【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明はムコブロム酸の製造方法に関し、更に
詳しくは、フルフラールを原料とする新規ムコブ
ロム酸の製造方法に関する。
ムコブロム酸は、鎮痛消炎剤などの医薬を合成
するための中間体原料として知られている。なお
ムコブロム酸は、
The present invention relates to a method for producing mucobromic acid, and more particularly to a novel method for producing mucobromic acid using furfural as a raw material. Mucobromic acid is known as an intermediate raw material for synthesizing pharmaceuticals such as analgesic and anti-inflammatory agents. Furthermore, mucobromic acid is
【式】の平衡を
保つて保存しているが、本発明にあつてはこれら
の関係を包摂してムコブロム酸と指称する。
従来、このムコブロム酸は、次の反応式（）
で示されるように、２−フランカルボン酸を反応
溶媒である水の中で臭素化して合成されている
（OrganicSyntheses Collective、vol3621〜622、
1955年）。
しかしながら、この方法には以下のような問題
点があり、工業的には必ずしも有利な方法とはい
えない。
すなわち、まず第１に、原料である２−フラン
カルボン酸は商業的に入手することがなかなか困
難であり、したがつて高価であるという問題であ
る。第２には、反応混合物中には高濃度の臭化水
素酸が副生しているため、反応混合物からムコブ
ロム酸を分離することが必要になることである。
通常、この分離操作は遠心分離法によつて行なわ
れる。第３は、副生した臭化水素酸を処理しなけ
ればならないことである。現在のところ、該臭化
水素酸は、例えば一部を臭化ナトリウムにして一
般工業薬品、医薬の用途分野に共されることもあ
るが、大半は中和処理して廃棄している。また、
第４には、ムコブロム酸の収率が高々60〜70％程
度であるということである。
本発明は、２−フランカルボン酸に代えて、安
価で、入手し易いフルフラールを出発原料とし、
しかも副生する臭化水素酸をも原料として有効に
活用でき、収率も80〜85％と高い新規なムコブロ
ム酸の製造方法の提供を目的とするものである。
すなわち、本発明方法は、フルフラールに臭素
及び／又は臭化水素酸、並びに過酸化水素を反応
させてムコブロム酸を合成することを特徴とす
る。
本発明方法にあつては、次の反応式（）、
（）で示される反応が段階的に進行し、フルフ
ラールの酸化と臭素化が同時に行なわれる。
すなわち、
である。したがつて、結局は、本発明方法の反応
は、次の反応式（）で表わされる。
本発明は反応性溶媒中で行なわれる。反応性溶
媒としては、水；メタノール、エタノールなどの
水溶性溶媒；が用いられるが、これらのうち、水
が好適である。水を溶媒とした場合、必要とする
水の量は原料のフルフラールに対し少なくとも３
倍モル量である。この水の中に、フルフラールを
分散させ、ついで、ここにフルフラールに対し少
なくとも５倍モル量の臭素を滴下しながら添加す
ると式（）で示される反応が進行する。
このとき、生成するムコブロム酸の収率を高め
るために系全体を冷却することが好ましく、通
常、系の温度は10〜15℃に保たれる。
臭素は一度に所定量添加するのではなく、一定
の時間をかけて少しずつ全量を添加する。通常、
その時間は２〜３時間である。
臭素の添加を終了した後、全体を１〜２時間か
けて90〜95℃に加熱し更に２〜３時間その温度に
保持して式（）の反応を完了させる。このと
き、ムコブロム酸の収率は通常80〜85％である。
この段階で反応混合物には原料のフルフラール
に対し８倍モル量の高濃度の臭化水素酸が副生し
てムコブロム酸と混在している。
ついで、反応混合物を15〜20℃まで冷却し、必
要に応じては未反応の臭素を、例えばヒドラジン
で還元した後、ここに副生した臭化水素酸に対し
少なくとも1/2倍モル量のフルフラールを更に添
加して分散せしめ、同時に、臭化水素酸に対し少
なくとも5/2倍モル量の過酸化水素を所定の時間
をかけて滴下しながら添加し、全体を式（）の
反応を行なわせた反応条件に維持すれば、式
（）で示される反応が進行しする。過剰な過酸
化水素は例えばヒドラジンで還元する。そして、
式（）の反応で副生した臭化水素酸は有効に消
費されて目的とするムコブロム酸が生成する。
この段階における反応混合物は、反応式（）
から明らかなように、基本的にはムコブロム酸と
炭酸ガスの水溶液で臭化水素酸を含んでいないの
で、まず炭酸ガスを除去した後全体を冷却すれば
目的とするムコブロム酸を容易に分離することが
できる。本発明にあつて、収率は通常80〜85％で
ある。
なお、本発明方法は次の反応操作も包含するも
のである。
すなわち、反応式（）で示される反応が終了
した時点で、全体を冷却した後、この反応混合物
から常用の遠心分離法などによつてムコブロム酸
を分離し、残つた反応母液、すなわち臭化水素酸
を含む溶液に、反応式（）に対応する反応操作
を適用するという一連の方法である。ただし、こ
の場合には、ムコブロム酸と臭化水素酸の分離工
程を必要し、上記した方法に比べ工程数が１工程
増加する。
以上の説明で明かなとおり、本発明方法は、
安価で入手し易いフルフラールを原料として高い
収率でムコブロム酸を製造することができる。
副生する臭化水素酸も有効に利用することができ
る、したがつて、従来のようなムコブロム酸と
臭化水素酸との分離工程を必ずしも必要としな
い、などの効果を奏するのでその工業的価値は大
である。
以下に、本発明方法を実施例に基づいて更に詳
しく説明する。
実施例 １
フルフラール20ｇ（0.21モル）を水150ml（8.3
モル）に分散させて全体を12℃に保持した。全体
を撹拌しながら、ここに臭素169ｇ（10.6モル）
を２時間かけて滴下した。ついで、２時間かけて
全体の温度を95℃にし、この温度で更に３時間熟
成反応を行なわせた。反応液は淡赤色であつた。
反応液を20℃まで冷却し、ここに２ｇのヒドラ
ジンを添加して過剰の臭素を還元した。このと
き、白色結晶性粉末が沈澱した。ついで、反応液
に再びフルフラール80.8ｇ（0.84モル）を分散せ
しめたのち、温度を７℃に保持し、撹拌しながら
ここに35％過酸化水素水408ｇ（4.2モル）を２時
間かけて滴下した後、全体を２時間かけて95℃に
し、この温度で更に３時間熟成した。
35℃に冷却した後、１ｇのヒドラジンで過剰の
過酸化水素を還元し、更に15℃に冷却した。更に
白色結晶性粉末が沈澱した。これを、別し乾燥
して230ｇのムコブロム酸を得た。収率85％、融
点124℃。なお、液を分析したところ臭化水素
酸の存在は認められなかつた。
実施例 ２
フルフラール9.6ｇ（0.1モル）を48％臭化水素
酸169ｇ（１モル）に分散させ、さらに水150ml
（8.3モル）を加え全体を12℃に保持した。全体を
撹拌しながらここに臭素80ｇ（0.5モル）を２時
間かけて滴下した。ついで２時間かけて全体の温
度を95℃にし、この温度で更に３時間熟成反応を
行なわせた。反応系は淡赤色であつた。
反応液を20℃まで冷却し、ここに１ｇのヒドラ
ジンを添加して過剰の臭素を還元した。このとき
白色結晶性粉末が沈澱した。ついで反応液に再び
フルフラール86.4ｇ（0.9モル）を分散せしめた
後、温度を７℃に保持し撹拌しながらここに35％
過酸化水素水437ｇ（4.5モル）を２時間かけて滴
下した後、全体を２時間かけて95℃にし、この温
度で更に３時間熟成した。35℃に冷却した後、２
ｇのヒドラジンで過剰の過酸化水素水を還元し、
更に15℃に冷却した。更に白色結晶性粉末が沈澱
した。これを別し、乾燥して214ｇのムコブロ
ム酸を得た。収率83％、融点124℃。なお、液
を分析したところ臭化水素酸の存在は認められな
かつた。
実施例 ３
フルフラール96ｇ（１モル）を48％臭化水素酸
169ｇ（１モル）に分散させ、さらに水150ml
（8.3モル）を加え全体を12℃に保持した。全体を
撹拌しながら、ここに臭素80ｇ（0.5モル）を２
時間かけて滴下した。ここで全体を７℃まで冷却
し、35％過酸化水素水437ｇ（4.5モル）を２時間
かけて滴下した後、全体を２時間かけて95℃に
し、この温度で更に３時間熟成した。
35℃に冷却した後、２ｇのヒドラジンで過剰の
過酸化水素を還元し、更に15℃に冷却した。白色
結晶性粉末が沈澱した。これを別し、乾燥し
て、214ｇのムコブロム酸を得た。収率83％、融
点124℃。なお、液を分析したところ臭化水素
酸の存在は認められなかつた。
比較例
フランカルボン酸100ｇ（0.9モル）を水440ml
（24.4モル）に分散させ、全体を10℃に保持した。
全体を撹拌しながら、ここに臭素686ｇ（4.3モ
ル）を１時間かけて滴下した。ついで、２時間か
けて全体の温度を95℃とし、この温度で２時間熟
成反応を行なわせた。反応液は淡赤色であつた。
反応液を20℃まで冷却し、ここに４ｇのヒドラジ
ンを添加して過剰の臭素を還元した。このとき白
色結晶性粉末が沈澱した。これを別し、結晶を
十分水洗して乾燥し、155ｇのムコブロム酸を得
た。収率67％、融点121℃であつた。[Formula] is preserved by maintaining the balance, but in the present invention, these relationships are encompassed and the term mucobromic acid is used. Traditionally, this mucobromic acid has the following reaction formula ()
As shown in (OrganicSyntheses Collective, vol3621-622,
(1955). However, this method has the following problems and cannot necessarily be said to be an advantageous method from an industrial perspective. That is, first of all, there is a problem that 2-furancarboxylic acid, which is a raw material, is difficult to obtain commercially and is therefore expensive. Second, since a high concentration of hydrobromic acid is produced as a by-product in the reaction mixture, it is necessary to separate mucobromic acid from the reaction mixture.
This separation operation is usually performed by centrifugation. Thirdly, the by-produced hydrobromic acid must be treated. At present, some of the hydrobromic acid is converted into sodium bromide and used in general industrial chemicals and pharmaceutical applications, but most of it is neutralized and disposed of. Also,
Fourthly, the yield of mucobromic acid is about 60 to 70% at most. The present invention uses furfural, which is inexpensive and easily available, as a starting material instead of 2-furancarboxylic acid,
Moreover, it is an object of the present invention to provide a novel method for producing mucobromic acid in which by-product hydrobromic acid can be effectively used as a raw material and the yield is as high as 80 to 85%. That is, the method of the present invention is characterized in that mucobromic acid is synthesized by reacting furfural with bromine and/or hydrobromic acid and hydrogen peroxide. In the method of the present invention, the following reaction formula (),
The reaction shown in parentheses proceeds stepwise, and furfural is oxidized and brominated simultaneously. That is, It is. Therefore, the reaction of the method of the present invention is ultimately expressed by the following reaction formula (). The invention is carried out in a reactive solvent. As the reactive solvent, water; water-soluble solvents such as methanol and ethanol can be used, and among these, water is preferred. When water is used as a solvent, the amount of water required is at least 3
This is twice the molar amount. When furfural is dispersed in this water and then bromine in an amount of at least 5 times the molar amount of furfural is added dropwise thereto, the reaction shown by formula () proceeds. At this time, it is preferable to cool the entire system in order to increase the yield of mucobromic acid produced, and the temperature of the system is usually maintained at 10 to 15°C. Bromine is not added in a predetermined amount at once, but the entire amount is added little by little over a certain period of time. usually,
The time is 2 to 3 hours. After the addition of bromine is complete, the whole is heated to 90-95 DEG C. over 1-2 hours and held at that temperature for an additional 2-3 hours to complete the reaction of formula (). At this time, the yield of mucobromic acid is usually 80-85%. At this stage, hydrobromic acid is produced as a by-product in the reaction mixture at a high concentration of 8 times the molar amount of furfural as a raw material, and is mixed with mucobromic acid. Then, the reaction mixture is cooled to 15 to 20°C, and if necessary, unreacted bromine is reduced with, for example, hydrazine. Furfural is further added and dispersed, and at the same time, hydrogen peroxide in an amount of at least 5/2 times the molar amount of hydrobromic acid is added dropwise over a predetermined period of time, and the reaction of formula () is carried out as a whole. If the reaction conditions are maintained at the same temperature, the reaction shown by the formula () will proceed. Excess hydrogen peroxide is reduced, for example with hydrazine. and,
The hydrobromic acid by-produced in the reaction of formula () is effectively consumed to produce the target mucobromic acid. The reaction mixture at this stage has the reaction formula ()
As is clear from the above, it is basically an aqueous solution of mucobromic acid and carbon dioxide and does not contain hydrobromic acid, so if the carbon dioxide is removed first and then the whole is cooled, the target mucobromic acid can be easily separated. be able to. In the present invention, the yield is usually 80 to 85%. Note that the method of the present invention also includes the following reaction operations. That is, when the reaction represented by the reaction formula () is completed, the entire reaction mixture is cooled and mucobromic acid is separated from the reaction mixture by a conventional centrifugation method, and the remaining reaction mother liquor, that is, hydrogen bromide, is separated from the reaction mixture by a conventional centrifugation method. This is a series of methods in which a reaction operation corresponding to reaction formula () is applied to a solution containing an acid. However, in this case, a step of separating mucobromic acid and hydrobromic acid is required, and the number of steps increases by one step compared to the above method. As is clear from the above explanation, the method of the present invention
Mucobromic acid can be produced in high yield using cheap and easily available furfural as a raw material.
The by-product hydrobromic acid can also be used effectively, and the conventional process of separating mucobromic acid and hydrobromic acid is not necessarily required. The value is great. The method of the present invention will be explained in more detail below based on examples. Example 1 20 g (0.21 mol) of furfural was added to 150 ml (8.3 mol) of water.
mol) and the whole was maintained at 12°C. While stirring the whole thing, add 169 g (10.6 moles) of bromine.
was added dropwise over 2 hours. Then, the entire temperature was brought to 95° C. over 2 hours, and the aging reaction was carried out at this temperature for an additional 3 hours. The reaction solution was pale red in color. The reaction solution was cooled to 20° C., and 2 g of hydrazine was added thereto to reduce excess bromine. At this time, a white crystalline powder precipitated. Next, 80.8 g (0.84 mol) of furfural was again dispersed in the reaction solution, and then 408 g (4.2 mol) of 35% hydrogen peroxide was added dropwise thereto over 2 hours while maintaining the temperature at 7°C and stirring. Afterwards, the whole was brought to 95°C over 2 hours and aged at this temperature for an additional 3 hours. After cooling to 35°C, excess hydrogen peroxide was reduced with 1 g of hydrazine and further cooling to 15°C. Further white crystalline powder precipitated. This was separated and dried to obtain 230 g of mucobromic acid. Yield 85%, melting point 124℃. Furthermore, when the liquid was analyzed, the presence of hydrobromic acid was not detected. Example 2 9.6 g (0.1 mol) of furfural was dispersed in 169 g (1 mol) of 48% hydrobromic acid, and further added with 150 ml of water.
(8.3 mol) was added and the whole was kept at 12°C. While stirring the whole, 80 g (0.5 mol) of bromine was added dropwise over 2 hours. Then, the temperature of the whole was brought to 95° C. over 2 hours, and the aging reaction was carried out at this temperature for an additional 3 hours. The reaction system was pale red. The reaction solution was cooled to 20° C., and 1 g of hydrazine was added thereto to reduce excess bromine. At this time, a white crystalline powder precipitated. Next, 86.4 g (0.9 mol) of furfural was dispersed in the reaction solution again, and 35%
After 437 g (4.5 mol) of hydrogen peroxide solution was added dropwise over 2 hours, the whole was heated to 95° C. over 2 hours, and then aged at this temperature for an additional 3 hours. After cooling to 35℃, 2
Reduce excess hydrogen peroxide with g of hydrazine,
It was further cooled to 15°C. Further white crystalline powder precipitated. This was separated and dried to obtain 214 g of mucobromic acid. Yield 83%, melting point 124℃. Furthermore, when the liquid was analyzed, the presence of hydrobromic acid was not detected. Example 3 96g (1 mol) of furfural in 48% hydrobromic acid
Disperse in 169g (1 mol) and add 150ml of water.
(8.3 mol) was added and the whole was kept at 12°C. While stirring the whole, add 80 g (0.5 mol) of bromine to the mixture.
It dripped over time. The whole was cooled to 7°C, 437 g (4.5 mol) of 35% hydrogen peroxide solution was added dropwise over 2 hours, the whole was heated to 95°C over 2 hours, and the mixture was further aged at this temperature for 3 hours. After cooling to 35°C, excess hydrogen peroxide was reduced with 2 g of hydrazine and further cooling to 15°C. A white crystalline powder precipitated. This was separated and dried to obtain 214 g of mucobromic acid. Yield 83%, melting point 124℃. Furthermore, when the liquid was analyzed, the presence of hydrobromic acid was not detected. Comparative example: 100g (0.9mol) of furocarboxylic acid in 440ml of water
(24.4 mol) and the whole was kept at 10°C.
While stirring the whole, 686 g (4.3 mol) of bromine was added dropwise to the mixture over 1 hour. Then, the entire temperature was brought to 95° C. over 2 hours, and the aging reaction was carried out at this temperature for 2 hours. The reaction solution was pale red in color.
The reaction solution was cooled to 20° C., and 4 g of hydrazine was added thereto to reduce excess bromine. At this time, a white crystalline powder precipitated. This was separated, and the crystals were thoroughly washed with water and dried to obtain 155 g of mucobromic acid. The yield was 67%, and the melting point was 121°C.