JPH0257071B2 - - Google Patents
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Classifications
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Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、一般式
〔式中、R1は水素原子または低級アルキル基
を、R2は低級アルキル基を有していてもよい炭
素数３から12の脂環式アルキル基または炭素数３
から６の脂環式アルキル基を有する低級アルキル
基を示す〕で表わされる化合物またはその塩に関
する。
化合物〔〕の非エステル体、即ち7β−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミノエチル）−
1H−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸（一般名：セフ
オチアム、以下化合物〔〕と略称する。特公昭
55−12913に記載）はその経口投与による生体内
での吸収を向上させるためにその例えば直鎖また
は分枝状アルコキシ（炭素数１から５）カルボニ
ルオキシアルキルエステル等にすることが提案さ
れているが体内への吸収性、安定性等の点で、さ
らに改善が望まれる。
本発明者等は化合物〔〕の各種エステル誘導
体について鋭意研究を続けていたところ、化合物
〔〕またはその塩は消化管からの吸収がよく、
しかも吸収後速やかに生体内で化合物〔〕の非
エステル体を生成して血中に移行し、化合物
〔〕の高い血中濃度が得られ、グラム陽性菌、
グラム陰性菌さらにそれらの耐性菌のいずれにも
抗菌力を有する経口投与可能な広範囲抗生物質と
して有用であること、並びに本化合物〔〕の塩
がエステルの水溶性を増大させ、吸収効率を良く
すると同時に、化合物〔〕の単離操作、安定化
及び製剤化を容易にすることを見い出し本発明を
完成した。
上記一般式〔〕において、R1で示される低
級アルキル基、R2で示される低級アルキル基を
有していてもよい炭素数３から12の脂環式アルキ
ル基における低級アルキル基及びR2で示される
炭素数３から６の脂環式アルキル基を有する低級
アルキル基における低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル等の炭素
数１から３の直鎖または分枝状の低級アルキル基
が用いられる。R2で示される低級アルキルを有
していてもよい炭素数３から12の脂環式アルキル
基における炭素数３から12の脂環式アルキル基と
しては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシ
ル、シクロウンデシル、シクロドデシル等の炭素
数３から12の飽和単環状脂環式アルキル基、例え
ば、ビシクロ〔２，２，１〕ヘプチル、ビシクロ
〔３，２，１〕オクチル、ビシクロ〔３，３，１〕
ノニル、アダマンチル等の炭素数４から12の架橋
構造を有する脂環式アルキル基が用いられる。
R2で示される炭素数３から６の脂環式アルキル
基を有する低級アルキル基における炭素数３から
６の脂環式アルキル基としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル等の炭素数３から６の飽和単環状脂環式アル
キル基が用いられる。
R2で示される低級アルキル基を有していても
よい炭素数３から12の脂環式アルキル基における
低級アルキルは１ないし２個置換されていてもよ
い。
上記のうち、好ましくは、R1が炭素数１から
３の直鎖または分枝状の低級アルキル基、R2が
炭素数１から３の直鎖または分枝状アルキル基を
有していてもよい炭素数３から12の飽和単環状脂
環式アルキル基である。
化合物〔〕は、それ自体塩基性のため、酸と
の塩とすることができる。通常、化合物〔〕１
モルに対して酸１または２モルの酸付加塩を形成
する。その酸付加塩の酸として用いられる好まし
い酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸などの
無機酸、例えばマレイン酸、酢酸、クエン酸、コ
ハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル
酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸等ペニシリンあるいは
セフアロスポリンの分野で医薬的に許容しうる塩
を形成する酸として知られている酸が用いられ
る。化合物〔〕の塩として好ましいものを示せ
ばモノ塩酸塩、ジ塩酸塩である。最も好ましくは
ジ塩酸塩である。化合物〔〕またはその塩にお
けるアミノチアゾール基は、その互変異性体であ
るイミノチアゾリン基として存在することもあ
る。化合物〔〕またはその塩には、セフエム骨
格の４位のカルボキシル基のエステル部分に不斉
炭素が存在しているため、これに基づく二種の光
学活性体（Ｄ−異性体、Ｌ−異性体）が存在す
る。従つて化合物〔〕またはその塩は、通常ラ
セミ体でよいがＤ−異性体またはＬ−異性体等の
光学活性体やこれらの光学活性体の適宜の割合の
混合物を用いることができる。化合物〔〕また
はその塩は、消化管からの吸収がよく、吸収後速
やかに生体内酵素により４位カルボキル基のエス
テル部分が加水分解されて化合物〔〕の非エス
テル体、即ち化合物〔〕に変換される。
この化合物〔〕は、アンチマイクロバイア
ル・エージエント・アンド・ケモテラピー
（Antimicrobial Agent and Chemotherapy）第
14巻557−568頁（1978年）に記載されているよう
に優れた抗菌活性を有している。即ち化合物
〔〕は、グラム陽性菌たとえばスタフイロコツ
カス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、
グラム陰性菌たとえばエシエリヒア・コリ
（Escherichia coli）、クレーブジーラ・ニユーモ
ニアエ（Klebsiella、pneumoniae）、プロテウ
ス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、プロテウ
ス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、プロテウ
ス・モルガニイ（Proteus morganii）、などの菌
にすぐれた抗菌活性を示す。
化合物〔〕またはその塩は経口投与により体
内で生じた化合物〔〕の高い血中濃度が得られ
るので、人および哺乳動物のこれらの細菌による
感染症の治療、例えば細菌起炎性、呼吸器感染症
および尿路感染症の治療に有効である。
本発明の化合物〔〕またはその塩は、毒性が
低く（LD503ｇ以上／Kg、マウス（経口））、経口
投与が可能であり、自体公知の薬学的に許容され
る賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム等）、結合剤、（例えば、
デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セ
ルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えばカルボ
キシメチルカルシウム、タルク等）と混合して、
常法によりカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、
錠剤とすることができる。又化合物〔〕または
その塩に対して約１から５倍モルの固体有機酸
（例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、
アスコルビン酸、マンデル酸等）を配合し、常法
より顆粒を製造することができる。この顆粒は公
知方法によりカプセル剤、錠剤等にすることがで
きる。
投与量は成人１人に対して化合物〔〕または
その塩を１日量0.3から５ｇ、より好ましくは0.5
から３ｇを３から４回に分けて与えることができ
る。
化合物〔〕またはその塩は、自体公知の方法
（例えば、特開昭51−56487、特開昭53−21192、
特開昭57−77690等に記載の方法）で製造するこ
とができる。さらに例えば化合物〔〕またはそ
の塩は、化合物〔〕またはその塩を一般式
〔式中、Ｘはハロゲン原子を、R1，R2は前記
と同意義を示す〕で表わされる化合物によつて、
エステル化することにより製造される。
上記一般式〔〕において、Ｘで示されるハワ
ゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素
等が用いられる。このうち、Ｘがヨウ素を示す化
合物を用いるエステル化が好ましい。
化合物〔〕は、不斉炭素原子を有しているの
で自体公知の手段により光学分割を行ない、Ｄ−
異性体あるいはＬ−異性体、あるいはこれらの混
合物として反応に供することができる。原料化合
物〔〕は、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの無機
酸、例えばシユウ酸，Ｐ−トルエンスルホン酸等
の有機酸などの酸付加塩として、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、例えば
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、コリジン、ルチジン等の有機アミン等の塩基
との塩として反応に供してもよい。
このエステル化反応において、原料化合物
〔〕は化合物〔〕またはその塩に対して約１
から10倍モル用いる。このエステル化反応は、通
常反応に不活性な溶媒中で行なわれる。適当な溶
媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（以下DMFと略記）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（以下DMACと略記）、ヘキサメチルホス
ホロトリアミド（以下HMPAと略記）等のアミ
ド類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、例えばジメチルスルホキ
シド（以下DMSOと略記）、スルホラン等のスル
ホキシド類、例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン（以下THFと略記）等のエーテル類、例え
ばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
例えばアセトニトリル等のニトリル類、液化無水
亜硫酸などが用いられる。このうち特に好ましい
溶媒は、DMF、DMAC、HMPA、アセトン、
アセトニトリル、液化無水亜硫酸等である。この
エステル化反応は、一般には約−20から20℃の温
度で実施され、触媒はなくてもよいが、例えば18
−クラウン−６等の相間移動触媒などの触媒を用
いてもよい。液化無水亜硫酸を溶媒として使用す
る場合は、この溶媒の沸点（−10℃）近くすなわ
ち−10から−20℃で実施するのが好ましい。この
反応に要する時間は、反応剤、溶媒の種類等によ
つて変動するが、一般に数分から１時間程度であ
る。
さらに、化合物〔〕またはその塩は、例えば
一般式
〔式中、Ａはアミノ基または２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセチルアミノ基以外の
アシルアミノ基を示す〕で表わされる化合物また
はその塩と化合物〔〕とを上記のエステル化反
応と同様の方法で反応させ、Ａがアシルアミノ基
の場合にはさらに得られるエステル体を五塩化リ
ンついでアルコール（例えば、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−
ブタノール等）（例えばジヤーナル・オブ・メデ
イシナル・ケミストリー（Journal of
Medicinal Chemistry）第18巻992頁（1975年）、
西ドイツ公開特許出願第2460331号および西ドイ
ツ公開特許出願2460332号参照）とを反応させる
ことにより得られる一般式
〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物またはその塩を式
で表わされる化合物、即ち２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）酢酸によりアシル化反応を行
うことにより製造できる。
上記一般式〔〕において、Ａがアシルアミノ
基の場合、このアシル基としては、セフアロスポ
リン化合物の分野で自体公知のものをいずれも用
いることができる。好ましいアシルアミノ基とし
ては、例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミ
ノ、フエニルアセチルアミノ、チエニルアセチル
アミノ、フエニルオキシアセチルアミノ、５−ア
ミノ−５−カルボキシバレリルアミド基（アミノ
基は例えばフタロイル等で保護されていてもよ
い）などが用いられる。Ａがアミノ基あるいはア
ミノ基置換アシルアミノ基の場合、このアミノ基
は反応に際し保護されているのが好ましく、この
アミノ基の保護基としては、自体公知のアミノ基
の保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、カル
ボキシベンジルオキシ、２−ヒドロキシ−１−ナ
フトカルボニル、トリクロロエトキシカルボニ
ル、２−エトキシカルボニル−１−メチルビニル
および２−メトキシカルボニル−１−メチルビニ
ル基などが用いられる。
化合物〔〕（Ａがアシルアミノ基の場合）と
化合物〔〕とを反応させて得られるエステル化
合物の脱アシル化反応は自体公知の方法により行
われ通常原料のエステル化合物１モルに対し五塩
化リンを約２から５倍モル、アルコール約10から
40倍モル用いる。反応は通常例えばジクロロメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類等
の不活性溶媒中で行なわれる。又反応促進のため
に、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリンなどの三級アミンを加えても
よい。反応温度は約−40から−20℃の範囲で行な
われる。反応時間は１時間程度で十分である。
このようにして得られる化合物〔〕またはそ
の塩を化合物〔〕、即ち２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸と反応させて化合物〔〕
またはその塩を製造する際、化合物〔〕のアミ
ン基は、保護されているのが好ましく、この保護
基は、化合物〔〕のアミノ基の保護基と同様
のものが用いられる。本反応において化合物
〔〕はその反応性誘導体として用いてもよく、
例えば対応する酸ハライド、酸無水物、混合酸無
水物、活性アミド、活性化エステル等の反応活性
誘導体としてアシル化反応に供される。このうち
好ましくは混合酸無水物、活性化エステル、酸ハ
ライドなどである。活性化エステルとしては、た
とえばｐ−ニトロフエニルエステル、２，４−ジ
ニトロフエニルエステル、ペンタクロルフエニル
エステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステ
ル、ビルスマイヤ試薬もしくはこれと類似の試薬
により形成されるエステルなどが用いられる。混
合酸無水物としは、炭酸モノメチルエステル、炭
酸モノイソブチルエステルなどの炭酸モノエステ
ルとの混合酸無水物や例えばピバリン酸、トリク
ロル酢酸などのハロゲン置換されていてもよい炭
素数２から５のアルカン酸との混合酸無水物が用
いられる。酸ハライドとしては、酸クロライド、
酸ブロマイドなどが用いられる。本反応において
化合物〔〕は化合物〔〕またはその塩に対し
て約１から２倍モル使用する。
化合物〔〕を遊離酸または塩の状態で使用す
る場合適当な縮合剤を用いる。適当な縮合剤とし
ては、たとえば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド等のＮ，N′−ジ置換カルボジイミ
ド類、Ｎ，N′−カルボニルイミダゾール、Ｎ，
N′−チオニルジイミダゾール等のアゾライド化
合物、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、ア
ルコキシアセチレン（例えば、エトキシアセチレ
ン等）などの脱水剤などが用いられる。これらの
縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性
誘導体を経て進行すると考えられる。
本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒
としては、水、アセトン、ジイソブチルケトン、
THF、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエ
チレン、ピリジン、ジメチルアニリン、DMF、
DMAC、DMSOなど、化合物〔〕の生成反応
を阻害しない限り一般の溶媒またはそれらの混合
物が用いられる。反応温度はとくに限定されない
が通常冷却ないし室温で行なわれる。反応が脱酸
的に進行する場合には、必要に応じ塩基を共存さ
せる。この際用いられる塩基としては、脂肪族、
芳香族もしくは複素環式窒素塩基または炭酸もし
くは重炭酸アルカリ金属塩、たとえばトリエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル
モルホリン、ピリジン、コリジン、２，６−ルチ
ジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが繁用され
る。アシル化反応が脱水反応を主体とする場合に
は、溶媒から水を排除するのが好ましい。また場
合によつては窒素のような不活性ガスの中で湿気
をさけて操作することもある。反応生成物が保護
基を有する場合は、自体公知の方法によつて保護
基を除去する。
さらに、化合物〔〕またはその塩は化合物
〔〕とジケテンにハロゲン（例えば塩素、臭素
等）を等モル量反応させて得られる４−ハロゲノ
−３−オキソブチリルハロゲニドと反応させて得
られる一般式
〔式中、Ｙはハロゲン原子、R1，R2は前記と
同意義を示す〕で表わされる化合物〔〕を得、
ついでこれにチオ尿素を反応させることにより製
造することができる。上記一般式〔〕において
Ｙで示されるハロゲン原子としては、例えば塩
素、臭素等が用いられる。
化合物〔〕とチオ尿素との反応においてチオ
尿素はそのまま用いるのよいが、チオ尿素のリチ
ウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ
金属との塩またはアンモニウム塩として反応に供
してもよい。反応は通常溶媒中で両者の等モル量
を混合ることによつて実施されるが、必要に応じ
１ないし２当量の塩基の存在下で実施してもよ
い。このような反応に適した溶媒としては、例え
ば、水、メタノール、エタノール、アセトン、ジ
オキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化
エチレン、THF、酢酸エチル、DMF、DMAC、
DMSOなどが用いられる。このうち親水性の溶
媒は水と混合して使用することもできる。適当な
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナト
リウム等の炭酸水素アルカリ金属、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン等の有機３級
アミン等の塩基が用いられる。反応温度は、特に
限定されないが、通常冷却下で行なうのがよい。
反応は一般に速やかに進行し10分以内で完結する
のが普通であるが場合によつては30分以上要すこ
ともある。化合物〔〕は上記の方法またはその
他の自体公知の方法によつて容易に製造できる。
さらに化合物〔〕またはその塩は、一般式
〔式中、Ｗはアセトキシ基、アセトアセトキシ
基またはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合
物またはその塩と化合物〔〕とを上記エステル
化反応と同様の方法で反応させることにより得ら
れる一般式
〔式中の記号は前記と同意義〕で表される化合
物またはその塩と１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−５−メルカプト−1H−テトラゾールとを反
応させることにより製造できる。上記一般式
〔〕，〔〕において、Ｗで示されるハロゲン原
子しては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が用い
られる。本反応において原料の１−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−５−メルカプト−1H−テトラ
ゾールは化合物（）またはその塩に対してほぼ
等モル程度用いる。
本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒
としては、水、アセトン、THF、酢酸エチル、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジ
クロロメタン、DMF、DMAC、DMSOなどが用
いられる。水を用いる場合はこれとよく混和する
溶媒を用いてもよい。通常、本反応は塩基を共存
させて行なわれる。適当な塩基としては、炭酸ま
たは重炭酸アルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等）等の弱塩基が用いられる。反応
に用いる塩基の量は原料化合物の１−（２−ジメ
チルアミノエチル）−５−メルカプト−1H−テト
ラゾールに対してほぼ等モル程度用いる。
反応温度は特に限定されないが、通常室温ない
し40から60℃程度で行なわれる。反応時間は用い
る溶媒の種類や反応温度等によつても異なるが30
分から３時間程度である。
これらの反応において、目的化合物〔〕また
はその塩にΔ2−異性体が混入している場合には、
必要に応じ自体公知の方法、たとえばジヤーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（Journal of Medicinal、Chemistry）第18巻986
頁（1975年）に記載の方法によりΔ3−異性化さ
せるか、又は対応するＳ−オキシド体に誘導する
ことによりΔ3−異性体に戻し、次に環元するこ
とにより化合物〔〕またはその塩にすることが
できる。
生成する化合物〔〕が遊離型で得られる場
合、これを例えばジクロロメタン、クロロホルム
等の不活性溶媒中に溶解し、これに化合物〔〕
に対し１から10倍モル程度の酸を作用させること
により目的とする化合物〔〕の塩とすることが
できる。化合物〔〕またはその塩がラセミ体で
得られる場合、自体公知の手段により光学分割を
行い光学活性体（Ｄ−異性体、Ｌ−異性体）とし
て単離することができる。このようにして得られ
る化合物〔〕またはその塩は自体公知の手段、
例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結
晶、クロマトグラフイーなどにより単離精製する
ことができる。
原料化合物〔〕は、自体公知の手段により製
造される（例えば、特開昭49−289記載の方法）。
さらに化合物〔〕は、例えば次の図式に示され
れる方法によつて製造することができる。
〔上記式中、R1，R2は前記と同意義を示す〕。
上記図式中の反応の第１段階における、原料化
合物のクロロホーメート〔〕は、自体公知の方
法で製造される（例えば、特開昭57−9744に記載
の方法）。さらに化合物〔〕は一般式、R1CHO
（式中の記号は前記と同意義）で表わされるアル
デヒド類とホスゲンとを触媒の存在下に反応させ
ること（ホスゲン化反応）より製造される。ここ
で用いられる触媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、ピリジン等の三級アミン類、イミダゾール等
の芳香族モノアジン類、DMF等の置換アミド類、
テトラブチル尿素、テトラメチル尿素、テトラブ
チルチオ尿素、テトラメチルチオ尿素等のテトラ
低級アルキル（炭素数１〜４）尿素またはチオ尿
素、トリオクチルホスフイン等の脂肪族第三ホス
フイン類、HMPA等の置換ホスホラミド類等が
用いられる。原料化合物のアルデヒド類はホスゲ
ンに対してほぼ等モル程度用いる。触媒の量は原
料のアルデヒド類に対して0.01〜0.1倍モル量使
用することができる。
このホスゲン化反応は通常反応に不活性な溶媒
中で行なわれる。適当な溶媒としては、四塩化炭
素、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化
炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化
水素類、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が用い
られる。
一般にこのホスゲン化反応は、大気圧下で行な
われるが、原料のアルデヒドが揮発性の場合は、
大気圧よりやゝ高い圧力下で反応を行うこともで
きる。
反応温度は融媒の種類や使用量によつても異な
るが、通常−40℃から100℃程度である。反応時
間は、30分から５時間程度である。
このホスゲン化反応終了後、生成する化合物
〔〕は、大気圧下または減圧下での濃縮、蒸留
等によつて単離精製することができる。
一般式〔〕においてＸがヨウ素を示す化合
物、即ちヨードアルキルカーボネートは、化合物
〔〕と化合物〔XI〕とを塩基存在下に反応させ
（第１段階の反応）、得られる化合物とヨウ化ナト
リウムとを反応させる（第２段階の反応）ことに
より製造される。
反応の第１段階において、原料の化合物〔〕
は化合物〔XI〕に対してほぼ等モル程度用いる。
本反応は通常溶媒中で行なれる。適当な溶媒とし
ては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジ
エチルエーテル、酢酸エチル等の反応に不活性な
溶媒が用いられる。反応に用いられる塩基として
は、例えば、ピリジン、ルチジン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機三級
アミンがあげられる。用いる塩基の量は化合物
〔〕とほぼ等モル程度である。反応は−80から
40℃で進行する。反応時間は反応温度によつても
異なるが通常30分から数日間程度である。
この第１段階の反応終了後、反応液を水洗、抽
出、濃縮、蒸留、カラム処理等を行うことにより
得られるクロロアルキルカーボネートをヨウ化ナ
トリウム反応させることにより、ヨードアルキル
カーボネートが得られる（段２段階の反応）。
第２段階の反応において、用いられるヨウ化ナ
トリウムの量はクロロアルキルカーボネートと等
モルから10倍モル程度でよい。この第２段階の反
応はアセトン、アセトニトリル、DMF、DMSO
等の汎用溶媒の存在下に行なわれる。
反応温度は、約室温から70℃で進行する。反応
時間は、通常15分から24時間程度である。
反応生成物はそれ自体公知の手段、たとえば溶
媒抽出、液性変換、蒸留、減圧蒸留、転溶、クロ
マトグラフイーなどによつて単離精製することが
できる。
以下参考例、実施例、実験例をあげて本発明を
さらに詳細に説明するがこれらによつて本発明が
何ら限定されるものではない。
なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のよ
うな意義を有する。
ｓ：シングレツト、ｂ：幅広い、ｄ：ダブレツ
ト、d.d：ダブルダブレツト、ｔ：トリプレツト、
ｑ：クアルテツト、ABq：AB型のクアルテツ
ト、ｍ：マルチプレツト、quin：クウインテツ
ト、TMS：テトラメチルシラン．
NMR（核磁気共鳴スペクトル）は特記しない
場合、バリアン（Varian）XL−100A，100MHz
を用いて測定した。
参考例 １−１
クロロメチル シクロヘキシルカーボネート
シクロヘキサノール3.0ｇ、ピリジン2.4mlの塩
化メチレン30ml溶液を、−78℃に冷却し、撹拌し
ながらこれにクロロメチルクロロホーメート2.4
mlを滴下する。滴下後冷浴を外し、室温で16時間
撹拌した後、飽和食塩水30mlで３回洗浄、ついで
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留
去すると無色油状物4.5ｇが得られる。リグロイ
ンから結晶化すると表記化合物、mp36〜37℃の
無色結晶が得られる。
IR（液膜）cm-1：1760，1450，1380，1360，1250
NMR（CDCl3）δ：0.7〜2.3（10H，ｍ，
The present invention is based on the general formula [In the formula, R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 2 is an alicyclic alkyl group having 3 to 12 carbon atoms or an alicyclic alkyl group having 3 carbon atoms, which may have a lower alkyl group.
6 represents a lower alkyl group having an alicyclic alkyl group] or a salt thereof. Non-ester form of compound [], i.e. 7β-[2-
(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-[[[1-(2-dimethylaminoethyl)-
1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl
Cef-3-M-4-carboxylic acid (generic name: cefothiam, hereinafter abbreviated as compound []).
55-12913) has been proposed to be converted into, for example, a linear or branched alkoxy (1 to 5 carbon atoms) carbonyloxyalkyl ester in order to improve its absorption in the body upon oral administration. Further improvements are desired in terms of absorption into the body, stability, etc. The present inventors continued intensive research on various ester derivatives of compound [] and found that compound [] or its salts are well absorbed from the gastrointestinal tract.
Moreover, after absorption, a non-ester form of the compound [] is quickly generated in the body and transferred to the blood, resulting in a high blood concentration of the compound [], and Gram-positive bacteria,
It is useful as an orally administrable broad-spectrum antibiotic with antibacterial activity against both Gram-negative bacteria and resistant bacteria, and the salt of the present compound [ ] increases the water solubility of the ester and improves absorption efficiency. At the same time, they discovered that the isolation, stabilization, and formulation of the compound [] could be facilitated, and completed the present invention. In the above general formula [], a lower alkyl group represented by R1 , a lower alkyl group in an alicyclic alkyl group having 3 to 12 carbon atoms which may have a lower alkyl group represented by R2 , and a lower alkyl group represented by R2 . The lower alkyl group shown in the lower alkyl group having an alicyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms is a linear or branched lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc. is used. Examples of the alicyclic alkyl group having 3 to 12 carbon atoms in the alicyclic alkyl group having 3 to 12 carbon atoms which may have a lower alkyl group represented by R 2 include cyclopropyl, cyclobutyl,
Saturated monocyclic alicyclic alkyl groups having 3 to 12 carbon atoms such as cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, etc., such as bicyclo[2,2,1]heptyl, bicyclo [3,2,1] Octyl, Bicyclo [3,3,1]
An alicyclic alkyl group having a crosslinked structure having 4 to 12 carbon atoms such as nonyl and adamantyl is used.
Examples of the alicyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms in the lower alkyl group having an alicyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms represented by R 2 include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. 6 saturated monocyclic alicyclic alkyl groups are used. The lower alkyl in the alicyclic alkyl group having 3 to 12 carbon atoms which may have a lower alkyl group represented by R 2 may be substituted with 1 or 2 lower alkyl groups. Among the above, R 1 preferably has a straight chain or branched lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R 2 preferably has a straight chain or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. It is a good saturated monocyclic alicyclic alkyl group having 3 to 12 carbon atoms. Since the compound [] is basic in itself, it can be made into a salt with an acid. Usually, compound []1
Acid addition salts are formed with 1 or 2 moles of acid per mole. Preferred acids used as acids for the acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, acetic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, malonic acid, fumaric acid, benzoic acid, etc. Acids known as acids that form pharmaceutically acceptable salts in the field of penicillins or cephalosporins, such as organic acids such as mandelic acid, ascorbic acid, and methanesulfonic acid, are used. Preferred salts of compound [] are monohydrochloride and dihydrochloride. Most preferred is dihydrochloride. The aminothiazole group in the compound [] or a salt thereof may exist as an iminothiazoline group, which is its tautomer. Since the compound [] or its salt has an asymmetric carbon in the ester moiety of the carboxyl group at the 4-position of the cefem skeleton, there are two types of optically active forms based on this (D-isomer, L-isomer). ) exists. Therefore, the compound [ ] or a salt thereof may normally be a racemate, but optically active forms such as the D-isomer or L-isomer, or a mixture of these optically active forms in an appropriate ratio may also be used. Compound [] or its salt is well absorbed from the gastrointestinal tract, and after absorption, the ester moiety of the 4-position carboxyl group is hydrolyzed by enzymes in the body and converted into a non-ester form of compound [], that is, compound []. be done. This compound [] is listed in Antimicrobial Agent and Chemotherapy.
It has excellent antibacterial activity as described in Vol. 14, pp. 557-568 (1978). That is, the compound [] is a gram-positive bacterium such as Staphylococcus aureus,
Gram-negative bacteria such as Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, etc. Shows excellent antibacterial activity. Oral administration of the compound [ ] or its salts results in high blood concentrations of the compound [ ] produced in the body, so it is useful for the treatment of infections caused by these bacteria in humans and mammals, such as bacterial inflammation and respiratory infections. It is effective in treating urinary tract infections and urinary tract infections. The compound [ ] of the present invention or a salt thereof has low toxicity (LD 50 3g/Kg or more, mouse (oral)), can be administered orally, and is prepared using known pharmaceutically acceptable excipients (e.g. starch, lactose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binders, (e.g.
starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, etc.), a lubricant (e.g., magnesium stearate, talc, etc.), a disintegrant (e.g., carboxymethyl calcium, talc, etc.),
Capsules, powders, fine granules, granules,
It can be made into tablets. In addition, about 1 to 5 times the molar amount of a solid organic acid (for example, citric acid, malic acid, tartaric acid, succinic acid,
Ascorbic acid, mandelic acid, etc.) can be blended to produce granules using a conventional method. These granules can be made into capsules, tablets, etc. by known methods. The dosage is 0.3 to 5 g of the compound [ ] or its salt per adult, preferably 0.5 g per day.
3g can be given in 3 to 4 doses. The compound [] or a salt thereof can be prepared by a method known per se (for example, JP-A-51-56487, JP-A-53-21192,
It can be manufactured by the method described in JP-A-57-77690, etc.). Furthermore, for example, the compound [] or a salt thereof can be defined as a compound [] or a salt thereof with the general formula By a compound represented by [wherein, X is a halogen atom, and R 1 and R 2 have the same meanings as above],
Manufactured by esterification. In the above general formula [], as the halogen atom represented by X, for example, chlorine, bromine, iodine, etc. are used. Among these, esterification using a compound in which X represents iodine is preferred. Since the compound [] has an asymmetric carbon atom, it is optically resolved by means known per se to obtain D-
It can be subjected to the reaction as an isomer, an L-isomer, or a mixture thereof. The raw material compound [] is an acid addition salt of an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid, or an organic acid such as oxalic acid or P-toluenesulfonic acid, or an alkali metal such as sodium or potassium, such as calcium or magnesium. It may be subjected to the reaction as a salt with a base such as an alkaline earth metal such as, for example, an organic amine such as triethylamine, trimethylamine, pyridine, collidine, or lutidine. In this esterification reaction, the starting compound [] is about 1% relative to the compound [] or its salt.
Use 10 times the molar amount. This esterification reaction is usually carried out in a solvent inert to the reaction. Suitable solvents include amides such as N,N-dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF), N,N-dimethylacetamide (hereinafter abbreviated as DMAC), hexamethylphosphorotriamide (hereinafter abbreviated as HMPA), etc. Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (hereinafter abbreviated as DMSO) and sulfolane; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF); ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; ,
For example, nitriles such as acetonitrile, liquefied anhydrous sulfite, etc. are used. Among these, particularly preferred solvents are DMF, DMAC, HMPA, acetone,
These include acetonitrile, liquefied anhydrous sulfite, etc. This esterification reaction is generally carried out at a temperature of about -20 to 20°C and may be uncatalyzed, but e.g.
- A catalyst such as a phase transfer catalyst such as Crown-6 may be used. When liquefied anhydrous sulfurous acid is used as a solvent, it is preferable to carry out the reaction near the boiling point of the solvent (-10°C), that is, at a temperature of -10 to -20°C. The time required for this reaction varies depending on the type of reactant, solvent, etc., but is generally about several minutes to one hour. Furthermore, the compound [] or a salt thereof can be expressed by, for example, the general formula [In the formula, A represents an amino group or an acylamino group other than 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetylamino group] or a salt thereof and the compound [] are subjected to the above esterification reaction. When A is an acylamino group, the resulting ester is further reacted with phosphorus pentachloride and alcohol (e.g., methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-
butanol) (e.g. Journal of Medicinal Chemistry)
Medicinal Chemistry) Vol. 18, p. 992 (1975),
(see West German Published Patent Application No. 2460331 and West German Published Patent Application No. 2460332) [Symbols in the formula have the same meanings as above] A compound or its salt represented by the formula It can be produced by carrying out an acylation reaction with a compound represented by, ie, 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetic acid. In the above general formula [], when A is an acylamino group, any acyl group known per se in the field of cephalosporin compounds can be used as this acyl group. Preferred acylamino groups include, for example, acetylamino, benzoylamino, phenylacetylamino, thienylacetylamino, phenyloxyacetylamino, and 5-amino-5-carboxyvalerylamide groups (amino groups are protected with, for example, phthaloyl). ) etc. are used. When A is an amino group or an amino group-substituted acylamino group, this amino group is preferably protected during the reaction, and the protecting group for this amino group is a known protecting group for amino groups, such as t-butoxycarbonyl. , carboxybenzyloxy, 2-hydroxy-1-naphthocarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, 2-ethoxycarbonyl-1-methylvinyl, and 2-methoxycarbonyl-1-methylvinyl groups. The deacylation reaction of the ester compound obtained by reacting the compound [] (when A is an acylamino group) with the compound [] is carried out by a method known per se. Usually, phosphorus pentachloride is added to 1 mole of the ester compound as a raw material. Approximately 2 to 5 times the mole, alcohol approximately 10 to
Use 40 times the molar amount. The reaction is usually carried out in an inert solvent such as a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform. In order to accelerate the reaction, for example, triethylamine, pyridine, N,N
- Tertiary amines such as dimethylaniline may be added. The reaction temperature ranges from about -40 to -20°C. A reaction time of about 1 hour is sufficient. The compound [] or its salt obtained in this way is reacted with the compound [], that is, 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetic acid to form the compound []
When producing or a salt thereof, the amine group of the compound [] is preferably protected, and the same protecting group as the protecting group of the amino group of the compound [] is used as the protecting group. In this reaction, compound [ ] may be used as its reactive derivative,
For example, it is subjected to the acylation reaction as a reactive derivative such as a corresponding acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, activated amide, activated ester, etc. Among these, mixed acid anhydrides, activated esters, acid halides and the like are preferred. Activated esters include, for example, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, N-hydroxyphthalimide ester, esters formed by Vilsmeier's reagent or similar reagents, and the like. used. Examples of mixed acid anhydrides include mixed acid anhydrides with carbonic acid monoesters such as monomethyl carbonate and monoisobutyl carbonate, and alkanoic acids having 2 to 5 carbon atoms which may be substituted with halogen, such as pivalic acid and trichloroacetic acid. A mixed acid anhydride is used. As the acid halide, acid chloride,
Acid bromide and the like are used. In this reaction, compound [] is used in an amount of about 1 to 2 times the molar amount of compound [] or its salt. When the compound [] is used in the form of a free acid or salt, a suitable condensing agent is used. Suitable condensing agents include, for example, N,N'-disubstituted carbodiimides such as N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-carbonylimidazole, N,
Azolide compounds such as N'-thionyldiimidazole, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-
Dehydrating agents such as 1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, and alkoxyacetylene (eg, ethoxyacetylene) are used. When these condensing agents are used, the reaction is believed to proceed via reactive derivatives of carboxylic acids. This reaction can normally be carried out smoothly in a solvent. As a solvent, water, acetone, diisobutyl ketone,
THF, ethyl acetate, dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, dichloroethylene, pyridine, dimethylaniline, DMF,
Common solvents such as DMAC, DMSO, etc. or mixtures thereof can be used as long as they do not inhibit the production reaction of the compound []. The reaction temperature is not particularly limited, but it is usually carried out with cooling to room temperature. When the reaction proceeds in a deoxidizing manner, a base is allowed to coexist if necessary. The bases used at this time include aliphatic,
Aromatic or heterocyclic nitrogen bases or alkali metal carbonate or bicarbonate salts, such as triethylamine, N,N-dimethylaniline, N-ethylmorpholine, pyridine, collidine, 2,6-lutidine, sodium carbonate, potassium carbonate, bicarbonate Potassium, sodium bicarbonate, etc. are often used. When the acylation reaction is mainly a dehydration reaction, it is preferable to exclude water from the solvent. In some cases, the process may be carried out in an inert gas such as nitrogen while avoiding humidity. When the reaction product has a protecting group, the protecting group is removed by a method known per se. Furthermore, the compound [] or a salt thereof is a general compound obtained by reacting the compound [] with 4-halogeno-3-oxobutyryl halide obtained by reacting diketene with an equimolar amount of a halogen (e.g., chlorine, bromine, etc.). formula Obtain a compound [] represented by [wherein Y is a halogen atom, R 1 and R 2 have the same meanings as above],
It can then be produced by reacting this with thiourea. As the halogen atom represented by Y in the above general formula [], for example, chlorine, bromine, etc. are used. In the reaction between compound [] and thiourea, thiourea may be used as it is, but it may also be subjected to the reaction as a salt or ammonium salt of thiourea with an alkali metal such as lithium, sodium or potassium. The reaction is usually carried out by mixing equimolar amounts of both in a solvent, but it may be carried out in the presence of 1 to 2 equivalents of a base if necessary. Suitable solvents for such reactions include, for example, water, methanol, ethanol, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, ethylene chloride, THF, ethyl acetate, DMF, DMAC,
DMSO etc. are used. Among these, hydrophilic solvents can also be used in combination with water. Suitable bases include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, and organic bases such as triethylamine, trimethylamine, and pyridine. A base such as a grade amine is used. The reaction temperature is not particularly limited, but it is usually preferable to carry out the reaction under cooling.
The reaction generally proceeds rapidly and is usually completed within 10 minutes, but in some cases it may take 30 minutes or more. Compound [] can be easily produced by the above method or other methods known per se. Furthermore, the compound [] or its salt has the general formula A general formula obtained by reacting a compound represented by [wherein W represents an acetoxy group, an acetoacetoxy group, or a halogen atom] or a salt thereof with the compound [ ] in the same manner as the above esterification reaction It can be produced by reacting a compound represented by [the symbols in the formula have the same meanings as above] or a salt thereof with 1-(2-dimethylaminoethyl)-5-mercapto-1H-tetrazole. In the above general formulas [] and [], the halogen atom represented by W is, for example, chlorine, bromine, iodine, or the like. In this reaction, the raw material 1-(2-dimethylaminoethyl)-5-mercapto-1H-tetrazole is used in an approximately equimolar amount relative to the compound () or its salt. This reaction can normally be carried out smoothly in a solvent. As a solvent, water, acetone, THF, ethyl acetate,
Dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, DMF, DMAC, DMSO, etc. are used. When water is used, a solvent that is miscible with water may be used. This reaction is usually carried out in the presence of a base. Suitable bases include weak bases such as alkali metal carbonates or bicarbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.). The amount of base used in the reaction is approximately equimolar to the starting compound 1-(2-dimethylaminoethyl)-5-mercapto-1H-tetrazole. Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out at room temperature to about 40 to 60°C. The reaction time varies depending on the type of solvent used, reaction temperature, etc.30
It takes about 3 minutes to 3 hours. In these reactions, if the target compound [] or its salt is contaminated with Δ 2 -isomer,
If necessary, methods known per se may be used, such as Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, 986.
(1975) to convert the compound [ ] or its It can be made into salt. When the resulting compound [] is obtained in free form, it is dissolved in an inert solvent such as dichloromethane or chloroform, and the compound []
A salt of the target compound [ ] can be made by reacting with an acid in an amount of about 1 to 10 times the molar amount. When the compound [] or a salt thereof is obtained in a racemic form, it can be isolated as an optically active form (D-isomer, L-isomer) by performing optical resolution by means known per se. The compound [] or its salt obtained in this way can be obtained by means known per se.
For example, it can be isolated and purified by solvent extraction, liquid conversion, dissolution, crystallization, recrystallization, chromatography, etc. The starting compound [] is produced by means known per se (for example, the method described in JP-A-49-289).
Further, the compound [] can be produced, for example, by the method shown in the following scheme. [In the above formula, R 1 and R 2 have the same meanings as above]. The starting compound chloroformate [ ] in the first step of the reaction in the above scheme is produced by a method known per se (for example, the method described in JP-A-57-9744). Furthermore, the compound [] has the general formula, R 1 CHO
It is produced by reacting an aldehyde represented by (the symbols in the formula have the same meanings as above) with phosgene in the presence of a catalyst (phosgenation reaction). Examples of the catalyst used here include tertiary amines such as N,N-dimethylaniline, N,N-dimethylaminopyridine, and pyridine, aromatic monoazines such as imidazole, substituted amides such as DMF,
Tetra-lower alkyl (1 to 4 carbon atoms) urea or thiourea such as tetrabutylurea, tetramethylurea, tetrabutylthiourea, and tetramethylthiourea, aliphatic tertiary phosphines such as trioctylphosphine, substituted phosphoramides such as HMPA etc. are used. The aldehyde as a raw material compound is used in an approximately equimolar amount to phosgene. The amount of catalyst used can be 0.01 to 0.1 times the molar amount of the aldehyde as the raw material. This phosgenation reaction is usually carried out in a solvent inert to the reaction. Suitable solvents include halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, chloroform and methylene chloride, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, and aliphatic hydrocarbons such as hexane. Generally, this phosgenation reaction is carried out under atmospheric pressure, but if the raw material aldehyde is volatile,
The reaction can also be carried out at a pressure slightly higher than atmospheric pressure. The reaction temperature varies depending on the type of melting medium and the amount used, but is usually about -40°C to 100°C. The reaction time is about 30 minutes to 5 hours. After completion of this phosgenation reaction, the produced compound [] can be isolated and purified by concentration, distillation, etc. under atmospheric pressure or reduced pressure. A compound in which X represents iodine in the general formula [], that is, an iodoalkyl carbonate, can be obtained by reacting the compound [] with the compound [XI] in the presence of a base (first step reaction), and then reacting the resulting compound with sodium iodide. (second stage reaction). In the first step of the reaction, the starting compound []
is used in an approximately equimolar amount to compound [XI].
This reaction can usually be carried out in a solvent. Suitable solvents include those inert to the reaction, such as dichloromethane, chloroform, diethyl ether, and ethyl acetate. Examples of the base used in the reaction include organic tertiary amines such as pyridine, lutidine, triethylamine, and diisopropylethylamine. The amount of base used is approximately equimolar to the compound []. The reaction starts from −80
Proceed at 40°C. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually about 30 minutes to several days. After the first stage reaction is completed, the chloroalkyl carbonate obtained by washing the reaction solution with water, extraction, concentration, distillation, column treatment, etc. is reacted with sodium iodide to obtain iodoalkyl carbonate (stage 2). stage reaction). In the second stage reaction, the amount of sodium iodide used may range from equimolar to about 10 times the molar amount of the chloroalkyl carbonate. This second step reaction consists of acetone, acetonitrile, DMF, and DMSO.
It is carried out in the presence of a general-purpose solvent such as The reaction temperature runs from about room temperature to 70°C. The reaction time is usually about 15 minutes to 24 hours. The reaction product can be isolated and purified by means known per se, such as solvent extraction, liquid conversion, distillation, vacuum distillation, dissolution, and chromatography. The present invention will be explained in more detail below with reference to Reference Examples, Examples, and Experimental Examples, but the present invention is not limited to these in any way. Note that the symbols used in Reference Examples, Examples, etc. have the following meanings. s: singlet, b: wide, d: doublet, dd: double doublet, t: triplet,
q: quartet, ABq: AB type quartet, m: multiplet, quin: quintet, TMS: tetramethylsilane. NMR (nuclear magnetic resonance spectrum) is Varian XL-100A, 100MHz unless otherwise specified.
Measured using Reference Example 1-1 Chloromethyl cyclohexyl carbonate A solution of 3.0 g of cyclohexanol and 2.4 ml of pyridine in 30 ml of methylene chloride was cooled to -78°C, and 2.4 ml of chloromethyl chloroformate was added to it while stirring.
Drop ml. After the addition, the cold bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours, washed three times with 30 ml of saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.5 g of a colorless oil. Crystallization from ligroin gives the title compound as colorless crystals, mp 36-37°C. IR (liquid film) cm -1 : 1760, 1450, 1380, 1360, 1250 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.7 to 2.3 (10H, m,
【式】），4.70（1H，ｍ，[Formula]), 4.70 (1H, m,
【式】），5.70（2H，Ｓ，ClCH2O）
元素分析値：C8H13O3Clとして
計算値（％）：Ｃ 49.37；Ｈ 6.83
実測値（％）：Ｃ 50.04；Ｈ 6.70
参考例 １−２〜１−８
参考例１−１と同様にして得られる化合物を物
理化学的定数と共に下記の表１に示す。[Formula]), 5.70 (2H, S, ClCH 2 O) Elemental analysis value: C 8 H 13 O 3 Cl Calculated value (%): C 49.37; H 6.83 Actual value (%): C 50.04; H 6.70 Reference Examples 1-2 to 1-8 Compounds obtained in the same manner as Reference Example 1-1 are shown in Table 1 below along with their physicochemical constants.
【表】
参考例 ２−１
１−クロロエチル シクロヘキシルカーボネー
ト
シクロヘキサノール1.83ｇ、ピリジン1.45ｇ、
塩化メチレン30ml溶液を、−78℃に冷却し、撹拌
下、これに１−クロロエチルクロロホーメート
2.0mlを10分で滴下する。滴下後冷浴を外し、室
温で16時間撹拌した後、飽和食塩水30mlで３回洗
浄する。ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去すると、無色油状物として表記化
合物3.31ｇ（収率88％）が得られる。
bp100〜113℃／５〜６mmHg
IR（液膜）cm-1：1760，1455，1390，1360，1260
NMR（CDCl3）δ：1.0〜2.3（10H，ｍ，
[Table] Reference example 2-1 1-chloroethyl cyclohexyl carbonate cyclohexanol 1.83g, pyridine 1.45g,
A 30 ml solution of methylene chloride was cooled to -78°C, and 1-chloroethyl chloroformate was added to it under stirring.
Drop 2.0ml over 10 minutes. After dropping, remove the cold bath, stir at room temperature for 16 hours, and wash three times with 30 ml of saturated saline. Then, after drying with anhydrous magnesium sulfate,
When the solvent was distilled off under reduced pressure, 3.31 g (yield: 88%) of the title compound was obtained as a colorless oil. bp100~113℃/5~6mmHg IR (liquid film) cm -1 : 1760, 1455, 1390, 1360, 1260 NMR ( CDCl3 ) δ: 1.0~2.3 (10H, m,
【式】），1.83（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz， CH3），4.68（1H，ｍ，[Formula]), 1.83 (3H, d, J=6Hz, CH 3 ), 4.68 (1H, m,
【式】），6.40 （1H，ｑ，Ｊ＝６Hz，[Formula]), 6.40 (1H, q, J=6Hz,
【式】
元素分析値：C9H15ClO3として
計算値（％）：Ｃ，52.30；Ｈ，7.32
実測値（％）：Ｃ，52.26；Ｈ，7.32
参考例 ２−２〜２−21
参考例２−１と同様にして得られる化合物を物
理化学的定数と共に下記の表２に示す。[Formula] Elemental analysis value: C 9 H 15 ClO 3 Calculated value (%): C, 52.30; H, 7.32 Actual value (%): C, 52.26; H, 7.32 Reference example 2-2 to 2-21 Reference The compounds obtained in the same manner as in Example 2-1 are shown in Table 2 below along with their physicochemical constants.
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】
参考例 ３−１
１−クロロプロピル シクロペンチルカーボネ
ート
シクロペンタノール1.37ｇ、ピリジン1.26ｇの
塩化メチレン50ml溶液を−78℃に冷却し、撹拌
下、これに１−クロロプロピル クロロホーメー
ト2.50ｇを10分で滴下する。
滴下後、冷浴を外し、室温で16時間撹拌した
後、飽和食塩水100mlで３回洗浄する。
ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去すると、無色油状物として表記化合物
3.11ｇが得られる。
IR（液膜）cm-1：1760，1460，1440，1375，
1325，1260
NMR（CDCl3）δ：1.05（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
1.3〜2.1（8H，ｍ），2.09（2H，quin，Ｊ＝６
Hz），5.18（1H，ｂ），6.23（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz）
参考例 ３−２〜３−14
参考例３−１と同様にして得られる化合物を、
物理化学的定数と共に下記の表３に示す。[Table] Reference example 3-1 1-chloropropyl cyclopentyl carbonate A solution of 1.37 g of cyclopentanol and 1.26 g of pyridine in 50 ml of methylene chloride was cooled to -78°C, and with stirring, 2.50 g of 1-chloropropyl chloroformate was added to the solution. Drop in 10 minutes. After dropping, remove the cold bath, stir at room temperature for 16 hours, and wash three times with 100 ml of saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a colorless oil.
3.11g is obtained. IR (liquid film) cm -1 : 1760, 1460, 1440, 1375,
1325, 1260 NMR (CDCl 3 ) δ: 1.05 (3H, t, J = 7Hz),
1.3~2.1 (8H, m), 2.09 (2H, quin, J=6
Hz), 5.18 (1H, b), 6.23 (1H, t, J = 5Hz) Reference Examples 3-2 to 3-14 Compounds obtained in the same manner as Reference Example 3-1,
It is shown in Table 3 below along with the physicochemical constants.
【表】【table】
【表】【table】
【表】
参考例 ４−１
１−クロロ−２−メチルプロピル クロロホー
メート
イソブチルアルデヒド18.0ｇ、ピリジン1.98ｇ
および、四塩化炭素50mlの混合物を０℃に冷却
し、これにホスゲン30ｇを導入する。
ついで、34゜〜40℃に加熱し、同温度で、１時
間維持する。窒素ガスを通じて過剰のホスゲンを
除き、ろ過後溶媒を減圧留去し得られる残留物を
減圧蒸留に付し、57゜〜59℃／36mmHgの留分を集
めると、表記化合物8.9ｇ（収率52％）が得られ
る。
IR（液膜）cm-1，1780，1470，1395，1375，
1355，1140
NMR（CDCl3，60MHz）δ：1.09（6H，ｄ，Ｊ＝
７Hz），1.7〜2.7（1H，ｍ），6.19（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz）
参考例４−１と同様にして、以下、参考例４−
２〜４−３の化合物を得る。
参考例 ４−２
１−クロロプロピル クロロホーメート
IR（液膜）cm-1；1780，1465，1390，1140，
1090，1040
NMR（CDl3，60MHz）δ；1.08（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），2.11（2H，quin，Ｊ＝６Hz），6.28（1H，
ｔ，Ｊ＝５Hz）
参考例 ４−３
１−クロロブチル クロロホーメート
IR（液膜）cm-1；1780，1690，1470，1350，
1140，1100
NMR（CDl3，60MHz）δ；0.97（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.1〜2.7（4H，ｍ），6.28（1H，ｔ，Ｊ＝
５Hz）
実施例 １−１
(a) ヨードメチル シクロヘキシルカーボネート
の製造
クロロメチル シクロヘキシルカーボネート
0.78ｇ、ヨウ化ナトリウム1.0ｇのアセトン15ml
溶液を、室温で16時間かきまぜた後、減圧濃縮
し、残渣をエーテルで抽出後溶媒を減圧留去する
と、表記化合物が淡黄色油状物として得られる。
NMR（CDCl3））δ：0.7〜2.3（10H，ｍ，
[Table] Reference example 4-1 1-chloro-2-methylpropyl chloroformate Isobutyraldehyde 18.0g, pyridine 1.98g
Then, a mixture of 50 ml of carbon tetrachloride is cooled to 0° C., and 30 g of phosgene is introduced therein. Then, heat to 34° to 40°C and maintain at the same temperature for 1 hour. Excess phosgene was removed through nitrogen gas, the solvent was distilled off under reduced pressure after filtration, and the resulting residue was distilled under reduced pressure to collect a fraction of 57° to 59°C/36 mmHg, yielding 8.9 g of the title compound (yield 52 %) is obtained. IR (liquid film) cm -1 , 1780, 1470, 1395, 1375,
1355, 1140 NMR (CDCl 3 , 60MHz) δ: 1.09 (6H, d, J=
7Hz), 1.7-2.7 (1H, m), 6.19 (1H, d, J
=5Hz) In the same manner as Reference Example 4-1, Reference Example 4-
Compounds 2-4-3 are obtained. Reference example 4-2 1-chloropropyl chloroformate IR (liquid film) cm -1 ; 1780, 1465, 1390, 1140,
1090, 1040 NMR (CDl 3 , 60MHz) δ; 1.08 (3H, t, J=7
Hz), 2.11 (2H, quin, J=6Hz), 6.28 (1H,
t, J=5Hz) Reference example 4-3 1-chlorobutyl chloroformate IR (liquid film) cm -1 ; 1780, 1690, 1470, 1350,
1140, 1100 NMR (CDl 3 , 60MHz) δ; 0.97 (3H, t, J=7
Hz), 1.1 to 2.7 (4H, m), 6.28 (1H, t, J=
5Hz) Example 1-1 (a) Production of iodomethyl cyclohexyl carbonate Chloromethyl cyclohexyl carbonate
0.78g, sodium iodide 1.0g acetone 15ml
The solution was stirred at room temperature for 16 hours, then concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with ether, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a pale yellow oil. NMR (CDCl 3 )) δ: 0.7-2.3 (10H, m,
【式】），4.70（1H，ｍ，[Formula]), 4.70 (1H, m,
【式】），5.95（2H，ｓ，ICH2O）
(b) シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチ
ル7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−1H−テトラゾール−５−イ
ル〕チオ〕メチル〕セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート・２塩酸塩の製造
7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チ
オ〕メチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸カ
リウム塩1.8ｇのジメチルホルムアミド15ml溶液
に氷冷下撹拌しながら、上記(a)で得られるヨード
メチル シクロヘキシルカーボネートのジメチル
ホルムアミド溶液５mlを一気に加え、５分間撹拌
する。反応液を、酢酸エチル150ml及び氷で冷却
した２％食塩水150mlの混液中に注ぐ。有機層を
分取し飽和食塩水150mlで洗浄後、1N塩酸40mlで
抽出する。抽出液をダイヤイオンMCI
ゲル
CHP20P（三菱化成工業製、75〜150μ）を用いる
カラムクロマトグラフイに付し、0.01N塩酸、つ
いで20％アセトニトリル／0.01N塩酸で溶出す
る。目的化合物を含む溶出画分を集めて減圧濃縮
後凍結乾燥すると、無色粉末として表記化合物
0.70ｇが得られる。
IR（KBr）cm-1：1770，1680，1630，1560，1530
NMR（DMSO−d6）δ：1.0〜2.0（10H，ｍ，
[Formula]), 5.95 (2H, s, ICH 2 O) (b) Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-[[[1-(2 -Dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]cef-3-em-4-carboxylate dihydrochloride production 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)
Acetamide]-3-[[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]cef-3-em-4-carboxylic acid potassium salt (1.8 g) in 15 ml of dimethylformamide solution While stirring under ice-cooling, add 5 ml of the dimethylformamide solution of iodomethyl cyclohexyl carbonate obtained in (a) above all at once, and stir for 5 minutes. The reaction solution is poured into a mixture of 150 ml of ethyl acetate and 150 ml of ice-cooled 2% saline. Separate the organic layer, wash with 150 ml of saturated saline, and extract with 40 ml of 1N hydrochloric acid. Transfer the extract to Diamond Ion MCI gel
It is subjected to column chromatography using CHP20P (manufactured by Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., 75-150μ) and eluted with 0.01N hydrochloric acid and then with 20% acetonitrile/0.01N hydrochloric acid. When the elution fractions containing the target compound are collected, concentrated under reduced pressure, and lyophilized, the indicated compound is obtained as a colorless powder.
0.70g is obtained. IR (KBr) cm -1 : 1770, 1680, 1630, 1560, 1530 NMR (DMSO-d6) δ: 1.0-2.0 (10H, m,
【式】），2.84（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2）
3.64（2H，ｓ，CH2CO），3.65（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz，Ｃ−CH2N），3.72と3.92（2H，ABq，Ｊ
＝18Hz，２−H2），4.26と4.50（2H，ABq，Ｊ
＝13Hz，３−CH2），4.4〜4.8（1H，ｍ，
[Formula]), 2.84 (6H, s, N(CH 3 ) 2 ) 3.64 (2H, s, CH 2 CO), 3.65 (2H, t, J=
6Hz, C-CH 2 N), 3.72 and 3.92 (2H, ABq, J
= 18Hz, 2-H 2 ), 4.26 and 4.50 (2H, ABq, J
= 13Hz, 3-CH 2 ), 4.4-4.8 (1H, m,
【式】），4.79（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，Ｃ
−CH2N），5.15（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６−Ｈ），
5.71（1H，d.d，Ｊ＝５と８Hz，７−Ｈ），5.76
と5.90（2H，ABq，Ｊ＝６Hz，OCH2O），6.65
（1H，ｓ，チアゾール５位Ｈ），9.24（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz，CONH），9.3（ｂ），11.4（ｂ）
元素分析値：C26H35N9O7S3・2HCl・2.5H2Oと
して
計算値(%)：Ｃ，39.05；Ｈ，5.29；
Ｎ，15.76
実測値(%)：Ｃ，39.02；Ｈ，5.06；
Ｎ，16.00
実施例 １−２〜１−８
実施例１−１と同様にして得られる化合物を物
理化学定数と共に下記の表４に示す。[Formula]), 4.79 (2H, t, J = 6 Hz, C - CH 2 N), 5.15 (1H, d, J = 5 Hz, 6 - H),
5.71 (1H, dd, J=5 and 8Hz, 7-H), 5.76
and 5.90 (2H, ABq, J=6Hz, OCH 2 O), 6.65
(1H, s, thiazole 5th H), 9.24 (1H, d,
J = 8 Hz, CONH), 9.3 (b), 11.4 (b) Elemental analysis value: C 26 H 35 N 9 O 7 S 3・2HCl・2.5H 2 O Calculated value (%): C, 39.05; H, 5.29; N, 15.76 Actual value (%): C, 39.02; H, 5.06; N, 16.00 Examples 1-2 to 1-8 Compounds obtained in the same manner as Example 1-1 were given the following physicochemical constants. It is shown in Table 4.
【表】【table】
【表】
実施例 ２−１
Ａ法
(a) １−ヨードエチル シクロヘキシルカーボネ
ートの製造
１−クロロエチル シクロヘキシルカーボネー
ト1.65ｇ、ヨウ化ナトリウム5.0ｇのアセトニト
リル50ml溶液を70℃で45分間かきまぜた後、減圧
濃縮し、得られる残渣をエーテルで抽出する。抽
出液を合わせ溶媒を減圧留去すると表記化合物が
淡黄色油状物として得られる。
NMR（CD3CN，TMS（外部標準））δ：0.7〜2.3
（10H，ｍ[Table] Example 2-1 Method A (a) Production of 1-iodoethyl cyclohexyl carbonate A solution of 1.65 g of 1-chloroethyl cyclohexyl carbonate and 5.0 g of sodium iodide in 50 ml of acetonitrile was stirred at 70°C for 45 minutes, and then concentrated under reduced pressure. , and the resulting residue is extracted with ether. The extracts were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a pale yellow oil. NMR (CD 3 CN, TMS (external standard)) δ: 0.7-2.3
(10H, m
【式】），2.18（3H，ｄ，Ｊ＝
６Hz，−CH3），4.1〜4.9（1H，ｍ，
[Formula]), 2.18 (3H, d, J = 6Hz, -CH 3 ), 4.1 to 4.9 (1H, m,
【式】），6.67（1H，ｑ，Ｊ＝６Hz，
ICHO）
(b) １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル 7β−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔〔〔１−
（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾ
ール−５−イル〕チオ〕メチル〕セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート・２塩酸塩の製造
7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チ
オ〕メチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸カ
リウム塩3.6ｇをジメチルホルムアミド30mlに溶
解し、氷冷撹拌下、この溶液に上記(a)で得た１−
ヨードエチル シクロヘキシルカーボネートのジ
メチルホルムアミド溶液５mlを一気に加え、５分
間撹拌する。反応液を氷で冷却した20％食塩水
150mlと酢酸エチル150mlの混液中に注ぐ。有機層
を分取し、飽和食塩水150mlで２回洗浄後、1N塩
酸40mlで抽出する。この抽出液をダイヤイオン
MCI
ゲルCHP20P（75〜150μ、三菱化成工業
製）を用いるカラムクロマトグラフイに付し、
0.01N塩酸、ついで20％アセトニトリル／0.01N
塩酸で溶出する。目的化合物を含む溶出画分を集
め、減圧濃縮後、凍結乾燥すると無色粉末として
表記化合物0.96ｇが得られる。
IR（KBr）cm-1：1780，1750，1680，1620，1540
NMR（DMSO−d6）δ：1.0〜2.2（10H，ｍ，
[Formula]), 6.67 (1H, q, J = 6Hz, ICHO) (b) 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-[ [[1-
Production of (2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]cef-3-em-4-carboxylate dihydrochloride 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl) )
Dissolve 3.6 g of potassium salt of acetamido]-3-[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]cef-3-em-4-carboxylic acid in 30 ml of dimethylformamide. 1- obtained in (a) above was added to this solution under ice-cooling and stirring.
Add 5 ml of a solution of iodoethyl cyclohexyl carbonate in dimethylformamide all at once and stir for 5 minutes. 20% saline solution with ice-cooled reaction solution
Pour into a mixture of 150 ml and 150 ml of ethyl acetate. The organic layer is separated, washed twice with 150 ml of saturated brine, and then extracted with 40 ml of 1N hydrochloric acid. This extract is used as a diamond ion.
Subjected to column chromatography using MCI gel CHP20P (75-150μ, manufactured by Mitsubishi Chemical Industries),
0.01N hydrochloric acid, then 20% acetonitrile/0.01N
Elute with hydrochloric acid. The eluted fractions containing the target compound are collected, concentrated under reduced pressure, and then lyophilized to obtain 0.96 g of the title compound as a colorless powder. IR (KBr) cm -1 : 1780, 1750, 1680, 1620, 1540 NMR (DMSO-d6) δ: 1.0-2.2 (10H, m,
【式】），1.52，1.55（3H，ｄ，Ｊ＝６ Hz，[Formula]), 1.52, 1.55 (3H, d, J=6 Hz,
【式】），2.86（6H，ｓ，Ｎ
（CH3）2），3.66（2H，ｓ，CH2CO），3.66（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz，Ｃ−CH2N），3.73と3.96（2H，
ABq，Ｊ＝18Hz，２−H2），4.29と4.56，4.34
（2H，各ABq，ｂ，ｓ，Ｊ＝13Hz，３−CH2），
4.2〜4.9（1H，ｍ[Formula]), 2.86 (6H, s, N (CH 3 ) 2 ), 3.66 (2H, s, CH 2 CO), 3.66 (2H,
t, J=6Hz, C-CH 2 N), 3.73 and 3.96 (2H,
ABq, J=18Hz, 2- H2 ), 4.29 and 4.56, 4.34
(2H, each ABq, b, s, J=13Hz, 3-CH 2 ),
4.2~4.9 (1H, m
【式】），4.82（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz，Ｃ−CH2N），5.14，5.18（1H，
各ｄ，Ｊ＝５Hz，６−Ｈ），5.70，5.75（1H，各
d.d，Ｊ＝５，８Hz，７−Ｈ），6.68（1H，ｓ，
チアゾール５位Ｈ），6.81，6.89（1H，各ｑ，Ｊ
＝６Hz，[Formula]), 4.82 (2H, t, J=6Hz, C-CH 2 N), 5.14, 5.18 (1H,
each d, J = 5Hz, 6-H), 5.70, 5.75 (1H, each
dd, J=5.8Hz, 7-H), 6.68(1H, s,
Thiazole 5th position H), 6.81, 6.89 (1H, each q, J
=6Hz,
【式】），9.27，9.31（1H，各ｄ，
Ｊ＝８Hz，CONH），9.4（ｂ），11.6（ｂ）
元素分析値 C27H37N9O7S3・2HCl・2H2Oとし
て
計算値（％）Ｃ，40.30；Ｈ，5.39；Ｎ，15.66
実測値（％）Ｃ，40.31；Ｈ，5.32；Ｎ，15.82
Ｂ法
１−クロロエチル シクロヘキシルカーボネー
ト12.5ｇとヨウ化ナトリウム36ｇのアセトニトリ
ル150ml溶液を60℃で70分間かきまぜた後、氷冷
下エーテル200ml、飽和食塩水200mlとを加えて分
配する。エーテル層を分取し、飽和食塩水200ml、
５％チオ硫酸ナトリウム50ml、飽和食塩水200ml
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去すると１−ヨードエチル
シクロヘキシルカーボネートが無色油状物として
得られる。これにジメチルアセトアミド30mlを加
えて溶液とする。
一方、7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメ
チルアミノエチル）−1H−テトラゾール−５−イ
ル〕チオ〕メチル〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸カリウム塩15ｇを、ジメチルアセトアミド
150mlに溶解し、氷冷下（内温５℃）、上記で調整
した１−ヨードエチル シクロヘキシシルカーボ
ネートのジメチルアセトアミドの溶液を一度に添
加し、５分間はげしくかきまぜる。ついで、2N
塩化水素−エーテル溶液100mlを速やかに添加し、
５分間撹拌した後エーテル300mlを添加すると、
餅状物が得られる。上層を傾斜法により除き、さ
らに餅状物にエーテル300mlを加えかきまぜ、上
層を傾斜法により除去する（本操作を２度行う）。
得られる餅状物を1N塩酸200mlに溶解した後、酢
酸エチル200mlで２回洗浄する。水層をダイヤイ
オンMCI
ゲルCHP20P（70〜150μ、三菱化成工
業製）を用いるカラムクロマトグラフイーに付
し、５％アセトニトリル／0.01N塩酸、ついで30
％アセトニトリル／0.01N塩酸で溶出し、目的化
合物を含む溶出画分を集めて減圧濃縮し、凍結乾
燥すると無色粉末として、１−（シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシ）エチル 7β−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミノエチル−
1H−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕
セフ−３−エム−４−カルボキシレート・２塩酸
塩8.0ｇが得られる。
元素分析値C27H37N9O7S3・2HCl.4H2Oとして
計算値（％）Ｃ，38.57；Ｈ，5.63；Ｎ，14.99
実測値（％）Ｃ，38.35；Ｈ，5.33、Ｎ，14.95
IR（KBr）cm-1；1780，1750，1680，1620，1540
NMR（バリアン（Varian）），EM−390（90MHz）
で測定、DMSO−d6）δ；1.0〜2.2（10H，ｍ，
[Formula]), 9.27, 9.31 (1H, each d, J = 8Hz, CONH), 9.4 (b), 11.6 (b) Elemental analysis value C 27 H 37 N 9 O 7 S 3・2HCl・2H 2 O Calculated value (%) C, 40.30; H, 5.39; N, 15.66 Actual value (%) C, 40.31; H, 5.32; N, 15.82 Method B 1-chloroethyl 150 ml solution of 12.5 g of cyclohexyl carbonate and 36 g of sodium iodide in acetonitrile After stirring at 60°C for 70 minutes, 200 ml of ether and 200 ml of saturated saline were added and distributed under ice-cooling. Separate the ether layer, add 200ml of saturated saline,
50ml of 5% sodium thiosulfate, 200ml of saturated saline
After successively washing with water, drying with anhydrous magnesium sulfate. When the solvent is removed under reduced pressure, 1-iodoethyl
Cyclohexyl carbonate is obtained as a colorless oil. Add 30 ml of dimethylacetamide to this to make a solution. On the other hand, 7β-[2-(2-aminothiazole-4
-yl)acetamide]-3-[[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]cef-3-em-4-carboxylic acid potassium salt (15 g)
Dissolve in 150 ml, add the dimethylacetamide solution of 1-iodoethyl cyclohexyl carbonate prepared above at once under ice-cooling (internal temperature 5°C), and stir vigorously for 5 minutes. Next, 2N
Immediately add 100 ml of hydrogen chloride-ether solution,
After stirring for 5 minutes, add 300 ml of ether,
A cake-like substance is obtained. Remove the upper layer by decanting, add 300 ml of ether to the cake, stir, and remove the upper layer by decanting (this operation is performed twice).
The resulting cake was dissolved in 200 ml of 1N hydrochloric acid, and then washed twice with 200 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was subjected to column chromatography using Diaion MCI Gel CHP20P (70-150μ, manufactured by Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.), 5% acetonitrile/0.01N hydrochloric acid, and then 30% acetonitrile/0.01N hydrochloric acid.
% acetonitrile/0.01N hydrochloric acid, the eluted fractions containing the target compound were collected, concentrated under reduced pressure, and lyophilized to give a colorless powder of 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 7β-[2-
(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-[[[1-(2-dimethylaminoethyl-
1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl
8.0 g of cef-3-m-4-carboxylate dihydrochloride are obtained. Elemental analysis value C 27 H 37 N 9 O 7 S 3・2HCl.4H 2 O Calculated value (%) C, 38.57; H, 5.63; N, 14.99 Actual value (%) C, 38.35; H, 5.33, N , 14.95 IR (KBr) cm -1 ; 1780, 1750, 1680, 1620, 1540 NMR (Varian), EM-390 (90MHz)
Measured at DMSO-d6) δ; 1.0 to 2.2 (10H, m,
【式】），1.52，1.55（3H，各ｄ，Ｊ＝６ Hz，[Formula]), 1.52, 1.55 (3H, each d, J=6 Hz,
【式】），2.85（6H，ｓ，Ｎ
（CH3）2），3.66（2H，ｓ，CH2CO），3.66（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz，Ｃ−CH2N），3.71と3.94（2H，
ABq，Ｊ＝18Hz，２−H2），4.26と4.56，4.34
（2H，各ABq，b.s，３−CH2），4.2〜4.9（1H，
ｍ，[Formula]), 2.85 (6H, s, N (CH 3 ) 2 ), 3.66 (2H, s, CH 2 CO), 3.66 (2H,
t, J=6Hz, C-CH 2 N), 3.71 and 3.94 (2H,
ABq, J=18Hz, 2- H2 ), 4.26 and 4.56, 4.34
(2H, each ABq, bs, 3-CH 2 ), 4.2-4.9 (1H,
m,
【式】），4.82（2H，ｔ，Ｊ＝６
Hz，Ｃ−CH2N），5.13，5.18（1H，各ｄ，Ｊ＝
５Hz，６−Ｈ），5.70，5.75（1H，各d.d，Ｊ＝
５，８Hz，７−Ｈ）、6.68（1H，ｓ，チアゾー
ル５位Ｈ），6.81，6.89（1H，各ｑ，Ｊ＝６Hz，
[Formula]), 4.82 (2H, t, J = 6 Hz, C-CH 2 N), 5.13, 5.18 (1H, each d, J =
5Hz, 6-H), 5.70, 5.75 (1H, each dd, J=
5,8Hz, 7-H), 6.68 (1H, s, thiazole 5th H), 6.81, 6.89 (1H, each q, J = 6Hz,
【式】），9.27，9.30（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz，CONH），9.0〜10.0（ｂ），10.5〜12.0（ｂ）
実施例 ２−２〜２−20
実施例２−１，Ａ法と同様にして得られる化合
物を、物理化学定数と共に下記の表５に示す。[Formula]), 9.27, 9.30 (1H, d, J=8 Hz, CONH), 9.0 to 10.0 (b), 10.5 to 12.0 (b) Example 2-2 to 2-20 Example 2-1, A Compounds obtained in a similar manner to the method are shown in Table 5 below along with their physicochemical constants.
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】
実施例 ３−１
実施例２−１で得られる１−（シクロヘキシル
カルボニルオキシ）エチル 7β−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−〔〔〔１−（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テ
トラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕セフ−３
−エム−４−カルボキシレート２塩酸塩0.5ｇを
ダイヤイオンMCI
ゲルCHP20P（75〜150μ、三
菱化成工業製）を用いるカラムクロマトグラフイ
に付し、20％アセトニトリル／0.01N塩酸で溶出
し、溶出画分（780〜900ml部）円集め凍結乾燥す
ると、無色粉末190mgが得られる。本品は、エス
テル部の不斉炭素によるジアステレオアイソマー
の一方である。
〔α〕22 D＋36.7゜（ｃ＝0.215，H2O）
IR（KBr）cm-1：1790，1760，1695，1680，
1630，1540
NMR（DMSO−d6）δ；0.9〜2.1（10H，ｍ，
[Table] Example 3-1 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)ethyl 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3 obtained in Example 2-1
-[[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]cef-3
-M-4-carboxylate dihydrochloride 0.5g was subjected to column chromatography using Diaion MCI Gel CHP20P (75-150μ, manufactured by Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) and eluted with 20% acetonitrile/0.01N hydrochloric acid. Fractions (780-900 ml) are collected and lyophilized to yield 190 mg of colorless powder. This product is one of the diastereoisomers due to the asymmetric carbon in the ester moiety. [α] 22 D +36.7° (c=0.215, H 2 O) IR (KBr) cm -1 : 1790, 1760, 1695, 1680,
1630, 1540 NMR (DMSO-d6) δ; 0.9-2.1 (10H, m,
【式】），1.55（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，
CH3），2.83（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2），3.62（2H，
ｓ，CH2CON），3.64（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，Ｃ
−CH2N），3.69と3.91（2H、ABq，Ｊ＝18Hz，
２−H2），4.27と4.53（2H，ABq，Ｊ＝13Hz，
３−CH2），4.0〜5.0（1H，ｍ，
[Formula]), 1.55 (3H, d, J=6Hz, CH 3 ), 2.83 (6H, s, N(CH 3 ) 2 ), 3.62 (2H,
s, CH 2 CON), 3.64 (2H, t, J=6Hz, C
−CH 2 N), 3.69 and 3.91 (2H, ABq, J=18Hz,
2-H 2 ), 4.27 and 4.53 (2H, ABq, J = 13Hz,
3-CH 2 ), 4.0-5.0 (1H, m,
【式】），4.78（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，Ｃ
−CH2N）（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６−Ｈ），，
5.71（1H，d.d，Ｊ＝５と８Hz，７−Ｈ），6.65
（1H，ｓ，チアゾール５位Ｈ），6.90（1H，ｑ，
Ｊ＝６Hz，[Formula]), 4.78 (2H, t, J=6Hz, C - CH 2 N) (1H, d, J=5Hz, 6-H),,
5.71 (1H, dd, J=5 and 8Hz, 7-H), 6.65
(1H, s, thiazole 5th H), 6.90 (1H, q,
J=6Hz,
【式】），9.29（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz，CONH），9.3（ｂ），11.5（ｂ）
元素分析値C27H37N9O7S3・2HCl・3H3Oとして
計算値(%)：Ｃ，39.41；Ｈ，5.51；Ｎ，15.32
実測値(%)：Ｃ，39.49；Ｈ，5.60；Ｎ，15.23
実施例 ３−２
実施例３−１のカラムクロマトグラフイー、溶
出画分1000〜1160ml部を凍結乾燥すると無色粉末
70mgが得られる。本品は、実施例３−１のもう一
方のエステル部の不斉炭素に基づくジアステレオ
アイソマーである。
〔α〕22 D＋62.9（ｃ＝0.24，H2O）
IR（KBr）cm-1：1780，1760，1680，1625，1540
NMR（DMSO−d6）δ：0.9〜2.1（10H，ｍ，
[Formula]), 9.29 (1H, d, J = 8 Hz, CONH), 9.3 (b), 11.5 (b) Elemental analysis value Calculated value as C 27 H 37 N 9 O 7 S 3 ・2HCl・3H 3 O (%): C, 39.41; H, 5.51; N, 15.32 Actual value (%): C, 39.49; H, 5.60; N, 15.23 Example 3-2 Column chromatography of Example 3-1, elution fraction Freeze-dry a 1000-1160ml portion to form a colorless powder.
70mg is obtained. This product is a diastereoisomer based on the asymmetric carbon of the other ester moiety in Example 3-1. [α] 22 D +62.9 (c=0.24, H 2 O) IR (KBr) cm -1 : 1780, 1760, 1680, 1625, 1540 NMR (DMSO-d6) δ: 0.9-2.1 (10H, m,
【式】），1.51（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，
CH3），2.82（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2），3.63（2H，
ｓ，CH2CO），3.64（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，Ｃ−
CH2N），3.72と3.92（2H，ABq，Ｊ＝18Hz，２
−H2），4.30（2H，b.s，３−CH2），4.2〜5.0
（1H，ｍ，[Formula]), 1.51 (3H, d, J=6Hz, CH 3 ), 2.82 (6H, s, N(CH 3 ) 2 ), 3.63 (2H,
s, CH 2 CO), 3.64 (2H, t, J=6Hz, C-
CH 2 N), 3.72 and 3.92 (2H, ABq, J = 18Hz, 2
−H 2 ), 4.30 (2H, bs, 3−CH 2 ), 4.2 to 5.0
(1H, m,
【式】），4.78（2H，ｔ，Ｊ
＝６Hz，Ｃ−CH2N），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz，６−Ｈ），5.76（1H，dd，Ｊ＝５と８Hz，
７−Ｈ），6.66（1H，ｓ，チアゾール５位−
Ｈ），6.80（1H，ｑ，Ｊ＝６Hz，[Formula]), 4.78 (2H, t, J = 6Hz, C-CH 2 N), 5.16 (1H, d, J = 5
Hz, 6-H), 5.76 (1H, dd, J=5 and 8Hz,
7-H), 6.66 (1H, s, thiazole 5th position-
H), 6.80 (1H, q, J=6Hz,
【式】），
9.22（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，CONH），9.3（ｂ），
11.5（ｂ）
元素分析値C27H37N9O7S3・2HCl・3H2Oとして
計算値(%)：Ｃ，39.41；Ｈ，5.51；Ｎ，15.32
実測値(%)：Ｃ，39.42；Ｈ，5.60；Ｎ，15.09
実施例 ４−１
(a) １−ヨードエチル ３，３，５−トリメチル
シクロヘキシルカーボネートの製造
アセトニトリル250mlを50℃に加温しこれにヨ
ウ化ナトリウム38ｇを添加、溶解した後、１−ク
ロロエチル ３，３，５−トリメチルシクロヘキ
シルカーボネート14ｇを加え、２時間撹拌する。
反応液を氷水250mlに注ぎ酢酸エチル200mlで２回
抽出する。抽出液を集め、５％チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液150ml、水300ml、飽和食塩水300ml（２
回）で順次洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧下に溶媒を留去すると、表記化合物が油状
物として得られる。
NMR（CDCl3）δ：2.25（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，
[Formula]), 9.22 (1H, d, J=8Hz, CONH), 9.3(b),
11.5(b) Elemental analysis value C 27 H 37 N 9 O 7 S 3・2HCl・3H 2 O Calculated value (%): C, 39.41; H, 5.51; N, 15.32 Actual value (%): C, 39.42 ; H, 5.60; N, 15.09 Example 4-1 (a) Production of 1-iodoethyl 3,3,5-trimethylcyclohexyl carbonate 250 ml of acetonitrile was heated to 50°C, and 38 g of sodium iodide was added and dissolved therein. After that, 14 g of 1-chloroethyl 3,3,5-trimethylcyclohexyl carbonate was added, and the mixture was stirred for 2 hours.
Pour the reaction solution into 250 ml of ice water and extract twice with 200 ml of ethyl acetate. Collect the extracts, add 150 ml of 5% sodium thiosulfate aqueous solution, 300 ml of water, and 300 ml of saturated saline (2
Wash sequentially (times). After drying over anhydrous sodium sulfate and evaporation of the solvent under reduced pressure, the title compound is obtained as an oil. NMR (CDCl 3 ) δ: 2.25 (3H, d, J = 6Hz,
【式】）
(b) １−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル 7β−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミノエ
チル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チオ〕
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トの製造
7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チ
オ〕メチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸カ
リウム塩5.6ｇをジメチルアセトアミド80mlに溶
解し、−５℃に冷却する。
撹拌下、上記(a)で得られる１−ヨードエチル
３，３，５−トリメチルシクロヘキシルカーボネ
ートを一気に加え、５分間撹拌する。反応液を酢
酸エチル300mlと氷水200mlの混液に注ぎ分離する
有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル200
mlで抽出し、これと有機層とを合わせ、氷水150
mlで３回、ついで飽和食塩水150mlで３回洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、残留物にイソプロピルエーテルを加え
て得られる白色粉末を取する。イソプロピルエ
ーテルで洗浄後乾燥すると、表記化合物が得られ
る。
IR（KBr）cm-1：1780，1760，1680，1620，
1525，1460，1380
NMR（バリアン（Varian）EM390（90MHz）で
測定、CDCl3）δ：0.55〜2.3（16H，ｍ），1.56，
1.60（3H，各ｄ，Ｊ＝６Hz），2.26（6H，ｓ），
2.76（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.5（2H，ｓ），3.70
（2H，ｍ），4.13〜4.53（3H，ｍ），4.94，4.96
（1H，各ｄ，Ｊ＝4.5Hz），5.33（2H，b.s），5.86
（1H，ｍ），6.26（1H，ｓ），6.95（1H，ｍ），
7.98，8.05（1H，各ｄ，Ｊ＝９Hz）
元素分析値C30H43N9O7S3として
計算値(%)：Ｃ，48.83；Ｈ，5.87；Ｎ，17.08
実測値(%)：Ｃ，48.71；Ｈ，5.85；Ｎ，17.05
実施例 ５−１
(a) １−ヨードプロピル シクロペンチルカーボ
ネートの製造
１−クロロプロピル シクロペンチルカーボネ
ート3.11ｇ、ヨウ化ナトリウム６ｇを、アセトニ
トリル40ml中で60℃で60分間かきまぜた後、減圧
濃縮し、得られる残査を、エーテル100ml、水100
mlで分配する。エーテル層を分取し、５％チオ硫
酸ナトリウム50ml、飽和食塩水100mlで順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧留去すると、表記化合物が油状物として得
られる。
(b) １−（シクロペンチルオキシカルボニルオキ
シ）プロピル 7β−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔〔〔１−
（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾ
ール−５−イル〕チオ〕メチル〕セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート・２塩酸塩の製造
7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チ
オ〕メチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸カ
リウム塩1.2ｇをジメチルホルムアミド８mlに溶
解し、氷冷撹拌下、この溶液に上記(a)で得られる
１−ヨードプロピル シクロペンチルカーボネー
トのジメチルホルムアミド溶液10mlを一度に加
え、５分間はげしくかきまぜる。ついで、2N塩
化水素−エーテル溶液20mlを添加し、５分間撹拌
した後エーテル150mlを加え、上層を傾斜法によ
り除去する（本操作を２度行う）。
得られる餅状物を0.1N塩酸20mlに溶解した後、
ダイヤイオンMCI
ゲルCHP20P（150〜300μ、
三菱化成工業製）を用いるカラムクロマトグラフ
イに付し、10％アセトニトリル／0.01N塩酸、つ
いで40％アセトニトリル／0.01N塩酸で溶出す
る。目的化合物を含む溶出画分を集めて減圧濃縮
し、凍結乾燥すると、無色粉末の表記化合物0.2
ｇが得られる。
IR（KBr）cm-1：1780，1760，1680，1620，
1530，1380，1320
NMR（DMSO−d6）δ値：0.94（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.1〜2.1（10H，ｍ），2.84（6H，ｓ），3.65
（2H，ｓ），3.65（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.73と
3.92（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.26と4.52，4.33
（2H，各ABqとb.s，Ｊ＝13Hz），4.80（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz），5.02（1H，ｂ），5.14，5.17（1H，
各ｄ，Ｊ＝５Hz），5.71，5.76（1H，各d.d，Ｊ
＝５と８Hz），6.66（1H，ｓ），6.69，6.76（1H，
各ｔ，Ｊ＝５Hz），9.24，9.28（1H，各ｄ，Ｊ＝
８Hz）
元素分析値C27H37N9O7S3・2HCl・2.5H2Oとし
て
計算値(%)Ｃ，39.85；Ｈ，5.45；Ｎ，15.49
実測値(%)Ｃ，39.68；Ｈ，5.35；Ｎ，15.55
実施例 ５−２〜５−14
実施例５−１と同様にして得られる化合物を、
物理化学的定数と共に下記の表６に示す。[Formula]) (b) 1-(3,3,5-trimethylcyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 7β-[2
-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-[[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]
Production of methyl]cef-3-em-4-carboxylate 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)
Dissolve 5.6 g of potassium salt of acetamide]-3-[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]cef-3-em-4-carboxylic acid in 80 ml of dimethylacetamide. and cool to -5°C. While stirring, 1-iodoethyl 3,3,5-trimethylcyclohexyl carbonate obtained in the above (a) is added all at once, and the mixture is stirred for 5 minutes. Pour the reaction solution into a mixture of 300 ml of ethyl acetate and 200 ml of ice water, and separate the organic layer. Add 200% ethyl acetate to the aqueous layer.
ml, combine this with the organic layer, and add 150ml of ice water.
After washing 3 times with 150 ml of saturated saline and then 3 times with 150 ml of saturated saline,
Dry with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl ether was added to the residue to obtain a white powder. Washing with isopropyl ether and drying gives the title compound. IR (KBr) cm -1 : 1780, 1760, 1680, 1620,
1525, 1460, 1380 NMR (measured with Varian EM390 (90MHz), CDCl3 ) δ: 0.55-2.3 (16H, m), 1.56,
1.60 (3H, each d, J=6Hz), 2.26 (6H, s),
2.76 (2H, t, J=6Hz), 3.5 (2H, s), 3.70
(2H, m), 4.13-4.53 (3H, m), 4.94, 4.96
(1H, each d, J = 4.5Hz), 5.33 (2H, bs), 5.86
(1H, m), 6.26 (1H, s), 6.95 (1H, m),
7.98, 8.05 (1H, each d, J = 9Hz) Elemental analysis value Calculated value (%) as C 30 H 43 N 9 O 7 S 3 : C, 48.83; H, 5.87; N, 17.08 Actual value (%): C, 48.71; H, 5.85; N, 17.05 Example 5-1 (a) Production of 1-iodopropyl cyclopentyl carbonate 3.11 g of 1-chloropropyl cyclopentyl carbonate and 6 g of sodium iodide were added in 40 ml of acetonitrile at 60° C. After stirring for a minute, it was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was mixed with 100 ml of ether and 100 ml of water.
Distribute in ml. The ether layer is separated, washed successively with 50 ml of 5% sodium thiosulfate and 100 ml of saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure gives the title compound as an oil. (b) 1-(cyclopentyloxycarbonyloxy)propyl 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-[[[1-
Production of (2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]cef-3-em-4-carboxylate dihydrochloride 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl) )
Dissolve 1.2 g of potassium salt of acetamido]-3-[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]cef-3-em-4-carboxylic acid in 8 ml of dimethylformamide. Then, under ice-cooling and stirring, add 10 ml of the dimethylformamide solution of 1-iodopropyl cyclopentyl carbonate obtained in (a) above to this solution at once, and stir vigorously for 5 minutes. Next, 20 ml of 2N hydrogen chloride-ether solution is added, and after stirring for 5 minutes, 150 ml of ether is added, and the upper layer is removed by decanting (this operation is performed twice). After dissolving the resulting rice cake in 20 ml of 0.1N hydrochloric acid,
Diaion MCI Gel CHP20P (150~300μ,
The mixture was subjected to column chromatography (manufactured by Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) and eluted with 10% acetonitrile/0.01N hydrochloric acid, then 40% acetonitrile/0.01N hydrochloric acid. The elution fractions containing the target compound were collected, concentrated under reduced pressure, and lyophilized to yield 0.2% of the title compound as a colorless powder.
g is obtained. IR (KBr) cm -1 : 1780, 1760, 1680, 1620,
1530, 1380, 1320 NMR (DMSO- d6 ) δ value: 0.94 (3H, t, J=7
Hz), 1.1-2.1 (10H, m), 2.84 (6H, s), 3.65
(2H, s), 3.65 (2H, t, J=6Hz), 3.73
3.92 (2H, ABq, J=18Hz), 4.26 and 4.52, 4.33
(2H, each ABq and bs, J = 13Hz), 4.80 (2H, t,
J=6Hz), 5.02 (1H, b), 5.14, 5.17 (1H,
each d, J = 5Hz), 5.71, 5.76 (1H, each dd, J
= 5 and 8Hz), 6.66 (1H, s), 6.69, 6.76 (1H,
each t, J = 5Hz), 9.24, 9.28 (1H, each d, J =
8Hz) Elemental analysis value C 27 H 37 N 9 O 7 S 3・2HCl・2.5H 2 O Calculated value (%) C, 39.85; H, 5.45; N, 15.49 Actual value (%) C, 39.68; H, 5.35; N, 15.55 Examples 5-2 to 5-14 Compounds obtained in the same manner as in Example 5-1,
It is shown in Table 6 below along with the physicochemical constants.
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】
実施例 ６
実施例２−１で得られる１−（シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシ）エチル 7β−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミノエチル−
1H−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕
セフ−３−エム−４−カルボキシレート・２塩酸
塩382.8ｇ（非エステル体として250ｇ）とハイド
ロキシプロピルセルロース70.5ｇ、カルボキシメ
チルセルロース70.5ｇを均一に混合する。この混
合物を常法に従い１カプセル当り261.9mg（非エ
ステル体として125mg）充填する。
実施例 ７
実施例２−１で得られる１−（シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシ）エチル 7β−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミノエチル）−
1H−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕
セフ−３−エム−４−カルボキシレート・２塩酸
塩382.8ｇ（非エステル体として250ｇ）とデンプ
ン70ｇ、ハイドロキシプロピルセルロース６ｇを
均一に混合する。この混合物を常法に従い１錠当
り229.4mg（非エステル体として125mg）で打錠す
る。
実験例
実施例化合物（実施例番号１−１，１−５，１
−６，２−１，２−10，２−11，２−12，２−
13，５−２，５−７）及び比較化合物として化合
物〔〕のピバロイルオキシメチル、１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチルまたは（Ｏ−メト
キシフエニル）オキシカルボニルオキシメチル
7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チ
オ〕メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート各々をマウス１匹に対しそれぞれ100mg／Kg
（非エステル体即ち化合物〔〕として）経口投
与する。投与後、0.25，0.5，1.0及び2.0時間後の
マウスの血漿中の化合物〔〕の濃度をカツプ法
（試験菌としてプロテウス・ミラビリス（P.
mirabilis）Eb313を使用）により測定し、０−２
時間の血中濃度曲線下面積（AUC）を計算する。
対照として化合物〔〕をマウスに皮下投与し
上記と同様にしてAUC値を計算する。
生物学的利用率（bioavailability）は下式によ
り求められる。
生物学的利用率(%)＝AUC（経口投与）／AUC（皮下投与
）×100
結果を表７に示す。[Table] Example 6 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 7β-[2-
(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-[[[1-(2-dimethylaminoethyl-
1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl
382.8 g of Cef-3-M-4-carboxylate dihydrochloride (250 g as a non-ester), 70.5 g of hydroxypropyl cellulose, and 70.5 g of carboxymethyl cellulose are uniformly mixed. This mixture is filled in 261.9 mg (125 mg as non-ester) per capsule according to a conventional method. Example 7 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 7β-[2-
(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-[[[1-(2-dimethylaminoethyl)-
1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl
382.8 g of Cef-3-M-4-carboxylate dihydrochloride (250 g as non-ester), 70 g of starch, and 6 g of hydroxypropyl cellulose are uniformly mixed. This mixture is compressed into tablets in a quantity of 229.4 mg (125 mg as non-ester) per tablet according to a conventional method. Experimental Example Example compounds (Example numbers 1-1, 1-5, 1
-6,2-1,2-10,2-11,2-12,2-
13,5-2,5-7) and pivaloyloxymethyl, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl or (O-methoxyphenyl)oxycarbonyloxymethyl of compound [] as a comparative compound
7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)
Acetamide]-3-[[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]cef-3-em-4-carboxylate was administered at 100 mg/mice per mouse. Kg
Administer orally (as non-esterified compound). After administration, the concentration of compound [] in the plasma of mice was measured 0.25, 0.5, 1.0 and 2.0 hours later using the cup method (Proteus mirabilis (P.
mirabilis) using Eb313), 0-2
Calculate the area under the blood concentration curve (AUC) over time. As a control, compound [] is subcutaneously administered to mice, and the AUC value is calculated in the same manner as above. Bioavailability is calculated by the following formula. Bioavailability (%) = AUC (oral administration) / AUC (subcutaneous administration) x 100 The results are shown in Table 7.
【表】【table】
【表】【table】
Claims (1)
を、R2は低級アルキル基を有していてもよい炭
素数３から12の脂環式アルキル基または炭素数３
から６の脂環式アルキル基を有する低級アルキル
基を示す］で表わされる化合物またはその塩。 ２ １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル7β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメ
チルアミノエチル）−1H−テトラゾール−５−イ
ル］チオ］メチル］セフ−３−エム−４−カルボ
キシレート・２塩酸塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ３ 一般式 ［式中、R1は水素原子または低級アルキル基
を、R2は低級アルキル基を有していてもよい炭
素数３から12の脂環式アルキル基または炭素数３
から６の脂環式アルキル基を有する低級アルキル
基を示す］で表わされる化合物またはその塩を含
有する抗菌剤。[Claims] 1. General formula [In the formula, R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 2 is an alicyclic alkyl group having 3 to 12 carbon atoms or an alicyclic alkyl group having 3 carbon atoms, which may have a lower alkyl group.
a lower alkyl group having an alicyclic alkyl group of 6 to 6] or a salt thereof. 2 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 7β-[2-(2-aminothiazole-
4-yl)acetamido]-3-[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]cef-3-em-4-carboxylate dihydrochloride patent Claim 1
Compounds described in Section. 3 General formula [In the formula, R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 2 is an alicyclic alkyl group having 3 to 12 carbon atoms or an alicyclic alkyl group having 3 carbon atoms, which may have a lower alkyl group.
An antibacterial agent containing a compound or a salt thereof represented by a lower alkyl group having an alicyclic alkyl group of 6 to 6.
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