【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は新規なシクロへキサジェノン誘導体に関し、さ
らに詳しくは下記式
式中、
Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ホルミル基、低級ア
ルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基又は
低級アルキルスルホニル基を表わし、
Ｒ１及びＲ３は各々水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ
基又はシアノ基を表わす、で示される化合物又はその塩
に関する。
従来、抗炎症作用を有する２、６−ジーＬ−ブチル−４
−ジ置換メチレン−２，５−シクロへキサジエン−１−
オン誘導体として、特開昭５９−１０１４８２号公報に
は、下記式
式中 Ｒ／ は低級アルキル基であり、Ｒ＃は低級アル
キル基、ベンジル基及び２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
）エチル基より成る群から選択されるか、又はＲ′とＲ
“が融合して、置換又は非置換の三員又は六員のへテロ
環をつくり、Ｘ′は水素原子、メチル基又は／％ロゲン
厚子である、
で示される化合物が開示されている。
今回、上記式（Ａ）の化合物とはメチレン基の２つの置
換基において異なっている、前記式（Ｉ）のシクロへキ
サジェノン誘導体が、優れた抗炎症作用を有しており、
且つ生体の炎症反応に深く関与していると考えられてい
る多価不飽和脂肪酸、殊にアラキドン酸のシクロオキシ
ゲナーゼ及び／又はリポキシゲナーゼの阻害作用にも優
れており、しかも消化器障害誘発作用が極めて少なく、
胃腸管障害作用を殆ど伴わない抗炎症、鎮痛、抗すュウ
マチ剤等として有望であることを見い出した。
さらに、本発明者らは、前記式（Ｉ）のシクロへキサジ
ェノン誘導体が生体内の活性酸素を消去する作用を有し
ていることを見出した。
本明細書を通じて「低級」なる語は、この語が付された
基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個
以下であることを意味する。
本明細書において用いる「低級アルキル基」或いは「低
級アルコキシ基Ｊ１ 「低級アルキルカルボニル基」、
「低級アルコキシカルボニル基」及ヒ「低級アルキルス
ルホニル基」における低級アルキル部分は直鎖状及び分
岐鎖状のいずれであってもよく、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、５ｅ
ｃ−ブチル、ｉｓｏ −ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル基等が挙げられる。
しかして、「低級アルコキシ基」としては例えば、メト
キシ、エトキシ、１ｓｏ−プロポキシ基等が挙げられ、
「低級アルキルカルボニル基」には例えば、アセチル、
プロピオニル、ブチリル基等が包含され、「低級アルコ
キシカルボニル基」としては例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル基等が挙げられ、また「低級ア
ルキルスルホニル基」としては、例えばメタンスルホニ
ル、エタンスルホニル基等が挙げられる。
さらに「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素及び臭素原
子が包含される。
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表例
を示せば次のとおりである。
２．６−ジーｔ−ブチル−４−［アミノ（フェニル）メ
チレン］−２，５−シクロへキサジエン−１−オン、
２．６−ジーＬ−ブチル−４−［アミノ（４−クロロフ
ェニル）メチレン］ −２，５−シクロヘキサジエン−
１−オン、
２．６′−ジ−ｔ−ブチル−４−［アミノ（４−ブロモ
フェニル）メチレン］−２，５−シクロへキサジエン−
１−オン、
２．６−ジーｔ−ブチル−４−〔アミノ（２，４−ジフ
ルオロフェニル）メチレン］−２，５−シクロへキサジ
エン−１−オン、
２．６−ジーＬ−ブチル−４−［アミノ（３−メチルフ
ェニル）メチレン−２，５−シクロへキサジエン−１−
オン、
２．６−ジーｔ−ブチル−４−［アミノ（２−メトキシ
フェニル）メチレン］−２，５−シクロへキサジエン−
１−オン、
２．６−ジーｔ−ブチル−４−［アミノ（４−メトキシ
フェニル）メチレン］−２，５−シクロへキサジエン−
１−オン、
２．６−ジーし一ブチルー４− ［アミノ（３，４−ジ
メトキシフェニル）メチレン］−２，５−シクロへキサ
ジエン−１−オン、
２．６−ジーｔ−ブチル−４−［アミノ（４−イソプロ
ポキシフェニル）メチレン］−２，５−シクロへキサジ
エン−１−オン、
２．６−ジーｔ−ブチル−４−［アミノ（４−ヒドロキ
シフェニル）メチレン］−２，５−シクロへキサジエン
−１−オン、
２．６−ジーThe present invention relates to a novel cyclohexagenone derivative, more specifically, in the following formula, R1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a formyl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or a lower alkylsulfonyl group, R1 and R3 each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group or a cyano group, or a salt thereof. Conventionally, 2,6-di-L-butyl-4, which has anti-inflammatory effects,
-disubstituted methylene-2,5-cyclohexadiene-1-
JP-A No. 59-101482 describes the on derivatives in the following formula, where R/ is a lower alkyl group, and R# is a lower alkyl group, a benzyl group, and a 2-(N,N-dimethylamino)ethyl group. or R' and R
" are fused to form a substituted or unsubstituted three- or six-membered heterocycle, and X' is a hydrogen atom, a methyl group, or a /%rogen atom. , the cyclohexagenone derivative of the formula (I), which differs from the compound of the formula (A) in two substituents of the methylene group, has an excellent anti-inflammatory effect,
It also has an excellent inhibitory effect on cyclooxygenase and/or lipoxygenase of polyunsaturated fatty acids, especially arachidonic acid, which are thought to be deeply involved in the inflammatory response of the living body, and has very little effect on inducing gastrointestinal disorders. ,
It has been found that it is promising as an anti-inflammatory, analgesic, and anti-rheumatic agent with almost no gastrointestinal tract disorder effects. Furthermore, the present inventors have discovered that the cyclohexagenone derivative of formula (I) has the effect of scavenging active oxygen in the living body. Throughout this specification, the term "lower" means that the group or compound to which this term is attached has no more than 6 carbon atoms, preferably no more than 4 carbon atoms. "Lower alkyl group" or "lower alkoxy group J1""lower alkylcarbonyl group" used in this specification,
The lower alkyl moiety in the "lower alkoxycarbonyl group" and the "lower alkylsulfonyl group" may be either linear or branched, such as methyl, ethyl, n-propyl, 1so-propyl, n-butyl. ,5e
c-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n
-pentyl group and the like. Examples of the "lower alkoxy group" include methoxy, ethoxy, 1so-propoxy groups, etc.
"Lower alkylcarbonyl group" includes, for example, acetyl,
Examples of the "lower alkoxycarbonyl group" include methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl groups, and examples of the "lower alkylsulfonyl group" include methanesulfonyl and ethanesulfonyl groups. It will be done. Furthermore, "halogen atom" includes fluorine, chlorine, and bromine atoms. Representative examples of the compound of formula (I) provided by the present invention are as follows. 2.6-di-t-butyl-4-[amino(phenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one, 2.6-di-t-butyl-4-[amino(4-chlorophenyl)methylene] ] -2,5-cyclohexadiene-
1-one, 2,6'-di-t-butyl-4-[amino(4-bromophenyl)methylene]-2,5-cyclohexadiene-
1-one, 2,6-di-t-butyl-4-[amino(2,4-difluorophenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one, 2,6-di-L-butyl-4 -[amino(3-methylphenyl)methylene-2,5-cyclohexadiene-1-
on, 2,6-di-t-butyl-4-[amino(2-methoxyphenyl)methylene]-2,5-cyclohexadiene-
1-one, 2,6-di-t-butyl-4-[amino(4-methoxyphenyl)methylene]-2,5-cyclohexadiene-
1-one, 2,6-di-t-butyl-4-[amino(3,4-dimethoxyphenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one, 2,6-di-t-butyl-4- [amino(4-isopropoxyphenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one, 2,6-di-t-butyl-4-[amino(4-hydroxyphenyl)methylene]-2,5- Cyclohexadien-1-one, 2,6-di
【−ブチル−４−［アミノ（４−ニトロフ
ェニル）メチレン］−２，５−シクロへキサジエン−１
−オン、
２．６−ジーｔ−ブチル−４−［アミノ（２−アミノフ
ェニル）メチレン］−２，５−シクロヘキサジエン−１
−オン、
２．６−ジーｔ−ブチル−４−〔アミノ（４−シアノフ
ェニル）メチレン］−２，５−シクロへキサジエン−■
−オン、
２．６−ジーＬ−ブチル−４−［メチルアミノ（フェニ
ル）メチレン］−２，５−シクロへキサジエン−１−オ
ン、
２．６−ジーＬ−ブチル−４−［ホルミルアミノ（フェ
ニル）メチレン］−２，５−シクロヘキサジエン−１−
オン、
２．６−ジーｔ−ブチル−４−［アセチルアミノ（フェ
ニル）メチレン］−２，５−シクロへキサジエン−１−
オン、
２．６−ジーし一ブチル−４−［エトキシカルボニルア
ミノ（フェニル）メチレン］−２，５−シクロへキサジ
エン−１−オン、
２．６−ジーｔ−ブチル−４−［メタンスルホニルアミ
ノ（フェニル）メチレン］−２，５−シクロへキサジエ
ン−１−オン、
２．６−ジーし一ブチルー４−［メチルアミノ（４−フ
ルオロフェニル）メチレン］−２，５−シクロへキサジ
エン−１−オン、
２．６−ジーし一ブチルー４−［エトキシカルボニルア
ミノ（４−クロロフェニル）メチレン１２．５−シクロ
へキサジエン−１−オン、２．６−ジーし一ブチルー４
−［メチルアミノ（４−メチルフェニル）メチレン］−
２，５−シクロへキサジエン−１−オン、
２．６−ジーｔ−ブチル−４−［ホルミルアミノ（２−
メチルフェニル）メチレン］ −２，５−シクロへキサ
ジエン−１−オン、
２．６−ジーｔ−ブチル−４−［エチルアミノ（２＊
４− ジメチルフェニル
クロへキサジエン−１−オン、
２、６−ジーｔ−ブチル−４−［ホルミルアミノ（２−
メトキシフェニル）メチレン］−２．５−シクロへキサ
ジエン−１−オン、
２、６−ジーｔ−ブチル−４−［メチルアミン（２、４
−ジメトキシフェニル）メチレン］ −２．５−シクロ
へキサジエン−１−オン、
２、６−ジーｔ−ブチル−４−［エトキシカルボニルア
ミノ（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン］−２．
５−シクロへキサジエン−１−オン、２、６−ジー１−
ブチル−４−［アセチルアミノ（２−ヒドロキシフェニ
ル）メチレン］−２．５−シクロへキサジエン−１−オ
ン、
２、６ージーし一ブチルー４−［メタンスルホニルアミ
ノ（２−ニトロフェニル）メチレン］ −２。
５−シクロヘキサジエン−１−オン、
２、６−ジーｔ−ブチル−４−〔メチルアミノ（４−ア
ミノフェニル）メチレン］−２．５−シクロへキサジエ
ン−１−オン、
２、６−ジーｔ−ブチル−４−［ホルミルアミノ（４−
シアノフェニル）メチレン−２．５−シクロへキサジエ
ン−ｌ−オン。
上記式（Ｉ）の化合物は存在する塩基性アミノ基に基因
して塩の形をとることができ、そのような塩の例には、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無
機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、マロン
酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等
の有機酸塩が挙げられ、中でも生理学的に許容しうる塩
が好適である。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば下記反応式Ａに示
すルートにより製造することができる。
反応式Ａ
ａｌ
上記式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ１、Ｒ１
及びＲ３は前記の意味を有する。
上記反応式Ａにおいて、式（ｎ）のベンゾフェノン誘導
体は、先ず強塩基で処理し、次いでハロゲン化剤で処理
することにより、式（ＩＩＩ）のシクロへキサジェノン
誘導体に変えることができる。
強塩基による処理は、通常適当な不活性溶媒中、例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジイソプロピルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の中で、約０
℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至反応
混合物の還流温度において、式（ＩＩ）の化合物を強塩
基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナト
リウムメトキシド、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウ
ムと反応させることにより行なうことができる。
式（ＩＩ）の化合物に対する強塩基の使用割合は、特に
制限されるものではないが、一般に式（Ｉｔ）の化合物
１モルに対して少なくとも１モル、好ましくは１．２〜
５モル程度の範囲内で用いるのが適当である。
統＜ハロゲン化剤による処理は、強塩基を反応させた溶
液にホスゲン又はその二量体若しくは二量体、塩化オキ
サリル等のハロゲン化剤を反応させることにより行なう
ことができる。反応温度は、通常０℃乃至反応混合物の
還流温度、好ましくは室温乃至反応混合物の還流温度が
適している。ハロゲン化剤の使用割合は、一般には式（
ＩＩ）の化合物１モルに対して少なくとも１モル、好ま
しくはｔ−ｉ、１モル程度の範囲内で用いるのが有利で
ある。
かくして、前記式（ＩＩＩ）の化合物が生成し、この化
合物は通常精製することなく、弐ＮＨ，−Ｒ’で示され
るアンモニア又はアミンと反応させることにより、本発
明の目的とする前記式（Ｉ）のシクロへキサジェノン誘
導体に導くことができる。
式（ＩＩＩ）の化合物と弐ＮＨ！−Ｒ’のアンモニア又
はアミンとの反応は、一般に、前記式（■）の化合物の
強塩基による処理において述べた如き溶媒中で、塩基例
えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン
、ピリジン等の存在下に、又は溶媒としてピリジン、ピ
コリン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等の有機
塩基類を用いて行なうことができる。
反応温度は、通常０℃乃至反応混合物の還流温度好まし
くは室温乃至約１００℃の温度範囲が適当である。式（
Ｉ［［）の化合物に対する弐ＮＨ，−Ｒ１のアンモニア
又はアミンの使用割合は、一般には式（ｍ）の化合物１
モルに対して少なくとも１モル、好ましくは１．５〜５
モル程度の範囲内で用いるのが好適である。なお、弐Ｎ
Ｈ！−Ｒ’の化合物は過剰量用いることにより、本反応
における上記した塩基の割合をも果させることができる
。
これにより、本発明の式（Ｉ）の化合物を得ることがで
きる。
前記式（Ｉ）の化合物においてＲ１が水素原子を表わす
場合の化合物、すなわち下記式式中、Ｒ２及びＲ３は前
記の意味を有する、の化合物は、前記式（ＩＩ）の化合
物をヒドロキシルアミン又はその塩と反応させ、得られ
る式式中、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有する、のジフ
ェニルメチルイミン誘導体を亜鉛末−酢酸で処理するこ
とにより製造することができる。
式（Ｉｆ）のベンゾフェノン誘導体とヒドロキシルアミ
ン又はその塩との反応は、それ自体既知の方法、例えば
特開昭６２−８４０５１号公報に記載されている方法に
従って行なうことができる。
得られる式（ＩＶ）のジフェニルメチルイミン誘導体の
亜鉛末−酢酸による処理は、通常０℃乃至６０℃の温度
範囲で両者を反応させることにより行なうことができる
。
以上述べた２つの方法において出発原料として用いられ
る前記式（Ｉｆ）のベンゾフェノン誘導体は、大部分は
公知の化合物であるが、新規な化合物であっても、例え
ば、アメリカ特許第４１６５３８３号明細書に記載され
ている方法に従って、置換ベンゾイルクロリドと２．６
−ジーｔ−ブチルフェノールとを反応させることにより
容易に製造することができる。
かくして得られる式（１）の化合物はそれ自体公知の方
法に従い、例えば抽出、濾過、蒸留、再結晶、カラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法に
より反応混合物から分離し及び／又は精製することがで
きる。
上記の如くして得られる式（１）の化合物において、Ｒ
冨及び／又はＲ１が水素原子である場合には、該水素原
子を通常の芳香環のニトロ化法に従い［例えばジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ 、 Ｏｒ
ｇ、 Ｃｈｅｍ、） 、３１巻６５−６９頁（１９６６
年）参照］、例えば、濃硫酸中で硝酸カリウムと反応さ
せることによりニトロ基と置換することができ、また
Ｒ２及び／又はＲ３がニトロ基である場合には、常法に
従い［例えば、オーガニック・シンセシス・コレクティ
ブ・ボリウムＩ （Ｏｒｇ、 ５ｙｎｔｈ、 Ｃｏ１１
． Ｉ ） 、２４０２４１頁（１９４８年）参照］
該ニトロ基を接触還元することによりアミノ基に変える
ことができ、さらに、Ｒ１及び／又はＲ３が臭素原子で
ある場合には、該臭素原子はそれ自体既知の反応を用い
て［例えばテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）
、２３巻３８２３−３８２７頁（１９６７年）参照］
、シアン化鋼（Ｉ）で処理することによりシアン基に変
えることができる。
Ｒ８及び／又はＲ３が低級アルコキシ基を表わす場合の
式（Ｉ）の化合物は、例えば、通常溶媒の不在下で、或
いは適当な溶媒、例えばテトラリン、キノリン等の中で
、ピリジニウムハライド（例えば塩化ピリジニウム）や
ハロゲン化水素酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸）等
と共に加熱下、例えば約１５０乃至２００℃の温度で処
理することにより、該低級アルコキシ基をヒドロキシル
基に変えることができる。
以上に説明した本発明により提供される前記式（１）の
シクロへキザジエノン誘導体は、前述したとおり、強力
な抗炎症作用に加えてリボキシゲナー ゼ及び／又はシ
クロオキシゲナーゼ阻害作用をも有しており、しかも、
消化器障害誘発作用は極めて微弱であるので、新しい型
の抗炎症、鎮痛、抗リウマチ剤として特に有用である。
また、本発明の化合物は、抗喘息、抗アレルギー、免疫
調整等の多様な薬理作用が期待され、抗炎症剤、鎮痛剤
、抗リウマチ剤の他、抗喘息剤、抗アレルギー剤、免疫
調整剤、皮膚乾霧症治療剤等としての用途も期待される
。
本発明の式（１）の化合物の優れた薬理作用は、以下の
実験により確認することができる。
（１） 抗炎症作用
２４時間絶食した体重１２０〜１５０ｇのウィスター（
ｗ ｔｓｔａｒ）系雄性ラットを一群５匹として用い、
各群の右足容積を容量差計［ラボ・バジレ（Ｕ ｇｏ
Ｂ ａｓｉｌｅ）社製］により測定した後、被検薬を
溶媒（０，５％カルボキシメチルセルロース及び２．０
％ツイン８０を溶解した水溶液）に分散させた懸濁液又
は溶解した溶液を経口投与した。被検系経口投与の１時
間後に右足隨皮下に、注射用蒸留水に１％の濃度で溶解
したカラゲニン溶液を注射した。それから更に３時間後
に再び右足容積を測定した。各群の個々の右足の増加容
積（浮腫容積）を求め、溶媒投与対照群（この群は１０
匹用いた）の平均増加容積に対する被検薬投与群の浮腫
抑制率を下記式により算出し、各群の平均を求めた。
各化合物の浮腫抑制率を下記表１に示す。
表 １
ゼ阻害作用
５−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ活性に
対する本発明化合物の抑制作用を、シーゲル（Ｓ ｉｅ
ｇｅｌ）らの方法［プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎｓ） 、２１巻、１２３頁（１９８１
年）Ｊに従って測定した。
すなわち、カラゲニン胸膜炎を誘発したラットの胸腔か
ら採取した浸出液中の白血球を、１００ｍＭ塩化ナトリ
ウムを含有する５０ｍＭ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４
）に懸濁した。この白血球懸濁液の一定量を、被検薬、
′４Ｃアラキドン酸、カルシウムイオノフオア（Ａ ｚ
ｓｌａｔ）及び１ｍＭ塩化カルシウムと２分間インキュ
ベーションし、その際生成するＩＣアラキドン酸代謝物
を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、プラスチック
板、展開溶媒；ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸−４
０＝６０：２）により分画した。薄層板をＸ線フィルム
に露光させた後、標準品との比較により、各アラキドン
酸代謝物画分を同定し、各対応画分及びその他の放射能
活性画分を採取した。そして、液体シンチレーション−
カウンターにより各両分の放射能活性を測定し、全放射
能に対する各両分の放射能の百分率を求めた（生成率）
。
この生成物を指標として各両分の合成能に対する被検薬
の阻害率を求めＩ；。
５−リポキシゲナーゼ活性は、５Ｓ−ヒドロキシ−６，
８，１１，ｌ ４−エイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴ
Ｅ）及び５Ｓ、１２Ｒ−ジヒドロキシ−６，８，ｌ Ｏ
，１４−エイコサテトラエン酸（５，１２−ｄｉＨＥＴ
Ｅ）の生成を指標とし、シクロオキシゲナーゼ活性は、
１２−ヒドロキシへブタデカトリエン酸（ＨＨＴ）の生
成を指標とした。
また、被検薬はすべて１０％ジメチルスルホキシド溶液
に溶解して用いた。なお、アッセイ系でのジメチルスル
ホキシドの最終濃度は２．５％となる。この結果、本発
明の実施例１の化合物は１８．０及び１７．４μＭの濃
度で５−ＨＥＴＥ及び５．１２−ｄｉＨＥＴＥの生成を
５０％抑制し、まｔ；、ｌＯμＭ以下の濃度でＨＨＴの
生成を５０％抑制した。また、本発明の実施例８の化合
物は１５．９μＭの濃度で５−ＨＥＴＥ及び５．１２−
ｄｉＨＥＴＨの生成を５０％抑制し、ｌＯμＭの濃度以
下でＨＨＴの生成を５０％抑制した。
かくして、本発明の式（Ｉ）の化合物は、抗炎症、鎮痛
、抗リウマチ剤等として人間その他の温血動物に対し、
経口投与、非経口投与（例えば筋注、静注、皮下投与、
直腸投与など）又は局所投与することができる。
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口、非経
口投与又は局所投与に適した種々の形態に製剤すること
ができる。例えば、本発明の化合物はこの種薬剤に通常
使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、
防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着
色剤、香味剤、緩衝剤、噴射剤、界面活性剤等の添加物
を使用して製剤することができる。
かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、坐剤、軟膏
、貼布剤、注射剤、シロップ剤、エアゾール剤等のいず
れかの製剤形態に調製することができる。しかして、使
用し得る無毒性の上記添加物としては、例えばでん粉、
ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マ
グネシウム、タルり、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースマタはその
塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸アルキルエステル、シロラフ、エタノー
ル、フロピレンゲリコール、ワセリン、カーポワックス
、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸
ナトリウム、りエン酸、ジクロロジフルオロメタン、■
、２−ジクロロテトラフルオロエタン、ソルビタントリ
オレエート等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に
有用な他の薬剤を含有することもできる。
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめと
する温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診
断等により、広範に変えることができるが、一般に１日
当り、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好適には０．２〜２０
ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、上記の如く患
者の症状の軽重、医者の診断に応じて、上記範囲の下限
よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することは
もちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に
分けて投与することができる。
以下実施例により本発明をさらに説明する。
実施例 １
（ａ）６０％水素化ナトリウム８００ｍｇのテトラヒド
ロ７ラン２０ｄ懸濁液に３，５−ジー【−ブチル−４−
ヒドロキシベンゾフェノン３．１ｇのテトラヒドロ７ラ
ン５Ｑｍｆｆ溶液を滴加し、１時間加熱還流する。その
後室温にもどし、ホスゲンニ量体２１ｍＩ２を滴加し、
２時間加熱還流する。反応液に氷を加え溶媒を留去する
。得られた残渣を塩化メチレンで抽出し、水洗後硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。溶媒を留去して、粗製の２．
６−ジー１−ブチル−４−［クロロ（フェニル）メチレ
ン１２．５−シクロへキサジエン−１−オンを得た。
（ｂ） 上記（ａ）工程で得られた粗製の２，６−ジ
ーｔ−フチルー４−［りロワ（フェニル）メチレン］−
２，５−シクロへキサジエン−１−オンをピリジン２０
ｍ１２に溶解し、アンモニアガスを導入した後、６０℃
にて２日間撹拌する。反応液を氷水に注ぎエーテル抽出
した後、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去し、得られた残渣を常法により塩酸塩にし
た後メタノールー酢酸エチルにて再結晶して、２．６−
ジーｔ−ブチル−４−［アミノ（フェニル）メチレン］
−２゜５−シクロへキサジエン−１−オン塩酸塩８５
０１ｍｇを得た。
融点：２１４．０−２１５．９℃
ｃｍ−”
ＩＲ，ν ： ３４３２．１６３６．１５９４．１
３６６Ｂｒ
９９ｍ
ＮＭＲ，δ（ＣＤ３）、Ｓｏ ： １．３８（１８Ｈ，
ｓ）、３．４０（２日％ｂｒｏａｄ）、７．４５−８．
００（５Ｈ，ＩＩ＋）、７．５９（２Ｈ，ｓ）
実施例 ２
実施例１の（ａ）工程で得られた粗製の２．６−ジー【
−ブチル−４−［クロロ（フェニル）メチレン］−２，
５−シクロへキサジエン−１−オンをピリジン２０ＩＩ
Ｉａに溶解し、４０％メチルアミン溶液２ｍＱを滴加し
た後、室温にて１時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎエ
ーテル抽出した後、有機層を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去し、得られた残渣を常法により
塩酸塩にしだ後ｎ−ヘキサンにて再結晶して、２．６−
ジーＬ−グチル−４−［メチルアミノ（フェニル）メチ
レン］ −２゜５−シクロヘキサジエン−１−オン塩酸
塩１．５ｇを得た。
融点：２３１．６−２３６．７℃
ｃｍ−’
ＩＲ，ν ： ３４５０．１６２６．１５９２．１４
３４．１３３２、Ｂｒ
２６２
ＮＭＲ，δ邪：ｃ、 ： １．４３（１８Ｈ，ｓ）、
３．３７及び３．４３（３Ｈ，ｓ）、３．５９及び３．
６５（ＩＨ，ｓ）、７．１７−８．００（７Ｈ，ｍ）
実施例 ３
実施例２において、２．６−ジーｔ−ブチル−４−［ク
ロロ（フェニル）メチレン］−２，５−シクロへキサジ
エン−１−オンの代りに２，６−ジー１−ブチル−４−
［クロロ（４−メトキシフェニル）メチレン】−２，５
−ジクロヘキサジエン−ｒ−オンを用いて同様に操作し
て、２．６−ジー１−ブチル−４−［メチルアミノ（４
−メトキシフェニル）メチレン］−２，５−シクロへキ
サジエン−１−オン塩酸塩を得た。
融点：２２３．９−２２５．８℃
（エーテルより再結晶）
Ｉ Ｒ、ｙ ”” ： ３４００．１６２６．１５９６
．１２６８Ｂｒ
ＮＭＲ，８ｇ３ｉ、、 ： １．４５（１８Ｈ，Ｓ）
、３．４８及び３．５１（３ＨＳｂｒｏａｄ）、３．９
１及び３．９５（３■、Ｓ）、５．９４及び６．１３（
ＩＨ，ｓ）、６．９０−８．１０（６■、Ｉｌ）実施例
４
実施例２において、２，６−ジーＬ−ブチル−４−［ク
ロロ（フェニル）メチレン］−２，５−シクロへキサジ
エン−１−オンの代りに２．６−ジー１−ブチル−４−
［クロロ（４−フルオロフェニル）メチレン−２，５−
シクロへキサジエン−１−オンを用いて同様に操作して
、２．６−ジーｔ−ブチル−４−［メチルアミノ（４−
フルオロフェニル）メチレン］−２，５−シクロへキサ
ジエン−１−オン塩酸塩を得ｔ；。
融点： ２１６．８−２２０．１’０
（エーテルより再結晶）
ＩＲ，ν刊’ ： ３４３６．１６３４．１５９２．１
４３４．１３３０、２５８
ＮＭＲ１
δ邪’ｊ４．： １．４４（１８Ｈ，Ｓ）、３．４２及
び３．５９（３Ｈ，ｂｒｏａｄ）、６．０３及び６．２
２（ＩＨｌＳ）、７．１０−７．５３（４Ｈ，ｍ）、７
−７３（ＩＨ，ｓ）、７．８７−８−１３（ＩＨ，ｍ）
実施例 ５
実施例２において、２．６−ジーＬ−ブチル−４−［ク
ロロ（フェニル）メチレン］−２，５−シクロへキサジ
エン−１−オンの代りに２．６−’；−ｔ−ブチルー４
−［クロロ（２−メトキシフェニル）メチレン］−２，
５−シクロへキサジエン−１−オンを用いて同様に操作
して、２，６−ジーＬ−ブチル−４−［メチルアミノ（
２−メトキシフェニル）メチレン］−２，５−シクロへ
キサジエン−１−オン塩酸塩を得た。
融点：１９３．５−１９７．９°Ｃ
（ｎ−ヘキサンより再結晶）
ｃｍ−’
ＩＲ，ν ： ３４３６．１６３０．１５９２．１４
３６．１３３０、Ｂｒ
２５６
ｐｍ
ＮＭＲ，δ ： １．４３（１８Ｈ，ｓ）、３
．３０（３ＨＳｂｒｏａｄ）、ＤＣＱ３
３．８６（３８，ｓ）、６．１４（ＩＨ，ｓ）、６．９
７−８．００（６Ｈ，ｍ）
実施例 ６
実施例２において、メチルアミンの代りにカルバミン酸
エチルを用いて同様に操作して、２．６−ジーｔ−ブチ
ル−４−［エトキシカルボニルアミノ（フェニル）メチ
レン］−２，５−シクロヘキサジエン−１−オンを得た
。
融点：１４４．７−１４５．５℃
（エーテル−石油エーテルより再結晶）ｒＲ，シ；、；
’ ： ３５８０．２９５２．１７０８．１６２２．１
５９２．１３１０．１２３６．１１６４
ＮＭＲ１δ８ｇ：ａ、 ： １．０９（３Ｈ，ｔ）、１
．４０（１８Ｈ，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｑ）、５．５
７（ＩＨ，ｓ）、７．４６（２Ｈ，ｓ）、７．５０（５
Ｈ，ｓ）
実施例 ７
（ａ） （３、５−ジ−ｔ−ブチル−４，４′−ジヒ
ドロキシ）ベンゾフェノン２．５ｇ及び塩酸ヒドロキシ
ルアミン０．８ｇをピリジン１０ｍｇに加熱溶解し、撹
拌下３時間還流する。反応後ピリジンを留去し、氷水を
加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、ＩＮ塩
酸で洗浄後再び水洗し硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去後、残渣をエーテル−ヘキサンより再結晶して
、（３，５−ジーｔ７ブチルー４．４′−ジヒドロキシ
）ベンゾフェノン オキシム２．４ｇを得た。
融点： １９７．８−１９８．５℃
ＩＲν０１’ ： ３６３２．３４１６．２９６０．１
６１２．１５１４、ゝ ＫＢｒ
１４４０．１３１８．１２４０．１１９８．９６ＯＮＭ
Ｒ，δｇＢ飄： １．３９（１８Ｈ，ｓ）、５．３４（
ＩＨ，ｓ）、６．７５−７．４０（６Ｈ，ｍ）
（ｂ） （３，５−ジーＬ−ブチルー４．４′−ジヒ
ドロキシ）ベンゾフェノン オキシム１．ｏｇを酢酸１
５ＩＩ１１２に溶解し、水冷撹拌下皿鉛末１．０ｇを徐
々に加え、３０℃以下に保ちながら１．５時間撹拌する
。反応後、亜鉛を濾去し、濾液を濃縮後氷水を加え酢酸
エチルで抽出する。炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後
、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後
、残渣を酢酸エチルに溶解し、塩酸−イソゲロバノール
溶液を加えて塩酸塩にする。溶媒を濃縮後、メタノール
−酢酸エチルより再結晶して、２．６−ジーｔ−ブチル
−４−［アミノ（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］
２．５−シクロへキサジエン−１−オン塩酸塩ｌ。
Ｏｇを得た。
融点： ２５９．３−２６１．２℃（分解）ＩＲ，シ０
Ｉ＋′−’ ： ３０４８．３０３２．２９６０．１５
９６．１３７４、ＫＢｒ
１３０６．１１８２．１１７４
２９ｍ
ＮＭＲ，δ（ＣＤ３）、ＳＯ： １．４０（１８Ｈ１ｓ
）、３．３０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ）、６．９５−７．７
５（６Ｈ，ｍ）実施例 ８
（ａ） （３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−４′−メトキシ）ベンゾフェノン及び塩酸ヒドロキシ
ルアミンを実施例７の（ａ）工程と同様に処理して、（
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４′−メト
キシ）ベンゾフェノン オキシムを得た。
融点：１６８．６−１６９．８℃
ＩＲ５ν”” ： ３６３６．３２０８．２９６０．１
６０６．１５１２、Ｂｒ
１４４６．１３１８．１２５２．９７６．８３２ＮＭＲ
，δ邪’ｉ、３： １．３９（１８Ｈ％Ｓ）、３．８６
（３１，ｓ）、５−３４（ＩＨ，ｓ）、６．８８−７．
４５（６Ｈ，ｍ）（ｂ） （３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシ−４′−メトキシ）ベンゾフェノン
オキシムを実施例７の（ｂ）工程と同様に亜鉛末−酢酸
で処理して、２．６−ジーＬ−ブチル−４−［アミノ（
４−メトキシフェニル）メチレン］ −２，５−シクロ
へキサジエン−１−オン塩酸塩を得た。
融点：２３１−２３６℃
ＩＲ，ｙ刊’ ： ３４３６．３０８４．２９６４．１
６３４．１５９６．１４２８．１３７４．１３１６．１
２６６．１１７４．１１４０、１２０
− ｐｐｍ
ＮＭＲ，δ（ＣＤ、）、Ｓｏ ： １．４０（１８Ｈ，
ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、７．４９（４Ｂ％ｄｄ、
Ｊ＝８．８Ｈｚ、 ４９．８Ｈｚ）、７．５２（２Ｂ
、ｓ）
実施例 ９
（ａ） ２．４−ジメトキシベンゾイルクロリド１６
ｇを乾燥メチレンクロリドｌＯｍＱに溶解し、水冷撹拌
下凸塩化チタン１０ｍ（２を加え、統いて２゜５−ジ−
ｔ−ブチルフェノール１６．５ｇをメチレンクロリド４
０ｍＱに溶解した溶液を滴加し、室温で３０分間撹拌す
る。反応液を氷水に注ぎ水洗後硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去後、残渣をメチレンクロリド−イソプ
ロピルエーテルより再結晶して、（３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシ−２’、４’−ジメトキシ）ベン
ゾフェノン１６．４ｇを得た。
融点：１５８．１−１５９．０℃
Ｉ Ｒ、ｖ 刊’ ： ３６０８．２９６８．１６５２
．１６０８．１５８０．１３１２．１２３８．１１５８
ＮＭＲ，８話。２： １．４２（１８Ｈ，Ｓ）、３．７
３（３Ｈ，ｓ）、３．８７（３８，ｓ）、５．６６（Ｌ
Ｈ，ｓ）、６．３５−７．７４（５Ｈ，ｍ）
（ｂ） （３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−２’、４’−ジメトキシ）ベンゾフェノン及び塩酸ヒ
ドロキシルアミンを実施例７の（ａ）工程と同様に処理
して、（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−３
’、４’−ジメトキシ）ベンゾフェノン オキシムを得
た。
融点： ２０６．５−２０９．５℃（メチレンクロリド
−イソプロピルアルコールより再結晶）ＩＲ，ν刊’
： ３６２８．３３０８．２９６０．１６１０．１４４
０．１２０８．１１５６．９７Ｏ
ＮＭＲ，δ邪−： １．３８（１８Ｈ％Ｓ）、３．７５
（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３１，ｓ）、５．３１（ＬＨ
，ｓ）、７．１１（ＩＨ，ｓ）、６．４０−７．４０（
５Ｈ，ｍ）
（ｃ） （３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−２’、４’−ジヒドロキシ）ベンゾフェノン オキシ
ムを実施例７の（ｂ）工程と同様に亜鉛末−酢酸で処理
して、２．６−ジーｔ−ブチル−４−［アミノ（２，４
−ジメトキシフェニル）メチレン］２．５−シクロへキ
サジエン−１−オン塩酸塩を得た。
融点： ２２２．２−２２３．４℃（酢酸エチル−エー
テルより再結晶）
ＩＲ，νに甘：’ ： ３３９２．１６００．１５６４
．１３７６．１３０２、２５８
ＮＭＲ，δ（。、３）、８ｏ： １．３８（１８Ｈ％ｓ
）、３．３２（２Ｈ，ｂｒｏａｄ）、３．８３（３Ｂ％
ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、６．６０−６．９０（２
Ｈ，ｎ）、７．１６−７．６０（３１，＋＊）実施例１
０
（ａ）２−メチルベンゾイルクロリド及び２．６−ジ−
ｔ−ブチルフェノールを実施例９の（ａ）工程と同様に
処理して、（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−２′−メチル）ペンゾフエノンヲ得た。
（ｂ） （３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−２′−メチル）ベンゾフェノン及び塩酸ヒドロキシル
アミンを実施例７の（ａ）工程と同様に処理して、（３
，５−ジーし一ブチルー４−ヒドロキシー２′−メチル
）ベンゾフェノン オキシムを得た。
融点： １８９．４−１９０．４℃
ＩＲ，シ丑’ ： ３６４０．３３０４．２９６０．１
４４０．１３１６．１２３８．１１５６．９６０．７３
２
ＮＭＲ１δｇ３’ｊ、、 ： １．３７（１８Ｈ，Ｓ）
、２．２２（３Ｈ％ｓ）、５．３４（ＩＨ，ｓ）、７．
０８−７．３５（６Ｈ，ｍ）（ｃ） （３、５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２′−メチル）ベンゾフ
ェノン オキシムを実施例７の（ｂ）工程と同様に亜鉛
末−酢酸で処理して、２．６−ジーｔ−ブチル−４−［
アミノ（２−メチルフェニル）メチレン］−２，５−シ
クロヘキサジエン−■−オン塩酸塩を得た。
融点：２３８．０−２４０．０℃
Ｉ Ｒ、ｙ ＫＢｒ ” ２９５６．２８６４、ｌ６３
８．１５９０．１４２６．１３６０．１１７０
ｐｍ
ＮＭＲ，δ（ＣＤ、）、Ｓｏ ： ｌ 、３４（１８Ｈ
，ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、３．３５（２Ｈ，ｂｒ
ｏａｄ）、７．３５−７．７５（６Ｈ，ｎ＋）実施例１
１
（ａ）４−メチルベンゾイルクロリド及び２，６−ジー
Ｌ−ブチルフェノールを実施例９の（ａ）工程と同様に
処理して、（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−４′−メチル）ペンゾフエノンヲ得た。
（ｂ） （３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−４′−メチル）ベンゾフェノン及び塩酸ヒドロキシル
アミンを実施例７の（ａ）工程と同様に処理して、（３
，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４′−メチル
）ベンゾフェノン オキシムを得た。
融点： Ｉ ５５．２−１５６．５℃
ｃａ＋−’
ＩＲ，ｙ ：３６４０．３２６８．２９６０．２
９２０．２８７６、Ｂｒ
１４４２．１３１８．１２３８．１１６０．９３８、２
６
ＮＭＲ％ ａ邪’ｊ、、： １．３９及び１．４３（１
８Ｈ，ｓ）、２．３６及び２−４０（３Ｈ，ｓ）、５．
３４及び５．３８（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、７．０１−７
．４４（６Ｈ，ｍ）（ｃ） （３、５−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシ−４′−メチル）ベンゾフェノン
オキシムを実施例７の（ｂ）工程と同様に亜鉛末−酢着
で処理して、２．６−ジーｔ−ブチル−４−［アミノ（
４−メチルフェニル）メチレン］−２，５−シクロへキ
サジエン−１−オン塩酸塩を得た。
融点：２２８．９−２３４．７℃（メタノール−酢酸エ
チルより再結晶）
ＩＲ，ν刊” ： ａｓｏｏ、３０６４．２９６８．２
８７２．１６３４．１６０８．１５９６．１４２６．１
３６８．１１７６、ｌ１６
ＮＭＲ，８３間。、 ： １．４７（１８Ｈ，Ｓ）、２
．４６（３Ｈ，ｓ）、７．２６−７．８６（６）１％ｆ
ｆ１）実施例１２
（ａ） ３．４−ジヒドロキシベンゾイルクロリド及
び２．６−ジーも一ブチルフェノールを実施例９の（ａ
）工程と同様に処理して、（３，５−ジーし一ブチルー
４−ヒドロキシー３’、４’−ジメトキシ）ペンゾフエ
ノンヲ得り。
（ｂ） （３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−３’ ＋ ４ ’ −’／メトキシ）ベンゾフェノン
及び塩酸ヒドロキシルアミンを実施例７の（ａ）工程と
同様に処理して、（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシ−３’、４’−ジメトキシ）ベンゾフェノン オ
キシムを得た。
ＩＲ，シ；；、、’ ： ３４８４．１５１６．１２６
６．１１４２．１０１０２４Ｎ、 ａ邪’ｊ、、 ：
１．３９（９８，Ｓ）、１．４３（９１，ｓ）、３．８
５．３．８９及び３．９３（６Ｈ，ｓ）、５．３６（Ｉ
Ｈ，ｂｒｏａｄ）、６．７−７．３２（６８，ｍ）（ｃ
） （３，５−ジーＬ−ブチルー４−ヒドロキシ−３
’、４’−ジメトキシ）ベンゾフェノン オキシムを実
施例７の（ｂ）工程と同様に亜鉛末−酢酸で処理して、
２，６−ジーＬ−ブチル−４−［アミノ（３，４−ジメ
トキシフェニル）メチレン］２．５−シクロヘキサジエ
ン−１−オン塩酸塩を得た。
融点：２５２° （昇華；エーテル−ヘキサンより再結
晶）
ＩＲ，シ■：’ ： ２９６０．１６３２．１５９４．
１５１８．１４２４．１３７４．１２７２．１２４４．
１１５０．１１２６ＮＭＲ，δＣＣＤ５ ） ｘｓ□
’ １．４１（１８Ｈ−ｓ）、３．８９（３Ｈ１Ｓ）、
３．９２（３■、Ｓ）、７．２−７．５（３Ｈ，ｍ）、
７．５４（２Ｈ，ｓ）、１１．８５（２Ｈ１ｂｒｏａｄ
）次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す。
製造例Ａ：カプセル剤
処方１−ａ５０ｍｇカプセル
ｍｇ／カプセル
活性成分 ５０でんぷん
３０乳糖
２７．８ステアリン酸マグネシウム ２．
２１１０ ｒａｇ
処方１−ｂ１００ｍｇカプセル
＋ａｇ／カプセル
活性成分 １００でんぷん
６０乳糖
５５．６ステアリン酸マグネシウム ４
．４２２０ ｍｇ
活性成分をよく粉砕し、でんぷん、乳糖及びステアリン
酸マグネシウムをそれに混合し、よくまぜ合せカプセル
に充填する。[-butyl-4-[amino(4-nitrophenyl)methylene]-2,5-cyclohexadiene-1
-one, 2,6-di-t-butyl-4-[amino(2-aminophenyl)methylene]-2,5-cyclohexadiene-1
-one, 2,6-di-t-butyl-4-[amino(4-cyanophenyl)methylene]-2,5-cyclohexadiene-■
-one, 2,6-di-L-butyl-4-[methylamino(phenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one, 2,6-di-L-butyl-4-[formylamino( phenyl)methylene]-2,5-cyclohexadiene-1-
on, 2,6-di-t-butyl-4-[acetylamino(phenyl)methylene]-2,5-cyclohexadiene-1-
one, 2,6-di-t-butyl-4-[ethoxycarbonylamino(phenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one, 2,6-di-t-butyl-4-[methanesulfonylamino (phenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one, 2,6-di-butyl-4-[methylamino(4-fluorophenyl)methylene]-2,5-cyclohexadiene-1- one, 2,6-di-butyl-4-[ethoxycarbonylamino(4-chlorophenyl)methylene12,5-cyclohexadien-1-one, 2,6-di-butyl-4
-[Methylamino(4-methylphenyl)methylene]-
2,5-cyclohexadien-1-one, 2,6-di-t-butyl-4-[formylamino(2-
methylphenyl)methylene] -2,5-cyclohexadien-1-one, 2,6-di-t-butyl-4-[ethylamino(2*
4-dimethylphenylchlorohexadien-1-one, 2,6-di-t-butyl-4-[formylamino(2-
methoxyphenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one, 2,6-di-t-butyl-4-[methylamine(2,4
-dimethoxyphenyl)methylene] -2.5-cyclohexadien-1-one, 2,6-di-t-butyl-4-[ethoxycarbonylamino(3,4-dimethoxyphenyl)methylene] -2.
5-cyclohexadien-1-one, 2,6-di-1-
Butyl-4-[acetylamino(2-hydroxyphenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one, 2,6-di-butyl-4-[methanesulfonylamino(2-nitrophenyl)methylene] - 2. 5-Cyclohexadien-1-one, 2,6-di-t-butyl-4-[methylamino(4-aminophenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one, 2,6-di-t -butyl-4-[formylamino(4-
cyanophenyl)methylene-2,5-cyclohexadien-l-one. The compounds of formula (I) above may be in the form of salts due to the basic amino group present; examples of such salts include:
Inorganic acid salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates; acetates, propionates, succinates, malonates, maleates, lactates, tartrates, citrates Among them, physiologically acceptable salts are preferred. The compound of formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the route shown in Reaction Formula A below. Reaction formula A al In the above formula, Hal represents a halogen atom, R1, R1
and R3 have the meanings given above. In the above reaction scheme A, the benzophenone derivative of formula (n) can be converted into the cyclohexagenone derivative of formula (III) by first treating with a strong base and then treating with a halogenating agent. Treatment with a strong base is usually carried out in a suitable inert solvent, such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane,
Ethers such as diisopropyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc., approximately 0
℃ to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, the compound of formula (II) is mixed with a strong base such as sodium hydride, sodium amide, sodium methoxide, potassium hydride, n-butyllithium. This can be done by reacting. The ratio of strong base to the compound of formula (II) is not particularly limited, but is generally at least 1 mol, preferably from 1.2 to 1 mol of the compound of formula (It).
It is appropriate to use within a range of about 5 moles. The treatment with a halogenating agent can be carried out by reacting a solution prepared with a strong base with a halogenating agent such as phosgene or its dimer or oxalyl chloride. The reaction temperature is generally 0° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture. The usage ratio of the halogenating agent is generally determined by the formula (
It is advantageous to use at least 1 mol, preferably within the range of about 1 mol, per 1 mol of the compound II). In this way, the compound of the formula (III) is produced, and this compound is reacted with ammonia or amine represented by 2NH,-R' to obtain the compound of the formula (I), which is the object of the present invention, without purification. ) can lead to cyclohexagenone derivatives. The compound of formula (III) and 2NH! The reaction of -R' with ammonia or amine is generally carried out in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, pyridine, etc. in a solvent such as that described for the treatment of the compound of formula (■) with a strong base. Alternatively, organic bases such as pyridine, picoline, triethylamine, dimethylaniline, etc. can be used as a solvent. The reaction temperature is generally in the range of 0°C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature to about 100°C. formula(
The ratio of ammonia or amine of 2NH, -R1 to the compound of I[[) is generally determined when the compound of formula (m) is
at least 1 mole per mole, preferably 1.5 to 5
It is preferable to use it within a molar range. In addition, 2N
H! By using an excess amount of the compound -R', the above-mentioned proportion of the base in this reaction can be achieved. Thereby, the compound of formula (I) of the present invention can be obtained. The compound of the formula (I) in which R1 represents a hydrogen atom, that is, the compound of the following formula in which R2 and R3 have the above meanings, is a compound of the formula (II) that is hydroxylamine or its It can be produced by reacting with a salt and treating the resulting diphenylmethylimine derivative of the formula in which R2 and R3 have the above-mentioned meanings with zinc dust and acetic acid. The reaction of the benzophenone derivative of formula (If) with hydroxylamine or a salt thereof can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in JP-A-62-84051. The resulting diphenylmethylimine derivative of formula (IV) can be treated with zinc dust and acetic acid by reacting the two in a temperature range of usually 0°C to 60°C. Most of the benzophenone derivatives of the formula (If) used as starting materials in the two methods described above are known compounds, but some are novel compounds, such as those described in U.S. Pat. No. 4,165,383. According to the method described, substituted benzoyl chloride and 2.6
-di-t-butylphenol. The compound of formula (1) thus obtained can be separated from the reaction mixture and/or purified by methods known per se, such as extraction, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography, etc. I can do it. In the compound of formula (1) obtained as described above, R
When the amine and/or R1 is a hydrogen atom, the hydrogen atom is converted according to a conventional aromatic ring nitration method [for example, as described in the Journal of Organic Chemistry (J, Or
Chem, ), Vol. 31, pp. 65-69 (1966
), for example, can be substituted with a nitro group by reaction with potassium nitrate in concentrated sulfuric acid, and
When R2 and/or R3 are nitro groups, conventional methods may be used [for example, Organic Synthesis Collective Volume I (Org, 5ynth, Co11
．． I), p. 240241 (1948)]
The nitro group can be converted into an amino group by catalytic reduction, and if R1 and/or R3 is a bromine atom, the bromine atom can be converted into an amino group using reactions known per se [for example, tetrahedron ( Tetrahedron)
, Vol. 23, pp. 3823-3827 (1967)]
, can be converted to cyanide groups by treatment with cyanide steel (I). The compound of formula (I) when R8 and/or R3 represents a lower alkoxy group can be prepared, for example, by a pyridinium halide (e.g. pyridinium chloride), usually in the absence of a solvent or in a suitable solvent such as tetralin, quinoline, etc. ), hydrohalic acid (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid), etc. under heat, for example, at a temperature of about 150 to 200°C, the lower alkoxy group can be converted to a hydroxyl group. As described above, the cyclohexadienone derivative of formula (1) provided by the present invention as described above has a riboxygenase and/or cyclooxygenase inhibitory effect in addition to a strong anti-inflammatory effect, and also has a riboxygenase and/or cyclooxygenase inhibitory effect. ,
Since the effect of inducing gastrointestinal disorders is extremely weak, it is particularly useful as a new type of anti-inflammatory, analgesic, and anti-rheumatic agent. In addition, the compound of the present invention is expected to have various pharmacological effects such as anti-asthma, anti-allergy, and immunomodulation. It is also expected to be used as a treatment for skin xerosis. The excellent pharmacological action of the compound of formula (1) of the present invention can be confirmed by the following experiment. (1) Anti-inflammatory effect Wistar weighing 120-150g fasted for 24 hours (
w tstar) strain male rats were used in a group of 5 rats,
The right foot volume of each group was measured using a volumetric differential meter [Labo Basile (U go
After measuring the test drug using a solvent (0.5% carboxymethylcellulose and 2.0% carboxymethyl cellulose)
A suspension or a solution dissolved in an aqueous solution containing %Twin 80 was administered orally. One hour after oral administration of the test system, a carrageenan solution dissolved in distilled water for injection at a concentration of 1% was injected subcutaneously into the right leg. After another 3 hours, the right foot volume was measured again. The increased volume (edema volume) of the individual right foot of each group was determined, and the vehicle-administered control group (this group
The edema suppression rate of the test drug-administered group with respect to the average increased volume of the test drug was calculated using the following formula, and the average of each group was determined. The edema inhibition rate of each compound is shown in Table 1 below. Table 1. Inhibitory effect of the compounds of the present invention on 5-lipoxygenase and cyclooxygenase activities was evaluated by Siegel.
gel) et al. [Prostaglandins (Prost.gel)
alandins), vol. 21, p. 123 (1981
year) Measured according to J. That is, leukocytes in the exudate collected from the pleural cavity of a rat with carrageenan pleurisy induced were treated with 50mM Lis-HCl buffer (pH 7.4) containing 100mM sodium chloride.
). A certain amount of this leukocyte suspension is added to the test drug,
'4C arachidonic acid, calcium ionophore (A z
slat) and 1 mM calcium chloride for 2 minutes, and the IC arachidonic acid metabolites produced during this time were analyzed by thin layer chromatography (silica gel, plastic plate, developing solvent: hexane: diethyl ether: acetic acid-4).
0=60:2). After exposing the laminate to X-ray film, each arachidonic acid metabolite fraction was identified by comparison with standards, and each corresponding fraction and other radioactive fractions were collected. And liquid scintillation
The radioactivity of each portion was measured using a counter, and the percentage of radioactivity of each portion relative to the total radioactivity was determined (generation rate).
. Using this product as an index, the inhibition rate of the test drug against the synthetic ability of each component was determined. 5-lipoxygenase activity is 5S-hydroxy-6,
8,11,l 4-eicosatetraenoic acid (5-HET
E) and 5S,12R-dihydroxy-6,8,l O
, 14-eicosatetraenoic acid (5,12-diHET
Using the production of E) as an indicator, cyclooxygenase activity is
The production of 12-hydroxyhebutadecatrienoic acid (HHT) was used as an indicator. All test drugs were dissolved in a 10% dimethyl sulfoxide solution. Note that the final concentration of dimethyl sulfoxide in the assay system is 2.5%. As a result, the compound of Example 1 of the present invention inhibited the production of 5-HETE and 5.12-diHETE by 50% at concentrations of 18.0 and 17.4 μM, and inhibited the production of HHT at concentrations of 10 μM or less. The production was suppressed by 50%. Additionally, the compound of Example 8 of the present invention was used in 5-HETE and 5.12-
The production of diHETH was inhibited by 50%, and the production of HHT was inhibited by 50% at a concentration of 10 μM or less. Thus, the compound of formula (I) of the present invention can be used as an anti-inflammatory, analgesic, anti-rheumatic agent, etc. for humans and other warm-blooded animals.
Oral administration, parenteral administration (e.g. intramuscular injection, intravenous injection, subcutaneous administration,
(e.g., rectally) or locally. When used as a medicament, the compounds of the invention can be formulated into a variety of forms suitable for oral, parenteral or topical administration. For example, the compounds of the invention may be added to non-toxic excipients, binders, lubricants, disintegrants,
It can be formulated using additives such as preservatives, tonicity agents, stabilizers, dispersants, antioxidants, colorants, flavoring agents, buffers, propellants, and surfactants. Such drugs may be prepared in tablets, capsules, or tablets depending on their use.
It can be prepared in any formulation form such as granules, powders, fine granules, pills, troches, suppositories, ointments, patches, injections, syrups, and aerosols. Therefore, examples of the above-mentioned non-toxic additives that can be used include starch,
Gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, tartar, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose Mata and its salts, gum arabic, polyethylene glycol, p-hydroxybenzoic acid alkyl ester, cilantro, ethanol, phlopyrenge Recall, petrolatum, carpowax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, phosphoric acid, dichlorodifluoromethane, ■
, 2-dichlorotetrafluoroethane, sorbitan trioleate, and the like. The medicament may also contain other therapeutically useful agents. The dosage of the compound of the present invention can vary widely depending on the type of warm-blooded animal including humans, the route of administration, the severity of the symptoms, the doctor's diagnosis, etc., but in general, the dosage is 0.5% per day. 1-50mg/kg, preferably 0.2-20
It can be mg/kg. However, as mentioned above, depending on the severity of the patient's symptoms and the doctor's diagnosis, it is of course possible to administer an amount smaller than the lower limit or larger than the upper limit of the above range. The above dosage can be administered once a day or in divided doses. The present invention will be further explained below with reference to Examples. Example 1 (a) 3,5-di[-butyl-4-
A solution of 3.1 g of hydroxybenzophenone in tetrahydro7ran 5Qmff is added dropwise, and the mixture is heated under reflux for 1 hour. After that, the temperature was returned to room temperature, and phosgene dimer 21mI2 was added dropwise.
Heat to reflux for 2 hours. Add ice to the reaction solution and distill off the solvent. The resulting residue is extracted with methylene chloride, washed with water, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain the crude 2.
6-di-1-butyl-4-[chloro(phenyl)methylene 12.5-cyclohexadien-1-one was obtained. (b) Crude 2,6-di-t-phthyl-4-[riroy(phenyl)methylene]- obtained in step (a) above
2,5-cyclohexadien-1-one in pyridine 20
After dissolving in m12 and introducing ammonia gas, 60℃
Stir for 2 days. After pouring the reaction solution into ice water and extracting with ether, the organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the resulting residue was converted into a hydrochloride salt by a conventional method, and then recrystallized from methanol-ethyl acetate to give 2.6-
Di-t-butyl-4-[amino(phenyl)methylene]
-2゜5-cyclohexadien-1-one hydrochloride 85
01 mg was obtained. Melting point: 214.0-215.9°C cm-” IR, ν: 3432.1636.1594.1
366Br 99m NMR, δ(CD3), So: 1.38(18H,
s), 3.40 (2 days %broad), 7.45-8.
00 (5H, II+), 7.59 (2H, s) Example 2 Crude 2.6-G obtained in step (a) of Example 1
-butyl-4-[chloro(phenyl)methylene]-2,
5-cyclohexadien-1-one in pyridine 20II
After dissolving in Ia and adding 2 mQ of 40% methylamine solution dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After pouring the reaction solution into ice water and extracting with ether, the organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the resulting residue was converted into a hydrochloride salt by a conventional method, and then recrystallized from n-hexane to give 2.6-
1.5 g of di-L-glutyl-4-[methylamino(phenyl)methylene]-2.5-cyclohexadien-1-one hydrochloride was obtained. Melting point: 231.6-236.7°C cm-' IR, ν: 3450.1626.1592.14
34.1332, Br 262 NMR, δ evil: c, : 1.43 (18H, s),
3.37 and 3.43 (3H, s), 3.59 and 3.
65 (IH, s), 7.17-8.00 (7H, m) Example 3 In Example 2, 2,6-di-t-butyl-4-[chloro(phenyl)methylene]-2,5- 2,6-di-1-butyl-4- instead of cyclohexadien-1-one
[chloro(4-methoxyphenyl)methylene]-2,5
2,6-di-1-butyl-4-[methylamino(4
-methoxyphenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one hydrochloride was obtained. Melting point: 223.9-225.8°C (recrystallized from ether) I R,y ””: 3400.1626.1596
．． 1268Br NMR, 8g3i, : 1.45 (18H,S)
, 3.48 and 3.51 (3HSbroad), 3.9
1 and 3.95 (3■, S), 5.94 and 6.13 (
IH, s), 6.90-8.10 (6■, Il) Example 4 In Example 2, 2,6-di-L-butyl-4-[chloro(phenyl)methylene]-2,5-cyclo 2,6-di-1-butyl-4- instead of hexadien-1-one
[chloro(4-fluorophenyl)methylene-2,5-
Proceeding similarly using cyclohexadien-1-one, 2,6-di-t-butyl-4-[methylamino(4-
fluorophenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one hydrochloride was obtained. Melting point: 216.8-220.1'0 (recrystallized from ether) IR, ν': 3436.1634.1592.1
434.1330, 258 NMR1 δ evil'j4. : 1.44 (18H, S), 3.42 and 3.59 (3H, broad), 6.03 and 6.2
2 (IHLS), 7.10-7.53 (4H, m), 7
-73 (IH, s), 7.87-8-13 (IH, m) Example 5 In Example 2, 2.6-di-L-butyl-4-[chloro(phenyl)methylene]-2,5 -2.6-' instead of cyclohexadien-1-one; -t-butyl-4
-[chloro(2-methoxyphenyl)methylene]-2,
A similar procedure using 5-cyclohexadien-1-one yielded 2,6-di-L-butyl-4-[methylamino(
2-methoxyphenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one hydrochloride was obtained. Melting point: 193.5-197.9°C (recrystallized from n-hexane) cm-' IR, ν: 3436.1630.1592.14
36.1330, Br 256 pm NMR, δ: 1.43 (18H, s), 3
．． 30 (3HSbroad), DCQ3 3.86 (38,s), 6.14 (IH,s), 6.9
7-8.00 (6H, m) Example 6 In the same manner as in Example 2, using ethyl carbamate instead of methylamine, 2,6-di-t-butyl-4-[ethoxycarbonylamino (phenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one was obtained. Melting point: 144.7-145.5°C (recrystallized from ether-petroleum ether)
': 3580.2952.1708.1622.1
592.1310.1236.1164 NMR1δ8g:a, : 1.09(3H,t), 1
．． 40 (18H, s), 4.25 (2H, q), 5.5
7 (IH, s), 7.46 (2H, s), 7.50 (5
H,s) Example 7 (a) 2.5 g of (3,5-di-t-butyl-4,4'-dihydroxy)benzophenone and 0.8 g of hydroxylamine hydrochloride were heated and dissolved in 10 mg of pyridine, and the mixture was stirred for 3 hours. Reflux for an hour. After the reaction, pyridine is distilled off, ice water is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, IN hydrochloric acid, water again, and dried over magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was recrystallized from ether-hexane to obtain 2.4 g of (3,5-di-t7-butyl-4,4'-dihydroxy)benzophenone oxime. Melting point: 197.8-198.5℃ IRν01': 3632.3416.2960.1
612.1514, KBr 1440.1318.1240.1198.96ONM
R, δgB: 1.39 (18H, s), 5.34 (
IH, s), 6.75-7.40 (6H, m) (b) (3,5-di-L-butyl-4,4'-dihydroxy)benzophenone oxime 1. og to acetic acid 1
5II112, gradually add 1.0 g of lead powder in a water-cooled stirring pan, and stir for 1.5 hours while keeping the temperature below 30°C. After the reaction, zinc is removed by filtration, the filtrate is concentrated, ice water is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After neutralizing with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, it is washed with water and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was dissolved in ethyl acetate, and a hydrochloric acid-isogelobanol solution was added to form the hydrochloride. After concentrating the solvent, it was recrystallized from methanol-ethyl acetate to obtain 2,6-di-t-butyl-4-[amino(4-hydroxyphenyl)methylene].
2.5-Cyclohexadien-1-one hydrochloride l. Obtained Og. Melting point: 259.3-261.2℃ (decomposed) IR, 0
I+'-': 3048.3032.2960.15
96.1374, KBr 1306.1182.1174 29m NMR, δ (CD3), SO: 1.40 (18H1s
), 3.30 (2H, broad), 6.95-7.7
5(6H,m) Example 8 (a) (3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-4'-methoxy)benzophenone and hydroxylamine hydrochloride were treated in the same manner as in step (a) of Example 7. do,(
3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-4'-methoxy)benzophenone oxime was obtained. Melting point: 168.6-169.8℃ IR5ν””: 3636.3208.2960.1
606.1512, Br 1446.1318.1252.976.832NMR
, δ evil'i, 3: 1.39 (18H%S), 3.86
(31, s), 5-34 (IH, s), 6.88-7.
45(6H,m)(b) (3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-4'-methoxy)benzophenone
The oxime was treated with zinc dust-acetic acid in the same manner as in step (b) of Example 7 to obtain 2,6-di-L-butyl-4-[amino(
4-methoxyphenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one hydrochloride was obtained. Melting point: 231-236°C IR, y publication: 3436.3084.2964.1
634.1596.1428.1374.1316.1
266.1174.1140, 120-ppm NMR, δ (CD, ), So: 1.40 (18H,
s), 3.92 (3H, s), 7.49 (4B%dd,
J=8.8Hz, 49.8Hz), 7.52(2B
, s) Example 9 (a) 2,4-dimethoxybenzoyl chloride 16
Dissolve g in dry methylene chloride lOmQ, add 10 m of convex titanium chloride (2) under water-cooling and stirring, and mix to 2°5-di-
16.5g of t-butylphenol and 4 methylene chloride
Add the solution dissolved in 0 mQ dropwise and stir for 30 minutes at room temperature. The reaction solution was poured into ice water, washed with water, and dried over magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was recrystallized from methylene chloride-isopropyl ether to obtain 16.4 g of (3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-2',4'-dimethoxy)benzophenone. Melting point: 158.1-159.0°C IR, v publication: 3608.2968.1652
．． 1608.1580.1312.1238.1158 NMR, episode 8. 2: 1.42 (18H, S), 3.7
3 (3H, s), 3.87 (38, s), 5.66 (L
H,s), 6.35-7.74(5H,m) (b) Perform (3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-2',4'-dimethoxy)benzophenone and hydroxylamine hydrochloride (3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-3
',4'-dimethoxy)benzophenone oxime was obtained. Melting point: 206.5-209.5°C (recrystallized from methylene chloride-isopropyl alcohol) IR, v.
: 3628.3308.2960.1610.144
0.1208.1156.97O NMR, δ-: 1.38 (18H%S), 3.75
(3H, s), 3.86 (31, s), 5.31 (LH
,s), 7.11(IH,s), 6.40-7.40(
5H,m) (c) (3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-2',4'-dihydroxy)benzophenone oxime was treated with zinc powder-acetic acid in the same manner as in step (b) of Example 7. and 2,6-di-t-butyl-4-[amino(2,4
-dimethoxyphenyl)methylene]2,5-cyclohexadien-1-one hydrochloride was obtained. Melting point: 222.2-223.4°C (recrystallized from ethyl acetate-ether) IR, ν:': 3392.1600.1564
．． 1376.1302, 258 NMR, δ(., 3), 8o: 1.38 (18H%s
), 3.32 (2H, broad), 3.83 (3B%
s), 3.92 (3H, s), 6.60-6.90 (2
H, n), 7.16-7.60 (31, +*) Example 1
0 (a) 2-methylbenzoyl chloride and 2,6-di-
t-Butylphenol was treated in the same manner as in step (a) of Example 9 to obtain (3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-2'-methyl)penzophenone. (b) (3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-2'-methyl)benzophenone and hydroxylamine hydrochloride were treated in the same manner as in step (a) of Example 7, and (3
, 5-di-butyl-4-hydroxy-2'-methyl)benzophenone oxime was obtained. Melting point: 189.4-190.4℃ IR, Temperature: 3640.3304.2960.1
440.1316.1238.1156.960.73
2 NMR1δg3'j, : 1.37 (18H,S)
, 2.22 (3H%s), 5.34 (IH,s), 7.
08-7.35 (6H, m) (c) (3,5-di-
t-Butyl-4-hydroxy-2'-methyl)benzophenone oxime was treated with zinc dust-acetic acid in the same manner as in step (b) of Example 7 to obtain 2,6-di-t-butyl-4-[
Amino(2-methylphenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-■-one hydrochloride was obtained. Melting point: 238.0-240.0°C IR,y KBr” 2956.2864, l63
8.1590.1426.1360.1170 pm NMR, δ(CD, ), So: l, 34(18H
,s), 2.19(3H,s), 3.35(2H,br
oad), 7.35-7.75 (6H, n+) Example 1
1 (a) 4-Methylbenzoyl chloride and 2,6-di-L-butylphenol were treated in the same manner as in step (a) of Example 9 to obtain (3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-4 '-Methyl)penzophenone was obtained. (b) (3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-4'-methyl)benzophenone and hydroxylamine hydrochloride were treated in the same manner as in step (a) of Example 7;
, 5-di-t-butyl-4-hydroxy-4'-methyl)benzophenone oxime was obtained. Melting point: I 55.2-156.5°C ca+-' IR,y: 3640.3268.2960.2
920.2876, Br 1442.1318.1238.1160.938, 2
6 NMR% aja'j,: 1.39 and 1.43 (1
8H, s), 2.36 and 2-40 (3H, s), 5.
34 and 5.38 (IH, broad), 7.01-7
．． 44(6H,m)(c) (3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-4'-methyl)benzophenone
The oxime was treated with zinc dust and vinegar in the same manner as in step (b) of Example 7 to obtain 2,6-di-t-butyl-4-[amino(
4-Methylphenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one hydrochloride was obtained. Melting point: 228.9-234.7°C (recrystallized from methanol-ethyl acetate) Published by IR, ν”: asoo, 3064.2968.2
872.1634.1608.1596.1426.1
368.1176, l16 NMR, between 83. , : 1.47 (18H,S), 2
．． 46 (3H, s), 7.26-7.86 (6) 1%f
f1) Example 12 (a) 3,4-dihydroxybenzoyl chloride and 2,6-dibutylphenol were added to (a) of Example 9.
) to obtain (3,5-di-1-butyl-4-hydroxy-3',4'-dimethoxy)penzophenone. (b) (3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-3' + 4'-'/methoxy)benzophenone and hydroxylamine hydrochloride were treated in the same manner as in step (a) of Example 7 to obtain ( 3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-3',4'-dimethoxy)benzophenone oxime was obtained. IR, shi;;,,': 3484.1516.126
6.1142.101024N, aja'j,, :
1.39 (98, S), 1.43 (91, S), 3.8
5.3.89 and 3.93 (6H, s), 5.36 (I
H, broad), 6.7-7.32 (68, m) (c
) (3,5-di-L-butyl-4-hydroxy-3
',4'-dimethoxy)benzophenone oxime was treated with zinc powder-acetic acid in the same manner as in step (b) of Example 7,
2,6-di-L-butyl-4-[amino(3,4-dimethoxyphenyl)methylene]2,5-cyclohexadien-1-one hydrochloride was obtained. Melting point: 252° (sublimation; recrystallization from ether-hexane) IR, C:': 2960.1632.1594.
1518.1424.1374.1272.1244.
1150.1126NMR, δCCD5) xs□
' 1.41 (18H-s), 3.89 (3H1S),
3.92 (3■, S), 7.2-7.5 (3H, m),
7.54 (2H, s), 11.85 (2H1broad
) Next, an example of manufacturing a drug containing the compound of the present invention will be shown. Manufacturing example A: Capsule formulation 1-a 50mg capsule mg/capsule active ingredient 50 starch
30 lactose
27.8 Magnesium Stearate 2.
2110 rag formulation 1-b 100mg capsule + ag/capsule active ingredient 100 starch
60 lactose
55.6 Magnesium stearate 4
．． 4220 mg Active ingredient is ground well, starch, lactose and magnesium stearate are mixed therein, mixed well and filled into capsules.