JPH0363226A - Adriamycin-included liposome preparation - Google Patents
Adriamycin-included liposome preparationInfo
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、アドリアマイシン内包リポソーム製剤に関す
る。アドリアマイシンは、悪性腫瘍治療薬として汎用さ
れている。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention relates to adriamycin-encapsulating liposome preparations. Adriamycin is widely used as a drug for treating malignant tumors.
従来の技術
アドリアマイシン内包リポソーム製剤としては、酸性糖
脂質であるサルファタイドをリポソームの構成脂質とし
て含むアドリアマイシン内包リポソーム製剤（特開昭６
２−１２９２２１号）が知られている。Conventional technology Adriamycin-containing liposome preparations include adriamycin-containing liposome preparations containing sulfatide, which is an acidic glycolipid, as a constituent lipid of the liposome (JP-A-6
No. 2-129221) is known.
アドリアマイシンは、中性ＰＨにおいて正電荷を有して
いるので、リポソームを構成するリン脂質に負電荷を有
する酸性糖脂質や酸性リン脂質を添加することにより、
アドリアマイシンが効率よく内包されることが期待され
ている。酸性リン脂質としてホスファチジルセリンを添
加した例が特開昭６２−１２９２２１号公報に記載され
ているが、内包率が低く実用的ではない。Adriamycin has a positive charge at neutral pH, so by adding negatively charged acidic glycolipids or acidic phospholipids to the phospholipids that make up the liposomes,
It is expected that adriamycin will be efficiently encapsulated. An example in which phosphatidylserine is added as an acidic phospholipid is described in JP-A-62-129221, but the encapsulation rate is low and it is not practical.
また、水溶液中のリポソームは、リポソームからの薬物
の漏出およびリポソーム同志の凝集が起こるため、水溶
液中では不安定である。従って、リポソームの安定性を
向上させるために、リポソーム懸濁液から水を取り除く
ことが有用であり、例えば、リポソームを凍結乾燥する
ことが知られている（特開昭６１−１１９３１号）。し
かし、アドリアマイシン内包リポソームについての示唆
はない。Furthermore, liposomes in an aqueous solution are unstable because drugs leak from the liposome and aggregation of the liposomes occurs. Therefore, in order to improve the stability of liposomes, it is useful to remove water from liposome suspensions; for example, it is known to freeze-dry liposomes (Japanese Patent Application Laid-Open No. 11931/1983). However, there is no suggestion regarding adriamycin-encapsulating liposomes.
発明が解決しようとする課題
従来のリポソームのｇＲ製法では、一般に水溶性薬物の
内包率は低く、またこれを凍結乾燥し、腹水するとさら
に内包率が低下することが知られている。Problems to be Solved by the Invention In the conventional gR production method of liposomes, the encapsulation rate of water-soluble drugs is generally low, and it is known that the encapsulation rate further decreases when this is freeze-dried and used as ascites.
悪性腫瘍治療薬として汎用されている水溶性薬物の１つ
であるアドリアマイシンを、高内包率で含有し、かつ安
定なリポソーム製剤の開発が求められている。There is a need for the development of a stable liposome formulation containing adriamycin, which is one of the water-soluble drugs widely used as a treatment for malignant tumors, at a high encapsulation rate.
課題を解決するための手段
アドリアマイシン内包リポソーム製剤を製造する場合、
リポソームの構成リン脂質としてホスファチジルコリン
と、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸お
よびジパルミトイルホスファチジン酸から選ばれる少な
くとも１種の酸性リン脂質とから構成されるリン脂質を
用いることにより、高内包率でアドリアマイシンが内包
されたリポソーム製剤を提供することができる。Means to solve the problem When manufacturing adriamycin-containing liposome preparations,
Adriamycin was encapsulated at a high encapsulation rate by using a phospholipid composed of phosphatidylcholine and at least one acidic phospholipid selected from phosphatidylinositol, phosphatidic acid, and dipalmitoyl phosphatidic acid as the constituent phospholipid of the liposome. Liposomal formulations can be provided.
さらに、該リポソーム製剤を凍結乾燥することにより、
保存安定性が非常に良好な粉末のアドリアマイシン内包
リポソーム製剤を提供することができる。Furthermore, by lyophilizing the liposome preparation,
It is possible to provide a powdered adriamycin-encapsulating liposome preparation that has very good storage stability.
以下に本発明の詳細な説明する。The present invention will be explained in detail below.
ホスファチジルコリンとしては、卵黄や大豆由来のもの
などいずれのものでもよい。具体的には、シミリストイ
ルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジ
ルコリンまたはジステアロイルホスファチジルコリンな
どが用いられる。The phosphatidylcholine may be any one derived from egg yolk or soybean. Specifically, simyristoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, etc. are used.
ホスファチジルコリンと、ホスファチジルイノシトール
、ホスファチジン酸およびジパルミトイルホスファチジ
ン酸から選ばれる少なくとも１種の酸性リン脂質とをリ
ポソームの構成脂質とし、従来知られているリポソーム
の調製法に従って、アドリアマイシン内包リポソームを
調製することができる。Adriamycin-encapsulating liposomes can be prepared using phosphatidylcholine and at least one acidic phospholipid selected from phosphatidylinositol, phosphatidic acid, and dipalmitoyl phosphatidic acid as constituent lipids of the liposome according to a conventionally known liposome preparation method. can.
リポソームの調製法としては、一般に行われているハイ
ドレーション法、ＲＥ Ｖ （Ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｈａ
ｓｅｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ ｖｅｓｉｃｌｅ）法、凍
結融解法、界面活性剤法など種々の方法があげられる。Liposome preparation methods include the commonly used hydration method and REV (Reverse phasing method).
Various methods can be mentioned, such as a seevaporation vesicle method, a freeze-thaw method, and a surfactant method.
ハイドレーション法では、リポソームの構成脂質を有機
溶媒に溶解した後、溶媒を減圧乾燥して脂質の薄膜を得
、これに内包させるアドリアマイシンの水溶液を加えて
、攪拌法、圧力法、超音波照射法などにより混合してリ
ポソームを調製することができる。In the hydration method, after dissolving the constituent lipids of liposomes in an organic solvent, the solvent is dried under reduced pressure to obtain a lipid thin film, and an aqueous solution of adriamycin to be encapsulated is added to this. Liposomes can be prepared by mixing.
有機溶媒としては、リポソームの構成脂質を溶解するも
のであれば特に限定されないが、たとえばクロロホルム
、エーテル類、アルコール類ナトの１種または２種以上
の混合溶媒があげられる。The organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves the constituent lipids of the liposome, and examples include one or a mixed solvent of two or more of chloroform, ethers, and alcohols.
リポソームを調製する際のアドリアマイシンの溶液の濃
度は０．５〜２．５ｍｇ／−で、この濃度になるように
アドリアマイシンを水、生理食塩水または各種緩衝液に
溶解する。The concentration of adriamycin solution when preparing liposomes is 0.5 to 2.5 mg/-, and adriamycin is dissolved in water, physiological saline, or various buffer solutions to this concentration.
ホスファチジルコリンに添加する酸性リン脂質の量は特
に限定されないが、ホスファチジルコリンに対して５〜
ｌＯモル％添加すればよい。The amount of acidic phospholipid added to phosphatidylcholine is not particularly limited, but it is
It is sufficient to add 10 mol%.
アドリアマイシンの溶液には、一般に注射剤を始めとす
る液体製剤に加えることが許される種々の添加物を加え
ることができる。添加物としては、たとえば、無痛化剤
、防腐剤、浸透圧調整剤、着色剤、安定化剤、溶解補助
剤、甘味剤、滑沢剤、消泡剤、キレート化剤等があげら
れる。Various additives that are generally allowed to be added to liquid preparations including injections can be added to the adriamycin solution. Examples of additives include soothing agents, preservatives, osmotic pressure regulators, colorants, stabilizers, solubilizers, sweeteners, lubricants, antifoaming agents, and chelating agents.
本発明方法で得られるアドリアマイシン内包リポソーム
液は、このままの形で最＃製品とすることも可能である
し、また、予めＳ＊された希釈液で調整することも可能
である。一方、リポソーム内部に封入されなかった薬物
等を除去したい場合には、透析法、ろ適法、遠心分離法
等により処理する。また、これらの操作の前後において
、メンブランフィルタ−等によるサイジングや無菌化が
可能である。The adriamycin-containing liposome solution obtained by the method of the present invention can be made into a final product as it is, or can be prepared with a diluted solution that has been subjected to S* in advance. On the other hand, if it is desired to remove drugs, etc. that are not encapsulated inside the liposomes, treatment is performed by dialysis, filtration, centrifugation, or the like. Furthermore, before and after these operations, sizing and sterilization using a membrane filter or the like is possible.
さらに、水溶液中のアドリアマイシン内包リポソームは
不安定なので、安定性を向上させるために、得られたア
ドリアマイシン内包リポソーム液を凍結乾燥し、粉末の
アドリアマイシン内包リポソーム製剤を得ることができ
る。この際の凍結乾燥法は従来用いられている方法に従
って行う。具体的には、−５３℃での急速予備凍結、−
４０℃での１次乾燥および０℃での２次乾燥の３段階の
工程で凍結乾燥することにより、粉末のアドリアマイシ
ン内包リポソーム製剤を得ることができる。Furthermore, since the adriamycin-containing liposome in an aqueous solution is unstable, in order to improve the stability, the obtained adriamycin-containing liposome solution can be freeze-dried to obtain a powdered adriamycin-containing liposome preparation. The freeze-drying method at this time is performed according to a conventionally used method. Specifically, rapid pre-freezing at -53°C, -
A powdered adriamycin-containing liposome formulation can be obtained by freeze-drying in three steps: primary drying at 40°C and secondary drying at 0°C.
以下に本発明の実施例および比較例を示す。Examples and comparative examples of the present invention are shown below.
実施例１
ジパルミトイルホスファチジルコリン９４．８ ｒｔｒ
ｇと、ホスファチジルイノシ！・−ル１０．２ ｆｆ１
ｇを３００猶のナス型フラスコ中でクロロホルムに溶解
させた。ロータリーエバポレータを用いて、クロロホル
ムを除去し、フラスコ底部にリン脂質の薄膜を形成させ
た。これを充分減圧下で乾燥させた。ここへ１．５ｍｇ
／ｍのアドリアマイシン液６−を加えて、５０℃で５分
間水和させた。こののち、ポルテックスミキサーにより
激しく振とうした。Example 1 Dipalmitoylphosphatidylcholine 94.8 rtr
g and phosphatidylinosi!・-Rule 10.2 ff1
g was dissolved in chloroform in a 300° eggplant flask. The chloroform was removed using a rotary evaporator to form a thin film of phospholipids on the bottom of the flask. This was thoroughly dried under reduced pressure. 1.5mg here
/m adriamycin solution 6- was added and hydrated at 50°C for 5 minutes. After this, the mixture was vigorously shaken using a portex mixer.
ｔ−１，−へ５０ｗ／ｖ％グルフース液０．２ ａ２ヲ
加ｔり。Add 0.2 a2 of 50w/v% glufus solution to t-1,-.
これをバイアルに分注し、−５３℃での急速予備凍結、
−４０℃での１次乾燥および０℃での２次乾燥の３段階
の工程で凍結乾燥した。得られた凍結乾燥品に生理食塩
水を加えて、アドリアマイシン内包リポソーム製剤を得
た。Dispense this into vials, quickly pre-freeze at -53℃,
Freeze-drying was performed in three steps: primary drying at -40°C and secondary drying at 0°C. Physiological saline was added to the obtained freeze-dried product to obtain an adriamycin-encapsulating liposome preparation.
実施例２
実施例Ｉにおいて、ホスファチジルイノシトールをホス
ファチジン酸に代える以外は、実施例１と同様にして、
アドリアマイシン内包リポソーム製剤を得た。Example 2 In Example I, the same procedure as in Example 1 was carried out except that phosphatidylinositol was replaced with phosphatidic acid.
A liposome formulation containing adriamycin was obtained.
実施例３
実施例１において、ホスファチジルイノシトールをジパ
ルミトイルホスファチジン酸に代える以外は、実施例１
と同様にして、アドリアマイシン内包リポソーム製剤を
得た。Example 3 Example 1 except that phosphatidylinositol in Example 1 was replaced with dipalmitoyl phosphatidic acid.
In the same manner as above, an adriamycin-encapsulating liposome preparation was obtained.
実施例４
実施例１において、ホスファチジルイノシトール１０．
２１１１ｇを、ホスファチジルイノシトール５．１１１
１ｇおよびホスファチジン酸５．１ ｆｆ１ｇに代える
以外は、実施例１と同様にして、アドリアマイシン内包
リポソーム製剤を得た。Example 4 In Example 1, phosphatidylinositol 10.
2111g, 5.111g of phosphatidylinositol
An adriamycin-containing liposome preparation was obtained in the same manner as in Example 1, except that 1 g of phosphatidic acid and 5.1 ff of phosphatidic acid were used.
比較例１
実施例１において、ジパルミトイルホスファチジルコリ
ンおよびホスファチジルイノシトールをジパルミトイル
ホスファチジルコリン１０５■に代える以外は、実施例
１と同様にして比較製剤を得た。Comparative Example 1 A comparative preparation was obtained in the same manner as in Example 1, except that dipalmitoylphosphatidylcholine and phosphatidylinositol were replaced with dipalmitoylphosphatidylcholine 105 cm.
比較例２
実施例１において、ホスファチジルイノシトールをホス
ファチジルセリンに代える以外は、実施例１と同様にし
て比較製剤を得た。Comparative Example 2 A comparative preparation was obtained in the same manner as in Example 1, except that phosphatidylinositol was replaced with phosphatidylserine.
比較例３
実施例１において、ホスファチジルイノシトールをホス
ファチジルグリセロールに代える以外は、実施例１と同
様にして比較製剤を得た。Comparative Example 3 A comparative preparation was obtained in the same manner as in Example 1, except that phosphatidylinositol was replaced with phosphatidylglycerol.
（用いたアドリアマイシン量）−（超遠心後の土浦中の
７ＦＩＪアマイシンり第
■
表
実施例１
比較例１
６ ｌ±０
７５±１
５３±１
５７±１
２９±１
３４±２
上記実施例１〜４および比較例１〜３で得られたアドリ
アマイシン内包リポソーム製剤の超遠心分離法（１０５
，０００ｘｇ、 ３０分間）により得られた内包率を第
１表に示した。(Amount of adriamycin used) - (7FIJ amycin in Tsuchiura after ultracentrifugation Table 1) Comparative example 1 6 l±0 75±1 53±1 57±1 29±1 34±2 Above example 1 Ultracentrifugation method (105
,000xg for 30 minutes) are shown in Table 1.
内包率は、
本発明によれば、アドリアマイシンを高内包率で含有す
るリポソーム製剤を得ることができる。According to the present invention, a liposome preparation containing adriamycin at a high encapsulation rate can be obtained.
Claims (3)
ァチジルイノシトール、ホスファチジン酸およびジパル
ミトイルホスファチジン酸から選ばれる少なくとも１種
の酸性リン脂質とから構成されることを特徴とするアド
リアマイシン内包リポソーム製剤。(1) An adriamycin-containing liposome preparation, wherein the liposome is composed of phosphatidylcholine and at least one acidic phospholipid selected from phosphatidylinositol, phosphatidic acid, and dipalmitoylphosphatidic acid.
ァチジルコリンである請求項１記載のアドリアマイシン
内包リポソーム製剤。(2) The adriamycin-containing liposome preparation according to claim 1, wherein the phosphatidylcholine is dipalmitoylphosphatidylcholine.
ァチジルイノシトール、ホスファチジン酸およびジパル
ミトイルホスファチジン酸から選ばれる少なくとも１種
の酸性リン脂質とから構成されるアドリアマイシン内包
リポソームを凍結乾燥することによって得られる粉末の
アドリアマイシン内包リポソーム製剤。(3) A powdered adriamycin-containing liposome obtained by freeze-drying an adriamycin-containing liposome in which the liposome is composed of phosphatidylcholine and at least one acidic phospholipid selected from phosphatidylinositol, phosphatidic acid, and dipalmitoyl phosphatidic acid. formulation.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20085889A JPH0363226A (en) | 1989-08-02 | 1989-08-02 | Adriamycin-included liposome preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20085889A JPH0363226A (en) | 1989-08-02 | 1989-08-02 | Adriamycin-included liposome preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0363226A true JPH0363226A (en) | 1991-03-19 |
Family
ID=16431394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20085889A Pending JPH0363226A (en) | 1989-08-02 | 1989-08-02 | Adriamycin-included liposome preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0363226A (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995026185A1 (en) * | 1994-03-28 | 1995-10-05 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposome with increased retention volume |
| JP2006508990A (en) * | 2002-11-26 | 2006-03-16 | エムシーエス マイクロ キャリア システムズ ゲーエムベーハー | Self-forming phospholipid gel |
| JP2010529191A (en) * | 2007-06-13 | 2010-08-26 | ポリテクニック インスティテュート オブ ニューヨーク ユニバーシティー | Liposomal drug carrier with pH sensitivity |
| JP2011047923A (en) * | 2009-07-27 | 2011-03-10 | Panasonic Corp | Liposome composition, method for producing the same, and method for analyzing analyte by using the same |
| CN104546721A (en) * | 2015-01-23 | 2015-04-29 | 哈尔滨工业大学 | Preparation method for giant magnetic-responsiveness medicine-carrying vesicles with targeting function |
-
1989
- 1989-08-02 JP JP20085889A patent/JPH0363226A/en active Pending
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| CN104546721A (en) * | 2015-01-23 | 2015-04-29 | 哈尔滨工业大学 | Preparation method for giant magnetic-responsiveness medicine-carrying vesicles with targeting function |
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