublet, CH 3 ), 2.4-3.1 (2H, multiplet, CH 2 ), 3.68 (1H , multiplet, CH), 4.23
(1H, singlet, CH). Example 78-(2'-Hydroxybutyl)allantoin 1.25 g (0.014 mol) of 1-amino-2-butanol was used in place of n-butylamine in Example 2, and the post-reaction treatment was carried out in the same manner to give 1.8 g of the title compound. Obtained. Yield 52%. Melting point (decomposition point) 247-248.5℃ Elemental analysis value (C 8 H 14 N 4 O 4・3/2H 2 O) Theoretical value (%) Analysis value (%) C 37.35 37.17 H 6.61 6.78 N 21.78 21.53 Infrared absorption spectrum cm -1 (KBr) 1735, 1685, 1655 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (DMSO-d 6 ) 0.6-1.7 (5H, multiplet, CH 2 CH 3 ), 2.4-3.1
(2H, multiplet, CH 2 ), 3.50 (1H, multiplet,
CH), 4.37 (1H, singlet, CH). Example 88-Ethoxycarbonylmethylallantoin 2.0 g (0.014 mol) of glycine ethyl hydrochloride was used in place of methylamine hydrochloride in Example 1, and the reaction treatment was carried out in the same manner to obtain 1.6 g of the title compound.
Yield 47%. Melting point (decomposition point) 242-243℃ Elemental analysis value (C 8 H 12 N 4 O 5 ) Theoretical value (%) Analysis value (%) C 39.34 39.09 H 4.95 4.90 N 22.94 22.47 Infrared absorption spectrum cm -1 (KBr) 1725, 1695, 1640 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (DMSO-d 6 ) 1.20 (3H, triplet, CH 3 ), 3.83 (2H, doublet, CH 2 ), 4.08 (2H, quartet, CH 2 ) ，4.70
(1H, triplet, CH), 7.75 (2H, wide singlet, NH x 2), 8.25 (1H, triplet, NH),
9.17 (1H, broad singlet, NH). Example 9 8-Phenylallantoin 1.3 g (0.014 mol) of aniline was used in place of methylamine hydrochloride in Example 1 and post-treatment was carried out in the same manner to obtain 1.6 g of the title compound. Yield 41%. Melting point (decomposition point) 267-269℃ Elemental analysis value (C 10 H 10 N 4 O 3・H 2 O) Theoretical value (%) Analysis value (%) N 22.21 22.34 Infrared absorption spectrum cm -1 (KBr) 1720, 1680 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (DMSO−d 6 ) 4.83 (1H, broad singlet, CH), 6.5–8.2
(7H, multiplet, NH×2 and ArH), 9.23
and 9.90 (1H each, each wide singlet, NH×
2). Example 108-(1'-hydroxymethylpropyl)
Using 2.2 g of allantoin compound (), and Example 2
1-hydroxy- instead of n-butylamine
A similar post-reaction treatment was carried out using 1.25 g of 2-aminobutane to obtain 1.6 g (49.8%) of the title compound. Melting point (decomposition point) 215℃ Elemental analysis value (C 8 H 14 N 4 O 4・H 2 O) Theoretical value (%) Analysis value (%) C 38.70 38.86 H 6.49 6.54 N 22.56 22.56 Infrared absorption spectrum cm -1 ( KBr) 1730, 1680, 1650 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (DMSO- d6 ) 0.5-1.9 (5H, multiplet , CH2CH3 ), 2.6-3.8
(3H, multiplet, CH and CH 2 ), 4.37 (1H,
Singlet, CH). Example 118-(4′-Hydroxybutyl)allantoin Using 6.4 g of compound (), and using Example 2
1-hydroxy- instead of n-butylamine
A similar post-reaction treatment was carried out using 3.6 g of 4-aminobutane to obtain 6.4 g (69.6%) of the title compound. Melting point (decomposition point) 203℃ Elemental analysis value (C 8 H 14 N 4 O 4・H 2 O) Theoretical value (%) Analysis value (%) C 38.70 38.69 H 6.49 6.51 N 22.56 22.32 Infrared absorption spectrum cm -1 ( KBr) 1730, 1685, 1655 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (DMSO-d 6 ) 1.1-1.9 (4H, multiplet, CH 2 ×2), 2.5-3.6
(4H, multiplet, CH 2 ×2), 4.33 (1H, singlet, CH). Example 128-(1′,1′-dimethyl-2′-hydroxy)allantoin Using 2.2 g of compound () and replacing n-butylamine in Example 2, 2-amino-2-methyl-1- After the same reaction and post-treatment using 1.25 g (0.014 mol) of propanol, the title compound was obtained.
1.7g was obtained. Yield 49%. Melting point 300℃ or higher (decomposition) Elemental analysis value (C 8 H 14 N 4 O 4・H 2 O Theoretical value (%) Analysis value (%) C 38.70 38.63 H 6.50 6.57 N 22.57 22.68 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (DMSO− d 6 ) 1.17 (6H, singlet, CH 3 ×2), 3.31 (2H, singlet, CH 2 ), 4.27 (1H, singlet, CH). Example 13 8-(n-octyl)allantoin Compound ( ) using 2.2 g and n-octylamine instead of n-butylamine in Example 1.
A similar reaction was carried out using 1.8 g (0.014 mol) and post-treatment was performed to obtain 1.2 g of the title compound. Yield 30%. Melting point 288.8℃ (decomposed) Elemental analysis value C 12 H 22 N 4 O 3・H 2 O Theoretical value (%) Analysis value (%) C 49.98 50.36 H 8.39 8.77 N 19.43 18.15 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (DMSO-d 6 ) 0.6~1.9 (15H, multiplet, CH 2 ×6 and
CH3 ), 2.5-3.0 (2H, multiplet, CH2 ), 4.33
(1H, singlet, CH). Example 14 8-(2'-ethoxycarbonylethyl)
The same reaction was carried out using 2.2 g of allantoin compound () and 2.15 g (0.014 mol) of β-alanine ethyl ester hydrochloride in place of monomethylamine hydrochloride in Example 1, and the title compound was 1.96 g. g
I got it. Yield 54%. Melting point 245℃ Elemental analysis value C 9 H 14 N 4 O 5 Theoretical value (%) Analysis value (%) C 41.86 41.56 H 5.46 5.46 N 21.97 21.93 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (DMSO-d 6 ) 1.18 (3H, triplet , CH 3 ), 4.04 (2H, quartet, OCH 2 ), 4.60 (1H, triplet, CH). Test Example Suppressive Effect on Aspirin Gastric Disorder 1 Test Method As experimental animals, fasted male DDY mice (5 weeks old, weight 22-26 g) were used. Drugs that cause gastric disorders include aspirin 100mg/Kg or
200 mg/Kg (suspended in 1% gum arabic solution) was used. For each sample, the dose volume is 0.05
A suspension prepared in a 1% gum arabic solution at a concentration of ml/10g was administered simultaneously with aspirin.
After 3.5 hours, 0.1 ml/10 g of 1% trypan blue solution (dissolved in physiological saline) was administered into the tail vein and intravenously injected.
After 30 minutes, the animals were sacrificed and the stomachs were removed. The stomach was fixed with a 5% formalin solution for 3 minutes, then incised along the greater curvature, and the area of the lesion (longer axis x shorter axis) was measured under a stereomicroscope and used as an index of the lesion intensity. 2 Results Tables 1 and 2 show the gastric disorder suppressive effects of the compounds of Examples 1 to 9 and ardioxa, with the case in which aspirin alone was administered as a control. As understood from Tables 1 and 2, the compounds of the present invention exhibit excellent inhibitory effects.
【表】【table】
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