JPH03220189A - Quinoline compound - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、老年痴呆症、アルツハイマー病等における記
憶障害改善剤として有用な、アセチルコリンエステラー
ゼ阻害活性を有する新規キノリン誘導体およびその酸付
加塩に関するものである。Detailed Description of the Invention (Field of Industrial Application) The present invention relates to a novel quinoline derivative having acetylcholinesterase inhibitory activity and an acid addition salt thereof, which is useful as an agent for improving memory disorders in senile dementia, Alzheimer's disease, etc. It is.
（従来の技術）
近年、老年者人口の増加に伴い、記憶障害を主症状とす
る老年痴呆症、アルツハイマー病が大きな社会問題とな
っている。(Prior Art) In recent years, with the increase in the elderly population, senile dementia and Alzheimer's disease, whose main symptom is memory impairment, have become major social problems.
最近の研究により、脳内アセチルコリン作動性神経系が
学習や記憶に深く関与していること、また老年痴呆症や
アルツハイマー病において脳内アセチルコリンが減少し
ていることが明らかにされた。Recent research has revealed that the acetylcholinergic nervous system in the brain is deeply involved in learning and memory, and that acetylcholine in the brain decreases in senile dementia and Alzheimer's disease.
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、脳内アセチルコ
リンを増加させつると考えられるため、老年痴呆症やア
ルツハイマー病の有用な予防・治療薬になりうると期待
されている。例えば代表的なアセチルコリンエステラー
ゼ阻害薬であるフィゾスチグミン［＝ニーｏｏジー（Ｎ
ｅｕｒｏｌｏｇｙ）第８巻、３９７頁、（１９７８）］
または］９−アミノー１２．３．４−テトラヒドロアク
リジン（タフリン）［ザ・ニューイングランド・ジャー
ナル イン・メディシン（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａ
ｎｄＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ） ３１
５巻、１２４１頁、（１９８６）］を用いて、老年痴呆
症やアルツハイマー病の治療薬としての検討が行われて
いる。Acetylcholinesterase inhibitors are thought to increase acetylcholine in the brain, and are therefore expected to be useful preventive and therapeutic agents for senile dementia and Alzheimer's disease. For example, physostigmine is a typical acetylcholinesterase inhibitor.
eurology) Vol. 8, p. 397, (1978)]
or] 9-amino-12.3.4-tetrahydroacridine (Tafrin) [The New England Journal in Medicine
nd Journal of Medicine) 31
Vol. 5, p. 1241, (1986)] is being investigated as a therapeutic agent for senile dementia and Alzheimer's disease.
（発明が解決しようとする課題）
すでに数多くのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が報
告されているが、それらは、末梢神経に対する重大な副
作用があること、作用持続時間が短いこと、あるいは高
い毒性を有する等の問題があり、ヒトに対して使用する
には必ずしも満足すべきものではない。(Problems to be Solved by the Invention) Many acetylcholinesterase inhibitors have already been reported, but they have problems such as serious side effects on peripheral nerves, short duration of action, or high toxicity. It has problems and is not necessarily satisfactory for use in humans.
本発明の目的は、安全性が高く、中枢選択性の優れたア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤、すなわち老年痴呆症
やアルツハイマー病の予防・治療薬として有用で、かつ
副作用のない新規化合物を提供することにある。An object of the present invention is to provide an acetylcholinesterase inhibitor that is highly safe and has excellent central selectivity, that is, a novel compound that is useful as a preventive/therapeutic agent for senile dementia and Alzheimer's disease and has no side effects. .
（課題を解決するための手段）
本発明者らは種々研究を重ねた結果、−形成（Ｉ）で表
わされる新規キノリン誘導体が優れたアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用が少なく、従っ
て老年痴呆の治療薬として極めて有用であることを見い
出した。(Means for Solving the Problems) As a result of various studies, the present inventors have found that a novel quinoline derivative represented by -formation (I) has an excellent acetylcholinesterase inhibitory effect, has few side effects, and is suitable for use in old age. It was found to be extremely useful as a treatment for dementia.
すなわち本発明は、−形成（Ｉ）
（式中、Ｒ’およびＲ２はそれぞれ水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロ
キシル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、ニトロ基、アミ２）基または低級アルカノイルアミ
ノ基を表わし、Ｒ３は、水素原子：炭素数１〜１５のア
ルキル基ニジクロアルキル基：ハロゲン、低級アルキル
もしくは低級アルコキシで置換されていてもよい炭素数
７〜１５のアラルキル基：炭素数２〜１５のアルカノイ
ル基：またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
、ニトロ、ヒドロキシもしくはアミノで置換されていて
もよいベンゾイル基を表わし、ｎは２〜５を表わす、）
で示される化合物およびその酸付加塩に関する。That is, the present invention provides - formation (I) (wherein R' and R2 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, a nitro group, ami2) group or a lower alkanoylamino group, R3 is a hydrogen atom: an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, a dichloroalkyl group: a group having 7 to 15 carbon atoms, which may be substituted with halogen, lower alkyl, or lower alkoxy. Aralkyl group: an alkanoyl group having 2 to 15 carbon atoms; or a benzoyl group optionally substituted with halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, hydroxy or amino, n represents 2 to 5) and its acid addition salts.
一形成■において各記号で表わされる多基は、それぞれ
次の意味を有する。The multiple groups represented by each symbol in one formation (2) have the following meanings.
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子お
よびヨウ素原子を意味する。A halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル
オキシ基および低級アルカノイルアミノ基とは、それぞ
れ炭素数１〜４を有し、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅＣ−ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチルのような直鎖もしくは分枝鎖の
アルキル基：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ
−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、 ５ｅｃ−ブトキシ、１
−ブトキシのようなアルコキシ基：アセトキシ、ｎ−プ
ロパノイルオキシ、ｎ−ブタノイルオキシ、ｉブタノイ
ルオキシのようなアルカノイルオキシ基、アセチルアミ
ノ、ｎ−プロパノイルアミノ、ｎ−ブタノイルアミノ、
ｉ−ブタノイルアミノのようなアルカノイルアミノ基が
挙げられる。The lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkanoyloxy group and lower alkanoylamino group each have 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 5eC-butyl,
Straight-chain or branched alkyl groups such as isobutyl, t-butyl: methoxy, ethoxy, n-propoxy, i
-propoxy, n-butoxy, 5ec-butoxy, 1
- alkoxy groups such as butoxy: acetoxy, n-propanoyloxy, n-butanoyloxy, alkanoyloxy groups such as i-butanoyloxy, acetylamino, n-propanoylamino, n-butanoylamino,
Examples include alkanoylamino groups such as i-butanoylamino.
炭素数１〜１５のアルキル基としては、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ
ｅｏ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシ
ル、ドデシル、ペンタデシルなどの直鎖又は分枝鎖のア
ルキル基が挙げられる。Examples of alkyl groups having 1 to 15 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, 5ec-butyl, n-pentyl, i-pentyl, n
Straight chain or branched alkyl groups such as eo-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, dodecyl, pentadecyl and the like are mentioned.
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチ
ル、シクロオクチル、シクロデシル等の炭素数３〜１０
のシクロアルキル基が挙げられる。Examples of cycloalkyl groups include 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohebutyl, cyclooctyl, and cyclodecyl.
Examples include cycloalkyl groups.
ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換さ
れていてもよい炭素数７〜１５のアラルキル基としては
、ベンジル、４−クロロベンジル、３−クロロベンジル
、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３．
４−ジメトキシベンジル、４−エトキシベンジル、４−
メチルベンジル、２−フェニルエチル、２− （４−メ
トキシフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル
）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、３−フ
ェニルプロピル、３−（４−フルオロフェニル）プロピ
ル、４−フェニルブチル、４−（４−メトキシフェニル
）ブチルなどが挙げられる。Examples of the aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms which may be substituted with halogen, lower alkyl or lower alkoxy include benzyl, 4-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 3.
4-dimethoxybenzyl, 4-ethoxybenzyl, 4-
Methylbenzyl, 2-phenylethyl, 2-(4-methoxyphenyl)ethyl, 2-(4-fluorophenyl)ethyl, 2-(4-methylphenyl)ethyl, 3-phenylpropyl, 3-(4-fluorophenyl) ) propyl, 4-phenylbutyl, 4-(4-methoxyphenyl)butyl, and the like.
また炭素数２〜１５のアルカノイル基としては、アセチ
ル、ｎ−プロパノイル、ｎ−ブタノイル、ｉ−ブタノイ
ル、ｎ−ペンタノイル、ｉ−ペンタノイル、ｎ−ヘキサ
ノイル、ｎ−ヘプタノイル、ｎ−オクタノイル、ｎ−デ
カノイル、ｎ−ドデカノイルなどの直鎖または分枝鎖の
アルカノイル基が挙げられる。Further, as the alkanoyl group having 2 to 15 carbon atoms, acetyl, n-propanoyl, n-butanoyl, i-butanoyl, n-pentanoyl, i-pentanoyl, n-hexanoyl, n-heptanoyl, n-octanoyl, n-decanoyl, Straight chain or branched alkanoyl groups such as n-dodecanoyl are mentioned.
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ヒ
ドロキシまたはアミノで置換されていてもよいベンゾイ
ル基としては、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、３
−クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−メチ
ルベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、３−メトキシ
ベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−アミノベンゾ
イル、４−ヒドロキシベンゾイルなどが挙げられる。な
お上記アラルキル基およびベンゾイル基における該置換
基はフェニル環上に１または２個以上置換していてもよ
く、その置換位置には特に限定はない。Examples of the benzoyl group optionally substituted with halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, hydroxy or amino include benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 3
-chlorobenzoyl, 2-chlorobenzoyl, 4-methylbenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 3-methoxybenzoyl, 4-nitrobenzoyl, 4-aminobenzoyl, 4-hydroxybenzoyl and the like. Note that one or more substituents in the aralkyl group and benzoyl group may be substituted on the phenyl ring, and there is no particular limitation on the substitution position.
一般式（Ｉ）化合物の酸付加塩としては、無機酸付加塩
または有機酸付加塩であり、好ましくは医薬上許容され
る酸付加塩である。The acid addition salt of the compound of general formula (I) is an inorganic acid addition salt or an organic acid addition salt, preferably a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
無機酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸などとの塩が、有機酸付加塩としては、マレイン酸、
フマール酸、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸などと
の塩が挙げられる。Inorganic acid addition salts include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.; organic acid addition salts include maleic acid,
Examples include salts with fumaric acid, oxalic acid, para-toluenesulfonic acid, etc.
−形成（Ｉ）において、次に記載のキノリン化合物およ
びその酸付加塩はとくに好ましい。- In formation (I), the following quinoline compounds and acid addition salts thereof are particularly preferred.
（１）ｎが２〜４である化合物。(1) Compounds in which n is 2 to 4.
（２）ｎが２であり、Ｒ３が水素原子、炭素数１〜１５
のアルキル基、シクロアルキル基、またはハロゲン、低
級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていても
よい炭素数７〜１５のアラルキル基である化合物。(2) n is 2, R3 is a hydrogen atom, and has 1 to 15 carbon atoms
A compound that is an alkyl group, a cycloalkyl group, or an aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms optionally substituted with halogen, lower alkyl, or lower alkoxy.
（３）ｎが２であり、Ｒ３が炭素数２〜１５のアルカノ
イル基またはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アル
コキシで置換されていてもよいベンゾイル基である化合
物。(3) A compound in which n is 2 and R3 is an alkanoyl group having 2 to 15 carbon atoms or a benzoyl group optionally substituted with halogen, lower alkyl, or lower alkoxy.
（４）ｎが３であり、Ｒ３が水素原子、炭素数１〜１５
アルキル基、シクロアルキル基またはハロゲン、低級ア
ルキルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい
炭素数７〜１５のアラルキル基である化合物。(4) n is 3, R3 is a hydrogen atom, and has a carbon number of 1 to 15
A compound that is an alkyl group, a cycloalkyl group, or an aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms optionally substituted with halogen, lower alkyl, or lower alkoxy.
（５）ｎが３であり、Ｒｊが炭素数２〜１５のアノ１カ
ツイル基または、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級
アルコキシで置換されていてもよいベンゾイル基である
化合物。(5) A compound in which n is 3 and Rj is an ano-1-katuyl group having 2 to 15 carbon atoms or a benzoyl group optionally substituted with halogen, lower alkyl, or lower alkoxy.
（６）ｎが４であり、Ｒ３が水素原子、炭素数１−１５
アルキル基、シクロアルキル基、またはハロゲン、低級
アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよ
い炭素数７〜１５のアラルキル基である化合物。(6) n is 4, R3 is a hydrogen atom, and carbon number is 1-15
A compound that is an alkyl group, a cycloalkyl group, or an aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms optionally substituted with halogen, lower alkyl, or lower alkoxy.
（７）ｎが４であり、Ｒ３が炭素数２〜１５のアルカノ
イル基、またはハロゲン、低級アルキルもしくは低級ア
ルコキシで置換されていてもよいベンゾイル基である化
合物。(7) A compound in which n is 4 and R3 is an alkanoyl group having 2 to 15 carbon atoms, or a benzoyl group optionally substituted with halogen, lower alkyl, or lower alkoxy.
以下に本発明の好ましい化合物を例示する。Preferred compounds of the present invention are illustrated below.
本発明の一般式（１）において、Ｒ３がアルキル基また
はアラルキル基を表わす化合物（Ｉ ａ）は、次式に示
すようにアミジン誘導体（ＩＩ）の環化により製造され
る。In the general formula (1) of the present invention, the compound (Ia) in which R3 represents an alkyl group or an aralkyl group is produced by cyclization of an amidine derivative (II) as shown in the following formula.
（ＩＩ）
（Ｉ ａ）
Ｃ式中、Ｒ４はアルキル基またはアラルキル基を表わし
、Ｒ１，Ｒ２およびｎは前記と同意義である）
当該環化反応は通常酸または塩基の存在下で行うのが好
ましい。(II) (I a) In the formula C, R4 represents an alkyl group or an aralkyl group, and R1, R2 and n have the same meanings as above) The cyclization reaction is usually carried out in the presence of an acid or a base. preferable.
酸としては、ルイス酸例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化
アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化
チタン、三フッ化ホウ素エーテル錯体等が好ましい、ま
たポリリン酸等を用いることもできる。As the acid, Lewis acids such as zinc chloride, zinc bromide, aluminum chloride, aluminum bromide, tin tetrachloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride ether complex, etc. are preferred, and polyphosphoric acid etc. can also be used.
この場合、反応溶媒としては、反応に不活性なものであ
れば特に限定されないが、ニトロベンゼン、クロロベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒またはジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系
溶媒が好ましい６反応温度は一般に５０〜２５０℃であ
り、好ましくは１００℃〜２００℃である。In this case, the reaction solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but aromatic solvents such as nitrobenzene, chlorobenzene, toluene, and xylene, and amide solvents such as dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone are preferred. 6. The reaction temperature is generally 50 to 250°C, preferably 100 to 200°C.
一方、塩基としてはリチウムジイソプロピルアミド、ブ
チルリチウム、カリウムブトキシド、ナトリウムエトキ
シド、ナトリウムメトキシド等が好ましい、この場合反
応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン等のエーテル系溶媒あるいはベンゼン、ヘ
キサン等の炭化水素系溶媒が好ましい１反応温度は一般
に一８０℃〜１００℃の範囲で適宜選ばれる。On the other hand, the base is preferably lithium diisopropylamide, butyl lithium, potassium butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, etc. In this case, the reaction solvent is an ether solvent such as ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or benzene, hexane, etc. The reaction temperature for which a hydrocarbon solvent is preferred is generally selected appropriately within the range of -80°C to 100°C.
また−数式（１）において、Ｒ３が水素原子である化合
物（Ｉ ｃ）は、次式に示すように、Ｒ３がベンジル基
である化合物（Ｉ ｂ）を脱ベンジル化反応に付すこと
により製造される。Furthermore, in formula (1), the compound (I c) in which R3 is a hydrogen atom can be produced by subjecting the compound (I b) in which R3 is a benzyl group to a debenzylation reaction, as shown in the following formula. Ru.
（Ｉｂ）
（Ｉｃ）
（Ｉｄ）
（式中、Ｒ６はベンジル基を表わし、Ｒ６はアルカノイ
ル基またはベンゾイル基を表わす、Ｒ′およびＲ２は前
記と同意義である）
当該反応は、公知の方法、例えばパラジウム触媒を用い
た水素化反応、または三臭化ホウ素もしくはブロムシア
ン等を用いる脱ベンジル化方法等を適宜選択して採用さ
れる。(Ib) (Ic) (Id) (In the formula, R6 represents a benzyl group, R6 represents an alkanoyl group or a benzoyl group, R' and R2 have the same meanings as above) The reaction can be carried out by a known method, For example, a hydrogenation reaction using a palladium catalyst, a debenzylation method using boron tribromide or bromcyan, etc. are appropriately selected and employed.
さらに、−数式（Ｉ）において、Ｒ１がアルカノイル基
またはベンゾイル基である化合物（Ｉｄ）は、常法によ
り例えば対応する酸塩化物または酸無水物を用いて、−
数式（Ｉ ｃ）の化合物をアシル化することにより製造
される。Furthermore, the compound (Id) in formula (I) in which R1 is an alkanoyl group or benzoyl group can be prepared by a conventional method using, for example, the corresponding acid chloride or acid anhydride, -
It is produced by acylating a compound of formula (I c).
また、−数式（Ｉ ｃ）の化合物を、適当なアルキルハ
ライド、アラルキルハライドまたはそれらの対応するア
ルコール誘導体のスルホン酸エステル（例えばメタンス
ルホン酸エステルや）〈ラドルエンスルホン酸エステル
）などのアルキル化剤を用いて、アルキル化反応を行う
ことにより、−数式（Ｉ ｂ）の化合物を製造すること
もできる。Alternatively, the compound of formula (Ic) can be combined with an alkylating agent such as a sulfonic acid ester (e.g. methanesulfonic acid ester or radruenesulfonic acid ester) of a suitable alkyl halide, aralkyl halide or their corresponding alcohol derivatives. A compound of formula (Ib) can also be produced by performing an alkylation reaction using
かくして製造される一般式（Ｉ）の化合物は、従来公知
の分離方法、例えば溶媒抽出法、再結晶法、カラムクロ
マトグラフィー法などを適宜採用することにより分離精
製することができる。The compound of general formula (I) thus produced can be separated and purified by appropriately employing conventionally known separation methods, such as solvent extraction, recrystallization, column chromatography, and the like.
一方、−数式（Ｉ）の化合物を製造するための原料であ
るアミジン誘導体（ＩＩ）は、以下に示すように２−シ
アノアニリン誘導体（Ｉｎ ）とラクタム類（ＩＶ）と
を縮合させることにより製造される。On the other hand, the amidine derivative (II), which is a raw material for producing the compound of formula (I), is produced by condensing a 2-cyanoaniline derivative (In) and a lactam (IV) as shown below. be done.
（Ｉ［Ｉ）
（ＩＶ）
（式中Ｒ１、Ｒ”、Ｒ３およびｎは前記と同意義である
）
本反応は適当な縮合剤、例えばオキシ塩化リン、五塩化
リン、塩化チオニル等の存在下に行われる。(I[I) (IV) (In the formula, R1, R'', R3 and n have the same meanings as above) This reaction is carried out in the presence of a suitable condensing agent, such as phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, etc. It will be held on.
これらの縮合剤の使用量は、通常０．５〜ｌＯ倍モル、
好ましくは１．０〜３倍モルである。The amount of these condensing agents used is usually 0.5 to 10 times the mole,
Preferably it is 1.0 to 3 times the mole.
反応溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限
定されないが、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エ
チレン等のハロゲン化炭化水素類：エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類：ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類が好ましい。The reaction solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but includes: halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and ethylene dichloride; ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran; and aromatics such as benzene and toluene. Group hydrocarbons are preferred.
反応温度としては、一般に０〜１５０℃であり、通常は
反応溶媒の沸点以下の温度で実施される。The reaction temperature is generally 0 to 150°C, and is usually carried out at a temperature below the boiling point of the reaction solvent.
［発明の効果］
一般式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩は、ヒト、イ
ヌ、ウシ、ラット、マウスなどの哺乳動物の中枢神経系
に作用して、アセチルコリンエステラーゼを阻害し、各
種健忘誘発実験において抗健忘作用を示す。また低毒性
であることから、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と
して、例えば老年痴呆症やアルツハイマー病の予防・治
療薬として有用である。[Effect of the invention] The compound of general formula (I) or its acid addition salt acts on the central nervous system of mammals such as humans, dogs, cows, rats, and mice, inhibits acetylcholinesterase, and induces various types of amnesia. Shows anti-amnestic effects in experiments. Furthermore, since it has low toxicity, it is useful as an acetylcholinesterase inhibitor, for example, as a prophylactic/therapeutic agent for senile dementia and Alzheimer's disease.
一般式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される酸付
加塩を医薬として用いる場合、それ自体または製薬上許
容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、粉末、顆
粒、錠剤（フィルムコート錠、糖衣錠を含む）、カプセ
ル剤、注射剤、小網、軟膏剤、バッグ剤などの医薬組成
物の形態で、経口または非経口的に、治療を要する患者
に投与することができる。When the compound of general formula (I) and its pharmaceutically acceptable acid addition salts are used as medicines, they may be used as such or mixed with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, diluents, etc., and prepared as powders, granules, tablets ( It can be administered orally or parenterally to patients in need of treatment in the form of pharmaceutical compositions such as film-coated tablets and sugar-coated tablets), capsules, injections, reticulum, ointments, and bags.
投与量は、症状、年令、体重、投与方法などによって変
わり得るが、経口投与の場合、通常１日当り０．１〜１
０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇであり、これを
１回または数回に分けて投与される。The dosage may vary depending on symptoms, age, body weight, administration method, etc., but in the case of oral administration, it is usually 0.1 to 1 per day.
000 mg, preferably 1 to 500 mg, administered once or in divided doses.
（実施例）
以下、参考例および実施例により本発明を説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。(Example) The present invention will be explained below with reference examples and examples.
The present invention is not limited to these.
参考例１
した。反応後、氷水的１０ｍ１！を加え、更に２０％水
酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮して２−［（１メチル−２−ビロリジニ
リデン）アミン］ベンゾニトリル９．６５ｇを得た。Reference example 1 I did. After the reaction, 10ml of ice water! was added, and the mixture was made alkaline by adding a 20% aqueous sodium hydroxide solution, followed by extraction with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 9.65 g of 2-[(1methyl-2-pyrrolidinylidene)amine]benzonitrile.
ｍ、ｐ、 ８４−８６℃
Ｍａｓｓ １９９ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣ／、、 δｐｐｍ）
１．８５−２．０８ （ｍ、 ２Ｈ）、２．３１−２．
４６ （ｔ、 ２Ｈ１，３，０１（ｓ、 ３Ｈ１，３，
３６−３，４８（ｔ、 ２Ｈ１，６，８３−７，０２（
ｍ、 ２Ｈ１，７，３３−７，５４（ｍ、 ２Ｈ１
参考例２
ＣＨ。m, p, 84-86°C Mass 199 (M"I NMR (CDC/, δppm) 1.85-2.08 (m, 2H), 2.31-2.
46 (t, 2H1,3,01(s, 3H1,3,
36-3,48(t, 2H1,6,83-7,02(
m, 2H1,7,33-7,54(m, 2H1
Reference example 2 CH.
Ｎ−メチル−２−ピロリドン５．１６ｇのクロロホルム
２０−溶液にオキシ塩化リン５，３−を加＾、室温で３
０分撹拌した０次いで２−シアノアニリン５８５ｇを加
えた後、３時間加熱還流ｃＨ＊ｐｈ
Ｎ−ベンジル−２−ピペリドン９．４６ｇの塩化メチレ
ン１００１！１１！溶液にオキシ塩化リン５．１３１ｄ
を加え、室温で３０分撹拌した。Phosphorous oxychloride 5,3- was added to a solution of 5.16 g of N-methyl-2-pyrrolidone in 20-chloroform, and 3
After stirring for 0 minutes, 585 g of 2-cyanoaniline was added, followed by heating under reflux for 3 hours cH*ph N-benzyl-2-piperidone 9.46 g of methylene chloride 1001!11! 5.131d of phosphorus oxychloride in solution
was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
次いで、２−シアノアニリン５．６１ｇを加えた後、２
．５時間加熱還流した１反応後、氷水的２０−を加え、
更に２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、アルカリ
性にした後クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し−Ｃ２−［（１−
ベンジル−２−ビベリジニリデン）アミン］ベンゾニト
リル１３．７ｇを淡黄色液体として得た。Next, after adding 5.61 g of 2-cyanoaniline, 2
．． After 1 reaction of heating under reflux for 5 hours, ice water solution 20- was added,
Further, a 20% aqueous sodium hydroxide solution was added to make the mixture alkaline, followed by extraction with chloroform. After drying the extract over anhydrous sodium sulfate, it was concentrated under reduced pressure to obtain -C2-[(1-
13.7 g of benzyl-2-biverizinylidene)amine]benzonitrile was obtained as a pale yellow liquid.
Ｍａｓｓ ２８９ （Ｍ’）
ＮＭＲ（ＣＯＯム、δｐｐｍ１
１．６３−１．９０ （ｍ、 ４Ｈ）、 ２．３７ （
ｔ、 ２Ｈ）、３．２４ （ｔ、 ２旧、４．８３
（ｓ、 ２Ｈ１，６，８０−６，９０（ｄｄ、 ＩＨ）
、６．９０−７．０１ ｆｔ、 ｄ、 ＩＨＩ、７．１
０−７．４７ ｆｍ、 ６Ｈ１，７，４７−７，５８ｆ
ｄｄ、 ＬＨ＋
参考例３
ＨＩＰｈ
Ｎ−ベンジルカプロラクタム２５．０ｇのクロロホルム
７５−溶液にオキシ塩化リン１３．ｏＷＬｌを加え、室
温で４０分撹拌した０次いで、３−クロロ−２−シアノ
アニリン１７８ｇを加えた後、８時間加熱還流した。Mass 289 (M') NMR (COOm, δppm1 1.63-1.90 (m, 4H), 2.37 (
t, 2H), 3.24 (t, 2 old, 4.83
(s, 2H1,6,80-6,90(dd, IH)
, 6.90-7.01 ft, d, IHI, 7.1
0-7.47 fm, 6H1,7,47-7,58f
dd, LH+ Reference Example 3 HIPh Phosphorous oxychloride 13. oWLl was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. Then, 178 g of 3-chloro-2-cyanoaniline was added, and the mixture was heated under reflux for 8 hours.
反応後、氷水を加え、更に２０％水酸化ナトリウム水溶
液を加えてアルカリ性にした後、クロロホルム抽出した
。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して褐色
液体３８．５ｇを得た。この粗製物をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−ベン
ジル−２［（３−クロロ−２−シアノフェニル）イミノ
］−へキサヒドロ−ＩＨ−アゼピンの純品３２．０ｇを
得た。After the reaction, ice water was added, and a 20% aqueous sodium hydroxide solution was added to make the mixture alkaline, followed by extraction with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain 38.5 g of a brown liquid. This crude product was purified by column chromatography using silica gel to obtain 32.0 g of pure 1-benzyl-2[(3-chloro-2-cyanophenyl)imino]-hexahydro-IH-azepine. .
Ｍａｓｓ ３３７ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲ［ＣＯＯム、δｐｐｍ１
１．４６−１．７５ （ｍ、 ６Ｈ１，２，４０−２，
５４（ｍ、 ２Ｈ）、３．３３−３．４５ （ｍ、 ２
Ｈ１，４，８２Ｉｓ、 ２Ｈ）、６．６２−６．７０
（ｄ、 ＩＨ）、６．９６−７．０２ （ｄ、 ＩＨ）
、７．１３−７．４５ ｆｍ、 ６Ｈ１
同様にして、以下の化合物が得られた。Mass 337 (M”I NMR[COOm, δppm1 1.46-1.75 (m, 6H1,2,40-2,
54 (m, 2H), 3.33-3.45 (m, 2
H1,4,82Is, 2H), 6.62-6.70
(d, IH), 6.96-7.02 (d, IH)
, 7.13-7.45 fm, 6H1 Similarly, the following compounds were obtained.
参考例４
（ＣＨ２）ｌｌＣ凡
２−（２−シアノ−３−フルオロフェニルイミノ）−Ｎ
−ドデシル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−
ＩＨ−アゼピン
油状物
Ｍａｓｓ ３９９ （Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２． δｐｐｍ１
０．８４−０．９１ （ｍ、 ３Ｈ）、１．２４−１．
３１ ｆｆｆｌ、 １８８）、１．５０−１．７２ （
ｍ、 ８Ｈ］、２、３４−２゜４０ （ｍ、 ２Ｈ）、
３．３８−３．４６ （ｍ、 ２Ｈ）、３．４７−３．
５６ （ｍ、 ２Ｈ）、６．４４−６．４９ ｆｍ、
ＩＨＩ、６．５９−６．６８ （ｍ、 ＩＨ）、７．２
４−７．３６ （ｍ、ＩＨＩ参考例５
６−フルオロ−２−［（１−メチル−２−ビロノジニリ
デン）アミン］ベンゾニトリルｍ、Ｉ］、 ９５−９
７℃
Ｍａｓｓ ２１７ （Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＯＯム、δｐｐｍ１
１．９４−２．１２ （叱 ２Ｈ１，２，３８−２，
５０ｆｔ、 ２Ｈ１，
３，０１（ｓ、 ３Ｈ１，
３，４０−３，５０ｆｔ、 ２Ｈ）、
６．６４−６．７５ ｆｍ、 ２Ｈ１，７，２８−７，
４２（ｍ、 ＩＨＩ
参考例６
ロークロロー２−［（１−メチル−２−ビロリジニリデ
ン）アミノコベンゾニトリル
ｍ、ｐ、 １０６−１０８℃
Ｍａｓｓ ２３３ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲ［；ＤＣ：ム、δｐｐｍ）
１．９４−２．１１ （ｍ、 ２Ｈ１，２，３６−２，
４８ｆｔ、 ２Ｈ１、３．０３ （ｓ、 ３Ｈ）、
３．４０−３．５０ ｆｔ、２Ｈ）、６．７２−６．
８２ Ｆｄｄ、 ＩＨＩ、６．９８−７．０５ （
ｄｄ、 ＩＨ）、７．２４−７．３５ （ｍ、 Ｉ
ＨＩ参考参考
例
言
ＨＩＰｈ
６−フルオロ−２−［（１−ベンジル−２−ビベリジニ
リデン）アミン］ベンゾニトリル油状物
Ｍａｓｓ ３０７ （Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ１
１．６３−１．８８ （ｍ、 ４Ｈ１，２，３２−２，
４４（ｍ、 ２Ｈ１。Reference Example 4 (CH2)llC2-(2-cyano-3-fluorophenylimino)-N
-dodecyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-
IH-azepine oil Mass 399 (M”) NMR (CDCI2. δppm1 0.84-0.91 (m, 3H), 1.24-1.
31 fffl, 188), 1.50-1.72 (
m, 8H], 2, 34-2゜40 (m, 2H),
3.38-3.46 (m, 2H), 3.47-3.
56 (m, 2H), 6.44-6.49 fm,
IHI, 6.59-6.68 (m, IH), 7.2
4-7.36 (m, IHI Reference Example 5 6-fluoro-2-[(1-methyl-2-pyronodinylidene)amine]benzonitrile m, I], 95-9
7℃ Mass 217 (M”) NMR (COO, δppm1 1.94-2.12 (Shi 2H1, 2, 38-2,
50ft, 2H1, 3,01(s, 3H1, 3,40-3,50ft, 2H), 6.64-6.75 fm, 2H1,7,28-7,
42 (m, IHI Reference Example 6 Rhochloro 2-[(1-methyl-2-pyrrolidinylidene) aminocobenzonitrile m, p, 106-108°C Mass 233 (M”I NMR[;DC:mu, δppm) 1. 94-2.11 (m, 2H1,2,36-2,
48ft, 2H1, 3.03 (s, 3H),
3.40-3.50 ft, 2H), 6.72-6.
82 Fdd, IHI, 6.98-7.05 (
dd, IH), 7.24-7.35 (m, I
HI Reference Reference Example HIPh 6-fluoro-2-[(1-benzyl-2-biverizinylidene)amine]benzonitrile oil Mass 307 (M”) NMR (CDC, δppm1 1.63-1.88 (m, 4H1, 2, 32-2,
44 (m, 2H1.
３．１５−３．３３ （ａ、 ２Ｈ１，４，８０Ｉｓ、
２Ｈ）、６．５５−６．７６ （ｒｎ、 ２Ｈ）、７
．１４−７．４６ （ｍ、 ６Ｈ１参考例８
ＨｊＰｈ
６−クロロ−２−［（１−ベンジル−２−ビベリジニリ
デン）アミン］ベンゾニトリル油状物
Ｍａｓｓ ３２３ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ）
１．６４−１．８９ （ｍ、 ４Ｈｌ、２．３４ （ｔ
、 ２Ｈ）、３．２５ ｆｔ、 ２Ｈ）、４．８０ （
ｓ、 ２Ｈ１，６，６６−６，７５（ｄｄ、 ＩＨＩ、
６．９４−７．０３ （ｄｄ、 ＩＨＩ、７、１３−７
．４３ （＋＋＋、 ６Ｈ１参考例９
６−クロロ−２−［
（１−ｐ−メトキシベンジ
ル−２−ビベリジニリデン）アミノコベンゾニドノル
油状物
Ｍａｓｓ ３５３ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲｆｃＤｃｆ、、 δｐｐｍ１
１．７０−１．８８ （ｍ、 ４Ｈ）、２．３６−２．
４５ （ｔ、 ２Ｈ）、３．２６−３．３６ ｆｔ、
２Ｈ＋、３．７０ （ｓ、 ３Ｈ１，４，９６（Ｓ、
２Ｈ）、６．７５−６．８６ （ｍ、 ２Ｈ）、６．９
２−７．２６ ｆｍ、 ４Ｈ）、７．３０−７．４３
（ｍ、 ＩＨＩ参考例１０
占Ｈ３
１−メチル−２−［（２−シアノ−３−フルオロフェニ
ル）イミノ］−へキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン
ｍ、ｐ、 ７４−７５℃
１４ａｓｓ ２４５ （Ｍ”１
ＨＭＲｆｃＤｃム、δｐｐｍ１
１．５５−１．７６ （ｍ、 ６Ｈ１，２、３３−
２，４５ｆｍ、 ２Ｈｌ、３．１２ （ｓ、 ３
Ｈ１，
３，４０−３，５０ｆｍ、 ２Ｈ）、６．４５−６．
５５ ｆｍ、 ＩＨＩ、６．６２−６．７３ （
ｍ、 ＩＨ）、７．２８−７．４０ （ｍ、 Ｌ
Ｈ）参考例１１
１−メチル−２−［（２−シアノ−３−クロロフェニル
）イミノ］−へキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン
ｍ、ｐ、 １９５−１９９℃
Ｍａｓｓ ２６１ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤＭＳＯｄ、、δｐｐｍ１１．６６
−１．９５ （ｍ、 ６Ｈ１，２，５５−２，７８
（ｍ、 ２Ｈ）、３、３６ （ｓ、 ３Ｈ１，
３，７９−３，９２（ｍ、 ２Ｈ１、７．５７−７．
７８ （ｍ、 ３Ｈ１参考例１３
参考例１２
ＣＨ，ＣＨｆＣＨ，Ｐｈ
１−（３−フェニルプロピル）−２−
シアノフェニル）イミノ］へキサヒドロアゼピン
油状物
［（２−
ＩＨ−
Ｍａｓｓ ３３１ （Ｍ”）
ＮＭＲｆｃＤｃム、δｐｐｍ１
１．５０−１．７５ （ｍ、 ６Ｈ）、１．９２−
２．１０ （ｍ ２Ｈ）、２．２１１−２．４２
（ｍ、 ２Ｈｌ、２．６５−２．７４ ｆｍ、
２Ｈ１，３，３０−３，４５（ｍ、 ２Ｈ１，３，５
４−３，６７（ｍ、 ２Ｈ１，６，６７−６，７３（
ｄｄ、 ＩＨ）、６．８４−６．９６ （ｍ、
ＩＨ）、７、１０−７．４３ （ｍ、 ６Ｈ）、７
．４３−７．５２ （ｄｄ、 ＩＨＩ１−へブチル
−２−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）イミノ
］へキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン
Ｍａｓｓ ３４１ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣムーｏｕｓｏａｓ、 δｐｐｍ１０．
８０−０．９４ （ｍ、 ３Ｈ１，１，１４−１，
４２（ｍ、 ８Ｈ）、１．５５−２．１２ （ｍ、
８Ｈ）、２．８０−３．１０ １ｍ、 ４Ｈ１，
３，１２−３，２８（ｍ、 ２Ｈ１，３，９７（ｓ、
３Ｈ）、７．０９−７．１８ （ｍ、 ＩＨ）
、７．６２−７．６４ （ｍ、 ＩＨＩ、８．０６
−８．１２ ｆｍ、 ＩＨＩ参考例１４
・Ｈ（１
２−［（１−ベンジル−２−ビロリジニリデン）アミノ
コベンゾニトリル・塩酸塩
ｍ、ｐ、 １６７−１７０”ｃ
Ｍａｓｓ ２７５ ｆＭ”）
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δｐｐｍ）
２．０７−２．２６ （ｍ、 ２Ｈｌ、２．７８−２．
９５ ｆｔ、 ２Ｈ＋、３．６３−３．７７ （ｔ、
２Ｈ１，５，４４（ｓ、 ２Ｈ１，７，３０−７，５８
（ｍ、 ６Ｈ）、７．６３−７．７９ （ｍ、 ２Ｈ１
，７，７９−７，９０ｆｍ、 ＩＨＩ
参考例１５
２− ［（１−シクロへキシル−２−ビロリジニリデン
）アミノコ−５−クロロベンゾニトリル油状物
Ｍａｓｓ ２５５ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲｆｃＤｃム、δｐｐｍ）
０．９８−１．２２ （ｍ、 １■）、１．２２−１．
５６ （ｍ、 ４Ｈ１，１，６０−２，０５（ｍ、 ７
Ｈ１，２，３３−２，４４（ｍ、 ２Ｈ１，３，３５−
３，４２ｆｔ、 ２）１１．４．００−４．１８ （ｍ
、 ＩＨ）、６．７９−６．８５ ｆｄ、 ＩＨＩ、７
．１４−７．２６ （ｍ、 ＩＨ）、７．２７−７．３
５ （ｄｄ、 ＩＨＩ、７．４４−７．４６ （ｄ、
ＬＨ＋参考例１６
２−［（１−インアミル−２−ビロリジニリデン）アミ
ン］−６−フロオロベンゾニトリル油状物
Ｍａｓｓ ２７３ （Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐＩ１１１
０．９２−１．０４ （ｄ。3.15-3.33 (a, 2H1,4,80Is,
2H), 6.55-6.76 (rn, 2H), 7
．． 14-7.46 (m, 6H1 Reference Example 8 HjPh 6-chloro-2-[(1-benzyl-2-biverizinylidene)amine]benzonitrile oil Mass 323 (M”I NMR (CDCm, δppm) 1. 64-1.89 (m, 4Hl, 2.34 (t
, 2H), 3.25 ft, 2H), 4.80 (
s, 2H1,6,66-6,75(dd, IHI,
6.94-7.03 (dd, IHI, 7, 13-7
．． 43 (+++, 6H1 Reference Example 9 6-chloro-2-[(1-p-methoxybenzyl-2-biverizinylidene) aminocobenzonidonol oil Mass 353 (M"I NMRfcDcf, δppm1 1.70-1. 88 (m, 4H), 2.36-2.
45 (t, 2H), 3.26-3.36 ft,
2H+, 3.70 (s, 3H1, 4, 96 (S,
2H), 6.75-6.86 (m, 2H), 6.9
2-7.26 fm, 4H), 7.30-7.43
(m, IHI Reference Example 10) 1-Methyl-2-[(2-cyano-3-fluorophenyl)imino]-hexahydro-IH-azepine m, p, 74-75°C 14ass 245 (M”1 HMRfcDc m, δppm1 1.55-1.76 (m, 6H1,2, 33-
2,45fm, 2Hl, 3.12 (s, 3
H1, 3, 40-3, 50fm, 2H), 6.45-6.
55 fm, IHI, 6.62-6.73 (
m, IH), 7.28-7.40 (m, L
H) Reference Example 11 1-Methyl-2-[(2-cyano-3-chlorophenyl)imino]-hexahydro-IH-azepine m, p, 195-199°C Mass 261 (M”I NMR (CDC Mu DMSOd, , δppm11.66
-1.95 (m, 6H1,2,55-2,78
(m, 2H), 3,36 (s, 3H1, 3,79-3,92(m, 2H1, 7.57-7.
78 (m, 3H1 Reference Example 13 Reference Example 12 CH, CHfCH, Ph 1-(3-phenylpropyl)-2-cyanophenyl)imino]hexahydroazepine oil [(2- IH- Mass 331 (M”) NMRfcDcm, δppm1 1.50-1.75 (m, 6H), 1.92-
2.10 (m2H), 2.211-2.42
(m, 2Hl, 2.65-2.74 fm,
2H1,3,30-3,45(m, 2H1,3,5
4-3,67(m, 2H1,6,67-6,73(
dd, IH), 6.84-6.96 (m,
IH), 7, 10-7.43 (m, 6H), 7
．． 43-7.52 (dd, IHI1-hebutyl-2-[(2-cyano-5-methoxyphenyl)imino]hexahydro-IH-azepine Mass 341 (M"I NMR (CDC), δppm 10.
80-0.94 (m, 3H1,1,14-1,
42 (m, 8H), 1.55-2.12 (m,
8H), 2.80-3.10 1m, 4H1,
3,12-3,28(m, 2H1,3,97(s,
3H), 7.09-7.18 (m, IH)
, 7.62-7.64 (m, IHI, 8.06
-8.12 fm, IHI Reference Example 14 H(1 2-[(1-benzyl-2-pyrrolidinylidene) aminocobenzonitrile hydrochloride m, p, 167-170"c Mass 275 fM") NMR (CDC1 ,, δppm) 2.07-2.26 (m, 2Hl, 2.78-2.
95 ft, 2H+, 3.63-3.77 (t,
2H1,5,44(s, 2H1,7,30-7,58
(m, 6H), 7.63-7.79 (m, 2H1
, 7,79-7,90fm, IHI Reference Example 15 2-[(1-cyclohexyl-2-pyrrolidinylidene)aminoco-5-chlorobenzonitrile oil Mass 255 (M"I NMRfcDcm, δppm) 0.98 -1.22 (m, 1■), 1.22-1.
56 (m, 4H1,1,60-2,05(m, 7
H1,2,33-2,44(m, 2H1,3,35-
3,42ft, 2) 11.4.00-4.18 (m
, IH), 6.79-6.85 fd, IHI, 7
．． 14-7.26 (m, IH), 7.27-7.3
5 (dd, IHI, 7.44-7.46 (d,
LH+ Reference Example 16 2-[(1-ynamyl-2-pyrrolidinylidene)amine]-6-fluorobenzonitrile oil Mass 273 (M”) NMR (CDC, δppI111 0.92-1.04 (d.
２．１０−２．２５ ｆｍ。2.10-2.25 fm.
３．７３ （ｔ、 ２Ｈ１゜ ７．００−７．０９ （ｍ ７．５１−７．６３ （ｍ。3.73 (t, 2H1゜ 7.00-7.09 (m 7.51-7.63 (m.
参考例１７ ６Ｈ）、 ２Ｈｌ、 ３．９１ １１（）、 ＩＨ） １．５８−１．８３ ｆｍ。Reference example 17 6H), 2Hl, 3.91 11(), IH) 1.58-1.83 fm.
２．７１ （ｔ、 ２）１）、 （ｔ、 ２Ｈ）。2.71 (t, 2)1), (t, 2H).
７．２４４．３１（ｍ
３Ｈ）、
１１（１，
２−［（１−フェニルエチル−２−ビロリジニリデン）
アミノコベンゾニトリル
油状物
Ｍａｓｓ ２８９ （Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ）
１．８１−１．９６ （ｍ、 ２Ｈ）、２．３３−２．
４１ ｉｔ、 ２Ｈ）、２．９８−３．０６ （ｔ、
２Ｈ１，３，１９−３，２６（ｔ、 ２Ｈ）、３．６６
−３．７３ （ｔ、 ２１（１，６，１１１２−６，８
６ｆｄ、 １）１）、６、９３−７．０ｏ ｆｍ、 Ｌ
Ｈ）、７．１８−７．３１ （ｍ、 ５Ｈ）。7.244.31 (m 3H), 11 (1, 2-[(1-phenylethyl-2-pyrrolidinylidene)
Aminocobenzonitrile oil Mass 289 (M”) NMR (CDC, δppm) 1.81-1.96 (m, 2H), 2.33-2.
41 it, 2H), 2.98-3.06 (t,
2H1,3,19-3,26(t, 2H), 3.66
-3.73 (t, 21 (1,6,1112-6,8
6fd, 1)1), 6, 93-7.0o fm, L
H), 7.18-7.31 (m, 5H).
７．３５−７．４４ （ｍ、 ＩＨＩ、７．５０−７．
５４ （ｍ、 ＩＨＩ参考例１８
２−［（１−ベンジル−２−ビロリジニリデン）アミノ
ニトロ−二トロ・ベンゾニトリルｍ、ｐ、 １４９
−１５１’Ｇ：
Ｍａｓｓ ２８９ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲ（Ｃ；ＤＣムーＤＭＳＯｄ、、 δｐｐｍ１２
．０８−２．２５ （ｍ、 ２Ｈ１，２，７９−２，８
６ｆｔ、２Ｈ）、３．５９−３．６６ （ｔ、 ２Ｈ）
、５．０５ （ｓ、 ２Ｈ１，７、３４−７，５０［ｍ
、 ５Ｈ）、７．６２−７．６６ ［ｄ、 ＩＨ）、８
．３８−８．４６ ｆｍ、 ＩＨ）、８．５２−８．５
６ （ｍ、 ＩＨ）参考例１９
２−［（１−ベンジル−２−ビベリジニリデン）アミノ
コベンゾニトリル
油状物
Ｍａｓｓ ３３４ ［Ｍ”Ｉ
ＮＭＲｆｃＤｃム、δｐｐｍ１
１、７０−１．９０ （ｍ、 ４Ｈ１，２，３８−２，
４６（ｔ、 ２Ｈ１，３，２７−３，３４ｆｔ、 ２）
１）、４．８０ ［ｓ、 ２Ｈ）、６．８２−６．８６
（ｄ、 ９Ｈ１，７，２０−７，３８ｆｍ、 ５Ｈ）
、８．１９−８．２３ （ｄｄ、 １）ｌ）、８．３９
−８．４３ （ｄ、 １）ｆ）実施例１
参考例１で得た２−［（１−メチル−２−ビロリジニリ
デン）アミノコベンゾニトリル８．５０ｇのニトロベン
ゼン３〇−溶液に塩化亜鉛８．１ｇを加え、１４０℃で
５０分加熱した。冷却後、２０％水酸化ナトリウム水溶
液を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、さらに酢酸エチル／ヘキサンで
再結晶して、４−アミノ−１−メチル２．３−ジヒドロ
−ＩＨ−ピロロ［２，３，ｂ］キノリン４．３２ｇを得
た。7.35-7.44 (m, IHI, 7.50-7.
54 (m, IHI Reference Example 18 2-[(1-benzyl-2-pyrrolidinylidene)aminonitro-nitrobenzonitrile m, p, 149
-151'G: Mass 289 (M''I NMR (C; DC Mu DMSOd, δppm12
．． 08-2.25 (m, 2H1,2,79-2,8
6ft, 2H), 3.59-3.66 (t, 2H)
, 5.05 (s, 2H1,7, 34-7,50[m
, 5H), 7.62-7.66 [d, IH), 8
．． 38-8.46 fm, IH), 8.52-8.5
6 (m, IH) Reference Example 19 2-[(1-benzyl-2-biverizinylidene)aminocobenzonitrile oil Mass 334 [M”I NMRfcDcm, δppm1 1,70-1.90 (m, 4H1,2 ,38-2,
46 (t, 2H1, 3, 27-3, 34ft, 2)
1), 4.80 [s, 2H), 6.82-6.86
(d, 9H1,7,20-7,38fm, 5H)
, 8.19-8.23 (dd, 1)l), 8.39
-8.43 (d, 1) f) Example 1 To a solution of 8.50 g of 2-[(1-methyl-2-pyrrolidinylidene)aminocobenzonitrile obtained in Reference Example 1 in nitrobenzene, 8.0 g of zinc chloride was added. 1 g was added and heated at 140°C for 50 minutes. After cooling, the mixture was made alkaline by adding a 20% aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography using silica gel and further recrystallized from ethyl acetate/hexane to give 4-amino-1-methyl 2,3-dihydro-IH-pyrrolo[2,3,b] 4.32 g of quinoline was obtained.
ｍ、ｐ、 ２１３−２１６℃
Ｍａｓｓ １９９ （Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ１
２．８７−２．９４ （ｔ、 ２）１１．３、０６ （
ｓ、 ３Ｈ）、
３．５２−３．６２ （ｔ、 ２）！１．４．１８ ｆ
ｓ、 ｂｒ、 ２Ｈ１，
７，０９−７，１６（ｍ、 １．Ｈ）、７．３８−７．
５１ （ｍ、 ２）ＩＨ７，６２−７，６６（ｄｄ
、 ＬＨ）実施例２
ＣＨ，Ｐｈ
ＣＨ，Ｐｈ
参考例２で得た２−［（１−ベンジル−２−ビペリジニ
リデン）アミノコベンゾニトリル２４．１ｇをニトロベ
ンゼン８０−に溶解し、塩化亜鉛１３６ｇを加えた後、
１５５−１６０℃で３０分撹拌した。冷却後２０％水酸
化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、５−ア
ミノ−１−ベンジル−１，２３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ ［１，ｓ］ナフチリジン１８．６ｇを淡
黄色液体として得た。これをエタノール中濃塩酸を加え
て塩酸塩とし更にエタノールで再結晶して塩酸塩３７２
水和物を得た。m, p, 213-216°C Mass 199 (M”) NMR (CDC, δppm1 2.87-2.94 (t, 2) 11.3, 06 (
s, 3H), 3.52-3.62 (t, 2)! 1.4.18 f
s, br, 2H1, 7,09-7,16(m, 1.H), 7.38-7.
51 (m, 2) IH7, 62-7, 66 (dd
, LH) Example 2 CH,Ph CH,Ph 24.1 g of 2-[(1-benzyl-2-biperidinylidene)aminocobenzonitrile obtained in Reference Example 2 was dissolved in 80% of nitrobenzene, and 136 g of zinc chloride was added. After
Stirred at 155-160°C for 30 minutes. After cooling, the mixture was made alkaline by adding a 20% aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography using silica gel to obtain 18.6 g of 5-amino-1-benzyl-1,23,4-tetrahydro-benzo[bl[1,s]naphthyridine as a pale yellow liquid. Ta. This was converted into hydrochloride by adding concentrated hydrochloric acid in ethanol, and then recrystallized with ethanol to obtain hydrochloride 372.
A hydrate was obtained.
ｍ、ｐ、 ２３７−２４５℃ （ｄｅｃ、ＩＭａｓｓ
２８９ （Ｍ”）
ＮＭＲ［ＣＤＣムーＤＭＳＯ−ｄ、、 δｐｐｍ）１
．９３−２．１３ （ｍ、 ２Ｈ１，２，６０−２，７
２（ｔ、 ２Ｈ１，３，４５−３，５５ｆｔ、 ２Ｈ１
，３，５９（ｓ、 ｂｒ、 ２Ｈ）、５．０９ （ｓ、
２Ｈ１，７，２４−７，４６（ｍ、 ６Ｈ１，７，５
３−７，６５（ｍ、 ＩＨＩ、７．９２−８．０１ （
ｄ、 ＩＨ）、８．２２−８．３０ （ｄ、 ＩＨ）
実施例３
参考例４で得た２−（２−シアノ−３−フルオロフェニ
ルイミノ）−Ｎ−ドデシル−２，３４，５，６，７−へ
キサヒドロ−ＩＨ−アゼピン１１６ｇのニトロベンゼン
溶液に塩化亜鉛４．７５ｇを加え、１４０℃で３．５時
間加熱した。冷却後、アンモニア水溶液を加えてｐＨ９
〜１０のアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した
。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮
した。得られた残金をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、さらにエタノールより再結晶して、６−ア
ミノ−１−ドデシル７−フルオロ−２，３，４５−テト
ラヒドロ−ＬＨ−アゼピノ［２，３，ｂ］キノリンｌ、
０６ｇを得た。m, p, 237-245℃ (dec, IMass
289 (M”) NMR [CDCMuDMSO-d,, δppm)1
．． 93-2.13 (m, 2H1,2,60-2,7
2(t, 2H1, 3, 45-3, 55ft, 2H1
, 3,59 (s, br, 2H), 5.09 (s,
2H1,7,24-7,46(m, 6H1,7,5
3-7,65 (m, IHI, 7.92-8.01 (
d, IH), 8.22-8.30 (d, IH) Example 3 2-(2-cyano-3-fluorophenylimino)-N-dodecyl-2,34,5, obtained in Reference Example 4 4.75 g of zinc chloride was added to a solution of 116 g of 6,7-hexahydro-IH-azepine in nitrobenzene, and the mixture was heated at 140° C. for 3.5 hours. After cooling, add aqueous ammonia solution to pH 9.
After making alkaline to ~10, it was extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography and further recrystallized from ethanol to obtain 6-amino-1-dodecyl7-fluoro-2,3,45-tetrahydro-LH-azepino[2,3,b] quinoline l,
06g was obtained.
ｍ、ｐ、 ５３−５５℃
Ｍａｓｓ ３９９ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、 δｐｐｍ１
（１，８４−０，９０ｆｔ、 ３Ｈ）、１．２２−１．
４０ （＋ｎ、 １８Ｈ１，１，６２−１，６６（＋１
１．２Ｈ）、１．７８−１．９５ （ｍ、 ４Ｈ１，２
、［）（１−２，６８（ｍ、 ２Ｈ）、３．４４−３
．５０ （ｔ、 ２Ｈ）、３．５８−３．６５
ｆｔ、 ２Ｈ）、４．９６−５．０２ （２Ｈ）、
６．６４−６．７６ （ｄｄ、 ＩＨＩ、７．２０
−７．２８ （ｍ、 ＩＨＩ、７．３０−７．３８
（ｍ、 ＩＨＩ同様にして以下の化合物を得た。m, p, 53-55°C Mass 399 (M"I NMR (CDCI, δppm1 (1,84-0,90ft, 3H), 1.22-1.
40 (+n, 18H1,1,62-1,66(+1
1.2H), 1.78-1.95 (m, 4H1,2
, [)(1-2,68(m, 2H), 3.44-3
．． 50 (t, 2H), 3.58-3.65
ft, 2H), 4.96-5.02 (2H), 6.64-6.76 (dd, IHI, 7.20
-7.28 (m, IHI, 7.30-7.38
(m, The following compound was obtained in the same manner as IHI.
４−アミノ−５−フルオロ−１−メチル−２゜３−ジヒ
ドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン
ｍ、ｐ、 ２２０−２２２℃
Ｍａｓｓ ２１７ （Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＯＯム、δｐｌ）ｆｆｌ１
２．８２−２．９１ （ｔ、 ２Ｈ）、３．０３ （Ｓ
、 ３Ｈ１、
３．５５−３．６２
６．６６−６．７８
７．２０−７．３１
７．３３−７．４１
（ｔ、 ２Ｈ１、
（＋ｎ、 ＩＨ）、
（ｍ、 ＩＨ）、
（ｄｄ、 ＬＨＩ
４−アミノ−５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン
ｍ、ｐ、 ２４２−２４３ ℃、
Ｍａｓｓ ２３３ （Ｍ”）
ＮＭＲｆｃＤｃム δｐｐｍ１
２．８１−２．８９ ｆｔ、 ２Ｈ）、３．０２
（ｓ、 ３旧、
３．５６−３．６４ （ｔ、 ２Ｈ１，７，０２−
７，０６（ｄｄ、 Ｉｌｌ、７．１８−７．２２
（ｄｄ、 ＩＨＩ、７．４９−７．５５ ｆｄｄ、
ＩＨＩＣＨ，Ｐｈ
４−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−ＬＨ−
ピロロ［２，３−ｂ］キノリンｍ、ｐ、 １７３−１
７５℃
Ｍａｓｓ ２７５ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲｆｃ：ＤｃムーＤＭＳＯｄ、、δｐｐｍ１２．８
８−２．９６ ｆｔ、 ２Ｈ）、３．４５−３．５４
（ｔ、 ２Ｈ１，４，７０（ｓ、 ２Ｈ）。4-Amino-5-fluoro-1-methyl-2゜3-dihydro-IH-pyrrolo[2,3-b]quinoline m, p, 220-222°C Mass 217 (M”) NMR (COOm, δpl) ffl1 2.82-2.91 (t, 2H), 3.03 (S
, 3H1, 3.55-3.62 6.66-6.78 7.20-7.31 7.33-7.41 (t, 2H1, (+n, IH), (m, IH), (dd , LHI 4-amino-5-chloro-1-methyl-2,3-dihydro-IH-pyrrolo[2,3-b]quinoline m, p, 242-243 °C, Mass 233 (M”) NMRfcDcm δppm1 2 .81-2.89 ft, 2H), 3.02
(s, 3 old, 3.56-3.64 (t, 2H1,7,02-
7,06(dd, Ill, 7.18-7.22
(dd, IHI, 7.49-7.55 fdd,
IHICH, Ph 4-amino-1-benzyl-2,3-dihydro-LH-
Pyrrolo[2,3-b]quinoline m, p, 173-1
75℃ Mass 275 (M”I NMRfc: Dc Mu DMSOd, δppm12.8
8-2.96 ft, 2H), 3.45-3.54
(t, 2H1,4,70(s, 2H).
７．０７−７．１５ （ｔ、ＬＨ）、
７．２０−７．４２ （ｍ、７Ｈ）、
７．５２−７．５８ （ｄ、 ＩＨＩ、７．７１−７．
７９ （ｍ、 ２Ｈ）
実施例７
ＣＨ，Ｐｈ
５−アミノ−１−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３
，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジ
ン
ｍ、ｐ、 １１５−１１７℃
Ｍａｓｓ ３０７ （Ｍ”）
ＮＭＲｆｃＤｃム、δｐｐｍ１
１．９２−２．０６ ｆｍ、 ２Ｈ）、２．４８−２．
５９ （ｍ、 ２Ｈ）。7.07-7.15 (t, LH), 7.20-7.42 (m, 7H), 7.52-7.58 (d, IHI, 7.71-7.
79 (m, 2H) Example 7 CH,Ph 5-amino-1-benzyl-6-fluoro-1,2,3
, 4-tetrahydrobenzo[b][1,8]naphthyridine m, p, 115-117°C Mass 307 (M”) NMRfcDcm, δppm1 1.92-2.06 fm, 2H), 2.48-2.
59 (m, 2H).
３、２３−３．３４ （ｍ、 ２Ｈ１，４，８５−５，
１０（ｓ、 ｂｒ、 ２Ｈ１，５，０５（ｓ、 ２Ｈ１
，６，６１−６，７６（ｍ、 ＩＨＩ、
７．１３−７．３８ （ｍ、 ７Ｈ１
実施例８
ＣＨ！Ｐｈ
５−アミノ−１−ベンジル−６−クロロ−１゜２３．４
−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ ［１゜８］ナフチリジ
ン
ｍ、ｐ、 １０２−１０３℃
Ｍａｓｓ ３２３ （Ｍ’）
ＮＭＲ（ＣＤＣ１’１．δｐｐｍ）
１．９０−２．０８ （＋＋＋、 ２Ｈ１、２，４
５−２，５９ｆｍ、 ２Ｈ１，３、２３−３，３４（
ｍ、２Ｈ］、５．０４ （ｓ、 ２Ｈ１，５，４８（ｓ
、 ｂｒ、 ２Ｈ１゜
６．９９−７．０８ （ｄｄ、 ＩＨＩ、７．１６−７
．３８ （ｍ、 ６Ｈ１，７，４３−７，５２（ｄｄ、
ｌＨＩ３−アミノ−８−クロロ−１−（ｍ−メトキシ
ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ
］ ［１，８］ナフチリジン
ｍ、ｐ、 ２５８−２６０℃
Ｍａｓｓ ３５３ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤＭＳＯｄ６．δｐｐｍ１１．９２
−２．１０ ＋叱 ２Ｈ１，２，６６（ｔ、 ２Ｈ
ｌ。3, 23-3.34 (m, 2H1, 4, 85-5,
10(s, br, 2H1,5,05(s, 2H1
, 6,61-6,76 (m, IHI, 7.13-7.38 (m, 7H1 Example 8 CH!Ph 5-amino-1-benzyl-6-chloro-1°23.4
-Tetrahydrobenzo[b] [1°8] Naphthyridine m, p, 102-103°C Mass 323 (M') NMR (CDC1'1.δppm) 1.90-2.08 (+++, 2H1,2,4
5-2, 59fm, 2H1, 3, 23-3, 34 (
m, 2H], 5.04 (s, 2H1,5,48(s
, br, 2H1゜6.99-7.08 (dd, IHI, 7.16-7
．． 38 (m, 6H1,7,43-7,52(dd,
lHI3-Amino-8-chloro-1-(m-methoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b
] [1,8] Naphthyridine m, p, 258-260°C Mass 353 (M”I NMR (CDC Mu DMSOd6.δppm11.92
-2.10 + scolding 2H1,2,66(t, 2H
l.
３．４５−３．５６ ｆｍ、 ２Ｈｌ、３．７８
ｆｓ、 ３Ｈ）、
５．０９ （Ｓ、 ２Ｈ１，
６，８１−６，８６（ｍ、 ３Ｈ１，７，２４−７，
３２［ｍ、 ２Ｈ１゜７．４６ （ｓ、 ｂｒ、
２Ｈ）、８．１８−８．１９ （ｄ、 １）１
１．８．２５−８．３０ （ｄ、 ＬＨＩＭａｓｓ
３０３ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤＭＳＯｄ、。3.45-3.56 fm, 2Hl, 3.78
fs, 3H), 5.09 (S, 2H1, 6,81-6,86(m, 3H1,7,24-7,
32[m, 2H1゜7.46 (s, br,
2H), 8.18-8.19 (d, 1) 1
1.8.25-8.30 (d, LHIMass
303 (M”I NMR(CDCMuDMSOd,.
１．７０−１．７８ （ｍ。1.70-1.78 (m.
１．８６−１．９５ （ｍ。1.86-1.95 (m.
２．７９−２．８６ （ｍ。2.79-2.86 (m.
３．５４−３．６０ ｈａ。3.54-3.60 ha.
４．８５ （ｓ、 ２Ｈ）、
７．３２−７．５０ （ｍ、 ６Ｈ１，７，６８−７，
７４（ｍ、 ２Ｈ１，
８，１３−８，１８（ｄ、 １１（）δｐｐｍ１
２Ｈ１，
２Ｈ１，
２Ｈ１，
２Ｈ１、
ＣＨ，Ｐｈ
６−アミノ−１−ベンジル−２，３，４，５テトラヒド
ロ−ＩＨ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン・塩酸塩
ｍ、ｐ、 ２６０−２６２℃
６−アミノ−１−ベンジル−７−クロロ−２゜３．４．
５−テトラヒドロ−ＩＨ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノ
リン・塩酸塩
ｍ、ｐ、 ２２３−２３６℃
Ｍａｓｓ ３３７ （Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＯＯム、δｐｐｍ１
１．６２−１．９０ （ｍ、 ４Ｈ１，２，７１−
２，８５ｆ＋、 ２Ｈ１，３，１５−３，４０ｆ叱
２Ｈ）、
３．４４−３．６０ ｆｍ、 ２Ｈ１，５，０５（
ｓ、 ２Ｈ１，
７，２４−７，５４（ｍ、 ７Ｈ１，７，６２−７，
８Ｑ （ｍ、 ２Ｈ１，８，３９−８，４９ｆｄｄ
、 ＩＨＩ実施例１２
２．５６−２．７２ （ｍ、２Ｈ１，３，３２ｆｓ、
３Ｈ１゜
３、５３−３．６４ ｆｍ
７．３２−７．５０ ｆｍ。4.85 (s, 2H), 7.32-7.50 (m, 6H1,7,68-7,
74(m, 2H1, 8,13-8,18(d, 11()δppm1 2H1, 2H1, 2H1, 2H1, CH, Ph 6-amino-1-benzyl-2,3,4,5 tetrahydro-IH- Azepino[2,3-b]quinoline hydrochloride m, p, 260-262°C 6-amino-1-benzyl-7-chloro-2°3.4.
5-tetrahydro-IH-azepino[2,3-b]quinoline hydrochloride m, p, 223-236°C Mass 337 (M”) NMR (COOm, δppm1 1.62-1.90 (m, 4H1, 2,71-
2,85f+, 2H1,3,15-3,40f scolding
2H), 3.44-3.60 fm, 2H1,5,05(
s, 2H1, 7,24-7,54(m, 7H1,7,62-7,
8Q (m, 2H1,8,39-8,49fdd
, IHI Example 12 2.56-2.72 (m, 2H1,3,32fs,
3H1°3, 53-3.64 fm 7.32-7.50 fm.
７．５５−７．６６ （ｍ。7.55-7.66 (m.
７．９８−８．０５ ｆｄ。7.98-8.05 fd.
８．１６−８．２５ （ｄ。8.16-8.25 (d.
２Ｈ１，
３Ｈ１、
ＩＨ）、
ＩＨＩ、
ＩＨ）
６−アミノ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン
ｍ、ｐ、 ２５９．５−２６１ ’ＣＭａｓｓ ２
２７ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲ（ＣＯＯム、δｐｐｍ）
１．８４−２．０８ （ｔ ４Ｈ）、
さＨ３
６−アミツーツーフルオロ−１−メチル−２゜３．４．
５−テトラヒドロ−ＩＨ−アゼピノ［２，３−ｂｌキノ
リン
ｍ、ｐ、 １１８−１２０℃
Ｍａｓｓ ２４５ （Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＯＯム、δｐｐｍ１
１．８１４．９３ （ｒＩ、 ４Ｈ１，２，６２−２，
７０（ｔ、 ２Ｈ１，
３，１３（ｓ、 ３Ｈ１、
３．３１−３．４（１
６，６８−６，８０
７，２１−７，３３
７，３６−７，４１
（ｔ、 ２）＋１、
（ｄｄ、 ＩＨＩ、
（ｍ、 ＩＨＩ、
（ｍ、 ＩＨＩ
７．４９−７．５５ ｆｄｄ、 １）＋１実施例１
５
６−アミツーツークロロ−１−メチル−２３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン
＋ｎ、ｐ、 ９５−９６℃
Ｍａｓｓ ２６１ （Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＤｆＪ’、、 δｐｐｍ１１．７８−１．
９６ （ｍ、 ４Ｈ）、２．５８−２．６８ （ｔ、
２）１１．３．１２ （ｓ、 ３Ｈ］、
３．３１−３．３８ （ｔ、 ２Ｈ）、７．０４−７．
０９ （ｄｄ、 ＩＨ）、７．２０−７．２８ （ｍ、
ＩＨＩ、６−アミノ−１−（３−フェニルプロピル）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−アゼピノ［２
，３−ｂｌキノリン・塩酸塩
ｍ、ｌ）、 １９８−２００ ℃Ｍａｓｓ ３
３１ （Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ）
１．７０−１．９０ ｆｍ、 ２Ｈ１，１，９０−２，
１５（ｍ、 ２Ｈ）、２．５３−２．５１３ ［ｍ、２
Ｈ）、２．６８−２．８５ （叱 ２Ｈ１，
３、３０−３，５０（ｍ、 ２Ｈｌ、
３．９（１−４，０８（ｍ、 ２Ｈ１，６，８８（ｓ、
ｂｒ、 ２Ｈｌ、７．０６−７．３０ （ｍ、 ６Ｈ
）、７．３０−７．４０ （ｍ、 ＩＨＩ、８．１０−
８．２０ Ｉｄ、 １）ｆ）、８．４０−８．５０ ［
ｄ、 １Ｈ）実施例１６
実施例１７
ローアミノー１−へブチル−９−メトキシ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−アゼピノ［２，３−ｂ］キ
ノリン
ｔｎ、ｐ、 １１３−１１４℃
Ｍａｓｓ ３４１ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤＭＳＯｄｅ 、 δｐｐｍ１０
．８２−０．９０ （ｔ、 ３＋（＋、１．２０−１．
３８ （ｍ、 ８Ｈ）、１．５３−２．１０ （ｍ、
８）１）、２．９１−３．２０ （ｍ、 ４Ｈ）、４、
００ Ｉｓ、 ３Ｈ）、
７．１２−７．１８ （ｄｄ、 ＩＨＩ、７．５０ （
ｍ、 ＩＨＩ、
８、（１６−８，１３（ｄ、 １）＋１（ＣＨＪａＣＨ
ｓ
６−アミノ−１−へブチル−２，３，４，５テトラヒド
ロ−ＩＨ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン塩酸塩・坏
水和物
ｍ、ｐ、 １５８−１６０℃
Ｍａｓｓ ３１１ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣムーｏｕｓｏｄｓ 、δｐｐｍ１Ｏ，８
４（ｔ、 ３Ｈ）、１．１３−１．５０ （ｍ、 ８Ｈ
１゜１．６２−１．８１ （ｍ、 ２Ｈ）、１８２−２
．０１ （ｍ、 ４Ｈ１，２，８０−２，９８ｆｍ、
２Ｈ）、３．４６−３．６２ （ｔ、 ２１（＋、３．
９０ （ｔ、 ２Ｈ１，７，１０（ｓ、 ２Ｈ］、？、
３０ （ｍ、 ＬＨ）、？、 ５２ ｆｍ、 ＩＨＩ、
８、１３−８．２０ （＋ｎ、 ＩＨＩ、８．４６−８
．５１） （ｍ、 １１（）実施例１８
実施例１９
５−アミノ−６−クロロ−１−（ｍ−メトキシベンジル
）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ ［
１，８］ナフチリジン
ｍ、ｐ、 ９７−９８．５℃
Ｍａｓｓ ３５３ （Ｍ”）
ＮＭＲ［：ＤＣム、δｐｐｍ１
１．９０−２．０２ （ｍ、 ２Ｈ）、２．４３−２．
５０ ｆｍ、 ２Ｈ）、３．２３−３．２９ （ｍ、
２Ｈ１，３，７ｚ （ｓ、 ３Ｈ）、４．９９ Ｉｓ、
２Ｈ１，・５．４４ ｉｓ、 ｂｒ、 ２Ｈ１，６，
７２−６，７８（ｍ、 ＩＨＩ、６．８７−６．９１
（ｍ、 ２Ｈｌ、６．９９−７．０３ ｆｍ、 ＩＨＩ
、７．１４−７．２３ （ｍ、 ２Ｈ１，７，４３−７
，４７（＋ｎ、 ＩＨＩ
・ＨＣρ
ψＨＣｌ２
実施例２で得た５−アミノ−１−ベンジル−１，２，３
，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジ
ン・塩酸塩・％水和物３．２９ｇをエタノール５０Ｍ１
と酢酸３Ｃ１ｗｌの混合溶媒に溶かし、５％パラジウム
カーボンｌ、Ｏｇを加えて、常圧７０℃にて５時間水素
還元を行った。反応後、触媒を炉別した後、濃縮して５
−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ
［１，８］ナフチリジン・塩酸塩２．０７ｇを白色
結晶として得た。2H1, 3H1, IH), IHI, IH) 6-amino-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-azepino[2,3-b]quinoline m, p, 259.5-261' CMass 2
27 (M"I NMR (COO, δppm) 1.84-2.08 (t4H), H3 6-aminofluoro-1-methyl-2°3.4.
5-tetrahydro-IH-azepino[2,3-bl quinoline m,p, 118-120°C Mass 245 (M”) NMR (COOm, δppm1 1.814.93 (rI, 4H1,2,62-2,
70(t, 2H1, 3,13(s, 3H1, 3.31-3.4(1 6,68-6,80 7,21-7,33 7,36-7,41 (t, 2)+1 , (dd, IHI, (m, IHI, (m, IHI 7.49-7.55 fdd, 1)+1 Example 1
5 6-amitwochloro-1-methyl-23,4,5-
Tetrahydro-IH-azepino[2,3-b]quinoline+n,p, 95-96°C Mass 261 (M”) NMR (CDfJ', δppm11.78-1.
96 (m, 4H), 2.58-2.68 (t,
2) 11.3.12 (s, 3H], 3.31-3.38 (t, 2H), 7.04-7.
09 (dd, IH), 7.20-7.28 (m,
IHI, 6-amino-1-(3-phenylpropyl)
-2,3,4,5-tetrahydro-IH-azepino[2
, 3-bl quinoline hydrochloride m, l), 198-200 ℃Mass 3
31 (M”) NMR (CDC, δppm) 1.70-1.90 fm, 2H1,1,90-2,
15 (m, 2H), 2.53-2.513 [m, 2
H), 2.68-2.85 (2H1, 3, 30-3,50(m, 2Hl, 3.9(1-4,08(m, 2H1,6,88(s,
br, 2Hl, 7.06-7.30 (m, 6H
), 7.30-7.40 (m, IHI, 8.10-
8.20 Id, 1) f), 8.40-8.50 [
d, 1H) Example 16 Example 17 Rhoamin-1-hebutyl-9-methoxy-2,3,4
,5-tetrahydro-IH-azepino[2,3-b]quinoline tn, p, 113-114°C Mass 341 (M"I NMR (CDCMuDMSOde, δppm10
．． 82-0.90 (t, 3+(+, 1.20-1.
38 (m, 8H), 1.53-2.10 (m,
8) 1), 2.91-3.20 (m, 4H), 4,
00 Is, 3H), 7.12-7.18 (dd, IHI, 7.50 (
m, IHI, 8, (16-8, 13(d, 1)+1(CHJaCH
s 6-amino-1-hebutyl-2,3,4,5tetrahydro-IH-azepino[2,3-b]quinoline hydrochloride/glycohydrate m, p, 158-160°C Mass 311 (M”I NMR (CDC muousods, δppm1O,8
4 (t, 3H), 1.13-1.50 (m, 8H
1゜1.62-1.81 (m, 2H), 182-2
．． 01 (m, 4H1,2,80-2,98fm,
2H), 3.46-3.62 (t, 21(+, 3.
90 (t, 2H1,7,10(s, 2H],?,
30 (m, LH),? , 52 fm, IHI,
8, 13-8.20 (+n, IHI, 8.46-8
．． 51) (m, 11() Example 18 Example 19 5-amino-6-chloro-1-(m-methoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [bl [
1,8] naphthyridine m, p, 97-98.5°C Mass 353 (M”) NMR [:DC m, δppm1 1.90-2.02 (m, 2H), 2.43-2.
50 fm, 2H), 3.23-3.29 (m,
2H1,3,7z (s, 3H), 4.99 Is,
2H1,・5.44 is, br, 2H1,6,
72-6,78 (m, IHI, 6.87-6.91
(m, 2Hl, 6.99-7.03 fm, IHI
, 7.14-7.23 (m, 2H1,7,43-7
,47(+n, IHI HCρ ψHCl2 5-amino-1-benzyl-1,2,3 obtained in Example 2
, 3.29 g of 4-tetrahydrobenzo[bl[1,8]naphthyridine hydrochloride % hydrate in ethanol 50M1
The mixture was dissolved in a mixed solvent of 3C of acetic acid and 1wl of acetic acid, 5% palladium carbon 1 and Og were added thereto, and hydrogen reduction was performed at normal pressure of 70°C for 5 hours. After the reaction, the catalyst is separated from the furnace and concentrated to 5
-amino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [bl
2.07 g of [1,8]naphthyridine hydrochloride was obtained as white crystals.
ｍ、Ｉ）、 ２４２−２４７℃ ｆｄｅｃｌＭａｓｓ
１９９ ｆＭ”）
ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤＭＳＯｄ、、 δｐｐｍ１１．
８６−２．１０ （ｍ、 ２Ｈ）、２．５５−２．７０
（ｍ、 ２Ｈ１，３，３０−３，６０（ｍ、 ２Ｈ
１，７，２２−７，３５（ｍ、 ＩＨＩ、７．３５−
７．６５ （ｍ、 ４Ｈ）、７．７９ （ｓ、
ｂｒ、 ＩＨＩ、８．１９−８．３０ ＋ｄｄ、
ＩＨＩ実施例２０
５−アミノ−１−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３
，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ［１，］ナフチリジン
９２５ｇをジオキサン６０−と酢酸３０ＭＩの混合溶媒
に溶かし、５％パラジウムカーボン１．Ｏｇを加えて、
常圧７５℃にて７時間水素還元を行った。冷却し、触媒
を炉別した後、減圧下で濃縮した。残渣に２０％水酸化
ナトリウムを加えて中和した後、再び減圧下で濃縮した
。ＩＪ！られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、５−アミノ−６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｄ］ ［１，８］
ナフチリジン４．３９ｇを得た。m, I), 242-247℃ fdeclMass
199 fM”) NMR (CDCMuDMSOd, δppm11.
86-2.10 (m, 2H), 2.55-2.70
(m, 2H1,3,30-3,60(m, 2H
1,7,22-7,35(m, IHI, 7.35-
7.65 (m, 4H), 7.79 (s,
br, IHI, 8.19-8.30 +dd,
IHI Example 20 5-amino-1-benzyl-6-fluoro-1,2,3
, 4-tetrahydrobenzo[bl[1,]naphthyridine (925 g) was dissolved in a mixed solvent of dioxane (60) and acetic acid (30 MI), and 5% palladium on carbon (1. Add Og,
Hydrogen reduction was performed at normal pressure of 75° C. for 7 hours. After cooling and removing the catalyst, it was concentrated under reduced pressure. After neutralizing the residue by adding 20% sodium hydroxide, it was concentrated again under reduced pressure. IJ! The resulting residue was subjected to column chromatography using silica gel to obtain 5-amino-6-fluoro-1,
2,3,4-tetrahydrobenzo[d] [1,8]
4.39 g of naphthyridine was obtained.
ｍ、ｐ、 １８８−１９０℃
Ｍａｓｓ ２１７ （Ｍ”） ２１６ （Ｍ”−１
１ＮＭＲ（ＣＤＣム、 δｐｐｍ１
１．９３−２．１０ （ｏ、 ２Ｈ）、２．４４−２．
５８ （ｔ、 ２Ｈ１，３，３５−３，４７（ｔ、 ２
Ｈ１，５，６２（ｓ、 ｂｒ、 ２Ｈ１，６，６２−６
，８３（ｍ、 ＩＨＩ、７．２０−７．３５ （ｍ、
２Ｈ）実施例２１
５−アミノ−１−ベンジル−６−クロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン
７．３３ｇを塩化メチレン５０−に溶解した後、水冷下
で三臭化ホウ素３１．４ｉｔｌを滴下した０滴下終了後
、室温で６時間撹拌した１反応液を氷水中に注ぎ、次い
で３０％水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性とした。m, p, 188-190℃ Mass 217 (M”) 216 (M”-1
1NMR (CDC, δppm1 1.93-2.10 (o, 2H), 2.44-2.
58 (t, 2H1,3,35-3,47(t, 2
H1,5,62(s, br, 2H1,6,62-6
, 83 (m, IHI, 7.20-7.35 (m,
2H) Example 21 5-amino-1-benzyl-6-chloro-1,2,3,
After dissolving 7.33 g of 4-tetrahydrobenzo[bl[1,8]naphthyridine in 50-methylene chloride, 31.4 itl of boron tribromide was added dropwise under water cooling. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was poured into ice water and then made alkaline by adding 30% sodium hydroxide.
少量のエタノールを含むクロロホルムで抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、得ら
れた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、５−アミノ−６−クロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロベンゾ［ｂｌ ［１，８］ナフチリジン
４．２３ｇを得た。It was extracted with chloroform containing a small amount of ethanol and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography using silica gel to obtain 5-amino-6-chloro-1,2,3,4-
4.23 g of tetrahydrobenzo[bl[1,8]naphthyridine was obtained.
ｍ、ｐ、 １９６−２００℃
Ｍａｓｓ ２３３ （Ｍ−”）、 ２３２ ｆＭ”−
１）ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ１
１．９３−２．１２ （ｍ、 ２Ｈ１，２，４３−２，
５６ｆｍ、 ２Ｈ１，３、３２−３，４５（ｍ、 ２Ｈ
１，５，４０（ｓ、 ｂｒ、 ＩＨＩ、５．６０ （ｓ
、 ｂｒ、 ２Ｈ）、６．９８−７．０８ （ｄｄ、
ＩＨ）、７．１３−７．２８ （ｍ、 ＩＨＩ、７．３
２−７．４２ （ｄｄ、 ＩＨＩ同様にして以下の化合
物が得られた。m, p, 196-200℃ Mass 233 (M-”), 232 fM”-
1) NMR (CDC, δppm1 1.93-2.12 (m, 2H1,2,43-2,
56fm, 2H1,3, 32-3,45(m, 2H
1,5,40 (s, br, IHI, 5.60 (s
, br, 2H), 6.98-7.08 (dd,
IH), 7.13-7.28 (m, IHI, 7.3
2-7.42 (dd, IHI The following compound was obtained in the same manner as IHI.
４−アミノ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３
−ｂ］キノリン・臭化水素塩
ｍ、ｐ、 ）３００℃
Ｍａｓｓ １８５ （Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤ＆１ＳＯｄ、、 δｐｐｍ）３
．０３−３．１８ （ｔ、 ２Ｈ１，３，８２−３，９
５（ｔ、 ２Ｈ１，
７，２４（ｓ、 ２Ｈ１，
７、２６−７、３８（ｍ、 ＩＨＩ、
７、５２−７．５９ ｆｍ、 ２Ｈ）、７．８６ （ｓ
、 ｂｒ、 ＩＨＩ、
８．１５−８．２２ （ｄ、 ＩＨＩ
６−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ア
ゼピノ［２，３−ｂｌキノリン・塩酸塩
ｍ、ｐ、 ２２２−２２５ ℃
Ｍａｓｓ ２１３ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤｌｉｌＳＯｄａ、 δｐｐｍ１
１．７８−２．１０ （ｍ、 ６Ｈ１，３，５３−
３，６４（ａ、 ２Ｈ１，６，６５（ｓ、 ｂｒ、
２Ｈ１，７，２２−７，３２（ｍ、 ＩＨＩ、７
．５０−７．６１ （ｍ、 ２Ｈｌ、７．８７−８
．０１ ｆｄ、 ＩＨＩ、１３．３５ （ｓ、
ｂｒ、 Ｉｌｌ実施例２４
アミノ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ベンゾ［ｂｌ ［１，８］ナフチリジン０．６５ｇを
得た。4-amino-2,3-dihydro-IH-pyrrolo[2,3
-b] Quinoline Hydrobromide m, p, ) 300°C Mass 185 (M”) NMR (CDC Mu D & 1 SOd, δppm) 3
．． 03-3.18 (t, 2H1,3,82-3,9
5(t, 2H1, 7,24(s, 2H1, 7, 26-7, 38(m, IHI, 7, 52-7.59 fm, 2H), 7.86 (s
, br, IHI, 8.15-8.22 (d, IHI 6-amino-2,3,4,5-tetrahydro-IH-azepino[2,3-bl quinoline hydrochloride m, p, 222-225 ℃ Mass 213 (M”I NMR (CDCMuDliilSOda, δppm1
1.78-2.10 (m, 6H1,3,53-
3,64(a, 2H1,6,65(s, br,
2H1,7,22-7,32(m, IHI,7
．． 50-7.61 (m, 2Hl, 7.87-8
．． 01 fd, IHI, 13.35 (s,
br, Ill Example 24 0.65 g of amino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[bl[1,8]naphthyridine was obtained.
ｍ、ｐ、 １４９４５３℃
Ｍａｓｓ ２５９ ｆＭ”Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ１
１．９６−２．１３ （ｍ、 ２Ｈ）、 ２．５４−２
．６５ ｆｍ、 ２Ｈ１，２，５８（ｓ、 ３旧、３．
９３−４．０２ ｆｍ、 ２Ｈ１，５、３６（ｓ、
ｂｒ、 ２Ｈ１，６，９０−７，０４（ｍ、 ＩＨ
Ｉ、７．３５−７．６０ （ｍ、 ２Ｈ１
実施例２５
５−アミノ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロベンゾ［ｂｌ ［１，８］ナフチリジン１．２７
ｇを無水酢酸５−と酢酸５−の混合液中に加え５０℃で
３０分撹拌した。減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ｌ−
アセチル−５−５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロベンゾ［ｂ＋］ ［１，８］ナフチリジン１．Ｏ
Ｏｇをジオキサン２５ｉｄとジメチルホルムアミド５−
の混合溶媒に溶かし、次いでトリエチルアミン１．４０
ｇおよびオクタノイルクロリド１．３−を加えた後、室
温で１２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残
渣をクロロホルムに溶かし、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いで減圧で濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、５−ア
ミノ−１−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒド
ロベンゾ［ｂｌ ［１，８］ナフチリジンを無色液体
として得た。これを、濃塩酸にて塩酸塩とし酢酸エチル
−エタノールで再結晶して、塩酸塩・繕水和物０．４４
ｇを得た。m, p, 149453°C Mass 259 fM”I NMR (CDC, δppm1 1.96-2.13 (m, 2H), 2.54-2
．． 65 fm, 2H1,2,58(s, 3 old, 3.
93-4.02 fm, 2H1,5,36(s,
br, 2H1,6,90-7,04(m, IH
I, 7.35-7.60 (m, 2H1 Example 25 5-amino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[bl [1,8]naphthyridine 1.27
g was added to a mixed solution of 5-acetic anhydride and 5-acetic acid, and the mixture was stirred at 50°C for 30 minutes. It was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography using silica gel.
Acetyl-5-5-amino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b+][1,8]naphthyridine 1. O
Og with dioxane 25id and dimethylformamide 5-
Dissolved in a mixed solvent of 1.40% triethylamine
After adding 1.3 g of octanoyl chloride and 1.3 g of octanoyl chloride, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After removing the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform and washed with IN aqueous sodium hydroxide solution. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography using silica gel to obtain 5-amino-1-octanoyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[bl[1,8]naphthyridine as a colorless liquid. This was converted into a hydrochloride with concentrated hydrochloric acid and recrystallized with ethyl acetate-ethanol to obtain a hydrochloride/dry hydrate with a concentration of 0.44
I got g.
ｍ、ｐ、 １９３−１９９℃ （ｄｅｃ、ＩＭａｓｓ
３２５ （Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ１
０．８８ ｆｔ、 ３Ｈ１，１，２０−１，４５（ｍ、
８Ｈ）、１．６７−１．８０ （ｍ、 ２Ｈ１，２，
１０−２，２５（ｍ、 ２Ｈ１，２，７６−２，９０（
ｍ、 ２Ｈ１，２，９０−３，００（ｍ、 ２Ｈ１，３
，９５−４，１０（ｍ、 ２Ｈ）、７．３３−７．４
７ （ｍ、 ＩＨＩ、７．４７−７．５５ （ｍ
、 ＩＨＩ、７．６３−７．７１ （ｍ、 ＩＨ
Ｉ、８．９８−９．０５ （ｍ、 ＩＨＩ実施例２
６
５−アミノ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロベンゾ［ｂｌ ［１，８］ナフチリジン１．４４
ｇをジオキサン５−とジメチルホルムアミド５−の混合
溶媒に溶かし、次いで塩化ベンゾイル１．２ｄｇよびト
リエチルアミン１．８−を加えた後室温で１２時間撹拌
した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をクロロホルム
に溶かし、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減
圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、５−アミノ−１−ベン
ゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロペン”／ ［ｂ
ｌ ［１，８］ナフチリジン０゜８４ｇを得た。m, p, 193-199℃ (dec, IMass
325 (M”) NMR (CDC, δppm1 0.88 ft, 3H1,1,20-1,45 (m,
8H), 1.67-1.80 (m, 2H1,2,
10-2,25(m, 2H1,2,76-2,90(
m, 2H1,2,90-3,00(m, 2H1,3
, 95-4, 10 (m, 2H), 7.33-7.4
7 (m, IHI, 7.47-7.55 (m
, IHI, 7.63-7.71 (m, IH
I, 8.98-9.05 (m, IHI Example 2
6 5-amino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[bl[1,8]naphthyridine 1.44
g was dissolved in a mixed solvent of dioxane 5- and dimethylformamide 5-, and then 1.2 dg of benzoyl chloride and 1.8 d of triethylamine were added thereto, followed by stirring at room temperature for 12 hours. After removing the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform and washed with IN aqueous sodium hydroxide solution. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography using silica gel to obtain 5-amino-1-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydropene''/[b
0.84 g of [1,8]naphthyridine was obtained.
ｍ、ｐ、 １７９−１８３℃
Ｍａｓｓ ３２１ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲｆｃＤｃム、δｐｐｍ１
２．１４−２．３２ （ｍ、 ２Ｈ１，２，６３−２，
７６（ｍ、 ２Ｈ１，４，００−４，１５（ｍ、 ２Ｈ
１、
ｓ、 １ｓ−ｓ、５０ （ｄ、 ２Ｈ１，６，７５−６
，９３ｆｍ、 ２Ｈ１，７，０８−７，３３（ｍ、 ４
Ｈ）、７．３３−７．４３ （ｍ、 ２Ｈ１
実施例２７
ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ（Ｃ凡）。m, p, 179-183°C Mass 321 (M"I NMRfcDcm, δppm1 2.14-2.32 (m, 2H1,2,63-2,
76(m, 2H1,4,00-4,15(m, 2H
1, s, 1s-s, 50 (d, 2H1,6,75-6
,93fm, 2H1,7,08-7,33(m, 4
H), 7.33-7.43 (m, 2H1 Example 27 CH, CH, CH (C).
４−アミノ−１−イソアミル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ
−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン・塩酸塩
ｍ、ｐ、 ２５６−２５８ ℃
Ｍａｓｓ ２５５ ｆＭ”Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤ（：ム、δｐｐｍ）
０．９７−１．００ ｆｄ、 ６Ｈ１，１，５０−
１，６４（ｍ、 ２Ｈ１，１，６９−１，８９（ｍ、
ＩＨ）、３．０５−３．１２ ｆｔ、 ２Ｈ１
，３，７５−３，８８（ｍ、 ２Ｈ）実施例２８
４−アミノ−６−クロロ−１−シクロへキシル−２，３
−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン
田、９． ２１４−２１５℃
Ｍａｓｓ ３１９ （Ｍ”Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ、δｐｐａ＋１
１．０Ｑ−１，９Ｇ
３．６１−３．６９
７．３２−７．３６
７．５３−７．５７
実施例２９
１０ＨＩ、２．８５−２．９２ （ｔ、 ２Ｈｌ、
２Ｈ１，４，００−４，３０（ｍ、 ３Ｈｌ、ＩＨＩ
、７．４１−７．４３ ｆｍ、 ＩＨＩＩＨ）
４−アミノ−６−ニトロ−１−ベンジル−２゜３−ジヒ
ドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン
ｍ、ｐ、 １４７−１４８℃
Ｍａｓｓ ３２０ （Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＤＣ４，−ＤＭＳＯｄ、、 δｐｐ＋ａ１
１．９８−２．１３ （ｍ、 ２８１．２．７５−２．
８８ （ｍ、 ２Ｈ１，３，８５（ｓ、 ２Ｈ）、 ７
．２３−７．４０ （ｍ、 ５Ｈ１，７，６７−７，７
４ｆｄ、 ＩＨＬ８．４４−８．５２ ｆｍ、 ＩＨ）
、９．０４−９．０６ ｆｍ、 ＩＨＩ
実施例３０
５−アミノ−７−ニトロ−１−ベンジル−１゜２．３．
４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ ［１８］ナフチリジ
ン
ｍ、ｐ、 １９４−１９５℃
Ｍａｓｓ ３３４ （Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤＭＳＯｄ、、 δｐｐｍ１１．
９３−２．０６ （ｍ、 ２Ｈ１，２，５０−２，６６
（ｍ、 ２Ｈ１，３、３５−３，４０（＋ａ、 ２Ｈ１
，５，８０ｈ、 ２Ｈ）、７．２３−７．３３ （ｍ、
５Ｈ１，７，４３−７，５０（ｄ、 ＩＨＩ、８、１
０−８．１８ （ｍ、 ＩＨＩ、８．７７−８．８［１
（ｍ、 ＩＨｌ実施例３１
実施例３２
５−アミノ−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロベンゾ［ｂｌ ［１，８］ナフチリジン
ｍ、ｐ、 ２２０−２２１．５ ℃Ｍａｓｓ ２
３２ ｆＭ”）
ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ１
１．９５−２．１２ （ｍ、 ２ＨＩ、２．５３〜
２．６５ （ｔ、 ２Ｈ）、３．３８−３．４７
（ｔ、 ２Ｈ１，４，３３−４，５０（ｍ、 ２
Ｈ）、７．０３−７．０６ （ｍ、 ＩＨ）、７．
３９−７．４５ （ｍ、 ＩＨ）、７．４７−７．
４９ （ｍ、 ＩＨＩ４−アミノ−１−フェニルエ
チル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂｌ
キノリン・１水和物
ｍ、ｐ、 １４４．５−１５１℃
Ｍａｓｓ ２８９ （Ｍ”ｌ
ＮＭＲ（（：ＤＣム、δｐｐｍ１
１．８５−１．９６ （＋ｎ、 ２Ｈ］、２．７９−２
．９２ （ｍ、 ４Ｈｌ、２．９６−３．０２ （ｔ、
２Ｈ）、７．２１−７．３２ （ｍ、 ５Ｈ１，７，
３９−７，４７（ｍ、 ＩＨ）、７．６１−７．７５
（ｍ、 ２Ｈ１８，２５−８，３０（＋ｏ、 ＩＨＩ
実施例３３
実施例３４
ＣＨＩＣＨ，ＣＨ（ＣＨユ）。4-amino-1-isoamyl-2,3-dihydro-IH
-Pyrrolo[2,3-b]quinoline hydrochloride m, p, 256-258 °C Mass 255 fM”I NMR (CD(:mu, δppm) 0.97-1.00 fd, 6H1,1,50-
1,64(m, 2H1,1,69-1,89(m,
IH), 3.05-3.12 ft, 2H1
,3,75-3,88(m, 2H) Example 28 4-amino-6-chloro-1-cyclohexyl-2,3
-dihydro-IH-pyrrolo[2,3-b]quinoline, 9. 214-215°C Mass 319 (M”I NMR (CDCIm, δppa+1 1.0Q-1,9G 3.61-3.69 7.32-7.36 7.53-7.57 Example 29 10HI, 2. 85-2.92 (t, 2Hl,
2H1,4,00-4,30(m, 3Hl, IHI
, 7.41-7.43 fm, IHIIH) 4-amino-6-nitro-1-benzyl-2°3-dihydro-IH-pyrrolo[2,3-b]quinoline m, p, 147-148°C Mass 320 (M”) NMR (CDC4,-DMSOd,, δpp+a1
1.98-2.13 (m, 281.2.75-2.
88 (m, 2H1,3,85(s, 2H), 7
．． 23-7.40 (m, 5H1,7,67-7,7
4fd, IHL8.44-8.52 fm, IH)
, 9.04-9.06 fm, IHI Example 30 5-amino-7-nitro-1-benzyl-1°2.3.
4-tetrahydrobenzo[bl[18]naphthyridine m, p, 194-195°C Mass 334 (M”) NMR (CDC mu DMSOd, δppm11.
93-2.06 (m, 2H1,2,50-2,66
(m, 2H1,3, 35-3,40(+a, 2H1
, 5, 80h, 2H), 7.23-7.33 (m,
5H1,7,43-7,50(d, IHI,8,1
0-8.18 (m, IHI, 8.77-8.8[1
(m, IHl Example 31 Example 32 5-amino-8-chloro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[bl [1,8]naphthyridine m, p, 220-221.5 °C Mass 2
32 fM") NMR (CDC, δppm1 1.95-2.12 (m, 2HI, 2.53~
2.65 (t, 2H), 3.38-3.47
(t, 2H1,4,33-4,50(m, 2
H), 7.03-7.06 (m, IH), 7.
39-7.45 (m, IH), 7.47-7.
49 (m, IHI4-amino-1-phenylethyl-2,3-dihydro-IH-pyrrolo[2,3-bl
Quinoline monohydrate m, p, 144.5-151°C Mass 289 (M"l NMR ((:DCmu, δppm1 1.85-1.96 (+n, 2H), 2.79-2
．． 92 (m, 4Hl, 2.96-3.02 (t,
2H), 7.21-7.32 (m, 5H1,7,
39-7, 47 (m, IH), 7.61-7.75
(m, 2H18,25-8,30(+o, IHI Example 33 Example 34 CHICH, CH (CH Yu).
４−アミノ−５−フルオロ−１−イソアミル−２，３−
ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン・３水
和物
ｍ、ｐ、 ２１７−２１８℃
Ｍａｓｓ ２１３ （Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤＭＳＯｄ、、 δｐｐｍ１０．
８７−１．０２ ｆｍ、 ＩＨＩ、０．９６−０．９８
（ｄ。4-amino-5-fluoro-1-isoamyl-2,3-
Dihydro-IH-pyrrolo[2,3-b]quinoline trihydrate m, p, 217-218°C Mass 213 (M”) NMR (CDC mu DMSOd, δppm 10.
87-1.02 fm, IHI, 0.96-0.98
(d.
１．４５−１．５９ ｍ、 ２Ｈ）、１．６０−１．
８０ ｍ２．７８−３．００ ｍ、 ４Ｈ１，４，
８５−５，００Ｉｓ４．８５−５．００ ｓ、 ２Ｈ
、６，６２−６，７８ｍ。1.45-1.59 m, 2H), 1.60-1.
80 m2.78-3.00 m, 4H1,4,
85-5,00Is4.85-5.00s, 2H
, 6,62-6,78m.
７．２３−７．３２ ｍ、 ＩＨ、７，６８−８，５
６ｍ６Ｈ，
２Ｈ，
２Ｈ、
ＩＨ、
ＩＨ
５−アミノ−８−クロロ−１−（ｍ−ヒドロキシベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
［１，８］ナフチリジンｍ、ｐ、 ２５３−２５４℃
Ｍａｓｓ ３３９ （Ｍ”）
ＮＭＲｆｃＤｃムーＩＩＭＳＯｄ、、 δｐｐｍ１１
．９１−２．０６ ｆｍ、 ２Ｈ１，２，５５−２，６
９（ｍ、 ４Ｈ１，３、２６−３，３８ｆｍ、 ２Ｈｌ
、４．９２ （ｓ、 ２Ｈ１，５、３３（ｓ、 ２Ｈ１
，６，６０−６，７４［ｍ、 ＩＨＩ、６、７５ （ｓ
、 ２Ｈ１，６，９２−７，００（ｎ＋、 ＩＨＩ、７
．０１−７．１２ （ａ＋、 ＩＨＩ、７．３８−７．
４１ ｆｍ、 ＩＨＩ、７、７０−７．７８ （ｍ、
ＩＨＩ
実施例３５
２−［（１−ベンジル−２−ビロリジニリデン）アミノ
コベンゾニトリル６３．２ｇのテトラヒドロフラン６５
０ｔｌ＋溶液を、アルゴン雰囲気下で一２０℃に冷却し
、次いでリチウムジイソプロピルアミド・テトラヒドロ
フランコンプレックスの１，５Ｍヘキサン溶液１８４−
を滴下した０滴下後徐々に温度を上げ、−５℃になった
ところで、水５０−をゆっくり滴下した０次いでトルエ
ンで抽出し、得られたトルエン溶液を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。7.23-7.32 m, IH, 7,68-8,5
6m6H, 2H, 2H, IH, IH 5-Amino-8-chloro-1-(m-hydroxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]
[1,8] Naphthyridine m, p, 253-254°C Mass 339 (M”) NMRfcDcMuIIMSOd, δppm11
．． 91-2.06 fm, 2H1,2,55-2,6
9 (m, 4H1, 3, 26-3, 38fm, 2Hl
, 4.92 (s, 2H1,5, 33(s, 2H1
,6,60-6,74 [m, IHI,6,75 (s
, 2H1,6,92-7,00(n+, IHI,7
．． 01-7.12 (a+, IHI, 7.38-7.
41 fm, IHI, 7, 70-7.78 (m,
IHI Example 35 2-[(1-benzyl-2-pyrrolidinylidene)aminocobenzonitrile 63.2 g of tetrahydrofuran 65
The 0 tl+ solution was cooled to −20° C. under an argon atmosphere, and then a 1,5 M hexane solution of lithium diisopropylamide tetrahydrofuran complex was added.
After the dropwise addition, the temperature was gradually raised, and when the temperature reached -5°C, 50°C of water was slowly added dropwise.Then, the toluene solution was washed with saturated saline, and then extracted with anhydrous sulfuric acid. Dried with sodium.
減圧下で濃縮した後、少量のエタノールで処理すると結
晶が析出した。これをｉ戸数して目的物３３．０ｇを得
た。このものの物性値は実施例６で得られたものに一致
した。After concentration under reduced pressure, crystals were precipitated when treated with a small amount of ethanol. This was divided into i units to obtain 33.0 g of the target product. The physical properties of this product matched those obtained in Example 6.
実験例
本発明化合物の効果を詳細に示すため、ラットを用いた
スコポラミン投与受身回避反応障害に対する作用に関す
る実験例の一部を以下に示す。EXPERIMENTAL EXAMPLES In order to demonstrate in detail the effects of the compounds of the present invention, some experimental examples regarding the effects of scopolamine administration on passive avoidance response disorders using rats are shown below.
実験方法
ウィスター系雄性ラブ８フ〜８週齢を１２時間絶食後実
験に供した。ラットは一部８匹のグループに分け、スコ
ポラミン１．５ｍｇ／ｋｇを腹腔的投与し、３０分後、
二基構成（明室２５ＸＩＯＸ２５ｃｍおよびギロチンド
アと通電用床グリッドを有する暗室３０ Ｘ ３０ Ｘ
３０ ｃｍ）ステップ−スルー型受身回避反応装置の
明室に置き、暗室に入るまでの潮時を測定した。ラット
が暗室に入ると同時にギロチンドアを閉じ、床グリッド
を通じて０．６ｍＡ、３秒間ショックを与え獲得試行を
行った。獲得試行後、被験物質を各々ｘｏｎ＋ｇ／ｋｇ
を経口投与しホームケージに帰した。２４時間後、ラッ
トを再びギロチンドアの開いた明室に置き、暗室に入る
までの潜時を測定することにより、記憶保持改善効果の
有無を判定した。Experimental Method Wistar male Labs, 8 years old to 8 weeks old, were subjected to experiments after fasting for 12 hours. The rats were divided into groups of 8 and administered 1.5 mg/kg of scopolamine intraperitoneally, and 30 minutes later,
Dual configuration (light room 25 x IOX 25 cm and dark room 30 x 30 x with guillotine door and energizing floor grid
30 cm) was placed in the light room of a step-through passive avoidance reaction device, and the tide time until entering the dark room was measured. As soon as the rat entered the dark room, the guillotine door was closed, and a shock of 0.6 mA for 3 seconds was administered through the floor grid to perform an acquisition trial. After the acquisition trial, each test substance was given at xon+g/kg.
was administered orally and returned to the home cage. After 24 hours, the rats were again placed in the light room with the guillotine door open, and the latency to enter the dark room was measured to determine whether there was an effect on improving memory retention.
結果
第１表より、本発明化合物はすぐれた抗健忘作用を奏す
ることがわかる。From the results in Table 1, it can be seen that the compounds of the present invention exhibit excellent anti-amnestic effects.
第１表 本発明化合物の抗健忘作用Table 1 Anti-amnestic action of the compounds of the present invention
Claims (1)
ゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒ
ドロキシル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオ
キシ基、ニトロ基、アミノ基または低級アルカノイルア
ミノ基を表わし、Ｒ＾３は、水素原子；炭素数１〜１５
のアルキル基；シクロアルキル基；ハロゲン、低級アル
キルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい炭
素数７〜１５のアラルキル基；炭素数２〜１５のアルカ
ノイル基；またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ニトロ、ヒドロキシもしくはアミノで置換されて
いてもよいベンゾイル基を表わし、ｎは２〜５を表わす
。） で示される化合物およびその酸付加塩。[Claims] General formula (I) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, R^1 and R^2 are hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, trifluoromethyl, respectively) group, hydroxyl group, lower alkoxy group, lower alkanoyloxy group, nitro group, amino group, or lower alkanoylamino group, R^3 is a hydrogen atom;
alkyl group; cycloalkyl group; aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms which may be substituted with halogen, lower alkyl or lower alkoxy; alkanoyl group having 2 to 15 carbon atoms; or halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro , represents a benzoyl group which may be substituted with hydroxy or amino, and n represents 2-5. ) and its acid addition salts.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2322393A JPH03220189A (en) | 1989-11-29 | 1990-11-28 | Quinoline compound |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30759189 | 1989-11-29 | ||
| JP1-307591 | 1989-11-29 | ||
| JP2322393A JPH03220189A (en) | 1989-11-29 | 1990-11-28 | Quinoline compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03220189A true JPH03220189A (en) | 1991-09-27 |
Family
ID=26565176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2322393A Pending JPH03220189A (en) | 1989-11-29 | 1990-11-28 | Quinoline compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03220189A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
| JP2015500250A (en) * | 2011-12-07 | 2015-01-05 | 江蘇欧威医薬有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｓｉｍｏｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | 1,4-Dihydro-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof |
-
1990
- 1990-11-28 JP JP2322393A patent/JPH03220189A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
| JP2015500250A (en) * | 2011-12-07 | 2015-01-05 | 江蘇欧威医薬有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｓｉｍｏｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | 1,4-Dihydro-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof |
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