【発明の詳細な説明】
本発明は医療外科用に適した高分子状ポリグリ
コール酸の製造方法に関する。
ポリグリコール酸は固体の生体吸収性及び加水
分解性を有する重合生成物であり、重合度の高い
ポリグリコール酸は医療外科の縫合糸，または結
合糸の如き無菌外科手術用材として、あるいは動
物生体内に一定量の薬物を制御しながら連続投与
するための器具として医学分野において有用な用
途が開かれている。
従来、ポリグリコール酸は、グリコライドを三
弗化アンチモンや塩化第一スズの存在下に、また
はオクタン酸第一スズ及びラウリルアルコールな
どの高級脂肪族アルコールの存在下に、170〜220
℃で高温加熱する重合方法などが知られている
が、いずれの方法においても、たとえ220℃以上
の高温で重合させてを紡糸加工などに使用できる
所望の高分子量（固有粘度〔η〕が0.9以上であ
り、通常紡糸スペツクの場合は〔η〕＝1.0〜1.1
が適当とされている。）のポリグリコール酸を常
に安定して得ることは困難である。
その理由の大きな一つは、原料となるグリコラ
イド（IUPAC命名１，４−ジオキサン−２，５
−ジオン）に起因しており、グリコライドの品質
が一定していないためであり、原料のグリコライ
ドの品質管理は上重要である。
グリコライドは、グリコール酸を脱水縮合させ
て低分子量のポリグリコール酸を得、これを加熱
閉環させて粗グリコライド得る方法が知られてい
るが、このようにして得られた粗グリコライドは
固体状の黄褐色を有しており、鎖状の酸成分の化
合物や、ホルムアルデヒド，パラホルムアルデヒ
ドなどの不純物を含有しており、融点も80℃以下
である。
通常、高分子量のポリグリコール酸を得るため
には、グリコライドの融点は少くとも81℃以上を
有するものを使用することが必要であり、そのた
め、粗グリコライドを加熱溶融させながら冷却層
上にその蒸気を昇華析出させる方法や、酢酸エチ
ル、イソプロパノールなどの溶剤を用いて再結晶
させる方法などにより粗グリコライドの精製をお
こない、得られたグリコライドの融点を少くとも
81℃以上にした精グリコライドを使用して高分子
量ポリグリコール酸を得ている。
しかしながら、本発明者らは少くとも81℃以上
の融点を有するグリコライドを使用して同一重合
条件下に厳密に制御して実際に重合を行つたが、
得られたポリグリコール酸の品質にばらつきがあ
り、重合物中には〔η〕が0.9未満のものが相当
含まれていて、使用するグリコライドの融点とこ
れを用いて得られたポリグリコール酸との重合度
は必ずしも一致しないことがわかつた。したがつ
て〔η〕が0.9以上のポリグリコール酸を安定し
て得るためには、グリコライドの融点のみのチエ
ツクでは高分子量の安定したポリマーを得ること
は困難であることがわかつた。
その理由は、融点とは無関係な不純物が精製工
程においても除去されず混在していたり、また、
グリコライドは吸湿性が大きく、密封した貯蔵中
においても微量の水分により開環した不純物が生
成し蓄積されるので、これが重合時において反応
を阻害したり、重合時の加熱劣化を起させるため
と推定される。
本発明者らは、品質安定な高分子量ポリグリコ
ール酸を得るため、原料となるグリコライドの簡
単な品質チエツク方法を検討の結果、本発明に到
達したものである。
即ち本発明は融点が少くとも81℃以上を有する
グリコライドを加熱重合させて、好ましくは0.9
〜1.2の固有粘度を有するポリグリコール酸を得
る製造方法において、グリコライドを200℃で３
分間加熱溶融させた場合、APHAが150以下の色
相を有するグリコライドを用いることを特徴とす
るポリグリコール酸の製造方法であり、融点が少
くとも81℃以上を有するグリコライドを用いる
際、その色相が特定値以下を有するグリコライド
を用いれば、常に一定範囲の固有粘度を有するポ
リグリコール酸が得られることを見出し本発明は
完成されたものである。
したがつて本発明においては、原料として用い
るグリコライドの色相が重要であり、色相はグリ
コライドの融点とは必ずしも比例しないので、原
料に用いる精グリコライドはその都度色相を測定
する必要がある。
本発明において色相の測定は、通常色相測定に
用いられているAPHA標準溶液との比色にによ
つてAPHA値を測定し、たとえば以下のように
して測定する。
融点81℃以上のグリコライド８ｇを内径13mm、
長さ15cmの試験管に秤り取り、200℃に予熱され
たシリコン浴に開放のまま試験管の半分程度漬け
て資料のグリコライドを加熱溶融させる。溶融時
間は60〜80秒であるが、完全を期すために溶融時
間を３分間保持する。溶融温度や溶融保持時間を
変化させればAPHA値が当然ながら変化するの
で、溶融温度や保持時間は固定する必要がある。
本発明方法では、溶融温度をポリグリコール酸製
造時の通常の温度に合せて溶融保持時間を３分間
としたが、勿論この測定条件に準じて溶融温度や
保持時間は変化させることができ、これに合せて
適宜APHA値は設定できる。たとえば溶融温度
や溶融時の保持時間が大きければ当然ながら
APHA値は150を越えて設定されなければならな
い。
次に、この試験管をシリコン浴から引き上げ、
直ちに白色板上にてJIS.K−1556記載の方法によ
り調整したAPHA標準溶液と並べて比色し
APHA値を測定する。
このようにして測定されたAPHAが150以下の
グリコライドであれば、重合に使用しても問題な
く、通常固有粘度0.9〜1.2を有するポリグリコー
ル酸が得られるが、APHA150を越えるグリコラ
イドの使用では、上記の固有粘度を有する高分子
量のポリグリコール酸は得ることができないの
で、再度精製に付して、重合に用いなければなら
ない。
以下実施例を示す。
実施例 １
かきまぜ機羽根、かきまぜ機モータおよびガス
出口を備えた２ステンレス円筒型反応器を真空
下で110℃に加熱し、容器の内面から水分を除く。
次に融点82℃、200℃で３分間加熱溶融した時の
APHA100のグリコライド１Kg（8.6モル）を、乾
燥窒素（以下N2と略す）雰囲気下で容器に装入
し、乾燥したガラス注射器を用いてトルエン100
mlにオクタン酸第一スズ1.0ｇとラウリルアルコ
ール2.0ｇを含んでいる触媒溶液3.0ml（オクタン
酸スズ；7.4×10-5モル、ラウリルアルコール；
3.2×10-4モル）を加えた。モノマー対触媒のモ
ル比は12000：１である。
次に反応容器を閉じ真空（１mmHg以下）下で
トルエンを条去し、容器をN2ガスでパージし、
さらに真空にし、N2ガスで２回脱気、N2ガス置
換を行い、この反応容器を加熱したシリコーン浴
中に漬け、少量のN2ガスを流しながら重合を開
始した。即ち140℃に予熱しその温度で30分かき
ままぜながら加熱し、次に温度を180℃に上げそ
の温度で30分間かきまぜ加熱した後、温度を235
℃±５℃で３時間かきまぜ加熱して重合反応を完
結させた。
終了後、容器を冷却し、ポリマーの塊を取り出
し、この塊を粉砕し12メツシユ以上の粉末とし、
110mmHg120℃で３時間真空乾燥した。
得られたポリグリコール酸の収率は85％であ
る。この生成物の融点は219−223℃であり、固有
粘度は1.14（フエノール10重量部と２，４，６−
トリクロルフエノール７重量部の混合溶媒中で30
±0.1℃にて測定。本発明でいう固有粘度とはか
かる条件で測定したものをいう。）であつた。
なお、このものを245℃で押出紡糸し、延伸後
太さ２デニール、強度10ｇ／デニールの糸を得
た。
実施例２〜４および比較例１〜４
下表に示す種々のグリコライドを用いた以外
は、実施例−１と全く同じ方法で重合を行い、下
表の固有粘度を有するポリグリコール酸を得た。
なお、比較例２で得られたポリグリコール酸を
用いて、実施例１と同様にして紡糸したが強度５
ｇ／デニール以上の糸は得られなかつた。
【表】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing polymeric polyglycolic acid suitable for medical and surgical applications. Polyglycolic acid is a solid bioabsorbable and hydrolyzable polymerization product, and polyglycolic acid with a high degree of polymerization can be used as a sterile surgical material such as medical surgical sutures or binding threads, or in animals. It has found useful use in the medical field as a device for continuously and controlled administration of a fixed amount of a drug. Traditionally, polyglycolic acid is prepared by preparing glycolides in the presence of antimony trifluoride or stannous chloride, or in the presence of stannous octoate and higher aliphatic alcohols such as lauryl alcohol.
Polymerization methods that involve heating at high temperatures at ℃ are known, but in any of these methods, even if polymerization is performed at a high temperature of 220℃ or higher, the desired high molecular weight (intrinsic viscosity [η] is 0.9) that can be used for spinning etc. In the case of normal spinning specs, [η] = 1.0 to 1.1
is considered appropriate. ) It is difficult to always stably obtain polyglycolic acid. One of the major reasons for this is that the raw material glycolide (IUPAC name 1,4-dioxane-2,5
This is because the quality of the glycolide is not constant, and quality control of the raw material glycolide is important. A known method for producing glycolide is to dehydrate and condense glycolic acid to obtain a low-molecular-weight polyglycolic acid, which is then ring-closed by heating to obtain crude glycolide, but the crude glycolide obtained in this way is a solid. It has a yellow-brown color and contains impurities such as chain acid components, formaldehyde and paraformaldehyde, and its melting point is below 80°C. Normally, in order to obtain high molecular weight polyglycolic acid, it is necessary to use a glycolide that has a melting point of at least 81°C or higher, so crude glycolide is heated and melted while being placed on a cooling layer. The crude glycolide is purified by sublimation precipitation of the vapor or by recrystallization using a solvent such as ethyl acetate or isopropanol, and the melting point of the obtained glycolide is at least
High molecular weight polyglycolic acid is obtained using purified glycolide heated to 81℃ or higher. However, the present inventors actually carried out polymerization using glycolide having a melting point of at least 81°C or higher under strict control under the same polymerization conditions.
The quality of the obtained polyglycolic acid varies, and the polymer contains a considerable amount of [η] less than 0.9, and the melting point of the glycolide used and the polyglycolic acid obtained using it are It was found that the degree of polymerization does not necessarily match. Therefore, in order to stably obtain polyglycolic acid with [η] of 0.9 or more, it was found that it is difficult to obtain a stable polymer with a high molecular weight by checking only the melting point of the glycolide. The reason for this is that impurities unrelated to the melting point are not removed even during the purification process and are mixed.
Glycolide is highly hygroscopic, and even during sealed storage, ring-opened impurities are generated and accumulated by trace amounts of moisture, which may inhibit the reaction during polymerization or cause heat deterioration during polymerization. Presumed. The present inventors have arrived at the present invention as a result of research into a simple method for checking the quality of glycolide as a raw material in order to obtain high molecular weight polyglycolic acid with stable quality. That is, the present invention heat-polymerizes a glycolide having a melting point of at least 81°C, preferably 0.9°C.
In the production method for obtaining polyglycolic acid with an intrinsic viscosity of ~1.2, glycolide is
A method for producing polyglycolic acid characterized by using a glycolide having a hue of APHA 150 or less when heated and melted for minutes, and when using a glycolide having a melting point of at least 81°C or higher, the hue The present invention was completed based on the discovery that polyglycolic acid having an intrinsic viscosity within a certain range can always be obtained by using a glycolide having a specific viscosity or less. Therefore, in the present invention, the hue of the glycolide used as a raw material is important, and since the hue is not necessarily proportional to the melting point of the glycolide, it is necessary to measure the hue of the refined glycolide used as a raw material each time. In the present invention, the hue is measured by measuring the APHA value by colorimetric comparison with an APHA standard solution commonly used for hue measurement, for example, in the following manner. 8g of glycolide with a melting point of 81℃ or higher, inner diameter 13mm,
Weigh it into a test tube with a length of 15 cm, and immerse it in a silicone bath preheated to 200°C with the test tube open until about half of it is heated to melt the glycolide. The melting time is 60-80 seconds, but for completeness hold the melting time for 3 minutes. If the melting temperature and melting holding time are changed, the APHA value will naturally change, so it is necessary to fix the melting temperature and holding time.
In the method of the present invention, the melting temperature was adjusted to the usual temperature for producing polyglycolic acid, and the melting and holding time was set to 3 minutes, but of course the melting temperature and holding time can be changed according to these measurement conditions. The APHA value can be set as appropriate. For example, if the melting temperature or holding time during melting is large, then of course
APHA value must be set above 150. Next, pull this test tube out of the silicone bath and
Immediately compare the colors on a white plate with the APHA standard solution prepared according to the method described in JIS.K-1556.
Measure the APHA value. Glycolides with an APHA of 150 or less measured in this way can be used in polymerization without any problem, and polyglycolic acid having an intrinsic viscosity of 0.9 to 1.2 can usually be obtained, but the use of glycolides with an APHA exceeding 150 However, since it is not possible to obtain a high molecular weight polyglycolic acid having the above-mentioned intrinsic viscosity, it must be purified again and used for polymerization. Examples are shown below. Example 1 A stainless steel cylindrical reactor equipped with a stirrer blade, a stirrer motor and a gas outlet is heated to 110° C. under vacuum to remove moisture from the inner surface of the vessel.
Next, the melting point was 82℃, and when heated and melted at 200℃ for 3 minutes,
1 kg (8.6 mol) of APHA100 glycolide was charged into a container under a dry nitrogen (hereinafter abbreviated as N2 ) atmosphere, and 1 kg (8.6 mol) of APHA100 glycolide was added to the container using a dry glass syringe.
3.0 ml of catalyst solution containing 1.0 g of stannous octoate and 2.0 g of lauryl alcohol per ml (tin octoate; 7.4 x 10 -5 mol, lauryl alcohol;
3.2×10 −4 mol) was added. The molar ratio of monomer to catalyst is 12000:1. Next, the reaction vessel was closed and the toluene was removed under vacuum (1 mmHg or less), and the vessel was purged with N2 gas.
Further, the reaction vessel was evacuated, degassed twice with N 2 gas, and replaced with N 2 gas, and the reaction vessel was immersed in a heated silicone bath, and polymerization was started while flowing a small amount of N 2 gas. That is, preheat to 140℃, stir and heat at that temperature for 30 minutes, then increase the temperature to 180℃, stir and heat at that temperature for 30 minutes, and then reduce the temperature to 235℃.
The mixture was stirred and heated at ±5°C for 3 hours to complete the polymerization reaction. After finishing, cool the container, take out the polymer lump, crush this lump to powder of 12 mesh or more,
It was vacuum dried at 110 mmHg and 120°C for 3 hours. The yield of polyglycolic acid obtained is 85%. The melting point of this product is 219-223°C and the intrinsic viscosity is 1.14 (10 parts by weight of phenol and 2,4,6-
30 in a mixed solvent of 7 parts by weight of trichlorophenol
Measured at ±0.1℃. In the present invention, the intrinsic viscosity refers to the value measured under such conditions. ). This material was extrusion-spun at 245°C to obtain a thread having a thickness of 2 deniers and a strength of 10 g/denier after stretching. Examples 2 to 4 and Comparative Examples 1 to 4 Polymerization was carried out in exactly the same manner as in Example 1, except that various glycolides shown in the table below were used, and polyglycolic acid having the intrinsic viscosity shown in the table below was obtained. Ta. Note that the polyglycolic acid obtained in Comparative Example 2 was spun in the same manner as in Example 1, but the strength was 5.
It was not possible to obtain a yarn having a denier of more than g/denier. 【table】