JPH0368032B2 - - Google Patents
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Description
産業上の利用分野
本発明はベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボ
ン酸化合物及びその製造法に関し、更に詳しく
は、優れた抗菌活性を有する９−ハロゲノ−５−
低級アルキル−８−無置換乃至三置換ピロリジニ
ル−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，
5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸
化合物もしくはその水和物又はそれらの生理学的
に許容される塩及びその製造法に関する。
従来の技術
６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，
5H−ベンゾ［ij］キノリジン構造を有する化合
物としては、特開昭51−127099号公報に、９−フ
ルオロ−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−
５−メチル−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン
−２−カルボン酸（以下「化合物Ａ」という）な
どが開示されている。
発明が解決しようとする問題点
しかしながら、この化合物Ａは、良好な抗菌活
性を持つ９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−５−メチル−１−オキソ−1H，5H
−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸など
の製造中間体として有用であると報告されている
のみで、それ自体の抗菌活性に関しては何ら詳細
な言及はなされていない。本発明者らが確認のた
め試験したところ、グラム陽性菌に対する抗菌活
性は低く、近年、特に細菌感染症で重要視されて
いる緑膿菌等のグラム陰性菌に至つては、全く無
効であることが判明した。
問題点を解決するための手段
本発明者らは、６，７−ジヒドロ−１，７−ジ
オキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン構造
を有する種々の新規な化合物を比較検討した結
果、化合物Ａの８位に、無置換又は有置換ピロリ
ジニル基を導入した化合物が、化合物Ａからは予
測できない極めて良好な抗菌活性を具備すること
を見い出し、本発明に到達した。
本発明によれば、下記一般式［］：
［式中、R1はメチル基又はエチル基を表わし、
R2は水素原子、水酸基、低級アルキル基又は
基：
INDUSTRIAL APPLICATION FIELD The present invention relates to a benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid compound and a method for producing the same, and more particularly, to a 9-halogeno-5-carboxylic acid compound having excellent antibacterial activity.
lower alkyl-8-unsubstituted to trisubstituted pyrrolidinyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,
The present invention relates to a 5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid compound, a hydrate thereof, or a physiologically acceptable salt thereof, and a method for producing the same. Prior art 6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,
As a compound having a 5H-benzo[ij]quinolidine structure, 9-fluoro-6,7-dihydro-1,7-dioxo-
5-methyl-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid (hereinafter referred to as "compound A") and the like are disclosed. Problems to be Solved by the Invention However, this compound A has good antibacterial activity, 9-fluoro-6,7-dihydro-7-
Hydroxy-5-methyl-1-oxo-1H,5H
It is only reported that it is useful as an intermediate for the production of -benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid, etc., and no detailed mention is made regarding its antibacterial activity. When the present inventors conducted tests for confirmation, the antibacterial activity against Gram-positive bacteria was low, and it was completely ineffective against Gram-negative bacteria such as Pseudomonas aeruginosa, which has become particularly important in bacterial infections in recent years. It has been found. Means for Solving the Problems As a result of comparative studies of various new compounds having a 6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine structure, the present inventors found that the compound We have discovered that a compound in which an unsubstituted or substituted pyrrolidinyl group is introduced at the 8-position of A has extremely good antibacterial activity that cannot be predicted from compound A, and has arrived at the present invention. According to the present invention, the following general formula []: [In the formula, R 1 represents a methyl group or an ethyl group,
R2 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, or a group:
【式】（R5及びR6は同一又は
異なつて水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
し、ｎは０又は１を表わす。）を表わし、R3は水
素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を表わ
し、R4は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わす。］
で示されるベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボ
ン酸化合物もしくはその水和物又はそれらの生理
学的に許容される塩が提供される。
また、本発明によれば、この一般式［］で示
されるベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸
化合物もしくはその水和物又はそれらの生理学的
に許容される塩の製造法が提供される。
前記一般式［］で示されるベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸化合物（以下単に本発明
化合物［］という）において、R2、R3及びR4
で表わされる低級アルキル基の代表例としては、
炭素数１〜３の直鎖状又は分岐状アルキル基が挙
げられ、R3及びＸで表わされるハロゲン原子の
代表例としては、フツ素原子又は塩素原子が挙げ
られる。また、R2で表わされる基：
[Formula] (R 5 and R 6 are the same or different and represent a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, and n represents 0 or 1), and R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a halogen atom. and R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
X represents a halogen atom. ] A benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid compound or a hydrate thereof or a physiologically acceptable salt thereof is provided. Further, according to the present invention, there is provided a method for producing a benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid compound represented by the general formula [], a hydrate thereof, or a physiologically acceptable salt thereof. In the benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid compound represented by the general formula [] (hereinafter simply referred to as the compound of the present invention []), R 2 , R 3 and R 4
Representative examples of lower alkyl groups represented by
Examples include linear or branched alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, and typical examples of the halogen atom represented by R 3 and X include a fluorine atom or a chlorine atom. Also, the group represented by R 2 :
【式】の代表例としては、アミノ
基、モノメチルアミノ基、モノエチルアミノ基、
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アミノメ
チル基、モノメチルアミノメチル基、モノエチル
アミノメチル基又はジメチルアミノメチル基が挙
げられる。
本発明化合物［］の水和物としては、1/2〜
２水和物が挙げられ、本発明化合物［］又はそ
の水和物の生理学的に許容される塩としては、例
えば塩酸もしくは硫酸のような無機酸もしくはメ
タンスルホン酸のような有機酸との塩、又はナト
リウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシ
ウムのような金属もしくは有機塩基との塩が挙げ
られる。
本発明の化合物には不斉炭素を有するものが含
まれ、それらは光学異性体として存在し得る。従
つて、これらの光学異性体は本発明の化合物に含
まれる。
本発明化合物［］は、下記一般式［］：
（式中、R7はメチル基、エチル基又はプロピ
ル基を表わし、R1，R2、R3、R4及びＸは前記と
同意義である。）
で示されるエステル化合物を加水分解することに
よつて製造することができる（以下製法１とい
う）。
エステル化合物［］の加水分解は、水、メタ
ノール、エタノール、プロピルアルコールもしく
は酢酸又はこれらの二種以上からなる混合液中
で、酸又はアルカリを用い、30分〜48時間、好ま
しくは１〜24時間かけて行う。反応温度は、酸を
用いる場合には30〜150℃、好ましくは60〜130℃
に、アルカリを用いる場合には０〜100℃、好ま
しくは０〜50℃になるように夫々設定する。使用
する酸としては、塩酸又は硫酸等が、アルカリと
しては、0.1〜５規定、好ましくは0.5〜３規定の
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液が
挙げられる。なお、酸及びアルカリともにエステ
ル化合物［］に対して過剰量使用する。目的物
の本発明化合物［］は、得られる加水分解液を
単に濃縮することにより、又は適当な酸もしくは
アルカリを用いてPH調整したのち濃縮することに
より析出物として分離することができる。
また、本発明化合物［］は、下記一般式
［］：
（式中、Ｙはフツ素原子又は塩素原子を表わ
し、R1及びＸは前記と同意義である。）
で示されるカルボン酸化合物と、下記一般式
［］：
（式中、R2、R3及びR4は前記と同意義であ
る。）
で示されるピロリジン化合物とを求核置換反応さ
せることによつても製造することができる（以下
製法２という）。
この求核置換反応は、無溶媒又は適当な極性溶
媒を用い、必要に応じて酸受容体の共存下に０〜
200℃、好ましくは30〜150℃で、１〜48時間かけ
て行う。適当な極性溶媒としては、水、メタノー
ル、エタノール、プロピルアルコール、ブチルア
ルコール、メチルセロソルブ、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
もしくはヘキサメチルホスホロトリアミド又はこ
れらの二種以上からなる混合液が挙げられる。酸
受容体としては、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−
ジメチルアニリン等が挙げられる。なお、反応モ
ル比はカルボン酸化合物［］に対して、ピロリ
ジン化合物［］が１〜８倍モル、好ましくは１
〜５倍モルとなるように設定する。
製法１及び２において、目的物の精製は、水、
メタノール、エタノール、プロピルアルコールも
しくはイソプロピルアルコールによる洗浄、適当
な溶媒による再結晶又は必要に応じてクロロホル
ム−エタノール混合液（容量比20〜３：１）を展
開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーなどを適宜組合わせることによつて行う。
本発明化合物［］の生理学的に許容される
塩、並びに本発明化合物［］の水和物及びそれ
の生理学的に許容される塩は、製法１及び２にお
ける最終生成物として得られる場合もあるが、そ
のほかに、それらの製法で得られた本発明化合物
［］を、例えば等モル以上の塩酸もしくは硫酸
のような無機酸又はメタンスルホン酸のような有
機酸と反応させることにより、あるいは等モル以
上の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウムもしくは水酸化マグネシウムのような
金属水酸化物又は有機アミンのような有機塩基と
反応させることによつても製造することができ
る。
上述の製法１での原料であるエステル化合物
［］は、下記一般式［］：
（式中、R1、R7、Ｘ及びＹは前記と同意義で
ある。）
で示される化合物と、前記のピロリジン化合物
［］とを求核置換反応させることにより製造す
ることができる。
ここでの求核置換反応は、無溶媒又は適当な反
応溶媒を用い、必要に応じて酸受容体の共存下に
０〜200℃、好ましくは０〜100℃で、１〜48時間
かけて行う。適当な反応溶媒としては、生成され
るエステル化合物［］を溶解しうる溶媒、例え
ば、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、
酢酸エチル、アセトニトリル、エタノール、プロ
ピルアルコール、ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもし
くはヘキサメチルホスホロトリアミド又はこれら
の二種以上からなる混合液が挙げられる。酸受容
体としては、ピリジン、トリエチルアミン又は
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が挙げられる。な
お、反応モル比は化合物［］に対して、ピロリ
ジン化合物［］が１〜８倍モル、好ましくは１
〜５倍モルとなるように設定する。
また、上述の製法２での原料であるカルボン酸
化合物［］は、前記化合物［］を加水分解す
ることにより製造することができる。
ここでの加水分解は、塩酸又は硫酸等の無機酸
を過剰量用い、水、メタノール、エタノール、プ
ロピルアルコールもしくは酢酸又はこれらの二種
以上からなる混合液中で30分〜48時間、好ましく
は１〜５時間かけて行う。反応温度は30〜150℃、
好ましくは60〜130℃に設定する。
作用及び発明の効果
次に、本発明化合物［］もしくはその水和物
又はそれらの生理学的に許容される塩の代表例に
おける抗菌活性を、種々のグラム陽性菌及びグラ
ム陰性菌に対する最小発育阻止濃度でもつて説明
する。グラム陽性菌としては、黄色ブドウ球菌
を、グラム陰性菌としては大腸菌、エンテロバク
ター、肺炎桿菌、プロテウス及び緑膿菌をそれぞ
れ供試菌とした。最小発育阻止濃度（37℃で20時
間培養）は日本化学療法学会標準法（日本化学療
法学会雑誌29巻１号76頁1981年）により測定し
た。本発明化合物［］もしくはその水和物又は
それらの生理学的に許容される塩の代表例として
は、以下に列記の化合物を用いた。なお、各化合
物名のあとの括弧内は、それら化合物の本明細書
における仮称名を意味し、後述の実施例に夫々対
応するものである。
９−フルオロ−５−メチル−８−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，
７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジ
ン−２−カルボン酸塩酸塩3/2水和物（実施例
１）、
９−フルオロ−５−メチル−８−（３−ヒドロ
キシ−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−
１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸（実施例２）、
９−フルオロ−５−メチル−８−（３−アミノ
メチル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ
−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キ
ノリジン−２−カルボン酸塩酸塩1/2水和物（実
施例３）、
９−フルオロ−５−メチル−８−（３−アミノ
−４−メチル−１−ピロリジニル）−６，７−ジ
ヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ
［ij］キノリジン−２−カルボン酸（実施例４）、
９−フルオロ−５−エチル−８−（３−アミノ
−４−メチル−１−ピロリジニル）−６，７−ジ
ヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ
［ij］キノリジン−２−カルボン酸（実施例５）、
９−フルオロ−５−メチル−８−（３−クロロ
−４−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸（実施例
６）、
９−フルオロ−５−メチル−８−（３−モノエ
チルアミノメチル−１−ピロリジニル）−６，７
−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベン
ゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸（実施例
７）。
試験結果を第１表に示す。同表には、上述と同
様の方法で試験した化合物Ａの抗菌活性の結果を
比較のため併記した。Typical examples of [Formula] include amino group, monomethylamino group, monoethylamino group,
Examples include dimethylamino group, diethylamino group, aminomethyl group, monomethylaminomethyl group, monoethylaminomethyl group, and dimethylaminomethyl group. The hydrate of the compound of the present invention [] is 1/2 to
Examples of the physiologically acceptable salts of the compound of the present invention [ ] or its hydrates include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid or organic acids such as methanesulfonic acid. or salts with metal or organic bases such as sodium, potassium, calcium or magnesium. Compounds of the present invention include those with asymmetric carbon atoms and may exist as optical isomers. Therefore, these optical isomers are included in the compounds of the present invention. The compound of the present invention [] has the following general formula []: (In the formula, R 7 represents a methyl group, ethyl group, or propyl group, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the same meanings as above.) (hereinafter referred to as manufacturing method 1). The ester compound [] is hydrolyzed using an acid or alkali in water, methanol, ethanol, propyl alcohol, acetic acid, or a mixture of two or more thereof, for 30 minutes to 48 hours, preferably 1 to 24 hours. Do it over time. The reaction temperature is 30 to 150°C, preferably 60 to 130°C when using an acid.
When an alkali is used, the temperature is set at 0 to 100°C, preferably 0 to 50°C. Examples of the acid used include hydrochloric acid or sulfuric acid, and examples of the alkali include an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide with a concentration of 0.1 to 5N, preferably 0.5 to 3N. Note that both the acid and the alkali are used in excess amounts relative to the ester compound []. The target compound of the present invention [ ] can be separated as a precipitate by simply concentrating the resulting hydrolyzed solution, or by adjusting the pH using an appropriate acid or alkali and then concentrating. Furthermore, the compound of the present invention [] has the following general formula []: (In the formula, Y represents a fluorine atom or a chlorine atom, and R 1 and X have the same meanings as above.) A carboxylic acid compound represented by the following general formula []: (In the formula, R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as above.) It can also be produced by carrying out a nucleophilic substitution reaction with a pyrrolidine compound represented by (hereinafter referred to as production method 2). This nucleophilic substitution reaction is carried out in the absence of a solvent or in a suitable polar solvent, if necessary in the presence of an acid acceptor.
It is carried out at 200°C, preferably 30-150°C, for 1-48 hours. Suitable polar solvents include water, methanol, ethanol, propyl alcohol, butyl alcohol, methyl cellosolve, pyridine, N,N
-Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphorotriamide, or a mixture of two or more thereof. As an acid acceptor, triethylamine or N,N-
Examples include dimethylaniline. In addition, the reaction molar ratio is 1 to 8 times the mole of the pyrrolidine compound [] to the carboxylic acid compound [], preferably 1
Set to ~5 times the molar amount. In production methods 1 and 2, the target product is purified using water,
Washing with methanol, ethanol, propyl alcohol, or isopropyl alcohol, recrystallization with an appropriate solvent, or silica gel column chromatography using a chloroform-ethanol mixture (volume ratio 20 to 3:1) as a developing solvent as appropriate. This is done by combining. Physiologically acceptable salts of the compound of the present invention [] and hydrates of the compound of the present invention [] and physiologically acceptable salts thereof may also be obtained as the final products in Production Processes 1 and 2. However, in addition, by reacting the compound of the present invention obtained by those production methods with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an organic acid such as methanesulfonic acid in an equimolar amount or more, It can also be produced by reacting with a metal hydroxide such as the above sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or magnesium hydroxide, or an organic base such as an organic amine. The ester compound [] which is the raw material in the above-mentioned production method 1 has the following general formula []: (In the formula, R 1 , R 7 , X and Y have the same meanings as above.) It can be produced by subjecting the compound represented by the following formula to a nucleophilic substitution reaction with the pyrrolidine compound [ ]. The nucleophilic substitution reaction here is carried out at 0 to 200°C, preferably 0 to 100°C, over a period of 1 to 48 hours, using no solvent or a suitable reaction solvent, and optionally in the presence of an acid acceptor. . Suitable reaction solvents include solvents that can dissolve the produced ester compound, such as benzene, chloroform, dichloromethane,
Examples include ethyl acetate, acetonitrile, ethanol, propyl alcohol, butyl alcohol, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphorotriamide, or a mixture of two or more thereof. Examples of acid acceptors include pyridine, triethylamine, and N,N-dimethylaniline. In addition, the reaction molar ratio is 1 to 8 times the mole of the pyrrolidine compound [] to the compound [], preferably 1
Set to ~5 times the molar amount. Further, the carboxylic acid compound [], which is a raw material in the above-mentioned production method 2, can be produced by hydrolyzing the compound []. The hydrolysis is performed using an excess amount of an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid in water, methanol, ethanol, propyl alcohol, acetic acid, or a mixture of two or more of these for 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour. It takes ~5 hours. Reaction temperature is 30~150℃,
Preferably it is set at 60-130°C. Actions and Effects of the Invention Next, the antibacterial activity of representative examples of the compounds of the present invention [ ] or their hydrates or physiologically acceptable salts thereof was evaluated using the minimum inhibitory concentration against various Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria. But let me explain. Staphylococcus aureus was used as the Gram-positive bacteria, and Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella pneumoniae, Proteus, and Pseudomonas aeruginosa were used as the Gram-negative bacteria. The minimum inhibitory concentration (incubation at 37°C for 20 hours) was determined by the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy (Journal of the Japanese Society of Chemotherapy, Vol. 29, No. 1, p. 76, 1981). As representative examples of the compound of the present invention [], its hydrate, or its physiologically acceptable salt, the compounds listed below were used. Note that the words in parentheses after each compound name mean the tentative names of those compounds in this specification, and correspond to the examples described below. 9-fluoro-5-methyl-8-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,
7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic hydrochloride 3/2 hydrate (Example 1), 9-fluoro-5-methyl-8-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl )-6,7-dihydro-
1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid (Example 2), 9-fluoro-5-methyl-8-(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6,7 -dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic hydrochloride hemihydrate (Example 3), 9-fluoro-5-methyl-8-(3- Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid (Example 4), 9-fluoro-5-ethyl -8-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid (Example 5), 9 -Fluoro-5-methyl-8-(3-chloro-4-dimethylamino-1-pyrrolidinyl)-6,
7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid (Example 6), 9-fluoro-5-methyl-8-(3-monoethylaminomethyl-1- pyrrolidinyl)-6,7
-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid (Example 7). The test results are shown in Table 1. In the same table, the results of the antibacterial activity of Compound A tested in the same manner as described above are also listed for comparison.
【表】
第１表から明らかなように、本発明化合物
［］もしくはその水和物又はそれらの生理学的
に許容される塩は、化合物Ａからは予測できない
優れた抗菌活性を示すことが認められる。
本発明を参考例及び実施例をもつて更に説明す
る。
参考例 １
８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジ
ヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ
［ij］キノリジン−２−カルボン酸エチルエステ
ル964.0mg（3.0ミリモル）をクロロホルム57mlに
懸濁し、これに３−アミノピロリジン465.2mg
（5.4ミリモル）を添加し、20〜25℃で２時間攪拌
した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー［展開溶
媒はクロロホルム−エタノール混合液（容量比
10：１）］に付して精製した。目的物を含む分画
液を減圧乾固し、９−フルオロ−５−メチル−８
−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，７−ジ
ヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ
［ij］キノリジン−２−カルボン酸エチルエステ
ルの黄色結晶691.6mg（収率59.5％）を得た。
上述の３−アミノピロリジン（5.4ミリモル）
を３−ヒドロキシピロリジン339.8mg（3.9ミリモ
ル）に変更した以外はほぼ同様に操作し、９−フ
ルオロ−５−メチル−８−（３−ヒドロキシ−１
−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−
ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−
２−カルボン酸エチルエステルの黄色結晶857.7
mg（収率73.6％）を得た。
また、上述の８，９−ジフルオロ−５−メチル
−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，
5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸
エチルエステル（3.0ミリモル）及び３−アミノ
ピロリジン（5.4ミリモル）を、８，９−ジフル
オロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１，７−
ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−
２−カルボン酸プロピルエステル1006.1mg（3.0
ミリモル）及び３−アミノメチルピロリジン
601.0mg（6.0ミリモル）に夫々変更した以外はほ
ぼ同様に操作し、９−フルオロ−５−メチル−８
−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸プロピル
エステルの黄色結晶770.3mg（収率61.8％）も得
た。
参考例 ２
８−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸エチルエ
ステル3377.8mg（10.0ミリモル）を、濃塩酸７ml
及び酢酸30mlの混合液に懸濁し、これを110〜120
℃で３時間攪拌した。反応液を室温で放冷し、析
出物を濾取したのち水洗、乾燥し、８−クロロ−
９−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−
１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸の淡黄色結晶2648.2mg
（収率85.5％）を得た。
８−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸エチルエ
ステル（10.0ミリモル）を、８−クロロ−９−フ
ルオロ−５−エチル−６，７−ジヒドロ−１，７
−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン
−２−カルボン酸メチルエステル3377.8mg（10.0
ミリモル）に変更した以外は上述とほぼ同様に操
作し、８−クロロ−９−フルオロ−５−エチル−
６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H
−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸の淡
黄色結晶2599.7mg（収率80.3％）を得た。
実施例 １
９−フルオロ−５−メチル−８−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，
７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジ
ン−２−カルボン酸エチルエステル387.5mg（1.0
ミリモル）を３規定塩酸５mlに懸濁し、3.5時間
加熱還流した。この反応液を減圧濃縮し、残留物
に適当量のエタノールを加えて攪拌し、ついで析
出物を濾取した。この析出物を少量のエタノール
で洗浄したのち乾燥し、９−フルオロ−５−メチ
ル−８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸塩酸塩
３／２水和物の黄色結晶208.9mg（収率49.4％）
を得た。この結晶の融点は236〜240℃（分解）で
あつた。
赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1）：
3000，1720，1660，16301
H−核磁気共鳴スペクトル（CF3COOD，δ）：
1.67〜2.17（3H，ｍ），2.33〜3.07（2H，ｍ），
3.07〜4.90（7H，ｍ），4.90〜5.60（1H，ｍ），
8.33（1H，ｄ），9.43（1H，ｓ）
元素分析値（C18H18FN3O4・HCl・３／2H2Oと
して：
計算値(%)；Ｃ，51.13 Ｈ，5.24 Ｎ，9.94
実測値(%)；Ｃ，51.28 Ｈ，4.95 Ｎ，9.87
実施例 ２
９−フルオロ−５−メチル−８−（３−ヒドロ
キシ−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−
１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸エチルエステル388.4mg
（1.0ミリモル）をエタノール25mlに溶解し、これ
に1.7規定の水酸化ナトリウム水溶液６mlを加え、
25〜30℃で２時間攪拌した。この反応液を、氷冷
下、濃塩酸を用いてPH１に調整し、析出した固形
物を濾取した。この固形物を水洗、ついで少量の
エタノールで洗浄したのち乾燥し、９−フルオロ
−５−メチル−８−（３−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキ
ソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カ
ルボン酸の黄色結晶294.1mg（収率81.6％）を得
た。この結晶の融点は260〜265℃（分解）であつ
た。
赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1）：
3400，1725，1665，16301
H−核磁気共鳴スペクトル（CF3COOD，δ）：
1.70〜2.15（3H，ｍ），2.20〜2.83（2H，ｍ），
3.00〜5.50（8H，ｍ），8.10（1H，ｄ），9.17
（1H，ｓ）
元素分析値（C18H17FN2O5として）：
計算値(%)；Ｃ，60.00 Ｈ，4.75 Ｎ，7.77
実測値(%)；Ｃ，59.83 Ｈ，4.88 Ｎ，7.59
実施例 ３
実施例１において、９−フルオロ−５−メチル
−８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，７
−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベン
ゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸エチルエス
テル（1.0ミリモル）を、９−フルオロ−５−メ
チル−８−（３−アミノメチル−１−ピロリジニ
ル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−
1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボ
ン酸プロピルエステル415.5mg（1.0ミリモル）に
変更した以外はほぼ同様に操作し、９−フルオロ
−５−メチル−８−（３−アミノメチル−１−ピ
ロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオ
キソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−
カルボン酸塩酸塩1/2水和物の黄色結晶303.2mg
（収率72.4％）を得た。この結晶の融点は235〜
239℃（分解）であつた。
赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1）：
2960，1720，1660，16201
H−核磁気共鳴スペクトル（CF3COOD，δ）：
1.67〜2.07（3H，ｍ），2.07〜2.77（2H，ｍ），
2.77〜4.60（9H，ｍ），4.90〜5.60（1H，ｍ），
8.17（1H，ｄ），9.27（1H，ｓ）
元素分析値（C19H20FN3O4・HCl・1/2H2Oとし
て）：
計算値(%)；Ｃ，54.48 Ｈ，5.30 Ｎ，10.03
実測値(%)；Ｃ，54.26 Ｈ，5.10 Ｎ，10.00
実施例 ４
８−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸619.5mg
（2.0ミリモル）を、ジメチルスルホキシド12mlに
懸濁し、これに３−アミノ−４−メチルピロリジ
ン601.0mg（6.0ミリモル）を加え、100〜110℃で
５時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残留
液に適当量のエタノールを加えて攪拌し、ついで
析出した固形物を濾取した。この固形物を少量の
エタノールで洗浄したのち乾燥し、９−フルオロ
−５−メチル−８−（３−アミノ−４−メチル−
１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７
−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン
−２−カルボン酸の黄色結晶531.7mg（収率71.2
％）を得た。この結晶の融点は233〜238℃（分
解）であつた。
赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1）：
3000，1720，1660，16251
H−核磁気共鳴スペクトル（CF3COOD，δ）：
0.90〜2.15（6H，ｍ），2.30〜3.10（2H，ｍ），
3.10〜5.00（6H，ｍ），5.00〜5.60（1H，ｍ），
8.30（1H，ｄ），9.40（1H，ｓ）
元素分析値（C19H20FN3O4として）：
計算値(%)；Ｃ，61.12 Ｈ，5.40 Ｎ，11.25
実測値(%)；Ｃ，60.98 Ｈ，5.51 Ｎ，11.01
実施例 ５
実施例４において、８−クロロ−９−フルオロ
−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオ
キソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−
カルボン酸（2.0ミリモル）を、８−クロロ−９
−フルオロ−５−エチル−６，７−ジヒドロ−
１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸647.5mg（2.0ミリモル）
に変更した以外はほぼ同様に操作し、９−フルオ
ロ−５−エチル−８−（３−アミノ−４−メチル
−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，
７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジ
ン−２−カルボン酸の黄色結晶454.0mg（収率
58.6％）を得た。この結晶の融点は215〜220℃
（分解）であつた。
赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1）：
3000，1720，1660，16301
H−核磁気共鳴スペクトル（CF3COOD，δ）：
0.80〜2.15（8H，ｍ），2.30〜3.10（2H，ｍ），
3.10〜5.00（6H，ｍ），5.00〜5.60（1H，ｍ），
8.30（1H，ｄ），9.40（1H，ｓ）
元素分析値（C20H22FN3O4として）：
計算値(%)；Ｃ，62.01 Ｈ，5.72 Ｎ，10.85
実測値(%)；Ｃ，61.83 Ｈ，5.70 Ｎ，10.77
実施例 ６
８−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸619.5mg
（2.0ミリモル）及び３−クロロ−４−ジメチルア
ミノピロリジン891.8mg（6.0ミリモル）を、トリ
エチルアミン0.5ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド20mlの混合液中、80〜90℃で10時間攪拌し
た。この反応液を減圧濃縮し、残留物に適当量の
エタノールを加えて攪拌し、ついで析出した固形
物を濾取した。この固形物を少量のエタノールで
洗浄したのち乾燥し、９−フルオロ−５−メチル
−８−（３−クロロ−４−ジメチルアミノ−１−
ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジ
オキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２
−カルボン酸の黄色結晶576.3mg（収率68.3％）
を得た。この結晶の融点は227〜234℃（分解）で
あつた。
赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1）：
3010，1720，1665，16201
H−核磁気共鳴スペクトル（CF3COOD，δ）：
1.60〜2.10（3H，ｍ），2.20〜3.10（2H，ｍ），
3.10〜4.80（12H，ｍ），4.85〜5.60（1H，ｍ），
8.30（1H，ｄ），9.40（1H，ｓ）
元素分析値（C20H21ClFN3O4として）：
計算値(%)；Ｃ，56.94 Ｈ，5.02 Ｎ，9.96
実測値(%)；Ｃ，56.87 Ｈ，5.14 Ｎ，10.03
実施例 ７
実施例６において、３−クロロ−４−ジメチル
アミノピロリジン（6.0ミリモル）を、３−モノ
エチルアミノメチルピロリジン512.9mg（4.0ミリ
モル）に変更した以外はほぼ同様に操作し、９−
フルオロ−５−メチル−８−（３−モノエチルア
ミノメチル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒ
ドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］
キノリジン−２−カルボン酸の黄色結晶427.1mg
（収率53.2％）を得た。この結晶の融点は224〜
228℃（分解）であつた。
赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1）：
2990，1720，1660，16301
H−核磁気共鳴スペクトル（CF3COOD，δ）：
1.20〜2.05（6H，ｍ），2.08〜2.80（2H，ｍ），
2.80〜4.80（11H，ｍ），4.90〜5.60（1H，ｍ），
8.21（1H，ｄ），9.30（1H，ｓ）
元素分析値（C21H24FN3O4として）：
計算値(%)；Ｃ，62.83 Ｈ，6.03 Ｎ，10.47
実測値(%)；Ｃ，63.00 Ｈ，6.14 Ｎ，10.22
実施例 ８
実施例４において、３−アミノ−４−メチルピ
ロリジン（6.0ミリモル）を、３−アミノ−３−
メチルピロリジン601.0mg（6.0ミリモル）に変更
した以外はほぼ同様に操作し、９−フルオロ−５
−メチル−８−（３−アミノ−３−メチル−１−
ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジ
オキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２
−カルボン酸の黄色結晶380.8mg（収率51.0％）
を得た。この結晶の融点は236〜241℃（分解）で
あつた。
赤外線吸収スペクトル（KBr、cm-1）：
3000，1720，1665，16301
H−核磁気共鳴スペクトル（CF3COOD，δ）：
0.85〜2.10（6H，ｍ），2.30〜3.08（2H，ｍ），
3.08〜4.90（6H，ｍ），4.90〜5.65（1H，ｍ），
8.32（1H，ｄ），9.40（1H，ｓ）
元素分析値（C19H20FN3O4として）：
計算値(%)；Ｃ，61.12 Ｈ，5.40 Ｎ，11.25
実測値(%)；Ｃ，60.96 Ｈ，5.31 Ｎ，11.40
上述の各参考例及び各実施例に準じ、以下に列記
する九化合物も製造した。
９−フルオロ−５−メチル−８−（１−ピロリ
ジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ
−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カル
ボン酸、
９−フルオロ−５−メチル−８−（３−フルオ
ロ−４−プロピル−１−ピロリジニル）−６，７
−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベン
ゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸、
９−フルオロ−５−メチル−８−（３，３，４
−トリメチル−１−ピロリジニル）−６，７−ジ
ヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ
［ij］キノリジン−２−カルボン酸、
９−フルオロ−５−メチル−８−（３−クロロ
−４−ジエチルアミノ−１−ピロリジニル）−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸、
９−フルオロ−５−エチル−８−（３−ジメチ
ルアミノメチル−１−ピロリジニル）−６，７−
ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ
［ij］キノリジン−２−カルボン酸、
９−クロロ−５−メチル−８−（３−ヒドロキ
シ−２−エチル−１−ピロリジニル）−６，７−
ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ
［ij］キノリジン−２−カルボン酸、
９−クロロ−５−メチル−８−（２，４−ジメ
チル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−
１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸、
９−クロロ−５−エチル−８−（３−アミノメ
チル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−
１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸塩酸塩１水和物、
９−クロロ−５−メチル−８−（３−ジメチル
アミノ−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸。[Table] As is clear from Table 1, the compound of the present invention [ ] or its hydrate or physiologically acceptable salt thereof is recognized to exhibit excellent antibacterial activity that cannot be predicted from compound A. . The present invention will be further explained with reference examples and examples. Reference Example 1 964.0 mg (3.0 mmol) of 8,9-difluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid ethyl ester was dissolved in 57 ml of chloroform. 465.2mg of 3-aminopyrrolidine
(5.4 mmol) was added and stirred at 20-25°C for 2 hours. This reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography [the developing solvent was a chloroform-ethanol mixture (volume ratio
10:1)]. The fractionated solution containing the target product was dried under reduced pressure to obtain 9-fluoro-5-methyl-8.
691.6 mg of yellow crystals of -(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid ethyl ester (yield 59.5%) I got it. 3-aminopyrrolidine as described above (5.4 mmol)
The procedure was almost the same except that 339.8 mg (3.9 mmol) of 3-hydroxypyrrolidine was used.
-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,7-
Dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-
Yellow crystals of 2-carboxylic acid ethyl ester 857.7
mg (yield 73.6%). In addition, the above-mentioned 8,9-difluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,
5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid ethyl ester (3.0 mmol) and 3-aminopyrrolidine (5.4 mmol) were combined with 8,9-difluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1,7-
Dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-
2-carboxylic acid propyl ester 1006.1 mg (3.0
mmol) and 3-aminomethylpyrrolidine
9-Fluoro-5-methyl-8
-(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6,
770.3 mg (yield: 61.8%) of yellow crystals of 7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid propyl ester was also obtained. Reference example 2 8-chloro-9-fluoro-5-methyl-6,
3377.8 mg (10.0 mmol) of 7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid ethyl ester was dissolved in 7 ml of concentrated hydrochloric acid.
and 30 ml of acetic acid, and add 110 to 120
The mixture was stirred at ℃ for 3 hours. The reaction solution was allowed to cool at room temperature, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, dried, and 8-chloro-
9-Fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-
2648.2 mg of pale yellow crystals of 1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid
(yield 85.5%). 8-chloro-9-fluoro-5-methyl-6,
7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid ethyl ester (10.0 mmol) was converted into 8-chloro-9-fluoro-5-ethyl-6,7-dihydro- 1,7
-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid methyl ester 3377.8 mg (10.0
8-chloro-9-fluoro-5-ethyl-
6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H
2599.7 mg (yield: 80.3%) of pale yellow crystals of -benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid were obtained. Example 1 9-fluoro-5-methyl-8-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,
7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid ethyl ester 387.5 mg (1.0
mmol) was suspended in 5 ml of 3N hydrochloric acid and heated under reflux for 3.5 hours. This reaction solution was concentrated under reduced pressure, an appropriate amount of ethanol was added to the residue, and the mixture was stirred, and then the precipitate was collected by filtration. This precipitate was washed with a small amount of ethanol and then dried.
208.9 mg of yellow crystals of 7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid hydrochloride tri/bihydrate (yield 49.4%)
I got it. The melting point of this crystal was 236-240°C (decomposition). Infrared absorption spectrum (KBr, cm -1 ): 3000, 1720, 1660, 1630 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum (CF 3 COOD, δ): 1.67-2.17 (3H, m), 2.33-3.07 (2H, m) ，
3.07~4.90 (7H, m), 4.90~5.60 (1H, m),
8.33 (1H, d), 9.43 (1H, s) Elemental analysis value (as C 18 H 18 FN 3 O 4・HCl・3/2H 2 O: Calculated value (%); C, 51.13 H, 5.24 N, 9.94 Actual value (%); C, 51.28 H, 4.95 N, 9.87 Example 2 9-fluoro-5-methyl-8-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-
1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid ethyl ester 388.4 mg
(1.0 mmol) was dissolved in 25 ml of ethanol, and 6 ml of a 1.7N aqueous sodium hydroxide solution was added thereto.
Stirred at 25-30°C for 2 hours. The reaction solution was adjusted to pH 1 using concentrated hydrochloric acid under ice cooling, and the precipitated solid was collected by filtration. This solid was washed with water, then with a small amount of ethanol, and then dried. , 294.1 mg (yield: 81.6%) of yellow crystals of 5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid were obtained. The melting point of this crystal was 260-265°C (decomposed). Infrared absorption spectrum (KBr, cm -1 ): 3400, 1725, 1665, 1630 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum (CF 3 COOD, δ): 1.70-2.15 (3H, m), 2.20-2.83 (2H, m) ，
3.00~5.50 (8H, m), 8.10 (1H, d), 9.17
(1H, s) Elemental analysis value (as C 18 H 17 FN 2 O 5 ): Calculated value (%); C, 60.00 H, 4.75 N, 7.77 Actual value (%); C, 59.83 H, 4.88 N, 7.59 Example 3 In Example 1, 9-fluoro-5-methyl-8-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6,7
-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid ethyl ester (1.0 mmol) was added to 9-fluoro-5-methyl-8-(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl )-6,7-dihydro-1,7-dioxo-
9-Fluoro-5-methyl-8-(3-aminomethyl-1 -pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-
303.2 mg of yellow crystals of carboxylic hydrochloride hemihydrate
(yield 72.4%). The melting point of this crystal is 235 ~
The temperature was 239℃ (decomposition). Infrared absorption spectrum (KBr, cm -1 ): 2960, 1720, 1660, 1620 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum (CF 3 COOD, δ): 1.67-2.07 (3H, m), 2.07-2.77 (2H, m) ，
2.77~4.60 (9H, m), 4.90~5.60 (1H, m),
8.17 (1H, d), 9.27 (1H, s) Elemental analysis value (as C 19 H 20 FN 3 O 4・HCl・1/2H 2 O): Calculated value (%); C, 54.48 H, 5.30 N, 10.03 Actual value (%); C, 54.26 H, 5.10 N, 10.00 Example 4 8-chloro-9-fluoro-5-methyl-6,
7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid 619.5 mg
(2.0 mmol) was suspended in 12 ml of dimethyl sulfoxide, 601.0 mg (6.0 mmol) of 3-amino-4-methylpyrrolidine was added thereto, and the mixture was stirred at 100 to 110°C for 5 hours. This reaction solution was concentrated under reduced pressure, an appropriate amount of ethanol was added to the residual solution, and the mixture was stirred, and then the precipitated solid was collected by filtration. This solid was washed with a small amount of ethanol and then dried.
1-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,7
-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid yellow crystals 531.7 mg (yield 71.2
%) was obtained. The melting point of this crystal was 233-238°C (decomposition). Infrared absorption spectrum (KBr, cm -1 ): 3000, 1720, 1660, 1625 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum (CF 3 COOD, δ): 0.90-2.15 (6H, m), 2.30-3.10 (2H, m) ，
3.10~5.00 (6H, m), 5.00~5.60 (1H, m),
8.30 (1H, d), 9.40 (1H, s) Elemental analysis value (as C 19 H 20 FN 3 O 4 ): Calculated value (%); C, 61.12 H, 5.40 N, 11.25 Actual value (%); C , 60.98 H, 5.51 N, 11.01 Example 5 In Example 4, 8-chloro-9-fluoro-5-methyl-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine- 2-
Carboxylic acid (2.0 mmol) was converted into 8-chloro-9
-Fluoro-5-ethyl-6,7-dihydro-
1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid 647.5 mg (2.0 mmol)
9-fluoro-5-ethyl-8-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,
454.0 mg of yellow crystals of 7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid (yield
58.6%). The melting point of this crystal is 215-220℃
It was (decomposition). Infrared absorption spectrum (KBr, cm -1 ): 3000, 1720, 1660, 1630 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum (CF 3 COOD, δ): 0.80-2.15 (8H, m), 2.30-3.10 (2H, m) ，
3.10~5.00 (6H, m), 5.00~5.60 (1H, m),
8.30 (1H, d), 9.40 (1H, s) Elemental analysis value (as C 20 H 22 FN 3 O 4 ): Calculated value (%); C, 62.01 H, 5.72 N, 10.85 Actual value (%); C , 61.83 H, 5.70 N, 10.77 Example 6 8-chloro-9-fluoro-5-methyl-6,
7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid 619.5 mg
(2.0 mmol) and 891.8 mg (6.0 mmol) of 3-chloro-4-dimethylaminopyrrolidine were stirred at 80-90°C for 10 hours in a mixture of 0.5 ml of triethylamine and 20 ml of N,N-dimethylformamide. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, an appropriate amount of ethanol was added to the residue, and the mixture was stirred, and then the precipitated solid was collected by filtration. This solid was washed with a small amount of ethanol and then dried.
pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2
- Yellow crystals of carboxylic acid 576.3 mg (yield 68.3%)
I got it. The melting point of this crystal was 227-234°C (decomposed). Infrared absorption spectrum (KBr, cm -1 ): 3010, 1720, 1665, 1620 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum (CF 3 COOD, δ): 1.60-2.10 (3H, m), 2.20-3.10 (2H, m) ，
3.10~4.80 (12H, m), 4.85~5.60 (1H, m),
8.30 (1H, d), 9.40 (1H, s) Elemental analysis value (as C 20 H 21 ClFN 3 O 4 ): Calculated value (%); C, 56.94 H, 5.02 N, 9.96 Actual value (%); C , 56.87 H, 5.14 N, 10.03 Example 7 Almost the same as in Example 6 except that 3-chloro-4-dimethylaminopyrrolidine (6.0 mmol) was changed to 512.9 mg (4.0 mmol) of 3-monoethylaminomethylpyrrolidine. Operate in the same manner, 9-
Fluoro-5-methyl-8-(3-monoethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]
427.1 mg of yellow crystals of quinolidine-2-carboxylic acid
(yield 53.2%). The melting point of this crystal is 224 ~
The temperature was 228℃ (decomposition). Infrared absorption spectrum (KBr, cm -1 ): 2990, 1720, 1660, 1630 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum (CF 3 COOD, δ): 1.20-2.05 (6H, m), 2.08-2.80 (2H, m) ，
2.80~4.80 (11H, m), 4.90~5.60 (1H, m),
8.21 (1H, d), 9.30 (1H, s) Elemental analysis value (as C 21 H 24 FN 3 O 4 ): Calculated value (%); C, 62.83 H, 6.03 N, 10.47 Actual value (%); C , 63.00 H, 6.14 N, 10.22 Example 8 In Example 4, 3-amino-4-methylpyrrolidine (6.0 mmol) was converted into 3-amino-3-
The procedure was almost the same except that 601.0 mg (6.0 mmol) of methylpyrrolidine was used.
-Methyl-8-(3-amino-3-methyl-1-
pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2
- Yellow crystals of carboxylic acid 380.8 mg (yield 51.0%)
I got it. The melting point of this crystal was 236-241°C (decomposed). Infrared absorption spectrum (KBr, cm -1 ): 3000, 1720, 1665, 1630 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum (CF 3 COOD, δ): 0.85-2.10 (6H, m), 2.30-3.08 (2H, m) ，
3.08~4.90 (6H, m), 4.90~5.65 (1H, m),
8.32 (1H, d), 9.40 (1H, s) Elemental analysis value (as C 19 H 20 FN 3 O 4 ): Calculated value (%); C, 61.12 H, 5.40 N, 11.25 Actual value (%); C , 60.96 H, 5.31 N, 11.40 Nine compounds listed below were also produced according to the above-mentioned Reference Examples and Examples. 9-fluoro-5-methyl-8-(1-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid, 9-fluoro-5-methyl -8-(3-fluoro-4-propyl-1-pyrrolidinyl)-6,7
-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid, 9-fluoro-5-methyl-8-(3,3,4
-trimethyl-1-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid, 9-fluoro-5-methyl-8-(3-chloro- 4-diethylamino-1-pyrrolidinyl)-6,
7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid, 9-fluoro-5-ethyl-8-(3-dimethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6,7 −
Dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid, 9-chloro-5-methyl-8-(3-hydroxy-2-ethyl-1-pyrrolidinyl)-6,7 −
Dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid, 9-chloro-5-methyl-8-(2,4-dimethyl-1-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro −
1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid, 9-chloro-5-ethyl-8-(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-
1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic hydrochloride monohydrate, 9-chloro-5-methyl-8-(3-dimethylamino-4-fluoro-1-pyrrolidinyl )-6,
7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid.
Claims (1)
R2は水素原子、水酸基、低級アルキル基又は
基：【式】（R5及びR6は同一又は 異なつて水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
し、ｎは０又は１を表わす。）を表わし、R3は水
素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を表わ
し、R4は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わす。］ で示されるベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボ
ン酸化合物もしくはその水和物又はそれらの生理
学的に許容される塩。 ２ R2が水素原子、水酸基、メチル基、エチル
基、プロピル基、アミノ基、モノメチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アミ
ノメチル基、モノエチルアミノメチル基又はジメ
チルアミノメチル基を表わし、R3が水素原子、
メチル基、エチル基、フツ素原子又は塩素原子を
表わし、R4が水素原子、メチル基又はエチル基
を表わし、Ｘがフツ素原子又は塩素原子を表わす
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ９−フルオロ−５−メチル−８−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，
７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジ
ン−２−カルボン酸塩酸塩3/2水和物、９−フル
オロ−５−メチル−８−（３−ヒドロキシ−１−
ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジ
オキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２
−カルボン酸、９−フルオロ−５−メチル−８−
（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−６，７
−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベン
ゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸塩酸塩1/2
水和物、９−フルオロ−５−メチル−８−（３−
アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸、９−フ
ルオロ−５−エチル−８−（３−アミノ−４−メ
チル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−
１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸、９−フルオロ−５−メ
チル−８−（３−クロロ−４−ジメチルアミノ−
１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７
−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン
−２−カルボン酸又は９−フルオロ−５−メチル
−８−（３−モノエチルアミノメチル−１−ピロ
リジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキ
ソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カ
ルボン酸のいずれかである特許請求の範囲第２項
記載の化合物。 ４ 一般式 ［式中、R1はメチル基又はエチル基を表わし、
R2は水素原子、水酸基、低級アルキル基又は
基：【式】（R5及びR6は同一又は 異なつて水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
し、ｎは０又は１を表わす。）を表わし、R3は水
素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を表わ
し、R4は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
R7はメチル基、エチル基又はプロピル基を表わ
し、Ｘはハロゲン原子を表わす。］ で示されるエステル化合物を加水分解することを
特徴とする一般式 （式中、R1、R2、R3、R4及びＸは前記と同意
義である。） で示されるベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボ
ン酸化合物もしくはその水和物又はそれらの生理
学的に許容される塩の製造法。 ５ 一般式 （式中、R1はメチル基又はエチル基を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｙはフツ素原子又は
塩素原子を表わす。） で示されるカルボン酸化合物と、一般式 ［式中、R2は水素原子、水酸基、低級アルキ
ル基又は基：【式】（R5及びR6は 同一又は異なつて水素原子、メチル基又はエチル
基を表わし、ｎは０又は１を表わす。）を表わし、
R3は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原
子を表わし、R4は水素原子又は低級アルキル基
を表わす。］ で示されるピロリジン化合物とを求核置換反応さ
せることを特徴とする一般式 （式中、R1、R2、R3、R4及びＸは前記と同意
義である。） で示されるベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボ
ン酸化合物もしくはその水和物又はそれらの生理
学的に許容される塩の製造法。[Claims] 1. General formula [In the formula, R 1 represents a methyl group or an ethyl group,
R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, or a group: [Formula] (R 5 and R 6 are the same or different and represent a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, and n represents 0 or 1); , R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a halogen atom, R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
X represents a halogen atom. ] A benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid compound or a hydrate thereof or a physiologically acceptable salt thereof. 2 R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an amino group, a monomethylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, an aminomethyl group, a monoethylaminomethyl group or a dimethylaminomethyl group, and R 3 is a hydrogen atom,
2. The compound according to claim 1, wherein the compound represents a methyl group, an ethyl group, a fluorine atom or a chlorine atom, R 4 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and X represents a fluorine atom or a chlorine atom. 3 9-fluoro-5-methyl-8-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,
7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic hydrochloride 3/2 hydrate, 9-fluoro-5-methyl-8-(3-hydroxy-1-
pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2
-carboxylic acid, 9-fluoro-5-methyl-8-
(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6,7
-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic hydrochloride 1/2
hydrate, 9-fluoro-5-methyl-8-(3-
amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-6,
7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid, 9-fluoro-5-ethyl-8-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-6 ,7-dihydro-
1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid, 9-fluoro-5-methyl-8-(3-chloro-4-dimethylamino-
1-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,7
-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid or 9-fluoro-5-methyl-8-(3-monoethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6,7-dihydro-1,7 -Dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinolidine-2-carboxylic acid. 4 General formula [In the formula, R 1 represents a methyl group or an ethyl group,
R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, or a group: [Formula] (R 5 and R 6 are the same or different and represent a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, and n represents 0 or 1); , R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a halogen atom, R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R 7 represents a methyl group, ethyl group or propyl group, and X represents a halogen atom. ] A general formula characterized by hydrolyzing an ester compound represented by (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and Acceptable salt manufacturing methods. 5 General formula (In the formula, R1 represents a methyl group or an ethyl group,
X represents a halogen atom, and Y represents a fluorine atom or a chlorine atom. ) and the general formula [In the formula, R 2 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, or a group: [Formula] (R 5 and R 6 are the same or different and represent a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, and n represents 0 or 1. .),
R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a halogen atom, and R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. ] A general formula characterized by a nucleophilic substitution reaction with a pyrrolidine compound represented by (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and Acceptable salt manufacturing methods.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61276685A JPS63130594A (en) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid compound and production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61276685A JPS63130594A (en) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid compound and production thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63130594A JPS63130594A (en) | 1988-06-02 |
| JPH0368032B2 true JPH0368032B2 (en) | 1991-10-25 |
Family
ID=17572891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61276685A Granted JPS63130594A (en) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid compound and production thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63130594A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7563805B2 (en) | 2005-05-19 | 2009-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
-
1986
- 1986-11-21 JP JP61276685A patent/JPS63130594A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63130594A (en) | 1988-06-02 |
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