JPH0364511B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレ
ステロール類の製造法に関する。更に詳しくは、
23位に二重結合を有する22（Ｒ）又は22（Ｓ）−ヒ
ドロキシコレステロール類を、ビス（アセトニト
リル）パラジウム（）ジクロライドにより立体
選択的に転位反応せしめて、22位に二重結合を有
する24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロ
ール類とし、次いで22位の二重結合を接触還元せ
しめて、高収率で24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類を製造する方法に関する。
従来、24−ヒドロキシコレステロール類、例え
ば24−ヒドロキシコレステロール類、1α，24−
ジヒドロキシコレステロールなどは、3β、24−
ジヒドロキシコレスタ−５，７−ジエンあるいは
1α，3β，24−トリヒドロキシコレスタ−５，７
−ジエンを経て、医薬品として有用な24−ヒドロ
キシコレカルシフエロールあるいは、1α，24−
ジヒドロキシコレカルシフエロールに導かれるこ
とが知られており、またこの1α，24−ジヒドロ
キシコレカルシフエロールの24位のエピマー、す
なわち1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフ
エロールと1α，24（Ｓ）−ジヒドロキシコレカル
シフエロールではその薬理作用に微妙な差異があ
ることが知られている（FEBS Letters、76、
177（1977）、Biochem.Biophys−Res.Commun.、
90、827（1979））。また24−ヒドロキシコレカルシ
フエロールの場合にも、24（Ｒ）−ヒドロキシコレ
カルシフエロールと24（Ｓ）−ヒドロキシコレカル
シフエロールとではその薬理作用が異なることが
知られている（Biochem.Biophys.Res.
Commun.、62、485（1975））。
従来、かかる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシ
コレカルシフエロール、あるいは1α，24（Ｒ）又
は1α，24（Ｓ）−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ールに導き得る24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシ
コレステロール、あるいは1α，24（Ｒ）又は1α，
24（Ｓ）−ジヒドロキシコレステロールのいずれか
一方のエピマーを得る方法としては、例えば、
1α，3β，24−トリヒドロキシコレスト−５−エ
ン又は1α，3β，24−トリヒドロキシコレスタ−
５，７−ジエンのラセミ混合物を、特殊な担体を
用いたクロマトグラフイーに付すことにより、そ
れぞれのエピマーに分離して、いずれか一方のエ
ピマーを得る方法（J.Chem.Soc.、Parkin
Trans1421、1975、Tertahedron Lett.、2203、
1975）が知られている。他の方法としては、24−
オキソ−Δ25−コレステロール類を、光学活性な
２，2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビナフチルの存
在下で水素化アルミニウムリチウムで還元して24
（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシ−Δ25−コレステ
ロール類とし、次いで接触還元して25位の二重結
合を単結合に変換して24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒド
ロキシコレステロール類を製造する方法が知られ
ている（J.C.S.Chem.Comm.、1981、115、）。
しかしながら、23位に二重結合を有する22（Ｒ）
又は22（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類を用い
て24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロー
ル類を製造する方法に関しては全く知られていな
い。
しかして、本発明者は、24−ヒドロキシコレカ
ルシフエロールあるいは1α，24−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールに導き得る有用な中間体で
ある24−ヒドロキシコレステロール、1α，24−
ジヒドロキシコレステロールなどのヒドロキシコ
レステロール類の24位のエピマーのいずれか一方
を製造しうる方法を見い出すべく鋭意研究した結
果、23位に二重結合を有する22（Ｒ）又は22（Ｓ）
−ヒドロキシコレステロール類を、ビス（アセト
ニトリル）パラジウム（）ジクロライドととも
に反応せしめると［３，３］シグマトロピツクタ
イプの転位反応が進行し、22位に二重結合を有す
る24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロー
ル類が得られ、次いで該化合物の22位の二重結合
を接触還元せしめれば、高収率で24（Ｒ）又は24
（Ｓ）−ヒドロキシコレカルシフエロール類が得ら
れることを見出し本発明に到達したものである。
すなわち、本発明は下記式［］
〔式中、R1はアシル基、R2は水素原子又はアシ
ルオキシ基、R3はアシル基を表わす。但し22位
がＲ−配置で23位の二重結合がＺ−配置である場
合を除く。〕
で表わされる22（Ｒ）又は22（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類を、ビス（アセトニトリル）パラ
ジウム（）ジクロライドにより転位反応せしめ
て下記式［］
［式中、R1、R2及びR3は上記定義に同じ。］
で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類とし、次いで接触還元することを
特徴とする下記式［］
［式中、R1、R2及びR3は上記定義に同じ。］
で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類の製造法である。
本発明で出発原料として用いられる上記式
［］で表わされる22（Ｒ）又は22（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類は、例えば3β−テトラヒド
ロピラニルオキシ−22，23−ビスノルコル−５−
エン−24−アールと３−メチルブチ−１−イニル
リチウムと反応せしめ、次いでリンドラ−触媒に
より水素化するかもしくはリチウムアルミニウム
ハイドライドで還元することにより得られる。
上記式［］において、R1はアシル基、R2は
水素原子又はアシルオキシ基、R3はアシル基を
表わす。ここでアシル基としては、例えばアセチ
ル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、
カプロイル、シクロヘキサノイル、クロロアセチ
ル、ブロモアセチルなどの炭素数１〜６の脂肪族
アシル基あるいはベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾ
イル、ｐ−ニトロベンゾイル、エチルベンゾイル
などの芳香族アシル基が挙げられ、特にアセチル
基が好ましい。R2のアシオキシ基としては、上
記アシル基に対応するアシルオキシ基が好ましい
ものとして挙げられる。
上記式［］の22（Ｒ）又は22（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類のうちで、22位がＲ−配置で
23位の二重結合がＺ−配置である化合物は除かれ
る。
かかる上記式［］で表わされる化合物を具体
的に挙げれば次のようなものがある。
(1) （22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジ
エン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテー
ト、
(2) （22S，23（24）Ｚ）−コレスト−５，23−ジ
エン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテー
ト、
(3) （22R，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジ
エン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテー
ト、
(4) （22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジ
エン−1α，3β，22−トリオール1α，3β，22−
トリアセテート、
(5) （22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジ
エン−1α，3β，22−トリオール1α，3β，22−
トリアセテート、
(6) （22R，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジ
エン−1α，3β，22−トリオール1α，3β，22−
トリアセテート、
本発明では、上記式［］で表わさせる22（Ｒ）
又は22（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類をビス
（アセトニトリル）パラジウム（）ジクロライ
ドにより転位反応せしめる。
該反応は、不活性有機溶媒の存在下に行なうの
が好ましく、かかる不活性有機溶媒としては、例
えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグラ
イムなどの脂肪族エーテル類；ｎ−ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサン、デカリン、メチルシク
ロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、
トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香
族炭化水素類が挙げられる。またこれらの混合溶
媒も同様に用いることができる。
ビス（アセトニトリル）パラジウム（）ジク
ロライドの使用量は、原料化合物である22（Ｒ）
又は22（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類１モル
に対し0.01〜0.1モル、好ましくは0.03〜0.08モル
である。反応時間は、使用する原料化合物、溶媒
の種類、量などにより変化するが通常１時間〜50
時間の範囲である。反応温度は室温で行なうのが
好ましい。また反応はアルゴン等の雰囲気下で行
なうのが好ましい。
目的物の単離精製は、通常の方法により後処理
して、有機溶媒で抽出し、乾燥、濃縮し、カラム
クロマトグラフイー等の手段により精製すること
によつて行なわれる。
かくして、［３，３］シグマトロピツクタイプ
の転位反応が起こり、上記式［］で表わされる
22位にトランス−二重結合を有する24（Ｒ）又は
24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類が得られ
る。この化合物は24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキ
シコレカルシフエロール、1α，24（Ｒ）又は1α，
24（Ｓ）−ジヒドロキシコレカルシフエロールなど
の活性型ビタミンD3の合成中間体となり得るも
のである。
本発明では、上記式［］の24（Ｒ）又は24
（Ｓ）−ヒドロキシコレテロール類をそれ自体公知
の接触還元反応をせしめることによつて上記式
［］で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類が得られる。
接触還元をするに際しては、前述した不活性有
機溶媒中に行なうのが好ましく、特にメタノー
ル、エタノール等のアルコール類；ベンゼン、シ
クロヘキサン等の炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類が好ましく用いられる。所望によつてはこれ
らを２種以上混合して用いてもよい。
用いる触媒は、この種の接触還元反応に一般的
に使用されるものであればさしつかえないが、特
に好ましいものとしては、パラジウム触媒、白金
触媒等を挙げることができる。特に５％−パラジ
ウム−炭素が好ましい。触媒の使用量は、例えば
原料１ｇに対し50mg〜10ｇ、好ましくは50mg〜１
ｇである。
反応は通常温和な条件下で容易に進行し、室
温、１気圧の条件で十分である。反応時間は使用
する触媒の量、原料化合物の濃度、その他の反応
条件等により異るが、等モルの水素が吸収された
時点で終了し、上記式［］の24（Ｒ）又は24
（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類が得られる。
目的物の単離精製は、反応混合物より触媒を別
し、有機層を減圧下濃縮して、カラムクロマトグ
ラフイー、薄層クロマトグラフイーなどの手段に
よつて精製される。
かくして本発明によれば、22（Ｒ）又は22（Ｓ）
−ヒドロキシコレステロール類より極めて高収率
で上記式［］の24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類、例えば
（22（23）Ｅ，24R）コレスト−５，22−ジエ
ン−3β，24−ジオール3β，24−ジアセテート、
（22（23）Ｅ，24S）コレスト−５，22−ジエ
ン−3β，24−ジオール3β，24−ジアセテート、
（22（23）Ｅ，24R）コレスト−５，22−ジエ
ン−1α，3β，24−トリオール1α，3β，24−トリ
アセテート
（22（23）Ｅ，24S）コレスト−５，22−ジエ
ン−1α，3β，24−トリオール1α，3β，24−トリ
アセテート
などが、また上記式［］の24（Ｒ）又は24（Ｓ）
−ヒドロキシコレステロール類、例えば
24（Ｒ）−コレスト−５−エン−3β，24−ジオ
ール3β，24−ジアセテート、
24（Ｒ）−コレスト−５−エン−3β，24−ジオ
ール3β，24−ジベンゾエート、
24（Ｓ）−コレスト−５−エン−3β，24−ジオ
ール3β，24−ジアセテート、
24（Ｓ）−コレスト−５−エン−3β，24−ジオ
ール3β，24−ジベンゾエート、
24（Ｒ）−コレスト−５−エン−1α，3β，24−
トリオール1α，3β，24−トリベンゾエート、
24（Ｒ）−コレスト−５−エン−1α，3β，24−
トリオール1α，3β，24−トリアセテート、
24（Ｓ）−コレスト−５−エン−1α，3β，24−
トリオール1α，3β，24−トリベンゾエート、
24（Ｓ）−コレスト−５−エン−1α，3β，24−
トリオール1α，3β，24−トリアセテート、
等が得られる。
以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。
参考例 １
ｎ−BuLi（87ml、139.2ｍmole）を、アルゴン
雰囲気下−78℃で、テトラヒドロフラン（THF、
９ml）に加えた。この溶液に３−メチル−１−ブ
チン（19.4ml）を加えた。次いで、室温で30分間
撹拌した後、−78℃に冷却した。この溶液に3β−
テトラヒドロピラニルオキシ−22，23−ビスノル
コル−５−エン−24−アール(1)（14.9ｇ、35.99
ｍmole）を含むテトラヒドロフラン90mlを加え、
−78℃で1.5時間撹拌した。通常の方法により後
処理し、酢酸エチルで抽出することにより、17.3
ｇの粗生成物を得た。メタノールで再結晶するこ
とにより5.6ｇ（収率：32％）の結晶（化合物(2)
22R）を得た。次いで母液を更にメタノールで再
結晶することにより4.3ｇ（収率：25％）の結晶
（化合物(3)22S）を得た。
22R体：
融点（mp）；154〜155℃（MeOH）
［α］D；−21.2°（Ｃ＝1.59、CHCl3）
NMR（CDCl3）δ；
0.70（3H，ｓ，Ｃ−18）、1.02（3H，ｓ，Ｃ−
19）、
1.18（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、Ｃ−26，27）、
3.36−3.72（2H，ｍ，Ｃ−３，THP）、
3.76−4.06（1H，ｍ，THP）、
4.36−4.54（1H，ｍ，Ｃ−22）、
4.66−4.80（1H，ｍ，THP）、
5.28−5.42（1H，ｍ，Ｃ−６）、
22（Ｓ）体：
融点（mp）；129〜130℃（MeOH）
［α］D；−46.6°（Ｃ＝0.84、CHCl3）
NMR（CDCl3）δ；
0.71（3H，ｓ，Ｃ−18）、1.01（3H，ｓ，Ｃ−
19）、
1.04（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、Ｃ−21）、
1.16（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、Ｃ−26，27）、
3.36−3.72（2H，ｍ，Ｃ−３，THP）、
3.76−4.04（1H，ｍ，THP）、
4.32−4.48（1H，ｍ，Ｃ−22）、
4.64−4.80（1H，ｍ，THP）、
5.24−5.44（1H，ｍ，Ｃ−６）、
化合物(2)（482mg、１ｍmole）とリチウムアル
ミニウムハイドライド（380mg、10ｍmole）をテ
トラヒドロフラン（10ml）加えて、１時間還流し
た。通常の方法により後処理し、エーテルで抽出
した後、20ｇのシリカゲル、展開溶媒としてベン
ゼン：酢酸エチル（50：１）を用いて、カラムク
ロマトグラフイーに付し生成物（22（Ｓ），23（24）
Ｅ）−コレスト−５，23−ジエン−3β，22−ジオ
ール３−テトラヒドロピラニルエーテル(4)307mg
（収率：63％）を得た。
融点（mp）；167〜169℃（MeOH−CHCl3）
［α］20 D；−41.0°（Ｃ＝1.50、CHCl3）
NMR（CDCl3）δ；
0.70（3H，ｓ，18−H3）、
0.99（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、Ｃ−26，27−H3）、
1.02（3H，ｓ，19−H3）、
3.36−3.72（2H，ｍ，３−ＨとTHP）、
3.80−4.08（1H，ｍ，THP）、
4.22（1H，ｍ，22−Ｈ）、4.74（1H，ｍ，
THP）、
5.36（1H，ｍ，６−Ｈ）、
5.48−5.78（2H，ｍ，23−Ｈと24−Ｈ）、
化合物(3)（964mg、２ｍmole）とリチウムアル
ミニウムハイドライド（760mg、20ｍmole）をテ
トラヒドロフラン（20ml）加えて、１時間還流し
た。通常の方法により後処理し、エーテルで抽出
した後、40ｇのシリカゲル、展開溶媒としてベン
ゼン：酢酸エチル（50：１）を用いて、カラムク
ロマトグラフイーに付し生成物（22R，23（24）
Ｅ）−コレスト−５，23−ジエン−3β，22−ジオ
ール３−テトラヒドロピラニルエーテル(5)632mg
（収率：65％）を得た。
融点（mp）；138〜139.5℃（MeOH）
［α］D；−36.6°（Ｃ＝1.10、CHCl3）
NMR（CDCl3）δ；
0.70（3H，ｓ，18−H3）、1.02（3H，ｓ，19−
H3）、
1.00（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、Ｃ−26，27−H3）、
3.34−3.72（2H，ｍ，３−ＨとTHP）、
3.76−4.02（1H，ｍ，THP）、
4.04−4.30（1H，ｍ，22−Ｈ）、
4.64−4.80（1H，ｍ，THP）、
5.24−5.40（1H，ｍ，６−Ｈ）、
5.36−5.68（2H，ｍ，22−Ｈと23−Ｈ）、
化合物(2)（482mg、１ｍmole）と、触媒量のリ
ンドラー触媒を含むエーテル（15ml）−エタノー
ル（15ml）の混合溶液を混合し、室温で３時間、
水素雰囲気下で撹拌した。反応後、触媒を過
し、次いで濃縮して生成物（22S，23（24）Ｚ）−
コレスト−５，23−ジエン−3β，22−ジオール
3β−テトラヒドロピラニルエーテル(6)483mg（収
率：99.8％）を得た。
融点（mp）；156〜158℃（MeOH）
［α］D；−42.9°（Ｃ＝0.468、CHCl3）
NMR（CDCl3）δ；
0.68（3H，ｓ，18−H3）、1.01（3H，ｓ，19−
H3）、
0.97（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、26，27−H3）、
0.95（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、21−H3）、
3.34−3.70（2H，ｍ，３−ＨとTHP）、
3.78−4.06（1H，ｍ，THP）、
4.54（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz、22−Ｈ）、
5.10−5.30（3H，ｍ，６−Ｈ、23−Ｈ及び24−
Ｈ）、
（22S，23（24）Ｚ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β−テトラヒドロピラニ
ルエーテル(6)（130mg、0.269ｍmole）と2N−
HCl（３滴）をメタノール（５ml）−テトラヒドロ
フラン（２ml）の混合溶液に加えて、１時間室温
で撹拌した。通常の方法により後処理して、エー
テルで抽出した生成物を得た。この生成物を、無
水酢酸（１ml）とピリジン（２ml）とともに室温
で一晩反応させた。次いで通常の方法により後処
理して、酢酸エチルで抽出し、シリカゲル20ｇ、
展開溶媒としてベンゼン：酢酸エチル（100：１）
を用いてカラムクロマトグラフイーに付し生成物
（22S，23（24）Ｚ）−コレスト−５，23−ジエン
−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテート(7)118
mg（収率：92％）を得た。
融点（mp）；135〜137℃（MeOH）
［α］D；−74.6°（Ｃ＝1.25、CHCl3）
NMR（CDCl3）δ；
0.69（3H，ｓ，18−H3）、1.03（3H，ｓ，19−
H3）、
2.04（6H，ｓ，アセチル基）、
4.58（1H，ｍ，３−Ｈ）
5.12−5.42（3H，ｍ，６−Ｈ、23−Ｈ、24−
Ｈ）、
5.65（1H，ｍ，22−Ｈ）
IR（CHCl3）；
1730cm-1（ｓ）、1380cm-1（ｍ）、1260cm-1（ｓ）
（22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β−テトラヒドロピラニ
ルエーテル(4)（128mg、0.264ｍmole）と2N−
HCl（３滴）をメタノール（５ml）−テトラヒドロ
フラン（５ml）の混合溶液に加えて、室温で１時
間撹拌した。通常の方法により後処理して、エー
テルで抽出し生成物を得た。この生成物を、無水
酢酸（１ml）とピリジン（２ml）とともに室温で
一晩反応せしめた。通常の方法により後処理し
て、酢酸エチルで抽出し得られる生成物を、シリ
カゲル10ｇ、展開溶媒としてベンゼン：酢酸エチ
ル（100：１）を用いてカラムクロマトグラフイ
ーに付し、生成物（22S，23（24）Ｅ）−コレスト
−５，23−ジエン−3β，22−ジオール3β，22−
ジアセテート(8)120mg（収率：96％）を得た。
融点（mp）；170〜171℃（MeOH）
［α］20 D；−47.9°（Ｃ＝1.00、CHCl3）
NMR（CDCl3）δ；
0.69（3H，ｓ，18−H3）、
0.98（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、26，27−H3）、
1.02（3H，ｓ，19−H3）、
2.03（3H，ｓ，アセチル基）、
2.07（3H，ｓ，アセチル基）、
4.58（1H，ｍ，３−Ｈ）
5.15−5.70（4H，ｍ，６−Ｈ、23−Ｈ及び24−
Ｈ）、
IR（CHCl3）；
1725cm-1（ｓ）、1368cm-1（ｍ）、1255cm-1（ｓ）
1037cm-1（ｍ）、1021cm-1（ｍ）、972cm-1（ｍ）
（22R，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β−テトラヒドロピラニ
ルエーテル(5)（102mg、0.210ｍmole）と2N−
HCl（３滴）をメタノール（５ml）−テトラヒドロ
フラン（５ml）の混合溶液に加えて、室温で１時
間撹拌した。通常の方法により後処理して、エー
テルで抽出し生成物を得た。この生成物を、水酢
酸（１ml）とピリジン（２ml）とともに室温で一
晩反応せしめた。通常の方法により後処理して、
酢酸エチルで抽出し得られる生成物を、シリカゲ
ル10ｇ、展開溶媒としてベンゼンを用いてカラム
クロマトグラフイーに付し、生成物（22R，23
（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジエン−3β，22
−ジオール3β，22−ジアセテート(9)95mg（収
率：95％）を得た。
融点（mp）；141〜143℃（MeOH）
［α］20 D；−36.4°（Ｃ＝1.13、CHCl3）
NMR（CDCl3）δ；
0.70（3H，ｓ，18−H3）、
0.99（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、26，27−H3）、
1.03（1H，ｍ，19−H3）
2.03（6H，ｓ，アセチル基）、
4.56（1H，ｍ，３−Ｈ）
5.14−5.84（4H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈ、23−Ｈ
及び24−Ｈ）、
IR（CHCl3）；
1732cm-1（ｓ）、1488cm-1（ｍ）、1382cm-1（ｍ）
1373cm-1（ｍ）、1261cm-1（ｓ）、1240cm-1（ｍ）
実施例 １
（22S，23（24）Ｚ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテート(7)
（90mg、0.189ｍmole）とビス（アセトニトリル）
パラジウム（）ジクロライド［PdCl2
（CH3CN）2］（0.05当量）を含むテトラヒドロフ
ラン（７ml）とを混合し、アルゴン雰囲気下で室
温で15時間撹拌した。反応後通常の方法により後
処理し、酢酸エチルで抽出し得られる粗生成物
を、シリカゲル30ｇ、展開溶媒としてベンゼン：
酢酸エチル（100：１）を用いてカラムクロマト
グラフイーに付し生成物（22（23）Ｅ，24S）−コ
レスト−５，23−ジエン−3β，22−ジオール3β，
22−ジアセテート(10)83mg（収率95％）を得た。
融点（mp）；86〜88℃（MeOH）
［α］D；−29.4°（Ｃ＝1.07、CHCl3）
NMR（CDCl3）δ；
0.68（3H，ｓ，18−H3）、
0.88（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、26，27−H3）、
1.01（3H，ｓ，19−H3）
1.03（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz、21−H3）、
2.02（6H，ｓ，アセチル基）、
4.56（1H，ｍ，３−Ｈ）、4.88（1H，ｍ，24−
Ｈ）、
5.20−5.62（3H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈ及び23−
Ｈ）、
IR（CHCl3）；
1722cm-1（ｓ）、1375cm-1（ｍ）、1255cm-1（ｓ）
1030cm-1（ｍ）、1020cm-1（ｓ）、975cm-1（ｍ）
実施例 ２
（22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテート(8)
（90mg、0.189ｍmole）を用い、４時間反応させ
る以外は実施例１と同様の反応を行ない、生成物
（22（23）Ｅ、24R）−コレスト−５，22−ジエン
−3β，24−ジオール3β，24−ジアセテート（11）
77.5mg（収率：86％）を得た。
融点（mp）；146〜147℃（MeOH）
［α］D；−73.1°（Ｃ＝1.01、CHCl3）
NMR（CDCl3）δ；
0.70（3H，ｓ，18−H3）、
0.88（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、26，27−H3）、
1.02（3H，ｓ，19−H3）
1.03（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz、21−H3）、
2.04（6H，ｓ，アセチル基）、
4.56（1H，ｍ，３−Ｈ）、4.92（1H，ｍ，24−
Ｈ）、
5.10−5.63（3H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈと23−
Ｈ）、
IR（CHCl3）；
1727cm-1（ｓ）、1378cm-1（ｍ）、1255cm-1（ｓ）
1038cm-1（ｍ）、1030cm-1（ｍ）、978cm-1（ｍ）
実施例 ３
（22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテート(9)
（80mg、0.168ｍmole）を用いて、35時間反応さ
せる以外は実施例１と同様の反応を行ない、生成
物（22（23）Ｅ、24S）−コレスト−５，22−ジエ
ン−3β，24−ジオール3β，24−ジアセテート
（12）72mg（収率：90％）を得た。このものは実
施例１で得られたものとその物性値は同じであつ
た。
参考例 ２
△22−24−オキソコレステロール−3β−アセテ
ート（13）（170mg、0.394ｍmole）と水素化ホウ
素ナトリウム（50mg）をメタノール（５ml）−テ
トラヒドロフラン（３ml）の混合溶媒に溶解し、
室温で0.5時間撹拌した。反応後、通常の方法に
より後処理し、エーテルで抽出し、展開溶媒とし
てベンゼン：酢酸エチル（10：１）を用いて薄層
クロマトグラフイーに付してmore polar（24R）
（14）な化合物（98mg）とless polar（24S）（15）
な化合物（55mg）を得た。
more polar（24R）：
融点（mp）；121〜123℃
［α］D；−78.4°（Ｃ＝1.80、CHCl3）
NMR（CDCl3）δ；
0.72（3H，ｓ，18−H3）、
1.04（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、21−H3）、
2.04（3H，ｓ，アセチル基）、
3.72（1H，ｍ，24−Ｈ）、4.59（1H，ｍ，３−
Ｈ）、
5.18−5.59（3H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈと23−
Ｈ）、
IR（CHCl3）；
1730cm-1（ｓ）、1470cm-1（ｍ）、1378cm-1（ｍ）
1258cm-1（ｓ）、1035cm-1（ｍ）、978cm-1（ｍ）
less polar（24S）：
融点（mp）；126〜128℃
［α］D；−56.3°（Ｃ＝1.10、CHCl3）
NMR（CDCl3）δ；
0.72（3H，ｓ，18−H3）、
1.04（3H，ｓ，19−H3）、
1.05（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz、21−H3）、
2.04（3H，ｓ，アセチル基）、
3.76（1H，ｍ，24−Ｈ）、4.60（1H，ｍ，３−
Ｈ）、
5.16−5.64（3H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈと23−
Ｈ）、
IR（CHCl3）；
1732cm-1（ｓ）、1475cm-1（ｍ）、1382cm-1（ｍ）
1262cm-1（ｓ）、1040cm-1（ｍ）、985cm-1（ｍ）
上記more polar（24R）な化合物、及びless
polar（24S）な化合物をそれぞれアセチル化して
得られる化合物は、実施例１、２、３で得られる
化合物と、それぞれの物性データが一致した。
実施例 ４
実施例２で得られる（22（23）Ｅ，24S）−コレ
スト−５，22−ジエン−3β，24−ジオール3β，
24−ジアセテート（11）（56mg、0.118ｍmole）
と５％KOH−MeOH（１ml）をテトラヒドロフ
ラン（２ml）溶解し、室温で５時間反応させた。
後処理して粗生成物を得、これを、ベンゾイルク
ロライド（0.1ml）とピリジン（２ml）中で、室
温で一晩反応せしめた。通常の方法により後処理
し、酢酸エチルで抽出し、10ｇのシリカゲル、展
開溶媒としてベンゼンを用いてクロマトグラフイ
ーに付し生成物（（22（23）Ｅ，24R）−コレスト
−５，22−ジエン−3β，24−ジオール3β，24−
ジベンゾエート（16）（65mg、収率：92％）を得
た。
融点（mp）；175〜176℃（MeOH−CHCl3）
［α］20 D；−11.6°（Ｃ＝1.35、CHCl3）
NMR（CDCl3）δ；
0.69（3H，ｓ，18−H3）、
0.97（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、26，27−H3）、
1.06（3H，ｓ，19−H3）
4.86（1H，ｍ，３−Ｈ）、
5.14−5.80（4H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈ、23−Ｈ
と24−Ｈ）、
7.30−7.66（4H，ｍ，ベンゾイル基）、
7.90−8.20（4H，ｍ，ベンゾイル基）、
IR（CHCl3）；
1713cm-1（ｓ）、1310cm-1（ｓ）
1280cm-1（ｓ）、1121cm-1（ｓ）
（）で得られる化合物（16）（20mg）と触媒
量の５％Pd−Ｃを含む酢酸エチル（３ml）とを
混合し、室温で３時間水素雰囲気下に反応せしめ
た。反応後、触媒を別し、溶媒を留去して生成
物（17）（20mg）を得た。
融点（mp）；139〜141℃（ヘキサン）
NMR（CDCl3）δ；
0.67（3H，ｓ，18−H3）、
0.97（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、26，27−H3）、
1.05（3H，ｓ，19−H3）
4.90（2H，ｍ，３−Ｈ及び24−Ｈ）、
5.40（1H，ｍ，６−Ｈ）、
7.20−7.64（6H，ｍ，ベンゾイル基）、
7.90−8.16（4H，ｍ，ベンゾイル基）、
得られる化合物を下記条件下にてHPLC分析を
行なつたところ、24Rと24Sの比は24R／24S＝
96／４であつた。
条件：Zorbax SIL4.6φmm×15cm
60Kg／cm2、流速：2.0ml／min
CH2Cl2：Hex（１：５）
実施例 ５
実施例１で得られる（22（23）Ｅ，24S）−コレ
スト−５，22−ジエン−3β，22−ジオール3β，
24−ジアセテート(10)（60mg、0.126ｍmole）と、
５％KOH−MeOH（１ml）をテトラヒドロフラ
ン（２ml）に溶解し、室温で４時間反応させた。
通常の方法により後処理して粗生成物を得、これ
を、ベンゾイルクロライド（0.1ml）とピリジン
（２ml）中で、室温で一晩反応せしめた。後処理
後、酢酸エチルで抽出し、10ｇのシリカゲル、展
開溶媒としてベンゼンを用いてクロマトグラフイ
ーに付し生成物（（22（23）Ｅ、24S）−コレスト
−５，22−ジエン−3β，24−ジオール3β−ベン
ゾエート（18）（68mg、収率：90％）を得た。
融点（mp）；143〜145℃（MeOH）
［α］20 D；−30.7°（Ｃ＝1.25、CHCl3）
NMR（CDCl3）δ；
0.70（3H，ｓ，18−H3）、
0.99（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、26，27−H3）、
1.07（3H，ｓ，19−H3）、4.86（1H，ｍ，３−
Ｈ）、
5.10−5.84（4H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈ、23−Ｈ
及び24−Ｈ）、
7.30−7.66（4H，ｍ，ベンゾイル基）、
7.90−8.20（4H，ｍ，ベンゾイル基）、
IR（CHCl3）；
1710cm-1（ｓ）、1320cm-1（ｓ）
1280cm-1（ｓ）、1121cm-1（ｓ）
（）で得られる化合物（18）（20mg）と、触
媒量の５％Pd−Ｃを含む酢酸エチル（３ml）と
を混合し、室温で３時間水素雰囲気下反応せしめ
た。反応後、触媒を別して、溶媒を留去して生
成物（19）（20mg）を得た。
融点（mp）；178〜180℃（アセトン）
NMR（CDCl3）δ；
0.65（3H，ｓ，18−H3）、1.05（3H，ｓ，19−
H3）、
4.90（2H，ｍ，３−Ｈと24−Ｈ）、
5.41（1H，ｍ，６−Ｈ）、
7.20−7.64（6H，ｍ，ベンゾイル基）、
7.90−8.46（4H，ｍ，ベンゾイル基）、
得られる化合物を下記条件にてHPLC分析した
ところ、24Sと24Rとの比は24S／24R＝95／５で
あつた。
条件：Zorbax sil4.6φmm×15cm、
60Kg／cm2、流速2.0ml／min、
CH2Cl2：Hex（１：５） DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing 24(R) or 24(S)-hydroxycholesterols. For more details,
22(R) or 22(S)-hydroxycholesterol having a double bond at position 23 is stereoselectively rearranged with bis(acetonitrile)palladium() dichloride to form 24 having a double bond at position 22. The present invention relates to a method for producing 24(R)- or 24(S)-hydroxycholesterols in high yield by preparing (R)- or 24(S)-hydroxycholesterols and then subjecting the double bond at position 22 to catalytic reduction. Conventionally, 24-hydroxycholesterols, such as 24-hydroxycholesterols, 1α,24-
Dihydroxycholesterol etc. are 3β, 24−
Dihydroxycholester-5,7-diene or
1α,3β,24-trihydroxycholester-5,7
- 24-hydroxycholecalciferol, which is useful as a pharmaceutical, or 1α,24-
It is known that the 24-position epimer of 1α,24-dihydroxycholecalciferol, namely 1α,24(R)-dihydroxycholecalciferol and 1α,24( It is known that there are subtle differences in the pharmacological effects of S)-dihydroxycholecalciferol (FEBS Letters, 76 ,
177 (1977), Biochem.Biophys−Res.Commun.
90, 827 (1979)). Furthermore, in the case of 24-hydroxycholecalciferol, it is known that the pharmacological actions of 24(R)-hydroxycholecalciferol and 24(S)-hydroxycholecalciferol are different (Biochem. Biophys.Res.
Commun., 62 , 485 (1975)). Conventionally, such 24(R) or 24(S)-hydroxycholecalciferol, or 24(R) or 24(S) which can lead to 1α,24(R) or 1α,24(S)-dihydroxycholecalciferol )-hydroxycholesterol, or 1α, 24(R) or 1α,
As a method for obtaining either epimer of 24(S)-dihydroxycholesterol, for example,
1α,3β,24-trihydroxycholest-5-ene or 1α,3β,24-trihydroxycholest-5-ene
A method of separating a racemic mixture of 5,7-dienes into each epimer by subjecting it to chromatography using a special carrier to obtain one of the epimers (J.Chem.Soc., Parkin
Trans1421, 1975, Tertahedron Lett., 2203,
1975) is known. Another method is 24−
Oxo-Δ 25 -cholesterols were reduced with lithium aluminum hydride in the presence of optically active 2,2'-dihydroxy-1,1'-binaphthyl.
(R) or 24(S)-hydroxy-Δ 25 -cholesterols, and then catalytic reduction to convert the double bond at position 25 to a single bond to produce 24(R) or 24(S)-hydroxycholesterols. A manufacturing method is known (JCSChem.Comm., 1981, 115). However, 22(R) with a double bond at position 23
Furthermore, there is no known method for producing 24(R) or 24(S)-hydroxycholesterol using 22(S)-hydroxycholesterol. Therefore, the present inventor discovered that 24-hydroxycholesterol, 1α,24-
As a result of intensive research to find a method for producing either one of the 24-position epimers of hydroxycholesterols such as dihydroxycholesterol, we found that 22(R) or 22(S) having a double bond at the 23-position
- When hydroxycholesterols are reacted with bis(acetonitrile)palladium() dichloride, a [3,3]sigmatropic type rearrangement reaction proceeds, and 24(R) or 24(S) having a double bond at the 22nd position proceeds. )-hydroxycholesterols are obtained, and then the double bond at position 22 of the compound is catalytically reduced to give 24(R) or 24 in high yield.
The present invention was achieved by discovering that (S)-hydroxycholecalciferols can be obtained. That is, the present invention is based on the following formula [] [In the formula, R 1 represents an acyl group, R 2 represents a hydrogen atom or an acyloxy group, and R 3 represents an acyl group. However, this excludes the case where the 22nd position is R-configuration and the 23rd-position double bond is Z-configuration. ] 22(R) or 22(S)-hydroxycholesterol represented by the following formula [] is rearranged with bis(acetonitrile)palladium() dichloride. [In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined above. ] 24(R) or 24(S)-hydroxycholesterol represented by the following formula [], which is then subjected to catalytic reduction. [In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined above. ] This is a method for producing 24(R) or 24(S)-hydroxycholesterol represented by the following. The 22(R) or 22(S)-hydroxycholesterol represented by the above formula [ ] used as a starting material in the present invention is, for example, 3β-tetrahydropyranyloxy-22,23-bisnorcol-5-
It is obtained by reacting en-24-al with 3-methylbut-1-ynyllithium, followed by hydrogenation with Lindlar catalyst or reduction with lithium aluminum hydride. In the above formula [], R 1 represents an acyl group, R 2 represents a hydrogen atom or an acyloxy group, and R 3 represents an acyl group. Examples of the acyl group include acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl,
Examples include aliphatic acyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as caproyl, cyclohexanoyl, chloroacetyl, and bromoacetyl, and aromatic acyl groups, such as benzoyl, p-bromobenzoyl, p-nitrobenzoyl, and ethylbenzoyl, especially acetyl. Groups are preferred. Preferred examples of the acyloxy group for R 2 include acyloxy groups corresponding to the above-mentioned acyl groups. Among the 22(R) or 22(S)-hydroxycholesterols of the above formula [], the 22nd position is in the R-configuration.
Compounds in which the double bond at position 23 is in the Z-configuration are excluded. Specific examples of the compounds represented by the above formula [] include the following. (1) (22S,23(24)E)-Cholest-5,23-diene-3β,22-diol 3β,22-diacetate, (2) (22S,23(24)Z)-Cholest-5, 23-diene-3β,22-diol 3β,22-diacetate, (3) (22R,23(24)E)-cholesto-5,23-diene-3β,22-diol 3β,22-diacetate, ( 4) (22S,23(24)E)-Cholest-5,23-diene-1α,3β,22-triol 1α,3β,22-
Triacetate, (5) (22S,23(24)E)-cholesto-5,23-diene-1α,3β,22-triol 1α,3β,22-
Triacetate, (6) (22R,23(24)E)-cholesto-5,23-diene-1α,3β,22-triol 1α,3β,22-
Triacetate, in the present invention, 22(R) represented by the above formula []
Alternatively, 22(S)-hydroxycholesterols are rearranged with bis(acetonitrile)palladium() dichloride. The reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent, such as aliphatic ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and diglyme; n-hexane, heptane, cyclohexane, decalin, and methyl. Aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane; benzene,
Examples include aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and ethylbenzene. A mixed solvent of these can also be used in the same manner. The amount of bis(acetonitrile)palladium() dichloride used is 22(R), which is the raw material compound.
Or, it is 0.01 to 0.1 mol, preferably 0.03 to 0.08 mol, per mol of 22(S)-hydroxycholesterol. The reaction time varies depending on the raw material compounds used, the type and amount of solvent, etc., but is usually 1 hour to 50 minutes.
It is a range of time. The reaction temperature is preferably room temperature. Further, the reaction is preferably carried out in an atmosphere such as argon. Isolation and purification of the target product is carried out by post-treatment using a conventional method, extraction with an organic solvent, drying, concentration, and purification by means such as column chromatography. Thus, a [3,3] sigmatropic type rearrangement reaction occurs, and is expressed by the above formula []
24(R) having a trans-double bond at position 22 or
24(S)-hydroxycholesterols are obtained. This compound is 24(R) or 24(S)-hydroxycholecalciferol, 1α, 24(R) or 1α,
It can be an intermediate for the synthesis of active vitamin D3 such as 24(S)-dihydroxycholecalciferol. In the present invention, 24(R) or 24 of the above formula []
24(R) or 24(S)-hydroxycholesterols represented by the above formula [] can be obtained by subjecting (S)-hydroxycholesterols to a known catalytic reduction reaction. When carrying out catalytic reduction, it is preferable to carry out in the above-mentioned inert organic solvent, and alcohols such as methanol and ethanol; hydrocarbons such as benzene and cyclohexane; and ethers such as diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran are particularly preferable. used. If desired, two or more of these may be used in combination. Any catalyst may be used as long as it is commonly used in this type of catalytic reduction reaction, but particularly preferred include palladium catalysts and platinum catalysts. Particularly preferred is 5% palladium-carbon. The amount of catalyst used is, for example, 50 mg to 10 g, preferably 50 mg to 1 g, per 1 g of raw material.
It is g. The reaction usually proceeds easily under mild conditions, and conditions of room temperature and 1 atm are sufficient. The reaction time varies depending on the amount of catalyst used, the concentration of raw material compounds, other reaction conditions, etc., but it ends when equimolar hydrogen is absorbed, and 24(R) or 24 of the above formula []
(S)-hydroxycholesterols are obtained.
The target product is isolated and purified by separating the catalyst from the reaction mixture, concentrating the organic layer under reduced pressure, and purifying it by column chromatography, thin layer chromatography, or the like. Thus, according to the invention, 22(R) or 22(S)
- 24(R)- or 24(S)-hydroxycholesterols of the above formula [ ] in extremely high yield than hydroxycholesterols, such as (22(23)E,24R)cholesto-5,22-diene-3β,24 -diol 3β,24-diacetate, (22(23)E,24S)cholesto-5,22-diene-3β,24-diol 3β,24-diacetate, (22(23)E,24R)cholesto-5 ,22-diene-1α,3β,24-triol 1α,3β,24-triacetate (22(23)E,24S) Cholest-5,22-diene-1α,3β,24-triol 1α,3β,24-triacetate etc., and also 24(R) or 24(S) of the above formula []
-Hydroxycholesterols, such as 24(R)-cholest-5-ene-3β,24-diol 3β,24-diacetate, 24(R)-cholest-5-ene-3β,24-diol 3β,24-diol Benzoate, 24(S)-cholest-5-ene-3β,24-diol 3β,24-diacetate, 24(S)-cholest-5-ene-3β,24-diol 3β,24-dibenzoate, 24( R)-Cholest-5-ene-1α,3β,24-
Triol 1α,3β,24-tribenzoate, 24(R)-cholest-5-ene-1α,3β,24-
Triol 1α,3β,24-triacetate, 24(S)-cholest-5-ene-1α,3β,24-
Triol 1α,3β,24-tribenzoate, 24(S)-cholest-5-ene-1α,3β,24-
Triol 1α, 3β, 24-triacetate, etc. are obtained. The present invention will be explained in more detail below with reference to Examples. Reference example 1 n-BuLi (87 ml, 139.2 mmole) was dissolved in tetrahydrofuran (THF,
9 ml). 3-Methyl-1-butyne (19.4 ml) was added to this solution. Then, after stirring at room temperature for 30 minutes, it was cooled to -78°C. This solution contains 3β-
Tetrahydropyranyloxy-22,23-bisnorkol-5-en-24-al (1) (14.9g, 35.99
Add 90 ml of tetrahydrofuran containing
Stirred at -78°C for 1.5 hours. By working up in the usual manner and extracting with ethyl acetate, 17.3
g of crude product was obtained. By recrystallizing with methanol, 5.6 g (yield: 32%) of crystals (compound (2)
22R) was obtained. Then, the mother liquor was further recrystallized with methanol to obtain 4.3 g (yield: 25%) of crystals (compound (3) 22S). 22R body: Melting point (mp); 154-155°C (MeOH) [α] D ; -21.2° (C = 1.59, CHCl3 ) NMR ( CDCl3 ) δ; 0.70 (3H, s, C-18), 1.02 (3H, s, C-
19), 1.18 (6H, d, J=6.5Hz, C-26, 27), 3.36-3.72 (2H, m, C-3, THP), 3.76-4.06 (1H, m, THP), 4.36-4.54 (1H, m, C-22), 4.66-4.80 (1H, m, THP), 5.28-5.42 (1H, m, C-6), 22 (S) form: Melting point (mp); 129-130℃ ( MeOH) [α] D ; −46.6° (C = 0.84, CHCl 3 ) NMR (CDCl 3 ) δ; 0.71 (3H, s, C-18), 1.01 (3H, s, C-
19), 1.04 (3H, d, J = 6.5Hz, C-21), 1.16 (6H, d, J = 6.5Hz, C-26, 27), 3.36-3.72 (2H, m, C-3, THP ), 3.76-4.04 (1H, m, THP), 4.32-4.48 (1H, m, C-22), 4.64-4.80 (1H, m, THP), 5.24-5.44 (1H, m, C-6), Compound (2) (482 mg, 1 mmole) and lithium aluminum hydride (380 mg, 10 mmole) were added to tetrahydrofuran (10 ml), and the mixture was refluxed for 1 hour. After post-treatment using a conventional method and extraction with ether, column chromatography was performed using 20 g of silica gel and benzene:ethyl acetate (50:1) as a developing solvent to obtain the products (22(S), 23 (twenty four)
E)-Cholest-5,23-diene-3β,22-diol 3-tetrahydropyranyl ether (4) 307 mg
(yield: 63%). Melting point (mp); 167-169°C (MeOH- CHCl3 ) [α] 20D ; -41.0 ° (C=1.50, CHCl3 ) NMR ( CDCl3 ) δ; 0.70 (3H, s, 18- H3 ) , 0.99 (6H, d, J = 6Hz, C-26, 27-H 3 ), 1.02 (3H, s, 19-H 3 ), 3.36-3.72 (2H, m, 3-H and THP), 3.80- 4.08 (1H, m, THP), 4.22 (1H, m, 22-H), 4.74 (1H, m,
THP), 5.36 (1H, m, 6-H), 5.48-5.78 (2H, m, 23-H and 24-H), Compound (3) (964 mg, 2 mmole) and lithium aluminum hydride (760 mg, 20 mmole) were added to tetrahydrofuran (20 ml), and the mixture was refluxed for 1 hour. After post-treatment using a conventional method and extraction with ether, column chromatography was performed using 40 g of silica gel and benzene:ethyl acetate (50:1) as a developing solvent to obtain the product (22R, 23(24)
E)-Cholest-5,23-diene-3β,22-diol 3-tetrahydropyranyl ether (5) 632 mg
(yield: 65%). Melting point (mp); 138-139.5°C (MeOH) [α] D ; -36.6° (C = 1.10, CHCl3 ) NMR ( CDCl3 ) δ; 0.70 (3H, s, 18- H3 ), 1.02 (3H ,s,19−
H 3 ), 1.00 (6H, d, J=6.5Hz, C-26, 27-H 3 ), 3.34-3.72 (2H, m, 3-H and THP), 3.76-4.02 (1H, m, THP) , 4.04-4.30 (1H, m, 22-H), 4.64-4.80 (1H, m, THP), 5.24-5.40 (1H, m, 6-H), 5.36-5.68 (2H, m, 22-H and 23-H), Compound (2) (482 mg, 1 mmole) and a mixed solution of ether (15 ml) and ethanol (15 ml) containing a catalytic amount of Lindlar catalyst were mixed, and the mixture was heated at room temperature for 3 hours.
Stir under hydrogen atmosphere. After the reaction, the catalyst was filtered and then concentrated to obtain the product (22S, 23(24)Z)-
Cholest-5,23-diene-3β,22-diol
483 mg (yield: 99.8%) of 3β-tetrahydropyranyl ether (6) was obtained. Melting point (mp); 156-158°C (MeOH) [α] D ; −42.9° (C = 0.468, CHCl 3 ) NMR (CDCl 3 ) δ; 0.68 (3H, s, 18-H 3 ), 1.01 (3H ,s,19−
H 3 ), 0.97 (6H, d, J = 6.5Hz, 26, 27-H 3 ), 0.95 (3H, d, J = 6.5Hz, 21-H 3 ), 3.34-3.70 (2H, m, 3- H and THP), 3.78-4.06 (1H, m, THP), 4.54 (1H, d, J=8Hz, 22-H), 5.10-5.30 (3H, m, 6-H, 23-H and 24-
H), (22S,23(24)Z)-Cholest-5,23-diene-3β,22-diol 3β-tetrahydropyranyl ether (6) (130 mg, 0.269 mmole) and 2N-
HCl (3 drops) was added to a mixed solution of methanol (5 ml)-tetrahydrofuran (2 ml) and stirred for 1 hour at room temperature. Work-up by conventional methods gave the product which was extracted with ether. This product was reacted with acetic anhydride (1 ml) and pyridine (2 ml) at room temperature overnight. It was then worked up in the usual way, extracted with ethyl acetate, and extracted with 20 g of silica gel.
Benzene:ethyl acetate (100:1) as developing solvent
The product (22S,23(24)Z)-cholesto-5,23-diene-3β,22-diol 3β,22-diacetate (7)118
mg (yield: 92%) was obtained. Melting point (mp); 135-137°C (MeOH) [α] D ; -74.6° (C = 1.25, CHCl 3 ) NMR (CDCl 3 ) δ; 0.69 (3H, s, 18-H 3 ), 1.03 (3H ,s,19−
H3 ), 2.04 (6H, s, acetyl group), 4.58 (1H, m, 3-H) 5.12-5.42 (3H, m, 6-H, 23-H, 24-
H), 5.65 (1H, m, 22-H) IR (CHCl 3 ); 1730cm -1 (s), 1380cm -1 (m), 1260cm -1 (s) (22S,23(24)E)-Cholest-5,23-diene-3β,22-diol 3β-tetrahydropyranyl ether (4) (128 mg, 0.264 mmole) and 2N-
HCl (3 drops) was added to a mixed solution of methanol (5 ml)-tetrahydrofuran (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. Work-up by conventional methods and extraction with ether gave the product. This product was reacted with acetic anhydride (1 ml) and pyridine (2 ml) overnight at room temperature. The product obtained by post-treatment by a conventional method and extraction with ethyl acetate was subjected to column chromatography using 10 g of silica gel and benzene:ethyl acetate (100:1) as a developing solvent, and the product (22S ,23(24)E)-Cholest-5,23-diene-3β,22-diol 3β,22-
120 mg (yield: 96%) of diacetate (8) was obtained. Melting point (mp); 170-171°C (MeOH) [α] 20 D ; -47.9° (C = 1.00, CHCl 3 ) NMR (CDCl 3 ) δ; 0.69 (3H, s, 18-H 3 ), 0.98 ( 6H, d, J = 6Hz, 26, 27-H 3 ), 1.02 (3H, s, 19-H 3 ), 2.03 (3H, s, acetyl group), 2.07 (3H, s, acetyl group), 4.58 ( 1H, m, 3-H) 5.15-5.70 (4H, m, 6-H, 23-H and 24-
H), IR (CHCl 3 ); 1725cm -1 (s), 1368cm -1 (m), 1255cm -1 (s) 1037cm -1 (m), 1021cm -1 (m), 972cm -1 (m) (22R,23(24)E)-Cholest-5,23-diene-3β,22-diol 3β-tetrahydropyranyl ether (5) (102 mg, 0.210 mmole) and 2N-
HCl (3 drops) was added to a mixed solution of methanol (5 ml)-tetrahydrofuran (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. Work-up by conventional methods and extraction with ether gave the product. This product was reacted with aqueous acetic acid (1 ml) and pyridine (2 ml) overnight at room temperature. After post-processing in the usual way,
The product obtained by extraction with ethyl acetate was subjected to column chromatography using 10 g of silica gel and benzene as a developing solvent to obtain the product (22R, 23
(24)E)-Cholest-5,23-diene-3β,22
95 mg (yield: 95%) of -diol 3β,22-diacetate (9) was obtained. Melting point (mp); 141-143°C (MeOH) [α] 20 D ; -36.4° (C = 1.13, CHCl 3 ) NMR (CDCl 3 ) δ; 0.70 (3H, s, 18-H 3 ), 0.99 ( 6H, d, J = 6Hz, 26, 27-H 3 ), 1.03 (1H, m, 19-H 3 ) 2.03 (6H, s, acetyl group), 4.56 (1H, m, 3-H) 5.14-5.84 (4H, m, 6-H, 22-H, 23-H
and 24-H), IR (CHCl 3 ); 1732 cm -1 (s), 1488 cm -1 (m), 1382 cm -1 (m) 1373 cm -1 (m), 1261 cm -1 (s), 1240 cm -1 ( m) Example 1 (22S,23(24)Z)-Cholest-5,23-diene-3β,22-diol 3β,22-diacetate (7)
(90mg, 0.189mmole) and bis(acetonitrile)
Palladium () dichloride [PdCl 2
(CH 3 CN) 2 ] (0.05 eq.) in tetrahydrofuran (7 ml) and stirred at room temperature under an argon atmosphere for 15 hours. After the reaction, the crude product was extracted with ethyl acetate and 30 g of silica gel was mixed with benzene as a developing solvent.
Column chromatography using ethyl acetate (100:1) gave the product (22(23)E,24S)-cholesto-5,23-diene-3β,22-diol 3β,
83 mg (yield 95%) of 22-diacetate (10) was obtained. Melting point (mp); 86-88°C (MeOH) [α] D ; -29.4° (C = 1.07, CHCl3 ) NMR ( CDCl3 ) δ; 0.68 (3H, s, 18- H3 ), 0.88 (6H , d, J = 6 Hz, 26, 27-H 3 ), 1.01 (3H, s, 19-H 3 ) 1.03 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H 3 ), 2.02 (6H, s, acetyl group ), 4.56 (1H, m, 3-H), 4.88 (1H, m, 24-
H), 5.20-5.62 (3H, m, 6-H, 22-H and 23-
H), IR (CHCl 3 ); 1722cm -1 (s), 1375cm -1 (m), 1255cm -1 (s) 1030cm -1 (m), 1020cm -1 (s), 975cm -1 (m) Implementation Example 2 (22S,23(24)E)-Cholest-5,23-diene-3β,22-diol 3β,22-diacetate (8)
(90 mg, 0.189 mmole) was carried out in the same manner as in Example 1, except that the reaction was carried out for 4 hours. 3β,24-diacetate (11)
77.5 mg (yield: 86%) was obtained. Melting point (mp); 146-147°C (MeOH) [α] D ; −73.1° (C = 1.01, CHCl 3 ) NMR (CDCl 3 ) δ; 0.70 (3H, s, 18-H 3 ), 0.88 (6H , d, J = 6 Hz, 26, 27-H 3 ), 1.02 (3H, s, 19-H 3 ) 1.03 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H 3 ), 2.04 (6H, s, acetyl group ), 4.56 (1H, m, 3-H), 4.92 (1H, m, 24-
H), 5.10−5.63 (3H, m, 6-H, 22-H and 23-
H), IR (CHCl 3 ); 1727cm -1 (s), 1378cm -1 (m), 1255cm -1 (s) 1038cm -1 (m), 1030cm -1 (m), 978cm -1 (m) Implementation Example 3 (22S,23(24)E)-Cholest-5,23-diene-3β,22-diol 3β,22-diacetate (9)
The same reaction as in Example 1 was carried out using (80 mg, 0.168 mmole) except that the reaction was carried out for 35 hours. 72 mg (yield: 90%) of diol 3β,24-diacetate (12) was obtained. The physical properties of this product were the same as those obtained in Example 1. Reference example 2 △ 22 -24-Oxocholesterol-3β-acetate (13) (170 mg, 0.394 mmole) and sodium borohydride (50 mg) were dissolved in a mixed solvent of methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (3 ml),
Stirred at room temperature for 0.5 hour. After the reaction, it was post-treated by a conventional method, extracted with ether, and subjected to thin layer chromatography using benzene:ethyl acetate (10:1) as a developing solvent.
(14) compound (98mg) and less polar (24S) (15)
A compound (55 mg) was obtained. more polar (24R): Melting point (mp); 121-123℃ [α] D ; −78.4° (C = 1.80, CHCl 3 ) NMR (CDCl 3 ) δ; 0.72 (3H, s, 18−H 3 ), 1.04 (6H, d, J = 6Hz, 21-H 3 ), 2.04 (3H, s, acetyl group), 3.72 (1H, m, 24-H), 4.59 (1H, m, 3-
H), 5.18-5.59 (3H, m, 6-H, 22-H and 23-
H), IR (CHCl 3 ); 1730cm -1 (s), 1470cm -1 (m), 1378cm -1 (m) 1258cm -1 (s), 1035cm -1 (m), 978cm -1 (m) less polar (24S): Melting point (mp); 126-128℃ [α] D ; −56.3° (C = 1.10, CHCl 3 ) NMR (CDCl 3 ) δ; 0.72 (3H, s, 18−H 3 ), 1.04 (3H, s, 19-H 3 ), 1.05 (3H, d, J=6Hz, 21-H 3 ), 2.04 (3H, s, acetyl group), 3.76 (1H, m, 24-H), 4.60 ( 1H, m, 3-
H), 5.16-5.64 (3H, m, 6-H, 22-H and 23-
H), IR (CHCl 3 ); 1732cm -1 (s), 1475cm -1 (m), 1382cm -1 (m) 1262cm -1 (s), 1040cm -1 (m), 985cm -1 (m) Above more polar (24R) compounds and less
The physical property data of the compounds obtained by acetylating each polar (24S) compound matched those of the compounds obtained in Examples 1, 2, and 3. Example 4 (22(23)E,24S)-cholesto-5,22-diene-3β,24-diol 3β obtained in Example 2,
24-Diacetate (11) (56mg, 0.118mmole)
and 5% KOH-MeOH (1 ml) were dissolved in tetrahydrofuran (2 ml) and reacted at room temperature for 5 hours.
Work-up gave a crude product which was reacted with benzoyl chloride (0.1 ml) in pyridine (2 ml) overnight at room temperature. The product ((22(23)E,24R)-Cholest-5,22- Diene-3β,24-diol 3β,24-
Dibenzoate (16) (65 mg, yield: 92%) was obtained. Melting point (mp); 175-176°C (MeOH- CHCl3 ) [α] 20D ; -11.6° (C=1.35, CHCl3 ) NMR ( CDCl3 ) δ; 0.69 ( 3H , s, 18- H3 ) , 0.97 (6H, d, J = 6.5Hz, 26, 27-H 3 ), 1.06 (3H, s, 19-H 3 ) 4.86 (1H, m, 3-H), 5.14-5.80 (4H, m, 6-H, 22-H, 23-H
and 24-H), 7.30-7.66 (4H, m, benzoyl group), 7.90-8.20 (4H, m, benzoyl group), IR (CHCl 3 ); 1713cm -1 (s), 1310cm -1 (s) 1280cm -1 (s), 1121cm -1 (s) Compound (16) (20 mg) obtained in () was mixed with ethyl acetate (3 ml) containing a catalytic amount of 5% Pd-C and reacted at room temperature for 3 hours under a hydrogen atmosphere. After the reaction, the catalyst was separated and the solvent was distilled off to obtain product (17) (20 mg). Melting point (mp); 139-141°C (hexane) NMR (CDCl3 ) δ; 0.67 (3H, s, 18- H3 ), 0.97 (6H, d, J=6.5Hz, 26,27- H3 ), 1.05 (3H, s, 19-H 3 ) 4.90 (2H, m, 3-H and 24-H), 5.40 (1H, m, 6-H), 7.20-7.64 (6H, m, benzoyl group), 7.90 −8.16 (4H, m, benzoyl group), HPLC analysis of the obtained compound under the following conditions revealed that the ratio of 24R and 24S was 24R/24S=
It was 96/4. Conditions: Zorbax SIL4.6φmm×15cm 60Kg/cm 2 , flow rate: 2.0ml/min CH 2 Cl 2 :Hex (1:5) Example 5 (22(23)E,24S)-cholesto-5,22-diene-3β,22-diol 3β obtained in Example 1,
24-Diacetate (10) (60 mg, 0.126 mmole) and
5% KOH-MeOH (1 ml) was dissolved in tetrahydrofuran (2 ml) and reacted at room temperature for 4 hours.
Work-up in the usual manner gave the crude product, which was reacted with benzoyl chloride (0.1 ml) in pyridine (2 ml) overnight at room temperature. After work-up, extraction with ethyl acetate was performed, and chromatography was performed using 10 g of silica gel and benzene as a developing solvent to obtain the product ((22(23)E, 24S)-cholesto-5,22-diene-3β, 24-diol 3β-benzoate (18) (68 mg, yield: 90%) was obtained. Melting point (mp); 143-145°C (MeOH) [α] 20 D ; -30.7° (C = 1.25, CHCl 3 ) NMR (CDCl 3 ) δ; 0.70 (3H, s, 18-H 3 ), 0.99 (6H, d, J = 6Hz, 26, 27-H 3 ), 1.07 (3H, s, 19-H 3 ), 4.86 (1H, m, 3-
H), 5.10-5.84 (4H, m, 6-H, 22-H, 23-H
and 24-H), 7.30-7.66 (4H, m, benzoyl group), 7.90-8.20 (4H, m, benzoyl group), IR ( CHCl3 ); 1710cm -1 (s), 1320cm -1 (s) 1280cm -1 (s), 1121cm -1 (s) Compound (18) (20 mg) obtained in () was mixed with ethyl acetate (3 ml) containing a catalytic amount of 5% Pd-C and reacted at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere. After the reaction, the catalyst was separated and the solvent was distilled off to obtain product (19) (20 mg). Melting point (mp); 178-180°C (acetone) NMR (CDCl 3 ) δ; 0.65 (3H, s, 18-H 3 ), 1.05 (3H, s, 19-
H3 ), 4.90 (2H, m, 3-H and 24-H), 5.41 (1H, m, 6-H), 7.20-7.64 (6H, m, benzoyl group), 7.90-8.46 (4H, m, When the obtained compound was analyzed by HPLC under the following conditions, the ratio of 24S and 24R was 24S/24R=95/5. Conditions: Zorbax sil4.6φmm×15cm, 60Kg/cm 2 , flow rate 2.0ml/min, CH 2 Cl 2 :Hex (1:5)
Claims (1)
ルオキシ基、R3はアシル基を表わす。但し22位
がＲ−配置で23位の二重結合がＺ−配置である場
合を除く。〕 で表わされる22（Ｒ）又は22（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類を、ビス（アセトニトリル）パラ
ジウム（）ジクロライドにより転位反応せしめ
て下記式［］ ［式中、R1、R2及びR3は上記定義に同じ。］ で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類とし、次いで接触還元することを
特徴とする下記式［］ ［式中、R1、R2及びR3は上記定義に同じ。］ で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類の製造法。[Claims] 1. The following formula [] [In the formula, R 1 represents an acyl group, R 2 represents a hydrogen atom or an acyloxy group, and R 3 represents an acyl group. However, this excludes the case where the 22nd position is R-configuration and the 23rd-position double bond is Z-configuration. ] 22(R) or 22(S)-hydroxycholesterol represented by the following formula [] is rearranged with bis(acetonitrile)palladium() dichloride. [In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined above. ] 24(R) or 24(S)-hydroxycholesterol represented by the following formula [], which is characterized by catalytic reduction. [In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined above. ] A method for producing 24(R) or 24(S)-hydroxycholesterols represented by:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63233689A JPH01117897A (en) | 1982-01-29 | 1988-09-20 | Production of 24(r) or 24(s)-hydroxycholesterols |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57011497A JPS58131998A (en) | 1982-01-29 | 1982-01-29 | Preparation of 24(r)-or 24(s)-hydroxycholesterol |
| JP63233689A JPH01117897A (en) | 1982-01-29 | 1988-09-20 | Production of 24(r) or 24(s)-hydroxycholesterols |
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|---|---|---|---|
| JP57011497A Division JPS58131998A (en) | 1982-01-29 | 1982-01-29 | Preparation of 24(r)-or 24(s)-hydroxycholesterol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01117897A JPH01117897A (en) | 1989-05-10 |
| JPH0364511B2 true JPH0364511B2 (en) | 1991-10-07 |
Family
ID=26346931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63233689A Granted JPH01117897A (en) | 1982-01-29 | 1988-09-20 | Production of 24(r) or 24(s)-hydroxycholesterols |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01117897A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3457690B2 (en) * | 1993-12-16 | 2003-10-20 | 日本精化株式会社 | Method for producing high-purity cholesterol |
-
1988
- 1988-09-20 JP JP63233689A patent/JPH01117897A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01117897A (en) | 1989-05-10 |
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