JPH03188061A - Novel 22-oxavitamin d derivative - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
工業」！」Ｕ旧七１
本発明は新規な２２−オキサビタミンＤ誘導体に関する
。本発明の化合物は腫瘍細胞の分化誘導能を宵し、医薬
、例えば抗腫瘍剤として有用である。[Detailed Description of the Invention] Industry”! The present invention relates to novel 22-oxavitamin D derivatives. The compounds of the present invention exhibit the ability to induce differentiation of tumor cells and are useful as medicines, such as antitumor agents.
近年ビタミンＤ類の生理活性が逐次明らかにされてきて
いる。ビタミンＤ類、例えば１α、２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ３は小腸からのカルシウムの吸収、Ｎ瘍細胞
の分化誘導能および免疫調節作用等、多岐に亘って生理
活性を示すことが知られている。しかしながらこの化合
物は長期かつ連続的な投与により高カルシウム血症を起
こすという難点を有しており、例えば抗腫瘍剤、抗リウ
マチ剤としての使用には不適である。このため最近これ
らビタミンＤ類の作用の分離を目的として数多くのビタ
ミンＤ誘導体が合成され、その生理活性が検討されてい
る。その中の化合物の一つとして特開昭Ｇｌ −２１１
ｉ７５５０号公報に記載されている、１α、３β−ジヒ
ドロキシ−２０（Ｓ） −（３−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチルオキシ−９，！０−セコプレグナー５． ７．
１０（１９）−トリエンがある。本発明者はこの化合物
と同種２２位の炭素原子が酸素原子に入れかわった２２
−オキソビタミンＤ類について種々検討した結果、この
化合物の２４−ホモ体、２４−ノル体および２８．２７
−ジホモ体の中に、この化合物より腫瘍細胞の分化誘導
能が数倍強力な化合物があることを見い出した。本発明
はこの知見に基づいて完成したものである。In recent years, the physiological activities of vitamin D have been gradually revealed. Vitamin D, such as 1α,25-dihydroxyvitamin D3, is known to exhibit a wide variety of physiological activities, including absorption of calcium from the small intestine, ability to induce differentiation of N tumor cells, and immunomodulatory effects. However, this compound has the disadvantage of causing hypercalcemia when administered continuously over a long period of time, making it unsuitable for use as, for example, an antitumor agent or an antirheumatic agent. For this reason, many vitamin D derivatives have recently been synthesized for the purpose of separating the effects of these vitamin Ds, and their physiological activities are being investigated. One of the compounds is JP-A-Sho Gl-211.
1α,3β-dihydroxy-20(S)-(3-hydroxy-3-methylbutyloxy-9,!0-secopregner) described in Publication No. i7550 5. 7.
There is 10(19)-triene. The present inventor discovered that this compound contains 22 compounds in which the carbon atom at position 22 of the same species is replaced with an oxygen atom.
- As a result of various studies on oxovitamin D, the 24-homo form, 24-nor form, and 28.27 form of this compound were found.
-We have discovered that there is a compound among dihomogenes that is several times more potent in inducing differentiation of tumor cells than this compound. The present invention was completed based on this knowledge.
の
本発明は下記一般式（Ｉ）で示される２２−オキサビタ
ミンＤ誘導体に関する。The present invention relates to a 22-oxavitamin D derivative represented by the following general formula (I).
（式中ｎは１〜５であり、ｍ＋ ｍ’は０〜２である。(In the formula, n is 1 to 5, and m+m' is 0 to 2.
但しｎが２でｒｒｌ＋ ｍ′が共に０の場合を除く）
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物として具体的に
は、例えば以下の通りである。(However, this excludes the case where n is 2 and both rrl+m' are 0.) Specific examples of the compound represented by the general formula (I) of the present invention are as follows.
ａ−１αｔ３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ） −（２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）−９゜！０−
セコプレグナー５． ７．１０ （１９） −）リエン
ｂ、ｔα、３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（４−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）−９゜１０、セ
コプレグナ−５，７，１０（１９） −）リエンｃ −
１αｔ ３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ） −（５−
ヒドロキシ−５−メチルへキシルオキシ）−９゜ＩＯ−
セコプレグナ−５，７，１０（１９） −）リエンｄ、
１α、３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５−ヒドロ
キシ−５−メチルへブチルオキシ）−〇、ＩＯ−セコプ
レグナー５． ７．１０ （１９） −）リエン
ｅ、１α、３β−ジヒドロキシ−２０（ｓ）−（８−ヒ
ドロキシ−６−メチルへブチルオキシ）−〇、ＩＯ−セ
コプレグナー５． ７．１０ （１９） −）リエン
ｆ、１α、３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（３−エ
チル−３−ヒドロキシペンチルオキシ）−９、ＩＯ−セ
コプレグナ−５，７，１０（１９） −）リエン
ｇ、１α、３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ） −（３−
ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルへキシルオキシ）−９，
１０−セコプレグナ−５，７，１０（１Ｂ）−トリエン
これらの化合物の中で、その生理活性の強さから化合物
すおよびｆが最も好ましい。a-1αt3β-dihydroxy-20(S)-(2-
Hydroxy-2-methylpropyloxy)-9°! 0-
Secopregner 5. 7.10 (19) -) Liene b, tα, 3β-dihydroxy-20(S)-(4-hydroxy-4-methylpentyloxy)-9°10, Secopregna-5,7,10(19) -) Lien c −
1αt 3β-dihydroxy-20(S) -(5-
Hydroxy-5-methylhexyloxy)-9゜IO-
Secopregna-5,7,10(19)-) Lien d,
1α,3β-dihydroxy-20(S)-(5-hydroxy-5-methylhebutyloxy)-〇,IO-Secopregner5. 7.10 (19) -) Liene e, 1α, 3β-dihydroxy-20(s)-(8-hydroxy-6-methylhebutyloxy)-〇, IO-secopregner5. 7.10 (19) -) Liene f, 1α, 3β-dihydroxy-20(S)-(3-ethyl-3-hydroxypentyloxy)-9, IO-secopregna-5,7,10(19) -) Lien g, 1α, 3β-dihydroxy-20(S)-(3-
hydroxy-3-n-propylhexyloxy)-9,
10-Secopregna-5,7,10(1B)-triene Among these compounds, compounds a and f are most preferred because of their strong physiological activity.
本発明のこれらの化合物はいずれも新規化合物であり、
特開昭Ｇｌ−２８７５５０号記載の１α、３β−ビス（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−プレグナ−
５，７−ジニンー２０（Ｓ）−オールを出発物質として
製造される。以下その製法の１例を式示する。All of these compounds of the present invention are new compounds,
1α, 3β-bis(
tert-butyldimethylsilyloxy)-pregna-
It is produced using 5,7-dinine-20(S)-ol as a starting material. An example of the manufacturing method will be shown below.
（式中Ｒはｔｅｒｔ−プチルジメチルシＩＪ ）し基を
ボす）
このようにして得られた本発明の化合物＆ｔｉｉｉｍ細
胞の分化誘導能を有し、抗ｉｉｍ剤等の医薬として有用
である。(In the formula, R is tert-butyldimethyl-IJ) The compound of the present invention thus obtained has the ability to induce differentiation of TIIIM cells, and is useful as a pharmaceutical such as an anti-IIM agent.
実ｊ％１Ｎ
ＨＬ−ＧＯ細胞株（ヒト骨髄性白血病細胞株）は、１０
％牛脂児血清、２０ｇｇ／ｌｌゲンタミシンを含むＲＰ
ＭＩ−１８４０培地で５％Ｃ０２下、３７℃で培養した
。この細胞（Ｉ Ｘ １０’ ）は２４ｔｅｌｌ平底プ
レートの１１中で培養し、本発明の化合物および対象と
して用いた１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ （
１α、 ２５− （ＯＨ） ２ Ｄ３ ）はエタノール
に溶解し、最終エタノール濃度が００１％以下となるよ
うに加えた。Fruit j%1N HL-GO cell line (human myeloid leukemia cell line) is 10
% tallow baby serum, RP containing 20 gg/ll Gentamicin
The cells were cultured in MI-1840 medium at 37°C under 5% CO2. The cells (I x 10') were cultured in 11 of 24tell flat-bottomed plates and treated with the compounds of the invention and 1α,25-dihydroxyvitamin D3 (
1α, 25-(OH) 2 D3) was dissolved in ethanol and added so that the final ethanol concentration was 0.001% or less.
スーパーオキサイド（０２″″）の産生はＪｏｈｎｓｔ
ｏｎ、 Ｒ，Ｂ、、Ｊ ｒ 、（Ｊ、 Ｅｘｐ、 Ｍａ
ｄ、、 １４８： １１５）の方法に従った。４日間
９本発明の化合物と培養して分化誘導された細胞は、１
．５ｍｌの８０ｇＭ ｆｅｒｒｉｃｙｔｏｃｈｒｏｍ
ｅ Ｃ（Ｔｙｐｅ ｍ、 Ｓｉｇｍａ）を含むＯ０Ｉ
％ｇｅｌａｔｉｎ （Ｓ ｉｇｍａ）含有 ）（ａｎ
ｋｓ’ Ｂａ１ａｎｃｅｄＳａｌｔ ５ｏｌｕｔｉｏｎ
（ＧＨＢＳＳ）溶液に懸濁した。その反応は５００
ｎｇ／ｍｌのＰｈｏｒｂｏｌ ｍｙｒｉｓｔａｔｅａ
ｃｅｔａｔｅ （Ｐ Ｍ Ａ ）の添加により開始し、
３７℃１時間培養した。培養終了後、培養上清は４℃、
１８００ｒｐ■、５分の遠心により得られ、日立二波
長分光光度計により、吸光度５５Ｇ−５４０ｎｍを測定
した。分子吸光係数は１９．Ｉ Ｘ １０３ｃ「”を用
いて計算した。The production of superoxide (02″″) is produced by Johnst.
on, R, B,, J r , (J, Exp, Ma
d, 148: 115). Cells induced to differentiate by culturing with the compound of the present invention for 4 days were 1
．． 5ml of 80gM ferricytochrom
O0I including e C (Type m, Sigma)
%gelatin (Sigma) containing) (an
ks' BalancedSalt 5solution
(GHBSS) solution. The reaction is 500
ng/ml of Phorbol myristatea
Starting with the addition of cetate (P M A ),
The cells were cultured at 37°C for 1 hour. After culturing, the culture supernatant was kept at 4°C.
It was obtained by centrifugation at 1800 rpm for 5 minutes, and the absorbance at 55G-540 nm was measured using a Hitachi dual wavelength spectrophotometer. The molecular extinction coefficient is 19. Calculated using IX 103c "".
その結果を次長に示す。表中の数値は分化された細胞の
％と考えられる。The results will be presented to the deputy director. The numbers in the table are considered as % of differentiated cells.
表
実施例１
ｉ）１αｌ ３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−プレグナ−５，７−ジニンー２０（Ｓ）
−オール５６１ｍｇｔ ｔ−Ｂｕｏｋ （９０％）
１．２３ｇ、ジベンゾ−１８−クラウン−６２５０−ｇ
およびインブチレンオキサイド２．５１をキシレン３０
１に溶解し、アルゴン気流下、１００℃で２時間撹拌す
る。Table Example 1 i) 1αl 3β-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-pregna-5,7-dinine-20(S)
-All 561mgt t-Book (90%)
1.23g, dibenzo-18-crown-6250-g
and inbutylene oxide 2.51 to xylene 30
1 and stirred at 100°C for 2 hours under an argon stream.
反応混合物をトルエンで希釈し、水、飽和食塩水で順次
洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：
１）で精製し、無色結晶性の１α、３β−ビス（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） −２０（Ｓ） −
（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）プレグ
ナ−５，７−ジエン３００ｍｇを得る。Ｉ Ｒ（ｎｅａ
ｔ） ｃｍ″″１ ： ３６００゜３４７５、１４Ｇ５
．１３８０．１２５０．１０９Ｇ、 ＭＳ （ｍ／ｚ）
： ｆｉ３２ （Ｍ＋ ） 、 ４４２ （１００
％）■）前記ｉ）で得たエーテル体２９５ｍｇおよびｎ
−Ｂｕ４ＮＦ （１ｍｏｌ ／１ｉｎＴＨＦ）４．７ｍ
ｌをＴＨＦ４．７−１に溶解し、１８時間加熱還流する
。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１０％ＨＣＩ
水、飽和Ｎ ａ ＨＣ０３水および飽和Ｎａｃ１で順次
洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラ
フィーで精製し、無色結晶性の１α、３β−ジヒドロキ
ン−２０（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン１４２．を得る。The reaction mixture is diluted with toluene and washed successively with water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting residue was subjected to flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 6:
1), colorless crystalline 1α,3β-bis(ter)
t-butyldimethylsilyloxy) -20(S) -
300 mg of (2-hydroxy-2-methylpropyloxy) pregna-5,7-diene are obtained. I R(nea
t) cm″″1: 3600°3475, 14G5
．． 1380.1250.109G, MS (m/z)
: fi32 (M+), 442 (100
%) ■) 295 mg of the ether obtained in i) above and n
-Bu4NF (1mol/1inTHF)4.7m
1 in THF4.7-1 and heated under reflux for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, water, 10% HCI
Wash sequentially with water, saturated NaHC03 water and saturated NaCl. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by flash column chromatography to obtain colorless crystalline 1α,3β-dihydroquine-20(S)-(2-hydroxy-2-methyl (propyloxy) pregna-5,7-diene 142. get.
Ｉ Ｒ（ｎｕｊｏｌ）ｃ ｍ−１：３３５０、 １１フ
０． １１５０． １０９０． １０５Ｇ。IR(nujol)c m-1:3350, 11f0. 1150. 1090. 105G.
ＭＳ （ｍ／ ｚ） ： ４Ｇ４ （Ｍ”
） 、 フ２（１００％）１１１）前記１１）で
得た５、７−ジエン体１３３■をＴ ＨＦ ３１０ｍ１
に溶解し、水冷下、アルゴンガスをバブリングしながら
４００Ｗ高圧水銀灯−バイコールフィルターを用い５分
間光照射。次いでアルゴン気流下２時間加熱還流。減圧
下溶媒を留去して得られる残渣を以下の精製工程に付し
た。MS (m/z): 4G4 (M”
), F2 (100%) 111) 133■ of the 5,7-diene compound obtained in 11) above was dissolved in 310 ml of THF.
and irradiated with light for 5 minutes using a 400W high-pressure mercury lamp and Vycol filter while cooling with water and bubbling argon gas. Then, the mixture was heated under reflux for 2 hours under an argon atmosphere. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to the following purification process.
■フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、ジクロルメタン：エタノール：１２．５ ：１）
■フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：８）■プレパラティ
ブＴＬＣ（シリカゲル、ジクロルメタン：エタノール＝
１２．５： １．４回展開）。■Flash column chromatography (silica gel, dichloromethane: ethanol: 12.5:1) ■Flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 1:8) ■Preparative TLC (silica gel, dichloromethane: ethanol) =
12.5: Expanded 1.4 times).
無色泡状の１α、３β−ジヒドロキン−２０（Ｓ）−（
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）−９，１
０−セフアンドロスタ−５，７，１０（１９）トリｘ
７１７．８ｍｇを得る。’Ｈ−ＮＭＲδ： ０．５３（
３Ｈ，ｓ）、１．１６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。Colorless foamy 1α,3β-dihydroquine-20(S)-(
2-hydroxy-2-methylpropyloxy)-9,1
0-Seph Andro Star-5, 7, 10 (19) Tri x
Obtain 717.8 mg. 'H-NMRδ: 0.53 (
3H,s), 1.16 (3H,d, J=6Hz).
１．１９（６Ｈ，ｓ）、３．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ８
．４Ｈｚ） 、 ３．２４〜３．４８（ＩＨ，ｂ ｒ）
、 ３．３９（ＩＨ。1.19 (6H, s), 3.04 (IH, d, J = 8
．． 4Hz), 3.24-3.48 (IH, br)
, 3.39 (IH.
ｄ、 Ｊ＝８．４ Ｈｚ） 、 ４．２０〜４．３２
（ＩＨ，ｂ ｒ） 。d, J=8.4 Hz), 4.20-4.32
(IH,br).
４．４０〜４．５２（ＩＨ，ｂ ｒ） 、 ４．９９（
ＩＨ，Ｓ） 。4.40-4.52(IH,br), 4.99(
IH, S).
５．３３（ＩＨ，Ｓ）、６．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１
．４Ｈｚ）、６．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｕ、４Ｈｚ）。5.33 (IH, S), 6.03 (IH, d, J=11
．． 4Hz), 6.37 (IH, d, J=u, 4Hz).
ＭＳ （ｍ／２） ： ４０４ （Ｍ” ） 、 ７
２（１００％）、ＵＶλｗａｘ ｎｉｅ： ２Ｇ
３． λｗｉｎ：２２７実施例２
■） １α、３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−プレグナ−５，７−ジニンー２０（Ｓ）
−オール１２６ｑ、Ｎ ａ Ｈ（８０％） １２０ｇ
、２−（３−クロロプロピル）−２−メチル−１゜３−
ジオキソランおよびキシレン２３１の混合物を窒素気流
下、１８時間加熱還流、冷後反応混合物を飽和Ｎａｃｌ
水に加え、酢酸エチル抽出。硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧下溶媒を留去して得られる残渣を、フラッシュ会
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝９：１）に付し無色油状の１α、３β−
ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） −２
０（Ｓ） −［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル
）−ペンチルオキシ−プレグナ−５，７−ジエン３７０
■を得る。このものは更に精製することなく、以下の反
応に用いた。Ｉ Ｒ（ＣＨＣ１３） ｃｍ−’ ：
２９６０．２９３５．２８９０．２８８５． ＭＳ （
ｍ／ｚ） ： ６８８ （Ｍ” ）、８５（１００％
）。MS (m/2): 404 (M"), 7
2 (100%), UVλwax nie: 2G
3. λwin:227 Example 2 ■) 1α,3β-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-pregna-5,7-dinine-20(S)
-All 126q, N a H (80%) 120g
, 2-(3-chloropropyl)-2-methyl-1゜3-
A mixture of dioxolane and xylene 231 was heated under reflux for 18 hours under a nitrogen atmosphere, and after cooling, the reaction mixture was evaporated with saturated NaCl.
Add to water and extract with ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 9:1) to obtain 1α, 3β-
Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2
0(S)-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-pentyloxy-pregna-5,7-diene 370
■ Get. This product was used in the following reaction without further purification. IR(CHC13) cm-':
2960.2935.2890.2885. MS (
m/z): 688 (M”), 85 (100%
).
ｉｉ）前記ｉ）で得た粗エーテル体３７０ｍｇ、 Ａａ
ｂｅｒｌＦｓｔ１５１３５ｇおよびメタノール５０１の
混合物を窒素気流下、室温で１８時間撹拌。反応混合物
を濾過後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣を、フラ
ッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、無色油状の１
α−ｔｅｒｔ、ブチルジメチルシリルオキシ−３β−ヒ
ドロキシ−２０（Ｓ）−（４−オキソペンチルオキシ）
プレグナ−５，７−ジエン９５■を得た。ＭＳ （ｍ／
２）： ４７３（Ｍ＋−ｔ−Ｂ ｕ ） 、 ８５（
１００％）。ii) 370 mg of the crude ether obtained in i) above, Aa
A mixture of 15,135 g of berlFst and 501 g of methanol was stirred at room temperature for 18 hours under a nitrogen stream. After filtering the reaction mixture, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to flash column chromatography (silica gel, n-
Hexane:ethyl acetate=4:1) to give 1 as a colorless oil.
α-tert, butyldimethylsilyloxy-3β-hydroxy-20(S)-(4-oxopentyloxy)
95 lbs of pregna-5,7-diene was obtained. MS (m/
2): 473(M+-t-Bu), 85(
100%).
＋１１）前記１１）で得たケトン体をＴＨＦ５ｍｌに溶
解し、−１０℃、窒素気流下にて、メチルマグネシウム
ブロマイド（３ｍｏｌ／ ｌ １ｎｚ−チル） ０．５
ｍｌを滴下し、同温度で２０分間撹拌、次いで室温で
３時間撹拌。水冷下、反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水を
加えジクロルメタン抽出し、飽和ＮａＣ１水で洗浄。+11) Dissolve the ketone body obtained in 11) above in 5 ml of THF, and add 0.5 methylmagnesium bromide (3 mol/l 1nz-thyl) at -10°C under a nitrogen stream.
ml was added dropwise and stirred at the same temperature for 20 minutes, then at room temperature for 3 hours. Under water cooling, saturated NH4Cl water was added to the reaction mixture, extracted with dichloromethane, and washed with saturated NaCl water.
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得ら
れる残渣をフラッシュ赤カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２．６：１）で
精製し、無色油状の１α−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−３β−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−（４−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）プレグナ−５，
７−ジエン３９■を得る。After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by flash red column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 2.6:1) to obtain 1α-tert- as a colorless oil. Butyldimethylsilyloxy-3β-hydroxy-20(S)-(4-hydroxy-4-methylpentyloxy)pregna-5,
39 7-diene is obtained.
Ｉ Ｒ（ＣＤＣ１３） ｃｍ−１： ３Ｇ５０．３００
０．２９６０゜２９１０、２８３０．１０８０．１０５
５． ＭＳ （ｍ／ｚ） ： ５４Ｂ（Ｍ” ） 、
１０１ （１００％）。IR (CDC13) cm-1: 3G50.300
0.2960°2910, 2830.1080.105
5. MS (m/z): 54B (M”),
101 (100%).
ｉｖ）前記１１１）で得た５、７−ジエン体３３ｇをエ
タノール４００１に溶解し、水冷下、アルゴンガスをバ
ブリングしながら、４００Ｗ高圧水銀灯−バイコールフ
ィルターを用い、１．５分間光照射。減圧下溶媒を留去
して得られる残渣をＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、窒素気流
下、１．５時間加熱還流する。冷機ｎ−Ｂｕ４ ＮＦ
（１ｍｏｌ ／１ １ｎＴＨＦ） ０．８ｍ
ｌを加え、アルゴン気流下、１７時間室温撹拌。反応混
合物を飽和ＮａＣ１水に加え、酢酸エチル抽出、飽和１
’Ｊａｃｌ水洗浄。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去して得られる残液をフラッシュ・カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：５）で精製し無色泡状の１α、３β−ジヒドロ
キン−２０（Ｓ） −（４−ヒドロキシ−４−メチルペ
ンチルオキシ！０ーセコプレグナー５． ７． １０
（１９） −）リエン３．４ｍｇを得る。’Ｈ−ＮＭＲ
δ：０．５３（３Ｈ，ｓ）、１．１７ （３Ｈ−ｄ−Ｊ
＝ Ｇ、ＩＨｚ） 、１．２２ （８Ｈ１ＳＬ３．２
Ｂ （２Ｈ，ｍ） 、３．５９ （ＩＨ，ｍ） 、４．
２３（ＩＨ，ｍ） 、４．４３（ＩＨ，ｍ） 、５．０
０（ＩＨ。iv) 33 g of the 5,7-diene obtained in 111) above was dissolved in ethanol 4001, and irradiated with light for 1.5 minutes using a 400 W high-pressure mercury lamp and Vycol filter while cooling with water and bubbling argon gas. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is dissolved in 15 ml of THF, and heated under reflux for 1.5 hours under a nitrogen stream. Cold machine n-Bu4 NF
(1mol/1 1nTHF) 0.8m
1 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was added to saturated NaCl1 water, extracted with ethyl acetate, saturated 1
'Jacl water wash. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 1:5) to obtain 1α,3β-dihydroquine as a colorless foam. -20(S) -(4-Hydroxy-4-methylpentyloxy!0-secopregner 5. 7. 10
(19) −) 3.4 mg of Liene is obtained. 'H-NMR
δ: 0.53 (3H, s), 1.17 (3H-d-J
= G, IHz), 1.22 (8H1SL3.2
B (2H, m), 3.59 (IH, m), 4.
23 (IH, m), 4.43 (IH, m), 5.0
0 (IH.
ｔ、Ｊ＝ １．７Ｈｚ） 、５．３３ （ＩＨ−ｔ−
Ｊ＝１．７Ｈｚ） 、ｌｌｉ、０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
１．４Ｈｚ） 、６．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈ
ｚ）、ＭＳ （ｍ／ｚ）：１０１［（ＣＨ２）３ ＣＭ
ｅ２０Ｈ］ 、８３（１００％）。ＵＶ λ■ａｘ
ｎ鵬 ： ２Ｇ３、 λ鵬ｉｎ ｎ■：２２７
゜実施例３
ｉ）１α、３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０（Ｓ）−
オール１．２０ｇ１ＮａＨ（６０％） ２９５．．２
−（４−ブロムブチル）−２−メチル−１，３−シオキ
ソランｔ、ｅｅｇおよびキシレン６０１の混合物を窒素
気流下、１６時間加熱還流。冷徹、反応混合物を冷飽和
ＮａＣ１水に加え、ジクロルメタン抽出。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣を、
フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ ５．７： １）で精製し
、無色プリズム晶の１α、３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２０（Ｓ）−［：５− （１
，３−ジオキソラン−２−イル）−へキシルオキン］プ
レグナ−５，７−ジエン１．４８ｇを得る。融点９８．
５〜１００℃、ＭＳ （ｍ／ ｚ） ： ７０２ （
Ｍ” ） 、９９（１００％）。t, J= 1.7Hz), 5.33 (IH-t-
J=1.7Hz), lli, 02(IH,d, J=1
1.4Hz), 6.37 (IH, d, J=11.4H
z), MS (m/z): 101 [(CH2)3 CM
e20H], 83 (100%). UV λ■ax
n Peng: 2G3, λ Peng in n■: 227
゜Example 3 i) 1α,3β-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-pregna-5,7-diene-20(S)-
All 1.20g1NaH (60%) 295. ．． 2
A mixture of -(4-bromobutyl)-2-methyl-1,3-thioxolane t, eeg and xylene 601 was heated under reflux for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling, the reaction mixture was added to cold saturated NaCl water and extracted with dichloromethane. After drying with magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was
Flash column chromatography (silica gel,
It was purified with n-hexane:ethyl acetate = 5.7:1) to give colorless prismatic crystals of 1α,3β-bis(tert-butyldimethylsilyloxy-20(S)-[:5-(1
, 3-dioxolan-2-yl)-hexyloquine] 1.48 g of pregna-5,7-diene are obtained. Melting point 98.
5-100℃, MS (m/z): 702 (
M”), 99 (100%).
１１）前記ｉ）で得たエーテル体１．４８ｇ１Ａｍｂｅ
ｒｌｔｓｔ１５５４０ｗ、Ｔ ＨＦ ３５ｉ＋１および
メタノール６０１の混合物を窒素気流下、室温で２３時
間撹拌。反応混合物を濾過後、減圧下溶媒を留去して得
られる残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２＝１）に
付し、無色油状の１α−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−３β−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５−オキ
ソ−へキシルオキシ）プレグナ−５゜７−ジエン９７０
．を得る。このものは更に精製することなく以下の反応
に用いた。11) 1.48 g of ether obtained in i) above 1 Ambe
A mixture of rltst15540w, THF 35i+1 and methanol 601 was stirred at room temperature for 23 hours under a nitrogen stream. After filtering the reaction mixture, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 2 = 1) to obtain 1α-tert-butyl as a colorless oil. Dimethylsilyloxy-3β-hydroxy-20(S)-(5-oxo-hexyloxy) pregna-5°7-diene 970
．． get. This product was used in the following reaction without further purification.
１１１）前記１１）で得たケトン体３００■をＴＨＦ。111) 300 μl of the ketone body obtained in 11) above was dissolved in THF.
ｍｌに溶解し、水冷、窒素気流下にて、メチルマグネシ
ウムブロマイド（３■ｏｆ／ｌ ｉｎエーテル）１．６
履１のＴＨＦ５ｍｌ溶液に滴下し、３０分間撹拌、次い
で室温で４０分間撹拌。水冷下、反応混合物に飽和ＮＨ
４Ｃｌ水を加えジクロルメタン抽出し、飽和ＮａＣ１水
で洗浄。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去
して得られる残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ｎ−へキサン：酢酸エチル＝４ ：
３）で精製し、無色油状の１α−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−３β−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−
（５−ヒドロキシ−５−メチルへキシルオキシ）プレグ
ナ−５，７−ジエンを得る。ＩＨ−ＮＭＲδ： ０．０
７ （３Ｈ。ml of methylmagnesium bromide (3 μ of/l in ether) under water cooling and nitrogen stream.
Add dropwise to 5 ml of THF solution of Soil 1, stir for 30 minutes, then stir at room temperature for 40 minutes. Under water cooling, add saturated NH to the reaction mixture.
Add 4Cl water, extract with dichloromethane, and wash with saturated NaCl water. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting residue was subjected to flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 4:
3) to obtain colorless oily 1α-tert-butyldimethylsilyloxy-3β-hydroxy-20(S)-
(5-hydroxy-5-methylhexyloxy) pregna-5,7-diene is obtained. IH-NMRδ: 0.0
7 (3H.
ｓ ） 、０．１２ （３Ｈ，Ｓ） 、０．Ｇｌ （３
Ｈ，ｓ ）、０．８８（９Ｈ９Ｓ） 、０．８９（３Ｈ
−ｓ） 、１．１５（３Ｈ−ｄ、 Ｊ＝６．１
Ｈｚ） 、 １．２１ （８Ｈ，Ｓ ） 、
３．２３（２Ｈ，ｍ） 、３．５５（ＩＨ，ｍ） 、３
．７３（ＩＨ。s), 0.12 (3H,S), 0. Gl (3
H,s), 0.88 (9H9S), 0.89 (3H
-s), 1.15 (3H-d, J=6.1
Hz), 1.21 (8H,S),
3.23 (2H, m), 3.55 (IH, m), 3
．． 73 (IH.
ｂｒｓ ）、３．９９ （Ｉ Ｈ，ｍ） 、５．３３
（Ｉ Ｈ，ｂｒｔ）、５゜６０ （Ｉ Ｈ，ｂｒｄ）。brs), 3.99 (I H, m), 5.33
(I H, brt), 5°60 (I H, brd).
ｉｖ）前記１１１）で得たエーテル体１２０■およびｎ
−Ｂｕ４ ＮＦ （１ｍｏｌ／Ｉ １ｎＴＨＦ） ２
．２ｍｌをＴＨＦｌｏｍｌに溶解し、１１時間加熱還流
。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水、飽和ＮａＣｌ水で順次洗浄。硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッ
シュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エ
チル）で精製し、無色油状の１α、３β−ジヒドロキン
−２０（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルへキシル
オキシ）プレグナ−５，７−ジエン６８■を得るＯ
Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） Ｃ＠−１： ３４８０．２９７０
１２９４０１２８７０．１６５０．１４８Ｇ、１３７５
．１１５Ｇ、ＭＳ （ｍ／ｚ） ： ４４６ （Ｍ”
） 、９７（１００％）■）前記ｉｖ）で得た５、７
−ジエン４５ｇ （０，０７ｉｎｏｆ）をエタノール２
００１に溶解し、水冷下、アルゴンガスをバブリングし
なから４００Ｗ高圧水銀灯−バイコールフィルターを用
い３分間光照射し次いで窒素気流下、２時間加熱還流す
る。減圧下溶媒を留去して得られる残渣を以下の精製工
程に付す。■フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝９：１）、
■プレパラティブＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル、２
回展開）、白色泡杖の１α、３β−ジヒドロキン−２０
（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルへキシルオキシ
）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−
）ジエン６．８１ｇを得る。iv) Ether bodies 120 and n obtained in 111) above
-Bu4 NF (1mol/I 1nTHF) 2
．． Dissolve 2 ml in THFloml and heat under reflux for 11 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, water, saturated NaHC
Wash sequentially with O3 water and saturated NaCl water. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by flash column chromatography (silica gel, ethyl acetate) to obtain 1α,3β-dihydroquine-20(S)-(5- hydroxy-5-methylhexyloxy)pregna-5,7-diene 68
IR(neat) C@-1: 3480.2970
1294012870.1650.148G, 1375
．． 115G, MS (m/z): 446 (M”
), 97 (100%) ■) 5, 7 obtained in iv) above
- Diene 45g (0.07inof) in ethanol 2
001, irradiated with light for 3 minutes using a 400 W high-pressure mercury lamp and Vycor filter while cooling with water and bubbling argon gas, and then heated under reflux for 2 hours under a nitrogen stream. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is subjected to the following purification step. ■Flash column chromatography (
silica gel, dichloromethane:ethanol = 9:1),
■Preparative TLC (silica gel, ethyl acetate, 2
1α, 3β-dihydroquine-20 in white foam
(S)-(5-hydroxy-5-methylhexyloxy)-9,10-secopregna-5,7,10(19)-
) 6.81 g of diene are obtained.
Ｈ−ＮＭＲδ： ０．５３ （３Ｈ，ｓ） 、１．１Ｇ
（３Ｈ。H-NMRδ: 0.53 (3H,s), 1.1G
(3H.
ｄ＝ Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ） 、 １．２１
（８Ｈ−Ｓ） 、 ３．１７〜３゜２５ （２Ｈ
，ｍ） 、 ３．５１〜３．５８ （Ｉ Ｈ，ｍ）、４
．２３ （ＩＨ，ｍ） 、４・、４１ （ＩＨ，ｍＬ５
．００ （ＩＨ，ｂｒｔ）、５゜３３（ＩＨ，ｂｒｔ）
、ｓ、ｏ３（ＩＨ，ｄｔ Ｊ＝１０．９Ｈ２）、６．
３３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＯ，９Ｈｚ） 、ＭＳ （ｍ／
ｚ）： ４４Ｇ （Ｍ” ） 、９ｆｉ（１００％）
、ｕｖ２ｍｍｘ ｎｍ： ２８３、λ■ｉｎ ｎｍ
：２２７
実施例４
１）前記実施例３１１）で得たケトン体３００ｍｇをＴ
ＨＦ５ｍｌに溶解し、水冷、窒素気流下、エチルマグネ
シウムブ０フィト（１，０１ｍｏｌ／ｌ １ｎＴＨＦ）
４．７１のＴＨＦ２ｍｌ溶液に滴下し、１．５時間撹拌
する。水冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を
加え、ジクロロメタンで抽出する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧上溶媒を留去して得られる残渣をフラッシ
ュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−へキ
サン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、無色油状の１α
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３β−ヒド
ロキシ−２０（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−５−メチルへ
ブチルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン９７ｍｇを
得る。d=J=6.1Hz), 1.21
(8H-S), 3.17~3°25 (2H
, m), 3.51-3.58 (I H, m), 4
．． 23 (IH, m), 4・, 41 (IH, mL5
．． 00 (IH, brt), 5°33 (IH, brt)
, s, o3 (IH, dt J=10.9H2), 6.
33 (LH, d, J=IO, 9Hz), MS (m/
z): 44G (M”), 9fi (100%)
, uv2mmx nm: 283, λ■in nm
:227 Example 4 1) 300 mg of the ketone body obtained in Example 311) was added to T
Dissolved in 5 ml of HF, cooled with water, under nitrogen stream, ethylmagnesium butylene (1,01 mol/l 1nTHF)
4.71 in 2 ml of THF and stirred for 1.5 hours. Saturated ammonium chloride water was added to the reaction mixture under water cooling, and the mixture was extracted with dichloromethane. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 2:1) to obtain 1α as a colorless oil.
97 mg of -tert-butyldimethylsilyloxy-3β-hydroxy-20(S)-(5-hydroxy-5-methylhebutyloxy)-pregna-5,7-diene is obtained.
Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ｃ＊＋−１３３９０，２９６０，
２８８０，１４５５，１３Ｂ５，１２４５．１１４０．
１０８Ｇ、 １０４０゜ｉｔ）前記ｉ）で得たエーテル
体９７ｍｇ（０，１７ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＦ
（１ｍｏｌ／ｌ １ｎＴＨＦ） １．７１をＴＨＦ
５ｍｌに溶解し、窒素気流下、１３．５時間加熱還流す
る。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水
素ナトＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗浄する。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧上溶媒留去して得られる残渣
をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、ジクロロメタン：エタノール＝ ７．３： １）で精
製し、淡黄色油状の１α、３β−ジヒドロキン−２０（
Ｓ） −（５−ヒドロキシ−５−メチルへブチルオキシ
）プレグナ−５，７−ジエン５７ｍｇを得る。Ｉ Ｒ（
ｎｅａｔ）ａｍ−１： ３４３５．３０００．２９ＧＯ
１２９００，１４７５，１３９０，１３４５，１１６５
，１０７０，ＭＳ （ｍ／ ｚ） ： ４６０ （Ｍ
” ）、Ｅｉ８（１００％）。I R(neat) c*+-13390,2960,
2880, 1455, 13B5, 1245.1140.
108G, 1040゜it) 97 mg (0.17 mmol) of the ether obtained in the above i) and n-Bu4NF
(1mol/l 1nTHF) 1.71 in THF
Dissolve in 5 ml and heat under reflux for 13.5 hours under a nitrogen stream. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water, saturated sodium bicarbonate solution, and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by flash column chromatography (silica gel, dichloromethane:ethanol = 7.3:1) to obtain 1α,3β-dihydroquine-20 as a pale yellow oil. (
57 mg of S) -(5-hydroxy-5-methylhebutyloxy)pregna-5,7-diene are obtained. I R(
neat) am-1: 3435.3000.29GO
12900, 1475, 1390, 1345, 1165
, 1070, MS (m/z): 460 (M
), Ei8 (100%).
１１１）前記１１）で得たジエン体２７膳ｇをエタノー
ル２００ｍ１に溶解し、水冷下アルゴンガスをノ（ブリ
ングしなから４００Ｗ高圧水銀灯−バイコールフィルタ
ーを用い、２分間光照射、次いで窒素気流下、１．５時
間加熱還流する。減圧上溶媒を留去して得られる残渣を
以下の精製工程に付す。■フラッシュ・カラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール
＝１０口）、■プレノ寸うティプＴＬＣ（シリカゲル、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル。１ニア、３２回展開）。白
色泡状の１α。111) 27 g of the diene obtained in 11) above was dissolved in 200 ml of ethanol, cooled with water, irradiated with argon gas for 2 minutes using a 400 W high-pressure mercury lamp and a Vycor filter, and then irradiated with light for 2 minutes under a nitrogen stream. Heat under reflux for 1.5 hours. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is subjected to the following purification steps: ■Flash column chromatography (silica gel, dichloromethane:ethanol = 10 ports), ■Plenoid tip TLC. (silica gel,
n-hexane: ethyl acetate. 1 near, 32 deployments). White foamy 1α.
３β−ジヒドロキン−２０（Ｓ）−（５−ヒドロキシ−
５−メチルへブチルオキシ）−９，１０−セコプレグナ
−５，７，１０（１９）−トリエン２．６■ｇを得る。3β-dihydroquine-20(S)-(5-hydroxy-
2.6 g of 5-methylhebutyloxy)-9,10-secopregna-5,7,10(19)-triene are obtained.
ＩＨ−ＮＭＲδ： ０．５３ （３Ｈ，Ｓ ） 、０
．８８（３Ｈ，ｓ） 、０．８９（３Ｈ，ｔｔ Ｊ＝
： ７．ＧＨｚ）、ｒ、ｔｔ（３Ｈ１ｓ） 、ｔ、ｔｅ
（３Ｈ，ｄｓ Ｊ＝５４ Ｈ２） 、 ３．１６〜
３．２７ （２Ｈ，ｍ） 、 ３．５０〜３．５８
（ＩＨｌｍ） 、４．２３（ＩＨ，ｍ） 、４．４２
（ＩＨ，ｍ）、５．００（ＩＨ，ｂｒｔ ） 、５．３
３（ＩＨ，ｂｒｔ）、８．０２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０
．５Ｈｚ）６．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｔ０．５Ｈｚ）
、 ＭＳ （ｍ／ｚ） ： ４６０ （Ｍ” ）Ｊ
Ｒ（１００％）、ＵＶλｗａｘ ｎｍ： ２８３．
λｍｉｘ ｎｍ：２２７実施例５
ｉ）１α、３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエンー２０（Ｓ）−
オール５６１鵬ｇ（１膳■ｏｌ）、水素化ナトリウム（
６０％） ２６８ｍｇ（７ｍ■ｏｌ）およびキシレン
２５ｍ１の混合物を、アルゴン気流下、２時間加熱還流
する。冷徹、６−メチル−６−ドリメチルシリルオキシ
ー１−ペンチルブロマイド２．３３ｇ （８，３曹■０
目の朴シン５１溶液を加え、１２時間加熱還流する。反
応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧上溶媒を留去して得られる残渣を、フラッシュ・
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル：２５：１）に付し、無色油状物の粗１α
、３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−２０（Ｓ）−（６−）ジメチルシリルオキシ−６−
メチルへブチルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン５８
０履ｇを得る。このエーテル体はさらに精製することな
く以下の反応に用いた。Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ｃ■−１
：目６５．１３８０．１３６５．１２５０．１０４５．
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ６２８ （Ｍ” −ＨＯＳ
Ｉ Ｍｅ ３ ｔ−Ｂ ｕ ）、１３１（１００％）。IH-NMRδ: 0.53 (3H,S), 0
．． 88 (3H, s), 0.89 (3H, tt J=
: 7. GHz), r, tt (3H1s), t, te
(3H, ds J=54 H2), 3.16~
3.27 (2H, m), 3.50-3.58
(IHlm) , 4.23 (IH,m) , 4.42
(IH, m), 5.00 (IH, brt), 5.3
3 (IH, brt), 8.02 (IH, d, J=10
．． 5Hz) 6.37 (IH, d, J=t0.5Hz)
, MS (m/z): 460 (M”)J
R (100%), UVλwax nm: 283.
λmix nm: 227 Example 5 i) 1α,3β-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-pregna-5,7-diene-20(S)-
All 561g (1 serving ■ol), Sodium hydride (
A mixture of 268 mg (7 mol) (60%) and 25 ml of xylene is heated under reflux for 2 hours under an argon stream. Cool, 2.33 g of 6-methyl-6-dolimethylsilyloxy-1-pentyl bromide (8,3 Sodium ■0
Add Pak Shin 51 solution and heat under reflux for 12 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. Wash the ethyl acetate layer with saturated brine. After drying with magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
Column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate: 25:1) yielded a crude 1α colorless oil.
, 3β-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(6-)dimethylsilyloxy-6-
Methylhebutyloxy) pregna-5,7-diene 58
Obtain 0g. This ether form was used in the following reaction without further purification. I R(neat) c■-1
:E65.1380.1365.1250.1045.
MS (m/z): 628 (M”-HOS
IMe3t-Bu), 131 (100%).
■）前記ｉ）で得たエーテル体５８０ｍｇおよびｎ−Ｂ
ｏ３ ＮＦ （１ｍｏｌ／ｌ ｉｎＴＨＦ）４０ｍ
ｌをＴＨＦ４０１に溶解し、２０時間加熱還流する。冷
徹、減圧下溶媒を留去して得られる残渣に水および酢酸
Ｘｆルを加え、酢酸エチル層を５％塩酸水、飽和炭酸水
素ナトリウム水および飽和食塩水で順次洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる
残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ジクロロメタン：エタノール：ｌＯ：１）で精製
し、無色結晶性の１α。■) 580 mg of the ether obtained in i) above and n-B
o3 NF (1mol/l inTHF)40m
1 was dissolved in THF401 and heated under reflux for 20 hours. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure. Water and Xf acetate were added to the resulting residue, and the ethyl acetate layer was washed successively with 5% aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by flash column chromatography (silica gel, dichloromethane:ethanol:1O:1) to give colorless crystalline 1α.
３β−ジヒドロキン−２０（Ｓ）−（８−ヒドロキシ−
６−メチルへブチルオキシ）プレグナ−５゜７−ジエン
５４鵬ｇを得る。ＩＲ（ヌジョール）Ｃ「１： ３３５
０、＋１９５．１１４５．１１００１１０ＧＯ，ＭＳ
（ｍ／ｚ）： ４６０ （Ｍ＋ ） 、６８（１００
％）。3β-dihydroquine-20(S)-(8-hydroxy-
54 g of 6-methylhebutyloxy)pregna-57-diene were obtained. IR (Nujol) C “1: 335
0, +195.1145.1100110GO, MS
(m/z): 460 (M+), 68 (100
%).
■）前記１１） テ得た５、７−ジエン体５４１ｇ（０
，１２ｍ ｍｏｌ）ヲＴＨＦ ３１Ｇｍｌに溶解し、水
冷下、アルゴンガスをバブリングしながら、４００Ｗ高
圧水銀灯−バイコールフィルターを用い、２５分間光照
射する。次いでアルゴンガス気流下、２時間加熱還流す
る。減圧下溶媒を留去して得られる残渣を以下の精製工
程に付した。■フラッシュ・カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝ｌＯ：ｌ
） ■プレバラティブＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロ
メタン：エタノール＝８＝１．３回展開）。無色泡状の
１α、３β−ジヒドロキン−２０（Ｓ）−（６−ビトロ
キシ−６−メチルへブチルオキシ）−９，１０−セコプ
レグナ−５，７，夏０（１９）−トリエン ６．３鵬ｇ
を得る。■) 541 g of the 5,7-diene obtained in 11) above (0
, 12 mmol) was dissolved in 31 Gml of THF, and irradiated with light for 25 minutes using a 400 W high-pressure mercury lamp and Vycol filter while cooling with water and bubbling argon gas. Then, the mixture was heated under reflux for 2 hours under a stream of argon gas. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to the following purification process. ■Flash column chromatography (silica gel, dichloromethane:ethanol = lO:l
) ■Prevaractive TLC (silica gel, dichloromethane:ethanol = 8 = 1.3 times development). Colorless foamy 1α,3β-dihydroquine-20(S)-(6-bitroxy-6-methylhebutyloxy)-9,10-secopregna-5,7,Xia0(19)-triene 6.3 Peng
get.
Ｈ−ＮＭＲ８δ： ０．５３ （３Ｈ，Ｓ） 、 １
．１５ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ６．２Ｈ２）、１．２１
（ＯＨ，Ｓ） 、３．１２〜３．２８ （２Ｈ，ｍ）
、３．４７〜３．６０ （Ｉ Ｈ，ｍ）、４．１Ｇ 〜
４．２８ （Ｉ Ｈ，ｂｒ）、４．３Ｇ 〜４．４８
（Ｉ Ｈ，ｂｒ）、５．００ （ＩＨ，Ｓ） 、５．３
３ （ＩＨ，Ｓ） 、［ｉ、０２ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝璽１．４Ｈｚ） 、 ６．３８（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１１．４Ｈ２）、ＭＳ （ｍ／ｚ） ：
４ＧＯ（Ｍ” ） 、５ｓ（１００％） 、 ＵＶ
λｗａｘ ｎｍ： ２６２、 λｗｉｎ ｎｍ
： ２２７゜実施例６
１）１α、３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ
）−プレグナ−５，７−ジエン−２０（Ｓ）オール１０
０−ｇ（０，１８薦腸ｏｌ） 、エチルアクリレート１
腸１（９，１９腸■０１）、水酸化ナトリウム（９５％
） ２．８３ｇ （６２，５＋ｗ ｍｏｌ）ｎ−Ｂ
ｏ３ ＮＯＨ（１０％ ｉｎ 水）４滴、キシレン５
■１１および水５１の混合物を激しく室温で１３時間撹
拌する。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄する。H-NMR8δ: 0.53 (3H,S), 1
．． 15 (3H, d, J = 6.2H2), 1.21
(OH, S), 3.12-3.28 (2H, m)
, 3.47 ~ 3.60 (I H, m), 4.1G ~
4.28 (I H, br), 4.3G ~ 4.48
(IH,br), 5.00 (IH,S), 5.3
3 (IH, S), [i, 02 (IH, d,
J = Seal 1.4Hz), 6.38 (IH, d,
J=11.4H2), MS (m/z):
4GO (M”), 5s (100%), UV
λwax nm: 262, λwin nm
: 227゜Example 6 1) 1α,3β-bis(tert-butylsilyloxy)-pregna-5,7-dien-20(S)ol 10
0-g (0.18 ol), ethyl acrylate 1
Intestine 1 (9,19 intestine ■ 01), sodium hydroxide (95%
) 2.83g (62,5+w mol)n-B
o3 4 drops of NOH (10% in water), 5 drops of xylene
(2) A mixture of 11 and water 51 is vigorously stirred at room temperature for 13 hours. Water was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated brine.
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得ら
れる残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ｎ−へキサン：酢酸エチル：１９：１）で精
製し、無色油状の１α、３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（２−エトキシ
カルボニルエチルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン７
２１１ｇを得る。ＭＳ （ｍ／ ｚ ） ： ＧＧ
Ｏ（Ｍ” ）、 ４７１（１００％）。After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by flash column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate: 19:1) to obtain 1α,3β-bis as a colorless oil. (tert-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(2-ethoxycarbonylethyloxy)pregna-5,7-diene 7
Obtain 211 g. MS (m/z): GG
O(M”), 471 (100%).
■）前記ｉ）で得たエステル体８３ｉ１ｇ（０，１１１
ｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍｌに溶解し、水冷、窒素気流下に
てエチルマグネシウムブロマイド（１，ｏ１ｍｏｌ／ｌ
Ｉｎジエチルエーテル） ２．３ｍｌを滴下し、４
０分間撹拌、次いで室温で３時間撹拌する。水冷下、反
応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、ジクロロメ
タンで抽出し、飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝４．９：１）で精製し、無色油状の１α、３β−
ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） −２
０（Ｓ） −（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルオ
キシ）プレグナ−５，７−ジエ７３Ｇｍｇを得る。ＭＳ
（ｍ／ｚ）： ６７４（Ｍ＋）、４８５（）００％
）。■) 1 g (0,111
mol) in 3 ml of THF, and cooled with water under a nitrogen stream to dissolve ethylmagnesium bromide (1,01 mol/l).
In diethyl ether) 2.3 ml was added dropwise,
Stir for 0 minutes, then at room temperature for 3 hours. Saturated ammonium chloride water is added to the reaction mixture under water cooling, extracted with dichloromethane, and washed with saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative TLC (silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 4.9:1) to obtain 1α, 3β- as a colorless oil.
Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2
73 Gmg of 0(S)-(3-ethyl-3-hydroxypentyloxy)pregna-5,7-die is obtained. M.S.
(m/z): 674 (M+), 485 ()00%
).
目１）前記１１）で得たエーテル体１２３■ｇ （０，
１８鵬ｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＦ （１ｍｏｌ／ｌ
１ｎＴＨＦ） ２■ｌをＴ ＨＦ ｆｏｗｌに溶解し
、１６時間加熱還流する。Item 1) 123 g of ether obtained in 11) above (0,
18 Peng mol) and n-Bu4NF (1 mol/l
Dissolve 2 liters of 1nTHF in THF fowl and heat under reflux for 16 hours.
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上溶媒留去して得
られる残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝２５：２）
で精製し、白色泡状の１α、３β−ジヒドロキン−２０
（Ｓ） −（３−エチル−３−ヒドロキシペンチルオキ
シ）プレグナ−５，７−ジエン６９ｍｇを７与る。Ｉ
Ｒ（ＣＤＣ１３）ｃｍ−” ： ３１１ｉ２０、３
５５５、３０００、２９７０、２８１０１１４８０．
ＭＳ （ｍ／ｚ） ： ４４Ｂ （Ｍ” ） 、５
Ｂ（１００％）。The reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. After drying with magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to flash column chromatography (
Silica gel, dichloromethane:ethanol = 25:2)
to produce a white foamy 1α,3β-dihydroquine-20.
69 mg of (S)-(3-ethyl-3-hydroxypentyloxy)pregna-5,7-diene is provided. I
R(CDC13)cm-”: 311i20,3
555, 3000, 2970, 281011480.
MS (m/z): 44B (M”), 5
B (100%).
Ｉｖ）前記１ｉｉ）で得たジエン体１９ｍｇ（０，０４
ｍ ｍｏｌ）をＴ ＨＦ ２００ｍ１に溶解し、水冷後
アルゴンガスをバブリングしなから４００Ｗ高圧水銀灯
−バイコールフィルターを用い、１分間光照射する。次
いで窒素気流下、３時間加熱還流する。減圧上溶媒を留
去して得られる残渣を以下の精製工程に付す。Iv) 19 mg (0,04
m mol) in 200 ml of THF, cooled with water, bubbling argon gas, and irradiated with light for 1 minute using a 400 W high-pressure mercury lamp with a Vycol filter. Then, the mixture is heated under reflux for 3 hours under a nitrogen stream. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is subjected to the following purification step.
■プレパラティブＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン
：エタノール：１２：１）、■プレパラティブＴＬＣ（
シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール：２０＝１．
３回展開）、■プレバラティブＴＬＣ（シリカゲル、ｎ
−へキサン：酢酸エチル＝１ ： ３） 、無色泡状の
１α、３β−ジヒドロキン−２０（Ｓ） −（３−エチ
ル−３−ヒドロキシペンチルオキシ）−９，１０−セコ
プレグナ−５，７゜１０（１９）−トリエン０．５Ｂを
得る。 ’Ｈ−ＮＭＲδ：０．５３（３Ｈ，Ｓ）、０．
８４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝ ７ＪＨｚ） 、０．８５（３Ｈ
，ｓ） 、０．８９（３Ｈ，ｔｌＪ： ７．６ＨＺ ）
、４．９８ （Ｉ Ｈ，ｂｒｔ）、５．３２ （Ｉ
Ｈ。■ Preparative TLC (silica gel, dichloromethane:ethanol: 12:1), ■ Preparative TLC (
Silica gel, dichloromethane: ethanol: 20 = 1.
3 times development), ■ Prevarative TLC (silica gel, n
-hexane:ethyl acetate = 1:3), colorless foamy 1α,3β-dihydroquine-20(S) -(3-ethyl-3-hydroxypentyloxy)-9,10-secopregna-5,7°10 Obtain 0.5B of (19)-triene. 'H-NMR δ: 0.53 (3H,S), 0.
84 (3H, t, J = 7JHz), 0.85 (3H
, s), 0.89 (3H, tlJ: 7.6HZ)
, 4.98 (I H, brt), 5.32 (I
H.
ｂｒｔ ）、６．００ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝１２
．ＯＨＺ ） 、８．３Ｇ（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈ
ｚ）。brt), 6.00 (I H, d, J = 12
．． OHZ), 8.3G (IH, d, J=12.0H
z).
ＭＳ （ｍ／ ｚ ） ： ４４Ｂ （Ｍ” ） 、
ｆ１７（１００％）、ＵＶλｗａｘ ｎｍ ： ２６３
、λｗｉｎ ｎｍ ： ２２７゜実施例７
１）前記実施例Ｅ３ｉ）で得たエステル体８００ｗ＋ｇ
（１，２１ｍ ｍｏｌ）をＴ ＨＦ ２０ｍ１に溶解し
、水冷、窒素気流下にて、ｎ−プロピルマグネシウムブ
ロマイド（２ｍｏｌ／ｌ １ｎＴＨＦ） ２７ｍ１を加
え、３１時間加熱還流する。水冷下、反応混合物に飽和
塩化アンモニウム水、ｎ−ヘキサンを加えた後濾過し、
ｎ−へキサン層を分取する。硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧上溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュ・カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１３：１）で精製し、無色油状の１α、３
β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−２０（Ｓ） −（３−ヒドロキシ−３−プロピルへキ
シルオキシ）プレグナ−５゜７−ジエン２８４■ｇを得
る。Ｉ Ｒ（ＣＤＣ１３） ａｍ−１： ３５００．２
Ｓ７０．２９４５．２７８０．１４４０．１２［ｉｏ、
ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ７０２ （Ｍ” ’） 、
４０９（１００％）。MS (m/z): 44B (M”),
f17 (100%), UVλwax nm: 263
, λwin nm: 227° Example 7 1) 800w+g of the ester obtained in Example E3i)
(1,21 mmol) was dissolved in 20 ml of THF, and 27 ml of n-propylmagnesium bromide (2 mol/l 1 nTHF) was added under water cooling and a nitrogen stream, and the mixture was heated under reflux for 31 hours. Saturated ammonium chloride water and n-hexane were added to the reaction mixture under water cooling, and then filtered.
Separate the n-hexane layer. After drying with magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting residue was subjected to flash column chromatography (silica gel, n-hexane:
Purified with ethyl acetate = 13:1) to give a colorless oily 1α,3
β-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)
284 g of -20(S)-(3-hydroxy-3-propylhexyloxy)pregna-5°7-diene is obtained. IR (CDC13) am-1: 3500.2
S70.2945.2780.1440.12[io,
MS (m/z): 702 (M"'),
409 (100%).
１υ前記ｉ）で得たエーテル体２８４■ｇ （０，４０
腸ｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＦ （１ｍｏｌ／］ ｊ
ｎＴＨＦ） ４■！をＴＨＦＩＯｓ＋Ｉに溶解し、１６
時間加熱還流する。1υ284 g of ether obtained in i) above (0,40
intestinal mol) and n-Bu4NF (1 mol/] j
nTHF) 4■! was dissolved in THFIOs+I, 16
Heat to reflux for an hour.
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。The reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed with water.
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上溶媒留去して得られ
る残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ジクロロメタン：エタノール＝２５：２）で精
製し、黄色油状の１α、３β−ジヒドロキン−２０（Ｓ
）−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルへキシルオキ
シ）プレグナ−５゜７−ジエン６０ｍｇを得る。Ｉ Ｒ
（ｎｅａｔ） ｃｍ−” ：３４５０．３０００．２９
７０．２９２Ｇ、１４８Ｇ、１４００１１１７Ｇ、 Ｍ
Ｓ （ｍ／ｚ） ： ４７４ （Ｍ” ） 、３
１５（１００％）。After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by flash column chromatography (silica gel, dichloromethane:ethanol = 25:2) to obtain a yellow oily 1α,3β-dihydroquine-20 (S
)-(3-hydroxy-3-n-propylhexyloxy)pregna-5°7-diene (60 mg) was obtained. I.R.
(neat) cm-” :3450.3000.29
70.292G, 148G, 14001117G, M
S (m/z): 474 (M"), 3
15 (100%).
１ｉｉ）前記ｉｉ）で得たジエン体３９＋ｓｇ（０，０
８ｍ ｍａｔ）をＴ ＨＦ ２００ｍ１に溶解し、水冷
下アルゴンガスをバブリングしながら、４００Ｗ高圧水
銀灯−バイコールフィルターを用い、１．５分間光照射
する。次いで窒素気流下３時間加熱還流する。減圧上溶
媒を留去して得られる残渣を以下の精製工程に付す。1ii) Diene body 39+sg (0,0
8 m mat) was dissolved in 200 ml of THF, and irradiated with light for 1.5 minutes using a 400 W high-pressure mercury lamp and Vycol filter while cooling with water and bubbling argon gas. Then, the mixture was heated under reflux for 3 hours under a nitrogen stream. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is subjected to the following purification step.
■プレバラティブＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン
：エタノール＝１２：１）％■プレパラティブＴＬＣ（
シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝：２０：
１．２回展開、■プレバラティブＴＬＣ（シリカゲル、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１＝３）。無色泡状の１α
、３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ
−３−ｎ−プロピルへキシルオキシ）−９，１０−セコ
プレグナ−５゜７、 １０（１９）−トリエン １．９
ｍｇを得る。 ＩＨ−ＮＭＲδ：０．５３（３Ｈ，ｓ）
、０．８８（６Ｈ，ｔｔ Ｊ＝６．８Ｈｚ） 、０
．９１ （３Ｈ，ｓ） 、 １．１８ （３Ｈ。■ Preparative TLC (silica gel, dichloromethane:ethanol = 12:1)% ■ Preparative TLC (
Silica gel, dichloromethane: ethanol =: 20:
1. Deployed twice, ■ Prevarative TLC (silica gel,
n-hexane:ethyl acetate=1=3). Colorless foamy 1α
, 3β-dihydroxy-20(S)-(3-hydroxy-3-n-propylhexyloxy)-9,10-secopregna-5°7, 10(19)-triene 1.9
Get mg. IH-NMRδ: 0.53 (3H, s)
, 0.88 (6H, tt J=6.8Hz) , 0
．． 91 (3H,s), 1.18 (3H.
ｄ、 Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ） 、３．１７〜３．２８
（Ｉ Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．４８（ＩＨ，ｍ）
、 ４．２３（ＩＨ，ｍ） 、４゜４４ （Ｉ Ｈ，ｍ
） 、４．９９ （Ｉ Ｈ，ｂｒｔ）、５．３３ （Ｉ
Ｈ。d, J = 8.1Hz), 3.17-3.28
(IH, m), 3.37-3.48 (IH, m)
, 4.23 (IH, m) , 4゜44 (I H, m
), 4.99 (I H,brt), 5.33 (I
H.
ｂｒｔ）、６．０２（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝ＩＯ，９Ｈｚ
） 、６．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＯ，９Ｈｚ） 、Ｍ
Ｓ （ｍ／ｚ）：４５Ｇ （Ｍ” −Ｈ２０）
、 ５４（１００％）、ＵＶ λｗａｘ ｎｍ：
２Ｇ３． λｗｉｎ ｎｍ ： ２２７゜手続補
正書
（方式）
％式％
２、発明の名称
新規な２２−オキサビタミンＤ誘導体
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
東京都北区浮間５丁目
平成２年３月１２日
（全送日平成２年３月２７日）
（注）
書類送付先及び連絡先
５゜
補正の対象
明細書
６゜
補正の内容
「願書に最初に添付した明細書の浄書
・別紙のとおり（内容に変更なし）」brt), 6.02 (IH, d, J=IO, 9Hz
), 6.37 (IH, d, J=IO, 9Hz), M
S (m/z): 45G (M”-H20)
, 54 (100%), UV λwax nm:
2G3. λwin nm: 227゜ Procedural amendment (method) % formula % 2. Name of the invention New 22-Oxavitamin D derivative 3. Relationship with the person making the amendment Patent applicant 1990, 5-chome Ukima, Kita-ku, Tokyo March 12th (all sending date: March 27th, 1990) (Note) Document address and contact information 5゜Specification subject to amendment 6゜Contents of amendment “Engraving and attached sheet of the specification originally attached to the application As per (no change in content)”
Claims (1)
しｎが２でｍ、ｍ’が共に０の場合を除く）で示される
２２−オキサビタミンＤ誘導体[Claims] General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (In the formula, n is 1 to 5, and m and m' are 0 to 2. However, when n is 2, 22-Oxavitamin D derivatives (except when both are 0)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1325488A JP3050564B2 (en) | 1989-12-15 | 1989-12-15 | Novel 22-oxavitamin D derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1325488A JP3050564B2 (en) | 1989-12-15 | 1989-12-15 | Novel 22-oxavitamin D derivative |
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|---|---|
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| JP3050564B2 JP3050564B2 (en) | 2000-06-12 |
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|---|---|---|---|
| JP1325488A Expired - Fee Related JP3050564B2 (en) | 1989-12-15 | 1989-12-15 | Novel 22-oxavitamin D derivative |
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| JP (1) | JP3050564B2 (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993012083A1 (en) * | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 22-oxacholecalciferol derivative and production thereof |
| WO1995027697A1 (en) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 22-thiavitamin d3 derivative |
| WO1995028162A1 (en) * | 1994-04-19 | 1995-10-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ameliorant or remedy for paraneoplastic syndrome |
| US6902654B2 (en) | 1998-07-03 | 2005-06-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ultraviolet irradiation apparatus for photochemical reaction and preparation process of vitamin D derivative making use of the same |
| JP4803939B2 (en) * | 2000-04-19 | 2011-10-26 | 中外製薬株式会社 | Vitamin D derivatives |
-
1989
- 1989-12-15 JP JP1325488A patent/JP3050564B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993012083A1 (en) * | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 22-oxacholecalciferol derivative and production thereof |
| US5436401A (en) * | 1991-12-18 | 1995-07-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 22-oxacholecalciferol derivative and process for preparing the same |
| WO1995027697A1 (en) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 22-thiavitamin d3 derivative |
| CN1046502C (en) * | 1994-04-11 | 1999-11-17 | 中外制药株式会社 | 22-thiavitamin D3 derivative |
| WO1995028162A1 (en) * | 1994-04-19 | 1995-10-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ameliorant or remedy for paraneoplastic syndrome |
| US6902654B2 (en) | 1998-07-03 | 2005-06-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ultraviolet irradiation apparatus for photochemical reaction and preparation process of vitamin D derivative making use of the same |
| JP4803939B2 (en) * | 2000-04-19 | 2011-10-26 | 中外製薬株式会社 | Vitamin D derivatives |
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