JPH03500656A - Acyl carnitine, a drug for the treatment and prevention of viral infections - Google Patents

Acyl carnitine, a drug for the treatment and prevention of viral infections

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JPH03500656A
JPH03500656A JP1505338A JP50533889A JPH03500656A JP H03500656 A JPH03500656 A JP H03500656A JP 1505338 A JP1505338 A JP 1505338A JP 50533889 A JP50533889 A JP 50533889A JP H03500656 A JPH03500656 A JP H03500656A
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viral infections
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スカンデュララア　ラウラ
アウレリアン　ラウレ
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ベルナルデイニ・アッティリオ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 ウィルス感染の治療および予防薬剤アシル・カルニチン本発明はウィルス感染の 治療および予防薬剤アシル・カルニチンに関するものである。[Detailed description of the invention] Acyl carnitine, a drug for treating and preventing viral infections. It concerns the therapeutic and prophylactic drug acyl carnitine.

種々のウィルスはヒト、動物および植物にとって健康上非常に危険でありかつ無 害のものから非常に危険な感染までひきおこすことができる。バクテリアとは反 対に、ウィルスは生存のため、その活性の発展のためかつ増殖のため生きている 宿主細胞を必要とする。Various viruses are extremely dangerous and harmless to humans, animals, and plants. It can cause infections ranging from harmful to extremely dangerous. The opposite of bacteria Viruses, on the other hand, live to survive, to develop their activity, and to multiply. Requires host cells.

最近、性習慣の変化により、単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）−１および２型、 サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）　、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）　、ヒ ト・バビロ−７ウイルス（ＣＰＶ）等によるような性行為ウィルス感染症の不安 の増加が現れている。Recently, due to changes in sexual habits, herpes simplex virus (HSV) types 1 and 2, Cytomegalovirus (CMV), Human Immunodeficiency Virus (HIV), Human Concerns about sexually transmitted viral infections such as those caused by CPV-7 virus (CPV), etc. There has been an increase in

現在、ヘルペスの治療に使用されているアシログアノシン〔「アシロビールＪ　 （Ａｃｙｌｏｖｉｒ））およびエイズの治療に用いられているアジドチミジン（ Ａｚｉｏｔｉｍｉｄｉｎ：ＡＺＴ）を除いて、満足のいく広範囲抗ウイルス薬剤 は存在していない。Asiloguanosine, currently used for the treatment of herpes [Asilovir J] (Acylovir)) and azidothymidine (Acylovir), which is used in the treatment of AIDS. Satisfactory broad-spectrum antiviral drugs, with the exception of Aziotimidin (AZT) does not exist.

これらの薬剤には問題がなくはない、しかし原則として予防的な種類は入手可能 ではない。These drugs are not without their problems, but in principle prophylactic types are available. isn't it.

予防はＨＳＶ、ＣＭＶ、ＨＩＶおよびＶＣＶのような場合にとくに望ましく、そ のさい宿主の生存期間中ウィルスは存続しかつしばしば疾病は多年遅く敞症しか つ病理学的に異っている。Prevention is particularly desirable in cases such as HSV, CMV, HIV, and VCV; The virus persists throughout the life of the host and disease often develops only after many years. There are two pathological differences.

これまで提案されたすべての薬剤は、ウィルスが細胞内に侵入後、それをそこで 不活化するかまたは殺すように、ウィルスの直接の制圧を目的としている。All the drugs proposed so far have been designed to target viruses after they enter cells. Aimed at direct control of the virus, such as inactivating or killing it.

今や、意外にも、ウィルス複製に直接作用するだけでなく、未だ説明し得ない変 化を通じて、ウィルスを宿主細胞中で完全に不活化し、かつそれを生き残し続け ることを阻止する唯一の薬剤が開発された。Surprisingly, it now appears that not only does it directly affect viral replication, but it also induces as yet unexplained changes. completely inactivate the virus in the host cell and keep it alive through The only drug has been developed to prevent this from happening.

本発明による薬剤は請求の範囲第１項に定義される一方、特別な具体例は従属す る請求の範囲から読み取ることができる。The medicament according to the invention is defined in claim 1, while special embodiments are This can be read from the claims.

この関連において有効として見出された好適な化合物は式、０ＣＯＣＨｆｆ のし−アセチルカルニチン（ｒ−）ジメチル−β−アセチル−ブチロベタイン） である。Preferred compounds found to be effective in this connection have the formula: 0COCHff Noshi-acetylcarnitine (r-)dimethyl-β-acetyl-butyrobetaine) It is.

カルニチンは自然に体内に生じる化合物である。また、オルト−Ｌ−アセチルｍ Ａ体は公知の化合物であり、種々の器官に存在し、また合成の、市場で入手可能 な誘導体である。この誘導体は例えば経口利用のため年齢に起因する神経の代謝 障害の治療のため錠剤または通則の形において勧められている。このような障害 は老年性痴呆として一般に知られている記憶喪失、意外な行動および不規ｊｌｌ な幻覚である。勧められる投与量は３０ｍｇ／ｋｇ／日である。Carnitine is a compound that occurs naturally in the body. Also, ortho-L-acetyl m Form A is a known compound, present in various organs, and also synthetic and commercially available. It is a derivative. This derivative, for example, can be used orally to improve age-related neurological metabolism. Recommended in tablet or generic form for the treatment of disorders. Such a failure is a condition commonly known as senile dementia that causes memory loss, strange behavior and irregular behavior. It is a hallucination. The recommended dose is 30 mg/kg/day.

Ｌ−アセチル−カルニチンは強力な抗ウィルス活性を有しそしてウィルス感染の 治療に使用され、とくに、そのような感染の予防のために驚（べき成果を以て使 用されるということが全く予期せずに見出された。L-acetyl-carnitine has strong antiviral activity and fights viral infections. It has been used therapeutically, especially for the prevention of such infections, with surprising results. It was discovered quite unexpectedly that it could be used.

Ｌ−アセチル−カルニチンの抗ウィルス活性を証明するために行われた試験は以 下のように要約されることできる。The tests conducted to prove the antiviral activity of L-acetyl-carnitine are as follows: It can be summarized as below.

〔１〕１立　にお番　イルレス　に、″　Ｌ−アセ　ル−力匹玉」≦グΣ１度 ２つの試験系が行われた。第１の系においては、動物およびヒト起源（アフリカ ミドリザル：ヒト頚管癌細胞）の種々の細胞系が、Ｈ３Ｖ−１および２型、ＣＭ Ｖ、アデノウィルス、水痘−帯状庖疹−ウィルス（ＶＺＶ）　、ＲＳウィルス（ Ｒ３ｖ）、ポリオウィルス、コックスサンキウイルス、腸内ウィルスおよび種痘 ウィルスにより感染させられた。[1] In 1st position, in turn, ``L-Aseru-Rikidokudama''≦GΣ1 degree Two test systems were conducted. In the first system, animal and human origins (African Various cell lines of green monkeys (human cervical cancer cells) are associated with H3V-1 and 2 types, CM V, adenovirus, varicella-zoster-virus (VZV), RS virus ( R3v), poliovirus, coxsankivirus, enteric viruses and smallpox infected by a virus.

上記ウィルスにより感染させられた各々５個の培養がそれぞれ１００ｍｇ／ｍＡ のし一アセチルーカルニチン・ＨＣｌまたは対照媒体（活性媒体なし）により処 理された。Five cultures each infected with the above virus were each given 100 mg/mA. Treatment with noshi-acetylcarnitine HCl or control vehicle (no active vehicle) was managed.

ウィルス力価は毎日の間隔で１２日間測定された。Viral titers were measured at daily intervals for 12 days.

全ての対照群はそれぞれ特定のウィルスに対応して１０１〜１０ｓコロニー形成 単位（プラーク形成単位ｐｆｕ）／ｍＪの範囲の力価でウィルス増殖陽性であっ た。　゛それに対してＬ−アセチル−カルニチン・ＨＣＮで処理された試料は負 （Ｏｐ　ｆ　ｕ／ｍｆｆ１）　、すなわちウィルスの増殖を生じなかった。All control groups had 101-10s colony formation, each corresponding to a specific virus. Positive virus growth was detected with a titer in the range of units (plaque forming units pfu)/mJ. Ta.゛On the other hand, the sample treated with L-acetyl-carnitine/HCN had a negative (Opfu/mff1), that is, no virus proliferation occurred.

第２の試験系において抗ウィルス活性についてのし一アセチルーカルニチンの作 用が測定された。Effects of monoacetylcarnitine on antiviral activity in a second test system was measured.

それぞれ５個の培養がウィルス感染させられそしてＬ−アセチル−カルニチン・ ＨＣｊ！または対照培地で１０．２０．４０．５０．６０．７０．８０．９０． １００．２００．４００ｍｇ／ｍｌにより処理された、そしてウィルス力価は上 記のようにして測定された。Five cultures each were infected with virus and treated with L-acetyl-carnitine. HCj! or 10.20.40.50.60.70.80.90 in control medium. 100.200.400mg/ml, and the virus titer was It was measured as described below.

抗ウィルス活性は２０ｍｇ／ｍ１以上の全投与群で確認された。Antiviral activity was confirmed in all dose groups of 20 mg/ml or higher.

抗ウィルス活性は完全にまたは全く発生せずかつ投与依存型を示した。Antiviral activity occurred completely or not at all and was dose-dependent.

〔２〕　イルス・　に　ぼ　ヨのり この試験は、その間中Ｈ３Ｖ１、またはＨ３Ｖ２の感染がＬ−アセチルーカルニ チンによって阻止される時間を測定することを目的とした。[2] Illus Nibonori During this test, H3V1 or H3V2 infection was The purpose was to measure the time inhibited by Chin.

それぞれ５個の感染細胞の培養を（４０ｍ　ｇ　／　ｍ　１２　）で以下の時間 処理した。すなわち、感染後、−２４時間、−１２時間、−２時間、−１時間、 −３０分、−２０分、−１０分、０，１時間、２時間、３時間、４時間、８時間 、１２時間および１６時間。Culture 5 infected cells each at (40mg/m12) for the following times: Processed. That is, -24 hours, -12 hours, -2 hours, -1 hour after infection, -30 minutes, -20 minutes, -10 minutes, 0, 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 8 hours , 12 hours and 16 hours.

これらは感染後２４時間のウィルス増殖について調べられた。These were examined for virus growth 24 hours post-infection.

ウィルス複製は、感染前２４時間から感染後４時間まで処理されたすべての培養 において完全に抑制された。Virus replication occurred in all cultures treated from 24 hours before infection to 4 hours after infection. was completely suppressed.

ウィルスは感染後４時間より遅くＬ−アセチル−カルニチンにより処理された培 養において正常に増殖した。The virus was detected in media treated with L-acetyl-carnitine later than 4 hours after infection. It grew normally in culture.

これらの試験においてウィルス増殖の予防は完全（Ｏｐ　ｆ　ｕ／ｍりであり、 一方、Ｌ−アセチル−カルニチンにより処理されないかまたはこの処理を感染後 ４時間より遅く受けた対照においてウィルスは正常に増殖した。In these tests, prevention of virus proliferation was complete (Op f u/m); On the other hand, it is not treated with L-acetyl-carnitine or after infection. Virus grew normally in controls received later than 4 hours.

〔３〕　イルス゛′　に八　な　ハ　ヨそれぞれ５個の培養をＬ−アセチル−カ ルニチン・ＨＣｆｆｉ　（４０ｍ　ｇ　／　ｍ　ｌ　）で１０分または２０分、 ３０分および４０分作用させた。その後、Ｌ−アセチル−カルニチンを除去し、 そして細胞をＨ３ＶＩ、またはＨ３Ｖ２で同時点に、または２４時間後、４８時 間後または７２時間後に感染させた。[3] Five cultures of each virus were added to L-acetyl-carbonate. Lunitin/HCffi (40mg/ml) for 10 or 20 minutes, It was allowed to act for 30 and 40 minutes. Then, L-acetyl-carnitine is removed, and cells were treated with H3VI, or H3V2 at the same time point or 24 hours later at 48 hours. or 72 hours later.

ウィルス増殖は、たとえ感染を、最初の３日遅く行ったとしても、Ｌ−アセチル −カルニチン・ＨＣＥの作用を少なくとも２０分間行うとき完全に抑制された。Viral multiplication is delayed by L-acetyl even if infection is delayed for the first 3 days. - The effect of carnitine HCE was completely suppressed when applied for at least 20 minutes.

〔４〕ウイルス　に　するＬ−アセチル−カルニチンＬ−アセチルーカルニチン がＨ３Ｖによる感染後４時間完全に有効であるという観察は細胞とウィルスの最 初の相互反応後も有効であることを容易に想起させる。[4] L-acetyl-carnitine for viruses The observation that H3V remains fully effective for 4 hours after infection with H3V suggests that It is easy to recall that it is valid even after the first interaction.

Ｌ−アセチル−カルニチンによる細胞の前処理がウィルス増殖を上首尾で抑制す るので、Ｌ−アセチル−カルニチンが吸収を阻害するどうかが調べられた。Pretreatment of cells with L-acetyl-carnitine successfully suppresses virus proliferation. Therefore, it was investigated whether L-acetyl-carnitine inhibits absorption.

細胞は感染の荊１時間または感染と同時にＬ−アセチル−カルニチン（４０ｍ　 ｇ　／　Ａ’　）により処理された。Cells were treated with L-acetyl-carnitine (40 m g/A').

感染はトリチウム化チミヂンによって放射能標識されたウィルスにより行われ、 そしてＷＩ議の出現は細胞の細胞質および膜区分において、感染生存細胞の減少 の機能として検査された。Infection is carried out by a virus radiolabeled with tritiated thymidine; The appearance of WI is associated with a decrease in infected viable cells in the cytoplasmic and membrane compartments of cells. was examined as a function of

標識は感染細胞の膜および細胞質区分に動力学的型式で検査され、ウィルスの吸 収と侵入ぶ起ったことを示した。The label is tested in a kinetic format on the membrane and cytoplasmic compartments of infected cells and It showed that a break-in and a break-in occurred.

〔５〕゛　・　に・するＬ−アセチル−ラニチンの　の〜宝ユ Ｌ−アセチル−カルニチン・ＨＣｌ（４０ｍｇ／ｍｊ２）を以下のように処理を した。[5] Treasure of L-acetyl-lanitin L-acetyl-carnitine HCl (40mg/mj2) was treated as follows. did.

（１）無処理 （２）室温において１週間放置 （３）　５６℃において３０分 （４＋　３７℃において２時間 （７）７回の凍結−融解ムこくりかえし。(1) No treatment (2) Leave at room temperature for one week (3) 30 minutes at 56℃ (4+ 2 hours at 37℃ (7) Seven freeze-thaw cycles.

これらの前処理後、それぞれの溶液に、ＨＶＳを怒染させた細胞培養を３７℃で １時間行った。この作用の開始後２４時間後にウィルス力価が各試料について測 定された。５個のすべての調製物がウィルス増殖を完全に阻害した（Ｏｐ　ｆ　 ｕ／ｍＪ）　、これに対し対応する対照（Ｌ−アセチル−カルニチンなし）はウ ィルスの増殖を阻止しなかった（１０’　ｐ　ｆ　ｕ／ｍｊ２）　。After these pretreatments, cell cultures stained with HVS were added to each solution at 37°C. I went for an hour. Viral titers were determined for each sample 24 hours after the onset of this action. determined. All five preparations completely inhibited virus growth (Op. u/mJ), whereas the corresponding control (without L-acetyl-carnitine) It did not inhibit virus proliferation (10'pfu/mj2).

以上より、Ｌ−アセチル−カルニチンの抗ウィルス活性は上記の温度条件下では 完全に安定であることが推論される。From the above, the antiviral activity of L-acetyl-carnitine is It is inferred to be completely stable.

〔６〕ウイルスに・するＬ−アセチル−カルニチンの省ウィルス自体に対するし 一アセチルーカルニチンの効果はどの程度かを決めるために、すなわちウィルス 自体が物質により攻撃されるか、そしてウィルスの生残は宿主細胞の変化のため に阻害されないかどうかを確認するために、トリチウム化されたＨ３Ｖウィルス を試験管中で細胞なしに、３７℃、１時間、Ｌ−アセチル−カルニチン・Ｈｃｘ 　（４０ｍｇ／ｍりを作用させるか、または活性物質なしの対照を作用させた。[6] Conservation of L-acetyl-carnitine against viruses In order to determine how effective monoacetylcarnitine is, i.e. The virus itself is attacked by the substance, and the survival of the virus is due to changes in the host cell. tritiated H3V virus to see if it is inhibited by L-acetyl-carnitine Hcx in a test tube without cells at 37°C for 1 hour. (40 mg/m) or a control without active substance.

次いでウィルスをミ’Ｊ　、１５アフイルター（０，２２μ孔径）を通して減圧 濾過した。フィルター上に残存する放射能を測定した。なぜならば、完全なウィ ルスのみがフィルタ上に保持され、一方攻馨され、溶解されたウィルスはその分 子構成分まで分解されるのでフィルターを通して除去されるからである。The virus was then passed through a Mi'J, 15 filter (0.22μ pore diameter) under reduced pressure. Filtered. The radioactivity remaining on the filter was measured. Because complete Wi-Fi Only viruses are retained on the filter, while attacked and lysed viruses are This is because it is broken down to its child components and removed through a filter.

ウィルスを対照の調製物で処理後、全部の最初の放射能がフィルター上に見出さ れる。Ｌ−アセチル−カルニチンで処理後測定された放射能は最初の測定された それの５０％であった。それより、ウィルス自体へのＬ−アセチル−カルニチン の直接の構造損傷作用は重要でなくはないことが推論される。After treating the virus with the control preparation, all the initial radioactivity was found on the filter. It will be done. The radioactivity measured after treatment with L-acetyl-carnitine was the first measured It was 50% of that. Rather, L-acetyl-carnitine to the virus itself It is inferred that the direct structural damage effect of is not unimportant.

〔７〕ヘルペス　Ｐブに　するＬ−アセチル−カルニチンの、用− この試験はマウスでの典型的なヘルペス病変の発生についてＬ−アセチル−カル ニチン処置の作用の測定のためのものである。[7] Use of L-acetyl-carnitine for herpes Pub This study investigated the development of typical herpes lesions in mice using L-acetyl-carboxylic acid. For the determination of the effect of nitin treatment.

ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）担体中のし一カルニチンの希釈物が調製され た。このものは局所適用のために有効なゲルである。ゲル中のし一アセチルーカ ルニチン投与量は、０．５または１．２および４ｇ／ｍｊ！であった。A dilution of carnitine in a polyethylene glycol (PEG) carrier was prepared. Ta. This is an effective gel for topical application. Acetyluca in gel Lunitin dosage is 0.5 or 1.2 and 4 g/mj! Met.

マウスにＨＳＶＩまたはＨＳＶ２を耳に皮下注射して感染後−２，０および＋２ 時間後にＬ−アセチル−カルニチン含有ゲルを耳への局所的な適用により治療し た。Mice were infected with HSVI or HSV2 subcutaneously in the ear at −2, 0 and +2 p.i. After an hour, the L-acetyl-carnitine-containing gel is treated by topical application to the ear. Ta.

対照としてＬ−アセチル−カルニチンなしのＰＥＧにより処理されかつ同様な方 法で怒染させられたマウスをおいた。As a control, a similar one treated with PEG without L-acetyl-carnitine I left a mouse that was dyed by law.

追加の治療が、対応するゲルの同様な局所的な適用によって２４時間後に行われ た。An additional treatment was carried out after 24 hours by a similar topical application of the corresponding gel. Ta.

すべての未治療マウスおよび５００ｍｇ／ｍ！！で治療されたマウスは３Ｅ’ｄ Ｈ３Ｖ病変（１０／１０−１００％）を発症し、４ｇ　／　ｍ　！！軟膏により 治療されたマウスは感染後８日の経過において疾病を発症しなかった（０／１０ −０％）。All untreated mice and 500 mg/m! ! Mice treated with 3E’d H3V lesions (10/10-100%) developed, 4g/m! ! by ointment Treated mice did not develop disease over the course of 8 days post-infection (0/10 -0%).

Ｌ−アセチル−カルニチン軟膏の１ｇ／ｍｌで治療された動物の３分の１　（３ ３％）および２　ｇ／ｍ！軟膏で治療された動物の５分の１　（２０％）は感染 後６日で最小の疾病症状を示した。One-third of the animals treated with 1 g/ml of L-acetyl-carnitine ointment (3 3%) and 2 g/m! One-fifth (20%) of animals treated with ointment became infected The animals showed minimal disease symptoms after 6 days.

他は完全に８日の間中疾病がなかった。The others were completely disease-free for 8 days.

試験（８日間の）終わりに耳を除去しそしてウィルス力価が測定された。At the end of the study (8 days) the ears were removed and virus titers were determined.

対照群の耳のウィルス力価は１ないし４Ｘ１０’　ｐｆｕ／ｍｌの間の範囲であ った。Virus titers in control ears ranged between 1 and 4X10' pfu/ml. It was.

１または２ｇ／ｍｆＬ−アセチル−カルニチン軟膏により処置されかつ最小の病 理発現を呈した２匹の動物は工ないし５×１０″ｐｆｕ／ｍρの力価を有してい た。treated with 1 or 2 g/mf L-acetyl-carnitine ointment and with minimal disease. The two animals that showed clinical signs had titers of 5 x 10" pfu/mρ. Ta.

１または２ｇ／ｍｌのし一アセチルーカルニチン軟膏で治療された発病症状のな い他の６匹の動物は１〜３ＸＩＯ”ｐｆｕ／ｍｌの力価を存していた。Symptoms treated with 1 or 2 g/ml acetyl-carnitine ointment. The other 6 animals had titers of 1-3XIO'' pfu/ml.

４ｇ／ｍｊ！の軟膏で治療された動物中にはウィルスはなかった（Ｏｐ　ｆ　ｕ ／ｍＡ）　。4g/mj! There was no virus in the animals treated with the ointment (Op. /mA).

〔８〕！ユ Ｌ−アセチル−カルニチン・ＨＣＩはマウスに関して筋肉内投与において３００ ０ｍｇ／ｋｇ以上、腹腔内投与において３６００ｍｇ／ｋｇ以上、静脈内投与に おいて１６００ｍｇ／ｋｇ以上および経口投与において１８０００ｍｇ／ｋｇ以 上の急性毒性ＬＤ５゜を有する。ラットに関しては筋肉内投与（ｉ、ｍ、）で３ ０００ｍｇ／ｋｇ以上、腹腔内投与（ｉ、ｐ、）で２７４８ｍｇ／ｋｇ、静脈内 投与（ｉ／ｖ、）で１０００ｍｇ／ｋｇおよび経口投与（ｐ、ｏ、）で１０００ ０ｍｇ／ｋｇ以上の値である。[8]! Yu L-acetyl-carnitine HCI is administered intramuscularly at 300% in mice. 0mg/kg or more, intraperitoneal administration, 3600mg/kg or more, intravenous administration 1,600 mg/kg or more in oral administration and 18,000 mg/kg or more in oral administration. It has an acute toxicity LD5° above. For rats, intramuscular administration (i, m,) of 3 000 mg/kg or more, intraperitoneal administration (i, p,), 2748 mg/kg, intravenous 1000 mg/kg for administration (i/v,) and 1000 for oral administration (p,o,) The value is 0 mg/kg or more.

２６週間の間Ｌ−アセチルーカルニチンを経口で２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ／日 の投与量および筋肉内に５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与されたモルモットお よびウサギを用いた長期間の試験の結果、体重、血液組成、肝機能、血液および 尿の生化学値に顕著な変化は見られなかった。また主要な臓官の肉眼的および顕 微鏡観察の結果、いかなる病理学的変化もみられなかった。L-acetylcarnitine 250-500 mg/kg/day orally for 26 weeks and 50 mg/kg/day intramuscularly. The results of long-term studies using rabbits and rabbits showed that body weight, blood composition, liver function, blood and No significant changes were observed in urine biochemical values. Also, macroscopic and visible signs of major organs. As a result of microscopic observation, no pathological changes were observed.

また、犬に７５．１５０および３００ｍｇ／ｋｇ／日の筋肉内投与した試験では 、いかなる毒性学的な性質の徴候も生じなかった。In addition, in a study in which 75.150 and 300 mg/kg/day were administered intramuscularly to dogs, , no signs of any toxicological nature occurred.

更に、局所適用により血管拡張をひきおこすことが観察された。Additionally, topical application was observed to cause vasodilation.

１２人のボランティアの手の皮膚に４　ｍ　ｇ　／　ｍ　１．の濃度で局所通用 した結果、本化合物は熱傷、刺痛または疼痛を与えないことが明らかになった。4 mg/m1 on the skin of 12 volunteers' hands. Can be used locally at concentrations of The results showed that the compound did not cause burns, stinging, or pain.

しかしながら、多分血管拡張のために、軽い熱作用を生じた。However, a mild thermal effect occurred, probably due to vasodilation.

組繊細胞培養においてＬ−アセチル−カルニチンは最小毒性であり、とくに４０ ｍｇ／ｍ”ｆｆの濃度以上で細胞のタンパク合成を阻害した。L-acetyl-carnitine is minimally toxic in tissue cell culture, especially at 40 Cellular protein synthesis was inhibited at concentrations of mg/m''ff or higher.

しかし薬物を局所通用したマウスでは、４　ｇ　／　ｍ　Ｒの投与量ニおいて観 察された、多分同様に血管拡張に由来する局所的な発赤を除いて、明白な毒性は みられなかった。However, in mice treated with the drug topically, a dose of 4 g/mR was observed. No apparent toxicity was observed, except for localized redness, probably also due to vasodilation. I couldn't see it.

要約すると、以上のデータは、Ｌ−アセチル−カルニチンは組織培養および動物 において試験されたウィルスすべての増殖を阻止したことを示している。特に処 治は細胞を感染に対して明らかに不反応にしかつそれによりすべてのウィルスの 生存および繁殖能力を奪い取るものと思われる。ＨＩＶによる感染を及ぼす作用 は、このウィルスが細胞の型において培養するのが非常に困難であるので、これ まで直接研究されることができなかった。それゆえ、試験は人間に直接案施され ねばならない。In summary, the above data indicate that L-acetyl-carnitine is showed that the growth of all viruses tested was inhibited. Especially where cure makes cells apparently unresponsive to infection and thereby eliminates all viruses. It appears to take away the ability to survive and reproduce. Effect of causing infection by HIV This is because this virus is very difficult to culture in cell types. could not be directly studied until now. Therefore, tests are designed directly on humans. Must be.

他の非常に異なった種類のウィルス型による経験に基けば・しかしながら、薬剤 はまた、ＨＩＶの伝染が直接接触によって、例えば性交の間中行われる限りにお いて、体内細胞へのＨＩＶの侵入が予防されることが期待される。その製剤が一 般に公知であるクリーム担体での局所適用のために活性物質を先ず第一に利用す るとか提案される。Based on experience with other very different virus types, however, drugs Also, insofar as transmission of HIV occurs by direct contact, e.g. during sexual intercourse, It is expected that this will prevent HIV from entering cells in the body. One of the preparations The active substance is primarily utilized for topical application in commonly known cream carriers. It is suggested that.

上記の試験において、液状の活性物質は、市販されている専門家に良く知られた 細胞増殖培地、すなわち「イーゲルのＭＥＭＪ（Ｍ　Ｅ　Ｍ　＝最小必須培地） において、場合によっては１％子牛血清を添加して使用された。In the above tests, the active substance in liquid form was commercially available and well known to the expert. Cell growth medium, i.e. ``Egel's MEMJ (M　E　M　=minimum essential medium) In some cases, 1% calf serum was added.

Ｌ−アセチル−カルニチン・ＨＣＪ２は水溶性であり、化粧品における通常の溶 媒に溶解可能である。その水溶媒は濃度の上昇により粘土が増加する。それ故、 １ｍβ中での４ｇのＬ−カルニチンの溶液はすでに非常に強い粘性である。L-acetyl-carnitine/HCJ2 is water-soluble and is commonly used in cosmetics. It can be dissolved in a medium. As the concentration of the water solvent increases, clay increases. Therefore, A solution of 4 g of L-carnitine in 1 mβ is already very viscous.

通常の方法で作られる２つの型のクリームが好ましい（は考慮に入れられること ができる。Two types of creams prepared in the usual manner are preferred (taken into account). Can be done.

ス差」Ｌ」− 例えば太陽光、紫外光、熱の作用により発生することのあるヘルペスの病変治療 用の外用クリーム。Difference "L"- For example, treatment of herpes lesions that can occur due to the action of sunlight, ultraviolet light, and heat. External cream for use.

担体はエチルアルコール１５％、カルボキシポリメチレン２％、ＥＤＴＡｏ、１ ％、ラベンダーエキス０．００７５％を含んでいる。この担体に１０ｍｇないし ４ｇ／ｍｊ２のし一アセチルーカルニチン・ＨＣｌが加えられる。The carrier was ethyl alcohol 15%, carboxypolymethylene 2%, EDTAo, 1 %, and 0.0075% lavender extract. 10mg or more in this carrier 4 g/mj2 of acetylcarnitine HCl is added.

調合物の香りは所望によりバニラ、ジャスミン・イチゴ・ジャコラ等のごときそ れぞれ任意の香料により変更されることができる。The fragrance of the preparation may be vanilla, jasmine, strawberry, jacora, etc. as desired. Each can be modified with any fragrance.

この軟膏を発症部位へ適用すると完全な治療が２日後すでにみられ、一方通常の 軟膏は約１０日を必要とする。また軟膏は感染前にそれを塗りつけられたすべて の皮層部分に信頼できる保護効果をもたらす。When this ointment is applied to the affected area, a complete cure can be seen already after 2 days, whereas the usual The ointment requires about 10 days. Also the ointment is everything that was smeared with it before infection. provides reliable protection to the skin layer of the skin.

液状または半液状形態の調合物の使用は日よけ薬剤と同様に使用される。治療す べき部位は調合物の薄い層によって完全にかつ均一に覆われる。The use of formulations in liquid or semi-liquid form is used similarly to sun protection agents. treatment The desired area is completely and evenly covered with a thin layer of the formulation.

！施五−主 利用のために提案される第２の軟膏は強力な避妊用抗ウィルス剤として膣内剤層 の公知型の不活性担体ゲル中に殺精子剤を添加または添加なしで製造される。! Shigo - Lord A second ointment proposed for use is an intravaginal layer as a potent contraceptive antiviral agent. It is prepared in an inert carrier gel of known type with or without the addition of spermicide.

最も実用的には、このような調製物はは性交の直前かつその後１度使用される。Most practically, such preparations are used immediately before and once after sexual intercourse.

軟膏はまた他の身体部位、例えば肛門性文中肛門に利用されることができる。Ointments can also be applied to other body areas, such as the anus.

ス眉ｌ引−１ 膣クリーム ソルビトールモノステアリン酸塩　２％ポリソルビトール　５Ｑ　１．５％ スベルモイド　２〜３％ セチルステアリンアルコール　１０％ ２．８−オクチル　ドデカノール　１３．５％ベンジルアルコール　１％ Ｌ−アセチルーカルニチン・ＨＣＪ　１〜２０％残部　水 軟膏の代わりの活性物質としては、例えばローション、座剤、スプレィ、膣カプ セル、膣栓等として他の好適な局所に有効な形において使用することができる。Eyebrow pull-1 vaginal cream Sorbitol monostearate 2% Polysorbitol 5Q 1.5% Svermoid 2-3% Cetyl stearin alcohol 10% 2.8-octyl dodecanol 13.5% Benzyl alcohol 1% L-acetylcarnitine/HCJ 1-20% balance water Active substances in place of ointments include, for example, lotions, suppositories, sprays, vaginal caps. It can be used in other suitable topically effective forms as cells, vaginal plugs, etc.

１隻撚−工 肛門クリーム メチル−ｐ−ヒドロベンゾエート　７％プロピル−ｐ−ヒドロベンゾエート　３ ％Ｌ−アセチルーカルニチン・ＨＣｆ　１〜２０％ポリエチレングリコール４０ ０、 比率２：１の混合物　残部 ス新ｌ（−足 ■剤 安息香酸　０．５ｇ グリセリルモノリシノリエート　０．２ｇ半合成グリセライド　２．３５ｇ Ｌ−アセチル−カルニチン・ＨＣＩ　１０ｍｇ〜４ｇ他の薬物投与の形態、例え ば経口、腹腔内、筋肉内または静脈内利用が現在考慮される。同様に動物および 植物におけるウィルス感染攻撃に対する一連の試験が進行中である。1 twister anal cream Methyl-p-hydrobenzoate 7% Propyl-p-hydrobenzoate 3 %L-acetylcarnitine/HCf 1-20% polyethylene glycol 40 0, 2:1 ratio mixture, remainder New l(-foot) ■Agent Benzoic acid 0.5g Glyceryl monoricinoleate 0.2g Semi-synthetic glyceride 2.35g L-acetyl-carnitine/HCI 10mg to 4g Other drug administration forms, e.g. For example, oral, intraperitoneal, intramuscular or intravenous applications are currently being considered. Similarly animals and A series of tests against viral infection challenge in plants are underway.

国際調査報告 ―内−−Ａ−−−ｋ　ＰＣＴ／Ｃ）１８９１０００９７international search report -Inside-A---k　PCT/C)189100097

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] １．ヒト、動物および植物におけるウイルス感染の治療および予防薬剤において 、活用物質としてＬ−アシル−カルニチンを含むことを特徴とするヒト、動物お よび植物におけるウイルス感染の治療および予防薬剤。1. In drugs for the treatment and prevention of viral infections in humans, animals and plants , human, animal and other products characterized by containing L-acyl-carnitine as a utilization substance. and agents for the treatment and prevention of viral infections in plants. ２．活性物質としてＬ−アセチルーカルニチンを含むことを特徴とする請求項１ 記載の薬剤。2. Claim 1 characterized in that it contains L-acetylcarnitine as an active substance. Drugs listed. ３．ヒトおよび動物において局所用剤型、即ち軟膏、ローション、スプレイ、膣 座剤、膣カプセルまたは座薬の形で使用されることを特徴とする訴求の範囲第１ 項または第２項記載の薬剤。3. Topical dosage forms in humans and animals, i.e. ointments, lotions, sprays, vaginal The first scope of claims is characterized in that it is used in the form of suppositories, vaginal capsules or suppositories. The drug described in Section 2 or Section 2. ４．前記活性物質を１０ｍｇないし４ｇ／ｍｌまたは／ｇの濃度において含むこ とを特徴とする薬剤。4. The active substance may be contained in a concentration of 10 mg to 4 g/ml or /g. A drug characterized by: ５．請求項１ないし４項のいずれか１項による薬剤を有効な投与量において適用 することを特徴とするヒト、動物およびウイルス感染の治療および予防方法。5. Applying a medicament according to any one of claims 1 to 4 in an effective dosage. A method for treating and preventing human, animal, and viral infections. ６．請求項１ないし４項のいずれか１項による薬剤を有効な投与量において適用 することを特徴とする植物におけるウイルス感染の治療または予防方法。6. Applying a medicament according to any one of claims 1 to 4 in an effective dosage. A method for treating or preventing viral infection in plants, characterized by:
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