JPH0379339B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0379339B2 JPH0379339B2 JP56205055A JP20505581A JPH0379339B2 JP H0379339 B2 JPH0379339 B2 JP H0379339B2 JP 56205055 A JP56205055 A JP 56205055A JP 20505581 A JP20505581 A JP 20505581A JP H0379339 B2 JPH0379339 B2 JP H0379339B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- lower alkyl
- hydrogen
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 106
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 cyanoborohydride Chemical compound 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 11
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102400000988 Met-enkephalin Human genes 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IEJPPSMHUUQABK-UHFFFAOYSA-N 2,4-diphenyl-4h-1,3-oxazol-5-one Chemical class O=C1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC1C1=CC=CC=C1 IEJPPSMHUUQABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXSZOJPKSRWSCG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-benzylhydrazinyl)-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CNNCC1=CC=CC=C1 YXSZOJPKSRWSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N Met-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical class CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N Tyr-Gly Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000011981 development test Methods 0.000 description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- APTPDUIHAKVUPO-OALUTQOASA-N (2s)-2-[[(2s)-1-(2-carboxyethylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCC(=O)O)N[C@@H](CCC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 APTPDUIHAKVUPO-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FWVCSXWHVOOTFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethylsulfanyl)-2-[2-(2-chloroethylsulfanyl)ethoxy]ethane Chemical compound ClCCSCCOCCSCCCl FWVCSXWHVOOTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001903 2-oxo-3-phenylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical group NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical class 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- MIDZLCFIAINOQN-WPRPVWTQSA-N Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MIDZLCFIAINOQN-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- DYANVVYJXUMBHT-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde;3-hydrazinyl-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1.OC(=O)C(C)(C)CNN DYANVVYJXUMBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-N benzyl dihydrogen phosphate Chemical class OP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBRVEMMVUOSTL-UHFFFAOYSA-N butyl n-aminocarbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NN HBBRVEMMVUOSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 108010083141 dipeptidyl carboxypeptidase Proteins 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 3-aminopropanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCN XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N methyl L-leucinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical class COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MQGYVGKMCRDEAF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 MQGYVGKMCRDEAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は特定な新規な置換ジペプチド類および
その製造方法に関する。また、本発明は本発明に
よる新規なジペプチド類からなる置換ペプチド類
を含有する医薬組成物に関する。
“エンケフアリン（enkephalin）”として知ら
れている天然の阿片受容体拮抗剤はＨ−Tyr−
Gly−Gly−Phe−Met−OH（メチオニン−エン
ケフアリン）およびＨ−Tyr−Gly−Gly−Phe−
Leu−OH（ロイシン−エンケフアリン）の二種類
のペプチドからなる混合物であると思われる。以
下の記載ではこれら二種類のエンケフアリンとも
“エンケフアリン”という一般名に集約して呼ぶ
こととする。エンケフアリンをラツトの脳室に注
射すると該ラツトに深在性無痛覚症をおこすこと
が報告されている（Beluzzicら、“Nature”、
260、625（1976））。
温血動物の体内に自然に生成されるエンケフア
リンは、該体内に同様に自然に生成されるエンケ
フアリナーゼとして得られる酵素群によつて不活
化されている。従つて、前記のエンケフアリナー
ゼの不活性作用に拮抗できるか、あるいは低下さ
せることのできる化合物をみつけだすことは意義
がある。
本発明の目的は次式の置換ジペプチド類および
その水和物並びにその薬剤学的に受容できる塩類
を提供することである。
｛式中、R1はフエニル低級アルキルまたはフ
エニル低級アルキルチオ低級アルキルである；
R2は−COOHまたは−COO−（低級アルキル）で
ある；
R3は水素である；
Ｘは
The present invention relates to specific novel substituted dipeptides and methods for their production. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing substituted peptides consisting of the novel dipeptides according to the present invention. A natural opium receptor antagonist known as “enkephalin” is H-Tyr-
Gly-Gly-Phe-Met-OH (methionine-enkephalin) and H-Tyr-Gly-Gly-Phe-
It appears to be a mixture of two types of peptides: Leu-OH (leucine-enkephalin). In the following description, these two types of enkephalin will be referred to collectively under the common name "enkephalin". It has been reported that injecting enkephalin into the ventricles of rats causes profound analgesia in the rats (Beluzzic et al., “Nature”).
260, 625 (1976)). Enkephalin, which is naturally produced in the body of warm-blooded animals, has been inactivated by a group of enzymes obtained as enkephalinase, which is also naturally produced in the body. Therefore, it is of interest to find compounds that can antagonize or reduce the inactivating effects of enkephalinase. It is an object of the present invention to provide substituted dipeptides of the following formula and their hydrates and pharmaceutically acceptable salts thereof. {wherein R 1 is phenyl lower alkyl or phenyl lower alkylthio lower alkyl; R 2 is -COOH or -COO- (lower alkyl); R 3 is hydrogen;
【式】または[expression] or
【式】である； R4はフエニル低級アルキルである； R5は水素または低級アルキルである； ｙは０，１または２の整数である；そして、 R6はヒドロキシである； ただし、Ｘがis [Formula]; R 4 is phenyl lower alkyl; R 5 is hydrogen or lower alkyl; y is an integer of 0, 1 or 2; and R 6 is hydroxy; provided that
【式】のときｙが０である場 合を除く｝。 特に興味のもたれる一群の化合物は、式中、 ＸがIf y is 0 when [formula] except for cases}. One group of compounds of particular interest is: X is
【式】であり、ｙが１または２である
場合の化合物である。
本書の全体を通じて使用される用語の定義を以
下に述べる。
(1) “アルキル、アルコシキおよびアルケニル”
という用語は炭素原子を１個〜20個有するよう
な基を意味する。具体的には、直鎖または分枝
鎖および／または１種以上の脂環式環からな
る。
(2) “低級アルキル、低級アルコキシおよび低級
アルケニル”という用語は炭素原子を１個〜８
個有するような基を意味する。
(3) “アラルキル”という用語は炭素原子を７個
〜20個有するような基であり、該アルキル基部
分は直鎖または分枝鎖および／または１種以上
の脂環式環からなる。
(4) “複素環式”という用語は４、５または６員
の基であつて、このうちの２員はヘテロ原子で
あることができ、ヘテロ原子のうちの１つはチ
ツ素で、残りは酸素または硫黄である。
(5) “ヘテロアリール”という用語は５または６
員の芳香族環を意味し、Ｓ，ＮまたはＯから選
択されるヘテロ原子を１個または２個有する。
(6) “ヘテロアリール”という用語は前記に定義
したようなヘテロアリールで置換された前記に
定義したようなアルキル基を意味する。
(7) “アリール”という用語は芳香族炭化水素か
ら水素原子を１個除去して誘導した基であり、
具体的にはフエニル、トリルおよびナフチル基
ならびに置換フエニルなどであり、ここで該置
換基は好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、低級アルコキシアミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルア
ミノ、アシルアミノ、低級アルキル、低級アリ
コキシ、アミノ、シアノおよび／またはスルホ
ンアミドから選択される。
式で示される新規な化合物類のうち、興味の
ある化合物は、式中のＸが[Formula] and y is 1 or 2. Definitions of terms used throughout this document are provided below. (1) “Alkyl, alkoxy and alkenyl”
The term refers to groups having from 1 to 20 carbon atoms. Specifically, it consists of a straight or branched chain and/or one or more alicyclic rings. (2) The terms “lower alkyl, lower alkoxy and lower alkenyl” have 1 to 8 carbon atoms.
It means a group that has individual properties. (3) The term "aralkyl" refers to groups having from 7 to 20 carbon atoms, the alkyl moiety consisting of a straight or branched chain and/or one or more alicyclic rings. (4) The term “heterocyclic” refers to a 4-, 5-, or 6-membered group, two of which may be heteroatoms, one of which is nitrogen, and the remaining is oxygen or sulfur. (5) The term “heteroaryl” means 5 or 6
means a membered aromatic ring having one or two heteroatoms selected from S, N or O. (6) The term "heteroaryl" means an alkyl group as defined above substituted with a heteroaryl as defined above. (7) The term “aryl” is a group derived from an aromatic hydrocarbon by removing one hydrogen atom;
Specific examples include phenyl, tolyl and naphthyl groups and substituted phenyl groups, where the substituents are preferably halogen, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, lower alkoxyamino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, acylamino. , lower alkyl, lower alkoxy, amino, cyano and/or sulfonamide. Among the novel compounds represented by the formula, the compound of interest is
【式】であり、R4
が例えばベンジルである化合物；および、特に、
ＸおよびR4が前記の基である場合に、R5が水素
またはメチルである化合物などである。
このような新規化合物のうち代表的なものは次
のとおりである。
Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−２−フエネチル）−Ｌ
−フエニルアラニル−β−アラニン
m.P.218℃−219℃；
Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−２−フエネチル）−Ｌ
−フエニルアラニル−γ−アミノ酪酸
m.P.209℃−211℃；
Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−フエニルアラニル−β−アラニン半水
和物 m.P.176℃−190℃；
およびこれらの薬剤学的に受容可能な塩類。
ただし書で除外された化合物も含めて一般式
で示される前記の化合物は、下記の生体内および
試験管内試験によつて実証されるように、エンケ
フアリナーゼを阻害するのに有用であることが発
見された。前記にあげたものの他、この様な有用
化合物の代表例をあげれば次のとおりである。
Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−フエニル−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（Ｄ，Ｌ−１−カルボキシ−エチル）−Ｌ−フ
エニルアラニル−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（Ｄ，Ｌ−１−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｌ−フエニル−アラニル−グリシン、
Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−フエニル−アラニル−Ｌ−アラニン、
Ｎ−（Ｌ−カルボキシ−２−メチルプロピル）−
Ｄ，Ｌ−フエニル−アラニル−Ｌ−アラニン、
Ｎ−（Ｌ−１−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル）−Ｄ−フエニルアラニル−Ｌ−アラ
ニン、
およびこれらの薬剤学的に受容可能な塩類。
本発明の化合物類は下記に述べるような多数の
方法によつて製造できる。
(a) 次式の化合物
（式中、R1，R2およびR6は反応性基を保護
するため保護基を有していてもよい）を還元
し、続いて、必要ならば保護基を除去して次式
のジペプチド
を生成し、そして、所望により、好ましくはＸ
がCompounds of the formula and R 4 is, for example, benzyl; and, in particular,
When X and R 4 are the above-mentioned groups, R 5 is hydrogen or methyl, and the like. Representative examples of such new compounds are as follows. N-(L-1-carboxy-2-phenethyl)-L
-Phenylalanyl-β-alanine mP218℃-219℃; N-(L-1-carboxy-2-phenethyl)-L
-Phenylalanyl-γ-aminobutyric acid mP209℃-211℃; N-(L-1-carboxy-3-phenylpropyl)-L-phenylalanyl-β-alanine hemihydrate mP176℃-190℃; and these drugs Scientifically acceptable salts. The aforementioned compounds of the general formula, including those excluded in the proviso, have been shown to be useful in inhibiting enkephalinase, as demonstrated by the in vivo and in vitro tests described below. It's been found. In addition to those listed above, representative examples of such useful compounds are as follows. N-(L-1-carboxy-3-phenylpropyl)-L-phenyl-L-alanine; N-(D,L-1-carboxy-ethyl)-L-phenylalanyl-L-alanine; N-(D , L-1-carboxy-3-phenylpropyl)-L-phenyl-alanyl-glycine, N-(L-1-carboxy-3-phenylpropyl)-L-phenyl-alanyl-L-alanine, N- (L-carboxy-2-methylpropyl)-
D,L-phenyl-alanyl-L-alanine, N-(L-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-D-phenylalanyl-L-alanine, and pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds of the invention can be prepared by a number of methods, including those described below. (a) Compound of the following formula (wherein R 1 , R 2 and R 6 may have a protecting group to protect the reactive group), followed by removal of the protecting groups if necessary to reduce the dipeptide of the following formula: and optionally preferably X
but
【式】である場合、R6をアルコキシ基ま
たは−NR8R9（ここで、R8およびR9は各々、水
素、アラルキルまたは低級アルキルであるか、
若しくは、R8およびR9は、R8およびR9が結合
しているチツ素原子と一緒になつて４〜６員の
複素環式基を形成することができ、該４〜６員
のうちの１員は酸素または硫黄であつてもよ
い）基に変換することからなる。
全体の反応によつて、ケント酸またはエステ
ルとアミノ酸またはエステルから反応混合物中
にシツフ塩基が生成されるので、前記の方法は
このシツフ塩素を還元することによつて行なう
ことができる。
前記の還元縮合反応において、Ｘは好ましく
は[Formula], R 6 is an alkoxy group or -NR 8 R 9 (wherein R 8 and R 9 are each hydrogen, aralkyl or lower alkyl,
Alternatively, R 8 and R 9 can form a 4- to 6-membered heterocyclic group together with the nitrogen atom to which R 8 and R 9 are bonded, and among the 4- to 6-membered one member of which may be oxygen or sulfur). Since the overall reaction produces a Schiff base in the reaction mixture from the kentic acid or ester and the amino acid or ester, the process described above can be carried out by reducing this Schiff chlorine. In the above reduction condensation reaction, X is preferably
【式】である。例えば、ケト酸またはエ
ステルと第１級アミンＣとの反応は溶剤として
例えば、水またはアセトニトリルを使用し、溶
液中で、ほとんど中性の条件下で、適当な還元
剤（例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム）
の存在下で行なうことができる。
別法として、ケト酸またはエステルＤとアミ
ノ酸またはエステルＣとの反応によつて得られ
たシツフ塩素を１〜４気圧の水素の存在下で接
触的に還元することもできる。適当な触媒は例
えば、ラネー・ニツケルおよびPd／Ｃ例えば
10％Pd／Ｃである。
通常、COR6基は保護されたカルボキシル
基、例えば、ベンジルオキシカルボニルまたは
低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）である。前記のような場
合、常用の加水分解または水添分解方法を使用
し、例えば、塩基性条件下で加水分解すること
によつて、例えば、適当な溶剤中でNaOHと
反応させることによつて、保護基を除去し、式
の化合物を得ることができる。
また、常用の方法によつて−NR8R9基へ、
または、アルコキシ基に変換することもでき
る。例えば、式の化合物をSOCl2またはオキ
サリルクロリドと反応させ、R6を活性エステ
ル基へ変換できる。その後、アミンHNR8R9
またはアルコールと反応させ、目的化合物を得
る。
化合物Ｃは下記に示す反応式（式中のＸが
[Formula]. For example, the reaction of a keto acid or ester with a primary amine C can be carried out in solution under nearly neutral conditions using, for example, water or acetonitrile as a solvent and a suitable reducing agent (e.g. cyanoborohydride). sodium)
can be carried out in the presence of Alternatively, the Schiff chlorine obtained by the reaction of the keto acid or ester D with the amino acid or ester C can be catalytically reduced in the presence of 1 to 4 atmospheres of hydrogen. Suitable catalysts include, for example, Raney-nickel and Pd/C, e.g.
It is 10% Pd/C. Usually the COR6 group is a protected carboxyl group, such as benzyloxycarbonyl or lower alkoxycarbonyl (eg t-butyloxycarbonyl). In such cases, conventional hydrolysis or hydrogenolysis methods are used, e.g. by hydrolysis under basic conditions, e.g. by reaction with NaOH in a suitable solvent. The protecting group can be removed to obtain a compound of formula. Also, by conventional methods, -NR 8 R 9 groups,
Alternatively, it can also be converted to an alkoxy group. For example, a compound of formula can be reacted with SOCl 2 or oxalyl chloride to convert R 6 to an active ester group. Then amine HNR 8 R 9
Or react with alcohol to obtain the target compound. Compound C is produced by the reaction formula shown below (in the formula, X is
【式】である化合物について例証した）に
よつて製造できる：
前記の反応式において、アミノ酸Ｆのアミノ
基は例えば常用のアミノ保護基Ｐ、例えば、ベ
ンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブチルオキ
シカルボニル基によつて保護することができ
る。
アミノ酸Ｆは例えば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（DCC）またはジフエニルホスホ
リルアジドのような縮合剤を使用することによ
つてアミノエステル誘導体Ｇと縮合させること
ができる。活性化剤、例えば、１−ヒドロキシ
ベンゾチアゾールをこの縮合反応中で使用でき
る。
得られたジペプチドＨに結合したアミノ保護
基Ｐは常用の処理方法、例えば酸で処理するこ
とによつて、または水素化、例えば、金属触媒
の存在下で水素を使用することによつて除去で
きる。
(b) 本発明の化合物類は次式のアミノ酸エステ
ル、
を次式の化合物、
（式中、R1，R2，R5およびR6は反応性基が
適当に保護されていてもよい）とカツプリング
させ、続いて、保護基を除去し、次式のジペプ
チド
を生成し、その後、所望により、好ましくはＸ
がcan be produced by (as exemplified for a compound of formula): In the above reaction scheme, the amino group of the amino acid F can be protected, for example, by a customary amino protecting group P, such as a benzyloxycarbonyl or t-butyloxycarbonyl group. The amino acid F can be condensed with the amino ester derivative G by using a condensing agent such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or diphenylphosphoryl azide. Activating agents such as 1-hydroxybenzothiazole can be used in this condensation reaction. The amino protecting group P attached to the dipeptide H obtained can be removed by conventional treatment methods, e.g. by treatment with acids, or by hydrogenation, e.g. using hydrogen in the presence of a metal catalyst. . (b) The compounds of the present invention are amino acid esters of the formula: is a compound of the following formula, (In the formula, R 1 , R 2 , R 5 and R 6 may have suitably protected reactive groups), and then the protecting group is removed and the dipeptide of the following formula is and then optionally preferably X
but
【式】である場合、R6を例えば、前記の
方法によつてアルコキシ基または−NR8R9基
へ変換することによつても製造できる。
式中、ＸがWhen it is [Formula], it can also be produced by converting R 6 to an alkoxy group or -NR 8 R 9 group, for example, by the method described above. In the formula,
【式】である化合物を製造す
る場合、化合物B′は下記の反応式に従つて、
適当に置換されたアミノ酸をケト酸またはエス
テルと還元縮合させることによつて製造でき
る。
しかし、好ましくは、化合物B′は下記の反
応式に従つて、適当に置換されたケト酸をアミ
ノ酸エステルと還元縮合させることによつて製
造される。
これらの縮合は前記の方法(a)において化合物
ＤおよびＣとの間の反応について述べた条件下
で実施できる。生成された化合物B′を次いで
アミノ酸A′とカツプリングさせる。
前記の方法(b)によつて得られる化合物用の出
発中間体B′は例えば、次式の化合物である。
（式中、R10はアルキルまたはベンジルであ
り、R11はヒドロキシ、アルコキシ、ベンジル
オキシ、低級アルキル、アリールまたはベンジ
ルである。）
化合物D′は例えば、次式のアミン
を式、When producing a compound of [formula], compound B' is prepared according to the following reaction formula:
It can be produced by reductive condensation of an appropriately substituted amino acid with a keto acid or ester. Preferably, however, compound B' is prepared by reductive condensation of a suitably substituted keto acid with an amino acid ester according to the reaction scheme below. These condensations can be carried out under the conditions mentioned for the reaction between compounds D and C in process (a) above. The generated compound B' is then coupled with amino acid A'. The starting intermediate B' for the compound obtained by method (b) above is, for example, a compound of the formula: (wherein R 10 is alkyl or benzyl and R 11 is hydroxy, alkoxy, benzyloxy, lower alkyl, aryl or benzyl.) Compound D' can be, for example, an amine of the formula is the formula,
【式】の置換ピルビン酸と反
応させてシツフ塩基を生成し、これを、好まし
くは水素化シアノホウ素ナトリウムで還元して
化合物D′とすることによつて製造できる。こ
の特別な方法において、化合物D′と反応され
る化合物A′は例えば適当に置換されたメチル
グリシネート（即ち、R6が−OMeである）で
ある。反応条件は１級アミンとケト酸またはエ
ステルとの反応について前記の方法(a)で略述し
たとおりのものである。例えば、DCCのよう
な縮合剤を使用することからなる。
R6およびR10として適当な保護基を選択すれ
ば、所望によりR10基に保護基をのこしたま
ま、常法によつて生成化合物のR6基のところ
だけを選択的に脱保護し、式中のR6が−OHで
ある、末端にカルボキシル基を有する化合物を
得ることができる。しかし所望ならば、R6お
よびR10の両方とも例えばアルカリ性条件下で
加水分解しヒドロキシ基とすることもできる。
化合物B′は標準的な方法を使用してR5置換
アミノ酸A′とカツプリングさせることができ
る。例えば、最初に化合物B′を１−ヒドロキ
シ−ベンゾトリアゾールのような活性化剤と反
応させることによつて活性化エステル基を生成
させ、続いて、化合物A′と反応させ、そして
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩のような縮合剤で処理
することによつて実施できる。
(c) 式中ＸがCompound D' can be prepared by reaction with substituted pyruvate of the formula to produce a Schiff base, which is preferably reduced with sodium cyanoborohydride. In this particular method, the compound A' reacted with compound D' is, for example, suitably substituted methylglycinate (ie R 6 is -OMe). The reaction conditions are as outlined above for method (a) for the reaction of a primary amine with a keto acid or ester. For example, it consists of using a condensing agent such as DCC. Once appropriate protecting groups are selected as R 6 and R 10 , only the R 6 group of the product compound can be selectively deprotected using a conventional method, leaving the protecting group on the R 10 group if desired. , it is possible to obtain a compound having a terminal carboxyl group, in which R 6 is -OH. However, if desired, both R 6 and R 10 can be hydrolyzed to give hydroxy groups, for example under alkaline conditions. Compound B' can be coupled with R5 substituted amino acid A' using standard methods. For example, an activated ester group is generated by first reacting compound B' with an activating agent such as 1-hydroxy-benzotriazole, followed by reaction with compound A', and 1-(3 -dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride. (c) In the formula, X is
【式】である化合物を製造する
ための別の方法は次のとおりである；
（式中、R1，R2，R4，R5およびR6は反応性
基の適当な保護基を有することができる。）を
還元して次式の化合物
を製造し、続いて保護基を除去する。この方法
は次式のケトン
を次式のアミノ酸またはエステル、
と例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムのよ
うな還元剤の存在下で縮合させることによつて
都合よく実施される。
所望ならば、末端にカルボキシル基（R6＝
−OH）を有する生成化合物G′である場合の化
合物は前記の方法によつて更に処理し、対応す
る式（式中、R6はアルコキシまたは−NR8
R9である）の化合物を製造することができる。
中間体E′（ここで、R6は−OHである）は下
記の反応式に従つて製造できる。
（式中、R4′は生成化合物E′のペプチド鎖に
結合されたメチル基と一緒になつてR4基を構
成する基である。）
Ｎ−アセチルグリシンH′はR4で適当に置換
されたアルデヒド（好ましくはアリールまたは
ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルアル
デヒド）と無水酢酸または酢酸／酢酸ナトリウ
ムのいずれかの存在下で縮合させ、置換アズラ
クトンJ′を生成する。続いて、このアズラクト
ンJ′をR5で置換されたグリシネートと反応させ
てR5−置換Ｎ−アセチルデヒドロジペプチド
を生成する。このペプチドを酸水溶液の存在下
で対応するR4，R5−置換ピルボイルアミノ酸
E′に変換する。
別法として、出発化合物E′はR4−置換ピル
ビン酸をR5−置換グリシネートエステルと、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）の
影響下で縮合させ、続いて、生成エステルをア
ルカリ加水分解することによつても製造でき
る。この一連の反応は下記の反応式で示され
る。
化合物M′において、R6はメトキシであつて
もよい。エステルN′を加水分解すると次式の
遊離ケト酸が得られる。
本発明の化合物を製造するのにこの方法で使
用できる中間体は次式を有する。
（式中、R10は水素ではない）通常、この中
間体は水素化シアノホウ素ナトリウムのような
還元剤の存在下で式E′の化合物と縮合される。
前記の中間体は、例えば、R1−置換アルデヒ
ド、アンモニアおよびR11−置換アルコキシま
たはベンジルオキシホスホン酸またはホスフイ
ン酸を一緒に反応させることによつて製造でき
る。
(d) 本発明の化合物を製造するための他の方法は
次のとおりである：
次式のアミノ酸またはエステル
（式中、Ｘ，R5およびR6は前記に定義した
とおりのものである）を次式の化合物
（式中、R1，R2，R4，R5およびR6は反応性
基の適当な保護基を有することができる；Hal
はハロゲン、例えば、塩素または臭素である。）
と反応させることから成る。所望ならば、好ま
しくはＸがAnother method for preparing a compound of formula is as follows; (wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 may have a suitable protective group for the reactive group) to form a compound of the following formula: and subsequent removal of the protecting group. This method uses the following ketone an amino acid or ester of the following formula, This is conveniently carried out by condensation with, for example, in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride. If desired, a carboxyl group (R 6 =
-OH), the product compound G' is further treated by the method described above and has the corresponding formula (wherein R 6 is alkoxy or -NR 8
R 9 ) can be prepared. Intermediate E' (where R 6 is -OH) can be prepared according to the reaction scheme below. (In the formula, R 4 ' is a group that together with the methyl group bonded to the peptide chain of the product compound E' constitutes the R 4 group.) N-acetylglycine H' is appropriately substituted with R 4 (preferably an aryl or heteroaryl or heteroaralkyl aldehyde) in the presence of either acetic anhydride or acetic acid/sodium acetate to produce the substituted azlactone J'. This azlactone J' is then reacted with a glycinate substituted with R 5 to produce an R 5 -substituted N-acetyl dehydrodipeptide. This peptide was converted into the corresponding R 4 , R 5 -substituted pyruvoyl amino acid in the presence of an aqueous acid solution.
Convert to E′. Alternatively, the starting compound E' comprises R 4 -substituted pyruvic acid with R 5 -substituted glycinate ester;
It can also be produced by condensation under the influence of dicyclohexylcarbodiimide (DCC), followed by alkaline hydrolysis of the resulting ester. This series of reactions is shown by the reaction formula below. In compound M', R 6 may be methoxy. Hydrolysis of ester N′ yields the free keto acid of the formula: Intermediates that can be used in this method to prepare compounds of the invention have the formula: (wherein R 10 is not hydrogen) Usually this intermediate is condensed with a compound of formula E' in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride.
Said intermediates can be prepared, for example, by reacting R 1 -substituted aldehydes, ammonia and R 11 -substituted alkoxy or benzyloxyphosphonic acids or phosphinic acids together. (d) Other methods for preparing the compounds of the invention are: Amino acids or esters of the formula (wherein X, R 5 and R 6 are as defined above) for a compound of the formula (wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 can have a suitable protecting group for the reactive group; Hal
is a halogen, for example chlorine or bromine. )
It consists of reacting with If desired, preferably
【式】である場合、R6基（−
OH）を前記の方法によつてアルコキシ基また
は−NR8R9基へ変換してもよい。
アルキル化剤T′と中間体S′との反応は常用の
アルキル化条件下で、好ましくは、塩基、例え
ば、第３級アミン、無機水酸化物、炭酸塩また
は重炭酸塩の存在下で実施できる。この反応は
通常、水またはジメチルホルムアミドまたはア
セトニトリルのような有機溶剤中で行なわれ
る。式中のＸが[Formula], the R 6 group (-OH) may be converted into an alkoxy group or a -NR 8 R 9 group by the method described above. The reaction of the alkylating agent T' with the intermediate S' is carried out under conventional alkylation conditions, preferably in the presence of a base, such as a tertiary amine, an inorganic hydroxide, a carbonate or a bicarbonate. can. This reaction is usually carried out in water or an organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile. X in the formula
【式】である化合物類の場
合、例えば下記に示されるような反応式に従つ
て製造できる。
メチル化カルボキシル基を加水分解すること
によつて式中のR2が−COOHである化合物が
得られる。このハロゲン化物は塩化物または臭
化物であることが好ましい。
本発明は遊離酸基または塩基を１個以上有する
式の化合物の無機または有機酸または塩基類の
塩類を含む。このような塩類は例えばアルカリ金
属塩類、例えばナトリウムおよびカリウム塩類お
よび有機ならびに無機酸類の塩類、例えば、HCl
およびマレイン酸などである。
これらの塩類は公知の方法によつて調製でき
る。例えば、遊離酸または遊離塩基の形の生成物
を少なくとも１当量の適当な塩基または酸と、生
成された酸が不溶性である溶剤または反応溶媒
（例えば、酢酸エチル）中で、あるいは真空中も
しくは凍結乾燥によつて除去できる溶剤中で反応
させることによつて調製できる。
中間体の製造あるいは本発明の最終目的化合物
の製造に関する前記の反応が水の生成（例えば、
縮合反応）をともなう場合、これらの反応は適当
な高沸点溶剤（例えば、トルエンまたはキシレ
ン）と共に共沸蒸留条件下で、あるいは、脱水剤
（例えば、分子篩）の存在下で実施できる。
前記の方法によつて本発明の化合物を製造する
のに使用される各種の中間体類は市販されてい
る。例えば、Chemical Dynamics社から市販さ
れている。また、その中間体の製造もペプチドま
たは一般の化学文献に開示されている。例えば、
J.H.Jones著“Comprehensive Organic
Chemistry”、vo1.2、819〜823頁（1979）；引用
２および29〜31および“Tetrahedron Letters”
No.4、1978、375〜378頁などである。
前記の化合物は不斉炭素原子のところに中心性
キラリテイーを有する。
一般的に、本書に述べた方法によつて製造され
る化合物は前記中心性キラリテイーの少なくとも
一つのところでそれぞれ“Ｄ”および“Ｌ”であ
る化学物類のジアステレオマー混合物である。
このようなジアステレオマー混合物の分離は当
業界で周知の方法によつて実施できる。例えば、
各化合物は晶出またはクロマトグラフのような物
理的手段によつて、またはジアステレオマー塩を
生成させ、続いて分別結晶させることによつて分
離させることができる。
本発明は本書に述べたジペプチド化合物類のあ
らゆる種類の立体異性体形に関連している。
天然のＬ−アミノ酸の立体配置と同様な配置を
有する化合物が好ましい。通常、天然アミノ酸類
はCahn−Ingold Prelog系によりＳ−配置と指定
される。特に例外的なのは天然アミノ酸のシステ
インである。これはＲ配置を有する。
本書に開示したジペプチド化合物はエンケフア
リナーゼの活性を阻害する。本発明の化合物はラ
ツトの横紋筋から遊離されるエンケフアリナーゼ
Ａを阻害するのに有用であることが発見された。
試験管内試験では本発明の化合物を10-9〜10-6Ｍ
の濃度で使用した場合、前記酵素の活性を50％以
上低下させた。
前記の試験で使用したエンケフアリナーゼは
Sprague−Dowley系の若い雄のラツトの脳から
分離することによつて得た。この分離にあたつて
はC.Gorensteinらが“Life Science”、vol.25、
2065〜2070頁、Pergamon Press社刊行（1979）
に開示した方法を用いた。
この方法では、エンケフアリンを分解する脳中
の様々な酵素活性物質をバラバラに分割した。こ
の分割は前掲の“Life Science”誌に開示された
方法を用いて行なつた。Sprague−Dawley系の
若いラツト１匹から摘出した脳（小脳を除く）を
最初、PH7.4の50mMトリス緩衝液30倍容量中で
ホモジナイズした。得られたホモジネートを
50000Gで15分間遠心分離し、メンブラン結合酵
素物質からなるペレツトをトリス緩衝液中に再懸
濁させ、洗浄し、そして、遠心分離した。この操
作を前記のように４回くりかえした。膜ペレツト
をPH7.4の50mMトリス−１％トリトンＸ−100緩
衝液15倍容量（最初の脳重量を基準にして）中で
37℃で4.5分間インキユーベートすることによつ
て膜ペレツトを可溶化させた。100000Gで60分間
遠心分離して非可溶化物質を除去した後、トリト
ンに可溶性の上澄液を、50mMトリス緩衝液／
0.1％トリトン混液（PH7.4）で事前に平衡にされ
た1.5×30cmDEAEセフアデツクスカラムに入れ
た。0.0〜0.4Mに至る一次濃度勾配のNaCl1を
使用し、上澄液をカラムから溶離させた。７mlご
とに溶出液をあつめ、各溶出液画分についてその
エンケフアリナーゼ活性を検定した。このような
条件下で、エンケフアリナーゼ“Ａ”（ジペプチ
ジルカルボキシペプチダーゼ）活性が120〜220ml
の間の溶出液中にみいだされた。続いて、アミノ
ペプチダーゼ活性は260〜400mlの間の溶出液中に
みいだされ、最後にエンケフアリナーゼ“Ｂ”
（ジペプチジルアミノペプチダーゼ）活性が420〜
450mlの間に検出された。
一連のエンケフアリナーゼにおいて、活性は放
射性同位元素によつて測定した。受媒質にはPH
7.4の0.05Mトリス緩衝液で希釈した3H−met−
エンケフアリン（50.1Ci／mM，NEN）を使用
し、最終反応混合物濃度を40nMとした。酵素お
よび受媒質からなる反応混合物の総容量は250ml
であつた。
37℃で90分間インキユベートした。試験管を15
分間沸騰水溶中につけて反応を停止させた。反応
混合物のアリコート４mlをBaker−Flexシリカゲ
ル1Bプレート（20×20cm）に非標識化標準物質
であるmet−エンケフアリン、チロシン、チロシ
ン−グリシン、チロシル、グリシル−グリシンと
共にスポツトし、そして、これらをイソプロパノ
−ル／酢酸エチル／5w／ｖ％酢酸（２：２：１）
混液からなる展開溶剤系中でクロマトグラフし
た。この展開溶剤系はmet−エンケフアリンの分
解生成物からmet−エンケフアリンを分離させる
ことができる。総展開時間は17時間であつた。
TLC展開槽は展開開始前にチツ素ガスで充まん
させた。
展開がすすむに従つて、ニンヒドリンを噴霧
し、斑点をうかびあがらせた。これらの斑点を残
りのプレート部分と共に該プレートからかきと
り、各斑点に対応する放射能をシチレーシヨンカ
ウンターによつて測定した。従つて、Thr，
TyrGly，TyrGlyGlyおよび未消化met−エンケ
フアリンをそれぞれ含有斑点中の放射線量を測定
した。
各プレートについて、該プレートからもたらさ
れた各斑点の放射能は該プレートから回収された
総放射能の百分率として表示できる。
酵素の不存在下におけるmet−エンケフアリン
の自然分解に基づく効果を排除するため、非酵素
空試験によるThr，TyrGly，TyrGlyGly斑点の
放射能百分率を、被験サンプルについて酵素を使
用した各展開試験から得られた対応する値から控
除する。得られた値を合計し各試験についての総
生成物百分率を得る。
別の種類のジペプチドの比較評価をするための
値を得るために、各ジペプチドについて、各ジペ
プチドの存在下での展開試験で生成された総生成
物百分率（Ｐ）および該ジペプチドの不存在下で
の展開試験で生成された総生成物百分率（Ａ）を
式（Ａ−Ｐ）／Ｐに代入する。別の種類のジペプ
チドについて得られた値は各種のジペプチドの比
較阻害作用を示すのに使用される。
代表的な平均阻害濃度（モル濃度）値（C50）
は次のとおりである。
異性体
（Ｓ）−Ｎ−〔（１−カルボキシ−２−フエニル）
エチル〕−（Ｓ）−フエニルアラニル−β−アラニ
ン
異性体
（Ｓ）−Ｎ−〔（１−カルボキシ−２−フエニル）
エチル〕−フエニルアラニル−４−アミノ酪酸
異性体
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル）−（Ｓ）−フエニルアラニル−β−アラニ
ン
同様に、生体内試験では、本発明の化合物類は
５〜100mg／Kgの範囲内の投与量でマウスに非経
口的に投与した場合、脳内に投与されたＤ−Ala
−met−エンケフアリンアミドの鎮痛作用に相乗
することが確認された。
本発明化合物の毒性データ
次式で表される化合物（以下、化合物Ａと記
す）について、毒性試験を行なつた。
（Ｓ）−Ｎ−〔（１−カルボキシ−２−フエニル）
エチル〕−（Ｓ）−フエニルアラニル−β−アラニ
ン
(1) 静脈内経路による投与
化合物Ａを静脈注射可能な溶液（200mg／ml）
としたもの（防腐剤としてのフエノールを含
む）を用いてマウス、ラツトおよびサルについ
て急性毒性試験を行つた。マウス（LD50＞
3200mg／Kg）およびラツト（LD50＞4400mg／
Kg）では毒性が穏やかであつた。サルでは1000
mg／Kgの投与量まで十分に耐えた。
化合物Ａを静脈注射可能な溶液（200mg／ml）
としたもの（フエノールを含まない）を用いて
ラツトおよびイヌについて複数回投与による毒
性試験を行つた。ラツトでは、化合物Ａを一日
当たり400mg／Kg以下の投与量、すなわち一日
当たり20mg／Kgという規定の臨床投与量の20倍
量を２週間投与しても十分耐えられた。同様
に、ビーグル犬では化合物Ａを一日当たり200
mg／Kgの投与量、すなわち一日当たりの規定臨
床投与量の10倍量を与えても十分に耐えられ
た。
(2) 筋肉内／腹腔内経路による投与
化合物Ａは、以前は筋肉および／または腹腔
内経路による単回若しくは複数回投与によつて
実験動物に潜在的毒性がみられるとされてい
た。しかし、化合物Ａ（20％溶液）をマウス
（LD50＞2400mg／Kg）、ラツト（LD50＞2400
mg／Kg）およびサルに筋肉内投与して急性毒性
試験を行つたところ、いずれも毒性は認められ
なかつた。化合物Ａはマウスに腹腔内投与され
たときのみわずかに毒性がみられた。
化合物Ａの一日当たりの規定臨床投与量（筋
肉内）は15mg／Kgであるが、サルとラツトそれ
ぞれに、その13倍〜40倍の量を２週間投与して
も、いずれも全身的に十分耐えられた。死亡前
および死亡後の所見は、両者とも注射部位に炎
症がみられたにすぎなかつた。
製剤は当業界で公知の剤形ならばどのような剤
形であつてもよい。例えば、経口投与用に錠剤、
カプセル剤またはエリキシル剤など、また、非経
口投与用に滅菌溶液または懸濁液などの剤形とす
ることができる。
投与剤形は活性成分のジペプチドの他に製剤上
受容でき、かつ、混和性の担体または賦形剤、結
合剤、保存剤、安定化剤および着香料などを使用
することによつて都合よく調整される。
投与剤形は通常、５〜100mg／Kgの範囲内の投
与量で活性成分の投与が容易におこなわれるよう
に調整される。前記の投与量は３〜８時間毎に投
与される。
前記の製剤中で使用することのできる代表的な
製剤用担体は例えば、乳糖、白糖、マンニトール
およびソルビトールのような糖類；トウモロコシ
デンプン、タピオカデンプン、およびバレイシヨ
デンプンのようなデンプン類；カルボキシメチル
セルロースナトリウム、エチルセルロースおよび
メチルセルロースのようなセルロースおよび誘導
体類；リン酸二カルシウム、およびリン酸三カル
シウムのようなリン酸カルシウム類；硫酸ナトリ
ウム、硫酸カルシウム、ポリビニルピロリドン、
ポリビニルアルコール、ステアリン酸；ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムのよ
うなステアリン酸のアルカリ土類金属塩；ピーナ
ツツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、およびト
ウモロコシ油のような植物油；カチオンおよびア
ニオン界面活性剤；エチレングリコールポリマー
類；β−サイクロデキストリン；脂肪アルコール
類および水解穀類固形物などである。
以下、実施例をあげて本発明を説明する。
実施例 １
フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩15ｇ
（0.07M）をメタノール400mlに溶解させた。フエ
ニルピルビン酸ナトリウム2.4ｇ（0.5M），続い
て粉末状3A分子篩（Aldrich Chemical社製）を
添加した。水素化シアノホウ素ナトリウム6.6ｇ
（0.105M）のメタノール溶液（75ml）を６時間か
けて添加している間、このスラリーを室温で攪拌
しつづけた。その後、このスラリーを２日間攪
拌、濾過し、濾液を濃縮してシロツプ状の残留物
を得た。2.5％HCl300mlをこのシロツプ状残留物
に３時間かけて添加し、生成した白色結晶を濾別
し、恒量になるまで減圧下で乾燥させた。この乾
燥生成物の一部分をとつてシリカゲル薄層板でク
ロロホルム／メタノール／濃HCl（50：15：１、
ｖ／ｖ）混液展開溶剤を使用してクロマトグラフ
し、ジアステレオマーの概略の比率を確かめた。
このクロマトグラフ分析によれば、少量の３−フ
エニル−２−ヒドロキシプロピオン酸をともなつ
た50：50のジアステレオマー混合物であることが
つきとめられた。収量：24ｇ、m.p.119〜130℃、
NMRスペクトルは目的生成物のそれと一致し
た。
エタノール400mlから晶出させ、ジアステレオ
マーの形の目的化合物を14.7ｇ得た。この化合物
をTLC分析したところ易移動性の異性体の方が
多かつた。m.p.135−150℃
この易移動性異性体に富むジアステレオマー混
合物200mgをメタノール３mlから再結晶させ、ほ
とんど純粋な易移動性異性体（TLC分析による）
の結晶を100mg得た。m.p.169−172℃
易移動性異性体に富むジアステレオマー混合物
14.5ｇをメタノール400mlから再結晶させようと
したが結晶は生じなかつた。この溶液を200mlに
まで濃縮し、結晶核を投入し、放置した。ゼラチ
ン状の沈殿が生成した。これをTLC分析したと
ころ難移動性異性体に富む異性体混合物であるこ
とがつきとめられた。収量7.0ｇ。この生成物3.0
ｇを高速液体クロマトグラフ（HPLC）（Waters
Prep.500 Equipmemt）で分析した。このクロマ
トグラフでは２連のシリカゲルカラムを使用し、
クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム
（500：150：10、ｖ／ｖ）から溶剤系で0.2／分
の流速で溶離した。第８および第９画分からは下
記の異性体が得られた。第10画分からは、メタ
ノールから再結晶すると異性体を150mgもたら
す物質400mgが得られた。第12〜第15画分からは
下記の純粋な異性体が1.2ｇ得られた。第11画
分からは異性体と異性体との混合物が得られ
た。
同じ混合比の溶剤と吸着剤を使用し、前節に述
べた生成物と同じ生成物3.5ｇについてもHPLC
分析を行なつた。第４画分からは純粋な異性体
が400mg得られた。第５画分からは、メタノール
から再結晶したときほとんど純粋な異性体を
550mgもたらす物質1.0ｇが得られた。第６画分か
らは異性体と異性体との混合物が0.4ｇ得ら
れた。第７画分〜第10画分からは純粋な異性体
が1.6ｇ得られた。
異性体 m.p.171−173℃
質量スペクトル：Ｍ＋１ 328
282（Ｍ−COOH）
268（Ｍ−COOH3）
236（Ｍ−91）
構造式
異性体 m.p.149−151℃
質量スペクトル：Ｍ＋１ 328
282（Ｍ−COOH）
268（Ｍ−COOH3）
構造式
ゼラチン状沈殿を濾過することによつて得られ
た濾液を50mlにまで濃縮し、これにアセトニトリ
ル100mlを冷却しながら添加し、白色の結晶1.0ｇ
が晶出した。m.p.167〜170℃。これらの結晶をメ
タノールから再結晶させ、m.p.171〜173℃の白色
の結晶を0.7ｇ得た。
Ｌ−Ｎ−〔（１−カルボキシ−２−フエニル）エ
チル〕−フエニルアラニル−β−アラニンメチ
ルエステル
異性体 1.0ｇ（3.05mM）をジメチルホルム
アミド（DMF）20mlに溶解させ、次いで、１−
ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物
（HOBT H2Ｏ）520mg（3.4mM）、続いてβ−ア
ラニンメチルエステル塩酸塩472mg（3.4mM），
Ｎ−エチルモルホリン（NEM）1.3ml（当量）お
よびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（EDCL）649mg
（3.4mM）を添加した。得られた溶液を室温で48
時間攪拌し、その後、攪拌しながら氷水150ml中
に注ぎ入れた。この水溶液をエチルエーテル150
mlで２回抽出した。エチルエーテル層を水100ml、
続いてHClを数滴含有する水および最後に水で３
回洗浄した。エーテル層を炭酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、濾液を濃縮してガム状残留物を
得た。標記生成物の収量：1.1ｇ
Ｌ−Ｎ−〔（１−カルボキシ−２−フエニル）エ
チル〕−フエニルアラニル−β−アラニン
前記の工程で得られたガム状物をメタノール20
mlに溶解させ、攪拌および外部から冷却しながら
1N NaOH6.6mlを10分間かけて滴加した。この
溶液を室温で一晩（15〜20時間）静置した。この
溶液のPHが2.5になるまで５％HCl溶液を滴加し
た。滴加中、溶液を攪拌しつづけた。その後、白
色の固形物がゆつくりと沈殿した。この溶液を濾
過し、沈殿を減圧下で40℃で恒量になるまで乾燥
させた。
収量900mg、m.p.218−219℃
質量スペクトル：Ｍ／e385（Ｍ＋１）
367（Ｍ＋１−18）
340（Ｍ＋１−COOH）
339（Ｍ−45−COOH）
293（Ｍ−91）。
実施例 ２〜４
適当な出発物質を使用し、実施例１と同様な方
法によつて下記の化合物類およびジアステレオマ
ー混合物類を製造した。
２ Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−２−（ベンジルチ
オ）−エチル）−Ｌ−フエニルアラニル−β−ア
ラニン
m.p.152℃−154℃；
３ Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−２−フエニルエ
チル）−Ｌ−フエニルアラニル−γ−アミノ酪
酸
m.p.209℃−211℃；
４ Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｌ−フエニル−アラニル−β−アラ
ニン半水和物。
m.p.176℃−190℃；
実施例 ５
(a) ブチルオキシカルボニルヒドラジンの製造
ヒドラジン水和物0.1mlをイソプロパノール15
mlに溶解させた。この溶液に攪拌しながらジ−ｔ
−ブチルジカーボネートのイソプロパノール溶液
を滴加した。ジカーボネート溶液の濃度はジカー
ボネート0.45mlをプロパノール７mlに溶解させた
濃度であつた。滴加は７秒毎に１滴加えるような
速度で行なつた。ｔ−ブチルジカーボネートを約
６／７ほど添加した時点で反応は終了した。
母液を蒸発させ、得られた固形物をシリカゲル
でクロマトグラフした。溶離剤にはクロロホル
ム／メタノール（97：３）混液を使用した。第20
〜第33画分をあつめ、常法どおりに精製し、固形
物の標記生成物を0.105ｇ得た。m.p.34〜35℃
エーテル／石油エーテル混液から再結晶させ
m.p.36.5〜37℃の固形物を得た。
(b) ベンズアルデヒドヒドラジノ−ｔ−ブチルカ
ルボキシレートの製造
前記工程(a)で得られた標記の生成物3.47ｇを攪
拌しながらエタノール30mlに溶解させた。ベンズ
アルデヒド2.79ｇを添加した。この反応混合物を
蒸気浴上で攪拌しながら10分間加熱し、次いで、
氷水浴中で冷却した。得られた反応混合物を濾過
し、標記の生成物（3.50ｇ）を得た。母液を蒸発
させて固形物を得た。これをヘキサンで洗浄し、
濾過した後、固形物を更に1.56ｇ得た。この二種
類の固形物をTLCで分析した。シリカゲルを使
用した。展開剤にはクロロホルム／メタノール
（97：３）混液を使用した。このTLC分析によつ
て二種類の固形物は実質的に同一物であることが
確認された。総収量5.06ｇ、m.p.190〜194.5℃
(c) ベンジルヒドラジノ−ｔ−ブチルカルボキシ
レートの製造
工程(b)で得られた標記の生成物１ｇをテトラヒ
ドロフラン30mlに溶解させた。５％パラジウム／
炭素触媒0.23ｇを添加し、約15分間水素化を行な
つた。この反応混合物を濾過し、母液を蒸発さ
せ、標記の生成物を0.96ｇ得た。
(d) メチル−１−イソシアナート−３−メチルプ
ロピオネートの製造
Ｌ−ロイシンメチルエステル７ｇをトルエン
200mgに懸濁させた。このトルエンは水素化カル
シウムで事前に乾燥させておいた。この懸濁液を
攪拌し、過剰量のホスゲンガスを懸濁液中に吹き
込んだ。固形物が溶解した後、反応混合物の温度
を還流温度にまで上昇させ、そして、この温度を
30分間維持した。加熱停止後、チツ素ガスをこの
溶液中に吹きこみ過剰量のホスゲンおよび該溶液
中に溶けこんでいる塩化水素反応生成物を除去し
た。この操作終了後、溶液を蒸発させ、得られた
液状生成物を蒸留した。〔α〕26 D＝−25.55°（Ｃ＝
5.7％ トルエン中）（文献値：−22.4°、
“Ammalen”、1952、575217）b.p.71〜72℃（45
mmHg）
(e) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−α−
アザフエニルアラニル−Ｌ−ロイシン メチル
エステル
ベンジルヒドラジノ−ｔ−ブチルカルボキシレ
ート（工程(c)の生成物）2.47ｇを攪拌しながらト
ルエン15mlに溶解させた。次いで、この反応溶液
にメチル−１−イソシアナト−３−メチルプロピ
オネート（工程(d)の生成物）1.90ｇを添加し、続
いてトリエチルアミン1.12ｇを添加した。得られ
た反応混合物を16時間攪拌し、その後、これを酢
酸エチル200mlで希釈し、5wt／ｖ％クエン酸水
溶液で１回、ブラインで１回、最後に水で１回洗
浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮し、残留物を得た。これをシリカゲル75ｇで
ヘキサン／クロロホルム（７：３）混液を溶離剤
としてクロマトグラフした。常法どおりに精製し
た後、標記の生成物を3.72ｇ得た。〔α〕26 D＝−
7.1°（Ｃ＝3.29％クロロホルム中）
(f) α−アザフエニルアラニル−Ｌ−ロイシンメ
チルエステル
HCl／CH3COOH（１：80）無水混液8.0mlを攪
拌しながら４℃まで冷却し、これに工程(e)の生成
物を添加した。４℃で20分間攪拌を続け、その
後、減圧下で溶剤を除去した。残留物をシリカゲ
ルでクロロホルム／メタノール（98/2ｖ／ｖ）混
液を展開剤としてTLC分析した。対応するRf値
を有する適当な画分をあわせ、標記の生成物を
0.163ｇ得た。〔α〕26 D＝19°
質量スペクトル：M+293（−HCl）
262（−ｍ−OCH3）
234（−ｍ−CO2CH3）
(g) Ｎ−（Ｄ，Ｌ−１−エトキシカルボニル−２
−フエニル−エチル）−α−アザフエニルアラ
ニル−Ｌ−ロイシン メチルエステル
工程(f)の標記生成物0.151ｇ（0.458mM）をメ
タノール３mlに溶解させ、この溶液に攪拌しなが
ら60℃でエチル−４−フエニル−２−オキソブタ
ノエート83.4mgを添加した。シリカゲル板および
クロロホルム／アセトン（9/1，ｖ／ｖ）混液を
展開剤として使用してTLC分析によつて反応の
進行をモニターした。反応がほとんど終つたら、
水素化シアノホウ素ナトリウム70mgおよび
10wt／ｖ％酢酸水溶液４滴を加えた。シリカゲ
ル板およびクロロホルム／メタノール（98/2，
ｖ／ｖ）混液を展開剤として使用しTLC分析す
ることによつて反応の進行をモニターした。その
後、更に水素化シアノホウ素ナトリウム70mgおよ
び前記の酢酸水溶液４滴を添加した。この反応溶
液を16時間静置し、その後、減圧下で溶剤を除去
した。残留物に酢酸エチル40mlを添加し、得られ
た溶液を塩化ナトリウム水溶液20mlで１回および
水20mlで２回洗浄した。この有機溶液をMgSO4
で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶剤を除去した。
残留物（0.277ｇ）をシリカゲルでヘキサン／ク
ロロホルム（7/3，ｖ／ｖ）混液の溶離剤により
クロマトグラフした。TLC分析によつて対応す
る適当な画分をあわせ、標記の生成物を得た。
(h) Ｎ−（Ｄ，Ｌ−１−カルボキシ−２−フエニ
ル−エチル）−α−アザフエニルアラニル−Ｌ
−ロイシン
工程(g)の標記化合物0.428ｇ（0.265mM）をア
セトン水溶液（アセトン／水、3/1，ｖ／ｖ混液）
10mlに溶解させた。NaOH水溶液1.06ml（NaOH
を1.06mM含有する）を攪拌しながらこの反応溶
液に添加した。クロロホルム／メタノール／水酸
化アンモニウム（１：１：１、ｖ／ｖ）混液を展
開剤としてTLC分析することによつて反応の進
行をモニターした。追加の濃NaOH溶液0.04ml
（NaOHを0.4mM含有する）を添加し、反応がほ
とんど終了するまで反応の進行状態をモニターし
た。反応混合物に水10mlを添加し、酢酸エチル１
回分30mlで２回抽出した。抽出物をあわせ、乾燥
させ、濃縮して残留物を得た。クロロホルム／メ
タノール／水酸化アンモニウム（２：１：１、
ｖ／ｖ）混液の下相を溶離剤として使用しシリカ
ゲルでこの残留物をクロマトグラフした。TLC
分析し対応するRf値の適当な画分をあわせた。
これをジエチルエーテルから再結晶させ、最初の
再結晶の際の母液を更に濃縮して結晶の別の塊を
得た。標記化合物の総収量は43mgであつた。m.
p.105−111℃。Compounds represented by the formula can be produced, for example, according to the reaction formula shown below. By hydrolyzing the methylated carboxyl group, a compound in which R 2 is -COOH is obtained. Preferably, the halide is chloride or bromide. The present invention includes inorganic or organic acid or base salts of compounds of formula having one or more free acid groups or bases. Such salts include, for example, alkali metal salts, such as sodium and potassium salts, and salts of organic and inorganic acids, such as HCl.
and maleic acid. These salts can be prepared by known methods. For example, the product in free acid or free base form may be combined with at least one equivalent of a suitable base or acid in a solvent or reaction medium in which the acid formed is insoluble (e.g. ethyl acetate), or in vacuo or frozen. It can be prepared by reaction in a solvent that can be removed by drying. The above-mentioned reactions for the production of intermediates or for the production of the final object compounds of the invention may include the production of water (e.g.
(condensation reactions), these reactions can be carried out under azeotropic distillation conditions with a suitable high-boiling solvent (eg toluene or xylene) or in the presence of a dehydrating agent (eg molecular sieves). Various intermediates used in preparing the compounds of the invention by the methods described above are commercially available. Commercially available, for example, from Chemical Dynamics. The preparation of intermediates thereof is also disclosed in the peptide or general chemical literature. for example,
“Comprehensive Organic” by JH Jones
"Chemistry", vo1.2, pp. 819-823 (1979); quotes 2 and 29-31 and "Tetrahedron Letters"
No. 4, 1978, pp. 375-378. The above compounds have central chirality at the asymmetric carbon atom. Generally, the compounds prepared by the methods described herein are diastereomeric mixtures of chemicals that are respectively "D" and "L" at at least one of the central chirality points. Separation of such diastereomeric mixtures can be performed by methods well known in the art. for example,
Each compound can be separated by physical means such as crystallization or chromatography or by forming diastereomeric salts followed by fractional crystallization. The present invention relates to all types of stereoisomeric forms of the dipeptide compounds described herein. Compounds having a configuration similar to that of natural L-amino acids are preferred. Natural amino acids are usually assigned the S-configuration by the Cahn-Ingold Prelog system. A particular exception is the natural amino acid cysteine. It has an R configuration. The dipeptide compounds disclosed herein inhibit the activity of enkephalinase. It has been discovered that the compounds of the present invention are useful in inhibiting enkephalinase A released from rat striated muscle.
In in vitro tests, the compounds of the present invention were tested at concentrations of 10 -9 to 10 -6 M.
When used at a concentration of , it reduced the activity of the enzyme by more than 50%. The enkephalinase used in the above test was
It was obtained by isolation from the brain of a young male Sprague-Dowley rat. Regarding this separation, C. Gorenstein et al. “Life Science”, vol.25,
pp. 2065-2070, published by Pergamon Press (1979)
The method disclosed in was used. This method separated the various enzyme-active substances in the brain that break down enkephalin. This division was performed using the method disclosed in "Life Science", cited above. The brain (excluding the cerebellum) removed from one young Sprague-Dawley rat was first homogenized in 30 volumes of 50 mM Tris buffer, pH 7.4. The obtained homogenate
Centrifuged at 50000G for 15 minutes, the pellet consisting of membrane bound enzyme material was resuspended in Tris buffer, washed and centrifuged. This operation was repeated four times as described above. The membrane pellet was incubated in 15 volumes (based on initial brain weight) of 50 mM Tris-1% Triton X-100 buffer at pH 7.4.
The membrane pellet was solubilized by incubating for 4.5 minutes at 37°C. After centrifuging at 100,000G for 60 minutes to remove unsolubilized substances, the soluble supernatant was added to Triton in 50mM Tris buffer/
It was placed in a 1.5 x 30 cm DEAE Sephadex column pre-equilibrated with 0.1% Triton mixture (PH 7.4). The supernatant was eluted from the column using a linear gradient of NaCl1 from 0.0 to 0.4M. Eluates were collected in 7 ml portions, and each eluate fraction was assayed for enkephalinase activity. Under these conditions, enkephalinase “A” (dipeptidylcarboxypeptidase) activity is between 120 and 220 ml.
was found in the eluate between Subsequently, aminopeptidase activity was found in the eluate between 260 and 400 ml, and finally enkephalinase “B”
(dipeptidyl aminopeptidase) activity is 420~
Detected between 450ml. In a series of enkephalinase, activity was measured by radioisotope. PH for receiving medium
7.4 diluted with 0.05M Tris buffer
Enkephalin (50.1 Ci/mM, NEN) was used with a final reaction mixture concentration of 40 nM. Total volume of reaction mixture consisting of enzyme and acceptance medium is 250ml
It was hot. Incubate for 90 minutes at 37°C. 15 test tubes
The reaction was stopped by immersing it in boiling water for a minute. 4 ml aliquots of the reaction mixture were spotted onto Baker-Flex silica gel 1B plates (20 x 20 cm) with unlabeled standards met-enkephalin, tyrosine, tyrosine-glycine, tyrosyl, glycyl-glycine, and these were /ethyl acetate/5w/v% acetic acid (2:2:1)
Chromatography was performed in a developing solvent system consisting of a mixed solution. This developing solvent system is capable of separating met-enkephalin from the degradation products of met-enkephalin. The total deployment time was 17 hours.
The TLC development tank was filled with nitrogen gas before the start of development. As it developed, ninhydrin was sprayed to cause the spots to grow. These spots were scraped from the plate along with the remaining plate portion, and the radioactivity corresponding to each spot was measured using a stillation counter. Therefore, Thr,
The radiation dose in spots containing TyrGly, TyrGlyGly, and undigested met-enkephalin was measured. For each plate, the radioactivity of each spot resulting from the plate can be expressed as a percentage of the total radioactivity recovered from the plate. To exclude effects due to spontaneous degradation of met-enkephalin in the absence of enzymes, the radioactivity percentages of Thr, TyrGly, and TyrGlyGly spots from non-enzymatic blank tests were determined from each development test using enzymes on the test samples. subtracted from the corresponding value. The values obtained are summed to obtain the total product percentage for each test. In order to obtain values for comparative evaluation of different types of dipeptides, for each dipeptide, the percentage of total product (P) produced in the development test in the presence of each dipeptide and in the absence of said dipeptide was determined. Substitute the total product percentage (A) produced in the expansion test into the equation (A-P)/P. The values obtained for different types of dipeptides are used to show the comparative inhibitory effects of various dipeptides. Typical average inhibitory concentration (molarity) values (C 50 )
is as follows. Isomer (S)-N-[(1-carboxy-2-phenyl)
ethyl]-(S)-phenylalanyl-β-alanine Isomer (S)-N-[(1-carboxy-2-phenyl)
ethyl]-phenylalanyl-4-aminobutyric acid Isomers (S)-N-(1-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-phenylalanyl-β-alanine Similarly, in in vivo tests, the compounds of the present invention have been tested in the range of 5 to 100 mg/Kg. D-Ala administered intracerebrally when administered parenterally to mice at doses within
It was confirmed that -met-enkephalinamide synergizes with the analgesic effect. Toxicity data of the compound of the present invention A toxicity test was conducted on a compound represented by the following formula (hereinafter referred to as compound A). (S)-N-[(1-carboxy-2-phenyl)
Ethyl]-(S)-phenylalanyl-β-alanine (1) Administration by intravenous route Intravenously injectable solution of Compound A (200 mg/ml)
Acute toxicity tests were conducted on mice, rats, and monkeys using the same substance (containing phenol as a preservative). Mouse (LD 50 >
3200mg/Kg) and rats (LD 50 >4400mg/Kg)
Kg), the toxicity was mild. 1000 for monkeys
Doses up to mg/Kg were well tolerated. Intravenously injectable solution of Compound A (200mg/ml)
Toxicity tests were conducted on rats and dogs using multiple doses of the compound (not containing phenol). In rats, administration of Compound A at doses below 400 mg/Kg per day, 20 times the prescribed clinical dose of 20 mg/Kg per day, for 2 weeks was well tolerated. Similarly, beagles receive 200 doses of Compound A per day.
A dose of mg/Kg, 10 times the prescribed daily clinical dose, was well tolerated. (2) Administration by intramuscular/intraperitoneal route Compound A was previously shown to be potentially toxic to laboratory animals upon single or multiple administration by intramuscular and/or intraperitoneal routes. However, compound A (20% solution) was administered to mice (LD 50 >2400 mg/Kg) and rats (LD 50 >2400 mg/Kg).
When acute toxicity tests were conducted by intramuscularly administering the drug to monkeys (mg/Kg), no toxicity was observed in either case. Compound A was only slightly toxic when administered intraperitoneally to mice. The standard daily clinical dose (intramuscular) of Compound A is 15 mg/Kg, but even if 13 to 40 times that amount was administered to monkeys and rats for 2 weeks, both showed sufficient systemic efficacy. It was bearable. Both antemortem and postmortem findings showed only inflammation at the injection site. The formulation may be in any dosage form known in the art. For example, tablets for oral administration,
The dosage form may be a capsule or elixir, or a sterile solution or suspension for parenteral administration. Dosage forms can be conveniently prepared by using, in addition to the active ingredient dipeptide, pharmaceutically acceptable and miscible carriers or excipients, binders, preservatives, stabilizers, flavoring agents, and the like. be done. Dosage forms are usually adjusted to facilitate administration of the active ingredient in dosages within the range of 5-100 mg/Kg. The above doses are administered every 3 to 8 hours. Typical pharmaceutical carriers that can be used in the above formulations include, for example, sugars such as lactose, sucrose, mannitol and sorbitol; starches such as corn starch, tapioca starch, and potato starch; sodium carboxymethylcellulose. , cellulose and derivatives such as ethylcellulose and methylcellulose; calcium phosphates such as dicalcium phosphate, and tricalcium phosphate; sodium sulfate, calcium sulfate, polyvinylpyrrolidone,
Polyvinyl alcohol, stearic acid; alkaline earth metal salts of stearic acid such as magnesium stearate, calcium stearate; vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, and corn oil; cationic and anionic surfactants; ethylene glycol polymers; β-cyclodextrin; fatty alcohols and hydrolyzed grain solids. The present invention will be explained below with reference to Examples. Example 1 Phenylalanine methyl ester hydrochloride 15g
(0.07M) was dissolved in 400ml of methanol. 2.4 g (0.5 M) of sodium phenylpyruvate was added followed by powdered 3A molecular sieves (Aldrich Chemical). Sodium cyanoborohydride 6.6g
The slurry was kept stirring at room temperature while a methanol solution (75 ml) of (0.105 M) was added over 6 hours. The slurry was then stirred for two days, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a syrupy residue. 300 ml of 2.5% HCl was added to this syrupy residue over a period of 3 hours, and the white crystals formed were filtered off and dried under reduced pressure to constant weight. A portion of this dried product was removed using a thin silica gel plate (chloroform/methanol/concentrated HCl (50:15:1,
v/v) using a mixed developing solvent to confirm the approximate ratio of diastereomers.
Chromatographic analysis revealed a 50:50 diastereomeric mixture with a small amount of 3-phenyl-2-hydroxypropionic acid. Yield: 24g, mp119-130℃,
The NMR spectrum was consistent with that of the desired product. Crystallization was performed from 400 ml of ethanol to obtain 14.7 g of the target compound in the form of a diastereomer. TLC analysis of this compound revealed that the more easily mobile isomer was present. mp135−150℃ 200 mg of this diastereomer mixture enriched in the easily mobile isomer was recrystallized from 3 ml of methanol to produce almost pure mobile isomer (according to TLC analysis).
100 mg of crystals were obtained. mp169−172℃ Diastereomeric mixture enriched with readily mobile isomers
An attempt was made to recrystallize 14.5 g from 400 ml of methanol, but no crystals were formed. This solution was concentrated to 200 ml, crystal nuclei were added, and the mixture was allowed to stand. A gelatinous precipitate formed. TLC analysis of this revealed that it was an isomer mixture rich in less mobile isomers. Yield 7.0g. This product 3.0
g by high performance liquid chromatography (HPLC) (Waters
Prep.500 Equipmemt). This chromatograph uses two silica gel columns,
It was eluted with a solvent system of chloroform/methanol/ammonium hydroxide (500:150:10, v/v) at a flow rate of 0.2/min. The following isomers were obtained from the 8th and 9th fractions. From the 10th fraction, 400 mg of material were obtained which, when recrystallized from methanol, yielded 150 mg of the isomer. From the 12th to 15th fractions, 1.2 g of the following pure isomer was obtained. A mixture of isomers was obtained from the 11th fraction. Using the same mixing ratio of solvent and adsorbent, 3.5 g of the same product as described in the previous section was also analyzed by HPLC.
conducted an analysis. 400 mg of pure isomer was obtained from the fourth fraction. The fifth fraction yields almost pure isomer when recrystallized from methanol.
1.0 g of material was obtained yielding 550 mg. From the sixth fraction, 0.4 g of a mixture of isomers was obtained. 1.6 g of pure isomer was obtained from the 7th to 10th fractions. Isomer mp171-173℃ Mass spectrum: M+1 328 282 (M-COOH) 268 (M-COOH 3 ) 236 (M-91) Structural formula Isomer mp149-151℃ Mass spectrum: M+1 328 282 (M-COOH) 268 (M-COOH 3 ) Structural formula The filtrate obtained by filtering the gelatinous precipitate was concentrated to 50 ml, to which 100 ml of acetonitrile was added while cooling, and 1.0 g of white crystals were obtained.
crystallized. mp167~170℃. These crystals were recrystallized from methanol to obtain 0.7 g of white crystals with a mp of 171 to 173°C. 1.0 g (3.05 mM) of L-N-[(1-carboxy-2-phenyl)ethyl]-phenylalanyl-β-alanine methyl ester isomer was dissolved in 20 ml of dimethylformamide (DMF), and then 1-
Hydroxy-benzotriazole hydrate (HOBT H2O ) 520mg (3.4mM) followed by β-alanine methyl ester hydrochloride 472mg (3.4mM),
1.3 ml (equivalent) of N-ethylmorpholine (NEM) and 649 mg of N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCL)
(3.4mM) was added. The resulting solution was heated at room temperature for 48
Stir for an hour and then pour into 150 ml of ice water with stirring. Add this aqueous solution to 150% ethyl ether.
Extracted twice with ml. Add ethyl ether layer to 100ml of water,
followed by water containing a few drops of HCl and finally 3 drops of water.
Washed twice. The ether layer was dried over magnesium carbonate, filtered, and the filtrate was concentrated to give a gummy residue. Yield of title product: 1.1 g L-N-[(1-carboxy-2-phenyl)ethyl]-phenylalanyl-β-alanine The gum obtained in the previous step was dissolved in methanol 20
ml while stirring and cooling externally.
6.6 ml of 1N NaOH was added dropwise over 10 minutes. This solution was allowed to stand overnight (15-20 hours) at room temperature. A 5% HCl solution was added dropwise until the pH of this solution was 2.5. The solution was kept stirring during the addition. Afterwards, a white solid slowly precipitated. The solution was filtered and the precipitate was dried under reduced pressure at 40° C. to constant weight. Yield 900 mg, mp218-219°C Mass spectrum: M/e385 (M+1) 367 (M+1-18) 340 (M+1-COOH) 339 (M-45-COOH) 293 (M-91). Examples 2-4 The following compounds and diastereomeric mixtures were prepared in a similar manner to Example 1 using appropriate starting materials. 2 N-(L-1-carboxy-2-(benzylthio)-ethyl)-L-phenylalanyl-β-alanine mp152°C-154°C; 3 N-(L-1-carboxy-2-phenylethyl)-L-phenylalanyl -γ-aminobutyric acid mp209°C-211°C; 4N-(L-1-carboxy-3-phenylpropyl)-L-phenyl-alanyl-β-alanine hemihydrate. mp176℃-190℃; Example 5 (a) Production of butyloxycarbonylhydrazine 0.1ml of hydrazine hydrate was mixed with isopropanol 15
ml. Add t-t to this solution while stirring.
- A solution of butyl dicarbonate in isopropanol was added dropwise. The concentration of the dicarbonate solution was 0.45 ml of dicarbonate dissolved in 7 ml of propanol. Addition was done at a rate of one drop every 7 seconds. The reaction was completed when about 6/7 of t-butyl dicarbonate was added. The mother liquor was evaporated and the resulting solid was chromatographed on silica gel. A chloroform/methanol (97:3) mixture was used as the eluent. 20th
The ~33rd fractions were collected and purified in a conventional manner to obtain 0.105 g of the title product as a solid. mp34~35℃ Recrystallize from ether/petroleum ether mixture
A solid was obtained with a mp of 36.5-37°C. (b) Preparation of benzaldehyde hydrazino-t-butylcarboxylate 3.47 g of the title product obtained in step (a) above was dissolved in 30 ml of ethanol with stirring. 2.79g of benzaldehyde was added. The reaction mixture was heated on a steam bath with stirring for 10 minutes, then
Cooled in an ice water bath. The resulting reaction mixture was filtered to obtain the title product (3.50 g). Evaporation of the mother liquor gave a solid. Wash this with hexane and
After filtration, an additional 1.56 g of solid was obtained. These two types of solids were analyzed by TLC. Silica gel was used. A mixture of chloroform/methanol (97:3) was used as a developing agent. This TLC analysis confirmed that the two types of solids were substantially the same. Total yield 5.06 g, mp 190-194.5°C (c) Preparation of benzylhydrazino-t-butylcarboxylate 1 g of the title product obtained in step (b) was dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran. 5% palladium/
0.23 g of carbon catalyst was added and hydrogenation was carried out for about 15 minutes. The reaction mixture was filtered and the mother liquor was evaporated to give 0.96 g of the title product. (d) Production of methyl-1-isocyanate-3-methylpropionate 7 g of L-leucine methyl ester was added to toluene.
It was suspended in 200 mg. The toluene was previously dried with calcium hydride. The suspension was stirred and excess phosgene gas was bubbled into the suspension. After the solids have dissolved, the temperature of the reaction mixture is increased to the reflux temperature, and this temperature is
It was maintained for 30 minutes. After heating was stopped, nitrogen gas was blown into the solution to remove excess phosgene and the hydrogen chloride reaction product dissolved in the solution. After completion of this operation, the solution was evaporated and the resulting liquid product was distilled. [α] 26 D = -25.55° (C =
5.7% in toluene) (Literature value: −22.4°,
“Ammalen”, 1952, 575217) bp71-72℃ (45
mmHg) (e) N-t-butyloxycarbonyl-L-α-
2.47 g of azaphenylalanyl-L-leucine methyl ester benzylhydrazino-t-butylcarboxylate (product of step (c)) was dissolved in 15 ml of toluene with stirring. 1.90 g of methyl-1-isocyanato-3-methylpropionate (product of step (d)) was then added to the reaction solution, followed by 1.12 g of triethylamine. The resulting reaction mixture was stirred for 16 hours, after which it was diluted with 200 ml of ethyl acetate and washed once with 5% wt/v citric acid aqueous solution, once with brine and finally once with water. Dry this solution with sodium sulfate and
Concentration gave a residue. This was chromatographed on 75 g of silica gel using a hexane/chloroform (7:3) mixture as the eluent. After conventional purification, 3.72 g of the title product were obtained. [α] 26 D = -
7.1° (C = 3.29% in chloroform) (f) α-Azaphenylalanyl-L-leucine methyl ester 8.0 ml of an anhydrous mixture of HCl/CH 3 COOH (1:80) was cooled to 4°C with stirring. To this was added the product of step (e). Stirring was continued for 20 minutes at 4°C, after which the solvent was removed under reduced pressure. The residue was analyzed by TLC on silica gel using a chloroform/methanol (98/2 v/v) mixture as a developing agent. Combine appropriate fractions with corresponding Rf values to obtain the title product.
Obtained 0.163g. [α] 26 D = 19° Mass spectrum: M + 293 (-HCl) 262 (-m-OCH 3 ) 234 (-m-CO 2 CH 3 ) (g) N-(D, L-1-ethoxycarbonyl -2
-phenyl-ethyl)-α-azaphenylalanyl-L-leucine methyl ester Dissolve 0.151 g (0.458 mM) of the title product of step (f) in 3 ml of methanol, and add ethyl ester to this solution at 60°C with stirring. 83.4 mg of -4-phenyl-2-oxobutanoate was added. The progress of the reaction was monitored by TLC analysis using silica gel plates and a chloroform/acetone (9/1, v/v) mixture as the developer. When the reaction is almost finished,
Sodium cyanoborohydride 70 mg and
Four drops of 10 wt/v% acetic acid aqueous solution were added. Silica gel plate and chloroform/methanol (98/2,
The progress of the reaction was monitored by TLC analysis using the v/v) mixture as a developer. Thereafter, 70 mg of sodium cyanoborohydride and 4 drops of the acetic acid aqueous solution were further added. The reaction solution was allowed to stand for 16 hours, and then the solvent was removed under reduced pressure. 40 ml of ethyl acetate was added to the residue and the resulting solution was washed once with 20 ml of aqueous sodium chloride solution and twice with 20 ml of water. Add this organic solution to MgSO4
dried, filtered and the solvent was removed under reduced pressure.
The residue (0.277 g) was chromatographed on silica gel with an eluent of hexane/chloroform (7/3, v/v). The appropriate fractions corresponding by TLC analysis were combined to give the title product. (h) N-(D,L-1-carboxy-2-phenyl-ethyl)-α-azaphenylalanyl-L
-Leucine Add 0.428g (0.265mM) of the title compound of step (g) to an acetone aqueous solution (acetone/water, 3/1, v/v mixture)
It was dissolved in 10ml. 1.06ml of NaOH aqueous solution (NaOH
(containing 1.06mM) was added to this reaction solution with stirring. The progress of the reaction was monitored by TLC analysis using a chloroform/methanol/ammonium hydroxide (1:1:1, v/v) mixture as a developing agent. Additional 0.04ml concentrated NaOH solution
(containing 0.4mM NaOH) was added and the progress of the reaction was monitored until the reaction was almost complete. Add 10 ml of water to the reaction mixture and add 1 ml of ethyl acetate.
Extraction was carried out twice in 30 ml batches. The extracts were combined, dried, and concentrated to give a residue. Chloroform/methanol/ammonium hydroxide (2:1:1,
The residue was chromatographed on silica gel using the lower phase of the v/v) mixture as eluent. TLC
The appropriate fractions were analyzed and the corresponding Rf values were combined.
This was recrystallized from diethyl ether and the mother liquor from the first recrystallization was further concentrated to obtain another mass of crystals. The total yield of the title compound was 43 mg. m.
p.105−111℃.
Claims (1)
薬剤学的に受容できる塩。 ｛式中、R1はフエニル低級アルキルまたはフ
エニル低級アルキルチオ低級アルキルである； R2は−COOHまたは−COO−（低級アルキル）で
ある； R3は水素である： Ｘは【式】または【式】である； R4はフエニル低級アルキルである； R5は水素または低級アルキルである； ｙは０，１または２の整数である；そして、 R6はヒドロキシである； ただし、Ｘが【式】のときｙが０である場 合を除く｝ ２ R1がフエネチルまたはベンジルである特許
請求の範囲第２項に記載の化合物。 ３ R2が−COOCH3または−COOC2H5である特
許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４ Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−２−フエネチル）
−Ｌ−フエニルアラニル−β−アラニン； Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−２−（ベンジルチ
オ）−エチル）−Ｌ−フエニルアラニル−β−アラ
ニン； Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−２−フエネチル）−
Ｌ−フエニルアラニル−γ−アミノ酪酸； Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｌ−フエニルアラニル−β−アラニン半
水和物； Ｎ−（Ｄ，Ｌ−１−カルボキシ−２−フエニル
−エチル）−α−アザフエニルアラニル−Ｌ−ロ
イシン； およびこれらの薬剤学的に受容できる塩からな
る群から選択される特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ５ 次式の化合物 ｛式中、R1はフエニル低級アルキルまたはフ
エニル低級アルキルチオ低級アルキルである； R2は−COOHまたは−COO−（低級アルキル）で
ある； R3は水素である； Ｘは【式】または【式】である； R4はフエニル低級アルキルである； R5は水素または低級アルキルである； ｙは０，１または２の整数である；そして、 R6はヒドロキシである； ただし、Ｘが【式】のときｙが０である場 合を除く｝ 若しくはその水和物またはその薬剤学的に受容
できる塩の製造方法であつて、次式Ａの化合物の
Ｃ＝Ｎ二重結合を還元し、 ｛式中、R1，R2，Ｘ，R5，ｙ，R6は上記に定
義したとおりであり、R1，R2，およびR6は反応
性基を保護するため保護基を有していてもよい｝ 続いて、必要ならば保護基を除去して目的とす
る式の化合物を得る；その後、所望ならば式
の化合物を別の式の化合物に変換する、およ
び／または、その塩を形成させ、そして所望なら
ば、好ましい異性体を単離する、 ことによつて該化合物を製造することを特徴とす
る前記製造方法。 ６ 次式の化合物 ｛式中、R1はフエニル低級アルキルまたはフ
エニル低級アルキルチオ低級アルキルである； R2は−COOHまたは−COO−（低級アルキル）で
ある； R3は水素である； Ｘは【式】または【式】である； R4はフエニル低級アルキルである； R5は水素または低級アルキルである： ｙは０，１または２の整数である；そして、 R6はヒドロキシである； ただし、Ｘが【式】のときｙが０である場 合を除く｝ 若しくはその水和物またはその薬剤学的に受容
できる塩の製造方法であつて、次式のアミノ酸
A′を次式のアミノ酸B′とカツプリングさせ、 ｛式中、R1，R2，R3，Ｘ，R5，ｙ，R6は上記
に定義したとおりであり、R1，R2，R5およびR6
は反応性基が適当に保護されていてもよい｝ 続いて、必要ならば保護基を除去して目的とす
る式の化合物を得る；その後、所望ならば式
の化合物を別の式の化合物に変換する、およ
び／または、その塩を形成させ、そして所望なら
ば、好ましい異性体を単離する、 ことによつて該化合物を製造することを特徴とす
る前記製造方法。 ７ 次式の化合物 ｛式中、R1はフエニル低級アルキルまたはフ
エニル低級アルキルチオ低級アルキルである； R2は−COOHまたは−COO−（低級アルキル）で
ある； R3は水素である： Ｘは【式】または【式】である； R4はフエニル低級アルキルである； R5は水素または低級アルキルである； ｙは０，１または２の整数である；そして、 R6はヒドロキシである； ただし、Ｘが【式】のときｙが０である場 合を除く｝ 若しくはその水和物またはその薬剤学的に受容
できる塩の製造方法であつて、次式Ｘの化合物の
Ｃ＝Ｎ二重結合を還元し、 ｛式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6，ｙは上記
に定義したとおりであり、R1，R2，R4，R5およ
びR6は反応性基の適当な保護基を有することが
できる｝ 続いて、必要ならば保護基を除去して目的とす
る式の化合物を得る；その後、所望ならば式
の化合物を別の式の化合物に変換する、およ
び／または、その塩を形成させ、そして、所望な
らば、好ましい異性体を単離する、 ことによつて該化合物を製造することを特徴とす
る前記製造方法。 ８ 次式の化合物 ｛式中、R1はフエニル低級アルキルまたはフ
エニル低級アルキルチオ低級アルキルである； R2は−COOHまたは−COO−（低級アルキル）で
ある； R3は水素である： Ｘは【式】または【式】である； R4はフエニル低級アルキルである； R5は水素または低級アルキルである； ｙは０，１または２の整数である；そして、 R6はヒドロキシである； ただし、Ｘが【式】のときｙが０である場 合を除く｝ 若しくはその水和物またはその薬剤学的に受容
できる塩の製造方法であつて、次式S′のアミンを
次式T′の化合物でアルキル化し、 ｛式中Halはハロゲンであり、R1，R2，R3，
Ｘ，R5，ｙ，R6は上記に定義したとおりであり、
R1，R2，R4，R5およびR6は反応性基の適当な保
護基を有することができる｝ 続いて、必要ならば保護基を除去して目的とす
る式の化合物を得る；その後、所望ならば式
の化合物を別の式の化合物に変換する、およ
び／または、その塩を形成させ、そして所望なら
ば、好ましい異性体を単離する、 ことによつて該化合物を製造することを特徴とす
る前記製造方法。 ９ 次式の化合物 ｛式中、R1はフエニル低級アルキルまたはフ
エニル低級アルキルチオ低級アルキルである； R2は−COOHまたは−COO−（低級アルキル）で
ある； R3は水素である： Ｘは【式】または【式】である； R4はフエニル低級アルキルである； R5は水素または低級アルキルである； ｙは０，１または２の整数である；そして、 R6はヒドロキシである； ただし、Ｘが【式】のときｙが０である場 合を除く｝ 若しくはその水和物またはその薬剤学的に受容
できる塩の製造方法であつて、還元剤を含有する
反応性溶剤中で次式Ｄのケトン酸またはエステル ｛式中、R1，R2は前記に定義するとおりであ
る｝ を次式Ｃのアミノ酸またはエステル ｛式中、R5，R6，Ｘ，ｙは前記に定義すると
おりである｝ と縮合させ、該縮合によつて次式Ａの化合物 ｛式中、R1，R2，Ｘ，R5，ｙ，R6は上記に定
義するとおりであり、R1，R2およびR6は反応性
基を保護するため保護基を有していてもよい｝ が生成されるにつれて該式Ａの化合物のＣ＝Ｎ二
重結合を還元することによつて該式Ａの化合物の
式の化合物への還元を行なわしめ、続いて、必
要ならば保護基を除去して目的とする式の化合
物を得る；その後、所望ならば式の化合物を別
の式の化合物に変換する、および／または、そ
の塩を形成させ、そして、所望ならば、好ましい
異性体を単離する、 ことによつて該化合物を製造することを特徴とす
る前記製造方法。 １０ 次式の化合物 ｛式中、R1はフエニル低級アルキルまたはフ
エニル低級アルキルチオ低級アルキルである； R2は−COOHまたは−COO−（低級アルキル）で
ある； R3は水素である： Ｘは【式】または【式】である； R4はフエニル低級アルキルである； R5は水素または低級アルキルである； ｙは０，１または２の整数である；そして、 R6はヒドロキシである； ただし、Ｘが【式】のときｙが０である場 合を除く｝ 若しくはその水和物またはその薬剤学的に受容
できる塩の製造方法であつて、還元剤を含有する
反応性溶剤中で次式E′のケト酸またはエステル ｛式中、R4，R5，R6，ｙは前記に定義すると
おりである｝ を次式F′のアミノ酸またはエステル ｛式中、R1，R2は前記に定義するとおりであ
る｝ と縮合させ、該縮合によつて次式Ｘの化合物 ｛式中、R1，R2，R4，R5，R6，ｙは上記に定
義するとおりであり、R1，R2，R4，R5およびR6
は反応性基の適当な保護基を有することができ
る｝が生成されるにつれて該式Ｘの化合物のＣ＝
Ｎ二重結合を還元することによつて該式Ｘの化合
物の式の化合物への還元を行なわしめ、続い
て、必要ならば保護基を除去して目的とする式
の化合物を得る；その後、所望ならば式の化合
物を別の式の化合物に変換する、および／また
は、その塩を形成させ、そして、所望ならば、好
ましい異性体を単離する、 ことによつて該化合物を製造することを特徴とす
る前記製造方法。 １１ 次式の化合物 ｛式中、R1はフエニル低級アルキルまたはフ
エニル低級アルキルチオ低級アルキルである； R2は−COOHまたは−COO−（低級アルキル）で
ある； R3は水素である： Ｘは【式】または【式】である； R4はフエニル低級アルキルである； R5は水素または低級アルキルである； ｙは０，１または２の整数である；そして、 R6はヒドロキシである； ここで、Ｘが【式】のときｙが０である場 合も含む｝ 若しくはその水和物またはその薬剤学的に受容
できる塩および製剤上受容できる担体または賦形
剤とからなるエンケフアリナーゼ阻害用薬剤組成
物。 １２ 化合物が、 Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｄ，Ｌ−３−（ナフチル）アラニル−Ｌ−
アラニン；または Ｎ−（Ｌ−１−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル）−Ｌ−フエニル−アラニル−β−アラニン
半水和物； である特許請求の範囲第１１項に記載の薬剤組成
物。Claims: Compounds of formula 1 and their hydrates and pharmaceutically acceptable salts thereof. {wherein R 1 is phenyl lower alkyl or phenyl lower alkylthio lower alkyl; R 2 is -COOH or -COO- (lower alkyl); R 3 is hydrogen; X is [formula] or [formula] ]; R 4 is phenyl lower alkyl; R 5 is hydrogen or lower alkyl; y is an integer of 0, 1 or 2; and R 6 is hydroxy; provided that X is ] except when y is 0} 2 The compound according to claim 2, wherein R 1 is phenethyl or benzyl. 3. The compound according to claim 2 , wherein R2 is -COOCH3 or -COOC2H5 . 4 N-(L-1-carboxy-2-phenethyl)
-L-phenylalanyl-β-alanine; N-(L-1-carboxy-2-(benzylthio)-ethyl)-L-phenylalanyl-β-alanine; N-(L-1-carboxy-2-phenethyl)-
L-phenylalanyl-γ-aminobutyric acid; N-(L-1-carboxy-3-phenylpropyl)-L-phenylalanyl-β-alanine hemihydrate; N-(D,L-1-carboxy-2- 2. A compound according to claim 1 selected from the group consisting of (phenyl-ethyl)-α-azaphenylalanyl-L-leucine; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 5 Compound of formula {wherein R 1 is phenyl lower alkyl or phenyl lower alkylthio lower alkyl; R 2 is -COOH or -COO- (lower alkyl); R 3 is hydrogen; ]; R 4 is phenyl lower alkyl; R 5 is hydrogen or lower alkyl; y is an integer of 0, 1 or 2; and R 6 is hydroxy; provided that X is ], except when y is 0} or a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which method comprises reducing the C=N double bond of a compound of the following formula A, {In the formula, R 1 , R 2 , X, R 5 , y, and R 6 are as defined above, and R 1 , R 2 , and R 6 have a protecting group to protect the reactive group. } Subsequently, if necessary, the protecting group is removed to obtain a compound of the desired formula; thereafter, if desired, the compound of the formula is converted into a compound of another formula, and/or a salt thereof is obtained. A process as described above, characterized in that the compound is prepared by: forming the compound and, if desired, isolating the preferred isomer. 6 Compound of formula {wherein R 1 is phenyl lower alkyl or phenyl lower alkylthio lower alkyl; R 2 is -COOH or -COO- (lower alkyl); R 3 is hydrogen; ]; R 4 is phenyl lower alkyl; R 5 is hydrogen or lower alkyl; y is an integer of 0, 1 or 2; and R 6 is hydroxy; provided that X is ], except when y is 0} or its hydrate or its pharmaceutically acceptable salt, which comprises an amino acid of the following formula:
Coupling A′ with amino acid B′ of the following formula, {where R 1 , R 2 , R 3 , X, R 5 , y, R 6 are as defined above, and R 1 , R 2 , R 5 and R 6
The reactive group may be suitably protected} Then, if necessary, the protecting group is removed to obtain a compound of the desired formula; then, if desired, the compound of the formula is converted into a compound of another formula. A process as described above, characterized in that the compound is prepared by: converting and/or forming a salt thereof and, if desired, isolating the preferred isomer. 7 Compound of the following formula {wherein R 1 is phenyl lower alkyl or phenyl lower alkylthio lower alkyl; R 2 is -COOH or -COO- (lower alkyl); R 3 is hydrogen; X is [formula] or [formula] ]; R 4 is phenyl lower alkyl; R 5 is hydrogen or lower alkyl; y is an integer of 0, 1 or 2; and R 6 is hydroxy; provided that X is ], except when y is 0} or its hydrate or its pharmaceutically acceptable salt, which method comprises reducing the C═N double bond of a compound of the following formula {where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , y are as defined above, and R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are reactive groups } Subsequently, if necessary, the protecting group is removed to obtain a compound of the desired formula; thereafter, if desired, the compound of the formula is converted to a compound of another formula, and/or forming a salt thereof and, if desired, isolating the preferred isomer. 8 Compound of formula {wherein R 1 is phenyl lower alkyl or phenyl lower alkylthio lower alkyl; R 2 is -COOH or -COO- (lower alkyl); R 3 is hydrogen; X is [formula] or [formula] ]; R 4 is phenyl lower alkyl; R 5 is hydrogen or lower alkyl; y is an integer of 0, 1 or 2; and R 6 is hydroxy; provided that X is ] or a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises alkylating an amine of the following formula S' with a compound of the following formula T', {In the formula, Hal is a halogen, R 1 , R 2 , R 3 ,
X, R 5 , y, R 6 are as defined above,
R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 may have a suitable protecting group for the reactive group} Subsequently, if necessary, the protecting group is removed to obtain a compound of the desired formula; Thereafter, the compound of formula is prepared by converting the compound to another compound of formula and/or forming a salt thereof, if desired, and isolating the preferred isomer, if desired. The said manufacturing method characterized by the above-mentioned. 9 Compound of the following formula {wherein R 1 is phenyl lower alkyl or phenyl lower alkylthio lower alkyl; R 2 is -COOH or -COO- (lower alkyl); R 3 is hydrogen; X is [formula] or [formula] ]; R 4 is phenyl lower alkyl; R 5 is hydrogen or lower alkyl; y is an integer of 0, 1 or 2; and R 6 is hydroxy; provided that X is ], except when y is 0} or its hydrate or its pharmaceutically acceptable salt, the method comprising: producing a ketone acid of formula D or a hydrate thereof in a reactive solvent containing a reducing agent; ester {wherein R 1 and R 2 are as defined above} is an amino acid or ester of the following formula C {wherein R 5 , R 6 , X, and y are as defined above} and the condensation produces a compound of the following formula A. {In the formula, R 1 , R 2 , X, R 5 , y, and R 6 are as defined above, and R 1 , R 2 and R 6 have a protecting group to protect the reactive group. reduction of the compound of formula A to a compound of formula by reducing the C═N double bond of the compound of formula A as } is formed, followed by, if necessary, Removal of the protecting group yields the desired compound of formula; thereafter, if desired, converting the compound of formula to another compound of formula and/or forming a salt thereof, and, if desired, converting the compound of formula A process as described above, characterized in that the compound is produced by isolating the isomers. 10 Compound of formula {wherein R 1 is phenyl lower alkyl or phenyl lower alkylthio lower alkyl; R 2 is -COOH or -COO- (lower alkyl); R 3 is hydrogen; X is [formula] or [formula] ]; R 4 is phenyl lower alkyl; R 5 is hydrogen or lower alkyl; y is an integer of 0, 1 or 2; and R 6 is hydroxy; provided that X is ], except when y is 0} or its hydrate or its pharmaceutically acceptable salt, the method comprising: or ester {wherein R 4 , R 5 , R 6 , and y are as defined above} is an amino acid or ester of the following formula F′ {wherein R 1 and R 2 are as defined above} and the condensation produces a compound of the following formula {wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , y are as defined above, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6
may have a suitable protecting group for the reactive group} of the compound of formula X is formed.
Reduction of the compound of formula Preparing a compound of the formula by converting the compound to a compound of another formula, if desired, and/or forming a salt thereof and, if desired, isolating the preferred isomer. The said manufacturing method is characterized by the following. 11 Compound of formula {wherein R 1 is phenyl lower alkyl or phenyl lower alkylthio lower alkyl; R 2 is -COOH or -COO- (lower alkyl); R 3 is hydrogen; X is [formula] or [formula] ]; R 4 is phenyl lower alkyl; R 5 is hydrogen or lower alkyl; y is an integer of 0, 1 or 2; and R 6 is hydroxy; where X is [ A pharmaceutical composition for inhibiting enkephalinase, which comprises the formula: or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 12 The compound is N-(L-1-carboxy-3-phenylpropyl)-D,L-3-(naphthyl)alanyl-L-
The pharmaceutical composition according to claim 11, which is alanine; or N-(L-1-carboxy-3-phenylpropyl)-L-phenyl-alanyl-β-alanine hemihydrate.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21762180A | 1980-12-18 | 1980-12-18 | |
| US217621 | 1980-12-18 | ||
| US233549 | 1981-02-12 | ||
| US233548 | 1981-02-12 | ||
| US258485 | 1981-04-28 | ||
| US258487 | 1981-04-28 | ||
| US258486 | 1981-04-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5832851A JPS5832851A (en) | 1983-02-25 |
| JPH0379339B2 true JPH0379339B2 (en) | 1991-12-18 |
Family
ID=22811820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56205055A Granted JPS5832851A (en) | 1980-12-18 | 1981-12-18 | Substituted dipeptides, manufacture and pharmaceutical composition |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5832851A (en) |
| IE (1) | IE53315B1 (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57176946A (en) * | 1981-02-17 | 1982-10-30 | Merck & Co Inc | Antihypertensive aza analogues of amino acid derivatives |
| GB8311286D0 (en) * | 1983-04-26 | 1983-06-02 | Searle & Co | Carboxyalkyl peptide derivatives |
| CA2180021A1 (en) * | 1994-11-04 | 1996-05-17 | Yoichi Kawashima | Novel 1,3-dialkylurea derivatives having a hydroxyl group |
| JO2967B1 (en) * | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel NEP inhibitors |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5581845A (en) * | 1978-12-11 | 1980-06-20 | Merck & Co Inc | Amino acid derivative as antihypertensive |
| JPS57112359A (en) * | 1980-10-23 | 1982-07-13 | Schering Plough Corp | Carboxylalkyl dipeptide, manufacture and medicinal composition |
-
1981
- 1981-12-17 IE IE298181A patent/IE53315B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-18 JP JP56205055A patent/JPS5832851A/en active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5581845A (en) * | 1978-12-11 | 1980-06-20 | Merck & Co Inc | Amino acid derivative as antihypertensive |
| JPS57112359A (en) * | 1980-10-23 | 1982-07-13 | Schering Plough Corp | Carboxylalkyl dipeptide, manufacture and medicinal composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5832851A (en) | 1983-02-25 |
| IE812981L (en) | 1982-06-18 |
| IE53315B1 (en) | 1988-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0054862B1 (en) | Substituted dipeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase | |
| US4297346A (en) | Pseudopeptides used as medicaments | |
| EP0088341B1 (en) | Substituted acyl derivative of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid | |
| US4591598A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid, and hypotensive use thereof | |
| EP0082088B1 (en) | Derivatives of amino acids and their therapeutic use | |
| US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
| JPH04217949A (en) | Amino acid derivative | |
| NZ200164A (en) | N-substituted amido-amino acids and pharmaceutical compositions | |
| CA2044736A1 (en) | Peptides derivatives, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK64993A3 (en) | Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content | |
| JPH0471920B2 (en) | ||
| GB2086393A (en) | Bicyclic compounds | |
| EP1009750B1 (en) | Novel (alpha-aminophosphino) peptide derivatives, method for making same and therapeutic applications thereof | |
| JPH0759590B2 (en) | Novel spirocyclic amino acid derivatives and their production method | |
| CA1340227C (en) | L-proline derivatives; process for preparing them and biological uses | |
| FR2496654A1 (en) | NOVEL TRI-, TETRA- AND PENTAPEPTIDES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING SAME | |
| FR2502149A1 (en) | NOVEL AMINO AMINO ACIDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME, AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF SAID AMINO AMINO ACIDS | |
| JPH0559105B2 (en) | ||
| CS201033B2 (en) | Method of producing derivatives of n-/3-amino-2-hydroxy-propionyl/-2-amino acetic acid | |
| JPH0379339B2 (en) | ||
| US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
| US4921941A (en) | Orally active antiandrogens | |
| JPH0517439A (en) | Compound obtained by resolution of racemic modification of optically active bicyclic imino-alpha-carboxylate | |
| JP2659990B2 (en) | Crystalline quinapril and its production | |
| JPH0247480B2 (en) |