【発明の詳細な説明】
５−デアザ−５，７−ジ置換−アミノブテリン類似体本発明は、国立癌研究所（
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ）の補助金Ｎｏ、Ｃ＾−
１８８５６のちとに行なわれた研究の過程で達成された。従って、米国政府は本
発明にある程度の権利をメトトレキセート及びアミノプテリンのごとき抗腫瘍剤
は、その抗腫瘍活性を発揮するためにジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害する。
（Ｊ、Ｓ、 Ｅｒ１ｃｋｓｏｎ等、Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｗ、。
ｖｏｌ、２４７． ｐ、５６６１．１９７２）。
アミノプテリンは、２，４，５．６−チトラアミノピリミジンスルフエート、２
．３−ジブロモプロピオンアルデヒド及びｐ−アミノベンゾイルグルタミン酸か
ら調製されるか（Ｓｅｅｇｅｒ等、Ｊ、＾ｖａ、 Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｅ、、 ｖ
ｏｌ、６９． ｐ、２５６７、１９４７）または６−ブロモメチル）−２，４−
ジアミノプテリジンＨＢｒから調製される（Ｐｉｐｅｒ、Ｎｏｎｔｇｏｍｅｒｙ
、Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｅｙｅｌ、Ｃｈｅ＋＊、、ｖｏｌ、１１゜ｐ、２７９．１９
７４＞、メトトレキセート調製物は、Ｓｅｅｇｅｒ等、Ｊ、八ｍ、Ｃｈｅｗ、
Ｓｏｃ、、 ｖｏｌ、７１． ｐ、１７５３．１９４９に記載されている。これ
らの抗腫瘍剤は、対応する７−オキソ誘導体に代謝される０本発明は、メトトレ
キセート及びアミノプテリンの５−デアザ−７−置換及び５−デアザ−５，７−
ジ置換類似体を提供する８本発明の類似体は、分子の７位が既に置換されている
ので対応する７−オキソ誘導体に代謝され得ない、これらの類似体はまた、ジヒ
ドロ葉酸レダクターゼを阻害しないことが知見されたが、依然としていくつかの
類似体は潜在的な抗腫瘍活性を示す６本出願は、抗腫瘍剤として有用なメトトレ
キセート及びアミノプテリンの誘導体、かかる誘導体の合成方法、及び誘導体の
生物学的用途を記載する。
本発明の誘導体は、ジしドロ葉酸レダクターゼが大量に産生されるためメトトレ
キセート及びアミノプテリンに耐性光ｊしλ［Ｌ
本発明の化合物は式Ｉ
〔式中、Ｒ，は水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルキル基またはフェニル基
、Ｒ２は炭素原子数１〜４の低級アルキル基またはフェニル基、Ｒ１゜は水素原
子、メチル基またはエチル基〕
で示される。
本発明はまた、前記化合物の合成方法、並びに、該化合物の製造に有用な前駆物
質及び中間生成物の合成方法に係る０本発明は更に、前記化合物を使用すること
を特徴とする薬剤組成物、腫瘍細胞を殺す方法、及び腫瘍患者の治療方法を提供
する。
詳１μ’ｃＪ１．朋一
本発明は、式１で示される７−モノ置換及び５．７−ジ置換−５−デアザアミノ
プテリン及び５−デアザメトトレキセート誘導体に係る。
−ｉ式Ｉの化合物の合成手順では、最初に、シアノチオアセトアミドと式■の４
−置換アルキル２−アルコキシメチレン−３−オキソプロパノエートまたは式■
の３−カルボアルコキシプロパン−１，３−ジオンとを縮合させて一般式■また
は■の置換２−チオピリジン誘導体を得る。
〔式中、同じまたは異なるＲ１及びＲ２は、炭素原子数１〜４の低級アルキル基
またはフェニル基（Ｐｈ）、Ｒはメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）基を示す
〕。
反応は、メタノール、エタノールまたはプロパツールのごときアルコール中で、
リチウム、ナトリウムもしくはカリウムのごときアルカリ金属の対応するアルコ
キシド、またはＮ、Ｎ−ジメチルアミノエタノール、４−ジメチルアミノピリジ
ン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、１
．５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノー５−ネン（ＤＢＮ）またはピペリジン
のごとき有機塩基の存在下に、２５℃〜９７℃（プロパノて舎七される。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき極性溶媒または水中で炭酸カリウムの存
在下に室温で２〜８時間処理することによって弐■及び■の化合物をＭｅｌ、Ｅ
ｔｌ、Ｍｅ２ＳＯ＜またはＥｔｉＳＯ＜でアルキル化すると、式■及び式■で示
される対応する２−アルキル−メルカプトピリジンが得られる。
〔式中、Ｒ２はＭｅまたはＥｔ、 Ｒ，Ｒｓ及びＲ１は前記と同義である〕。
次に、式■及び■の化合物を還元し、式■及び■で示さ活性溶媒、好ましくはジ
エチルエーテル中で一７８℃〜２５℃の範囲の温度で１〜８時間処理する。
クロロメチルメチルエーテルまたはクロロメチルベンジルエーテル、好ましくは
クロロメチルメチルエーテルを用い、塩素化炭化水素のごとき不活性溶媒、好ま
しくはクロロホルム中で上記の塩基、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンの
存在下に、−５〜５０°Ｃの範囲の温度で１〜１０時間処理することによって、
式■及び■のピリジンのしドロキシ基を保護して式Ｘ及び道の中間生成物を得る
。
Ｘ ＸＸ ＸＩＸ ＸＸＸＮ
〔式中、「は、ＭｅＯＣＨｘまたはＰｈＣＨ，０ＣＨ２である〕式Ｘ及び■の化
合物を次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素または−−クロロ過安息香酸のごとき
酸化側、好ましくは醜−クロロ過安息香酸を用い、塩素化炭化水素またはアルコ
ールのごとき不活性溶媒、好ましくはエタノール中で、室温で３０分〜２時間酸
化して、式ｘ■及びＸ■の対応するスルホンを得る。
式Ｘ■及びＸ■のスルホンをグアニジンと縮合すると、式Ｘ■の２，４−ジアミ
ノ−７−置換−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン及び式Ｘ■の２．４−ジアミ
ノ−５，７一ジＭ換−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジンが得られる。縮合反応
は、メタノール、エタノールまたはプロパツール等のごときアルコール還流下に
式Ｘ■及びｘ■のスルホンを遊離グアニジンで処理するか、または、スルホンと
炭酸グアニジンとの混合物を、ジグリへ
井される。
次に、式ＸＩ’／及び式Ｘ■の化合物を脱保護して対応する式ＸＶＩ及びＸ■の
の６−ヒドロキシメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを得る。このためには
、式ＸＩＶ及びＸｖの化合物を、アルコール中で濃塩酸によって還流温度で２〜
６時間処理するか、または、塩素化炭化水素のごとき不活性溶媒好ましくはメチ
レンクロリド中でルイス酸例えば三塩化ホウ素によって温度−７８℃〜２５℃で
２〜２４時間処理する。
式ＸＶＩ及びＸ■の６−ヒドロキシメチル誘導体を、ジオキサン中で臭素化剤好
ましくは臭化水素によって処理して、一般式Ｘ■及び）ｌの対応する６−ブロモ
メチル誘導体に変換する。
式Ｘ■及びＸＩＸの誘導体をジエチル（ｐ−アミノベンゾイル）−Ｌ−グルタメ
ートと縮合し、次いで鹸化することによって一般式Ｉの生成物が得られる。
本発明の方法及び生成物を以下の実施例で非限定的に説明する。
夾ｍ
無水エタノール（２００ｚｊり中のシアノチオアセトアミド（１００，，０，１
＋＊ｏ１）とエチル２−エトキシメチレンアセトアセテート（２２，３，，０，
１２ｍｏ１）とＤＢＵ（４ｉ＋１’）との混合物を、６０℃で１時間加熱し、次
に水浴で冷却する。固体沈殿物を濾過によって収態する。固体を沸騰クロロホル
ム（６ｘ ２００ｙｊりで抽出する。クロロホルム抽出物を減圧下に濃縮し、残
渣をクロロホルム−エタノールから晶出させると、３−シアノ−５−（エトキシ
カルボニル）−６−メチルピリジン−２（１Ｂ）−千オン（９，１ｈ、４１％）
が得られる。 ｍｐ２３２〜２３３℃、ＩＲ（ＫＢｒ）２２３０−’（ＣＮ）、
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ、）δ１．４１（３Ｈ，ｔ、ＣＨＪｅ） 、２．６８（３
８，ｓ、６−Ｍｅ）、４．３８＜２Ｈ，ｑ、ＣＨＪｅ）、８．３０（ＩＨ，ｓ、
Ｈ−４）。
ＣＩｏＬ ｏＮ２０ａｓの計算分析値：Ｃ５４，０４、Ｈ４，５４、Ｎ １２．
６０、Ｓ１４．４３％、測定値：Ｃ５３，８１、Ｈ４，７５、Ｎ １２．７３、
Ｓ １４．２５％。
２−エトキシメチレン−アセトアセテートの代わりに対応する４−置換エチル２
−エトキシメチレン−３−オキソ−プロパノエートまたは３−エトキシカルボニ
ルプロパン−１，３−ジ第３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−エト
キシメチルピリジンー２（ＩＨ）−チオン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−ニチルビリジンー２（ＩＨ）−
チオン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−プロピルピリジン−２（１■）
−チオン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−フェニルピリジン−２（１■）
−千オン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（２−フルオロフェニル）ピリ
ジン−２（ＩＦＩ）−チオン、３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−
（４−ニトロフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−千オン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（４−メチルフェニル）ピリジ
ン−２（ＩＢ）−チオン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（３−メチルフェニル）ピリジ
ン−２（１８）−チオン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（４−メチルフェニル）ピリジ
ン−２（ＬＨ）−チオン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（３−メトキシフェニル）ピリ
ジン−２（ＩＥＩ）−子オン、３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−４，
６−シメチルビリジンー２（１８）−千オン。
火」１穫１−
無水エタノール（６００ｚ／）中のシアノチオアセトアミド（５４ｇ、０．５４
ｍｏｊりと３−エトキシカルボニル−１−フェニルプロパン−１，３−ジオン（
１８９ｇ、０．８１＋ｍｏｆ）とピペリジン（３７ｚｆ）との混合物を室温で１
日間攪拌し、次に還流下で更に１日間加熱する。
混合物を減圧下に濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下に濃縮し、クロロホルム−ヘキサン（４：４ Ｖ／Ｖ）を
溶出剤として用いたシリカゲルカラム（ｆｏｘ ５０ｃｍ）のクロマトグラフィ
ーにかける。
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−４−メチル−６−フェニルピリジン
−２（ＩＨ）−チオンがカラムからまず溶出し、次いで３−ジアツー５−（エト
キシカルボニル）−６−メチル−４−フェニルピリジン−２（１！’り一チオン
が溶出する。
エタノールから晶出後、２６．５ｙ（１６，４％）の純粋４−メチル−６−フェ
ニル誘導体が得られる。 ＋＊ｐ１４７〜１４８℃、ＩＲ（ＫＢｒ）２２３０ｃ
ｍ−’ （ＣＮ）、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ０．９１（３Ｈ，ｔ、ＣＩ遺り
、２．５４（３ＦＩ、ｓ、４−Ｍｅ）、４．０３（２Ｂ、ｑ、岨−ｅ）、２．５
４（３Ｈ，ｓ、４−Ｍｅ）、４．０３（２８，ｑ、ＣｊｊｌＭｅ＞、７．４（１
−７，６２（５）１．ｍ、Ｐｈ）。
ＣＩｓ１１．Ｎｚ０ｚＳの計算分析値：Ｃ６４，４１、Ｈ４，７３、Ｈ９，３９
、ＳＬｏ、７５％、測定値：Ｃ６４，３４、Ｈ４，６５、Ｈ９，３７、Ｓ １０
．８９％。
エタノールから晶出後に純粋６−メチル−４−フェニル異性体（６，８，，４，
２％）が得られる。 ｅｅｐ２５２〜２５３℃、ＩＲ（ＫＢｒ）２２３０ｃｔｓ
−’ （ＣＮ）、”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１’＊）δ０．８１（３Ｈ，ｔ、ＣＦ［Ｊ
ｅ＞、２．６１（３Ｈ，ｓ。
６−Ｍｅ）、３．９２（２８，ｑ、ＣＨＬＭｅ）、７．３６〜７．５３（５Ｈ，
ｍ、Ｐｂ）。
ＣＩ ＠Ｈ２４Ｎ２０２Ｓの計算分析値：Ｃ６４，４１、Ｈ４，７３、Ｈ９，３
９、Ｓ１０．７５％、測定値：Ｃ６４，６２、Ｈ４，８５、Ｎ ９．４０、Ｓ
１０．７１％。
エチル ２−エトキシメチレン−２−プロパノイルアセテートまたはエチル ２
−エトキシメチレン−２−（置換−ベンゾイル）アセテートを用い、同じ手順で
処理して以下の４．６−ジ置換−２−チオチビリジン誘導体を調製する。
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−エチル−４−メチルビリジン−
２（１Ｂ）−千オン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−４−エチル−６−メチルピリジン−
２（■）−チオン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−４−メチル−６−プロピルピリジン
−２（ＩＩＩ）−千オン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチル−４−プロピルピリジン
−２（１！ｌ）−千オン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−４−（２−フルオロフェニル）−６
−メチルピリジン−２（１１１）−チオン、３−シアノ−５−（エトキシカルボ
ニル）−６−（２−フルオロフェニル）−４−メチルピリジン−２（ＩＨ）−千
オン、３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−４−メチル−６−（４−ニト
ロフェニル）−ピリジン−２（ｉｌｌ）−チオン、３−シアノ−５−（エトキシ
カルボニル）−６−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−ピリジン−２（１１
）−チオン。
叉ｆｌユ
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−４，６−シメチルビリジンー２（Ｉ
Ｈ）−チオン（ｔｉ、ｓ、、０．０５ｍｏｌ）、Ｎｅ１（１４，２ｇ、０．１ｍ
ｏｌ）及びに２ＣＯ）（１４，０ｇ、０．１ｍｏｌ）をＤＭＦ２００ｍｊ！に加
えた混合物を室温で４時間撹拌した０次いでこの混合物を冷水（３００ｍｌ’）
で希釈し、沈澱した固形物をｒ過して回収し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、空気
乾燥し、クロロホルム−エタノールによって晶出させると３−シアノ−５−（エ
トキシカルボニル）−４，６−シメチルー２−メチルメルカプトピリジン（２２
，２，，８９％）が得られた。１１点６１〜６１℃、ＩＲ（ＫＢｒ） ２２２５
ｃｍ−’（ＣＭ）、３■ＮＨＲ（ＣＤＣＬ）δ１．４０（３ｔｌ、ｔ、Ｃ１１Ｊ
ｅ）、２．４７＜３Ｈ，ｓ、ＳＭｅ）、２．５６（３Ｂ、ｓ、４−Ｈｅ）、２．
６２（３Ｈ，ｓ、６−Ｍｅ）、４．４２（２１１，ｑ、ｊｊｊｌＭｅ）。
ＣＩＨ，、Ｎ２０□Ｓの元素分析計算値：Ｃ１５フ、５８．１１，５．６４、Ｎ
、１１．１９、Ｓ、１２．８１％、測定値：Ｃ９５フ、００、Ｉｆ、５．６８、
Ｎ、１２．４７、Ｓ、１２．５３％。
対応するピリジン−２（１Ｂ）−チオンを使用し同じ方法を繰り返すことにより
、以下の２−メチルメルカプトピリジンを製造した：
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチル−２−メチルメルカプト
ピリジン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−エチル−２−メチルメルカプト
ピリジン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−２−メチルメルカプト−６−プロピ
ルピリジン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−２−メチルメルカプト−６−フェニ
ルピリジン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（２−フルオロフェニル）−２
−メチルメルカプトピリジン、３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−２−
メチルメルカプト−６３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−２−メチルメ
ルカプト−６−（４−メチルフェニル）ピリジン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−２−メチルメルカプト−６−（３−
メチルフェニル）ピリジン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−２−メチルメルカプト−６−（４−
メトキシフェニル）ピリジン、３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−２−
メチルメルカプト−６＝（３−メトキシフェニル）ピリジン、３−シアノ−５−
（エトキシカルボニル）−４−エチル−６−メチル−２−メチルメルカプトピリ
ジン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−エチル−６−メチル−２−メチ
ルメルカプトピリジン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−４−メチル−２−メチルメルカプト
−６−プロビルビリジン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチル−２−メチルメルカプト
−４−プロピルピリジン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−４−メチル−２−メチルメルカプト
−６−フェニルピリジン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチル−２−メチルメルカプト
−４−フェニルピリジン、
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−４−（２−フルオロフェニル）−６
−メチル−２−メチルメルカプトピリジン、３−シアノ−５−（エトキシカルボ
ニル）−６−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−２−メチルメルカプトピ
リジン、３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−４−メチル−２−メチルメ
ルカプト−６−（４−ニトロフェニル）ピリジン、３−シアノ−５−（エトキシ
カルボニル）−６−メチル−２−メチルメルカプト−４−（４−ニトロフェニル
）ピリジン。
３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６一エ束キシメチルー２物を溶離剤
としてクロロホルムを使用しシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ、
未反応の出発材料を溶出状の３−シアノ−６−エトキシメチルー５−ヒドロキシ
メチル−２−メチルメルカプトピリジン（２１，４ｇ、４５％）が得られた。融
点８７〜６９℃、ＩＲ（ＫＢｒ） ２２２５ｅ＋＊−’（ＣＮ）、ＩＩＩ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１，）δ１．２３（］ｌ、ｔ、ＣＨＪｅ）、２．６３（３Ｂ、ｓ、Ｓ
Ｍｅ）、３．０３（ＩＨ，ｂｒｓ、ＯＨ）、３．６４（Ｚ）１．ｑ、ＣＬＭｅ）
、 ４．６５（２Ｂ、Ｓ、ＣＨ３）、 ４．フ４（２Ｈ，Ｓ、ＣＢ２）、７．８
３（ｆｉｌ、ｓ、ｌｌ−４）。
Ｃ１１Ｈ１，Ｎ、Ｏ□Ｓの元素分析計算値：Ｃ，５５，４４、［１，５，９２、
Ｎ、１１．７６、Ｓ、１３．４６％、測定値：Ｃ，５５，２４、）１，５．７９
、Ｎ、１１゜６０、Ｓ、１３．２１％。
対応する５−（エトキシカルボニル）ピリジンを使用し同じ方法を繰り返すこと
により、以下の化合物を製造した：３−シアノー５−ヒドロキシメチル−６−メ
チル−２−メチルメルカプトピリジン、
３−シアノ−５−ヒドロキシメチル−６−エチル−２−メチルメルカプトピリジ
ン、
３−シアノ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルメルカプト−６−プロピルピリ
ジン、
３−シアノ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルメルカプト−６−フェニルピリ
ジン、
３−シアノ−５−ヒドロキシメチル−６−（２−フルオロフェニル）−２−メチ
ルメルカプトピリジン、
３−シアノ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルメルカプト−６−（４−二トロ
フェニル）ピリジン、
３−シアノ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルメルカプト−６−（３−メチル
フェニル）ピリジン、
３−シアノ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルメルカプト−６−（４−メチル
フェニル）ピリジン、
３−シアノ−５−ヒドロキシメチル−６−（３−メトキシフェニル）−２−メチ
ルメルカプトピリジン、
３−シアノ−５−ヒドロキシメチル−６−（４−メトキシフェニル）−２−メチ
ルメルカプトピリジン、
３−シアノ−５−ヒドロキシメチル−４，６−シメチルー２−メチルメルカプト
ピリジン、
３−シアノ−６−エチル−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−メチルメル
カプトピリジン、
３−シアノ−４−エチル−５−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−メチルメル
カプトピリジン、
３−シアノ−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−メチルメルカプト−６−
フェニルピリジン、
３−シアノ−５−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−メチルメルカプト−４−
フェニルピリジン、
３−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−６−メチ
ル−２−メチルメルカプトピリジン、３−シアノ−６−（２−フルオロフェニル
）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−メチルメルカプトピリジン、３−
シアノ−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−メチルメルカプト−６−（４
−ニトロフェニル）ピリジン、３−シアノ−５−ヒドロキシメチル−６−メチル
−２−メチルメルカプト−４−（４−ニトロフェニル）ピリジン。
Ｋ１孤５
３−シアノ−５−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−メチルメルカプトピリジ
ン（４４，０ｇ、０．２７ｓｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（８０，５ｇ
、０．５４＋ｎｏｌ）を乾燥クロロホルム（５００ｍｆ）中に溶解した溶液をメ
トキシメチルクロリド（４３，２ｇ、０．５４ｓｏｌ）を用いて室温で５時間処
理した。この混合物を順次、２％塩酸＜４ ｘ ２００＠１）、水及び飽和重炭
酸ナトリウム溶液を用いて洗キシメトキシ）メチル−６−メチル−２−メチルメ
ルカプトピリジン（５５，１，，８４％）が得られた。融点５０〜５１℃、ｌ）
ｌ ＮＭＲ（ＣＤＣ４ｓ）δ２．５５（３Ｈ，ｓ、ＳＭｅ）、２．６２（３７１
，ｓ、６−Ｍｅ）、３．４０（３Ｈ，ｓ、ＯＭｅ）、４．５３＜２８．Ｓ、Ｃ［
１２＞、４．７１（２Ｈ，Ｓ、ＣＦ１２）、７．７６＜ＩＨ，ｓ、Ｈ−４）。
Ｃ，、、Ｈ，４Ｎ２０．Ｓ・１／４Ｈ２０の元素分析計算値：Ｃ，５５，４４、
）１，５．９２、Ｎ、１１．７６、Ｓ、１３．４６％。測定値：Ｃ，５５，４１
、Ｅｌ、６．１９、Ｎ、１１．５４、Ｓ、１３．２１％。
対応する５−ヒドロキシメチルピリジンを使用し同じ方法を繰り返すことにより
、以下の化合物を合成した：３−シアノー６−ニチルー５−（メトキシメトキシ
）メチル−２−メチルメルカプトピリジン、
３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル−２−メチルメルカプト−６−フ
ェニルピリジン、
３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル−２−メチルメルカプト−６−プ
ロピルピリジン
３−シアノ−５−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメトキシ）メチル
−２−メルカプトピリジン、
３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル−２−メチルメルカプ）−６−（
４−ニトロフェニル）ピリジン、３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル
−２−メチルメルカプ）−６−（３−メチルフェニル）ピリジン、３−シアノ−
５−（メトキシメトキシ）メチル−２−メチルメルカプ）−６−（４−メチルフ
ェニル）ピリジン、３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル−２−メチル
メルカプ）−６−（３−メトキシフェニル）ピリジン、３−シアノ−５−（メト
キシメトキシ）メチル−２−メチルメルカプ）−６−（４−メトキシフェニル）
ピリジン、３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル−４．６−シメチルー
２−メチルメルカプトピリジン、
３−シアノ−６−ニチルー５−（メトキシメトキシ）メチル−４−メチル−２−
メチルメルカプトピリジン、
３−シアノ−４−エチル−５−（メトキシメトキシ）メチル−４−メチル−２−
メチルメルカプトピリジン、
３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル−４−メチル−２−メチルメルカ
プト−６−フェニルピリジン、３−シアノ−５〜（メトキシメトキシ）メチル−
６−メチル−２−メチルメルカプト−４−フェニルピリジン、３−シアノ−４−
（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメトキシ）メチル−６−メチル−２
−メチルメルカプトピリジン、３−シアノ−６−（２−フルオロフェニル）−５
−（メトキシメトキシ）メチル−４−メチル−２−メチルメルカプトピリジン、
３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル−４−メチル−２−メチルメルカ
プト−６−（４−ニトロフェニル）ピリジン、３−シアノ−５−（メトキシメト
キシ）メチル−６−メチル−２−メチルメルカプト−４−（４−ニトロフェニル
）ピリジン。
Ｋ１月１
ｓ−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル−２−メチルメルカプト−６−フ
ェニルピリジン（６９ｇ、０．２３ｓｏｌ）及び二一り四日過安息香酸（１２０
ｇ、０．６９ｓｏｌ）をエタノール（６００ｍｍり中に加えた混合物を室温で１
時間撹拌し、次いで溶剤を真空除去した。
この残留物を酢酸エチル（８００ｄ）中に再度溶解し、この溶出させると、３−
シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル−２〜メチルスルホニル−６−フェニ
ルピリジン（９２％）が得られた。
融点１０１〜１０２℃、’Ｂ ＮＨＲ（ＣＤＣｆ３）δ３．３９（３Ｈ，ｓ、Ｍ
ｅ）、４．７２（２１１，ｓ、ＣＬ）、４．７３（２）１．ｓ、ＣＬ）、７．５
５（５Ｈ，ｓ、Ｐｈ）、８．５１（ＩＨ，５ｌ−４）。
Ｃ＋ｓＨ＋ＪｚＯｚＳの元素分析計算値：Ｃ，５７，８２、）１，４．８５、Ｎ
、８．４３、Ｓ、９．６５％、測定値：Ｃ，５８，０６、Ｉｔ、５．０７、Ｎ、
８．５１、Ｓ、９゜８１％。
対応する２−メチルメルカプトピリジンを使用し同じ方法を繰り返すことにより
、以下のスルホンを得た：３−シアノー５−（メトキシメトキシ）メチル−６−
メチル−２−メチルスルホニルピリジン、
３−シアノ−６−ニチルー５−（メトキシメトキシ）メチル−２−メチルスルホ
ニルピリジン、
３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル−２−メチルスルホニル−６−プ
ロピルピリジン、
３−シアノ−６−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメトキシ）メチル
−２−メチルスルホニルピリジン、３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチ
ル−２−メチルスルホニル−６−（４−ニトロフェニル）ピリジン、３−シアノ
−５−（メトキシメトキシ）メチル−６−（３−メチルフェニル）−２−メチル
スルホニルピリジン、３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル−６−（４
−メチルフェニル）−２−メチルスルホニルピリジン、３−シアノ−５−（メト
キシメトキシ）メチル−６−（３−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニル
ピリジン、３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル−６−（４−メトキシ
フェニル）−２−メチルスルホニルピリジン、３−シアノ−５−（メトキシメト
キシ）メチル−４，６−シメチルー２−メチルスルホニルピリジン、
３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル−４−メチル−２−メチルスルホ
ニル−６−フェニルピリジン、３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル−
６−メチル−２−メチルスルホニル−４−フェニルピリジン、３−シアノ−６−
ニチルー５−（メトキシメトキシ）メチル−４−メチル−２−メチルスルホニル
ピリジン、
３−シアノ−４−エチル−５−（メトキシメトキシ）メチル−６−メチル−２−
メチルスルホニルピリジン、
３〜シアノ−６−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメトキシ）メチル
−４−メチル−２−メチルスルホニルピリジン、３−シアノ−４−（２−フルオ
ロフェニル）−５−（メトキシメトキシ）メチル−６−メチル−２−メチルスル
ホニルピリジン、３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル−４−メチル−
２−メチルメルカプト−６−（４−ニトロフェニル）ピリジン、３−シアノ−５
−（メトキシメトキシ）メチル−６−メチル−２−メチルスルホニル−４−（４
−ニトロフェニル）ピリジン。
罠凰月１
３−シアノ−５−（メトキシメトキシ）メチル−４−メチル−２−メチルスルホ
ニル−６−フェニルピリジン（６，７２，，２０ｍｍｏ Ｉ ）及び炭酸グアニ
ジン（３，６０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（２０＊Ｚ）中に加え
た混合物を１８０〜１８５℃で２時間、激しく撹拌しながら加熱した。冷却後、
この混合物をエタノール−ジエチルエーテル（１：１，２００ｍ１’）で希釈し
た。沈澱物を回収し、エタノール−水（５：１．３００ｍ１）中に再度溶解し、
Ｎｏｒ ｉ ｔ＾、を用いて脱色し、この溶液を約１５０■ｌにまで濃縮した。
析出した無色の結晶を濾過して回収し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥すると、２．４−ジアミノ−６−（メトキシメトキシ）メチル−５−メ
チル−７−フェニルピリド［２，３−ｄｌピリミジン（４８，７ｇ、７５％）が
得られた。融点２９０〜２９１℃、’ＨＮＭＲ（Ｍｅ＊５Ｏ−ｄｓ）δ２．７６
（３８，ｓ、Ｍｅ）、３．２６（３１，ｓ、ＯＭｅ）、４．４０（２Ｈ，ｓ、Ｃ
Ｈ２）、４．６２（２０，ｓ、ＣＨｚ）、６．２８（２Ｈ，ｂｒｓ、Ｎ）Ｉｔ）
、７．０９（２Ｈ，ｂｒｓ、ＮＨｚ）、７．４１−７．７０（５１１，ｍ、Ｐｈ
）。
Ｃ＋ｔＦＩ＋５ＮｓＯｚの元素分析計算値：Ｃ，６２，フ５、Ｉｆ、５．８９、
Ｎ、２１．５３％、測定値：Ｃ，６２，６３、Ｅｌ、６．１２、Ｎ、２１．５６
％。
対応する２−メチルスルホニルピリジンを使用し同じ方法を使用することにより
、以下のピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを合成した：
２．４−ジアミノ−６−（メトキシメトキシ）メチル−７−メチルビリド［２゜
３−ｄ］ピリミジン、
２．４−ジアミノ−６−（メトキシメトキシ）メチルーフ−エチルピリド［２，
３−ｄ］ピリミジン、
２．４−ジアミノ−６−（メトキシメトキシ）メチル−７−フェニルピリド［２
，３−ｄ］ピリミジン、
２．４−ジアミノ−ｅ−（メトキシメトキシ）メチル−７−（２−フルオロフェ
ニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、２．４−ジアミノ−６−（メトキシメ
トキシ）メチル−７−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２，３−、（］ピリミ
ジン、２．４−ジアミノ−６−（メトキシメトキシ）メチル−７−（３−メチル
フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、２．４−ジアミノ−６−（メトキ
シメトキシ）メチル−７−（４−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄｌピリミ
ジン、２．４−ジアミノ−６−（メトキシメトキシ）メチルーフ＝（３−メトキ
シフェニル）ピリド［２，３−ｄｌピリミジン、２．４−ジアミノ−６−（メト
キシメトキシ）メチル−７−（４−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄｌピ
リミジン、２．４−ジアミノ−６−（メトキシメトキシ）メチル−５，７−シメ
チルビリド［２，３−ｄｌピリミジン、
２．４−ジアミノ−６−（メトキシメトキシ）メチル−７−メチル−５−フェニ
ルピリド［２，３−ｄｌピリミジン、２．４−ジアミノ−６−（メトキシメトキ
シ）メチル−５−エチル−７−メチルビリド［２，３−ｄ］ピリミジン、２．４
−ジアミノ−６−（メトキシメトキシ）メチル−７−エチル−５−メチルピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン、２．４−ジアミノ−６−（メトキシメトキシ）メチ
ル−５−メチルーフ−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン、２．４−ジアミノ−６−（メトキシメトキシ）メチル−７−メチル−５−（
２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、２．４−ジアミノ−
６−（メトキシメトキシ）メチル−５−メチル−７−（４−ニトロフェニル）ピ
リド［２，３−ｄｌピリミジン、２．４−ジアミノ−６−（メトキシメトキシ）
メチル−７−メチル−５−（４−ニトロフェニル）ピリド［２，３］ピリミジン
。
Ｋ１孤１
７０ｍｍｏ ｌ ）及び濃塩酸（２０ｍｌ＞をメタノール（８００＋ａｌ）中に
加えた混合物を４時間、還流しながら加熱し、次いで真空濃縮した。残留物を水
（３００ｍｆｆｉ）中に懸濁させ、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７に
中和した。固形物を濾過し、順に水、エタノール及びジエチルエーテルを用いて
洗浄し、五酸化リンで真空乾燥すると、２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシメチ
ルーフ＝メチル−５−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジンが定量的収量で
得られた。この生成物は次のステップに使用するのに充分純粋であった。粗生成
物をエタノールで晶出することにより分析試料が得られた（１２．７．．４０％
）、融点３００℃゛以上、’ＨＮＭＲ（ＭｅｚＳＯ−ｄｉ）δ２．８９（３Ｂ、
ｓ、７−Ｍｅ）、４．０９（２Ｈ，ＩＩ、ＣＢ２）、５．６０（ＩＨ，ｂｒｓ、
ＯＲ）、７．３１−７．６６（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、７．４０（４Ｂ、ｂｒｓ、２
ｘ Ｎ１１＊）。
Ｃ＋ｓＨ＋５ＮｓＯ−１１ＣＩの元素分析計算値：Ｃ，５６，６５、ＩＩ、５．
０Ｂ、Ｎ、２２．０４％、測定値：Ｃ，５６，５５、Ｈ，５，０７、Ｎ、２１．
８３％。
対応する６−（メトキシメトキシ）メチルビリド［２，３−ｄ］ピリミジンを使
用し同じ方法を繰り返すことにより、以下の６−しドロキシメチル誘導体を得た
：
２．４−ジアミノ−６−しドロキシメチル−７−メチルビリド［２，３−ｄｌピ
リミジン、
２．４−ジアミノ−６−ヒトロキシメチルーフーエチルピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン、
２．４−ジアミノ−６−ヒトロキシメチルー７−フエニルビリド［２，３−ｄ］
ピリミジン、
２．４−ジアミノ−６−ヒトロキシメチルーフー（２−フルオロフェニル）ピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン、２．４−ジアミノ−６−ヒトロキシメチルーフー
（４−ニトロフェニル）ピリド［２，３−ｄｌピリミジン、
２．４−ジアミノートヒドロキシメチル−７−（３−メチルフェニル）ピリド［
２゜３−ｄ］ピリミジン、
２．４−ジアミノ−６−ヒトロキシメチルー７−（４−メチルフェニル）ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン、
２．４−ジアミノ−６−ヒトロキシメチルー７−（３−メトキシフェニル）ピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン、２．４−ジアミノ−６−ヒトロキシメチルー７−
（４−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、２．４〜ジアミノ
−６−ヒドロキシメチル−５，７−シメチルビリド［２゜３−ｄ］ピリミジン、
２．４−ジアミノ−６−ヒドロキシメチル−５−メチル−７−フェニルピリド［
２，３−ｄ］ピリミジン、
２．４−ジアミノ−６−ヒトロキシメチルー７−メチルー５−フェニルピリド［
２，３−ｄ］ピリミジン、
２．４−ジアミノ−６−ヒドロキシメチル−５−メチル−７−二チルピリド［２
，３−ｄ］ピリミジン、
２．４−ジアミノ−６−ヒトロキシメチルー７−メチルー５−エチルピリド［２
，３−ｄ］ピリミジン、
２．４−ジアミノ−６−ヒドロキシメチル−５−メチルーフ−（２−フルオロフ
ェニル）ピリド［２，３−ｄｌピリミジン、２．４−ジアミノ−６−ヒトロキシ
メチルーフーメチルー５−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリ
ミジン、２．４−ジアミノ−６−ヒドロキシメチル−５−メチル−７−（４−ニ
トロフェニル）ピリド［２，３］ピリミジン、２．４−ジアミノ−６−ヒトロキ
シメチルー７−メチルー５−（４−ニトロフェニル）ピリド［２，３］ピリミジ
ン。
実」１１１
２．４−ジアミノ−６−ヒトロキシメチルー７−メチルピリド［２゜とにより（
ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｔｏｌｕｅｎｅ）共沸除去する。
残留物を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０＋ｅｉ’ 、カルシウムヒド
リドで蒸留）で溶解する。溶液にジエチル（ｐ−アミノベンゾイル）−Ｌ−グル
タメート（３，２２ｇ、１０ｓ＋ｍｏｌ）を加え、混合物で、粘着性のある残留
物をジエチルエーテルで篭砕して飄エチルＮ−［ρ−［［（２，４−ジアミノ−
７−メチルビリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］−ベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタメート（２，１３ｇ、８４％）、ｍｐ ２３９−２４０
℃、’１４ ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄａ）δ１．１５（３１（、ｔ、ＣＬヒ）、
１．１８（３Ｈ，ｔ、ＣＢ、ヒ）、１．９５−２．２１（２ＦＩ、ｍ。
ＣＨ２）、 ２．２５−２．４５（２Ｈ，ＩＩ、ＣＦ１２）、 ２．５７（３Ｈ
，ｓ、７−Ｍｅ）、 ４．０３（２１１゜ｑ、Ｃｉｊ２Ｍｅ）、 ４．０８（２
Ｈ，ｑ、ＣｊｊＪｅ）、 ４．３３−４．５４（３）１．ｂｒｅ５ｃ！！ＪＨ。
Ｃ０Ｎ１１Ｃｊｆｉ）、６．５８−６．６８（３Ｂ、ｂｒｍ、Ｎ）１２．ＣＬＮ
Ｉｊ）、６．６６及び７．６４（４■、＾Ｂｑ、Ｐｈ）、７．５３−フ２フ１（
２８，ｂｒｓ、ＭＨｚ）、８．３１（ＩＨ，ｓ、Ｅｌ−５）を対応する６−ヒト
ロキシメチルビリドビリミジンを使用し室＃考を同一の方法に従って、以下のア
ミノプテリンの保護類似体を合成する。
ジエチルト［ρ−［［（２，４−ジアミノ−７−二チルピント［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタメート、
ジエチルト［ρ−［［（２，４−ジアミノーフーフェニルビリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタメート、
ジエチルＮ−［ｔ−［［（２，４−ジアミノ−７−（２−フルオロフェニル）ピ
リド［２，３−ｄｌ−ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−
Ｌ−グルタメート、
ジエチルト［ｔ−［［（２，４−ジアミノ−７−（４−ニトロフェニル）ピリド
［２゜３−ｄｌ−ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−
グルタメート、
ジエチルＮ−［、−［［（２，４−ジアミノ−７−（３−メチルフェニル）ピリ
ド［２，３−ｄｌ−ピリミジン−６−イル）メチル］アミノコベンゾイル］−Ｌ
−グルタメート、
ジエチルＮ−［ｕ−［［（２，４−ジアミノ−ツー（４−メチルフェニル）ピリ
ド［２，３−ｄｌ−ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ
−グルタメート、
ジエチルＮ−［１！−［［＜２．４−ジアミノ−７−（３−メトキシフェニル）
ピリド［２，３−ｄｌ−ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］
−Ｌ−グルタメート、
ジエ与ルＮ−［１！−［［（２，４−ジアミノ−７−（４−メトキシフェニル）
ピリド［２，３−ｄｌ−ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］
−Ｌ−グルタメート、
ジエチルＮ−［１！−［［（２，４−ジアミノ−５，フージメチルビリド［２゜
３−ｄｌ−ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−し一グルタ
メート、
ジエチルＮ−［１！−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−７−フェニルピリ
ド（２，３−ｄｌ−ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ
−グルタメート、
ジエチルト［ａ−［［（２，４−ジアミノ−７−メチル−５−フェニルビリド［
２，３−ｄｌ−ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グ
ルタメート、
ジエチルＮ−［Ｉ！−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−７−エチルピリド
［２，３−ｄｌ−ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−
グルタメート、
ジエチルト［、−［［（２，４−ジアミノ−７−メチル−５−エチルピリド［２
，３−ｄｌ−ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グル
タメート、
ジエチルＮ−［巨−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−７−（２−フルオロ
フェニル）ピリド［２，３−ｄｌ−ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベ
ンゾイル］−Ｌ−グルタメート、ジエチルＮ−［ｔ−［［（２，４−ジアミノ−
７−メチル−５−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｃ！］−ピリミジ
ン−６−イル）メチルコアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタメート、ジエチルＮ
−［１−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−７−（４−ニトロフェニル）ピ
リド［２，３−ｄｌ−ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−
Ｌ−グルタメート、ジエチルト［ヒー［［（２，４−ジアミノ−７−メチル−５
−（４−ニトロフェニル）ピリド［２，３−ｄｌ−ピリミジン−６−イル）メチ
ル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタメート。
大ｌｌ引■
７ｃａｌのＩＮ水酸化ナトリウムを含むジエチルＮ−［、−［［（２，４＝ジア
ミノ−５，７−シメチルピリド［２，３−ｃ！］ピリミジン−６−イル）メチル
コメチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタメート（１，７４Ｂ、３ｍ＋ｍｏ
ｌ）のメタノール溶液（４００ｍｌ＞を室温で３日間撹拌する。約）輸！に真空
濃縮後、溶液をＩＮの塩酸（７ｍｌ）で中和する。微結晶としてのＮ−ｐ［ｆ！
−［［（２，＋−ジアミノ−５，７−シメチルビリド［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸沈澱物をｒ過に
より採取し、冷水、ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ＠）δ１．７Ｂ−２，１０（２ＦＩ
、ｂｒｍ、ＣＨ２ＣＦｌｚＣＯ□Ｍ）、２．３−２．４ （２Ｈ，ｂｒｍ、ＣＬ
Ｃ！１２ＣＯＪ＞、２．５４（３Ｈ，ｓ、７−Ｍｅ）、２．６６（３Ｌｓ。
５−Ｍｅ）、３．７２−４．７７（３１，ｂｒｍ、ＣｊｊＪＨ，Ｃ０ＮＨＣｊｊ
）、６．７０（２）１．ｄ、Ｐｈ）、７．７１（４Ｆｌ、ｄ、Ｐｈ、Ｎ）１２）
（ＮＨは６．２０，７．１６，８．１０，８．２０で交換可能）。
対応するジエチルし一グルタメートを使用しｔ大士士同−の方法により以下のア
ンチフオレート（ａｎｔｉｆｏｌａｔｅｓ）を得る。
Ｎ−［１２−［［（２，４−ジアミノ−７−メチルビリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［Ｉ
２−［［（２，４−ジアミノ−７−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６
−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［Ｉ２−［［
（２，４−ジアミノ−ツーフェニルピリド［２，３−ｄｌピリミジン−６−イル
）メチル〕アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［ｐ−［［（２，４
−ジアミノ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−
６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、
Ｎ−［駐−［［（２，４−ジアミノ−７−（４−ニトロフェニル）ピリド［２゜
３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミ
ン酸、
Ｎ−［ｉ−［［（ｚ、＋−ジアミノ−７−（３−メチルフェニル）ピリド［２゜
３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミ
ン酸、
Ｎ−［１−［［（２，４−ジアミノ−７−（４−メチルフェニル）ピリド［２゜
３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミ
ン酸、
Ｎ−［ｔ−［［（２，＋−ジアミノ−７−（３−メトキシフェニル）ピリド［２
，３−ｄｌピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタ
ミン酸、
Ｎ−［ρ−［［（２，４−ジアミノ−７−（４−メトキシフェニル）ピリド［２
，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルコアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタ
ミン酸、
Ｎ−［１！−［［（２，４−ジアミノ−５，７−シメチルピリド［２，３−ｄ、
］ピリミジン−６−イル）メチル〕アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミンａ。
Ｎ−［駐−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−７−フェニルピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン
酸、
’［１！−［［（２，４−ジアミノ−７−メチル−５−フェニルピリド［２，３
−ｄｌピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン
酸、
Ｎ−１２−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−７−エチルピリド［２，３−
ｄｌピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸
、
Ｎ−［ｉ−［［（２，４−ジアミノ−ツーメチル−５−ニチルピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸
、
Ｎ−［ｔ−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−７−（Ｌ−フルオロフェニル
）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］アミノコベンゾイル］
−Ｌ−グルタミン酸、
Ｎ−［ｔ−［［（２，４−ジアミノ−７−メチル−５−（２−フルオロフェニル
）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］
−Ｌ−グルタミン酸、
Ｎ−［ａ−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−７−（４−ニトロフェニル）
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸、
Ｎ−［２−［［（２，４−ジアミノ−７−メチル−５−（４−ニトロフェニル）
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ］ベンゾ５％のＣ
Ｏ２を含む雰囲気下の、１０％のウシ胎児血清と、１００μｇ／輪ｌのストレプ
トマイシンと、１００υ／ａｌｌのベニシリＬ−
ンとを含むＲＰＭｌ １８４０培地において３７℃で耐−６０細胞（１，５×１
０’／ｍ１）を増殖させる。各化合物の５つの濃縮物を加えて、７２時間まで爆
露させる。生存し得る細胞をトリバンプルー排除方法でカウントする。
３７℃で３０分間の［６−’ｆ１］ｄＵｒｄ（０，０５μＭ、１μＣＩ／Ｔａ１
）のＨｌ、−６０細胞のＤＮＡ内への取り込みをＣｈｏｕ等の方法（Ｎｏｔ、
Ｐｈａｒｍ、。
１９Ｂ４，２６，５８７）により測定する。 ［６−３Ｅｌ］ｄＵｒｄを加える
前にあらかじめ４０分間細胞を保温する。
５０％有効式（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ ｅｑｕａｔｉｏｎ）によりＥＤ、
、値を計算し、マイクロコンピュータ−のソフトウェアを使用してプロットする
。各ＥＤｓｏの測定のために各化合物の５つの濃縮物を使用する。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖阻害のための代表的な５−デアザ−５，７−ジ置換ア
ミノプテリン類似体の１０．。値を表１に示す、７２時間の爆露の間にメトトレ
キセートの場合に達する細胞増殖阻害を示す７−メチル及び５．７−ジメチル類
似体は対応する７−オキソ誘導体に新陳代謝され得ないが、ジヒドロ７オレー）
（ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ）レダクターゼの極めて弱い阻害剤であり、且
つ［６−”）Ｉ］ｄｔｌｒｄのＤＮＡ内への取り込みの阻害に対する効力がメト
トレキセートの１．２００分の１である（表２）、これらの化金物は線量効果関
係をあまり示さず、阻害剤の濃度が大幅に高くなると細胞増殖阻害が僅かに増す
（表２）が、白血病の細胞増殖阻害で時間に応じた（ｔｉｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅ
ｎｔ）細胞毒性を示す。
１０’Ｌ−１２１０細胞を腹腔内に接種したＢＤＦマウスでは、１００＋ｅｇ／
ｋｇ／日×５（腹腔内）の最大許容量のＮ−［Ｉ２−［［（２，４−ジアミノ−
５，７−シメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］アミノ
］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸（５−デアザ−５，７一国際調査報告 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION 5-Deaza-5,7-Disubstituted-Aminobuterin Analogs This invention was made in support of research supported by National Cancer Institute Grant No. C^-18856. achieved in the process. Accordingly, the United States Government has some rights in this invention. Anti-tumor agents such as methotrexate and aminopterin inhibit dihydrofolate reductase in order to exert their anti-tumor activity. (J, S. Erckson et al., J. Biol. Chew, vol. 247. p. 5661.1972). Aminopterin is 2,4,5,6-titraaminopyrimidine sulfate, 2. 3-dibromopropionaldehyde and p-aminobenzoylglutamic acid
(Seeger et al., J. Va. Chew, Soe, vol. 69. p. 2567, 1947) or from 6-bromomethyl)-2,4-diaminopteridine HBr (Piper, Methotrexate preparations are described in Seeger et al., J. Heteroeyel, Che+*, vol. 11. p. 279.19 74>, Seeger et al. described.This
These antitumor agents are metabolized to the corresponding 7-oxo derivatives.
Analogs of the present invention provide 5-deaza-7-substituted and 5-deaza-5,7-disubstituted analogs of xate and aminopterin. - These analogs, which cannot be metabolized to oxo derivatives, also
Although found not to inhibit drofolate reductase, some analogs still show potential antitumor activity.
Derivatives of xate and aminopterin, methods of synthesis of such derivatives, and biological uses of the derivatives are described. The derivative of the present invention is useful for methotrenia because it produces large amounts of didrofolate reductase.
The compound of the present invention has a compound of formula I [wherein R is a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a phenyl group, and R2 is a hydrogen atom] 4 lower alkyl group or phenyl group, R1゜ is hydrogen atom
child, methyl group or ethyl group]. The present invention also provides methods for synthesizing said compounds, as well as precursors useful for making said compounds.
The present invention further provides pharmaceutical compositions, methods for killing tumor cells, and methods for treating tumor patients, characterized in that the compounds described above are used. Details 1μ’cJ1. Tomoichi The present invention relates to 7-mono-substituted and 5,7-disubstituted-5-deazaaminopterin and 5-deazamethotrexate derivatives represented by Formula 1. - i The synthetic procedure for the compound of formula I involves first combining a cyanothioacetamide and a 4-substituted alkyl 2-alkoxymethylene-3-oxopropanoate of formula by condensing with the general formula or
A substituted 2-thiopyridine derivative of is obtained. [In the formula, R1 and R2, which are the same or different, represent a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group (Ph), and R represents a methyl (Me) or ethyl (Et) group.] The reaction is carried out with the corresponding alcohol of an alkali metal such as lithium, sodium or potassium in an alcohol such as methanol, ethanol or propatool.
oxide, or N,N-dimethylaminoethanol, 4-dimethylaminopyridi
1.8-diazabicyclo[5,4,0]undes-7-ene (DBU), 1. 5-diazabicyclo[4,3,0]-5-nene (DBN) or piperidine at 25°C to 97°C (propanol). Presence of potassium carbonate in solvent or water
Alkylation of compounds 2 and 2 with Mel, Etl, Me2SO< or EtiSO< by treatment at room temperature for 2 to 8 hours in the presence of
The corresponding 2-alkyl-mercaptopyridine is obtained. [In the formula, R2 is Me or Et, and R, Rs and R1 have the same meanings as above]. The compound of formula and is then reduced to an active solvent of formula and, preferably di-
Treat in ethyl ether at temperatures ranging from -78°C to 25°C for 1 to 8 hours. Using chloromethyl methyl ether or chloromethyl benzyl ether, preferably chloromethyl methyl ether, an inert solvent such as a chlorinated hydrocarbon, preferably
Alternatively, the droxy group of pyridine of formula Protection provides intermediate products of formula X and H. X XX XIX XXXN [wherein "is MeOCHx or PhCH,0CH2]"
Oxidizing compounds such as sodium hypochlorite, hydrogen peroxide or -chloroperbenzoic acid, preferably chlorinated hydrocarbons or alcohols, are used.
acid in an inert solvent such as alcohol, preferably ethanol, at room temperature for 30 minutes to 2 hours.
to obtain the corresponding sulfones of formulas x and X. When the sulfones of formulas X and X■ are condensed with guanidine, the sulfones of formula
no-7-substituted-pyrido[2,3-d]-pyrimidine and 2,4-diamidine of formula
No-5,7-diM-substituted-pyrido[2,3-d]-pyrimidine is obtained. The condensation reaction is carried out by treating the sulfones of formulas X and x with free guanidine under refluxing alcohol, such as methanol, ethanol or propatool, or by introducing a mixture of the sulfone and guanidine carbonate into a dichloromethane. Compounds of formula XI'/ and formula X■ are then deprotected to yield the corresponding 6-hydroxymethylpyrido[2,3-d]pyrimidines of formulas XVI and X■. For this, the compounds of formulas XIV and
Treatment with a Lewis acid such as boron trichloride in lene chloride at a temperature of -78°C to 25°C for 2 to 24 hours. The 6-hydroxymethyl derivatives of formulas XVI and
Preferably by treatment with hydrogen bromide, the corresponding 6-bromo of general formulas
Convert to methyl derivative. Derivatives of formulas X and XIX are diethyl(p-aminobenzoyl)-L-glutame
The products of general formula I are obtained by condensation with esters and subsequent saponification. The methods and products of the invention are illustrated in a non-limiting manner in the following examples. Contains a mixture of cyanothioacetamide (100,,0,1 +*o1), ethyl 2-ethoxymethyleneacetoacetate (22,3,,0,12 mo1) and DBU (4i+1') in absolute ethanol (200 ml) The mixture is heated at 60° C. for 1 hour and then cooled in a water bath. The solid precipitate is collected by filtration. The solid is dissolved in boiling chloroform.
The chloroform extract was concentrated under reduced pressure to remove the residue.
Crystallization of the residue from chloroform-ethanol yields 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-methylpyridine-2(1B)-1,000 (9.1h, 41%). mp232-233°C, IR (KBr) 2230-' (CN), IHNMR (CDCf,) δ1.41 (3H,t, CHJe), 2.68 (38,s, 6-Me), 4.38< 2H, q, CHJe), 8.30 (IH, s, H-4). CIoL oN20as calculated analysis values: C54.04, H4.54, N 12.60, S 14.43%, measured values: C53.81, H4.75, N 12.73, S 14.25%. The corresponding 4-substituted ethyl 2-ethoxymethylene-3-oxo-propanoate or 3-ethoxycarbonyl instead of 2-ethoxymethylene-acetoacetate
Lepropane-1,3-di-tert-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-etho
oxymethylpyridine-2(IH)-thione, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-nitylpyridine-2(IH)-thione, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-propylpyridine-2( 1) -thione, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-phenylpyridine-2(1) -thion, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-(2-fluorophenyl)pyridine
Dine-2(IFI)-thione, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-(4-nitrophenyl)pyridine-2(IH)-thione, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6 -(4-methylphenyl)pyridi
-2(IB)-thione, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-(3-methylphenyl)pyridi
ion-2(18)-thione, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-(4-methylphenyl)pyridi
-2(LH)-thione, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-(3-methoxyphenyl)pyri
Dine-2(IEI)-one, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-4,6-dimethylpyridine-2(18)-one. 1 - Cyanothioacetamide (54 g, 0.54 mof) and 3-ethoxycarbonyl-1-phenylpropane-1,3-dione (189 g, 0.81 + mof) and piperidine in absolute ethanol (600 z/) The mixture with (37zf) was stirred at room temperature for 1 day and then heated under reflux for an additional day. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in chloroform, washed with water and diluted with sodium sulfate.
chromatography on a silica gel column (fox 50 cm) using chloroform-hexane (4:4 V/V) as eluent.
-Put it on. 3-Cyano-5-(ethoxycarbonyl)-4-methyl-6-phenylpyridine-2(IH)-thione elutes first from the column, followed by 3-dia2-5-(ethoxycarbonyl)-4-methyl-6-phenylpyridine-2(IH)-thione
(oxycarbonyl)-6-methyl-4-phenylpyridine-2 (1!')-1 thione elutes. After crystallization from ethanol, 26.5y (16.4%) of pure 4-methyl-6-phenylene is eluted.
A nil derivative is obtained. +*p147-148℃, IR (KBr) 2230 cm-' (CN), 'HNMR (CDC1a) δ0.91 (3H, t, CI remaining, 2.54 (3FI, s, 4-Me), 4 .03 (2B, q, 娨-e), 2.5 4 (3H, s, 4-Me), 4.03 (28, q, CjjlMe>, 7.4 (1 -7, 62 (5) 1 .m, Ph).CIs11.Nz0zS calculation analysis value: C64,41, H4,73, H9,39, SLo, 75%, measured value: C64,34, H4,65, H9,37, S10 .89 %. Pure 6-methyl-4-phenyl isomer (6,8,,4,2%) is obtained after crystallization from ethanol. eep 252-253 °C, IR (KBr) 2230 cts -' (CN), "HNMR (CDC1'*) δ0.81 (3H, t, CF [J e>, 2.61 (3H, s. 6-Me), 3.92 (28, q, CHLMe), 7.36-7.53 (5H, m, Pb).CI @H24N202S calculation analysis value: C64,41, H4,73, H9,39, S10.75%, measured value: C64,62, H4,85, N 9.40, S 10.71%. Using ethyl 2-ethoxymethylene-2-propanoylacetate or ethyl 2-ethoxymethylene-2-(substituted-benzoyl)acetate, the following 4.6-disubstituted- Prepare 2-thiotibiridine derivatives: 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-ethyl-4-methylpyridine-2(1B)-1,000, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-4-ethyl -6-methylpyridine-2()-thione, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-4-methyl-6-propylpyridine -2(III)-thion, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl) -6-Methyl-4-propylpyridine -2(1!l)-1,000, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-4-(2-fluorophenyl)-6-methylpyridine-2(111)- Thione, 3-cyano-5-(ethoxycarbo
3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-4-methyl-6-(4-nito)-6-(2-fluorophenyl)-4-methylpyridine-2(IH)
Lophenyl)-pyridine-2(ill)-thione, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-methyl-4-(4-nitrophenyl)-pyridine-2(11)-thione. 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-4,6-dimethylpyridine-2(IH)-thione (ti, s, 0.05 mol), Ne1 (14.2 g, 0.1 mol) ) and 2CO) (14.0g, 0.1mol) in DMF200mj! join
The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was then diluted with cold water (300 ml) and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water (200 ml), air dried, and chloroform-ethanol. When crystallized by
Toxycarbonyl)-4,6-dimethyl-2-methylmercaptopyridine (22,2,89%) was obtained. 11 points 61-61°C, IR (KBr) 2225 cm-' (CM), 3NHR (CDCL) δ1.40 (3tl, t, C11J e), 2.47<3H,s, SMe), 2.56 ( 3B, s, 4-He), 2.62 (3H, s, 6-Me), 4.42 (211, q, jjjlMe). CIH, N20S elemental analysis calculated value: C15, 58.11, 5.64, N, 11.19, S, 12.81%, measured value: C95, 00, If, 5.68, N, 12.47, S, 12.53%. The following 2-methylmercaptopyridine was prepared by repeating the same method using the corresponding pyridine-2(1B)-thione: 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-methyl-2-methylmercapto Pyridine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-ethyl-2-methylmercapto Pyridine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-2-methylmercapto-6-propy
Lupyridine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-2-methylmercapto-6-pheny
Lupyridine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-(2-fluorophenyl)-2-methylmercaptopyridine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-2-methylmercapto-63-cyano-5- (ethoxycarbonyl)-2-methylmethyl
Lucato-6-(4-methylphenyl)pyridine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-2-methylmercapto-6-(3-methylphenyl)pyridine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-2 -Methylmercapto-6-(4-methoxyphenyl)pyridine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-2-methylmercapto-6=(3-methoxyphenyl)pyridine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl) -4-ethyl-6-methyl-2-methylmercaptopyri
gin, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-ethyl-6-methyl-2-methy
lumercaptopyridine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-4-methyl-2-methylmercapto-6-propylbyridine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-methyl-2-methylmercapto- 4-propylpyridine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-4-methyl-2-methylmercapto -6-phenylpyridine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-methyl-2-methylmercapto - 4-phenylpyridine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-methylmercaptopyridine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)
Nyl)-6-(2-fluorophenyl)-4-methyl-2-methylmercaptopi
Lysine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-4-methyl-2-methylmethyl
Lucato-6-(4-nitrophenyl)pyridine, 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-methyl-2-methylmercapto-4-(4-nitrophenyl)pyridine. The 3-cyano-5-(ethoxycarbonyl)-6-ethoxymethyl-2 compound was chromatographed on a silica gel column using chloroform as eluent, and the unreacted starting material was eluted with 3-cyano-6-ethoxy. Methyl-5-hydroxy methyl-2-methylmercaptopyridine (21.4 g, 45%) was obtained. Melt
Point 87-69°C, IR (KBr) 2225e+*-' (CN), III NMR (CDC1,) δ1.23 (]l, t, CHJe), 2.63 (3B, s, S Me), 3 .03 (IH, brs, OH), 3.64 (Z)1. q, CLMe), 4.65 (2B, S, CH3), 4. F4 (2H, S, CB2), 7.8 3 (fil, s, ll-4). Elemental analysis of C11H1,N,O□S Calculated value: C,55,44, [1,5,92, N, 11.76, S, 13.46%, Measured value: C,55,24,)1 , 5.79, N, 11°60, S, 13.21%. The following compounds were prepared by repeating the same method using the corresponding 5-(ethoxycarbonyl)pyridine: 3-cyano-5-hydroxymethyl-6-methane.
Tyl-2-methylmercaptopyridine, 3-cyano-5-hydroxymethyl-6-ethyl-2-methylmercaptopyridine
3-cyano-5-hydroxymethyl-2-methylmercapto-6-propylpyri
gin, 3-cyano-5-hydroxymethyl-2-methylmercapto-6-phenylpyri
gin, 3-cyano-5-hydroxymethyl-6-(2-fluorophenyl)-2-methy
lumercaptopyridine, 3-cyano-5-hydroxymethyl-2-methylmercapto-6-(4-nitrophenyl)pyridine, 3-cyano-5-hydroxymethyl-2-methylmercapto-6-(3-methyl phenyl ) pyridine, 3-cyano-5-hydroxymethyl-2-methylmercapto-6-(4-methylphenyl)pyridine, 3-cyano-5-hydroxymethyl-6-(3-methoxyphenyl)-2-methy
lumercaptopyridine, 3-cyano-5-hydroxymethyl-6-(4-methoxyphenyl)-2-methy
lumercaptopyridine, 3-cyano-5-hydroxymethyl-4,6-dimethyl-2-methylmercapto pyridine, 3-cyano-6-ethyl-5-hydroxymethyl-4-methyl-2-methylmer
Captopyridine, 3-cyano-4-ethyl-5-hydroxymethyl-6-methyl-2-methylmer
Captopyridine, 3-cyano-5-hydroxymethyl-4-methyl-2-methylmercapto-6-phenylpyridine, 3-cyano-5-hydroxymethyl-6-methyl-2-methylmercapto-4-phenylpyridine, 3 -cyano-4-(2-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl-6-methy
-2-methylmercaptopyridine, 3-cyano-6-(2-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl-4-methyl-2-methylmercaptopyridine, 3-cyano-5-hydroxymethyl-4-methyl-2 -Methylmercapto-6-(4-nitrophenyl)pyridine, 3-cyano-5-hydroxymethyl-6-methyl -2-methylmercapto-4-(4-nitrophenyl)pyridine. K1 5 3-cyano-5-hydroxymethyl-6-methyl-2-methylmercaptopyridi
(44.0 g, 0.27 sol) and N,N-dimethylaniline (80.5 g, 0.54+nol) in dry chloroform (500 mf) were added to the membrane.
Treated with toxymethyl chloride (43.2 g, 0.54 sol) at room temperature for 5 hours.
I understood. This mixture was mixed sequentially with 2% hydrochloric acid <4 x 200@1), water and saturated heavy carbon.
(xymethoxy)methyl-6-methyl-2-methylmethyl
Lucatopyridine (55,1,84%) was obtained. Melting point 50-51°C, l) l NMR (CDC4s) δ2.55 (3H, s, SMe), 2.62 (371, s, 6-Me), 3.40 (3H, s, OMe), 4. 53<28. S, C[12>, 4.71 (2H, S, CF12), 7.76<IH, s, H-4). C,,,H,4N20. Calculated elemental analysis values for S·1/4H20: C, 55,44, )1,5.92, N, 11.76, S, 13.46%. Measured values: C, 55.41%, El, 6.19, N, 11.54, S, 13.21%. The following compounds were synthesized by repeating the same method using the corresponding 5-hydroxymethylpyridine: 3-cyano-6-nityl-5-(methoxymethoxy)methyl-2-methylmercaptopyridine, 3-cyano-5- (methoxymethoxy)methyl-2-methylmercapto-6-ph
phenylpyridine, 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-2-methylmercapto-6-propylene
Lopylpyridine 3-cyano-5-(2-fluorophenyl)-5-(methoxymethoxy)methyl-2-mercaptopyridine, 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-2-methylmercap)-6-(4-nitro phenyl)pyridine, 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-2-methylmercap)-6-(3-methylphenyl)pyridine, 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-2-methylmercap)-6- (4-methylph
phenyl)pyridine, 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-2-methyl
Mercap)-6-(3-methoxyphenyl)pyridine, 3-cyano-5-(meth)
oxymethoxy)methyl-2-methylmercap)-6-(4-methoxyphenyl) pyridine, 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-4,6-dimethyl-2-methylmercaptopyridine, 3-cyano-6-nityl-5 -(methoxymethoxy)methyl-4-methyl-2-methylmercaptopyridine, 3-cyano-4-ethyl-5-(methoxymethoxy)methyl-4-methyl-2-methylmercaptopyridine, 3-cyano-5-( methoxymethoxy)methyl-4-methyl-2-methylmerca
-6-phenylpyridine, 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-6-methyl-2-methylmercapto-4-phenylpyridine, 3-cyano-4-(2-fluorophenyl)-5-(methoxy) methoxy)methyl-6-methyl-2-methylmercaptopyridine, 3-cyano-6-(2-fluorophenyl)-5-(methoxymethoxy)methyl-4-methyl-2-methylmercaptopyridine, 3-cyano-5 -(methoxymethoxy)methyl-4-methyl-2-methylmerca
-6-(4-nitrophenyl)pyridine, 3-cyano-5-(methoxymeth)
xy)methyl-6-methyl-2-methylmercapto-4-(4-nitrophenyl)pyridine. K1 month s-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-2-methylmercapto-6-ph
A mixture of phenylpyridine (69 g, 0.23 sol) and perbenzoic acid (120 g, 0.69 sol) in ethanol (600 mm) was stirred at room temperature for 1 hour, then the solvent was removed in vacuo. The residue was redissolved in ethyl acetate (800d) and eluted with 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-2-methylsulfonyl-6-phenyl.
Lupyridine (92%) was obtained. Melting point 101-102°C, 'B NHR (CDCf3) δ 3.39 (3H, s, Me), 4.72 (211, s, CL), 4.73 (2) 1. s, CL), 7.5 5 (5H, s, Ph), 8.51 (IH, 5l-4). Elemental analysis of C+sH+JzOzS Calculated value: C, 57,82,) 1,4.85, N, 8.43, S, 9.65%, Measured value: C, 58,06, It, 5.07, N, 8.51, S, 9°81%. By repeating the same method using the corresponding 2-methylmercaptopyridine, the following sulfones were obtained: 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-6-methyl-2-methylsulfonylpyridine, 3-cyano-6 -Nity-5-(methoxymethoxy)methyl-2-methylsulfo
Nylpyridine, 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-2-methylsulfonyl-6-propylene
Lopylpyridine, 3-cyano-6-(2-fluorophenyl)-5-(methoxymethoxy)methyl-2-methylsulfonylpyridine, 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methy
-2-methylsulfonyl-6-(4-nitrophenyl)pyridine, 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-6-(3-methylphenyl)-2-methylsulfonylpyridine, 3-cyano-5- (methoxymethoxy)methyl-6-(4-methylphenyl)-2-methylsulfonylpyridine, 3-cyano-5-(meth
oxymethoxy)methyl-6-(3-methoxyphenyl)-2-methylsulfonyl pyridine, 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-6-(4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylpyridine, 3-cyano- 5-(methoxymeth)
oxy)methyl-4,6-dimethyl-2-methylsulfonylpyridine, 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-4-methyl-2-methylsulfonylpyridine
Nyl-6-phenylpyridine, 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-6-methyl-2-methylsulfonyl-4-phenylpyridine, 3-cyano-6-nythyl-5-(methoxymethoxy)methyl-4- Methyl-2-methylsulfonyl pyridine, 3-cyano-4-ethyl-5-(methoxymethoxy)methyl-6-methyl-2-methylsulfonylpyridine, 3-cyano-6-(2-fluorophenyl)-5-( methoxymethoxy)methyl -4-methyl-2-methylsulfonylpyridine, 3-cyano-4-(2-fluoro
lophenyl)-5-(methoxymethoxy)methyl-6-methyl-2-methylsul
Honylpyridine, 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-4-methyl-2-methylmercapto-6-(4-nitrophenyl)pyridine, 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-6-methyl-2 -Methylsulfonyl-4-(4-nitrophenyl)pyridine. Trabougetsu 1 3-cyano-5-(methoxymethoxy)methyl-4-methyl-2-methylsulfo
Nyl-6-phenylpyridine (6,72,,20mmol I) and guanicarbonate
A mixture of gin (3.60 g, 20 mmol) in diphenyl ether (20*Z) was heated at 180-185° C. for 2 hours with vigorous stirring. After cooling, the mixture was diluted with ethanol-diethyl ether (1:1, 200ml).
Ta. The precipitate was collected, redissolved in ethanol-water (5:1.300 ml), decolorized using Norit^, and the solution was concentrated to about 150 ml. The precipitated colorless crystals were collected by filtration, washed with ethanol and diethyl ether, and dried to give 2,4-diamino-6-(methoxymethoxy)methyl-5-methyl.
Thyl-7-phenylpyrido[2,3-dlpyrimidine (48.7 g, 75%) was obtained. Melting point 290-291°C, 'HNMR (Me*5O-ds) δ2.76 (38,s, Me), 3.26 (31,s, OMe), 4.40 (2H,s, C H2), 4 .62 (20, s, CHz), 6.28 (2H, brs, N) It), 7.09 (2H, brs, NHz), 7.41-7.70 (511, m, Ph). Elemental analysis of C+tFI+5NsOz Calculated values: C, 62, If, 5.89, N, 21.53%, Measured values: C, 62,63, El, 6.12, N, 21.56%. The following pyrido[2,3-d]pyrimidine was synthesized by using the same method using the corresponding 2-methylsulfonylpyridine: 2.4-Diamino-6-(methoxymethoxy)methyl-7-methylpyridine [2゜3-d]pyrimidine, 2,4-diamino-6-(methoxymethoxy)methyl-f-ethylpyrido[2,3-d]pyrimidine, 2,4-diamino-6-(methoxymethoxy)methyl-7-phenylpyrido [2,3-d]pyrimidine, 2,4-diamino-e-(methoxymethoxy)methyl-7-(2-fluorophe
pyrido[2,3-d]pyrimidine, 2,4-diamino-6-(methoxymeth)
toxy)methyl-7-(4-nitrophenyl)-pyrido[2,3-,(]pyrimi
2,4-diamino-6-(methoxymethoxy)methyl-7-(3-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine, 2,4-diamino-6-(methoxymethoxy)methyl-7-(3-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine,
cymethoxy)methyl-7-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-dlpyrimi
2,4-diamino-6-(methoxymethoxy)methylfu=(3-methoxy
Cyphenyl)pyrido[2,3-dlpyrimidine, 2,4-diamino-6-(meth)
oxymethoxy)methyl-7-(4-methoxyphenyl)pyrido[2,3-dl-pyrido]
Limidine, 2,4-diamino-6-(methoxymethoxy)methyl-5,7-cyme
Tylviride [2,3-dlpyrimidine, 2,4-diamino-6-(methoxymethoxy)methyl-7-methyl-5-phenylene
Lupiride [2,3-dlpyrimidine, 2,4-diamino-6-(methoxymethoxy)
c) Methyl-5-ethyl-7-methylpyrido [2,3-d]pyrimidine, 2,4-diamino-6-(methoxymethoxy)methyl-7-ethyl-5-methylpyrido [2,3-d]pyrimidine, 2.4-diamino-6-(methoxymethoxy)methy
-5-methyl-(2-fluorophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine
2,4-diamino-6-(methoxymethoxy)methyl-7-methyl-5-(2-fluorophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine, 2,4-diamino-6-(methoxymethoxy) Methyl-5-methyl-7-(4-nitrophenyl)pi
Lido[2,3-dlpyrimidine, 2,4-diamino-6-(methoxymethoxy)methyl-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)pyrido[2,3]pyrimidine. A mixture of K1 (70 mmol) and concentrated hydrochloric acid (20 ml) in methanol (800+ al) was heated at reflux for 4 hours and then concentrated in vacuo. Neutralized to pH 7 using IN sodium hydroxide solution. The solid was filtered, washed sequentially with water, ethanol and diethyl ether, and dried under vacuum over phosphorus pentoxide to give 2,4-diamino-6-hydroxymethylene. Roof-methyl-5-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidine was obtained in quantitative yield. The product was pure enough to be used in the next step. The crude product was crystallized from ethanol. An analytical sample was obtained (12.7..40%), melting point 300℃ or higher, 'HNMR (MezSO-di) δ 2.89 (3B, s, 7-Me), 4.09 (2H , II, CB2), 5.60 (IH, brs, OR), 7.31-7.66 (5H, m, Ph), 7.40 (4B, brs, 2 x N11*).C+sH+5NsO-11CI Elemental analysis calculated value: C, 56,65, II, 5.0B, N, 22.04%, measured value: C, 56,55, H, 5,07, N, 21.83%. Corresponding 6- (methoxymethoxy)methylpyrido[2,3-d]pyrimidine
The following 6-droxymethyl derivative was obtained by repeating the same method using
rimidine, 2,4-diamino-6-hydroxymethyl-fuethylpyrido[2,3-d]pyrido
Rimidine, 2,4-diamino-6-hydroxymethyl-7-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidine, 2,4-diamino-6-hydroxymethyl-fu(2-fluorophenyl)pyrido
do[2,3-d]pyrimidine, 2,4-diamino-6-hydroxymethyl-fu (4-nitrophenyl)pyrido[2,3-dlpyrimidine, 2,4-diamino-hydroxymethyl-7- (3-methylphenyl)pyrido[2゜3-d]pyrimidine, 2.4-diamino-6-hydroxymethyl-7-(4-methylphenyl)pyrido [2,3-d]pyrimidine, 2.4- Diamino-6-hydroxymethyl-7-(3-methoxyphenyl)pyri
do[2,3-d]pyrimidine, 2,4-diamino-6-hydroxymethyl-7-(4-methoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine, 2,4-diamino-6-hydroxymethyl -5,7-dimethylpyrido[2°3-d]pyrimidine, 2,4-diamino-6-hydroxymethyl-5-methyl-7-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidine, 2,4-diamino-6- Hydroxymethyl-7-methyl-5-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidine, 2.4-diamino-6-hydroxymethyl-5-methyl-7-ditylpyrido[2,3-d]pyrimidine, 2.4 -diamino-6-hydroxymethyl-7-methyl-5-ethylpyrido[2,3-d]pyrimidine, 2,4-diamino-6-hydroxymethyl-5-methyl-(2-fluorophyrid)
phenyl)pyrido[2,3-dlpyrimidine, 2,4-diamino-6-hydroxymethyl-fumethyl-5-(2-fluorophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine
Midine, 2,4-diamino-6-hydroxymethyl-5-methyl-7-(4-di
trophenyl)pyrido[2,3]pyrimidine, 2,4-diamino-6-hydroxy
cymethyl-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)pyrido[2,3]pyrimidine
hmm. Coevaporations with toluene are azeotropically removed. The residue was dried in N,N-dimethylacetamide (30+ei', calcium hydroxide).
(distilled with lido). Add diethyl (p-aminobenzoyl)-L-glue to the solution.
Tamate (3.22 g, 10 s + mol) was added and the mixture was triturated with diethyl ether to triturate the sticky residue to form ethyl N-[ρ-[[(2,4-diamino-7-methylpyrid[2,4-diamino-7-methylpyrido]). 3-d]pyrimidin-6-yl)methyl]amino]-be
(2,13 g, 84%), mp 239-240 °C, '14 NMR (Me2SO-da) δ 1.15 (31 (, t, CL), 1.18 (3H, t, CB, H), 1.95-2.21 (2FI, m.CH2), 2.25-2.45 (2H, II, CF12), 2.57 (3H, s, 7-Me), 4. 03 (211゜q, Cij2Me), 4.08 (2 H,q, CjjJe), 4.33-4.54 (3) 1.bre5c!!JH.C0N11Cjfi), 6.58-6.68 (3B ,brm,N)12. Compatible with CLN Ij), 6.66 and 7.64 (4, ^Bq, Ph), 7.53-F2F1 (28, brs, MHz), 8.31 (IH, s, El-5) The following procedure was carried out using 6-human roxymethyl pyridobyrimidine according to the same method.
Synthesizing protected analogs of minopterin. Diethyl [ρ-[[(2,4-diamino-7-ditylpinto[2,3-d]pi
rimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamate, diethylt[ρ-[[(2,4-diaminophenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)methyl]amino ]benzoyl]-L-glutamate, diethyl N-[t-[[(2,4-diamino-7-(2-fluorophenyl)pi
Lido[2,3-dl-pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamate, diethylt[t-[[(2,4-diamino-7-(4-nitrophenyl)pyrido [2゜3-dl-pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamate, diethyl N-[, -[[(2,4-diamino-7-(3-methylphenyl)pyri
do[2,3-dl-pyrimidin-6-yl)methyl]aminocobenzoyl]-L-glutamate, diethyl N-[u-[[(2,4-diamino-two(4-methylphenyl)pyri
do[2,3-dl-pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamate, diethyl N-[1! -[[<2.4-diamino-7-(3-methoxyphenyl)pyrido[2,3-dl-pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl] -L-glutamate, dienyl N-[1 ! -[[(2,4-diamino-7-(4-methoxyphenyl)pyrido[2,3-dl-pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl] -L-glutamate, diethyl N-[1! -[[(2,4-diamino-5,fudimethylpyrido[2° 3-dl-pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-shiigluta
mate, diethyl N-[1! -[[(2,4-diamino-5-methyl-7-phenylpyri
do(2,3-dl-pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamate, diethylt[a-[[(2,4-diamino-7-methyl-5-phenylpyrido[2,3- dl-pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-g
Lutamate, diethyl N-[I! -[[(2,4-diamino-5-methyl-7-ethylpyrido [2,3-dl-pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl] -L- glutamate, diethyl [, -[[(2, 4-Diamino-7-methyl-5-ethylpyrido[2,3-dl-pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glue
Tamate, diethyl N-[macro-[[(2,4-diamino-5-methyl-7-(2-fluorophenyl)pyrido[2,3-dl-pyrimidin-6-yl)methyl]amino]base
Nzoyl]-L-glutamate, diethyl N-[t-[[(2,4-diamino-7-methyl-5-(2-fluorophenyl)pyrido[2,3-c!]-pyrimidine)
(6-yl)methylcoamino]benzoyl]-L-glutamate, diethyl N-[1-[[(2,4-diamino-5-methyl-7-(4-nitrophenyl)pi
Lido[2,3-dl-pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamate, diethyltho[hy[[(2,4-diamino-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)pyrido) [2,3-dl-pyrimidin-6-yl)methy
]amino]benzoyl]-L-glutamate. Diethyl N-[,-[[(2,4=dia
Mino-5,7-dimethylpyrido [2,3-c! ]pyrimidin-6-yl)methyl
A methanol solution (400 ml) of comethyl]amino]benzoyl]-L-glutamate (1,74B, 3 m+mol) is stirred at room temperature for 3 days. After concentration in vacuo, the solution is neutralized with IN hydrochloric acid (7 ml). N-p[f! as a microcrystal -[[(2,+-diamino-5,7-dimethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamic acid precipitate was filtered by r.
Cold water, NMR (Me2SO-d@) δ1.7B-2,10 (2FI, brm, CH2CFlzCO□M), 2.3-2.4 (2H, brm, CL C!12COJ>, 2. 54 (3H,s,7-Me), 2.66 (3Ls.5-Me), 3.72-4.77 (31,brm,CjjJH,CONHCjj), 6.70(2)1.d, Ph ), 7.71 (4Fl, d, Ph, N) 12) (NH can be exchanged with 6.20, 7.16, 8.10, 8.20). Using the corresponding diethyl monoglutamate, the following acetic acid was prepared in a similar manner.
obtain antifolates. N-[12-[[(2,4-diamino-7-methylpyrido[2,3-d]pyrimi
din-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamic acid, N-[I2-[[(2,4-diamino-7-ethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)methyl] amino]benzoyl]-L-glutamic acid, N-[I2-[[(2,4-diamino-tuphenylpyrido[2,3-dlpyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamic acid, N-[p-[[(2,4-diamino-7-(2-fluorophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamic acid, N-[ Park-[[(2,4-diamino-7-(4-nitrophenyl)pyrido[2° 3-d]pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutami
N-[i-[[(z,+-diamino-7-(3-methylphenyl)pyrido[2° 3-d]pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutami
acid, N-[1-[[(2,4-diamino-7-(4-methylphenyl)pyrido[2° 3-d]pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutami
N-[t-[[(2,+-diamino-7-(3-methoxyphenyl)pyrido[2,3-dlpyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-gluta
Mic acid, N-[ρ-[[(2,4-diamino-7-(4-methoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)methylcoamino]benzoyl]-L-gluta
Minic acid, N-[1! -[[(2,4-diamino-5,7-dimethylpyrido[2,3-d, ]pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamine a. N-[Par-[[(2,4-diamino-5-methyl-7-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamine
Acid, '[1! -[[(2,4-diamino-7-methyl-5-phenylpyrido[2,3-dlpyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamine
acid, N-12-[[(2,4-diamino-5-methyl-7-ethylpyrido[2,3-dlpyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamic acid, N-[i- [[(2,4-diamino-twomethyl-5-nitylpyrido[2,3- d]pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamic acid, N-[t-[[(2,4- Diamino-5-methyl-7-(L-fluorophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)methyl]aminocobenzoyl] -L-glutamic acid, N-[t-[[(2,4 -diamino-7-methyl-5-(2-fluorophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl] -L-glutamic acid, N-[a-[[(2, 4-Diamino-5-methyl-7-(4-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamic acid, N-[2-[[(2 ,4-diamino-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzo in an atmosphere containing 5% CO2, 10% Fetal bovine serum and 100 μg/l of strep
-60 resistant cells (1,5 x 10'/ml) are grown at 37°C in RPM1 1840 medium containing tomycin and 100 υ/all of benicillin. Five concentrates of each compound are added and exposed for up to 72 hours. Viable cells are counted by Trivan-Blue exclusion method. Incorporation of [6-'f1]dUrd (0.05 μM, 1 μCI/Ta1) into the DNA of Hl, -60 cells for 30 minutes at 37°C was performed by the method of Chou et al. (Not, Pharm, 19B4, 26, 587). ). Incubate cells for 40 minutes before adding [6-3El]dUrd. The ED, , values are calculated by the median-effect equation and plotted using microcomputer software. Five concentrates of each compound are used for each EDso measurement. Representative 5-deaza-5,7-disubstituted amino acids for in vitro cell growth inhibition
10. of minopterin analogues. . During the 72-hour exposure, the values are shown in Table 1,
7-Methyl and 5,7-dimethyls showing the cell growth inhibition reached in the case of xate
Although the analogs cannot be metabolized to the corresponding 7-oxo derivatives, they are very weak inhibitors of dihydrofolate reductase and
The efficacy for inhibiting the incorporation of [6-”)I]dtlrd into DNA was
1.200 times lower than that of trexate (Table 2), these compounds have a dose-effect relationship.
Although cell growth inhibition increases slightly with significantly higher concentrations of the inhibitor (Table 2), it exhibits time-dependent cytotoxicity in leukemia cell growth inhibition. In BDF mice inoculated intraperitoneally with 10'L-1210 cells, the maximum tolerated dose of N-[I2-[[(2,4-diamino-5,7- Dimethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamic acid (5-deaza-5,7-International Investigation Report)