【発明の詳細な説明】
本発明は抗菌活性を有する化合物を製造するた
めに必要な中間体である新規な置換キノリンカル
ボン酸誘導体に関する。さらに詳しくは下記一般
式〔〕
〔式中R1は水素又は低級アルキルを示す。R2
は水素又はメトキシ置換ベンジルを示す。R3は
水素を示す。R4は水素又はハロゲンを示す。R5
は水素又はハロゲンを示し、R6はハロゲンを示
すか、R5とR6が互いに結合してメチレンジオキ
シを形成する。R7は水素を示す。〕で示される化
合物又はその薬理的に許容される塩に関する。
現在グラム陰性菌による感染の治療薬に合成抗
菌剤としてはナリジキシ酸、ピロミド酸又はピペ
ミド酸が広く用いられている。しかしこれらは近
年増加しつつあり、しかも難治性疾患である緑膿
菌感染症やグラム陽性菌感染症の治療に対しては
満足すべきものではなかつた。この問題を解決す
るために各種化合物が合成され、種々の合成抗菌
剤の改良型として６−ハロゲノ−１−置換−７−
（４−置換ピペラジノ）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体〔特開昭
53−065887号、特開昭53−141286号、特開昭54−
066686号、特開昭55−047658号公報など〕や６−
フルオロ−１，８−ナフチリジン誘導体〔特開昭
55−083785号公報〕が開発中である。既存および
現在開発中の合成抗菌剤のなかで置換キノリンカ
ルボン酸の２位に置換基を有する化合物はない。
文献的にはジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケ
ミストリー，20巻、791（1977）、同21巻、485
（1978）およびジヤーナル・オブ・ヘテロサイク
リツク・ケミストリー、17巻、1729（1980）に、
２位にメチル、ヒドロキシ基を有する化合物およ
び２位と１位の窒素原子が縮環した化合物の記載
があるが、いずれも抗菌活性にはみるべきものは
ない。
これら２位の置換基を有する化合物中で抗菌活
性を有する化合物を見出すため、文献的にも未だ
知られていない全く新しい誘導体〔〕を合成し
た。本発明化合物〔〕は、特願昭56−200670号
特許出願の明細書に記載されている方法により一
般式〔〕で表される化合物に誘導することがで
きる（当該明細書第８頁第13行以下）。〔〕は極
めて強い抗菌活性を示し、〔〕を経由すること
によつて〔〕を有利に合成することができる。
これらの事実は、本発明者らによつて初めて見出
されたものである。
従つて、本発明化合物は極めて強い抗菌活性を
有する化合物を合成するための中間体として有用
な化合物である。
〔式中R1、R4、R5、R6、R7は前記と同じ。Ａ
は炭素数１〜５個よりなるアルキレンで途中に不
飽和結合を含んでもよい。またアルキレンに置換
基として低級アルキル、ヒドロキシ、置換フエニ
ル、アルコキシ、置換フエノキシ、アルキルチ
オ、置換フエニルチオ、ハロゲン、ハロゲン置換
アルキル、アミノ置換アルキル、アルコキシ置換
アルキル、アルキルチオ置換アルキル、ヒドロキ
シ置換アルキル、アセトキシ置換アルキル、アル
キルアミノ、置換フエニルアミノ、カルボキシ、
ニトロ、シアノ、カルボニル、チオカルボニル、
イミノ基等を有してもよい。最も一般的な基とし
ては、【式】、【式】、
【式】、【式】等である。〕
化合物〔〕の抗菌力は緑膿菌は言うにおよば
ず今までどうしてもどちらかにかたよりがちだつ
たグラム陽性菌に対する活性、グラム陰性菌に対
する活性の両方ともに文献的にも知られていない
ほど微量で効果を発揮する。本発明は化合物
〔〕を安価に製造するための重要な中間体であ
るところに、本発明の要旨がある。
本発明の化合物の製造方法の例を反応式で示し
て説明する。
〔式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7は前出
の化合物（）の説明と同じ。は後述。〕すな
わち置換アニリン（）をベンゼン等の適当な溶
媒中もしくは溶媒なしで大過剰のトリエチルアミ
ンあるいはトリエチルアミン以外の各種アミン、
各種アルカリ金属の存在下、冷却下二硫化炭素と
反応させることにより、置換フエニルジチオカル
バミン酸の塩（）となし、これをクロロホル
ム、塩化メチレン等の溶媒中トリエチルアミンの
存在下、クロル炭酸エチルと反応させるかあるい
は硫酸銅、硫酸鉛、硫酸鉄、硫化亜鉛等と反応さ
せることにより置換フエニルイソチオシアネート
（）となす。（）から直接公知の方法（オルガ
ニツク シンセシス コレクテイブ、ボリウム
１，447頁）により（）に導くこともできる。
（）を例えばマロン酸ジエチルのナトリウム塩
と反応させることにより、置換フエニルアミノメ
ルカプトメチレンマロン酸ジエチルエステル
（）となし、これを一般的なチオールの保護基
（ザ ケミストリー オブ ザ チオールグルプ
パート２，ソウル パタイ編，ジヨン ワイリ
ー アンド サンズ，669頁，1974）あるいは前
出の置換アルキルR2で公知の方法で保護し、得
られた化合物をジクロルベンゼン，テトラリン，
ジフエニルエーテル，ジエチレングリコールジメ
チルエーテル等の高沸点溶媒中で加熱閉環させて
（），（）となす。一般的な硫黄の保護基と
しては、置換ベンジル，アルコキシメチル，２，
４−ジニトロフエニル，（）の二量体としての
ジスルフイド，アルキルチオメチル，置換カルバ
モイル，ジフエニルメチル，トリフエニルメチ
ル，ピコリル，アセトアミドメチル，β，β，β
−トリフルオロ−α−アシルアミノエチル，β，
β，−ジエトキシカルボニルエチル，アセチル，
ベンゾイル，ベンジルオキシカルボニル，テトラ
ヒドロピラニル，ベンジルチオメチル，フエニル
チオメチル，イソブチロキシメチル等が有用であ
る。一例として置換ベンジルについて詳細に述べ
ると、ｐ−メトキシベンジルクロリドをアセトニ
トリル，ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフ
ラン等の溶媒中炭酸ナトリウム，炭酸カリ等のア
ルカリ存在下，（）と反応させ、得られた生成
物をジフエニルエーテル等の高沸点溶媒中で加熱
閉環させると定量的に（）を得ることができ
る。得られた（）は公知の適当な脱保護のため
の処理をすることにより（）を収率よく得るこ
とができる。
一方（）をアルキル化すると選択的にＳ−ア
ルキル化された化合物（）を得ることができこ
れをさらにアルキル化することにより（）を収
率よく得ることができる。
以下本発明化合物の製造に関する実施例を掲げ
る。
実施例 １
７−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−
２−メルカプトキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル
トリフルオロ酢酸750ｇ（6.57mol）とトリフ
ルオロメタンスルホン酸164.3ｇ（1.09mol）とア
ニソール118.4ｇ（1.09mol）とを混合した溶液を
−20℃に冷却し、これに７−クロル−６−フルオ
ロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ベン
ジルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル77.0ｇ（0.183mol）を加える。寒剤を氷水に
変え、1.5時間撹拌する。反応終了後、反応液を
減圧濃縮し、得られる油状残留物に氷水を加え、
冷却下30％水酸化ナトリウム溶液でPH＝9.0〜
10.0に調整する。遊離する油状物質をエーテルで
抽出し、水層を酢酸にてPH＝7.0に調整し析出す
る黄色結晶を取する。十分水洗した後減圧乾燥
する。収量46ｇ（83.6％）融点220℃（分解）
赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）
1635，1585，1490，1210
核磁気共鳴スペクトルδ（CF3CO2D）
1.65（3H，三重線，−CH3）
4.80（2H，四重線，−OCH2−）
8.00（1H，二重線，C8−Ｈ）
8.12（1H，二重線，C5−Ｈ）
元素分析値（C12H9ClFNO3Sとして）
理論値（％） Ｃ：3.01 Ｈ：47.77 Ｎ：4.64
実測値（％） Ｃ：3.00 Ｈ：47.89 Ｎ：4.41
実施例 ２
７−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシベンジルチオ）キノリン−３
−カルボン酸エチルエステル
無水テトラヒドロフラン200mlに水素化ナトリ
ウム（50％鉱油）9.9ｇ（0.206mol）を懸濁し、
氷冷下マロン酸ジエチル33.2ｇ（0.207mol）を滴
下する。滴下終了後室温下で数分間撹拌し、３−
クロロ−４−フルオロ−フエニルイソチオシアネ
ート35.3ｇ（0.188mol）の無水テトラヒドロフラ
ン50ml溶液を上記のナトリウム塩溶液に室温下で
１時間を要して滴下する。滴下終了後、45分間さ
らに撹拌する。次に反応液を減圧下に濃縮乾固
し、残留物にジエチルエーテルを加えて再び減圧
下に濃縮乾固する。残留物にｎ−ヘキサンを加え
て不溶物を取し、十分にｎ−ヘキサンで洗浄す
る。得られた結晶は減圧下乾燥する。収量69ｇ
（100％）。この化合物260.7ｇ（0.705mol）をジメ
チルホルムアミド600mlに溶解し、室温撹拌下に
ｐ−メトキシベンジルクロリド110.4ｇ
（0.75mol）を30分を要して滴下する。滴下終了
後、1.5時間撹拌する。反応終了後、反応混合物
に水とイソプロピルエーテルを加えてしばらく撹
拌する。分液後、水層をさらにイソプロピルエー
テル500mlで３回抽出し、抽出液を合せて５％−
水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、さらに十分に水
洗した後硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で
溶媒を留去し、油状物質を得る。収量258ｇ
（78.2％）
この油状物60ｇ（0.128mol）をジフエニルエ
ーテル120ｇに加え、250℃の油浴上ではげしく加
熱撹拌する。放冷後、ｎ−ヘキサンを加えて放置
する。析出する結晶を取し、酢酸エチルから再
結晶して標記化合物を得る。収量28.3ｇ（52.4
％） 融点142℃
赤外線吸収スペクトル（νKBr MAXcm-1）
1650，1585，1410，1300，1030
核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）
1.42（3H，三重線，−OCH2 CH 3）
3.69（3H，一重線，−OCH3）
4.32（2H，一重線，【式】）
4.45（2H，四重線，−ＯCH 2CH3）
6.75（2H，二重線，ｐ−メトキシフエニル基
のC3′−Ｈ，C5′−Ｈ）
7.27（2H，二重線，ｐ−メトキシフエニル基
のC2′−Ｈ，C6′−Ｈ）
7.70（1H，二重線，C5−Ｈ）
7.72（1H，二重線，C8−Ｈ）
13.17（1H，一重線，−OH）
元素分析値（C20H17ClFNO4Sとして）
理論値（％） Ｃ：56.94 Ｈ：4.06 Ｎ：3.32
実測値（％） Ｃ：57.06 Ｈ：4.08 Ｎ：3.40
実施例 ３
６，７−ジフルオロ−４−ハイドロキシ−２−
（４−メトキシベンジルチオ）キノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル
３，４−ジフルオロアニリン20.7ｇとトリエチ
ルアミン48.6ｇを氷冷撹拌下に二硫化炭素12.2ｇ
を滴下する。２時間撹拌後、反応液を冷蔵庫中で
20時間放置後析出晶を取しエーテルで洗浄、風
乾。取した黄色晶のジチオカルバメート体33ｇ
とトリエチルアミン12.0ｇをクロロホルム50mlに
加え氷冷撹拌下にクロル炭酸エチル12.9ｇを滴下
する。氷冷下に１時間次いで室温で２時間反応後
反応液を水洗して乾燥しクロロホルムを留去す
る。残留物をｎ−ヘキサンに溶解しシリカゲルカ
ラム（シリカゲル50ｇ）を通してｎ−ヘキサンを
留去し、３，４−ジフルオロフエニルイソチオシ
アネート10.1ｇを得る。水素化ナトリウム（50％
鉱油）2.90ｇを無水テトラヒドロフラン60mlにサ
スペンドし、氷冷撹拌下ジエチルマロネート8.81
ｇを滴下する。滴下後室温で１時間撹拌後再度氷
冷し前記イソチオシアネート体9.41ｇを滴下して
同様に室温で１時間撹拌を続ける。冷蔵庫中で15
時間放置後析出晶を取、エーテル洗浄する。
液を濃縮し、残渣にエーテルを加えて不溶晶を
取し、エーテル洗浄して風乾。取したナトリウ
ム塩18.7ｇをジメチルホルムアミド30mlに溶解
し、氷冷撹拌下にＰ−メトキシベンジルクロライ
ドを滴下する。
氷冷下30分後室温にて２時間撹拌する。反応液
を水に注ぎ、クロロホルムで２回抽出し、３回水
洗して乾燥後クロロホルムを留去し残留物15.9ｇ
を得る。この物をジフエニルエーテル60mlに加え
て250℃の油浴上で12分間加熱撹拌する。冷後、
ｎ−ヘキサン150mlを加えて放置し、析出晶を
取する。取した結晶を酢酸エチルから再結晶
し、６，７−ジフルオロ−４−ハイドロキシ−２
−（４−メトキシベンジルチオ）キノリン−３−
カルボン酸エチルエステルを7.7ｇ得る。mp150
〜１℃
元素分析値（C20H17F2NO4Sとして）
理論値（％）Ｃ＝59.25 Ｈ＝4.23 Ｎ＝3.45
実測値（％）Ｃ＝59.62 Ｈ＝4.28 Ｎ＝3.28
赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）
1165，1610，1590，1570，1510
核磁気共鳴スペクトル
δ（CDCl3）；1.47（3H，三重線，−OCH2 CH3 ），
3.74（3H，一重線，ＯCH3 ），4.36（2H，一重線，
−CH2 Ar），4.47（2H，四重線，ＯCH2 CH3），
6.73（2H，二重線，Ｐ−メトキシベンジル基の
C3′−H9，C5′−Ｈ），7.24（2H，二重線，；Ｐ−メ
トキシベンジル基のC2′−Ｈ，C6′−Ｈ），7.44
（1H，二重−二重線，C3−Ｈ），7.80（1H，二重
−二重線，C5−Ｈ），13.20（1H，巾広い一重線，
−OH）
実施例 ４
６，７−ジフルオロ−４−ハイドロキシ−２−
メルカプトキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル
６，７−ジフルオロ−４−ハイドロキシ−２−
（４−メトキシベンジルチオ）キノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル5.76ｇを−15℃に冷却し
たトリフルオロメタンスルホン酸12.8ｇ，トリフ
ルオロ酢酸58.3ｇおよびアニソール9.22ｇの混液
の中に加えて30分撹拌後、徐々に室温にもどして
２時間撹拌する。反応液を40℃以下の水浴上で減
圧下に濃縮し、残留物に氷水を加え、冷却下に20
％NaOH水溶液でアルカリ性とする。これにエ
ーテルを加えて分液し、水層を酢酸で酸性とし、
氷冷放置して析出晶を取，水洗して黄色針状晶
を得る。
得量3.64ｇ（90％）mp208℃（分解）
元素分析値（C12H9F2NO3Sとして）
理論値（％） Ｃ＝50.53 Ｈ＝3.18 Ｎ＝4.91
実測値（％） Ｃ＝50.69 Ｈ＝3.26 Ｎ＝4.81
赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1），
3100，1645，1595，1515，1430
核磁気共鳴スペクトル
δ（CF3CO2D）；1.62（3H，三重線，−OCH2，
CH3），4.74（2H，四重線，−ＯCH2 CH3），7.68
（1H，二重−二重線C8−Ｈ），8.20（1H，二重−
二重線，C5−Ｈ）
実施例 ５
6.7−ジクロロ−４−ヒドロオキシ−２−（４−
メトキシベンジルチオ）キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル
３，４−ジクロロフエニルアミノメルカプトメ
チレンマロン酸ジエチルエステル9.0ｇ
（0.025mol）をアセトニトリル20mlに溶解し、無
水炭酸カリ4.2ｇ（0.030mol）を加え氷冷撹拌下
にＰ−メトキシベンジルクロライド5.7ｇ
（0.030mol）を滴下する。氷冷撹拌１時間，室温
撹拌２時間後濃縮し残留物に水を加えクロロホル
ムで抽出，水洗，乾燥，濃縮して油状物12.0ｇを
得る。このものをジフエニルエーテル24ｇに溶解
し250℃、５分間加熱撹拌する。冷却後アセトニ
トリルを加え析出する結晶をアセトニトリルから
再結晶して標記化合物を得た。4.14ｇ（38.2％）
無色針状結晶 融点131−２℃
元素分析値（C20H17Cl2NO4Sとして）
計算値（％） Ｃ＝54.80，Ｈ＝3.91，Ｎ＝3.20
実測値（％） Ｃ＝54.93，Ｈ＝3.82，Ｎ＝3.11
赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）
1655，1615，1575，1515，1415，1220，1030，
1000
核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）
1.45（3H，三重線，−OCH2 CH3 ），3.72（3H，一
重線，−OCH3），4.38（2H，一重線，−CH2−Ｓ
−），4.42（2H，四重線−OCH2 CH3），6.75（2H，
二重線，Ｐ−メトキシフエニル基のC′3，C′5−
Ｈ），7.80（2H，二重線，Ｐ−メトキシフエニル
基のC′2，C′6−Ｈ），7.79（1H，一重，C5−Ｈ），
8.11（1H，一重線，C3−Ｈ）
実施例 ６
６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メル
カプトキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸11.0ｇ
（0.073mol），トリフルオロ酢酸49.0ｇ
（0.043mol），アニソール7.9ｇ（0.073mol）の混
合物を−10℃に冷却し、撹拌下に６，７−ジクロ
ロ−４−ヒドロオキシ−２−（４−メトキシベン
ジルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル4.0ｇ（0.009mol）を徐々に加える。室温撹
拌１時間後減圧濃縮して得られる赤色油状物を氷
水中に注ぎ析出する黄色結晶を1N水酸化ナトリ
ウム溶液に溶解してエーテルにて洗浄し、次いで
酢酸にて中和して析出する結晶を取し標記化合
物を得る。
2.65ｇ（92.7％）黄色結晶，融点217〜８℃（分
解）
元素分析値（C12H9Cl2NO3Sとして）
計算値（％） Ｃ＝45.30，Ｈ＝2.85，Ｎ＝4.40
実測値（％） Ｃ＝45.42，Ｈ＝2.75，Ｎ＝4.32
赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）
1627，1570，1422，1150，1035，850，800
核磁気共鳴スペクトル δ（CF3CO2D）
1.65（3H，三重線，-OCH2 CH3 ），4.88（2H，四
重線，−OCH2 CH3），7.96（1H，一重線，C8−
Ｈ），8.50（1H，一重線，C5−Ｈ）
実施例 ７
７−クロロ−６，８−ジフルオロ−４−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル
ａ 50mlの乾燥ベンゼンにチオホスゲン4.8ｇ
（0.047mol）を溶解し氷冷撹拌下に３−クロロ
−２，４−ジフルオロアニリン7.0ｇ
（0.043mol）とトリエチルアミン9.5ｇ
（0.094mol）を乾燥ベンゼン20mlに溶解した溶
液を滴下する。室温撹拌１時間後内容物を濃縮
残留物をｎ−ヘキサンにて抽出し抽出物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにて精製し、
油状物として３−クロロ−２，４−ジフルオロ
フエニルイソチオシアネート1.5ｇ（17％）を
得る。
赤外線吸収スペクトル neat（cm-1）
2000，1490，1452，1320，1270，1210，1028，
810
ｂ 水素化ナトリウム（鉱油50％）0.5ｇ
（0.0168mol）を乾燥テトラヒドロフラン40ml
中に懸濁し、マロン酸ジエチルエステル1.73ｇ
（0.018mol）を滴下する。
室温にて30分間撹拌後３−クロロ−２，４−
ジフルオロフエニルイソチオシアネート1.86ｇ
（0.009mol）を加える。１時間室温撹拌後内容
物を濃縮して得られる残留物を酢酸エチルに溶
解し1N−水酸化ナトリウム溶液にて抽出、次
いで酢酸酸性とし遊離する油状物を酢酸エチル
にて抽出し、濃縮して３−クロロ−２，４−ジ
フルオロフエニルアミノメルカプトメチレンマ
ロン酸ジエチルエステル2.55ｇ（77.5％）を得
る。
赤外線吸収スペクトル neat（cm-1）
3300，3000，1740，1608，1498，1400，1310，
1210，1020
核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl3）
1.30（6H，三重線，２−CH2 CH3 ），4.25（4H，
四重線，２−CH2 CH3），5.00（1H，一重線，−
SH），6.91（1H，多重線，C4−Ｈ），8.10（1H，多
重線，C5−Ｈ）
ｃ ３−クロロ−２，４−ジフルオロフエニルア
ミノメルカプトメチレンマロン酸ジエチルエス
テル2.5ｇ（0.0068mol）をアセトニトリル30ml
に溶解し、炭酸カリウム0.955ｇ（0.0072mol）
を加え氷冷撹拌下にｐ−メトキシベンジルクロ
ライドを滴下する。１時間撹拌し内容物を濃
縮、残留物をクロロホルムにて抽出，水洗，乾
燥，濃縮し油状物3.48ｇを得る。このものをｏ
−ジクロロベンゼン30mlに溶解し160℃で10分
間加熱する。ｏ−ジクロロベンゼンを可及的に
留去し残留物にｎ−ヘキサンを加えて析出する
結晶を取し標記化合物を得る。1.60ｇ（53.5
％）
融点68〜70℃無色結晶
元素分析値（C20C16ClF2NO4Sとして）
計算値（％） Ｃ：54.61，Ｈ：3.67，Ｎ：3.18
実測値（％） C55.2.38，Ｈ：3.84 Ｎ：2.97
赤外線吸収スペクトル KBr（cm-1）
1665，1590，1485，1445，1308，1255，1195，
1040
核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl3）
1.84（3H，三重線，−OCH2 CH3 ），3.71（3H，一
重線，−OCH3），4.39（2H，一重線，
【式】）4.50（2H，四重線，−OCH2CH3），6.71（2H，二重線，ｐ−メトキシベ
ンジル等のC3，C5−Ｈ），7.35（2H，二重線，ｐ
−メトキシベンジル等のC2，C6−Ｈ）7.57（1H，
二重線，二重線，C5−Ｈ）
実施例 ８
７−クロロ−６，８−ジフルオロ−４−ヒドロ
キシ−２−メルカプトキノリン−４−カルボン酸
エチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸3.28ｇ
（0.022mol），アニソール2.36ｇ（0.022mol），ト
リフルオロ酢酸14.9ｇの混合物を氷冷し撹拌しな
がら７−クロロ−６，８−ジフルオロ−４−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）キノ
リン−４−カルボン酸エチルエステル1.60ｇを加
える。室温１時間撹拌後減圧濃縮し残留物に1N
−水酸化ナトリウム水溶液40mlを加えこの溶液を
エーテルにて洗浄後、酢酸にて中和し、析出する
結晶を取して水洗，風乾し，標記化合物を得
る。
720mg（62.1％）黄色針状結晶
融点 203〜５℃
元素分析値（C12H5Cl F2NO3Sとして）
計算値（％） Ｃ：45.08，Ｈ：2.52，Ｎ：4.38
実測値（％） Ｃ：45.16，Ｈ：2.50，Ｎ：4.09
赤外線吸収スペクトル KBr（cm-1）
1640，1575，1480，1450，1385，1180，1070，
1040
核磁気共鳴スペクトル δ（CF3CO2D）
1.61（3H，三重線，−OCH2 CH3 ），4.76（2H，四
重線，−ＯCH2 CH3），8.01（1H，二重−二重線，
C5−Ｈ）
実施例 ９
４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル
チオ）−６，７−メチレンジオキシキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル
３，４−メチレンジオキシアニリン40ｇとトリ
エチルアミン88.6ｇを氷冷撹拌下に二硫化炭素
21.7ｇを滴下する。氷冷下２時間撹拌後，冷蔵庫
内で一夜放置する。析出結晶を取し、エーテル
で洗浄後、風乾して94％の収率でジチオカルバメ
ート体を得る。ジチオカルバメート体86.8ｇとト
リエチルアミン34ｇをクロロホルム400ml中に加
え、氷冷撹拌下、クロル炭酸エチル36ｇを滴下す
る。冷却下に１時間撹拌反応し、反応液を水洗し
て乾燥しクロロホルムを留去する。残留物をベン
ゼンに溶解し、シリカゲルカラムクロマト（シリ
カゲル300ｇ）を通して精製し、ベンゼンを留去
して３，４−メチレンジオキシフエニルイソチオ
シアネート46.5ｇ（収率94％）を得る。
水素化ナトリウム（50％鉱油）13.7ｇを無水テ
トラヒドロフラン600mlにサスペンドし、氷冷撹
拌下ジエチルマロネート45.7ｇを滴下する。滴下
後、室温で２時間撹拌後、再度氷冷し、前記イソ
チオシアネート体46.5ｇを滴下したのち、室温で
２時間撹拌を続ける。反応液を減圧下に濃縮し残
渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化し、接出結晶を
取する。結晶をｎ−ヘキサンで洗浄し、風乾。
取したナトリウム塩117ｇをジメチルホルムア
ミド200mlに溶解し、氷冷撹拌下ｐ−メトキシベ
ンジルクロライドを滴下する。滴下後、室温に戻
し４時間撹拌する。反応液を水の中に注ぎエーテ
ルで抽出し、エーテル層を2N−NaOHで洗浄後、
３回水洗する。エーテル層を乾燥，留去する。残
留物をベンゼンに溶解しシリカゲルカラムクロマ
ト（シリカゲル500ｇ）を通じて精製しベンゼン
を留去して残留物99.6ｇを得る。
前記Ｓ−ベンジル体20ｇをジフエニルエーテル
40ｇの中に加え250℃に加温した油浴上で５分間
加熱撹拌する。冷後、ｎ−ヘキサンを加えて放置
し、析出結晶を取する。取した結晶を酢酸エ
チルから再結晶して４−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシベンジルチオ）−６，７−メチレンジオ
キシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
16.8ｇを得る。mp150〜152℃
元素分析値（C21H19NO6Sとして）
理論値（％） Ｃ＝61.00 Ｈ＝4.63 Ｎ＝3.39
実測値（％） Ｃ＝61.07 Ｈ＝4.56 Ｎ＝3.38
赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1），1650，
1610，1580
核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl3）
1.49（3H，三重線，−OCH2 CH3 ），3.78（3H，一
重線，−ＯCH3 ）4.41（2H，一重線，−CH2 −Ar），
4.48（2H，四重線，−ＯCH2 CH3），6.01（2H，一
重線，Ｏ−CH2−Ｏ−），6.7（2H，二重線，ｐ−
メトキシベンジル基のC′3−Ｈ，C′5−Ｈ），7.42
（2H，二重線，ｐ−メトキシベンジル基のC′2−
Ｈ，C′6−Ｈ），7.08（1H，一重線，Ｃ−8H），
7.45（1H，一重線，Ｃ−5H），12.95（1H，一重
線，−OH），
実施例 10
４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６，７−メ
チレンジオキシキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル
エチル６，７−メチレンジオキシ−４−ハイド
ロキシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）キノ
リン−３−カルボキシレート10.5ｇを−15℃に冷
却したトリフルオロメタンスルホン酸17.1ｇトリ
フルオロ酢酸135ｇおよびアニソール16.2ｇの混
液の中に加えて30分間撹拌後、徐々に室温に戻し
２時間撹拌する。反応液を40℃以下の水浴上で減
圧下濃縮し、残留物に氷水を加え冷却下で20％
NaOH水溶液でアルカリ性としエーテルで抽出
する。水層を酢酸で酸性とすると、結晶が析出す
る。析出結晶を取し、十分に水洗した後、
EtOHで洗浄し黄色結晶の標記化合物7.16ｇを得
る。
mp213〜６℃。
元素分析値（C13H11NO5S・H2Oとして）
理論値（％） Ｃ＝50.15 Ｈ：3.56 Ｎ＝4.50
実測値（％） Ｃ＝50.45 Ｈ＝3.68 Ｎ＝4.29
赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）1640，1590
核磁気共鳴スペクトル δ（CF3COOD）
1.69（3H，三重線，−OCH2 CH3 ），4.80（2H，四
重線，−ＯCH2 CH3），6.28（2H，一重線，−
OCH2O−），7.18（1H，一重線，C8−Ｈ），7.65
（1H，一重線，C5−Ｈ）
【特許請求の範囲】
１ １−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−
オン。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel substituted quinoline carboxylic acid derivatives which are necessary intermediates for the production of compounds with antibacterial activity. For more details, see the general formula below [] [In the formula, R 1 represents hydrogen or lower alkyl. R2
represents hydrogen or methoxy-substituted benzyl. R 3 represents hydrogen. R 4 represents hydrogen or halogen. R5
represents hydrogen or halogen, R 6 represents halogen, or R 5 and R 6 combine with each other to form methylenedioxy. R 7 represents hydrogen. ] or a pharmacologically acceptable salt thereof. Currently, nalidixic acid, pyromidic acid, and pipemidic acid are widely used as synthetic antibacterial agents to treat infections caused by Gram-negative bacteria. However, these cases have been increasing in recent years, and the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections and Gram-positive bacterial infections, which are intractable diseases, has not been satisfactory. Various compounds have been synthesized to solve this problem, and 6-halogeno-1-substituted-7-
(4-substituted piperazino)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative [JP-A-Sho
No. 53-065887, JP-A No. 141286-1986, JP-A No. 54-
No. 066686, JP-A-55-047658, etc.] and 6-
Fluoro-1,8-naphthyridine derivatives [JP-A-Sho
No. 55-083785] is currently under development. Among existing and currently under development synthetic antibacterial agents, there are no compounds having a substituent at the 2-position of a substituted quinoline carboxylic acid.
In terms of literature, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 20, 791 (1977), vol. 21, 485
(1978) and Journal of Heterocyclic Chemistry, Volume 17, 1729 (1980).
Although there are descriptions of compounds having a methyl or hydroxyl group at the 2nd position and compounds in which the nitrogen atoms at the 2nd and 1st positions are fused, none of them have any noteworthy antibacterial activity. In order to find a compound with antibacterial activity among these compounds having a substituent at the 2-position, we synthesized a completely new derivative [] which is not yet known in the literature. The compound of the present invention [] can be derived into a compound represented by the general formula [] by the method described in the specification of Japanese Patent Application No. 56-200670 (page 8, page 13 of the specification). line below). [ ] exhibits extremely strong antibacterial activity, and can be advantageously synthesized via [ ].
These facts were discovered for the first time by the present inventors. Therefore, the compound of the present invention is a compound useful as an intermediate for synthesizing a compound having extremely strong antibacterial activity. [In the formula, R 1 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as above. A
is alkylene having 1 to 5 carbon atoms and may contain an unsaturated bond in the middle. In addition, as a substituent for alkylene, lower alkyl, hydroxy, substituted phenyl, alkoxy, substituted phenoxy, alkylthio, substituted phenylthio, halogen, halogen-substituted alkyl, amino-substituted alkyl, alkoxy-substituted alkyl, alkylthio-substituted alkyl, hydroxy-substituted alkyl, acetoxy-substituted alkyl, alkylamino, substituted phenylamino, carboxy,
Nitro, cyano, carbonyl, thiocarbonyl,
It may also have an imino group or the like. The most common groups are [formula], [formula], [formula], [formula], etc. ] The antibacterial activity of the compound [] is so far unknown in the literature that both its activity against Gram-positive bacteria and its activity against Gram-negative bacteria, which until now have always tended to favor one another, not to mention Pseudomonas aeruginosa. Effective in small amounts. The gist of the present invention is that it is an important intermediate for producing the compound [] at low cost. An example of the method for producing the compound of the present invention will be explained using a reaction formula. [In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are the same as the explanation for the previous compound (). will be described later. ] In other words, substituted aniline () is mixed with a large excess of triethylamine or various amines other than triethylamine in a suitable solvent such as benzene or without a solvent.
By reacting with carbon disulfide under cooling in the presence of various alkali metals, a substituted phenyldithiocarbamic acid salt () is produced, which is then reacted with ethyl chlorocarbonate in the presence of triethylamine in a solvent such as chloroform or methylene chloride. or by reacting with copper sulfate, lead sulfate, iron sulfate, zinc sulfide, etc. to form substituted phenyl isothiocyanate (). Directly from the known method (Organic Synthesis Collective, Vol.
1, p. 447) can also lead to ().
() is reacted with, for example, the sodium salt of diethyl malonate to form substituted phenylaminomercaptomethylene malonic acid diethyl ester (), which can be used as a common thiol protecting group (The Chemistry of the Thiol Group Part 2, Seoul (Ed. Patai, John Wiley & Sons, p. 669, 1974) or the above-mentioned substituted alkyl R 2 by a known method, and the resulting compound is protected with dichlorobenzene, tetralin,
The ring is closed by heating in a high boiling point solvent such as diphenyl ether or diethylene glycol dimethyl ether to form () and (). Common sulfur protecting groups include substituted benzyl, alkoxymethyl, 2,
4-Dinitrophenyl, disulfide as a dimer of (), alkylthiomethyl, substituted carbamoyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, picolyl, acetamidomethyl, β, β, β
-trifluoro-α-acylaminoethyl, β,
β,-diethoxycarbonylethyl, acetyl,
Benzoyl, benzyloxycarbonyl, tetrahydropyranyl, benzylthiomethyl, phenylthiomethyl, isobutyroxymethyl, and the like are useful. To describe substituted benzyl as an example in detail, p-methoxybenzyl chloride is reacted with () in a solvent such as acetonitrile, dimethylformamide, or tetrahydrofuran in the presence of an alkali such as sodium carbonate or potassium carbonate, and the resulting product is By heating and ring-closing in a high boiling point solvent such as enyl ether, () can be obtained quantitatively. The obtained () can be obtained in good yield by performing a known appropriate deprotection treatment. On the other hand, when () is alkylated, a selectively S-alkylated compound () can be obtained, and by further alkylation, () can be obtained in good yield. Examples related to the production of the compounds of the present invention are listed below. Example 1 7-chloro-6-fluoro-4-hydroxy-
2-Mercaptoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester A mixed solution of 750 g (6.57 mol) of trifluoroacetic acid, 164.3 g (1.09 mol) of trifluoromethanesulfonic acid, and 118.4 g (1.09 mol) of anisole was cooled to -20°C. , to which 77.0 g (0.183 mol) of 7-chloro-6-fluoro-4-hydroxy-2-(4-methoxy-benzylthio)quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester is added. Change the cryogen to ice water and stir for 1.5 hours. After the reaction is completed, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and ice water is added to the resulting oily residue.
PH=9.0~ with 30% sodium hydroxide solution under cooling
Adjust to 10.0. The liberated oily substance is extracted with ether, the aqueous layer is adjusted to pH=7.0 with acetic acid, and the precipitated yellow crystals are collected. After washing thoroughly with water, dry under reduced pressure. Yield 46g (83.6%) Melting point 220℃ (decomposition) Infrared absorption spectrum (KBr, cm -1 ) 1635, 1585, 1490, 1210 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (CF 3 CO 2 D) 1.65 (3H, triplet, -CH 3 ) 4.80 (2H, quartet, -OCH 2 -) 8.00 (1H, doublet, C 8 -H) 8.12 (1H, doublet, C 5 -H) Elemental analysis value (C 12 H 9 ClFNO 3 S) Theoretical value (%) C: 3.01 H: 47.77 N: 4.64 Actual value (%) C: 3.00 H: 47.89 N: 4.41 Example 2 7-chloro-6-fluoro-4-hydroxy-
2-(4-methoxybenzylthio)quinoline-3
-Carboxylic acid ethyl ester Suspend 9.9 g (0.206 mol) of sodium hydride (50% mineral oil) in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran,
33.2 g (0.207 mol) of diethyl malonate is added dropwise under ice cooling. After completing the dropwise addition, stir at room temperature for several minutes, and
A solution of 35.3 g (0.188 mol) of chloro-4-fluoro-phenyl isothiocyanate in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise to the above sodium salt solution over a period of 1 hour at room temperature. After the addition is complete, stir further for 45 minutes. Next, the reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, diethyl ether was added to the residue, and the mixture was again concentrated to dryness under reduced pressure. Add n-hexane to the residue to remove insoluble matter, and thoroughly wash with n-hexane. The obtained crystals are dried under reduced pressure. Yield 69g
(100%). 260.7 g (0.705 mol) of this compound was dissolved in 600 ml of dimethylformamide, and 110.4 g of p-methoxybenzyl chloride was dissolved under stirring at room temperature.
(0.75 mol) was added dropwise over 30 minutes. After the addition is complete, stir for 1.5 hours. After the reaction is completed, water and isopropyl ether are added to the reaction mixture and stirred for a while. After separation, the aqueous layer was further extracted three times with 500 ml of isopropyl ether, and the extracts were combined to give a 5%
Wash with an aqueous sodium hydroxide solution, thoroughly wash with water, and then dry with magnesium sulfate. Evaporate the solvent under reduced pressure to obtain an oil. Yield 258g
(78.2%) Add 60 g (0.128 mol) of this oil to 120 g of diphenyl ether, and heat and stir vigorously on an oil bath at 250°C. After cooling, add n-hexane and leave to stand. The precipitated crystals are collected and recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound. Yield 28.3g (52.4
%) Melting point 142℃ Infrared absorption spectrum (ν KBr MAX cm -1 ) 1650, 1585, 1410, 1300, 1030 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (CDCl 3 ) 1.42 (3H, triplet, -OCH 2 CH 3 ) 3.69 (3H , singlet, -OCH 3 ) 4.32 (2H, singlet, [formula]) 4.45 (2H, quartet, -O CH 2 CH 3 ) 6.75 (2H, doublet, C of p-methoxyphenyl group 3' -H, C5' -H) 7.27 (2H, doublet, C2'-H of p-methoxyphenyl group, C6' - H) 7.70 (1H, doublet, C5 - H ) 7.72 (1H, doublet, C 8 -H) 13.17 (1H, singlet, -OH) Elemental analysis value (as C 20 H 17 ClFNO 4 S) Theoretical value (%) C: 56.94 H: 4.06 N: 3.32 Actual value (%) C: 57.06 H: 4.08 N: 3.40 Example 3 6,7-difluoro-4-hydroxy-2-
(4-Methoxybenzylthio)quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 20.7 g of 3,4-difluoroaniline and 48.6 g of triethylamine were mixed with ice-cooled stirring and 12.2 g of carbon disulfide.
drip. After stirring for 2 hours, store the reaction solution in the refrigerator.
After standing for 20 hours, remove the precipitated crystals, wash with ether, and air dry. 33g of yellow crystalline dithiocarbamate obtained
and 12.0 g of triethylamine were added to 50 ml of chloroform, and 12.9 g of ethyl chlorocarbonate was added dropwise while stirring under ice cooling. After reacting for 1 hour under ice-cooling and then 2 hours at room temperature, the reaction solution was washed with water and dried, and chloroform was distilled off. The residue was dissolved in n-hexane, passed through a silica gel column (50 g of silica gel), and n-hexane was distilled off to obtain 10.1 g of 3,4-difluorophenyl isothiocyanate. Sodium hydride (50%
Suspend 2.90 g of mineral oil in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran and add 8.81 g of diethyl malonate under stirring under ice cooling.
Drop g. After the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, cooled on ice again, 9.41 g of the above isothiocyanate compound was added dropwise, and stirring was similarly continued at room temperature for 1 hour. 15 in the refrigerator
After standing for a while, remove the precipitated crystals and wash with ether.
Concentrate the liquid, add ether to the residue to remove insoluble crystals, wash with ether, and air dry. 18.7 g of the sodium salt taken was dissolved in 30 ml of dimethylformamide, and P-methoxybenzyl chloride was added dropwise to the solution while stirring on ice. After cooling on ice for 30 minutes, stir at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water, extracted twice with chloroform, washed with water three times, dried, and chloroform was distilled off to leave a residue of 15.9 g.
get. Add this product to 60 ml of diphenyl ether and heat and stir on a 250°C oil bath for 12 minutes. After cooling,
Add 150 ml of n-hexane, leave to stand, and collect precipitated crystals. The collected crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 6,7-difluoro-4-hydroxy-2
-(4-methoxybenzylthio)quinoline-3-
7.7 g of carboxylic acid ethyl ester is obtained. mp150
~1℃ Elemental analysis value (as C 20 H 17 F 2 NO 4 S) Theoretical value (%) C = 59.25 H = 4.23 N = 3.45 Actual value (%) C = 59.62 H = 4.28 N = 3.28 Infrared absorption spectrum ( KBr, cm -1 ) 1165, 1610, 1590, 1570, 1510 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (CDCl 3 ); 1.47 (3H, triplet, -OCH 2 CH 3 ),
3.74 (3H, singlet, O CH 3 ), 4.36 (2H, singlet,
− CH 2 Ar), 4.47 (2H, quartet, O CH 2 CH 3 ),
6.73 (2H, doublet, P-methoxybenzyl group
C 3 ′-H 9 , C 5 ′-H), 7.24 (2H, doublet,; C 2 ′-H, C 6 ′-H of P-methoxybenzyl group), 7.44
(1H, double-double line, C 3 -H), 7.80 (1H, double-double line, C 5 -H), 13.20 (1H, wide singlet,
-OH) Example 4 6,7-difluoro-4-hydroxy-2-
Mercaptoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 6,7-difluoro-4-hydroxy-2-
Add 5.76 g of (4-methoxybenzylthio)quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester to a mixture of 12.8 g of trifluoromethanesulfonic acid, 58.3 g of trifluoroacetic acid, and 9.22 g of anisole cooled to -15°C, and stir for 30 minutes. After that, the mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure on a water bath below 40°C, ice water was added to the residue, and the mixture was heated under cooling for 20 min.
Make alkaline with %NaOH aqueous solution. Ether was added to this to separate the layers, and the aqueous layer was made acidic with acetic acid.
Leave to cool on ice, collect precipitated crystals, and wash with water to obtain yellow needle-shaped crystals. Yield 3.64g (90%) mp208℃ (decomposition) Elemental analysis value (as C 12 H 9 F 2 NO 3 S) Theoretical value (%) C = 50.53 H = 3.18 N = 4.91 Actual value (%) C = 50.69 H=3.26 N=4.81 Infrared absorption spectrum (KBr, cm -1 ), 3100, 1645, 1595, 1515, 1430 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (CF 3 CO 2 D); 1.62 (3H, triplet, -OCH 2 ,
CH 3 ), 4.74 (2H, quartet, -O CH 2 CH 3 ), 7.68
(1H, double-double line C 8 -H), 8.20 (1H, double-double line C 8 -H)
doublet, C5 -H) Example 5 6.7-dichloro-4-hydroxy-2-(4-
Methoxybenzylthio)quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 3,4-dichlorophenylaminomercaptomethylene malonic acid diethyl ester 9.0g
(0.025 mol) was dissolved in 20 ml of acetonitrile, 4.2 g (0.030 mol) of anhydrous potassium carbonate was added thereto, and 5.7 g of P-methoxybenzyl chloride was added while stirring under ice cooling.
(0.030mol) was added dropwise. After stirring on ice for 1 hour and stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was concentrated, water was added to the residue, extracted with chloroform, washed with water, dried, and concentrated to obtain 12.0 g of an oily substance. This product was dissolved in 24 g of diphenyl ether and heated and stirred at 250°C for 5 minutes. After cooling, acetonitrile was added and the precipitated crystals were recrystallized from acetonitrile to obtain the title compound. 4.14g (38.2%)
Colorless needle crystals Melting point 131-2℃ Elemental analysis value (as C 20 H 17 Cl 2 NO 4 S) Calculated value (%) C = 54.80, H = 3.91, N = 3.20 Actual value (%) C = 54.93, H =3.82, N=3.11 Infrared absorption spectrum (KBr, cm -1 ) 1655, 1615, 1575, 1515, 1415, 1220, 1030,
1000 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (CDCl 3 ) 1.45 (3H, triplet, -OCH 2 CH 3 ), 3.72 (3H, singlet, -OCH 3 ), 4.38 (2H, singlet, -CH 2 -S
−), 4.42 (2H, quartet − OCH 2 CH 3 ), 6.75 (2H,
Double line, C′ 3 , C′ 5 − of P-methoxyphenyl group
H), 7.80 (2H, doublet, C'2 , C'6- H of P-methoxyphenyl group), 7.79 (1H, singlet, C5 -H),
8.11 (1H, singlet, C 3 -H) Example 6 6,7-dichloro-4-hydroxy-2-mercaptoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester Trifluoromethanesulfonic acid 11.0 g
(0.073mol), trifluoroacetic acid 49.0g
A mixture of 6,7-dichloro-4-hydroxy-2-(4-methoxybenzylthio)quinoline-3-carboxylic acid Gradually add 4.0 g (0.009 mol) of ethyl ester. Stir at room temperature for 1 hour, then concentrate under reduced pressure. Pour the resulting red oil into ice water. The yellow crystals that precipitate are dissolved in 1N sodium hydroxide solution, washed with ether, and then neutralized with acetic acid to precipitate crystals. The title compound is obtained. 2.65g (92.7%) yellow crystals, melting point 217-8℃ (decomposition) Elemental analysis value (as C 12 H 9 Cl 2 NO 3 S) Calculated value (%) C = 45.30, H = 2.85, N = 4.40 Actual value (%) C=45.42, H=2.75, N=4.32 Infrared absorption spectrum (KBr, cm -1 ) 1627, 1570, 1422, 1150, 1035, 850, 800 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (CF 3 CO 2 D) 1.65 (3H, triplet, - OCH 2 CH 3 ), 4.88 (2H, quartet, -OCH 2 CH 3 ), 7.96 (1H, singlet, C 8 -
H), 8.50 (1H, singlet, C 5 -H) Example 7 7-chloro-6,8-difluoro-4-hydroxy-2-(4-methoxybenzylthio)quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester a 4.8g thiophosgene in 50ml dry benzene
(0.047 mol) and stirred under ice-cooling to give 7.0 g of 3-chloro-2,4-difluoroaniline.
(0.043mol) and triethylamine 9.5g
(0.094 mol) dissolved in 20 ml of dry benzene is added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, the contents were concentrated, the residue was extracted with n-hexane, and the extract was purified by silica gel column chromatography.
1.5 g (17%) of 3-chloro-2,4-difluorophenyl isothiocyanate are obtained as an oil. Infrared absorption spectrum neat (cm -1 ) 2000, 1490, 1452, 1320, 1270, 1210, 1028,
810 b Sodium hydride (mineral oil 50%) 0.5g
(0.0168mol) dry tetrahydrofuran 40ml
1.73 g of malonic acid diethyl ester suspended in
(0.018mol) was added dropwise. After stirring for 30 minutes at room temperature, 3-chloro-2,4-
Difluorophenyl isothiocyanate 1.86g
(0.009mol) is added. After stirring at room temperature for 1 hour, the contents were concentrated, the resulting residue was dissolved in ethyl acetate, extracted with 1N sodium hydroxide solution, then acidified with acetic acid, the liberated oil was extracted with ethyl acetate, and concentrated. 2.55 g (77.5%) of 3-chloro-2,4-difluorophenylaminomercaptomethylene malonic acid diethyl ester are obtained. Infrared absorption spectrum neat (cm -1 ) 3300, 3000, 1740, 1608, 1498, 1400, 1310,
1210, 1020 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (CDCl 3 ) 1.30 (6H, triplet, 2-CH 2 CH 3 ), 4.25 (4H,
quartet, 2- CH 2 CH 3 ), 5.00 (1H, singlet, -
SH), 6.91 (1H, multiplet, C 4 -H), 8.10 (1H, multiplet, C 5 -H) c 3-chloro-2,4-difluorophenylaminomercaptomethylene malonic acid diethyl ester 2.5 g ( 0.0068mol) in 30ml of acetonitrile
Dissolved in potassium carbonate 0.955g (0.0072mol)
was added, and p-methoxybenzyl chloride was added dropwise while stirring under ice cooling. After stirring for 1 hour, the contents were concentrated, and the residue was extracted with chloroform, washed with water, dried, and concentrated to obtain 3.48 g of an oily substance. o this thing
-Dissolve in 30 ml of dichlorobenzene and heat at 160°C for 10 minutes. As much o-dichlorobenzene as possible is distilled off, n-hexane is added to the residue, and the precipitated crystals are collected to obtain the title compound. 1.60g (53.5
%) Melting point 68-70℃ Colorless crystal elemental analysis value (as C 20 C 16 ClF 2 NO 4 S) Calculated value (%) C: 54.61, H: 3.67, N: 3.18 Actual value (%) C55.2.38, H :3.84 N:2.97 Infrared absorption spectrum KBr (cm -1 ) 1665, 1590, 1485, 1445, 1308, 1255, 1195,
1040 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (CDCl 3 ) 1.84 (3H, triplet, −OCH 2 CH 3 ), 3.71 (3H, singlet, −OCH 3 ), 4.39 (2H, singlet,
[Formula]) 4.50 (2H, doublet, - OCH 2 CH 3 ), 6.71 (2H, doublet, C 3 , C 5 -H such as p-methoxybenzyl), 7.35 (2H, doublet, p
-C 2 , C 6 -H such as methoxybenzyl) 7.57 (1H,
Double line, double line, C 5 -H) Example 8 7-chloro-6,8-difluoro-4-hydroxy-2-mercaptoquinoline-4-carboxylic acid ethyl ester Trifluoromethanesulfonic acid 3.28 g
(0.022 mol), 2.36 g (0.022 mol) of anisole, and 14.9 g of trifluoroacetic acid was cooled on ice and while stirring, 7-chloro-6,8-difluoro-4-hydroxy-2-(4-methoxybenzylthio) was added. Add 1.60 g of quinoline-4-carboxylic acid ethyl ester. After stirring at room temperature for 1 hour, concentrate under reduced pressure and add 1N to the residue.
- Add 40 ml of an aqueous sodium hydroxide solution, wash this solution with ether, neutralize with acetic acid, and collect the precipitated crystals, wash with water and air dry to obtain the title compound. 720mg (62.1%) yellow needle crystals Melting point 203~5℃ Elemental analysis value (as C 12 H 5 Cl F 2 NO 3 S) Calculated value (%) C: 45.08, H: 2.52, N: 4.38 Actual value (%) ) C: 45.16, H: 2.50, N: 4.09 Infrared absorption spectrum KBr (cm -1 ) 1640, 1575, 1480, 1450, 1385, 1180, 1070,
1040 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (CF 3 CO 2 D) 1.61 (3H, triplet, -OCH 2 CH 3 ), 4.76 (2H, quartet, -O CH 2 CH 3 ), 8.01 (1H, double - Double line,
C5 -H) Example 9 4-hydroxy-2-(4-methoxybenzylthio)-6,7-methylenedioxyquinoline-3
-Carboxylic acid ethyl ester 40g of 3,4-methylenedioxyaniline and 88.6g of triethylamine were mixed with carbon disulfide while stirring on ice.
Drop 21.7g. After stirring for 2 hours under ice cooling, leave it in the refrigerator overnight. The precipitated crystals are collected, washed with ether, and air-dried to obtain the dithiocarbamate compound with a yield of 94%. 86.8 g of dithiocarbamate and 34 g of triethylamine were added to 400 ml of chloroform, and 36 g of ethyl chlorocarbonate was added dropwise while stirring under ice cooling. The reaction was stirred for 1 hour under cooling, and the reaction solution was washed with water and dried, and the chloroform was distilled off. The residue is dissolved in benzene, purified through silica gel column chromatography (300 g of silica gel), and benzene is distilled off to obtain 46.5 g (yield: 94%) of 3,4-methylenedioxyphenyl isothiocyanate. 13.7 g of sodium hydride (50% mineral oil) is suspended in 600 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 45.7 g of diethyl malonate is added dropwise with stirring under ice cooling. After the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, cooled on ice again, and 46.5 g of the above isothiocyanate compound was added dropwise, followed by continued stirring at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized by adding n-hexane to collect the extruded crystals. Wash the crystals with n-hexane and air dry.
117 g of the sodium salt taken was dissolved in 200 ml of dimethylformamide, and p-methoxybenzyl chloride was added dropwise with stirring under ice cooling. After dropping, the mixture was returned to room temperature and stirred for 4 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with ether, and the ether layer was washed with 2N-NaOH.
Wash with water 3 times. Dry and evaporate the ether layer. The residue was dissolved in benzene, purified through silica gel column chromatography (500 g of silica gel), and benzene was distilled off to obtain 99.6 g of a residue. 20g of the S-benzyl compound was converted into diphenyl ether.
Add to 40g of the mixture and heat and stir for 5 minutes on an oil bath heated to 250°C. After cooling, add n-hexane and leave to stand to collect precipitated crystals. The collected crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 4-hydroxy-2-(4-
Methoxybenzylthio)-6,7-methylenedioxyquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester
Obtain 16.8g. mp150～152℃ Elemental analysis value (as C 21 H 19 NO 6 S) Theoretical value (%) C=61.00 H=4.63 N=3.39 Actual value (%) C=61.07 H=4.56 N=3.38 Infrared absorption spectrum (KBr , cm -1 ), 1650,
1610, 1580 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (CDCl 3 ) 1.49 (3H, triplet, -OCH 2 CH 3 ), 3.78 (3H, singlet, -O CH 3 ) 4.41 (2H, singlet, -CH 2 -Ar ),
4.48 (2H, quartet, -O CH 2 CH 3 ), 6.01 (2H, singlet, O-CH 2 -O-), 6.7 (2H, doublet, p-
C' 3 -H, C' 5 -H) of methoxybenzyl group, 7.42
(2H, doublet, C′ 2 − of p-methoxybenzyl group
H, C' 6 -H), 7.08 (1H, singlet, C-8H),
7.45 (1H, singlet, C-5H), 12.95 (1H, singlet, -OH), Example 10 4-hydroxy-2-mercapto-6,7-methylenedioxyquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester ethyl 10.5 g of 6,7-methylenedioxy-4-hydroxy-2-(4-methoxybenzylthio)quinoline-3-carboxylate cooled to -15°C 17.1 g of trifluoromethanesulfonic acid 135 g of trifluoroacetic acid and 16.2 g of anisole After stirring for 30 minutes, gradually return to room temperature and stir for 2 hours. Concentrate the reaction solution under reduced pressure on a water bath below 40°C, add ice water to the residue, and reduce to 20% under cooling.
Make alkaline with NaOH aqueous solution and extract with ether. When the aqueous layer is made acidic with acetic acid, crystals are precipitated. After removing the precipitated crystals and washing thoroughly with water,
Washing with EtOH gives 7.16 g of the title compound as yellow crystals. mp213~6℃. Elemental analysis value (as C 13 H 11 NO 5 S・H 2 O) Theoretical value (%) C = 50.15 H: 3.56 N = 4.50 Actual value (%) C = 50.45 H = 3.68 N = 4.29 Infrared absorption spectrum (KBr , cm -1 ) 1640, 1590 Nuclear magnetic resonance spectrum δ (CF 3 COOD) 1.69 (3H, triplet, -OCH 2 CH 3 ), 4.80 (2H, quartet, -O CH 2 CH 3 ), 6.28 ( 2H, singlet, −
OCH 2 O−), 7.18 (1H, singlet, C 8 −H), 7.65
(1H, singlet, C 5 -H) [Claims] 1 1-n-dodecyl azacycloheptane-2-
on.