JPH03503886A

JPH03503886A - New ergoline derivatives, their production methods and their pharmaceutical uses

Info

Publication number: JPH03503886A
Application number: JP1502538A
Authority: JP
Inventors: ザウアー，ゲルハルト; ハイントル，ヨゼフ; シユレーダー，ゲルトルート; シユルツ，ベルント　ギユンター
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1988-02-25
Filing date: 1989-02-24
Publication date: 1991-08-29
Also published as: DE3806374A1; EP0401263A1; WO1989008109A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】新規エルゴリン誘導体、その製造方法ならびにその医薬としての用途本発明は、新規エルゴリン誘導体、その製造方法ならびにその医薬としての用途に関する。[Detailed description of the invention] New ergoline derivatives, their production methods and their pharmaceutical uses The present invention relates to a novel ergoline derivative, a method for producing the same, and its use as a pharmaceutical. Regarding.

分子の芳香族部分に置換基を有するエルゴリンは、西ドイツ国特許出願公開第２６０１４７３号、同第３２０５１６９号および同第３３０９４９３号明細書からすでに公知である。Ergoline, which has a substituent on the aromatic part of the molecule, is described in West German Patent Application No. 2 From specifications No. 601473, No. 3205169, and No. 3309493 It is already publicly known.

西ドイツ国特許出願公開第２６０１４７３号および同第３２０５１６９号明細書からの化合物は、優れた抗抑萱作用スペクトルを有し、一方で、西ドイツ国特許出願公開第３３０９４９３号明細書からのエルゴリンは優れたカタレプトゲン（ｋａｔａｌｅｐｕｔｏｇｅｎ）作用を示す。本発明によるエルゴリンにおいては、意想外に、優れた血圧降下作用が見い出された。West German Patent Application No. 2601473 and German Patent Application No. 3205169 The compounds from Germany have an excellent spectrum of antidepressant action, while the West German patent Ergoline from Published Application No. 3,309,493 is an excellent cataleptogen ( kataleputogen) action. In the ergoline according to the present invention Surprisingly, an excellent blood pressure lowering effect was found.

本発明は、一般式■：［式中、Ｃ２−Ｃ５およびＣ９−Ｃ１ｏはＣ−Ｃ単結合またはＣ−Ｃ二重結合を表わし、かつＸは酸素または硫黄を表わし、Ｒ２は、Ｃ２−０３が二重結合を表わす場合、メチルチオまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表わし、Ｒ３およびＲ４は異なって、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアシルを表わし、またはＲ３およびＲ４はそれぞれ同じ基で、ｃｌ−ｃ４アルて３〜９員環を形成する］で示される置換エルゴリンおよびその酸付加塩に関する。The present invention is based on the general formula ■: [In the formula, C2-C5 and C9-C1o represent a C-C single bond or a C-C double bond. Representation and X represents oxygen or sulfur; R2 is methylthio or C1-C4 alkyl when C2-03 represents a double bond. R3 and R4 are independently hydrogen, C1-C4 alkyl or alkyl; represents a sill, or R3 and R4 are each the same group and form a 3- to 9-membered ring with cl-c4] The present invention relates to substituted ergolines and acid addition salts thereof.

本発明による化合物の酸付加塩は生理学的に懸念のない酸から誘導される。このような生理学的に懸念のない酸は、無機酸、ｔ；とえば塩化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水側Ｌヨウ化水素酸、亜硝酸、夏リン酸、または有機酸、たとえば脂肪族モノカルボン酸またはジカルボン酸、フェニル置換アルカンカルボン酸、ヒドロキシアルカンカルボン酸またはアルカンジカルボン酸、芳香族酸または脂肪族または芳香族スルホン酸である。生理学的に懸念のない前記酸の塩は、従って、たとえば硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、モノヒドロゲンホス７エート、ジヒドロゲンホス７エート、メタリン酸塩、ヒドロホスフェート、塩化物、臭化物、ヨウ化物、７ツ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、インブチレート、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、７マル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１゜６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スルホン酸塩またはナフタリン−２−スルホン酸塩である。Acid addition salts of compounds according to the invention are derived from acids of no physiological concern. this Acids of no physiological concern include inorganic acids, such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc. acids, sulfuric acid, bromide, hydroiodic acid, nitrous acid, summer phosphoric acid, or organic acids, such as aliphatic monocarboxylic or dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanecarboxylic acids , hydroxyalkanecarboxylic or alkanedicarboxylic acids, aromatic acids or It is an aliphatic or aromatic sulfonic acid. Salts of the above acids that are of no physiological concern are For example, sulfates, pyrosulfates, hydrogen sulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, etc. acid salt, phosphate, monohydrogen phos 7ate, dihydrogen phos 7ate, meth Talinate, hydrophosphate, chloride, bromide, iodide, heptadide, acetic acid salt, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, in Butyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Malonate, Koha Citrate, Sperate, Sebacate, Hepmalate, Maleate, Mandelic acid salt, butyne-1,4-dioate, hexyne-1゜6-dioate, benzoate , chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate fragrant, methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzene sulfone acid salt, toluene sulfonate, chlorobenzene sulfonate, xylene sulfone acid salt, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, Erate, lactate, β-hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate phonate or naphthalene-2-sulfonate.

４個までのＣｆＸ子を有するアルキル基は脂肪族炭化水素から誘導されるようなもの、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびンクロブロビルメチルである。Alkyl groups having up to 4 CfX atoms are derived from aliphatic hydrocarbons. such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sobutyl, t-butyl and nclobrovirmethyl.

アミノ窒素のアルキル鎖が、Ｃ２−ｃＢアルキル鎖を有する環を形成する場合、この置換基はたとえばアジリジン環、ピロリジン環またはピペリジン環系を表わし、これらはアルキル基で置換されていてもよい。When the alkyl chain of the amino nitrogen forms a ring with a C2-cB alkyl chain, This substituent represents, for example, an aziridine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring system. However, these may be substituted with an alkyl group.

アシルとは、５債までのＣ原子を有するアルカノイル、アロイルおよび７−１ｃＮＩのＣ原子を有するアルカノイルのような酸エステルを表わす。Acyl refers to alkanoyl, aroyl and 7-1c with up to 5 C atoms. Represents an acid ester such as an alkanoyl having a C atom of NI.

１〜５個のＣｆＸ子を有するアルカノイル基は、生理学的に認容性の脂肪族カルボン酸、たとえばアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリルおよびインブチリルから誘導される。Alkanoyl groups with 1 to 5 CfX molecules are physiologically tolerable aliphatic carbs. Bonic acids such as acetyl, propionyl, n-butyryl and imbutyryl is induced from

７〜１０個のＣ原子を有するアロイル基およびアルカノイル基は、たとえばベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、３．５−ジメチルベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルおよびｐ−トリルアセチルである。Aroyl and alkanoyl groups having 7 to 10 C atoms are e.g. Zoyl, p-methylbenzoyl, 3,5-dimethylbenzoyl, phenylacetyl p-tolylacetyl, phenylpropionyl and p-tolylacetyl.

８σ−エルゴリン尿素誘導体は、本発明の有利な化合物である。8σ-ergoline urea derivatives are advantageous compounds of the invention.

本発明による化合物は、ＳＨ−ラットに関して体重１ｋｇ当り１ｍｇの投与量範囲で、極めて良好な血圧降下作用を示した。このように示された血圧降下作用は、試験した化合物のＤＡ２アゴニスト効果に起因し、このことは、電気的に刺激したウサギの耳の動脈について検出される。今までは専らＤＡ２レセプターに関して有効な血圧降下剤が公知である。式Ｉのこの新規化合物は意想外にＤＡ２アゴニストである。The compounds according to the invention can be administered in a dosage range of 1 mg/kg body weight for SH-rats. It showed an extremely good blood pressure lowering effect. The blood pressure lowering effect shown in this way is , due to the DA2 agonist effect of the tested compounds, which is due to the electrically stimulated detected in the ear artery of rabbits. Until now, research has focused exclusively on DA2 receptors. Effective antihypertensive agents are known. This new compound of formula I surprisingly It is a gonist.

表１血圧降下作用　　　　　　　　　１／セプタ一結合データ（Ｋｉ）ＤＡ２結合（３Ｈ−Ｎｏ４３７）例１からの化合物　４０％例２からの化合物　３０％何４からの化合物　４５％　　　　　　　　２８％Ｍ例５からの化合物　３５％例６からの化合物　５０％　　　　　　　　３４ｎＭ従って、本発明によるエルゴリン尿素誘導体は抗高血圧剤として治療用に使用される。しかし、これはそのプロラクチン低下作用のために、乳汁分泌停止剤としても適している。Table 1 Blood pressure lowering effect 1/Septa-1 binding data (Ki) DA2 binding ( 3H-No437) Compound from Example 1 40% Compound from Example 2 30% Compound from No. 4 45% 28% Compound from M Example 5 35% Compound from Example 6 50% 34 nM Therefore, El according to the invention Golin urea derivatives are used therapeutically as antihypertensive agents. But this is the Due to its prolactin-lowering effect, it is also suitable as a galactagogue.

本発明による化合物を医薬として使用するために、これは薬理学的製剤の形にされ、この製剤は作用物質のほかに腸管内または腸管外投与に適した薬理学的有機または無機の不活性担持剤、たとえば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性油１、ポリアルキレングリコール等を含有する。この薬理学的製剤は、固体の形で、たとえば錠剤、剤皮錠剤、坐剤、カプセル剤または、液体の形で、たとえば溶液、懸濁液またはエマルシ１ンで存在する。場合により、さらに、助剤、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を変えるための塩または緩衝剤を含有していてもよい。In order to use the compound according to the invention as a medicament, it is put into the form of a pharmacological preparation. In addition to the active substance, the preparation also contains pharmacological organic compounds suitable for enteral or parenteral administration. or an inorganic inert carrier such as water, gelatin, gum arabic, lactose, starch. Poop, magnesium stearate, talc, vegetable oil 1, polyalkylene glyco Contains tools, etc. This pharmacological preparation is in solid form, e.g. tablets, coated tablets. , suppositories, capsules or in liquid form, e.g. solutions, suspensions or emulsions. Exists in 1 unit. Optionally, additionally auxiliary agents such as preservatives, stabilizers, wetting agents Alternatively, it may contain emulsifiers, salts or buffers to change the osmotic pressure.

本発明による化合物の投与量はヒトにおいて１日当り５〜１００ｍｇであり、この投与形は１〜２０　ｍ　ｇの作用物質を含有する。The dosage of the compounds according to the invention is 5 to 100 mg per day in humans; The dosage form contains 1 to 20 mg of active substance.

本発明による化合物の製造は、公知の方法で行なわれる。使用した式■の出発物質は公知である。これはエルゴリンジエチル尿素誘導体であり、その際、この誘導体において、ウレイド側鎖はσ位置にあり、９゜１０位置は飽和または不飽和であり、６位の窒素原子はメチルで置換され、芳香環の１２．１３または１４位はニトロ基で置換されている（たとえば西ドイツ国特許出願公開第３３０９４９３号明細書）。The compounds according to the invention are produced by known methods. Starting material of the formula used The quality is known. This is an ergoline diethyl urea derivative; In the conductor, the ureido side chain is in the σ position, and the 9° and 10 positions are saturated or unsaturated. , the nitrogen atom at position 6 is substituted with methyl, and the nitrogen atom at position 6 is substituted with methyl, and the nitrogen atom at position 12, 13 or 14 of the aromatic ring is is substituted with a nitro group (for example, West German Patent Application No. 330,949) 3 specification).

ニトロ化したエルゴリン尿素化合物は、次いで２位を置換することもできる。The nitrated ergoline urea compound can then be substituted at the 2-position.

これについて、一般式■：で示される２位が非置換のエルゴリンを、公知方法でジメチル−メチルチオ−スルホニウムテトラフルオロポレートと、テトラしドロフラン中で反応させる。Regarding this, the general formula ■: An unsubstituted ergoline at the 2-position represented by is converted into dimethyl-methylthiose using a known method. React with ruphonium tetrafluoroporate in tetrahydrofuran.

その他に、一般式ｒｆ１：［式中、Ｒ２は前記したものを表わす］で示されるエルゴリン尿素（これは西ドイツ国特許出願公開第２８１０７７４号明細書により製造することができる）をニトロ化してもよい。In addition, general formula rf1: Ergoline urea represented by [in the formula, R2 represents the above-mentioned] (this is a western (which can be produced according to the specification of Italian Patent Application No. 2810774) May be nitrated.

西ドイツ国特許出ＩＭＰ第３７０８０２８．８号明細書により公知の弐■の化合物のニトロ化は、場合により、硫酸または酢酸の存在下で、硝酸を用いた１位のアセチル化の後に行なわれる。モノ−ニトロ化は、本質的に、アニリンの求電子置換の原則により行なわれ、その際、２．３−ジデヒドロ−エルゴリンは１３位で、９．ｌＯ−ジデヒドロ−２，３−ジヒドロ−エルゴリンは１２位および１４位で同時に主にニトロ化されている。それ以外に、少量のその他の位置異性体および二重にニトロ化された生成物が生じる。この分離はクロマトグラフィーまたは晶出により行なわれる。Compound 2) known from West German patent IMP No. 3708028.8 Nitration of the product is carried out in the first place using nitric acid, optionally in the presence of sulfuric acid or acetic acid. Performed after acetylation. Mono-nitration is essentially an electrophilic reaction of aniline. This is done according to the principle of substitution, in which 2,3-didehydro-ergoline is placed in the 13th position. So, 9. lO-didehydro-2,3-dihydro-ergoline at positions 12 and 14 At the same time, it is mainly nitrated. In addition, small amounts of other positional isomers and and a doubly nitrated product. This separation can be done by chromatography or is carried out by crystallization.

１位が非置換のニトロ化合物は、専ら、再度酸化することでエルゴリン系またはインドール系に変えられる。このため前記化合物を不活性溶剤、たとえば塩素化炭化水素中で、酸化剤、たとえばパイロルーサイトレン酸無水物、パラジウム塩、酸素および触媒またはジメチルスルホキシド、次亜塩素酸ｔ−ブチルおよび塩基と反応させる。Nitro compounds with unsubstituted 1-position are exclusively oxidized again to form ergoline or Can be converted to indole. For this purpose, the compound may be dissolved in an inert solvent, such as a chlorinated solvent. In hydrocarbons, oxidizing agents such as pyrolucitolenic anhydride, palladium salts , oxygen and catalyst or dimethyl sulfoxide, t-butyl hypochlorite and salts react with the group.

式Ｉのエルゴリン尿素は、西ドイツ国特許出願公開第３５２８５７６号明細書に記載された方法で、エルゴリニルチオ尿素に変えられる。Ergoline ureas of formula I are described in German Patent Application No. 3,528,576 Converted to ergolinylthiourea in the manner described.

ニトロ基は、それぞれの工程で選択的にアミノ基に還元することができる、つまり場合により存在する９、１０−二重結合を還元せずに、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、金属塩、たとえばニッケル（ＩＩ）塩またはスズ（Ｉ［）塩の存在下で還元することができる［Ａ、Ｎｏ５ａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｎ＋、Ｐｈａｒ＋＋＋、Ｂｕｌｌ、２９．１１５５（１９８１）およびＴ、５ａｔｏｈ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、２９，１４４３（１９８１）］所望の場合にアミノ化合物に還元されたニトロ化合物はアルキル化およびアシル化により、相応するアルキル化合物もしくはアシル化合物に変えることができる。The nitro group can be selectively reduced to an amino group in each step. sodium borohydride without reducing the optionally present 9,10-double bonds. the presence of metal salts, such as nickel(II) salts or tin(I[) salts. [A, No5a et al, , Chen+, Pha r+++, Bull, 29.1155 (1981) and T, 5atoh et al., Chem, Pharm, Bull, 29, 1443 (1981)] Nitro compounds reduced to amino compounds can be alkylated and acylated if desired. can be converted into the corresponding alkyl or acyl compound by

こうして得られたアシルアミノ化合物は、所望の場合に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化アルミニウムリチウムまたはボランジメチルスルフィドで還元することにより相応するモノアルキルアミノ化合物に変えることができる。The acylamino compound thus obtained can be added to diisobutylaluminium, if desired. With umhydride, lithium aluminum hydride or borane dimethyl sulfide The corresponding monoalkylamino compounds can be converted by reduction.

こうして得られた化合物は、遊離塩基としてかまたは所望の場合に生理学的認容性の塩、たとえば酒石酸、マレイン酸または安息香酸で反応させることにより得られた酸付加塩の形で再結晶および／またはクロマトグラフィーにより精製することができる。The compounds thus obtained can be used as free base or, if desired, with physiological tolerance. obtained by reaction with acid salts such as tartaric acid, maleic acid or benzoic acid. purified by recrystallization and/or chromatography in the form of an acid addition salt be able to.

塩の形成のため、得られた化合物をはわずかなメタノールに溶かし、メタノール中の所望の有機酸の濃縮溶液を室温で添加した。For salt formation, the resulting compound is dissolved in a small amount of methanol and A concentrated solution of the desired organic acid in water was added at room temperature.

従って、本発明は、一般式■：の２位が非置換のエルゴリンを、常法で、テトラヒドロフラン中でジメチルメチルチオスルホニウムテトラヒドロボレートと反応させ、引き続き場合によりＮａＢＨ４を用いてＮｉＣＲ２の存在下で還元し、場合により得られた芳香族アミノ化合物のＮＨ２をアルキル化するかまたはアシル化し、または場合によりチオ化剤を用いてチオ尿素誘導体に変えるか、または一般式［式中Ｒ２は前記したものを表わす］で示されるエルゴリン誘導体を、常法でニトロ化し、場合により２゜３位を次亜塩素酸ｔ−ブチルで脱水素し、場合によりチオ化剤でチオ尿素誘導体に変え、場合によりＮａＢＨ４／Ｎ１Ｃ（１２で還元し、場合により得られた芳香族アミン化合物のＮＨ２をアルキル化するかまｔ；はアシル化することを特徴とする一般式Ｉの置換エルゴリンの製造方法にも関する。Therefore, the present invention provides the general formula ■: Ergoline, which is unsubstituted at the 2-position of reaction with ruthiosulfonium tetrahydroborate followed by optional Na Reduction with BH4 in the presence of NiCR2 optionally resulted in aromatic amino acids Alkylating or acylating, or optionally thiolating, the NH2 of the compound or the general formula [wherein R2 is as described above] The ergoline derivative represented by Dehydrogenate the 3-position with t-butyl hypochlorite, and optionally use a thiolating agent to form a thiourea derivative. optionally reduced with NaBH4/N1C (12) and optionally reduced with NaBH4/N1C (12). A kettle for alkylating NH2 of an aromatic amine compound is characterized by acylation. It also relates to a process for preparing substituted ergolines of general formula I.

［実施例］例１１．１−ジエチル−３−（６−メチル−２−メチルチオ−１３−二トロー８α− エルゴリニル）−尿ｓ１．１−ジエチル−３−（６−メチル−１３−ニドｏ　− ８ａ−ｓ　ルゴリニル）−尿素３１５ｍｇ　（１ｍｍ０１）を、水不含のＴＨＦ２５ｍｌに溶かし、ジメチルメチルチオスルホニウムテトラフルオロポレート１、Ｏｇ（５ｍｍｏｌ）を、室温で少量ずつ添加した。[Example] Example 1 1.1-diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-13-nitro 8α- ergolinyl)-urine s1.1-diethyl-3-(6-methyl-13-nido- 315 mg (1 mm01) of 8a-s Lugolinyl)-urea was added to water-free THF. Dissolve in 25 ml dimethylmethylthiosulfonium tetrafluoroporate 1 , Og (5 mmol) were added portionwise at room temperature.

１６時間後にこの混合物を氷上に注ぎ、２５％のアンモニアでアルカリ性にし、メチレンクロリドで抽出した。酢酸エステル／ジイソプロピルエーテルから２８ｍｇ（理論値の６６％）が晶出した。After 16 hours, the mixture was poured onto ice and made alkaline with 25% ammonia. Extracted with methylene chloride. From acetate/diisopropyl ether 28 mg (66% of theory) crystallized.

［ａｌ　Ｄ−＋４７’　　（クロロホルム中０．２５％）例２３−（１３−アミノ−６−メチル−２−メチルチオ−８α−エルゴリニル）−Ｌ、ｌ−ジエチル尿素前記したニトロ化合物１４５ｍｇ　（０，３４ｍｍ。[al　D-+47'　(0.25% in chloroform) Example 2 3-(13-amino-6-methyl-2-methylthio-8α-ergolinyl)-L , l-diethylurea 145 mg (0.34 mm) of the above-mentioned nitro compound.

ｌ）を、メタノール１０ｍ１中に溶かし、塩化ニッケル（６ＨｚＯ）１６０ｍｇを添加し、水素化ホウ素ナトリウム７６ｍｇを添加し、水冷下で撹拌した。３０分後に前記したように後処理し、生成物をメチレンクロリド／メタノールを用いる″シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エステル／ジインプロビルエーテルから晶出した。物質２１ｍｇ（理論値の１４％）が単離した。l) in 10 ml of methanol and 160 mg of nickel chloride (6HzO) and 76 mg of sodium borohydride were added, followed by stirring under water cooling. 30 After a few minutes, work up as described above and convert the product using methylene chloride/methanol. chromatography on silica gel and acetate/diimprovyl ether. It crystallized from the ether. 21 mg (14% of theory) of material were isolated.

例３１．１−ジエチル−３−（２，３β−ジヒドロ−２，６−シメチルー１３−ニトロ−８ａ−エルゴリニル）−尿素１．１−ジエチル−３−（２，３β−ジヒドロ−２，６−シメチルー８ｅＩ−エルゴリニル）−尿素２７０ｍｇ　（０，７５ｍｍｏ　＋）を水冷下に濃硫酸２０ｍ１に溶かし、６５％硝酸７５ｍ１と濃硫酸７５０ｍ１とからなる混合物０．７６ｍ１を添加した。１５分間撹拌した後、水浴中で前記したように後処理し、残分を酢酸エステル／ジイソプロピルエーテルから晶出した。収量は１８８ｍｇ（理論値の６２％）であった。Example 3 1.1-diethyl-3-(2,3β-dihydro-2,6-dimethyl-13-nito rho-8a-ergolinyl)-urea 1.1-diethyl-3-(2,3β-dihydro-2,6-dimethyl-8eI-e 270 mg (0.75 mmo ml of a mixture consisting of 75 ml of 65% nitric acid and 750 ml of concentrated sulfuric acid. 6ml was added. After stirring for 15 minutes, work up as described above in a water bath and remove the residue. The fraction was crystallized from acetate/diisopropyl ether. The yield is 188 mg ( 62% of the theoretical value).

［σ］　　Ｄ−＋６９”　　（クロロホルム中０．５％）例４３−（１３−アミノ−２，３β−ジヒドロ−２，６−シメチルー８σ−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素メタノール３０ｍ１に前記のニトロ化合’ｋｌ　２３５　ｍｇ　（０，５８ｍｍｏ　ｌ）を溶かし、塩化ニッケル（６Ｈ２０）２７２ｍｇと水素化ホウ素ナトリウム６６ｍｇを、２回で水冷下で添加した。通常の後処理の後に残分を酢酸エステル／ジイソプロピルエーテルから晶出させた。収量１７０ｍｇ（理論値の７９％）［α］Ｄ−＋５５°　（クロロホルム中０．５％）例５１．１−ジエチル−３−（２，６−シメチルー１３−二トロー８σ−エルコリニル）−尿素１．１−ジエチル−３−（２，３β−ジヒドロ−２，６−シメチルー１３−二トロー８α−エルゴリニル）−尿素１．１０　ｇ　Ｃ２−７５ｍｍｏ　ｌ）をＴＨＦ　５０ｍｌ中に溶かし、トリエチルアミン１．１ｍｌを添加し、− ４０℃に冷却した。次いで蒸留したｔ−ブチルピロクロリフト１．１ｍｌ　　（２，８ｍｍｏ　ｌ）を添加し、−４０℃で１５分間撹拌し、前記のように後処理した。酢酸エステル／ジイソプロピルエーテル中の粗製生成物の溶液から３７６ｍｇ（理論値の１４％）が晶出した。[σ] D-+69” (0.5% in chloroform) Example 4 3-(13-amino-2,3β-dihydro-2,6-cymethyl-8σ-ergoly Nyl)-1,1-diethyl urea 235 mg of the above nitro compound 'kl (0.58 mm Melt 272 mg of nickel chloride (6H20) and sodium borohydride. 66 mg of aluminum was added in two portions under water cooling. After normal work-up, remove the residue with acetic acid ester. Crystallized from tel/diisopropyl ether. Yield 170 mg (theoretical value 79 %) [α]D-+55° (0.5% in chloroform) Example 5 1.1-diethyl-3-(2,6-dimethyl-13-nitro8σ-ercolini )-Urea 1,1-diethyl-3-(2,3β-dihydro-2,6-dimethyl- 13-nitro 8α-ergolinyl)-urea 1.10 g C2-75mmo Dissolve l) in 50 ml of THF, add 1.1 ml of triethylamine, and - Cooled to 40°C. Next, 1.1 ml of distilled t-butylpyrocrolift ( 2,8 mmol), stirred for 15 min at -40 °C and worked up as described above. did. 376 from a solution of the crude product in acetate/diisopropyl ether mg (14% of theory) crystallized.

［σ］　Ｄ−−１０°　（メタノール中０．５％）例６３−（１３−アミノ−２，６−シメチルー８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル深索メタノール１２０ｍ１中に前記のニトロ化合物３６５ｍｇ　（２，７ｍｍｏ　＋）を溶かし、塩化ニッケル（６Ｈ２０）４３０ｍｇおよび水素化ホウ素ナトリウム１０２ｍｇ　（２，７ｍｍｏ　ｌ）を氷冷下に少しづづ添加した。後処理およびクロマトグラフィーは例２に記載したと同様に行っＩ；。酢酸エステル／ジイソプロピルエーテルから結晶９０ｍｇ（理論値の２７％）が得られた。[σ] D--10° (0.5% in methanol) Example 6 3-(13-amino-2,6-dimethyl-8α-ergolinyl)-1,1-die Chill Deep Search 365 mg of the above nitro compound (2.7 mmo + ), 430 mg of nickel chloride (6H20) and sodium borohydride. 102 mg (2.7 mmol) of 100 mg of lactate was added little by little under ice-cooling. Post-processing and The chromatography and chromatography were carried out as described in Example 2. Acetate ester/di 90 mg (27% of theory) of crystals were obtained from sopropyl ether.

［ｆｆ１Ｄ−−１，５”　　（クロロホルム中０．２５％）例７１．１−ジエチル−３−（６−メチル−２−メチルチオ−１２−ニトロ−８，− エルゴリニル）尿素１．１−ジエチル−３−（６−メチル−１２−二トロー８α −エルゴリニル）尿素１ｇ（２，６ｍｍｏｌ）を水不含のテトラヒドロ７ラン５０ｍ１中に溶かし、ジメチルメチルチオスリホニウムテトラフルオロボレート１．２４　ｇ　（６，３ｍｍｏ　ｌ）を室温で添加した。３時間ｖＩ！＋：この混合物を氷上に注ぎ、２５％のアンモニア溶液でアルカリ性に調節し、ジクロロメタンで振盪した。この粗製生成物を、ジクロロメタン／メタノール（９５１５）でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ペンタンから晶出させｔ；。黄色の結晶８１０ｍｇ（理論値の７３％）が得られた。[ff1D--1,5” (0.25% in chloroform) Example 7 1.1-diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-12-nitro-8,- ergolinyl) urea 1,1-diethyl-3-(6-methyl-12-nitro 8α - ergolinyl) urea 1 g (2.6 mmol) in water-free tetrahydro 7 run 5 Dimethylmethylthiosulfonium tetrafluoroborate dissolved in 0ml ．． 24 g (6.3 mmol) were added at room temperature. 3 hours vI! +: This mixture The mixture was poured onto ice, made alkaline with 25% ammonia solution, and dichloromethane was added. Shake with a ton. This crude product was purified by dichloromethane/methanol (9515). chromatography on silica gel and crystallization from ethyl acetate/pentane. t;. 810 mg (73% of theory) of yellow crystals were obtained.

例８３−（１２−アミノ−６−メチル−２−メチルチオ−８ｍ−エルゴリニル＞＜、Ｘ−ジエチル尿素１．１−ジエチル−３−（６−メチル−２−メチルチオ−１２ −ニトロ−８ａ−エルゴリニル）尿素４３１　ｍ　ｇ　（ｌ　ｍ　ｍ　ｏ　＋　）をメタノール５０ｍ１に溶かし、塩化ニッケル（■）６水和物４７３ｍｇ　（２ｍｍ。Example 8 3-(12-amino-6-methyl-2-methylthio-8m-ergolinyl><, X-diethylurea 1,1-diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-12 -nitro-8a-ergolinyl) urea 431 m g (l m m o + ) in 50ml of methanol, 473mg of nickel chloride (■) hexahydrate ( 2mm.

１）を添加し、水冷下に少しづつ水素化ホウ素ナトリウｌ−１１３ｍｇ　（３ｍｍｏ　＋）を添加した。１０分後に前記したように後処理し、粗製生成物をジクロロメタン／メタノール（９５１５）でシリカゲＪしのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ペンタンから晶出させた。無色の結晶１０８ｍｇ（理論値の３０％）が得られた。1) was added, and 113 mg of sodium borohydride (3 m mo+) was added. After 10 minutes, work up as described above and siphon the crude product. Chromatography on silicage gel with lolomethane/methanol (9515) and crystallized from ethyl acetate/pentane. 108 mg of colorless crystals (theoretical value of 3 0%) was obtained.

［σ］Ｄ−＋４６＠　（クロロホルム中０．０５％）国際調査報告国際調査報告[σ]D-+46 @ (0.05% in chloroform) International investigation report international search report

Claims

[Claims] 1. General formula I ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, C2■C3 and C9■C10 represent a C-C single bond or a C=C double bond. and X represents an oxygen or sulfur term; ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼, and R2 is C2■C3 is a double bond. When represented, it represents methylthio or C1-C4 alkyl, and R3 and R4 are differently represents hydrogen, C1-C4 alkyl or acyl, or R3 and R4 are each the same group, and have C1-C4 a▲ mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. The substitution ergolium shown by ▼ forms a 3- to 9-membered ring together with the N atom. and its acid addition salts. 2.1,1-diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-13-nitro-8 α-ergolinyl)-urea. 3.3-(13-amino-6-methyl-2-methylthio-8a-ergolinyl) -1,1-diethyluurea4.1,1-diethy,ru-3-(2,3β-dihydro -2,6-dimethyl-13-nitro-8a-ergolinyl)-urea. 5.3-(13-amino-2,3β-dihydro-2,6-dimethyl-8a-el golinyl)-1,1-diethyl urea. 6.1.1-diethyl-3-(2,6-dimethyl-13-nitro-8a-ergo linyl)-urea. 7.3-(13-amino-2,6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1,1- Diethyl urea. 8.1,1-diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-12-nitro-8 a-ergolinyl)-urea. 9.3-(12-amino-6-methyl-2-methylthio-8a-ergolinyl) - 1,1-diethyl urea 10 claims ash 1 to 9 voices, any one of the listed combinations Mainly medicine. 11. General formula 1: ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, C2■C3 and C9■C10 represent a C-C single bond or a C=C double bond. and X represents oxygen or sulfur; ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼, and R2 is C2■C3 is a double bond. When represented, it represents methylthio or C1-C4 alkyl, and R33 and R4 are differently represents hydrogen, C1-C4 alkyl or acyl, or R3 and R4 are each the same group, and have C1-C4 a▲ mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. The substitution ergolium shown by ▼ forms a 3- to 9-membered ring together with the N atom. In a method for producing a compound and an acid addition salt thereof, the one-step formula II: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼Ergoline with unsubstituted 2nd position in (II) is usually dimethylmethylthiosulfonium tetrahydroborate in tetrahydrofuran. in the presence of NiCl2, optionally using NaBH4. and optionally alkylate the NH2 of the aromatic amino compound obtained. or acylated or optionally converted to thiourea derivatives using a thiolating agent. or general formula III: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(III) [In the formula, R2 represents the above The ergoline derivative represented by Dehydrogenate with t-butyl hypochlorite and optionally convert to thiourea derivative with a thiolating agent. , optionally reduced with NaBH4/NiCl2, optionally resulting in an aromatic amide A general method characterized by alkylating or acylating NH2 of a compound of A method for preparing substituted ergolines of formula I.